FI91483B - Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91483B FI91483B FI883602A FI883602A FI91483B FI 91483 B FI91483 B FI 91483B FI 883602 A FI883602 A FI 883602A FI 883602 A FI883602 A FI 883602A FI 91483 B FI91483 B FI 91483B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- amino
- preparation
- deoxy
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91483
Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7- [ (2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyy-li Joksi]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia (tämän jälkeen kutsuttu yhdiste A:ksiJ tai sen 10 suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi.
Antrasykliinit, mukaan lukien yhdiste A ja sen suolat (JP-patentti Kokai Sho 58-194 846), ovat epästabiileja liuoksessa. Ruiskeen nesteyttäminen ennen käyttöä, esim. jauheella täytetty tai pakastekuivattu tuote, on tuttua 15 asiantunitjalle, kun sellaista farmaseuttista valmistetta kuin ruiske valmistetaan tällaisista yhdisteistä ("Recent technique in preparation and application thereof" III, IV.
1, s. 135, 1986, julkaissut Iyaku Journal Co., Ltd.).
Yhdisteen A tai sen suolojen riittävää stabiloitu-20 mistä tuskin odotetaan edes pakastekuivauksen jälkeen.
Varastointi huoneenlämmössä pitkän aikaa tai huono varastointi aiheuttavat tehon heikentymistä, huonosti liukenevan saostuneen materiaalin muodostumista ja/tai sameutta uudelleen liuotuksessa. On havaittu yli odotusten, että L-25 kysteiinin tai sen suolojen lisäys ratkaisee yllä mainitut vaikeudet.
Esillä olevan keksinnön on määrä tuottaa antrasyk-liinin stabiloitu, pakastekuivattu valmiste lisäämällä siihen L-kysteiiniä tai sen suoloja. Tämän jälkeen asiaa 30 selitetään viitaten yhdisteeseen A tai sen suoloihin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-β-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi]-7,8,9,10-tetrahydro- 6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai vastaavaa mää-35 rää sen suolaa lisätään 0,1 - 50 mg L-kysteiiniä tai sen suolaa ja valmisteen pH säädetään arvoon 2-5.
• 2 91483
Voidaan käyttää mitä tahansa lisäysmäärää ja -menetelmää koskien L-kysteiiniä ja sen suoloja. Edullinen L-kysteiinin tai sen suolojen määrä yhdisteelle A vetyklori-dimuodossa on 0,1 - 50 mg, vielä edullisempi 0,6 - 9 mg 5 kutakin esitetyn vetykloridin 20 mg:n tehomäärää kohti ottaen huomioon L-kysteiinin tai sen suolojen stabiloitu-misaste tai farmakologinen aktiivisuus. pH:n tulisi olla 2-5, edullisesti 2,5 - 3,5 ottaen huomioon yhisteen A ominaisuudet. Esimerkiksi natriumhydroksidia ja vetyklori-10 dihappoa voidaan lisätä pH:ta säätävänä aineena. Edelleen voidaan haluttaessa lisätä tavanomaisia farmaseuttisia aineita, esimerkiksi täytainetta.
Pakastekuivausruiske valmistetaan liuottamalla yhdistettä A tai sen suoloja L-kysteiinin tai sen suolojen 15 kanssa tislattuun veteen ruisketta varten, lisäämällä pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa pH:n säätämiseksi, steriilisuodattamalla, lisäämällä ste-riilisuodos pulloihin ja pakastekuivaamalla, jolloin saadaan jauhemainen valmiste ruisketta varten. Ruiske varas-20 toidaan sellaisenaan ja siihen lisätään vettä juuri ennen käyttöä.
Happoja, joita käytetään antrasykliinin suoloihin käsittäen yhdisteen A, ovat esimerkiksi vetykloridihappo, vetybromidihappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, 25 fumaarihappo, maleiinihappo ja metaanisulfonihappo.
L-kysteiinin suolat ovat tavallisesti vetykloridi-muodossa. Vaihtoehtoisesti ne voivat olla sulfaatteja.
GB-patenttijulkaisussa 2 178 311 kuvataan happojen lisäämistä antrasykliiniglykosidiliuokseen, kunnes pH-arvo 30 on 2,5 - 6,5. L-kysteiiniä ei julkaisussa mainita.
