FI91483C - Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91483C FI91483C FI883602A FI883602A FI91483C FI 91483 C FI91483 C FI 91483C FI 883602 A FI883602 A FI 883602A FI 883602 A FI883602 A FI 883602A FI 91483 C FI91483 C FI 91483C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- preparation
- amino
- deoxy
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91483
Menetelma (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-8-D-erytro-pentopyranosyyli)oks±]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisåltS-vdn stabiilin valmiSteen valmistamiseksi 5
Esilia oleva keksintd koskee menetelmSå (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[ (2-deoksi-8-D-erytro-pentopyranosyy-li )oksi] -7,8,9, 10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia (taman jaikeen kutsuttu yhdiste A:ksi) tai sen 10 suolaa sisaitavan stabiilin valmisteen valmistamiseksi.
Antrasykliinit, mukaan lukien yhdiste A ja sen suo-lat (JP-patentti Kokai Sho 58-194 846), ovat epåstabiileja liuoksessa. Ruiskeen nesteyttaminen ennen kåytttta, esim. jauheella tSytetty tai pakastekuivattu tuote, on tuttua 15 asiantunitjalle, kun sellaista farmaseuttista valmistetta kuin ruiske valmistetaan tailaisista yhdisteista ("Recent technique in preparation and application thereof" III, IV.
1, s. 135, 1986, julkaissut Iyaku Journal Co., Ltd.).
Yhdisteen A tai sen suolojen riittSvSé stabiloitu-20 mista tuskin odotetaan edes pakastekuivauksen jaikeen.
Varastointi huoneenlåmmbssa pitkSn aikaa tai huono varas-tointi aiheuttavat tehon heikentymista, huonosti liukene-van saostuneen materiaalin muodostumista ja/tai sameutta uudelleen liuotuksessa. On havaittu yli odotusten, etta L-25 kysteiinin tai sen suolojen lisays ratkaisee ylia mainitut vaikeudet.
Esilia olevan keksinniin on maara tuottaa antrasyk-liinin stabiloitu, pakastekuivattu valmiste lisaamaiia siihen L-kysteiinia tai sen suoloja. Taman jaikeen asiaa 30 selitetaan viitaten yhdisteeseen A tai sen suoloihin.
Keksinnbn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-β-D-erytro-pentopyranosyyli)oksi]-7,8,9,10-tetrahydro- 6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai vastaavaa maa-35 raa sen suolaa lisataan 0,1 - 50 mg L-kysteiinia tai sen suolaa ja valmisteen pH saadetaan arvoon 2-5.
• 91483 2
Voidaan kayttaa mita tahansa lisaysmaaraa ja -mene-telmaa koskien L-kysteiinia ja sen suoloja. Edullinen L-kysteiinin tai sen suolojen maara yhdisteelle A vetyklori-dimuodossa on 0,1 - 50 mg, viela edullisempi 0,6 - 9 mg 5 kutakin esitetyn vetykloridin 20 mg:n tehomaaraa kohti ottaen huomioon L-kysteiinin tai sen suolojen stabiloitu-misaste tai farmakologinen aktiivisuus. pH:n tulisi olla 2-5, edullisesti 2,5 - 3,5 ottaen huomioon yhisteen A ominaisuudet. Esimerkiksi natriumhydroksidia ja vetyklori-10 dihappoa voidaan lisata pH:ta saatavana aineena. Edelleen voidaan haluttaessa lisata tavanomaisia farmaseuttisia aineita, esimerkiksi taytainetta.
Pakastekuivausruiske valmistetaan liuottamalla yh-distetta A tai sen suoloja L-kysteiinin tai sen suolojen 15 kanssa tislattuun veteen ruisketta vårten, lisaamaiia pie-ni maara seka natriumhydroksidia etta vetykloridihappoa pH:n saatamiseksi, steriilisuodattamalla, lisaamaiia ste-riilisuodos pulloihin ja pakastekuivaamalla, jolloin saa-daan jauhemainen valmiste ruisketta vårten. Ruiske varas-20 toidaan sellaisenaan ja siihen lisataan vetta juuri ennen kåyttoa.
