JP2002145885A - ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 - Google Patents
３−セフェム誘導体結晶の製造方法Info
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- JP2002145885A JP2002145885A JP2000290561A JP2000290561A JP2002145885A JP 2002145885 A JP2002145885 A JP 2002145885A JP 2000290561 A JP2000290561 A JP 2000290561A JP 2000290561 A JP2000290561 A JP 2000290561A JP 2002145885 A JP2002145885 A JP 2002145885A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 その安定性が非常に重要な３−セフェム
誘導体の、非晶質粉末または油状物から高純度の結晶状
態の３−セフェム誘導体を得る新規な結晶の製造方法を
提供する。 【解決手段】 非晶質粉末または油状物の３−セフェム
誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態
の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことに
より、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴
とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法。
誘導体の、非晶質粉末または油状物から高純度の結晶状
態の３−セフェム誘導体を得る新規な結晶の製造方法を
提供する。 【解決手段】 非晶質粉末または油状物の３−セフェム
誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態
の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことに
より、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴
とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば現在幅広く
使用されている医薬品抗生物質であるセフィキシム、セ
フチブテン、セフジニル（最新抗生物質要覧、酒井 克
治 著、８３、８５及び８６ページ）等の医薬品中間体
として、又は最終品として有用な３−セフェム誘導体
の、新規な結晶化方法により得られる結晶状態の３−セ
フェム誘導体の製造方法に関する。
使用されている医薬品抗生物質であるセフィキシム、セ
フチブテン、セフジニル（最新抗生物質要覧、酒井 克
治 著、８３、８５及び８６ページ）等の医薬品中間体
として、又は最終品として有用な３−セフェム誘導体
の、新規な結晶化方法により得られる結晶状態の３−セ
フェム誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より３−セフェム誘導体の晶析に
は、基質溶解性の高い良溶媒と基質溶解性の低い貧溶媒
の組み合わせによる晶析法が一般に用いられている。し
かし、これら従来法では貧溶媒が良溶媒中に拡散する際
に、晶析系内で部分的に貧溶媒濃度が高くなり、この部
分で急激に析出するため、結晶核の形成が起こらずに非
晶質粉末になる場合が多い。またこのため、不純物を抱
き込む場合が多く、得られる３−セフェム誘導体の純度
が向上しない場合が多い。
は、基質溶解性の高い良溶媒と基質溶解性の低い貧溶媒
の組み合わせによる晶析法が一般に用いられている。し
かし、これら従来法では貧溶媒が良溶媒中に拡散する際
に、晶析系内で部分的に貧溶媒濃度が高くなり、この部
分で急激に析出するため、結晶核の形成が起こらずに非
晶質粉末になる場合が多い。またこのため、不純物を抱
き込む場合が多く、得られる３−セフェム誘導体の純度
が向上しない場合が多い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】非晶質粉末は結晶粉末
に比べ、濾過の際に濾布漏れや目づまり等のトラブルが
起こりやすく、濾過時間が非常に長くなるとともに、洗
浄不良による純度の低下という問題が生じやすい。従来
法による３−セフェム誘導体の晶析法では、使用溶剤に
対する基質溶解度の温度依存性が大きいため、一般に室
温付近の温和な条件では濾液ロスが増加し、十分な収率
が得られない。
に比べ、濾過の際に濾布漏れや目づまり等のトラブルが
起こりやすく、濾過時間が非常に長くなるとともに、洗
浄不良による純度の低下という問題が生じやすい。従来
法による３−セフェム誘導体の晶析法では、使用溶剤に
対する基質溶解度の温度依存性が大きいため、一般に室
温付近の温和な条件では濾液ロスが増加し、十分な収率
が得られない。
【０００４】さらに３−セフェム誘導体は有機溶剤と強
い親和性を持つ為、有機溶剤を多量に使用する従来の晶
析法では、有機溶剤の吸着量が多くなり、乾燥による残
留溶媒の除去が非常に困難となる場合が多い。また、非
晶質粉末の３−セフェム誘導体は、一般に熱安定性が低
く、高温での乾燥が難しいため、高真空での乾燥が必要
となっていた。このため、従来の晶析方法では非晶質粉
末しか得られなかった３−セフェム誘導体の新規な晶析
方法の開発が強く望まれていた。
い親和性を持つ為、有機溶剤を多量に使用する従来の晶
析法では、有機溶剤の吸着量が多くなり、乾燥による残
留溶媒の除去が非常に困難となる場合が多い。また、非
晶質粉末の３−セフェム誘導体は、一般に熱安定性が低
く、高温での乾燥が難しいため、高真空での乾燥が必要
となっていた。このため、従来の晶析方法では非晶質粉
末しか得られなかった３−セフェム誘導体の新規な晶析
方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】一方、新しい結晶化技術として超臨界状態
の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化法も試みられ
ており、報告されている［化学工学シンポジウムシリー
ズ：Ｖol.４９，Ｐ.Ｐ.２００−２０５（１９９５）、
出光技報： ３５巻５号、Ｐ.Ｐ.６００−６０６（１９
９２）等］。これらの報告は、本来結晶性の安定な物質
における晶析技術に関するものであり、従来法では非晶
質粉末しか得られていないような不安定な化合物に対す
る結晶化の可能性は示唆されていない。
の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化法も試みられ
ており、報告されている［化学工学シンポジウムシリー
ズ：Ｖol.４９，Ｐ.Ｐ.２００−２０５（１９９５）、
出光技報： ３５巻５号、Ｐ.Ｐ.６００−６０６（１９
９２）等］。これらの報告は、本来結晶性の安定な物質
における晶析技術に関するものであり、従来法では非晶
質粉末しか得られていないような不安定な化合物に対す
る結晶化の可能性は示唆されていない。
【０００６】本発明の課題はその安定性が非常に重要な
３−セフェム誘導体の、非晶質粉末または油状物から高
純度の結晶状態の３−セフェム誘導体を得る新規な結晶
の製造方法を提供することにある。
３−セフェム誘導体の、非晶質粉末または油状物から高
純度の結晶状態の３−セフェム誘導体を得る新規な結晶
の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は非晶質粉末また
は油状物の３−セフェム誘導体を、良溶媒及び、超臨界
状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を
用いて晶析を行うことにより、結晶状態の３−セフェム
誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶
の製造方法に係る。
は油状物の３−セフェム誘導体を、良溶媒及び、超臨界
状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を
用いて晶析を行うことにより、結晶状態の３−セフェム
誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶
の製造方法に係る。
【０００８】また本発明は３−セフェム誘導体の製造工
程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の
二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の
３−セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェ
ム誘導体結晶の製造方法に係る。さらに本発明は超臨界
状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、３−セフェム
誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入するこ
とにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを
特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の
二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の
３−セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェ
ム誘導体結晶の製造方法に係る。さらに本発明は超臨界
状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、３−セフェム
誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入するこ
とにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを
特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
【０００９】本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界
状態の二酸化炭素が、非常に大きな浸透性と拡散性を持
つと同時に、有機化合物（基質）と強いクラスター形成
能を持っている点に着目した。また、超臨界状態あるい
は亜臨界状態の二酸化炭素は圧力と温度を僅かに変化さ
せるのみで、有機化合物（基質）の溶解度を自由に制御
できる特性に着目した。
状態の二酸化炭素が、非常に大きな浸透性と拡散性を持
つと同時に、有機化合物（基質）と強いクラスター形成
能を持っている点に着目した。また、超臨界状態あるい
は亜臨界状態の二酸化炭素は圧力と温度を僅かに変化さ
せるのみで、有機化合物（基質）の溶解度を自由に制御
できる特性に着目した。
【００１０】すなわち、超臨界状態あるいは亜臨界状態
の二酸化炭素を貧溶媒として用いると、その大きな浸透
性及び拡散性により、基質を溶解した良溶媒中にすばや
く均質に浸透拡散すると同時に３−セフェム誘導体とク
ラスターを形成して３−セフェム誘導体同志の分子間距
離が接近し、結晶格子が形成し易くなると考えた。そこ
で、本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二
酸化炭素を貧溶媒とする３−セフェム誘導体の貧溶媒晶
析法を、種々の良溶剤、温度、圧力等の組み合わせのも
とに検討した結果、非晶質粉末又は油状物の３−セフェ
ム誘導体から、高純度、高収率で結晶状態の３−セフェ
ム誘導体を得ることに成功した。
の二酸化炭素を貧溶媒として用いると、その大きな浸透
性及び拡散性により、基質を溶解した良溶媒中にすばや
く均質に浸透拡散すると同時に３−セフェム誘導体とク
ラスターを形成して３−セフェム誘導体同志の分子間距
離が接近し、結晶格子が形成し易くなると考えた。そこ
で、本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二
酸化炭素を貧溶媒とする３−セフェム誘導体の貧溶媒晶
析法を、種々の良溶剤、温度、圧力等の組み合わせのも
とに検討した結果、非晶質粉末又は油状物の３−セフェ
ム誘導体から、高純度、高収率で結晶状態の３−セフェ
ム誘導体を得ることに成功した。
【００１１】ここで得られた結晶は、非常に高純度で安
定性の高いものであった。さらには３−セフェム誘導体
の良溶媒溶液のかわりに、反応液を用いることも可能
で、直接結晶状態の目的３−セフェム誘導体を高純度で
得ることができる。また、常圧ではガス状である二酸化
炭素を貧溶媒として用いているため、得られた結晶は常
圧に戻すのみで残留溶剤をほとんど含まない乾燥結晶が
容易に得られる。このように、超臨界状態もしくは亜臨
界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる全く新しい晶
析法を開発することにより高純度、高安定な結晶を残留
溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能とな
り、本発明の完成に至った。
定性の高いものであった。さらには３−セフェム誘導体
の良溶媒溶液のかわりに、反応液を用いることも可能
で、直接結晶状態の目的３−セフェム誘導体を高純度で
得ることができる。また、常圧ではガス状である二酸化
炭素を貧溶媒として用いているため、得られた結晶は常
圧に戻すのみで残留溶剤をほとんど含まない乾燥結晶が
容易に得られる。このように、超臨界状態もしくは亜臨
界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる全く新しい晶
析法を開発することにより高純度、高安定な結晶を残留
溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能とな
り、本発明の完成に至った。
【００１２】尚、通常は３−セフェム誘導体単独の結晶
が得られるが、３−セフェム誘導体及び良溶媒の組合せ
によっては包接化合物を形成する場合があり、本発明で
はこれらの場合をも包含する。具体的には例えば３−セ
フェム誘導体として７−フェニルアセトアミド−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル、良溶媒としてジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）の組合せを使用した場合、両者による包接化
合物が生成する。包接化合物とは２種の分子が適当な条
件で組み合わさって結晶ができるとき、一方の分子がト
ンネル形、層状または網状構造等をつくり、その隙間に
他の分子が入り込んだ構造の化合物のことである。
が得られるが、３−セフェム誘導体及び良溶媒の組合せ
によっては包接化合物を形成する場合があり、本発明で
はこれらの場合をも包含する。具体的には例えば３−セ
フェム誘導体として７−フェニルアセトアミド−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル、良溶媒としてジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）の組合せを使用した場合、両者による包接化
合物が生成する。包接化合物とは２種の分子が適当な条
件で組み合わさって結晶ができるとき、一方の分子がト
ンネル形、層状または網状構造等をつくり、その隙間に
他の分子が入り込んだ構造の化合物のことである。
【００１３】さらに本発明は非晶質粉末または油状物の
３−セフェム誘導体を、良溶媒中に溶解させ、請求項１
記載の方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶
析させることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製
造方法に係る。
３−セフェム誘導体を、良溶媒中に溶解させ、請求項１
記載の方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶
析させることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製
造方法に係る。
【００１４】即ち例えば上記請求項１記載の方法によ
り、一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を
貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフ
ェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは
亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて
容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体か
ら３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。このよ
うな簡単な方法により高純度の３−セフェム誘導体結晶
が得られるのは本発明により初めて達成されたものであ
る。
り、一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を
貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフ
ェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは
亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて
容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体か
ら３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。このよ
うな簡単な方法により高純度の３−セフェム誘導体結晶
が得られるのは本発明により初めて達成されたものであ
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明において３−セフェム誘導