. GB-patenttijulkaisu 2 165 751 koskee doksorubisii- nia ja daunorubisiinia (katso esimerkit 1 ja 4), joiden rakennekaavat ovat seuraavat (ks. Merck Index, sivut 499 ja 408): 3 91483
O OH O OH
5 CH30 o OH £ CHjO o OH ; vfr=^
ho DOKSORUBISIINI ho ‘ 2 DAUNORUBISIINI
10 Yhdisteellä A on seuraava rakenne: 0 OH 0 i^rVV"^ I I NH_(*HC1) 15 T L Λ
0 OHO
OH
OH
20
Yhdiste A eroaa siis edellä mainituista yhdisteistä siinä, että sillä on aminoryhmä asemassa 9 ja että sokeriosan rakenne on erilainen.
GB-patenttijulkaisussa 2 165 751 aminohappoja, kys-25 teiini mukaan lukien, mainitaan liukoisuuden parantajina (sivu 1, r. 52 - 70). Tämän keksinnön mukaiseti kysteiiniä ei käytetä tällaiseen tarkoitukseen, vaan estämään huonosti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumista ja/tai turbiditeetin esiintymistä, jolloin vaikuttavan aineen 30 teho pysyy muuttumattomana.
Seuraavat kokeet osoittavat, että vain yhdisteen A ja L-kysteiinin yhdistelmällä on tässä julkaisussa kuvatut erinomaisuudet ominaisuudet, eli pystyy kontrolloimaan huonosti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumista 35 ja/tai turbiditeetin esiintymistä. Lisäksi osoitetaan, että rekonstituoinnin osalta vain yhdiste A ilman lisäai- • 4 91483 neita antaa hyvän tuloksen, jota ei paranneta lisäaineiden avulla. Kokeet suoritettiin seuraavalla tavalla: 20 mg:aan yhdistettä A, johon oli lisätty 50 mg laktoosia apuaineena, lisättiin 2 mg kutakin em. GB-jul-5 kaisussa mainittua lisäainetta. 2 mg on kymmenseosa käytetystä aktiivisen aineen määrästä, mikä julkaisun mukaan pidetään edullisena määränä. Kukin seos liuotetaan 10 ml:aan tislattua vettä ruiskeita varten ja pH säädetään arvoon noin 3 lisäämällä NaOH tai HC1. Kukin liuos sterii-10 lisuodatetaan, kaadetaan lääkepulloon (18 ml) ja kylmäkui-vataan. Lääkepullot säilytetään 3 kuukautta 40 °C:ssa, minkä jälkeen stabiilisuus ja rekonstituointiominaisuudet määritetään. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
15 Taulukko 1: Lääkeaineseosten stabiilisuus ja re konstituointiominaisuudet
Alkuperäinen__40 °C, 3 kk *2 *2 R.S. R.S.
*1 *1 R.P. D.P. Tu (sek.) R.P. D.P. Tu (sek.) 20 ---------- 100 0 - 10 42 0.1 10 L—kysteiini 100 0-10 97 0.1 - 10 p-hydroksi-bent soehapon metyyliesteri 100 0-10 30 0.1 - 10 • 25 glysiini 100 0 - 10 96 0.4 *3 10 L-alaniini 100 0-10 96 0.4 *3 10 KC1 100 I 0 I - I 10 I 38 I 0.1 I - I 10 nTurbiditeetti kun pullo rekonstituoidaan 10 ml:11a isoto-30 nista NaCl-liuosta.
*2Pulloon lisätään 10 ml isotonista NaCl-liuosta, sekoitetaan kaksi kertaa sekunnissa (amplitudi noin 30 cm) ja havaitaan joka viides sekunti.
*3Turbiditeettia esiintyy.
35 R.P. on jäännösaktiivisuus (%), D.P. muodostunut määrä huonosti liukenevia hajoamistuotteita (%) ja Tu Turbidi- . teetti rekonstituoinnin jälkeen.
5 91483
Tuloksista ilmenee, että ainoastaan L-kysteiini pystyy tehokkaasti estämään aktiivisuuden häviämisen, huonosti liukenevien hajoamistuotteiden muodostumisen ja tur-biditeetin esiintymisen rekonstruoinnin jälkeen. Rekons-5 tituointinopeus on korkea jopa ilman mitään lisäaineita.
Seuraavat esimerkit auttavat ymmärtämään esillä olevan keksinnön luonnetta.
Esimerkki 1
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 20 mg), joka 10 sisälsi laktoosia täyteaineena (50 mg), lisättiin L-kys-teiinin vetykloridia, sitruunahappoa, natriumdivetyfosfaattia, maleiinihappoa tai glysiinivetykloridia, vastaavasti, kunnes pH oli 2,5 - 3,5. Seokset liuotettiin tislattuun veteen ruisketta varten ja sitten niihin lisättiin 15 pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihap-poa, kunnes pH oli noin 3.
