PT85276B - Processo para a preparacao de acidos e esteres 7 beta-amino (susbtituido)-3 - - substituido cefalosporanicos - Google Patents

Description

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alquilo (G^-0^) ou , difenilrretilo ou hidrogénio $ e for:.'· amido · em jue ê, por exemplo, hidrogénio, fenilo; é* por exemplo, hidrogénio <x~aciloxialquilo; é, por exemplo, e hidrogénio, -0-alquil, -m-alpuil ou l-tes novos convostos são úteis como agentes antibacterianos·

0 processo de preparação consiste, por exemplo, em se faser reagir um composto de fórmula JL

COOH

com um corgos to de formula 2

-S-M 2 3 - Βίΐ:'

Os compostos do presente invento pode* ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reaOQtds

Hl -j!!J £ I; r fr JC" § ||1|r .

Esquema A

COOH

:h20coch3

N-li + N

S—M \ "R1 R1

COOH

:h2s-

N

De acordo com o esquema A faz-se reagir a oefalosporina 1, em que Rj è hidrogénio oom um 1,2,3,-—tiadiazol-*4—tiolato 2, em que R-^ tem o significado atrás descrito · M S sodio ou potássio num solvente tal como a á-gua, a 50-70AC, durante 2-12 horas, com ajustamento do pH para 6,0-7,0, ohtendo-se os produtos "W 4

Esquema B COOH R1

3 (C6H5)2-C=N2 R1 0=C-0-CH(CéH5)2

4

De acordo com o esquema B preparam-se OS derivados 4 de difenilmetilo por reacção de % com difenij^ diazometano com acetonitrilo· * 5 •f

Esquema C

i % fi; Hf'·

I \ fer

Ir: |Í í/ j,- ív 0=C-0-CH(CóH5)2 Rl

\ N N-

H (C6H5)3C-N n S 5 -C—COOHII NOCH3 0=C-0-CH(C6H5)2 0=1--CH2S—

Rl

N

~SI ^ N R3-HN- R4 6 * Γ

De acordo com o esquema C faz-se reagir o derivado 4 em que R^ 4 hidrogénio com o derivado Jjj> e l-alcoxi-*carbonil-2~alcoxi-l ,2-di-hidroquinolinas em dicloro metano» obtendo-se o derivado 6 «a que tem o significado atris descrito R3 é

N (CóH5)3CNH-\ , s 0II 1-°- noch3

Esquema D

0=C—0C(CH3)3 H2I

R4

+ M + Sn-N

9 :¾ :ir1f 1:s,

I 4

ii

Ri 0=C—OC(CH3) 3

r4 9 s

CF3COOH or HCOOH

Ri

COOH

HzS r4

De acordo com o esquema D faz-se reagir, um éster de cefalosporina t,-butilo 2 com um iode to de trimetilillilo obtendo-se o composto £, que se faz reagir dejoáro com um lf2,3-tiadiazol-4-tiolato g% obtendo-se o composto 2 3U* é depois desbloqueado produzindo os derivados de cefalosporina

Esquema E

- 8 -

j-

De acordo com o esquema £ faz-se reagir a oefalosporina £ com Hg O em que Hg é alquilo e XCHOCHy| l: & alquilo ou alooxi ou Hg e R^ são cicloalquilo e X ê halo-gónio» obtendo-se as cefalosporinas 10»

Os compostos do presente invento são agentes antibacterianos activos tal como se verificou no tes, te de diluição de agar, vitro. usando o agar Mueller--Hinton* Os compostos do teste foram dissolvidos numa mistura de súlfóxido dimetilo e de bicarbonato de sódio aquoso e aplicados sob a forma de 1 ml de solução da composição maio w feçi 9 ml de agar por placa* 0 produto inoculado era constituido por uma cultura de TSB agitada durante 5 horast diluida pa- «d ra lOcom o caldo Mueller-Hinton e aplicada ãs placas com um replioador Steers*

Os resultados deste teste com os compostos representativos do presente invento (identificados p_e 10 número do exemplo)» contra dive sos microorganismos, são apresentados nos Quadros I e II em termos de concentração inibitória mínima (MIC) em mcg/ml, juntamente com os re aultados da cefotaxima» cefalotina e Ampicilina usado como produtos de controlo positivo* I;·' foí ·: . $

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IX (contixramçSo)

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mA -«ÍJO 7-&-9XQ~ò~rΠ5-fonil-l.2.3~tiadiazol~4~il)tio 7me-til,7"fr»tl*"»l-*s*bloiclo/"4,2»0 7oct-2-eno-2- carboxlllco