体としては例えば式（１）の３−セフェム誘導体を例示
できる。
体としては例えば式（１）の３−セフェム誘導体を例示
できる。
【００１６】
【化１】
【００１７】［式中、Ｒ１又はＲ２は同一又は異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、基−ＯＲ５（Ｒ
５は置換基を有することのある低級アルキル基、アリー
ル基又はベンジル基を示す。）、置換基を有することの
あるアミノ基、保護されたアミノ基を示す。Ｒ３は水素
原子またはカルボン酸保護基をあらわし、Ｂは低級アル
キレン基、低級アルケニレン基、ｎは０又は１を示す。
Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、
それ自身環状構造を有していても良い第３アミノ基、基
−ＯＲ５（Ｒ５は前記と同じ）、基−ＳＲ６（Ｒ６は置
換基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ベンジル基、アリール基、又は複素環式炭化水素
基を示す）、基−ＯＳＯ２Ｒ７（Ｒ７はハロゲン原子或
いは置換基を有することのある低級アルキル基又はアリ
ール基を示す）。
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、基−ＯＲ５（Ｒ
５は置換基を有することのある低級アルキル基、アリー
ル基又はベンジル基を示す。）、置換基を有することの
あるアミノ基、保護されたアミノ基を示す。Ｒ３は水素
原子またはカルボン酸保護基をあらわし、Ｂは低級アル
キレン基、低級アルケニレン基、ｎは０又は１を示す。
Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、
それ自身環状構造を有していても良い第３アミノ基、基
−ＯＲ５（Ｒ５は前記と同じ）、基−ＳＲ６（Ｒ６は置
換基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ベンジル基、アリール基、又は複素環式炭化水素
基を示す）、基−ＯＳＯ２Ｒ７（Ｒ７はハロゲン原子或
いは置換基を有することのある低級アルキル基又はアリ
ール基を示す）。
【００１８】本発明では非晶質粉末又は油状物の３−セ
フェム誘導体に良溶媒を加えて溶液としたのち、あるい
はその製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは
亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することによ
り、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることができ
る。また本発明では超臨界状態あるいは亜臨界状態の二
酸化炭素に、３−セフェム誘導体の製造工程における反
応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セ
フェム誘導体を得ることができる。
フェム誘導体に良溶媒を加えて溶液としたのち、あるい
はその製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは
亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することによ
り、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることができ
る。また本発明では超臨界状態あるいは亜臨界状態の二
酸化炭素に、３−セフェム誘導体の製造工程における反
応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セ
フェム誘導体を得ることができる。
【００１９】本明細書において示される各基は、具体的
には以下に示す通りである。尚、特にことわらない限
り、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であ
り、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素
数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、低級
アルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分
枝状のアルキレン基であり、低級アルケニル基は、ビニ
ル基、プロペニル基、ブテニル基等の炭素数２〜４の直
鎖状又は分枝状のアルケニル基であり、低級アルケニレ
ン基は、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基等
の炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を
意味する。又、アリール基としては、例えばフェニル
基、ナフチル基等を意味し、複素環式炭化水素基として
は、例えばチエニル基、フリル基、ピペリジル基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テト
ラゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チア
ジアゾリル基等の１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員
環状物及びその塩を有する基を意味する。
には以下に示す通りである。尚、特にことわらない限
り、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であ
り、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素
数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、低級
アルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分
枝状のアルキレン基であり、低級アルケニル基は、ビニ
ル基、プロペニル基、ブテニル基等の炭素数２〜４の直
鎖状又は分枝状のアルケニル基であり、低級アルケニレ
ン基は、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基等
の炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を
意味する。又、アリール基としては、例えばフェニル
基、ナフチル基等を意味し、複素環式炭化水素基として
は、例えばチエニル基、フリル基、ピペリジル基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テト
ラゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チア
ジアゾリル基等の１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員
環状物及びその塩を有する基を意味する。
【００２０】Ｒ１及びＲ２で示される、置換基を有する
ことのあるアミノ基としては、アミノ基の他に、低級ア
ルキル基、基−ＣＯ−ＣＨ（Ｘ）Ｙ、又は基−ＣＯ−Ｃ
（＝Ｑ−Ｚ）Ｙが置換したアミノ基を挙げることができ
る。ここで、Ｘは水素原子、アミノ基、基−ＣＯＡ（Ａ
は置換基を有することのある複素環式炭化水素基であ
る。）で置換されたアミノ基を表す。Ｙは、シクロヘキ
サジエニル基、置換基を有することのあるフェニル基、
又は置換基を有することのある複素環式炭化水素基を挙
げることができる。Ｚは低級アルキル基、水酸基、基−
ＯＲ５を挙げることができる。Ｑはメチリジン基又は窒
素原子を表す。
ことのあるアミノ基としては、アミノ基の他に、低級ア
ルキル基、基−ＣＯ−ＣＨ（Ｘ）Ｙ、又は基−ＣＯ−Ｃ
（＝Ｑ−Ｚ）Ｙが置換したアミノ基を挙げることができ
る。ここで、Ｘは水素原子、アミノ基、基−ＣＯＡ（Ａ
は置換基を有することのある複素環式炭化水素基であ
る。）で置換されたアミノ基を表す。Ｙは、シクロヘキ
サジエニル基、置換基を有することのあるフェニル基、
又は置換基を有することのある複素環式炭化水素基を挙
げることができる。Ｚは低級アルキル基、水酸基、基−
ＯＲ５を挙げることができる。Ｑはメチリジン基又は窒
素原子を表す。
【００２１】Ｒ５〜Ｒ７における低級アルキル基の置換
基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、アリー
ル基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を例示でき
る。Ｒ６における複素環式炭化水素基の置換基として
は、低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト
基、アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を
例示できる。
基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、アリー
ル基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を例示でき
る。Ｒ６における複素環式炭化水素基の置換基として