Happoja, joita kaytetaan antrasykliinin suoloihin kasittaen yhdisteen A, ovat esimerkiksi vetykloridihappo, vetybromidihappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, 25 fumaarihappo, maleiinihappo ja metaanisulfonihappo.
L-kysteiinin suolat ovat tavallisesti vetykloridi-muodossa. Vaihtoehtoisesti ne voivat olla sulfaatteja.
GB-patenttijulkaisussa 2 178 311 kuvataan happojen lisaamista antrasykliiniglykosidilluokseen, kunne s pH-arvo 30 on 2,5 - 6,5. L-kysteiinia ei julkaisussa mainita.
. GB-patenttijulkaisu 2 165 751 koskee doksorubisii- nia ja daunorubisiinia (katso esimerkit 1 ja 4), joiden rakennekaavat ovat seuraavat (ks. Merck Index, sivut 499 ja 408): 91483 3
O OH O OH
5 CH30 o OH £ CHjO o OH ;
ho DOKSORUBISIINI ho ‘ 2 DAUNORUBISIINI
10 Yhdisteelia A on seuraava rakenne: 0 OH 0 I I NH_(*HC1) 15 T L Λ
0 OHO
OH
OH
20
Yhdlste A eroaa siis edelia mainituista yhdisteista siina, etta silia on aminoryhma asemassa 9 ja etta sokeriosan rakenne on erilainen.
GB-patenttijulkaisussa 2 165 751 aminohappoja, kys-25 teiini mukaan lukien, mainitaan liukolsuuden parantajina (sivu 1, r. 52 - 70). Taman keksinnOn mukaiseti kysteiinia ei kayteta tailaiseen tarkoitukseen, vaan eståmåan huonos-ti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumista ja/tai turbiditeetin esiintyraista, jolloin vaikuttavan aineen 30 teho pysyy muuttumattomana.
Seuraavat kokeet osoittavat, etta vain yhdisteen A ja L-kysteiinin yhdistelmaiia on tassa julkaisussa kuvatut erinomaisuudet ominaisuudet, eli pystyy kontrolloimaan huonosti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumista 35 ja/tai turbiditeetin esiintymista. Lisaksi osoitetaan, etta rekonstituoinnin osalta vain yhdiste A ilman lisaai- • 91483 4 neita antaa hyvån tuloksen, jota ei paranneta lisSaineiden avulla. Kokeet suoritettiin seuraavalla tavalla: 20 mg:aan yhdistetta A, johon oli lisatty 50 mg laktoosia apuaineena, lisattiin 2 mg kutakin em. GB-jul-5 kaisussa mainittua lisåainetta. 2 mg on kymmenseosa kSyte-tystS aktiivisen aineen mååråstå, mikå julkaisun mukaan pidetåån edullisena mååråna. Kukin seos liuotetaan 10 mltaan tislattua vettå rulskelta vårten ja pH såådetåån arvoon noin 3 lisååmållå NaOH tai HC1. Kukin liuos sterii-10 lisuodatetaan, kaadetaan lååkepulloon (18 ml) ja kylmåkui-vataan. Lååkepullot såilytetåån 3 kuukautta 40 °C:ssa, minkå jålkeen stabiilisuus ja rekonstituointiominaisuudet mååritetaan. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa tau-lukossa.
15 Taulukko 1: Laakeaineseosten stabiilisuus ja re konstituointiominaisuudet
Alkuperainen__ 40 0C, 3 kk *2 *2 R.S. R.S.
*1 *1 R.P. D.P. Tu (sek.) R.P. D.P. Tu (eek.) 20 ---------- 100 0 - 10 42 0.1 10 L-kysteiini 100 0-10 97 0.1 - 10 p-hydroksi-bent soehapon metyyliesteri 100 0-10 30 0.1 - 10 • 25 glysiini 100 0 - 10 96 0.4 *3 10 L-alaniini 100 0-10 96 0.4 *3 10 KC1 100 lo - I 10 36 0.1 - 10 nTurbiditeetti kun pullo rekonstituoidaan 10 ml:11a isoto-30 nista NaCl-liuosta.