Uma mistura de 0,5 g de sal de sÓdio do ãoido 3-^(acetiloxi)metil_7-7 ^-/"/~(2-amino-4-tiazol) (matoxilmlno)acetilJTamino^-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /”4.2· •0^©ot*2-eno-2-carboxilico (sal de sódio cefotaxima, 0,4 g do sal de sódio de 5-i'enil-l,2,3-tiadiuzole-4-tol e 10 ml de aguo foi agitada e aquecida a 55-60fiC durante 5*3 horas com u4 ajustamento horário do acido para pH 6,5· A mistura foi depois arrefeoida durante a noite e filtrada atravós de terra diatomlioea· 0 filtrado foi ajustado para pH 5 com ácido clorídrico diluído e depois extraído duas vezes com acetato de atilo· 0 resíduo aquoso foi filtrado atravás de terra diato-máoea, reajustado para pH 5 e adicionado a uma coluna de 50 ml de resina de permita iônica Amberlite®' XAD-2. A coluna foi lavada com água e depois cop metanol. 0 extracto de metanol foi evaporado, obtendo-se 150 ml do produto desejado sob a forma de um sólido de cor creme t IV (KBr) 1760 cm**1 (b-lactama-C-O)· te .·.; : [';> Ai

ioido.tZ)-7-/~/~(2-amlao-4-tlaj;ollDCmetQxlliniao)ac8l;il ?g- -* fp 1.1-deMtlletlUfenll 7-1.2.3-tl^M^l· -»-11 7tl» 7«tll 7-e-oio-ti»-l-as«Mclclo /~».2.0 7oet-2-

Uma mistura de 0,3 g de sal de sÓdio Gefotaxima, 0,4 g de sal de potássio de 5-^f"4-(l,l-dimetile-til)fenll-7-lt2,3*-tiadiazole-4-tiol, e 16 ml de água foi a-quecida a 70SG durante 5*5 horas com um ajustamento do pH para 6,8-7%2 e depois arrefecida e filtrada* 0 filtrado foi a-justado para um pH 5 s extraído com 30 ml de acetato de etilot 0 resíduo aquoso foi filtrado atravás de terra diatomócea e £ justado para um pH 2,3 com ácido clorídrico 2N. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco, obtendo-se 86 ag do produtoggesejado sob a forma de um sólido cor de la-rauáa olara £%% - -10° + 2 (0,825 DM88) * IV (KBr) 1770 o»*1 (B-lactama -C 0)· - 15 -

mm ? loido 7-οη1ηο-3-/"ΛΛ5~C ia-<Liiaetllet 11)--1.2.3-tiadiazolrl--il 7tio 7metil 7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /~4·2·0 7-oct-^

Uma mistura de 3,55 g de acido 3-Z~(jfc cetiloxi)metil_7-7 JB-amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo ^4.2.0J oct-2-»eno-2-carboxílico (ácido 7-aminocefalosporlnico), 2,55 g de sal de sódio de 5~ (1,1-dimetiletil)-1,2,3-tiadiazole--4-tiol, 1,11 g de bicarbonato de sódio, 65 ml de água e 30 ml de acetona foi agitada ao refluxo durante 2 horas, depois arrefecida e filtrada· 0 filtrado foi tratado com carv&o ax-tivado e depois filtrado através de terra diatomácea· Este filtrado foi acidificado para um pH 3,4 com ácido clorídrico 29· 0 sólido foi recolhido, lavado com água e seco, obten-do-se 1,5 g do produto pretendido sob a forma de um sólido bege* IV (IBr) 1780 cm"1 (p -lactama -C - 0).

ϋ< - 16

tsfr dlfmll»«tíllco do ácido 7-ealno-5-/W~5-q.l-dln»-tiUtltt-l.2.3-tl«dl»»ol-8-ll 7tlo 7-metll 7-8-o«o-5-tl«-l--«Mblolo^ /"».2.0 7oct-2-»eno-2~carboxllico

Uma mistura de 1,4 g de ácido 7p «a» mino-3-^Y"/“5-(l *l-diaetiletil)~l ,2,3-tiadiazol-4-ilB<7tioe7 metili7*8**03co*5-ti0’»l~azábiciclo /**4.2«0 7oct-2-eno-2*-carbox^ ?*lico e 3,0 g de difenildiazometano em 30 ml de acetonitrilo foi agitado durante 48 horas, depois filtrado e o filtrado evaporado de modo a obter-se um 6leo· Este oleo foi purificado por Gromatografia repetida em placas TLC, aluindo com a-y cetato de etiloi hexano (li2), de modo a obter-se 914 mg do produto desejado| sob a forma de um solido beges IV (KBr) 1775 «* (3 - lactama * 0 - 0). WMItirA e eBenBSmA . Éa8ag dlfnllaetllico do ácido (Z)-3-/~/7~5-(1.l-dlaetlletll) 1.2.5-tl«il«»ol-»-ll 7tlo 7matll 7-7-/7~(m»t03cllala9 )/*2- 7-8-tl.iolll 7aotll 7amlno 7-8-oxb--fr.tlm-l—trtlelcle Λ4.2.0 7o8t-2-«no-2-carbo»lHes