は、低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト
基、アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を
例示できる。
【００２２】Ｒ１で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ.Ｇreene 著、１９８１年、以下単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェ
ニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズア
ミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズア
ミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミ
ドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水
酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド等アミド類、フタルイミド、ニトロフ
タルイミド等イミド類を例示できる。フェニルグリシル
アミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのア
ミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８
〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。ま
た、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）
に記載されている各種基を例示できる。
は、プロテクティブグループインオーガニックシンセシ
ス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔ
heodora Ｗ.Ｇreene 著、１９８１年、以下単に「文
献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載さ
れている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−
メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキ
シアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、
ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトア
ミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシ
フェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノク
ロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フ
ェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェ
ニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズア
ミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズア
ミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミ
ドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水
酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド等アミド類、フタルイミド、ニトロフ
タルイミド等イミド類を例示できる。フェニルグリシル
アミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのア
ミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８
〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。ま
た、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）
に記載されている各種基を例示できる。
【００２３】さらに式（２）で示される基も例示でき
る。
る。
【００２４】
【化２】
【００２５】（ここでＲｉおよびＲｊは同一又は異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ア
リール基、又は複素環式炭化水素基を示し、或いはＲｉ
とＲｊはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を
あらわす。）
ていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ア
リール基、又は複素環式炭化水素基を示し、或いはＲｉ
とＲｊはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を
あらわす。）
【００２６】Ｒ３で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例
示できる。Ｒ４で示されるそれ自身環状構造を有してい
ても良い第３アミノ基としては、例えばジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジシク
ロプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピロジニル基、ピ
ペラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基等を例
示できる。
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例
示できる。Ｒ４で示されるそれ自身環状構造を有してい
ても良い第３アミノ基としては、例えばジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジシク
ロプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピロジニル基、ピ
ペラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基等を例
示できる。
【００２７】本発明で使用される良溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルキルア
ルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、
蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル
等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケ
トン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、
ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチ
ルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホキシドを挙
げることができる。ここで良溶媒とは本発明の３−セフ
ェム誘導体を溶解する溶媒を意味する。これらの有機溶
媒は１種単独で又は２種以上混合して使用される。これ
らの溶媒は、式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常０.
１Ｌ〜２００Ｌ程度、好ましくは１〜１００Ｌ程度使用
される。
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルキルア
ルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、
蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル
等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケ
トン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、
ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチ
ルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホキシドを挙
げることができる。ここで良溶媒とは本発明の３−セフ
ェム誘導体を溶解する溶媒を意味する。これらの有機溶
媒は１種単独で又は２種以上混合して使用される。これ
らの溶媒は、式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常０.