Liuos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (18 ml kukin) ja pakastekuivattiin. Tuotteiden stabiilisuus varastoinnin jälkeen 60 °C:ssa kolme ja seitsemän 20 päivää on esitetty taulukossa 2 kuten myös sellaisen valmisteen stabiilisuus, joka on valmistettu samalla menetelmällä kuin edellä ilman L-kysteiinin vetykloridin lisäystä.
' · 6 91483 :rd ---- G (Ο
Ä ·* ~ I -P
^ rH rH -P C
'—' * I r-π .5 .5 _ E dl φ 3 o d) * :2 :S β -p m cu :p - £ 2 o o ‘2 Oi—i o cm ^ 2 2 2 § 2:2 g -h cr> 3 s o ä o ti <y 3 ή
:2 β -ΗΡΕ R « ä EP
b"-H0 . . « fö G
_ ^ ίο H ^ Tn 77 . h ·:« ii G · rH w w HCM (O j) <1) 05 W φ m <D ϋ +j in - <u (0 -P G -----χ in 13 (0 -G -Ή o O O CU > 0 -H Q, 3 G > 2 ^ QjrH CJ ·Η *H * P <U (0 * .S :(Ö H Λ Ii β w 2 -G ;2 :iö n) ft» li 2 0 2 ^ o o 3 o rs 2 ^ ^ 2 p -p
«Sd -H g Ξ ‘d o E o ^ 3H4JO
O 1 1 -H M ε o 0 ω r-t (ö .*
"I*1 1 ^ Q) 1—I , -rH ·—' 1—I 1—I
fö fO 1—t —· 77 fi] oi <ö - in (0 •g ^ « w ε h ίο -H >
G s r—1 -h +J
G -P____o ID φ C
(G -P (N in O G (D
> ro -ri a m u <1> +* tn-H :fl n O 1) h G-H g+j pguino Φ -H +J :ii O li Λ 3 X > -H (0 m c E O m 3 w (N li E (0 P 3 P ^ <w O > (0 -P «0
1-1 G in<H ,C (0 33 rH rH
V O O * - 0) -p CH (0 rH
4J J* ££2 00 min OrH ϋ c flj o e
*1 . M-t >1 —y-v y-ο *-ίχί r*^ #-ixi ^ G (D O K
“H (0 -P tr> 2 '2 00 ,η ^ ^ ^ * -H in 3H
O =(0 ,C φ g M 2 ^ C -P Φ tn -P
G ·γ~> to > 2 ai-PCin
O^GEm k fl -P ii C
G G C c ro ,C φ £X Φ (G
-G Q) 3 -H — 77 :(0 -P (0 Φ Ή
G P P w β -H b 10 H
G -h +J 4J P -P (0 <D E -P (Ö <04-1(0(3 <U (0 ΙΛ C 3 O E 'Π G -P----Cm o ή 3 -P φ rH C (0 ·
•P o 1 φ tn to 10 CL (O
m 3 φ m 3 3 > to 0·Η^-> φ -p C (0 G in
OrH-H Φ O G -P (G O
o -Pc-t .5 c u o m oh g G m .p Ot ^ :2 :(TJ tn -P s G Ό 3 E <U 3 c tr> '2 :n} S -p rH iö -p >
2 £ -H -PE OO.H IDrH+J o rH 3 O(Ö(ÖO
- 2 2 ^ Ό O g s -H O - M -G G -P -P -p G
•—· rP (0 Φ -P ro B 06 o 2 ip(ljmaj>-p
c^POJ+J+jp'-r 0 a (D3-PPX
^ Ό m m o 71 -p c :(0 h m o 3 3 G 3 >1 rH w ω , PrH-P3Pl O G > X X d :ϋ φ Ii -P 10 33 ΙΪΡ w :i b ϋ H 3 o aim^fC+j ECrHiuo P 3 3--L__U—_ 3 3 D E 0 rn 0) C G pc -P c -1—1 -P (0
® 5 " I :2 o o ·ίΰ o IN ε C «M tn dl C >1»1H
G 3 3 -P -P :(0 0 ,:2 as r :(0oo ^ v· 3 3 3 :ii cmtHWg4J 3 m2 o -H ae 00 o ·Η^3«3 _______ω jj_ o jj *0 ·ρ
:3 33 J C'tU'O
. ^'η'Γ'2 / &p e»? öp op öp <fp -pmcmcc
• O)/ c ie 3 G -P (U
<U / . . * .. .. :(0 O) 3 -P (0 (N 5 / (¾ Cu C40^ CLiCU “ E 3 ' Ij p
H / % « *3 ♦ ·Η fC £ !(0 fl H
O :io/ 05 Q Eh 05 Q Eh 05QEh P1 10 — E > (0 M m / t-π rs 3 -P / -n---* * 3/β £ / -H u> u> % O »Οι 2
/ rH O ° G
. / < VO n VO 03 7 91483
Esimerkki 2
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 20 mg) lisättiin L-kysteiinin vetykloridia (12 mg) ja laktoosia täyteaineeksi (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruis-5 kettä varten (10 ml) ja sitten siihen lisättiin pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 2,5. Seos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakas-10 tekuivausruiske.