Uma mistura de 444 mg de ácido 2-(2--tri ti lamino tlazol-4-il)-2-/'"Z 7-metoximinoacético. 553 mg de Ister difenilmetllico ácido 7JB -ΒΜίηο-3-£~£~£~5-( 1,1-di-

- 17 - ft ί·0>.

metil)-l,2,3-tiadiazol-4^ilJ7tiqiiii7metil_7-8-oxo-5-tia~l-aza-biciclo *Qjoct-2-eno-2~carboxilico e 15 ml de diclorome tàaé foi agitada durante a noite à temperatura ambiente* A solução foi extraída cozn ácido clorídrico 0,5 N, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmona, evaporada de-poia, obtendo-se 808 mg do produto pretendido sob a forma de um Vidrado amarelos IR (KBr) 1785 cm'"1 ÇB-lactama - 0 * 0). ;V;:i m i

IniAo (a)^-/7~(2-amlno-4-tlazolil)(netoxiimino)acetil 7ami- Λύ 1 «1-dimet iletiD-l .2. 3-tiadiazol-A-il 7tio 7 lico 1 V::.i:¾ Μ*:·,' m 'm

Uma porção de 750 mg de áster difeni^ metllico do ácido (1,1-dinetiletil)—1,2,5-tia- 1« 3 ::n« ::!f diazolil-d-il^tio^metilJ-^5-/"^metoxiimino)^2-/~( trife-nilmetil)amino<<_7,-4-tiazolil><(7acetilJ7amino_7-8«oxo-5~tia-l-M-a^abiciclo ^f%*2*0<_7oct-2-eno-2-carboxílico e 5 gotas de anj^ sole foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano num banho da gelo· Adicionaram-ee 2 ml de ácido trifluoroacático, a-gitou-se a mistura durante 3 horas á temperatura ambiente, dépbis evaporou-se a pressão reduzida e triturou-se com áter. 0 sÓlido resultante foi recolhido, lavado com áter, seco no vácuo e depois agitado com 5 ml de ácido fórmico a 80% durante 2 horas* A mistura foi diluída com 5 ml de água e filtrada# 0 filtrado foi tratado com carvão activado, refiltrado e evaporado atá á secura* 0 resíduo foi triturado com áter obtendo-se 260 mg do produto pretendido sob a forma de um sólidos IV (KBr) 1770 cm"1 pB -lactama -C « 0). "'“i-íps· 18

gTRWPTn 7 ^*·* li^imetiletllloo Ao ácido )6R-tran8)-3-/“Z~( 5~metll-rl>2«3»t^idlmgol^*ll)tio Taotil 7-8-oxo>?^/"(a»U»RÍlao»feil) ãÊ&MT^iifrl-asabiciclo Γe4.2.o 7oct-2- eno-2-carboxllico ' mà

Una solução de 2,60 de Jfc-butil-^B -••(tÍanilaeetÍlamino)-3-iodometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo 4f*4*2*0j7ect~2-eno-2-carboxilato, 800 mg de sal de sódio de 5-metil-l,2,3‘"tiadiazole-4~ tiol e 75 ml de etanol seco foram agitados durante 2 horas· 0 solvente foi evaporado no v&cuo, o resíduo tomado em diclorometano, filtrado e depois croma-» tografado sobre Bio-Sil A (40 X 400 mm) eluindo com um gradiente de 0% a 2% de metanol em diclorometano· As fracçSee pretendidas foram combinadas, evaporadas e cristalizadas a p partir da etanol, obtendo-se 1,75 g do composto pretendido p.f. 155-15780. Ή RMN (300MHz, ODClj)* $1.49 (s, 9H, J-butil)* 2.57 (a, 3H, OHjj 3.65 (AB quanteto, 2H, 4--GH2)í 3·85 (β, 2H, OH2CO)j 4.18 (AB quarteto, 2H, <ÉyB)| *#93 (d, 1H, J - 4.9Hz, 6-H) $ 5.80 (dd, 1H, J · 9.2Ha* 4.9Hz, 7-H); £*6.97 2H) e 7.26 (m, 1H) (tienilo J7· - 19 **