*2Pulloon lisataan 10 ml isotonista NaCl-liuosta, sekoite-taan kaksi kertaa sekunnissa (amplitudi noin 30 cm) ja havaitaan joka vrides sekunti.
*3Turbiditeettia esiintyy.
35 R.P. on jaannbsaktiivisuus (%), D.P. muodostunut maara huonosti liukenevia hajoamistuotteita (%) ja Tu Turbidi- . teetti rekonstituoinnin jålkeen.
5 91483
Tuloksista ilmenee, etta ainoastaan L-kysteiini pystyy tehokkaasti estamaan aktiivisuuden haviamisen, huo-nosti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumisen ja tur-biditeetin esiintymisen rekonstituoinnin jalkeen. Rekons-5 tituointinopeus on korkea jopa ilman mitaan lisaaineita.
Seuraavat esimerkit auttavat ymmartamaan esilia olevan keksinnOn luonnetta.
Esimerkki 1
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomaara 20 mg), joka 10 sisalsi laktoosia tayteaineena (50 mg), lisattiin L-kys-teiinin vetykloridia, sitruunahappoa, natriumdivetyfos-faattia, maleiinihappoa tai glysiinivetykloridia, vastaa-vasti, kunnes pH oli 2,5 - 3,5. Seokset liuotettiin tis-lattuun veteen ruisketta vårten ja sitten niihin lisattiin 15 pieni maara sekå natriumhydroksidia etta vetykloridihap-poa, kunnes pH oli noin 3.
Liuos steriilisuodatettiin ja taytettiin pulloihin (18 ml kukin) ja pakastekuivattiin. Tuotteiden stabiili-suus varastoinnin jalkeen 60 °C:ssa kolme ja seitseman 20 paivaa on esitetty taulukossa 2 kuten myOs sellaisen val-misteen stabiilisuus, joka on valmistettu samalla menetel-maiia kuin edelia ilman L-kysteiinin vetykloridin lisays-ta.
· 6 91483 :β ----
C (C
Λ ~ I -P
<#* Λ ^ - rlH+J C
'—' * i r-π .5 .5 _ E dl φ 3 o d) * :2 :2 β -p x cu
^ ’ril O O ‘2 O i—I O ΓΜ 9 Η π P
·Η b3 o .tj 00 - 3 VO - *15 rH G -Ρ β
2 :2 β -H CT> 2 s o d o 5 1 ' Φ 3 rH
:2β -ΗΡΕ R « d EP
b"-H0 . . « ro C
_ ^ 10 H ^ *p *p . r-t · :rc <0 β * >1^ rH W W "Ρ H CN (0 (1)
<1) 05 W β oi iH
Φ O .p oi >· o io -P C -----χ oi id ro +? *p O O O Φ > 0 *P d 3 β > £3 ^ QjrH CJ ·Η *H *·“
-Ρ Φ β * .S :(0 H 3 Λ C
Φ ^ -G :2 :β β d 05 φ ’d° 2 ^ o o 5 o cn -P m 3 “ «
-Hg Ξ ‘d o E a * 3H4JO
01 i .η M ε o ° cor-tm.* 'I**1 1 1 φ 1—I , -rH ·—- i—I i—i <tS f0 .—( —· *P pq tji β ~ 05 β 43 β w g rH β -P > 3 S rH -P -p β -p____o φ φ c (C -P CN 05 O β β > 10 — -ri d <u 10
Φ -Ρ OvP :β β 0 Φ P
C *P g -P P g U 05 O
Φ -Ρ -P :i0 O i0 X 3
-* > rH β Μ β E O M
3 cn β g β P 3 P HH O > 10 -H :(0
p β 05 rH 45 li β Η H
Φ O O * - 0) -P ft m H
4J -S 00;S LDin O rH ~ C (D O E
*1 . M-t >i —y-v rt-, *-ίχί r*^ #-ixi ^ G (D O K
ω-Ρ β -P tr> 2 '5 ,η * ^ ρ,Γ * Ή to 3 '—I
O :t0 ,G Φ g M ti ^ G -Ρ Φ 03 -P