Esimerkki 3
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 20 mg) lisättiin L-kysteiinin vetykloridia (3 mg) ja laktoosia täyteaineeksi (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruis-15 kettä varten (10 ml) ja sitten siihen lisättiin pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakas-20 tekuivausruiske.
Esimerkki 4
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 20 mg) lisättiin L-kysteiinin vetykloridia (0,5 mg) ja maltoosia täyteaineeksi (50 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen 25 ruisketta varten ja sitten siihen lisättiin pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa, kunnes pH oli noin 3,5. Seos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivattiin ja suljettiin kumitulpin, jolloin saatiin stabiloitu pakaste-30 kuivausruiske.
. Esimerkki 5
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 10 mg) lisättiin L-kysteiinin vetykloridia (2 mg) ja natriumkloridia täyteaineeksi (90 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen 35 ruisketta varten (10 ml) ja sitten siihen lisättiin pieni määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa, kun- « 8 91483 nes pH oli noin 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (18 ml kukin), jotka sitten pakastekuivat-tiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakastekuivausruiske.
5 Esimerkki 6
Yhdisteen A vetykloridiin (tehomäärä 100 mg) lisättiin L-kysteiinin vetykloridia (15 mg) ja laktoosia täyteaineeksi (250 mg). Seos liuotettiin tislattuun veteen ruisketta varten (50 ml) ja sitten siihen lisättiin pieni 10 määrä sekä natriumhydroksidia että vetykloridihappoa, kunnes pH oli noi 3,0. Seos steriilisuodatettiin ja täytettiin pulloihin (100 ml kukin), jotka sitten pakastekuivat-tiin ja suljettiin kumitulpilla, jolloin saatiin stabiloitu pakastekuivausruiske.
91483 9 _ ε ad' G G o
pH :<d :(o iH
ad ·· «3 ~ tj ft. VO 0 0 4-1 O rH 4-1 •(rt , O -H O ·>- ·Η Π3 ad OS * ^ S o ε r-j
g 6 H
£ ·Η ·Η Ή d) e- .Il w w w m φ -H W ^ o) -----2 -p (u - - 2
+J I—I c C *H
ΟΠ WS ϊίΟ rH
3 u in :rd :rö <d o o -P ro .-i -P Ή uh · o ^ ^ 'd 2 •H r—I 6 r-H ε O ε 3
C (0 "H CO
«J m -h -h 0 3 H w w (0
•n 4J H
(O 4-1-- ^ .3 td ^ - 2
C G CO
c -h
m -H :(ö G
>> ^ 004-1 CM *-H 44 £
m ^ o -h σν *- ·Η O
c · 1-4 ε o ε e <D 3 § , ,5 i^. m -H -H -H > 3 m CO M W (0
-H M W +J
I—I --------
:(0 c e S
•H -r-ι G G -H
1 r ad :rd *H
MC *G :rd 4-i OQ) 00 004-1 04 Γ-4 4-1 4-4
CM O "H O * *H CU
O -H * r-i ε O ε 4-1 3 g ε -h C ‘P ·Η -H Sh jj ω W W o c w 3 Φ O -H - ω Φ 3 4-> ^ C-4 ffl 2 d H ιβ 3 G 0 7j > :td ad 4-1 rö M C ID ^ o O ad O rtH :<V 0«
Οφ(0 o -P σν·~4-ΐ 3M
g iti e s ° e h5 E OJ > 01 -* -rH c -3 B ,2 ^ W H H φ 3
— 3 td ·~\ 4J
«#> r* Jj f—I
»n .. 3 o o ε C cm in Φ·
33 i:rdo aOoo—X 'OS
n m fh 'h:(^ «-t -h :rd o 3 0 0|t4 _μ_£±>_H_J=L- 3 3 Φ (d 3 jj / . -3
4-1 CO T~i Tj / C
M r. / 3 G
90 (d ad 2 / ·Ρ 3 -η 3 5 / ^ öP<#> 3 c .· -2/ ^ ^ - Ai ad c» · '^ / Cd 3( Cd 3rd t—- ·—· q m / «·3 · · 3 tl g
OtQtH OtOE-i ε G
*-< / cd en /__co ^
" / S
° / 5 u 3 / o a ε 3 / < vo r- 3
id K
En
Claims (7)
1. Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-de-oksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi]-7,8,9,10-tetrahyd- 5 ro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7- [ (2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi] -7,8,- 9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia 10 tai vastaavaa määrää sen suolaa lisätään 0,1 - 50 mg L-kysteiiniä tai sen suolaa ja valmisteen pH säädetään arvoon 2-5.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 0,6 - 9 mg L-kysteiiniä 15 tai sen suolaa 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi] -7,8,9,10-tet-rahydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai vastaavaa määrää sen suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmisteen pH säädetään arvoon 2,5 - 3,5.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (7S,9S)-9-asetyyli- 9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli Joksi]- 25 7,8,9,10-tetrahydro-6, ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionin suola on vetykloridi-, vetybromidi-, sitraatti-, tartraat-ti-, laktaatti-, fumaraatti-, maleaatti-tai metaanisulfo-naattisuola.