１Ｌ〜２００Ｌ程度、好ましくは１〜１００Ｌ程度使用
される。
【００２８】また、これらの有機溶媒は必要に応じて水
を含んでいても良い。含んでいても良い水の割合は、使
用する有機溶媒に対し０.１〜２０容量％、好ましくは
０.５〜１０容量％使用するのが良い。
を含んでいても良い。含んでいても良い水の割合は、使
用する有機溶媒に対し０.１〜２０容量％、好ましくは
０.５〜１０容量％使用するのが良い。
【００２９】二酸化炭素の臨界点は温度３１℃、圧力
７.３ＭＰａであり、これを超える温度と圧力をもつ二
酸化炭素を超臨界二酸化炭素という。臨界点に僅かに達
しない温度（２０〜３０℃付近）、圧力（６〜７.２Ｍ
Ｐａ付近）を持つ二酸化炭素を亜臨界二酸化炭素とい
う。本発明で使用される超臨界または亜臨界状態の二酸
化炭素の圧力としては、通常３〜４０ＭＰａ程度、望ま
しくは６〜３０ＭＰａ程度がよい。晶析を行う温度とし
ては、圧力とのかねあいもあるが、通常５℃〜７０℃程
度、好ましくは２０℃〜５０℃程度がよい。
７.３ＭＰａであり、これを超える温度と圧力をもつ二
酸化炭素を超臨界二酸化炭素という。臨界点に僅かに達
しない温度（２０〜３０℃付近）、圧力（６〜７.２Ｍ
Ｐａ付近）を持つ二酸化炭素を亜臨界二酸化炭素とい
う。本発明で使用される超臨界または亜臨界状態の二酸
化炭素の圧力としては、通常３〜４０ＭＰａ程度、望ま
しくは６〜３０ＭＰａ程度がよい。晶析を行う温度とし
ては、圧力とのかねあいもあるが、通常５℃〜７０℃程
度、好ましくは２０℃〜５０℃程度がよい。
【００３０】超臨界または亜臨界二酸化炭素と有機溶剤
の割合（Ｖ／Ｖ）は、使用する有機溶剤、基質、二酸化
炭素の晶析時の温度、圧力によっても異なるが、通常１
０：９０〜９９：１程度、望ましくは３０：７０〜９
０：１０程度がよい。ここで使用される超臨界または亜
臨界二酸化炭素は、圧力を下げることにより容易に回収
することが可能であるため、晶析、濾過、洗浄において
回収された二酸化炭素を、再度超臨界または亜臨界状態
にした回収二酸化炭素を使用することも可能である。
の割合（Ｖ／Ｖ）は、使用する有機溶剤、基質、二酸化
炭素の晶析時の温度、圧力によっても異なるが、通常１
０：９０〜９９：１程度、望ましくは３０：７０〜９
０：１０程度がよい。ここで使用される超臨界または亜
臨界二酸化炭素は、圧力を下げることにより容易に回収
することが可能であるため、晶析、濾過、洗浄において
回収された二酸化炭素を、再度超臨界または亜臨界状態
にした回収二酸化炭素を使用することも可能である。
【００３１】本発明においては非晶質粉末あるいは油状
物の原料から、高純度で高安定性の結晶を残留溶媒を含
まない形で容易に単離精製する事が可能である。また、
二酸化炭素は、無公害、不燃性であり圧力、温度を調整
するのみで容易に回収再使用が可能である。
物の原料から、高純度で高安定性の結晶を残留溶媒を含
まない形で容易に単離精製する事が可能である。また、
二酸化炭素は、無公害、不燃性であり圧力、温度を調整
するのみで容易に回収再使用が可能である。
【００３２】本発明の超臨界状態若しくは亜臨界状態の
二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化方法によって得
られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴と
する３−セフェム誘導体結晶の製造方法において、非晶
質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解する溶
剤としては、上記３−セフェム誘導体結晶を得るときに
非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解さ
せる良溶媒と同じ有機溶媒を用いることができる。これ
らの有機溶媒は１種単独で又は２種以上混合して使用さ
れる。これら有機溶媒の使用量としては、３−セフェム
誘導体の溶解量が過飽和或いは過飽和に近い状態になる
ように用いるのがよい。
二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化方法によって得
られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴と
する３−セフェム誘導体結晶の製造方法において、非晶
質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解する溶
剤としては、上記３−セフェム誘導体結晶を得るときに
非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解さ
せる良溶媒と同じ有機溶媒を用いることができる。これ
らの有機溶媒は１種単独で又は２種以上混合して使用さ
れる。これら有機溶媒の使用量としては、３−セフェム
誘導体の溶解量が過飽和或いは過飽和に近い状態になる
ように用いるのがよい。
【００３３】また上記の良溶媒である有機溶媒に比較す
れば３−セフェム誘導体の溶解性に劣る溶媒（比較貧溶
媒）を必要に応じて併用できる。かかる比較貧溶媒とし
ては例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等を例
示できる。貧溶媒の使用量は有機溶媒に対して０.１〜
２０容量％、好ましくは０.５〜１０容量％とするのが
良い。種晶の使用量は、使用する非晶質粉末もしくは油
状物に対して０.１〜１０重量％程度とするのが好まし
い。本発明の種晶を使用する結晶化方法は−１０〜３０
℃の範囲内で行うのが好ましい。本発明の種晶を使用す
る結晶化方法においても、適用する３−セフェム誘導体
と使用する溶媒との組み合わせによって、包接化合物結
晶となる場合がある。
れば３−セフェム誘導体の溶解性に劣る溶媒（比較貧溶
媒）を必要に応じて併用できる。かかる比較貧溶媒とし
ては例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等を例
示できる。貧溶媒の使用量は有機溶媒に対して０.１〜
２０容量％、好ましくは０.５〜１０容量％とするのが
良い。種晶の使用量は、使用する非晶質粉末もしくは油
状物に対して０.１〜１０重量％程度とするのが好まし
い。本発明の種晶を使用する結晶化方法は−１０〜３０
℃の範囲内で行うのが好ましい。本発明の種晶を使用す
る結晶化方法においても、適用する３−セフェム誘導体
と使用する溶媒との組み合わせによって、包接化合物結
晶となる場合がある。
【００３４】
【実施例】次に参考例および実施例をあげて、本発明の
新規な結晶化方法について、より具体的に説明するが、
本発明はそれらの参考例や実施例のみに限定されるもの
ではない。
新規な結晶化方法について、より具体的に説明するが、
本発明はそれらの参考例や実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００３５】参考例１ ３Ｌのナス型フラスコにイソプロピルアルコール２００
０ｍｌを入れ、予め３ ｏＣに冷却する。これとは別に、
７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶
質粉末１２０ｇ（純度８８％）のジメチルホルムアミド
１２０ｍｌの溶液を調製する。十分に冷却したイソプロ
ピルアルコール中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴
下し、内温を５ｏＣ〜１０ｏＣに保ちながら１時間撹拌
すると、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルの粉末が析出する。熟成終了後、析出したものを濾
過する。濾過後、５ｏＣのイソプロピルアルコール３０
０ｍｌで洗浄する。１０ｔｏｒｒ，４５℃で１２時間乾
燥すると７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル１０５.６ｇが得られた。このものの融点を測定し
た結果、明確な融点を持たず、１５６℃付近より分解灰
化を起こしたため、非晶質粉末であると判明した。（純
度８９.０％、収率８９.０％）
０ｍｌを入れ、予め３ ｏＣに冷却する。これとは別に、
７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶
質粉末１２０ｇ（純度８８％）のジメチルホルムアミド
１２０ｍｌの溶液を調製する。十分に冷却したイソプロ
ピルアルコール中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴
下し、内温を５ｏＣ〜１０ｏＣに保ちながら１時間撹拌