EXEMPLO 8 mãaUmSmmSArnSL· jgido t6 »-trm)-5-A/~(5-m«tll-X.2.3-tl«<UazQ].r»-i.l)tÍfi_7 —til, 7-e-oxo-7-/*'(2-tlenll«x«tll)MÍno T-S-tla-l-azablclcXo />.2.0 7*ot-2—ao-2-carb<nclllco

Uma solução fria (OflC) de 2,62 g do produto do Exemplo 7 em 20 ml de anisole seco e de 25 ml de , diclorometano foi tratada com 20 ml de acido trifluoroacático. ^Depois de evaporado o resíduo foi crom&tografado tal como se, descreveu no Exemplo 7, dando 950 mg do produto pretendido* *H BKH (JOOMHz, ODOIj)* ξ 2*57 (s, JH)» 5*70 (AB quarteto, 2H, 4—CHg)| 3*87 (s, 2H)j 4.17 (AB quarteto, 2H, ^38)1 4.97 (d, 1H, J - 4.8Hz, 6-H)j (dd, 1H, J -9*24Hs, 4.8Hs, 7-H)| £"6.98 (a, 2H) e 7*24 (m, 1H) (tie-nAloJ^JTi Ãa ter l .l^dimetile tilico do lei do (6R-trans)-3~/-Λ(5-etil~ >X*a«3"tÍ8diftgpl^.UJ.tig7metll-7^exQ~7^2"tieriilacetil) eatima 7-5*tla-l-azabiciclo Γ3-.2.0 7oct-2-eno-2-carboxí.llco

Uma solução de 2,62 g de &ster 1,1--dimotiletllico do ácido 7B-(tienilacetilamino)-3-iodometil-—0—oxo—5—tia—1-azábiciclo £"4.2.0ii7oct-2-eno-2—carboxílico, 900 mg de sal de sádio de 5-etil-l,2,3-tiadiazo-4-iltio e 75 ml de etamol seco foi agitada durante 2 horas e o solvente • 20 -r»

foi depois removido no vácuo· 0 resíduo foi tomado em diclo-rometanot filtrado e cromatografado numa coluna de Bio-Sil A (40 X 400 mm)· eluindo com um gradiente de 0# a 2# de metanol em diclorometano· As fracçSes pretendidas foram combinadas e cristalizadas a partir de acetato de etilo-hexano obtendo-se 2,3 g do composto· p.f. 167*5-169flC· ·Η RHN (300 HHs, cm3)í g 1.35 (t, 3H)i 1.56 (s, 9H) j 2.95 (q* 2B)| 3.63 (AR quarteto, 2H, 4-CH2)* 3.85 (s, 2H)| 4.18 (AB quarteto, 2H, CH2S)j 4·93 (d* 1H, J - 4.9Hz, 6-H)| 5.80 (dd, 1H, J · 9.2Hz, 4.9 Hz, 7-H; /“6.98 (m, 2H) a 7.26 (mt 1H) (tienilo)^. foi&p (6Rytr >ns ) - ( 5-etiI-l .2 · 5-tiadiazol-4-il) tio7-me- til7-8-OXO-?~/"(2~tienilaoetll)amlno 7-5-tia-l-azabiciclo /^^2.0T7Íot*2a>ano-2«»carboxÍlico li 1« :

Uma solução fria (0®0) de 1,08 g do produto ds Exemplo 9 em 5 ml de anisole seco e em 25 ml de diclorometano foi tratada com 10 ml de acido trifluoroacáti-oo. Passados 30 minutos os solventes foram removidos no vá-ouo e 0 ácido bruto foi dissolvido em acetato de etilo e extraído duas vezes com bicarbonato de sádio aquoso a 5%· Os extraetos alcalinos foram combinados, acidificados para um pH3 e extraídos trás vezes com acetato de etilo. Estes ex-traotos foram combinados, secos e concentrados no vácuo obtji do-se uma espuma cor de laranja clara· Esta espuma foi suspensa em Iter etílico, obtendo-se 650 mg do produto preten-dldo. Ή HnH (300ΜΗΪ, CJXJlj)» í 1.32 (t, JH)j 2.95 (q, 2H)| 3.68 (1B quarteto, 2H, 4-CH2)| 3.86 (s, 2H)| 4.19 21 -

(AB quarteto, 2Η, CHgS); 4.98 (d, 1H, J - 4.8Hz, 6-H); 5*79 (dl, 1H, J · 9·2 Hz, 4.8Hz, 7-H) $ ^6.98 (m, 2H) e 7*25 (a* 1H) (tieailo)^.

ÊêS*T l«l«jlinotilotllioo do ácido (eR-trans)-?-/"/"/"2-tri-bioiclo /%·2.θ7oct-2-eno-2-carboxílico.