β·πιθ> *d φ -P 3 03 O _ β E “"> δ Ό-Ρισβ 3 β β β ro , β (1) 0.(1) Ο 43 Φ 3 -Η — :ιΰ 4-> (0 Φ -Ρ φρρ w β ·Η b ιο Η β ·Η +J 4J Ρ -Ρ 3 Φ Ε -Ρ β <Ο4Η<0(0 Φ <0 CO G 3 Ο Ε'Π β *Ρ----C 05 Ο Ή 3 -Ρ dl Η c (0 -ΡΟ| Q5 05 3 3 Cl. (0 ω 3 φ in 3 3 > w 0·ρ~> 1) Ρ β 10 β 01 Ό Ρ ρ - ΦΟβ-ΡιΟΟ 0 -PCr-t .5 C -Ρ 3 β β -Ρ e ?> 2 'Η * Λ S :<ΰ Η 01·γΙ s CO (0 Ε Φ 3 c σ> '15 :ι0 S ·Η rH Γΰ -Η > ^ > ·Ρ ·Ρ ε ΟΟ-Η IDrH+J OrH:P ο 3 « ο ‘Ρ 2 ·Ρ Ό o d £ - ·Ρ S - *15 43 β -Ρ -Ρ -Η β r^rHiO Φ ·Ρ ro Β ο 6 Ο 2 >1 Φ 05 Φ > ·Η <#> φ -ρ ·ρ ρ— . a Φ3-ΡΡΧ Μ 10 Ο 'rd -Η c :ι0 Η 05 ο 3 3 β 3 >1<Ρ W ω , ΡΗ·Η 3 ι-Ο Ο 3 > X X *Ρ :β QJ β -Η 05 43 I >. w :β β β Η 3 ο aioi^fP-p Ε3ιΗβο Ρ 3 β--L__ι _ 3 3 Φ ε ° Φ Φ β β ρΐ -ρ c ·π4-> β :2 ε " ι :2 ο ο ·ί3 ο cn ε β «μ m ^c>iw-p C β 3 ·ρ ·Ρ :β 0 .5 jr, ^ *ΐ0 co - ·χ· Ό33:β βφ^ωε-ρ 2 ω2 ο ·ρ « ο ·ρ^2βββ •Ό _______ω -ρ_ β 4J -γ—ι -ρ :βββ / 3'Φ·0 . ^ ·η·η +1 / <Χ> c)P <Χ> OP dP <tP -Ρ ID β ΙΟ C β * Φ/ cvj β 3 β -Ρ Φ Φ / . . * .. .. :β Φ 3 -Ρ β <ν 5 / dd dd dd “ § Ο ' jj Ρ Η / , « ·3 ♦ ·Η f0 g ίίΰ (Ό Η Ο :β/ 05ΩΕη 05 Q Eh 05QEh *3 CO ' 'g > Φ X "oi/ t—1 cn 3 -P / -DI---* * 3/β fh / -ρ u> u> ε o °d °d 2 / d o 0 3 . / rtj 143 n \D d 91483 7
Esimerkki 2
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomddrd 20 mg) lisdt-tiin L-kysteiinin vetykloridia (12 mg) ja laktoosia tdyte-alneeksl (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruis-5 ketta vårten (10 ml) ja sitten siihen lisdttiin plenl indårs sekd natrlumhydroksldla ettd vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 2,5. Seos steriilisuodatettiin ja tdytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakas-10 tekuivausruiske.
Esimerkki 3
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomddrd 20 mg) lisdt-tiin L-kysteiinin vetykloridia (3 mg) ja laktoosia tdyte-aineeksi (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruis-15 ketta vårten (10 ml) ja sitten siihen lisdttiin pieni mddrd sekd natriumhydroksidia ettd vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja tdytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakas-20 tekuivausruiske.
Esimerkki 4
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomddrd 20 mg) lisdt-tiin L-kysteiinin vetykloridia (0,5 mg) ja maltoosia tdy-teaineeksi (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen 25 ruisketta vårten ja sitten siihen lisdttiin pieni mddrd sekd natriumhydroksidia ettd vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 3,5. Seos steriilisuodatettiin ja tdytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpin, jolloin saatiin stabiloitu pakaste-30 kuivausruiske.