すると、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルの粉末が析出する。熟成終了後、析出したものを濾
過する。濾過後、５ｏＣのイソプロピルアルコール３０
０ｍｌで洗浄する。１０ｔｏｒｒ，４５℃で１２時間乾
燥すると７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル１０５.６ｇが得られた。このものの融点を測定し
た結果、明確な融点を持たず、１５６℃付近より分解灰
化を起こしたため、非晶質粉末であると判明した。（純
度８９.０％、収率８９.０％）
【００３６】実施例１ 容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶質粉末
１２０ｇ（純度８８％）の２％含水ジメチルホルムアミ
ド１２０ｍｌの溶液を仕込む。次に内温を３５℃に保ち
ながら、二酸化炭素を１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入
する。さらに、内温を４５℃に昇温して３０分間撹拌熟
成すると、結晶体が析出する。熟成終了後、析出した結
晶をこの温度で濾過し３５℃の超臨界二酸化炭素１００
ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した結晶１２０.８ｇが得
られた。＜ｍ.ｐ．１５９.１℃＞
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶質粉末
１２０ｇ（純度８８％）の２％含水ジメチルホルムアミ
ド１２０ｍｌの溶液を仕込む。次に内温を３５℃に保ち
ながら、二酸化炭素を１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入
する。さらに、内温を４５℃に昇温して３０分間撹拌熟
成すると、結晶体が析出する。熟成終了後、析出した結
晶をこの温度で濾過し３５℃の超臨界二酸化炭素１００
ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した結晶１２０.８ｇが得
られた。＜ｍ.ｐ．１５９.１℃＞
【００３７】得られた結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル［
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ］を図１に示す。
図１から明らかな様に、該結晶の主要ピークは、７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのそれと一
致した。また、該ＮＭＲスペクトルにはジメチルホルム
アミド由来の２.８８０（ｓ，３Ｈ）、２.９５４（ｓ，
３Ｈ）、８.０１０（ｓ，１Ｈ）の３つのピークを有し
ていた。また、ＮＭＲスペクトルの積分比から、該結晶
が、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
とジメチルホルムアミドとを５０モル％ずつ含む包接結
晶体（純度９５％、収率９４.０％）であることが確認
された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ］を図１に示す。
図１から明らかな様に、該結晶の主要ピークは、７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのそれと一
致した。また、該ＮＭＲスペクトルにはジメチルホルム
アミド由来の２.８８０（ｓ，３Ｈ）、２.９５４（ｓ，
３Ｈ）、８.０１０（ｓ，１Ｈ）の３つのピークを有し
ていた。また、ＮＭＲスペクトルの積分比から、該結晶
が、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
とジメチルホルムアミドとを５０モル％ずつ含む包接結
晶体（純度９５％、収率９４.０％）であることが確認
された。
【００３８】実施例２ 容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に、７−
フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２
０ｇ（純度８７％）の塩化メチレン１２０ｍｌの溶液を
仕込む。次に内温を２０℃に保ちながら、二酸化炭素を
１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入する。この、温度・圧
力を保ったまま３０分間撹拌熟成すると、７−フェニル
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルが結晶体として析出
する。熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し３
５℃の超臨界二酸化炭素１００ｇで洗浄、脱圧を行うと
乾燥した７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル１０９.９ｇ（純度９５％、収率１００％）が明確な
融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ.１７
６.５℃＞
フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２
０ｇ（純度８７％）の塩化メチレン１２０ｍｌの溶液を
仕込む。次に内温を２０℃に保ちながら、二酸化炭素を
１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入する。この、温度・圧
力を保ったまま３０分間撹拌熟成すると、７−フェニル
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルが結晶体として析出
する。熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し３
５℃の超臨界二酸化炭素１００ｇで洗浄、脱圧を行うと
乾燥した７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル１０９.９ｇ（純度９５％、収率１００％）が明確な
融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ.１７
６.５℃＞
【００３９】実施例３ 容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に二酸化
炭素を１５ＭＰａまで圧入する。次に内温を２５℃に保
ちながら、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル油状物１２０ｇ（純度８７％）のジメチルホルムア
ミド１２０ｍｌの溶液を高圧ポンプにて耐圧容器に圧入
していく。すると直ちに、７−フェニルアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルが結晶体として析出する。析出した
結晶をこの温度で濾過し、２５℃の亜臨界二酸化炭素１
００ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した７−フェニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル１０９.９ｇ（純度９５
％、収率１００％）が明確な融点を持つ結晶性粉末とし
て得られた。＜ｍ.ｐ.１７６.５℃＞
炭素を１５ＭＰａまで圧入する。次に内温を２５℃に保
ちながら、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル油状物１２０ｇ（純度８７％）のジメチルホルムア
ミド１２０ｍｌの溶液を高圧ポンプにて耐圧容器に圧入
していく。すると直ちに、７−フェニルアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルが結晶体として析出する。析出した
結晶をこの温度で濾過し、２５℃の亜臨界二酸化炭素１
００ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した７−フェニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル１０９.９ｇ（純度９５
％、収率１００％）が明確な融点を持つ結晶性粉末とし
て得られた。＜ｍ.ｐ.１７６.５℃＞
【００４０】実施例４〜８ 表１に示す３−セフェム誘導体の非晶質粉末または油状
の化合物、さらにはこれら化合物の合成反応終了後の反
応液を用いて、二酸化炭素を貧溶剤として晶析を行い、
目的の結晶性粉末を得た。これらの反応結果のまとめを