Uma solução de 2,06 g de (2)-^Β*"ΖΓΖ~ X"(2-trif airtlnetilamino)-4-tiazoli<27(®etoxiimino) acetij/ami- P Sfc· xyj7-3-iodemetil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo^~4.2.07oct-2-eno--2-carboxílieo, 750 mg de sal de sádio de 5-metil«l,2,3-, (iadiazole-4-tiol e 50 ml de etanol foi agitada durante uma hora e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo oleoso foi tomado em diclorometano, filtrado e cromatografado numa coluna de Bio-Sil A (40 X 400 mm) eluindo com um gradiente de 0% a % de metanol em diclorometano. As fracçSes pretendidas foram combinadas, concentradas no vácuo para se obter uma eepumf oor de laranja que foi triturada com hexano e o sÔlido amorfo foi recolhido, obtendo-se 1,1 g do produto pr& tendido. 'Η HMN ($00MHz, CDOl^i δ 1.50 (s, 9H); 2.58 (s, 5H)| 3.70 (AB quarteto, 2H, 4-H); 4.07 (s, 3H)| **•19 (AB quarteto, 2H, (OHgS)\ 5.02 (d, 1H, J - 4.9Hz, 6-H)| 5.93 (dd, 1H, J - 9.2Hz, 4.9Hz, 7-H); 6.73 (s, 1H, tiazele H){ 6.85 (d, NH)| 7.29 )bs, 15H).

II- 3 ΪΗ' . I r

Acido Γθ*τΓ*> <* . 7.,B (£)77-7-/^/^(2~amino-4~tiazolil(meto-te*14Zfg£^-3-/~T^met μ>,1 lâA^ti^iâa^^rJJ,) >xo-5-tia-l-azablciclo/"4.2»07oct-2-eno~2~carbo«-

Uma soluç&o fria (OfiC) de 840 mg do produto do Sxemplo XI em 2 ml de anisole e 10 ml de diclo-rometano eeco foi tratada com 5 ml de ácido trifluoroacático. Passados 50 minutos os solventes foram removidos no vácuo e o ácido bruto foi triturado com eter dietílico. 0 ácido bruto resultant· foi dissolvido num excesso de bicarbonato de s&~ dio aquoso a 5%* filtr do e reacidificado de modo a ter um pH 5· 0 precipitado cor de laranja resultante foi recolhido, lavado ooa água e seco no vácuo obtendo-se o produto desejado *H WW (50QHHS, ÇDjSPCDj)* £2.45(8, JH) j 3.55 (AB quar-teto, 2H, 4-H)| 3.85 (s, 3H)| 4.20 (AB quarteto, 2H, 5*05 (d, 1H, J · 4.9HS, 6-H)| 5.65 (dd, 1H, J · 9.288* 4.9H*, 7-H)* 6.75 (β, 1H, tiazole H)| 7.21 (bi, HH2)| 9.60 (d, NH). (KBr- gxinulos) 1770 em"1· • Mi -ÍHíljá 11 ΐ* ‘iíli li

í;·: \ 23 -

giigaa.M 1,1-dimetiletílico do ácido (6R-tranaIr2-£££l2-%ri· ’t eflllmet ilumino ) -4-11 azo l ijZlsgJ.oy A ílínQ·) .49 4.frílZftftiftflZ~2r sCCftsàxilrUt .Vtiadiazol-4-il7tlo7metil7-8~oxo-5-tia-l> —»«bl«l8lo/~».2.Q7oet-2 -eno-2-carboxilico

Uma solução de 7*0 g de éster 1,1--dimetiletilico do ácido 7 β · Z"Z"Z~(2-trifenilmetilamino)--4-tiazolij7(metoxiimino) acetij^aminjj7-3-iodometil-8-oxo-5--tia-l-azabioiclo^f*4.2*J^oct~2-eno-2~carboxílieo, do sal da aSdio de 1,68 g de 5—etil—1,2,3—tiadiazol—4—tiol e 100 ml "Ia etanol seco foi agitada durante 2 horas e depois concentrada ao vácuo· 0 resíduo foi tomado em 75 ml de diclorome-tano, aplioado a uma coluna de 60 X 360 mm de Bio-Sil A e aluído ooa um gradiente de 0% a 5% de metanol em diclorometa-80· As fracçSes pretendidas foram combinadas e concentradas 80 vácuo, obtendo-se 4,5 g do composto pretendido sob a forma de uma espuma amarelo claro· Ή RflN (300MHz, CDCl^)* £U3* (t, 3H)| 1.55 (s, 9H)| 2·94 (q, 2H)j 3·70 (AB quarteto, 2H-4H); 4,06 (s, 3H)j 4.18 (AB quarteto, 2H, OH^B) t 5*02 (d, 1H, J - 4*8Hz, 6-H) | 5*91 (dd, 1H,

Ta 9·2Ηζ, 4,8 Hl, 7-H)| 6.?5 (s, 1H, tiazole H)j 6·81 <d, BH)| 7.28 (bs, 15H). !r §r - 24 - * \

Β-/Τ& d» 7 Β( zm-Ί-ΓΓ2"^ino»^~tlaz.oliX)Cmeto-tlfl7netil7-e-oxo-c>-tia-l--azabiciclo /"^^pet-P-eno^-oar-

Repetiu-se o processo do Exemplo 12 usando o produto do Exemplo 13 para se obter o produto pretendido* Ή HÍ1H (300 HHz, CDjSOCD^)* 8 1.30 (t, 3H)j 2.90 (qj 2H) 3*33 (AB quarteto, 2Hf 4-H)i 3*86 (s, 3H)j 4.16 (AB qua£ teto, 2H, OHgS); 5.03 (d, 1H, J - 4.8Hz, 6-H)j 5.71 (dd, 1H, J - 9.2 Hz, 4.8H», ?-H){ 6.76 (β, 1H, tiazo- le H)| 7#20 (bs, NE,); 9.60 (d, NH)· EXEMPLO 13 βηΜΜΜΑΜο tater acetoximetllico do ácido (£)~Ί~ΓΓί2-amino-4-tiagolll) CnetQ»ii»ÍPo)aoetil7aaino7-3-/,77,,>C3-etil«.1.2.3-tiadiazol-^li7tlo)netll7-8-oxo-5-tla-l-azabiciclo/~4,2 .Q7oot-2-eno-

Uma solução fria (0&C) de 200 mg do sal de sódio do acido (£)-7·^Β—^""/£"(2—amino-4-*tiazolil) (meto-xiinino) aeetiJ^a*in^-3-Z"ÍrY~5-etil«l ,2,3-tiadiazo1-4-137 tl5^netlj7íte®*0;JCO*5*,tia“1"azat,icicl0Z”/1'*2*^0ct-2-eno-2-carbo-xilioo en 10 ml de dimetilformamida seca foi tratada com 200 25 - &.· ··· r %

ι· ρ w- Μ'· & mg d® acetato d® iodometilo* Depois de 2 horas a OSC a mist]|, ra foi diluída oom agua gelada e extraída com acetato de eti-lo* 0 axtjtaeto orgânico foi seco e concentrado no vácuo for-mando uma espuma que foi tomada em diclorometano e cromatogrg fada numa coluna Bio-Sil A eluindo-se em um gradiente de 04 a 54 de metanol em diclorometano· As fracçSes pretendidas foram oonoentradas dando origem a uma espuma que foi triturada Oom éter, obtendo-se 50 mg do éster pretendido· Espectro IV (KBr-grtnulos) 1775 cm"1· SXSHPIO 16 'â f fat«r atmloarbonlletoxl do ácido (Z)-7-/~Λ(2-^Μτ»-ΐ1«»ο- lllM»at<«ai»lno)«a8tll7aBlno7-3-/~ΓΓ5-atll-l ^atil7-8-oxo-5-tia-l-aaábiciclo/'",4 ·2 •07oct-2-eno- $ m a «

Repetiu-se o processo do Exemplo 15 Usando carbonato de driodoetilo em lugar de acetato de iodo· metilo para se obter o produto pretendido· ft'·:-

Claims (1)

1. - 26 -

   1¾ I III DICAC Q E Si 1*. - Processo para a preparação de u* composto tendo a formula 0=0-0-R 2 Op :h2s- // N i' í: , I. p R3-HN-* R4 "'S' em que á seXecclonado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo (O^-Og)» alquilo (C^-06)polifluorado» fenilo, fenilo multissubstituido em que os substituintee são seleccionados de entre alquilo (Cj-Cg)* alcoxi (C^-C^), cloro, fluoro e trifluorometilo, naftilo, tienilo, fenil-tio, tetra-hidropiranilo, benzilo e -COOO^^j Rg § selec-oionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, dife-nilmetilo, σΐ-aciloxialquilo, J^-butilo, benzilo, 4-nitro-benzilo e 4-netoxibenzilo e sais farmaceuticamente aceitáveis *(*6dio e potássio)t á seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio 0 s 0 í 11 -C-C- , (H5) 3CN-* J N—Ο—α1 k y 1 N IIc-c- N—Ο—α 1 k y 1 ο II R5CHC-, I hhr6 onde Hr S seleccionado a partir z> 0 .,ruv0 iuo 002:,.iate em £0-nilo, fenilo subati r.xido, 2-tionilo, i-durilo, triL'luoro* netiltiometilo, 4«(^-amiiiotiazolilo) , i3-(2~a: liiiotia^olilo) e cianometiltioriôbilo, & il- 0 .-elecc:Lanada a oartíir -io ; :rup< O aue consiste ea Iriai ao ájiic; 4-aI^uil (ou ar il)-2«p-lioao^i~ perazino-l~cgrbonilo, ureido e Carboxia.. i:io, renilacafcilo, h e fcerociclil-acetilo,