5. Jonkin patentttivaatimuksista 1-4 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että L-kysteiinin suola ; on vetykloridi- tai sulfaattisuola.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste on pakaste-kuivattu ruiske.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2- 91483 deoksi-B-D-erytro-pentopyranosyyli )oksi] -7,8,9,10-tetra-hydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dioni tai sen suola liuotetaan 0,6-9 mg:n kanssa L-kysteiiniä tai sen suolaa 20 mg kohti (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-[(2-deoksi-B-D-5 erytro-pentopyranosyyli)oksi]-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroksi-naftaseeni-5, 12-dionia tai vastaavaa määrää sen suolaa tislattuun veteen ruisketta varten, pH säädetään arvoon 2,5 - 3,5 ja liuos steriilisuodatetaan ja pakaste-kuivataan. « » 91483
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19703287 | 1987-08-05 | ||
| JP62197032A JP2603480B2 (ja) | 1987-08-05 | 1987-08-05 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883602A0 FI883602A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI883602A FI883602A (fi) | 1989-02-06 |
| FI91483B true FI91483B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91483C FI91483C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=16367605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883602A FI91483C (fi) | 1987-08-05 | 1988-08-01 | Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952566A (fi) |
| EP (1) | EP0302729B1 (fi) |
| JP (1) | JP2603480B2 (fi) |
| KR (1) | KR970000507B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71526T1 (fi) |
| AU (1) | AU609168B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324959C (fi) |
| DE (1) | DE3867751D1 (fi) |
| DK (1) | DK173317B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038763T3 (fi) |
| FI (1) | FI91483C (fi) |
| GR (1) | GR3004330T3 (fi) |
| NO (1) | NO175134C (fi) |
| NZ (1) | NZ225654A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222489B1 (hu) * | 1990-07-25 | 2003-07-28 | Novartis Ag. | Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
| US6300362B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| FR2665834B1 (fr) * | 1991-07-24 | 2001-02-23 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique, et sa preparation. |
| DE19741715A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Ag | Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung |
| ATE315571T1 (de) * | 1997-11-28 | 2006-02-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Kristallines amrubicin-hydrochlorid |
| KR100932407B1 (ko) * | 2001-10-23 | 2009-12-17 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 염산 암루비신의 안정화 |
| JP4594736B2 (ja) * | 2002-11-29 | 2010-12-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 |
| CN100395255C (zh) * | 2005-02-02 | 2008-06-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 马来酸氨柔比星盐及其制备方法和用途 |
| BRPI0605832A2 (pt) * | 2005-05-11 | 2009-05-26 | Sicor Inc | glicosìdeos de antraciclina liofilizados estáveis |
| JP5389910B2 (ja) * | 2009-05-27 | 2014-01-15 | 大日本住友製薬株式会社 | アンスラサイクリン系化合物の安定な凍結乾燥製剤 |
| AU2013364204B2 (en) * | 2012-12-19 | 2016-03-03 | Colgate-Palmolive Company | Two component compositions containing zinc amino acid halide complexes and cysteine |
| WO2016024369A1 (ja) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | テバ製薬株式会社 | がん治療用医薬組成物 |
| WO2019094819A2 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2522187C2 (de) * | 1975-05-17 | 1977-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung von Cystein oder dessen Säureadditionssalz und Natriumdisulfit zur Stabilisierung von injizierbaren, einen pH-Wert zwischen 7 und 9 aufweisenden, Vitamin B tief 12 und nichtsteroidal Entzündungshemmer enthaltenden Arzneimitteln |
| US4540695A (en) * | 1981-08-12 | 1985-09-10 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Aminonaphthacene derivatives and their use |
| JPS5976099A (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-08-05 JP JP62197032A patent/JP2603480B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-01 FI FI883602A patent/FI91483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 US US07/227,135 patent/US4952566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 NZ NZ225654A patent/NZ225654A/en unknown