. Esimerkki 5
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomddrd 10 mg) lisdttiin L-kysteiinin vetykloridia (2 mg) ja natriumkloridia tdyteaineeksi (90 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen 35 ruisketta vårten (10 ml) ja sitten siihen lisdttiin pieni mddrd sekd natriumhydroksidia ettd vetykloridihappoa, kun- « 91483 8 nes pH oli noin 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja tSytet-tiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivat-tiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloi-tu pakastekuivausruiske.
5 Esimerkki 6
YhdiSteen A vetykloridiin (tehomSårå 100 mg) lisat-tiin L-kysteiinin vetykloridia (15 mg) ja laktoosia tSyte-aineeksi (250 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruisketta vårten (50 ml) ja sitten siihen lisattiin pieni 10 maara seka natriumhydroksidia etta vetykloridihappoa, kun-nes pH oli noi 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja taytet-tiin pulloihin (100 ml kukin), jotka sitten pakastekuivat-tiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloi-tu pakastekuivausruiske.
91483 9 _ ε :3 C G o rH :<d :(o ih ad ·· «3 ~ t, tv vo 0 0 4-1 O r-4 4-1 •irt . O -H O ·>- -Η 3 ad os · <-* ε o ε r-j g 6 i—i ^ ·Η ·Η Ή d) c- .Il w w w m S -H W -¾ o) -----2 -p (u - - 2
+J I—I c C *H
O Π WS ϊίΟ rH
3 u in :rd :rd <d o o -P ro .-i -P Ή
WH ’ O -P O
-hm ε rH ε o ε s
C (Ο Ή CO
§ m -η -H
0 3« w W 3
•n 4J H
(O 4-1-- ^ Λ td ^ „ £ C G 10
c -π U2 :S
m ·γ4 :<o :(o 3 >> ^ 004-1 CM f-4 44 £
m ^ o -Η σ> *- Ή O
c · 1-4 ε ο ε c <u c ε 5 1^. m -H -H -H > 3 m CO W W (0
-H M W +J
I—I 1—I-----
:(0 C C S
•H -1—1 g g 'P
11 ad :td -H
01 c ad :td 4-i
Od) 00 004-1 04 Γ-4 4-1 4-4
C 01 O *H O ·- -H CD
O -H * r-4 ε O ε 4-1 3 g ε ·η 3 P ·Η -H }-| jj ω W W o c w 3 0) O -H - ω Q) 3 4-1 ^ C-4 ffl “ 3 H (d 3 c 3
43 > :td Kii 4-1 CO
tn 3 ro ^ 001« o i—i av· O vi 0 φ ro o +J o 4-> 3 co
•g.¾ti j s 0 I SS
g'OSw -i -< di3 B ^ W W W 0)3 v ^ «. - - - — - — <D id — 3 td ·~\ 4-1 jn .. C o o ε C cm in 0).
33 i:tdo ad 00 — X -3 ε n ni fh ·* ·ρ;(^ ι-t -H :td o 3 0 0|tn _μ_£±>_H_J=L- 3 3 a «d cd jj / . Λ
01 Ϊ / 3 C
:θ 3 :3 ~ / -Ή C -η C 5 / “* *** OPdP 3 C '3 / '“l ^ *·Λί ad <*0 · ‘S/ « « _ « ^ „ 3 cd 1—ΐ'—Ω m / · 3 · · 3 Q) £ 0SQ&4 OSQE-i ε 3 i-1/ 3 co /__co -- " / s ° / 5 u 3 / o * ε 3 / < co r-- 3
3 K
Eh
Claims (7)
1. Menetelma (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-de-oksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli)oksi]-7,8,9,10-tetrahyd- 5 ro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisaitavan stabillln valmisteen valmistamiseksi, t u n -n e t t u siita, etta 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7- [ (2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli )oksi] -7,8,- 9,10-tetrahydro-6,ll-dlhydroksi-naftaseeni-5,12-dionia 10 tai vastaavaa maaraa sen suolaa lisataan 0,1 - 50 mg L-kysteiinia tai sen suolaa ja valmisteen pH saadetaan ar-voon 2-5.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta kaytetaan 0,6 - 9 mg L-kysteiinia 15 tai sen suolaa 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli )oksi] -7,8,9,10-tet-rahydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai vastaavaa maaraa sen suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta valmisteen pH saadetaan ar- voon 2,5 - 3,5.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta (7S,9S)-9-asetyyli- 9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli)oksi]- 25 7,8,9,10-tetrahydro-6, ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionin suola on vetykloridi-, vetybromidi-, sitraatti-, tartraat-ti-, laktaatti-, fumaraatti-, maleaatti-tai metaanisulfo-naattisuola.