   0 íí H-C- X onde X ê seleccion ajo a pur^ir -ia grupo nis consiste -mi OH, oO^II» GOOH e tetr azolHo; e e seleceionsio a partir do grupo pue consiste ea jii-iro. -ênio, -u-alguil, e formamido; caracteria.ado por:

   a) se fazer rearir ur. composto da fórmula 1 COOH

   :h20Coch3 com un composto ie fórnula 2 M + Sn-N

   2 ou, fórmula £ b) :ío fazer ro.··.· Ir ur: cor. posto de

   3 29 -

   ' : i - com un ooaposto de fórmula ou* mula 4 (C6H5)2-0-N2 c) se fazer reagir um composto de fÓ£ a ;i!s 0=|-n R3-HN---- R4 o=c-o-ch(c6h5)2 Rl —ch2s-

   's ~s I /y N em que é hidrogénio, com um composto de fSrmula jj> :·ιί ii; -C—C00H (c6h5)3c_n XS N0CH3 a! ou ffomula £ d) se fazer reagir um composto de - 30 - í & ú- h 1 l í

   com iodeto d· trimetilsililo, seguido de reacção com um composto do fSrmula £ N- \ -S-M -R1 0 de destoloqueamento utilizando ácido trifluoroacático ou áci do f&rmioo oo e) se fazer reagir um composto de f&£ :vit á ic u. í;! I j '!$ íjí ei - fi· "V;: '"I f,¾ 1 mala £ R1 COOH

   R4 - 31 - «ϋΡ

   ooa vm ooaposto de fármula Bc 0 r i XCHOGRy onde Bg á alquilo e fiy e alquilo ou alcoxi* cicloalquilo « X i halogéneo· OU ®6 6 ®7 são 2®. - Processo de acordo com a reivijj. dioaçao 1, oaracterizado por se preparar o ácido (2-anino-4-tiazolil) (aetoxiimino) acetiJL/aming7-3-ϋΓ2Γ( 5-* e-nil-1 * 2 |3"*tiadiazol-4-il) tig7®etij7"8-oxo-5-tia-*l-azabiciclo ^4#2«iS7oot-2-eno~2*-carboxílico·3®· - Processo de acordo com a reivig dioaçfco 1, oaracterizado por se preparar o ácido (2)-7 -cc (2-amino-4-tiazolil) (aetoxiimino) acetij/amino/ 4-(l,X-diaetiletil)fenij7“l*2*3*-t;i»diazol-4-ij7ti(s7®etij7~8~-oxo-5-tia-l-azabiciclo /^4.2.0^oct-a-eno^-carboxílico.4*. - Processo de acordo com a reivlj| dioaçáo 1| oaracterizado por se preparar o ácido 7-amino-3-τΛΓ^Γ*5·{1 *l-diaetiletil)-l ,2,3-tiadiazol^-ij7fciJB7met*l7“ -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/"4,2 .^oct^-eno^-carboxilico · 5®· - Processo de acordo com a reiviu dioaçáo 1« oaracterizado por se preparar o éster difenilmetj^ lioo do ácido 7-amino-3-ZY"/"5-(l»l-dimetiletil)-l,2,3-tia-diaiol-4-Jj7ti(57«aetij7“8~oxo-5-tia-l-azabiciclo/f’4*2#<£7oct--2-eno-2-oarboxllico · 1 1 is;' ;w ..¾ I I S - 32 -jP