- 1988-08-03 NO NO883447A patent/NO175134C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 AT AT88307214T patent/ATE71526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 AU AU20421/88A patent/AU609168B2/en not_active Expired
- 1988-08-04 KR KR1019880009960A patent/KR970000507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 DE DE8888307214T patent/DE3867751D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 DK DK198804366A patent/DK173317B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 ES ES198888307214T patent/ES2038763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 EP EP88307214A patent/EP0302729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-05 CA CA000574065A patent/CA1324959C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-10 GR GR920400681T patent/GR3004330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE71526T1 (de) | 1992-02-15 |
| NO175134C (no) | 1994-09-07 |
| FI883602A (fi) | 1989-02-06 |
| JPS6440493A (en) | 1989-02-10 |
| JP2603480B2 (ja) | 1997-04-23 |
| AU609168B2 (en) | 1991-04-26 |
| NO175134B (no) | 1994-05-30 |
| AU2042188A (en) | 1989-02-09 |
| GR3004330T3 (fi) | 1993-03-31 |
| FI883602A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI91483C (fi) | 1994-07-11 |
| NO883447D0 (no) | 1988-08-03 |
| EP0302729B1 (en) | 1992-01-15 |
| DE3867751D1 (de) | 1992-02-27 |
| NZ225654A (en) | 1991-03-26 |
| DK436688A (da) | 1989-02-06 |
| EP0302729A1 (en) | 1989-02-08 |
| DK436688D0 (da) | 1988-08-04 |
| CA1324959C (en) | 1993-12-07 |
| NO883447L (no) | 1989-02-06 |
| DK173317B1 (da) | 2000-07-17 |
| KR890003791A (ko) | 1989-04-18 |
| ES2038763T3 (es) | 1993-08-01 |
| KR970000507B1 (ko) | 1997-01-13 |
| US4952566A (en) | 1990-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91483B (fi) | Menetelmä (7S,9S)-9-asetyyli-9-amino-7-/(2-deoksi- -D-erytro-pentopyranosyyli)oksi/-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroksi-naftaseeni-5,12-dionia tai sen suolaa sisältävän stabiilin valmisteen valmistamiseksi | |
| RU2101018C1 (ru) | Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли | |
| SK281496B6 (sk) | Soľ nimesulidu rozpustná vo vode, jej vodný roztok alebo kombinácia, farmaceutický prostriedok a použitie | |
| AU2006285678B2 (en) | Anticancer agent | |
| RU2321412C2 (ru) | Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения | |
| HRP980341A2 (en) | Pharmaceutical formulations containing voriconazole | |
| US20040053888A1 (en) | Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation | |
| CZ296381B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| EP3648739B1 (en) | Composition for injection | |
| KR100290222B1 (ko) | 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 | |
| US20060166931A1 (en) | Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| IE861598L (en) | Anthracycline glycoside solution. | |
| AU2003223120B2 (en) | Lyophilized and liquid preparations comprising a polysaccharide derivative of camptothecin | |
| UA75450C2 (en) | Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor | |
| FI89006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vaermestabil antibiotikumkomposition | |
| EP1214078B1 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
| US20070191286A1 (en) | Injectable composition | |
| US20230234972A1 (en) | Compositions and methods and uses relating thereto | |
| EP1714653B1 (en) | Aqueous solution preparation containing a camptothecin | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| SK3032003A3 (en) | Method for producing peptide salts, their use and pharmaceutical preparations containing these peptide salts | |
| WO2004050098A1 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 | |
| EP1508332A1 (en) | Medicinal composition | |
| SK281797B6 (sk) | Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom | |
| TW200403064A (en) | Pharmaceutical composition for injection of cefem compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. Free format text: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |