JPH02270883A - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌活性にすぐれたセファロスポリン誘導体
に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）本発明
の化合物は２次式で示される２−［［６−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミド］−１，７−シオキソー３．４．５ａ、　
６−テトラヒドｏ−ＩＨ，７Ｈ−アゼ）［２，１−ｂ］
フロー［３，４−ｂｌ［１，，３］チアジン−３−イル
コチオコニタンチオール又はその塩である。

（Ｉ） ここに、化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許容され
る酸または塩基との塩である。酸との塩としては、ハロ
ゲン化水素酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩など）、硫酸塩
などの無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、ク
エン酸塩などの有機酸との塩が挙げられる。また、塩基
との塩としては、アルカリ金属塩、ジシクロヘキシルア
ミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機
塩基や塩基性アミノ酸との塩などである。

本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子、イミノエーテ
ル型のオキシム及び２−アミノチアゾール基等を有して
おり、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体が存在す
る。本発明化合物にはこれらにもとず＜Ｒ，Ｓの幾伺異
性体、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）型幾何異性
体や互変異性体及びこれらの混合物の全てを包含する。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は、セファロス
ポリン核の３位側鎖と４位のカルボキシ基とが環化して
いる点で、化学構造的に全く新しいセファロスポリン誘
導体であり、且つすぐれた抗菌活性を示すので抗菌剤と
して有望である。

（発明の効果） 本発明の化合物の抗菌活性（最少有効発育阻止濃度、　
７／／ｒＩｌｌ）を表示するとつぎの通りである。

本発明の化合物は、広範囲の病原菌に対し抗菌活性を示
し、殊にダラム陰性菌に属する幾つかの重要な病原菌に
対してすぐれた効力が認められ抗菌剤として有用である
。

本発明の化合物は、そのままあるいはその塩として需要
に供される。

本発明化合物［Ｉ］又はその塩は、抗菌剤として経口的
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状２体重
などに応じて異なるが、成人で通常１口約２５０〜３０
００　ｍｇで、３〜４回に分けて行なわれる。

投与に適した剤形は、注射剤であるが、その調製は、製
剤学上用いられる賦形剤、保存剤。

安定剤などを添加し２通常の方法によって行いうる。

（製造法） 本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法で製造
できる。

（■） ↓ （式中、Ｒ１は水素原子又はアミン基の保護基を。

Ｒ２は水素原子又は水酸基の保護基を夫々意味する。） この方法は、３位に１，３−ジチオラン−２−イル基を
有するセファロスポリン化合物（ｎ）を炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液に溶解した後ダイヤイオンＨＰ−２０樹
脂処理するか、シリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒例
：クロロホルム：メタノール：ギ酸−８５：１５：２）
処理することにより得られる。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明の化合物およびその製造法
さらに説明する。なお、実施例で使用する原料化合物（
セファロスポリン核の３位が１．３−ジチオラン−２−
イル基である化合物）は新規であるので、その製造法の
一例を参考例に示す。

参考例 ■　（Ｚ＋　−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−１−
リチルアミノー４−チアゾリル）酢酸５．３９　ｇをジ
クロロメタン１０５ｍ１に懸濁し、１０℃で２−メトキ
シプロペン３．６　ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌
後、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジクロロメタン７
５ｍ１を加え、−２５℃で五塩化リン２．７４ｇを加え
、−２０〜−１５℃で３０分間攪拌し。

（Ｚｌ−２−（１−メトキシ−ｊ−メチルンエトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢
酸クロリドの溶液を得る。

一方、７−アミノ−３−（１＋　３−ジチオラン−２−
イル）−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ
酢酸塩３．５０　ｇをジクロロメタン７０ｍ１に懸濁し
、１０°Ｃでビス（トリメチルシリル）アセトアミド４
．１３　ｍｌを加える。室温で１５分間攪攪後、−６５
°Ｃでピリジン３．３８ｍ７．上記酢酸クロリド溶液を
順次加える。−４０〜−３５℃で３０分間攪拌後、飽和
リン酸−カリウム水溶液３５０ｍ１に注ぎ、ジクロロメ
タン１００ｍ１で２回抽出する。

有機層を飽和リン酸−カリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−イソブロバノールーギ酸（
１００：３：０．３）留分より、　　（Ｚ）−３−（１
，３−ジチオラン−２−イル）−７−［２−（１−メト
キシ−１−メチル）エトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２６３ｇ（収率４０％）を得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫ”ｒｃｍ　’　；３４１５
．２９８０，２９４５，１７９０，１６８５，１５３０
゜１０７０．７００ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）、。

δ（ｐｐｍ）　；　１．１９（６Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ２
）。

３．６９（２Ｈ，ｓ、　２位ＣＨ２）。

５．１８（ＩＩ（、ｄ、　６位ＣＨ）。

５．６８（ＩＩ（、ｄｄ、７位ＣＨ）。

５−９９　（Ｉ　Ｈ２ｓ　、ＣＨ＜　ｓ　　）。

６．７２　（１，Ｈ，ｓ、　Ｘ７　　）ｌ７．１６　７
．５２（１５Ｈ，ｍ、　Ｃ９６３）。

８．８４．（ＬＨ，ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ）。

９．４７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｃ０ＮＨ）正イオンーＦＡ
Ｂ−マススペクトル；ｍｌｚ７８８　　（Ｍ十Ｈ）＋ チ ■　（Ｚ）−３−（１，３−ジオオラン−７−イル）−
７−［：２−（１−メトキシ−１−メチル）エトキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸９．０１
ｇをジクロロメタン６５ｍ１に溶解し、８０％酢酸２６
０ｍ１を加える。３５〜４．０°Ｃで１時間攪拌後、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をエタノール２００ｍｔで
共沸（２回）した後、エーテル４８５ｍ７を加えて粉末
化する。粉末をＰ取。

乾燥して（Ｚ）−７−［１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−：
３−（１，，３−ジチオラン−２−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１．３１　ｇ　（収率９２％）を得
る。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘＣｍ；３４５０、１７
７０．１６７０．１，６３５．１５３５３．７０（２Ｈ
，ｓ、　２位（Ｊ（２）５．２０（ＩＨ，ｄ、　６位Ｃ
Ｈ） ５．７５　（］、Ｈ，ｄｄ、　’　７位ＣＨ）６．０１
−　（１，Ｈ，’　ｓ　、　　ｃｒ−ｒ＜Ｓ）６．６８
　（Ｉ　Ｈ，ｓ　、　号乱） ７．１．２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、　　ＮＨ２）９．４５（
ＩＨ，ｄ、Ｃ０ＮＨ） 正イオンーＦＡＢ−マススペクトル；　ｍｌｙ。

４７４　　（Ｍ十Ｈ）’ 実施例　１゜ （Ｚ）　７．７”　ｌ”　２−　（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミトコ
−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２６８ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解した後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱
化成製〕に吸着させ、最初水、ｌ＠次１０％メタノール
水、　２０％メタノール水にて溶出させた。

目的物を含むフラクションを集め濃縮後、凍結乾燥を行
いソジウム　２−［［６−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］
−１，７−シオキソー３．４．５ｇ、６−チトラヒドロ
ーＩＨ，７Ｈ−アゼト［２，ｉｂ］フロー［３，４−ｂ
　］　［］、、　３　］］チアジンー３−イル］チオ］
エタンチオレート１０７７ｆｌ１ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル　νＫＨｒ、、　ｃｍ−１；３４
４Ｂ、１７６４，１６１６，１５３４，１３９２，１３
６２゜１２７８．１０４８．１０００ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｏ）３．５６（２
Ｈ，ｓ、　２位　ＣＨ２）５．０５（ＩＨ，ｄ、　６位
　ＣＨ） ５．６４（ＩＨ，ｄｄ、７位　ＣＨ） ６．６８（１，Ｈ，ｓ、　　、ｘ７　　）Ｈ ７，１８（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ２）９．７６（
Ｈ（、ｄ、　Ｃ０ＮＨ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる　２−［［６−［２−（２−アミノ−４−
   チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
   ］−１，７−ジオキソ−３，４，５ａ，６−テトラヒド
   ロ−１Ｈ，７Ｈ−アゼト［２，１−ｂ］フロ−［３，４
   −ｂ］［１，３］チアジン−３−イル］チオ］エタンチ
   オール又はその塩。