   6«. - Processo de acordo com a reivi£ dicaçáo 1* oaracterizado por se preparar o éster dif enilmetj^ Íleo do ácido (jy~3~Z~Z~Z"5-(ltl*dimetiletil)-l,2,3-tiadiazol ^^ti^-aetij^^-^inetoxiimi1!0 (/“2-£* (trif enilmetil) ami-jjyff-í^tia*oHj7-aoe^ii7aminií^8"oxo“5“tia-l-az abiciclo/*Ψ·2· “ >ct-2-#no-2-carboxilico. *1 iíti f- & 7». - Processo de acordo com a reivjg dloaçto 1* oaracterizado por se preparar o ácido (Z)-7-/"iT* (2-amind~4-tiazolil) (metoxiimino) ace Κ&ΒΜΐηοΤ-ϊ-ΓΓΓ^ ,1--dimetiletil) -1*2,5-tiadiazol-4-ij7ti$7-metij/-8-oxo-5-tia--l-a*abioÍclo-/",,4e2»57oct-2-eno-2-carboxilico· 8»· - Processo de acordo com a reivlg dicaçSo 1, oaracterizado por se preparar o éster 1,1-dimeti^ etilico do ácido (6R-trans)-W"Γ( 5-metil-l «2.5-tiadiazol-4--il)-tij^*etiJ^-8“Oxo-7-/f~2-tienilacetil) amin^-^-tia-l-azabi ciclo^f^ #2*^-oct-2-eno~2~carboxílico · 9*· - Processo de acordo com a reivig dleaçSo 1, oaracterizado por se preparar o ácido (6B-tranq)~ ~^-idrC5*«etil-l*2,3-tiadiazol-4-il)ti^m0tij7-8- oxo-7*Z“(2--ti,onilaôftil)ami^7"5-tia-l-azabiciclo/"4,2 .ó7oct-2-eno-2--oarboxílico· 10» · - Processo de acordo com a reivjyn dicaçfo 1* oaracterizado por se preparar o éster 1,1-diaetiJ^ etilico dó ácido (6R—trans)—3—^**f“C 5-etil—l,2 *5~tiadiazol-4— -il) tij^metiJ^-Ô-oxo-?-/^( 2-tienilacetil) aming7~5-tia-l-aza-biciclo-^fV·2φ£?oct-2-eno-2-carboxllico« 11»· - Processo de acordo com a rei-▼indieaQto 1* oaracterizado por se preparar o ácido (6R- "iSUBBlí 5-e til-1 * 2 * 3-t iadiazol-4-il) ti2^metij7-e-oxo- -7-^"(2-tienilacetil) amino7-5-tia-l-azabiciclo2f% *2 .j^oct-2- 4 :|v i';i -¾ m í |]:·ί ' í:* « i d í|> V - 33 -

   -eno-2-oarboxílico· 12·· - Processo de acordo com a rei-vindicaçto 1, earacterizado por se preparar o éster 1,1-di-metilioo do ácido (6B-trans)-7 -ΓΓΓ(2 -trifenilmetilamino)--^-tiazoli^Cmetilamino) acetij^amino/( 5-metil-l ,2,3--tiaditóol-4—il) tijjJ^ie tij7-8-oxo-5“tia-l-azabiciclo(^|l· .2 oct-2-eno-2-carbaxílico· 13·· - Processo de acordo com a rei-vindioAQão 1, earacterizado por se preparar o ácido 7P C&2Z7mTlmCC( 2-amino«4-t iazolil ( me toxiimino) acetij^amin^“ -3-if^f*(5*«etil-l,2,3-tiadiazol--4~il)tiio7metiij7-8~oxo~3-tia--1-azabiciclo /"%*2 ·θ7oct-2-eno-2-carboxílico· 14-·· - Processo de acordo com a rei-▼iodioaçto 1, earacterizado por se preparar o éster 1,1-di-metiletilieo do áeido (6H~trâjg£)-7-Z"Z^f"^2-trifenilmetilamino -4~tiazollj7-(«etoxiimino) acetij/amiAfi7~^~CCC5-etil-l ,2,3- -tiadi aiol-4-ijTt ij^me t ij7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/f"4·2·<^ oet-2-eno-2-earboxílico· 15·· - Processo de acordo com a rei-vindicagSo 1, earacterizado por se preparar o ácido (6£-^~ (2)7 7-7-/**/r*(2~amino~4-tiazolil) (metoxiimino)-ace-«ti|7a*i,\^-3^rif,(5-etil-l,2,3-tiadiazol-4-il)ti^meti<37«^--oxo-5-tia-l-azabiciclo2f%*2.^oct-2-eno-2-carboxilico· \ - 34· 16»· - Processo de acordo oom a rei-YindioaçSo 1, caracterizado por se preparar o Sster acetoxi· oetilico do lioldo (Z)-7-2rZ”(2-aaino-4-tiazoli)metoxiimino) 5-etil~l ,2 t^-tidiazol-^-il/tij^aetijb7- —8—oxo—5—tia-l-azabiciclo^’"4-.2e07oct-2-eno-2--carboxílico<l Lisboa, 7 de Julho de 1987

   J. PEREIRA DA CRUZ A|ente Oficial da Preprieda«e industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A, 1.· 1200 LISBOA !!>·$