5. Jonkin patentttivaatimuksista 1-4 mukainen 30 menetelma, tunnettu siita, etta L-kysteiinin suola ; on vetykloridi- tai sulfaattisuola.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmiste on pakaste-kuivattu ruiske.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun nettu siita, etta (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2- 91483 deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli )oksi] -7,8,9,10-tetra-hydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dioni tai sen suola lluotetaan 0,6-9 mg:n kanssa L-kysteiiniå tai sen suolaa 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-6-D-5 erytro-pentopyranosyyli)oksi]-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5, 12-dionia tai vastaavaa måår&å sen suolaa tislattuun veteen ruisketta vårten, pH sdådet&én arvoon 2,5 - 3,5 ja liuos steriilisuodatetaan ja pakaste-kuivataan. « » 91483
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19703287 | 1987-08-05 | ||
| JP62197032A JP2603480B2 (ja) | 1987-08-05 | 1987-08-05 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883602A0 FI883602A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI883602A FI883602A (fi) | 1989-02-06 |
| FI91483B FI91483B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91483C true FI91483C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=16367605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883602A FI91483C (fi) | 1987-08-05 | 1988-08-01 | Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952566A (fi) |
| EP (1) | EP0302729B1 (fi) |
| JP (1) | JP2603480B2 (fi) |
| KR (1) | KR970000507B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71526T1 (fi) |
| AU (1) | AU609168B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324959C (fi) |
| DE (1) | DE3867751D1 (fi) |
| DK (1) | DK173317B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038763T3 (fi) |
| FI (1) | FI91483C (fi) |
| GR (1) | GR3004330T3 (fi) |
| NO (1) | NO175134C (fi) |
| NZ (1) | NZ225654A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222489B1 (hu) * | 1990-07-25 | 2003-07-28 | Novartis Ag. | Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
| US6300362B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| FR2665834B1 (fr) * | 1991-07-24 | 2001-02-23 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique, et sa preparation. |
| DE19741715A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Ag | Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung |
| ATE315571T1 (de) * | 1997-11-28 | 2006-02-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Kristallines amrubicin-hydrochlorid |
| KR100932407B1 (ko) * | 2001-10-23 | 2009-12-17 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 염산 암루비신의 안정화 |
| JP4594736B2 (ja) * | 2002-11-29 | 2010-12-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 |
| CN100395255C (zh) * | 2005-02-02 | 2008-06-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 马来酸氨柔比星盐及其制备方法和用途 |
| BRPI0605832A2 (pt) * | 2005-05-11 | 2009-05-26 | Sicor Inc | glicosìdeos de antraciclina liofilizados estáveis |
| JP5389910B2 (ja) * | 2009-05-27 | 2014-01-15 | 大日本住友製薬株式会社 | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 |
| AU2013364204B2 (en) * | 2012-12-19 | 2016-03-03 | Colgate-Palmolive Company | Two component compositions containing zinc amino acid halide complexes and cysteine |
| WO2016024369A1 (ja) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | テバ製薬株式会社 | がん治療用医薬組成物 |
| WO2019094819A2 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2522187C2 (de) * | 1975-05-17 | 1977-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B tief 12 und nichtsteroidal Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln |
| US4540695A (en) * | 1981-08-12 | 1985-09-10 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Aminonaphthacene derivatives and their use |
| JPS5976099A (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-08-05 JP JP62197032A patent/JP2603480B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-01 FI FI883602A patent/FI91483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 US US07/227,135 patent/US4952566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 NZ NZ225654A patent/NZ225654A/en unknown