表１に示す。
の化合物、さらにはこれら化合物の合成反応終了後の反
応液を用いて、二酸化炭素を貧溶剤として晶析を行い、
目的の結晶性粉末を得た。これらの反応結果のまとめを
表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】基質 ＊Ａ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル油状物２０ｇ（純度６８％） ＊Ｂ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル油状物１２０ｇ（純度８０％） ＊Ｃ：７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
油状物１２０ｇ（純度８７％） ＊Ｄ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状
物１２０ｇ（純度８０％） ＊Ｅ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルを１８.６ｇ、不純物として無機化合物を１２.６
ｇ、有機化合物を４.９ｇ含有する合成反応後の反応液
１２０ｍｌ
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル油状物２０ｇ（純度６８％） ＊Ｂ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル油状物１２０ｇ（純度８０％） ＊Ｃ：７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
油状物１２０ｇ（純度８７％） ＊Ｄ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状
物１２０ｇ（純度８０％） ＊Ｅ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルを１８.６ｇ、不純物として無機化合物を１２.６
ｇ、有機化合物を４.９ｇ含有する合成反応後の反応液
１２０ｍｌ
【００４３】溶剤 ＤＸ：１,４−ジオキサン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＭＤＣ：ジクロロメタン ＤＥＦ：Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミド
【００４４】実施例９ ７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの非
晶質粉末１.２ｇ（純度８０％）を室温下に４ｍｌのＤ
ＭＦに溶解後、撹拌しながら水０.４ｍｌを滴下した。
氷冷下で２０分間撹拌した後、実施例１で得られた包接
化合物結晶を種晶として２〜３ｍｇ加えて撹拌を続けた
ところ、１０分程度で結晶が析出し始めた。さらに、氷
冷下で１時間程度撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、減圧乾燥して７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルのジメチルホルムアミド包接
化合物０.９９ｇ（純度９５％、収率８４.５％）が、明
確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ．
１５９.１℃＞
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの非
晶質粉末１.２ｇ（純度８０％）を室温下に４ｍｌのＤ
ＭＦに溶解後、撹拌しながら水０.４ｍｌを滴下した。
氷冷下で２０分間撹拌した後、実施例１で得られた包接
化合物結晶を種晶として２〜３ｍｇ加えて撹拌を続けた
ところ、１０分程度で結晶が析出し始めた。さらに、氷
冷下で１時間程度撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、減圧乾燥して７−フェニルアセトアミ
ド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルのジメチルホルムアミド包接
化合物０.９９ｇ（純度９５％、収率８４.５％）が、明
確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ．
１５９.１℃＞
【００４５】参考例２ 本発明により得られた結晶性７−フェニルアセトアミド
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルは、セフィキシム等の重要な合
成中間体となる。実施例１により得られた結晶性７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのジメチル
ホルムアミド包接化合物をメチルトリフェニルホスホニ
ウムアイオダイド及び炭酸ナトリウムと反応させ、７−
フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとし、五塩
化燐/ピリジンで処理した後、イソブタノールを加え
て、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩とする。フ
ェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミ
ノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得
る。この化合物を特開昭６３−２０４３５号公報記載の
方法によりセフィキシムへと導くことができる。
−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルは、セフィキシム等の重要な合
成中間体となる。実施例１により得られた結晶性７−フ
ェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのジメチル
ホルムアミド包接化合物をメチルトリフェニルホスホニ
ウムアイオダイド及び炭酸ナトリウムと反応させ、７−
フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとし、五塩
化燐/ピリジンで処理した後、イソブタノールを加え
て、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩とする。フ
ェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミ
ノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得
る。この化合物を特開昭６３−２０４３５号公報記載の
方法によりセフィキシムへと導くことができる。
【００４６】
【発明の効果】本発明は従来技術に比較して、以下に示
すような長所を有している。 １）非晶質粉末あるいは油状物の原料から、結晶性の目
的物を得ることができる。 ２）１回の晶析操作でより高純度の物質を得ることがで
きる。 ３）二酸化炭素を除去するだけで目的物が得られ、乾燥
のための熱エネルギーコストが低い。 ４）超臨界流体の大きな拡散能により、タール状の粘調
な原料反応液からも速やかに目的成分を結晶化できる。 ５）二酸化炭素は、無公害、不燃性、安価でリサイクル
が容易である。 ６）一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を
貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフ
ェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは
亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて
容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体か
ら３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。
すような長所を有している。 １）非晶質粉末あるいは油状物の原料から、結晶性の目
的物を得ることができる。 ２）１回の晶析操作でより高純度の物質を得ることがで
きる。 ３）二酸化炭素を除去するだけで目的物が得られ、乾燥
のための熱エネルギーコストが低い。 ４）超臨界流体の大きな拡散能により、タール状の粘調
な原料反応液からも速やかに目的成分を結晶化できる。 ５）二酸化炭素は、無公害、不燃性、安価でリサイクル
が容易である。 ６）一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を
貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフ
ェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは
亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて
容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体か
ら３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。
【図１】実施例１で得られた本発明の３−セフェム誘導
体結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
体結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬尾 芳香 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 Ｆターム(参考） 4C075 AA03 AA06 AA07 AA08 BB02 CC02 CC13 CD08 DD02 DD06 DD11 DD52 DD53 DD56 EE02 EE06 EE07 EE10 FF01 GG01 HH01 KK06 LL08 LL10 MM82
Claims (6)
- 【請求項１】 非晶質粉末または油状物の３−セフェム
誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態
の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことに
より、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴
とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法。 - 【請求項２】 ３−セフェム誘導体の製造工程における
反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素
を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェ
ム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結
晶の製造方法。 - 【請求項３】 超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化
炭素に、３−セフェム誘導体の製造工程における反応液
を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェ
ム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結
晶の製造方法。 - 【請求項４】 超臨界状態の二酸化炭素を用いる請求項
１〜３の製造方法。 - 【請求項５】 亜臨界状態の二酸化炭素を用いる請求項
１〜３の製造方法。 - 【請求項６】 非晶質粉末または油状物の３−セフェム
誘導体を、良溶媒に溶解させ、請求項１記載の方法によ
って得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを
特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000290561A JP4953501B2 (ja) | 1999-09-30 | 2000-09-25 | ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1999279080 | 1999-09-30 | ||
| JP27908099 | 1999-09-30 | ||
| JP2000267059 | 2000-09-04 | ||
| JP11-279080 | 2000-09-04 | ||
| JP2000267059 | 2000-09-04 | ||
| JP2000-267059 | 2000-09-04 | ||
| JP2000290561A JP4953501B2 (ja) | 1999-09-30 | 2000-09-25 | ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002145885A true JP2002145885A (ja) | 2002-05-22 |
| JP4953501B2 JP4953501B2 (ja) | 2012-06-13 |
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| JP (1) | JP4953501B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004085443A1 (ja) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Acs Dobfar S.P.A. | ７－［２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－ヒドロキシイミノアセトアミド－３－ビニル－３－セフェム－４－カルボン酸（シン異性体）の新規結晶およびその製造方法 |
| WO2008093853A1 (ja) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | マクロライド系化合物の固体およびその製造法並びにその医薬組成物 |
| US7893068B2 (en) | 2002-05-29 | 2011-02-22 | Mercian Corporation | Physiologically active substances |
| JP5173842B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
| JPS6011423A (ja) * | 1983-05-19 | 1985-01-21 | フリ−ド・クルツプ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 抗生物質を単離し、精製する方法 |
| JPH02277505A (ja) * | 1988-12-28 | 1990-11-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 化合物の分離法 |
| JPH03258783A (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | Otsuka Chem Co Ltd | ３―ホルミルセフエム誘導体の製造法 |
| JPH04283584A (ja) * | 1991-03-13 | 1992-10-08 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 |
| JPH08169890A (ja) * | 1994-09-07 | 1996-07-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セファロスポリン化合物の新規な結晶 |
| JPH09132577A (ja) * | 1995-11-10 | 1997-05-20 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 |
| WO1999010352A1 (fr) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Cristaux de cephalosporine et procede de production de ces cristaux |
-
2000
- 2000-09-25 JP JP2000290561A patent/JP4953501B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
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| JP5173842B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-04-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
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