- 1988-08-03 NO NO883447A patent/NO175134C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 AT AT88307214T patent/ATE71526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 AU AU20421/88A patent/AU609168B2/en not_active Expired
- 1988-08-04 KR KR1019880009960A patent/KR970000507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 DE DE8888307214T patent/DE3867751D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 DK DK198804366A patent/DK173317B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 ES ES198888307214T patent/ES2038763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 EP EP88307214A patent/EP0302729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 CA CA000574065A patent/CA1324959C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-10 GR GR920400681T patent/GR3004330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE71526T1 (de) | 1992-02-15 |
| NO175134C (no) | 1994-09-07 |
| FI883602A (fi) | 1989-02-06 |
| JPS6440493A (en) | 1989-02-10 |
| JP2603480B2 (ja) | 1997-04-23 |
| AU609168B2 (en) | 1991-04-26 |
| NO175134B (no) | 1994-05-30 |
| AU2042188A (en) | 1989-02-09 |
| GR3004330T3 (fi) | 1993-03-31 |
| FI883602A0 (fi) | 1988-08-01 |
| NO883447D0 (no) | 1988-08-03 |
| EP0302729B1 (en) | 1992-01-15 |
| DE3867751D1 (de) | 1992-02-27 |
| NZ225654A (en) | 1991-03-26 |
| DK436688A (da) | 1989-02-06 |
| EP0302729A1 (en) | 1989-02-08 |
| DK436688D0 (da) | 1988-08-04 |
| CA1324959C (en) | 1993-12-07 |
| NO883447L (no) | 1989-02-06 |
| FI91483B (fi) | 1994-03-31 |
| DK173317B1 (da) | 2000-07-17 |
| KR890003791A (ko) | 1989-04-18 |
| ES2038763T3 (es) | 1993-08-01 |
| KR970000507B1 (ko) | 1997-01-13 |
| US4952566A (en) | 1990-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91483C (fi) | Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi | |
| RU2101018C1 (ru) | Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли | |
| TWI428322B (zh) | ４-〔４-（｛〔４-氯-３-（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基｝胺基）-３-氟苯氧基〕-ｎ-甲基吡啶-２-羧醯胺單水合物 | |
| US7678776B2 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| WO2007095850A1 (fr) | Composition pharmaceutique de docétaxel, préparation et utilisation | |
| JP2004010479A (ja) | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 | |
| JP2009519250A (ja) | リポソーム組成物 | |
| US11382927B2 (en) | Liquid medicinal preparation | |
| KR100290222B1 (ko) | 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 | |
| WO2021201805A1 (en) | Niclosamide compositions with high solubility and bioavailability | |
| RU2315623C2 (ru) | Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата | |
| JP2022539494A (ja) | 組換えタンパク質の安定な製剤 | |
| AU779922B2 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
| US10617672B2 (en) | Liposome composition co-encapsulating doxorubicin and a prodrug of mitomycin C | |
| FI89006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition | |
| Shan et al. | Synthesis and anti-tumor activity study of water-soluble PEG-celastrol coupling derivatives as self-assembled nanoparticles | |
| DE60025494T2 (de) | Epothilon zusammensetzungen | |
| AU2016346703A1 (en) | Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of TGF-ß1 gene | |
| EP2934593B1 (en) | Cabazitaxel composition | |
| US20110015244A1 (en) | Bendamustine amphiphilic anionic compositions | |
| US9029334B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of bone diseases comprising spinasterol glucoside derivative | |
| US10080737B2 (en) | Polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery | |
| KR20220167271A (ko) | 염기성 화학요법 종양내 주사 제형 | |
| EP3430018B1 (en) | Crystal form comprising lithium ions, pharmaceutical compositions thereof, methods for preparation and their uses for the treatment of depressive disease | |
| KR20020059401A (ko) | 에스트라무스틴 포스페이트 및 설포알킬 에테르사이클로덱스트린의 비경구용 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. Free format text: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |