CN104853813B - 锌氨基酸卤化物络合物与半胱氨酸 - Google Patents
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Abstract
本文提供组合物,例如口腔和个人护理产品,所述组合物包含(i)锌氨基酸卤化物络合物,和(ii)呈游离形式或口腔或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸,以及制备和使用所述组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2013年6月18日提交的PCT/US2013/46268、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70489、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70492、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70498、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70506、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70513、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70505、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70501、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70521、2012年12月19日提交的PCT/US2012/70534和2013年7月17日提交的PCT/US2013/50845的部分继续申请,其全部通过引用结合到本文中。
发明背景
包含铝盐或铝/锆盐的常用止汗剂是已知的。这些盐通过形成可以堵塞毛孔,从而阻止排汗的聚合络合物而起止汗剂的作用。需要其它止汗活性剂,其提供大小能够阻塞毛孔以阻止出汗的分子量的络合物,提供除臭/抗菌功效并且比常规止汗剂中的酸性盐对皮肤有较少刺激。还需要用于洗手皂液和沐浴液的替代抗菌剂和皮肤保护剂。最后,需要可以增白和固齿、延缓侵蚀并抑制细菌和牙菌斑的口腔护理产品中的作用剂。
发明简述
提供包含与半胱氨酸组合的锌氨基酸卤化物络合物(“ZXH”,其中X是指氨基酸或三烷基甘氨酸“TAG”)的组合物,所述络合物是稳定的,并且在浓的含水溶液中是可溶解的,但是在稀释时,提供相对酸稳定的包含锌(例如氧化锌)和半胱氨酸的络合物的沉淀。该材料不同寻常且出乎意料的性质允许将稳定的锌络合物递送至皮肤或牙齿,使之可用于个人护理产品(例如止汗剂产品及洗手皂液和沐浴皂)以及口腔护理产品,例如漱口剂或洁牙剂。
在一个实施方案中,通过使氧化锌与碱性氨基酸的卤化物盐反应得到具有以下通式的络合物,来形成锌氨基酸卤化物络合物(ZXH):
Zn-(碱性氨基酸)2-(卤化物)2
在一个实施方案中,锌氨基酸卤化物络合物(ZAH)是例如由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成的锌-赖氨酸-氯化物络合物,具有式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-。这种特殊的锌-赖氨酸-氯化物络合物有时在本文亦称为“ZLC”。在该络合物中,Zn2+被2个赖氨酸配体以NH2基的2个N原子和羧基的2个O原子在一个赤道面上配位。它显示扭曲的四方锥体几何结构,其顶部位置被Cl-原子占据。这种新的结构产生正的阳离子部分,Cl-阴离子与之结合形成离子盐。
ZLC可存在于阳离子([Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中,或可以是固体盐,例如晶体,任选呈一水合物或二水合物形式,例如作为一水合物晶体,其X射线粉末衍射图的主峰具有基本如PCT/US2012/70498的图1所示的相对强度和间距。
锌和氨基酸的其它络合物是可能的,精确形式部分取决于前体化合物的摩尔比率,例如,如果存在有限的卤化物,则可形成具有锥体几何结构、具有与上述化合物(Zn与来自不同赖氨酸的2个氧原子和2个氮原子结合)相同的赤道面的不含卤化物的络合物,例如ZnLys2,其中锥体的顶部被Cl原子占据。在特定的情况下,氧化锌还可与赖氨酸和/或赖氨酸·HCl反应得到Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys3Cl2)的澄清溶液,其中Zn2+位于与在分别来自2个赖氨酸的羧酸和胺基团的赤道面上2个氧和2个氮原子配位的八面体中心。该络合物的锌还在所述金属几何结构的顶部位置通过第3个赖氨酸的氮和羧基氧与第3个赖氨酸配位。此外,可以从ZnO以外的其它来源提供锌。然而出乎意料的是,我们确定不管怎样,半胱氨酸的稳定作用对于具有式Zn-(碱性氨基酸)2-(卤化物)2的络合物是最有效的,因此锌和氨基酸卤化物的组合优选得到控制以提供这种络合物作为主导形式。
锌X卤化物络合物,例如ZLC,具有使之与商品化止汗盐有竞争力的关键性质(例如电导率、水解反应和蛋白质絮凝)。像常规的铝或铝-锆止汗盐一样,ZXH在出汗条件下形成可以堵塞毛孔并阻止排汗的沉淀。该机制是不寻常的。随水量增加,不是在溶液变得更稀时进入或保留在溶液中(如通常对于离子络合物的情况),而是ZXH水解以提供相对不溶解的氧化锌沉淀,从而允许进一步堵塞毛孔和/或氧化锌在皮肤上受控制的沉积。而且锌是抗菌的,因此除了提供阻断汗从毛孔中排出的沉淀以外,还通过减少产生气味的细菌提供除臭益处。最后,ZXH可以在大致为pH中性的制剂中提供,其比目前使用的铝或铝-锆止汗盐(在制剂中是相当酸性的)或现有的除臭制剂(通常含有高水平的碱脂肪酸盐并且可能是相当碱性的)对皮肤具有较少刺激并对衣物具有较少破坏。
氧化锌在低pH下是可溶的,然而,由于汗的pH为5-6,因此与中性pH的沉淀水平相比,汗可降低氧化锌的沉淀水平。此外,汗可以逐步溶解沉积物,缩短制剂作用的持续时间。我们出乎意料地发现,这个问题可通过将产品与半胱氨酸共配制来改进。在使用且被汗稀释时,半胱氨酸和锌盐一起形成沉淀,所述沉淀是耐酸的。因此包含ZXH连同半胱氨酸的制剂作为止汗剂具有高功效。此外,在给予前,半胱氨酸有助于稳定制剂中的ZXH。
在另一个实施方案中,ZXH/半胱氨酸组合还可用于洗手皂液和沐浴液。
在又一个实施方案中,ZXH/半胱氨酸组合可用于口腔护理产品,例如洁牙剂或口腔清洗剂。包含ZXH/半胱氨酸组合的制剂为釉质提供有效浓度的锌离子,从而防止侵蚀,减少细菌定居和生物膜发生,并为牙齿提供增强的光泽。此外,使用时,制剂被稀释,并提供阻塞牙本质小管的稳定沉淀,从而减轻牙的敏感性。虽然与具有不溶性锌盐的制剂相比提供有效递送的锌,但是包含ZXH/半胱氨酸组合的制剂不显示与使用可溶性锌盐的常规基于锌的口腔护理产品有关的气味和口感差、氟化物递送差以及起泡和清洁差。
提供包含(i)锌氨基X卤化物络合物(ZXH)例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl- (ZLC)和(ii)呈游离形式或口腔或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸的组合物。组合物可以是口腔护理产品,例如洁牙剂或口腔清洗剂;或个人护理产品,例如止汗剂、洗手皂液或沐浴液和皮肤洗剂、乳霜和调理剂。还提供使用所述组合物的方法,例如包括将组合物施用于皮肤的减少出汗的方法、包括使细菌与组合物接触的杀死细菌的方法和包括将组合物施用于牙的治疗或减轻牙超敏反应、侵蚀和牙菌斑的方法,以及制备所述组合物的方法。
本发明的实用性的更多方面从下文提供的详细描述来看将是显而易见的。应了解,详细描述和具体实施例虽然表明本发明的优选实施方案,但是仅仅旨在说明目的,并无意限制本发明的范围。
发明详述
优选实施方案的下列描述在性质上只是示例性的,绝无意限制本发明、其应用或用途。
如全文所用,范围用作用于描述在该范围内的每个和所有值的简写。该范围内的任何值可选择为该范围的端值。另外,本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。在本公开内容的定义与所引用的参考文献的定义有冲突的情况下,以本公开内容为准。
除非另有说明,否则本文或说明书的其它部分所表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给出的量是根据材料的有效重量。
可通过使一种或多种锌化合物(例如氧化锌、氢氧化锌、氯化锌等,但是明确不包括四碱式(tetrabasic)氯化锌)和碱性氨基酸的卤化物盐反应得到具有以下通式的络合物,形成锌(氨基酸或TAG)卤化物络合物,即ZXH:
Zn-(氨基酸或TAG)x-(卤化物)y
其中x为1-3,y为1-3。
在一个实施方案中,ZXH为锌氨基酸卤化物络合物(“ZAH”),例如锌-赖氨酸-氯化物络合物(“ZLC”),例如由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成,其具有式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-。在该络合物中,Zn2+被2个赖氨酸配体以NH2基的2个N原子和羧基的2个O原子在一个赤道面上配位。虽不希望受理论束缚,但是认为它显示扭曲的四方锥体几何结构,其顶部位置被Cl-原子占据。该结构产生正的阳离子部分,Cl-阴离子与之结合形成离子盐。
在另一个实施方案中,三烷基甘氨酸(TAG)为C1-C4烷基甘氨酸或三甲基甘氨酸。
ZLC可存在于阳离子([Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中,或可以是固体盐,例如任选呈一水合物或二水合物形式的晶体,例如作为一水合物晶体,其X射线粉末衍射图的主峰具有基本如PCT/US2012/70498的图1所示的相对强度和间距。
锌和氨基酸的其它络合物是可能的,精确形式部分取决于前体化合物的摩尔比率,例如,如果存在有限的卤化物,则可形成具有锥体几何结构、具有与上述化合物(Zn与来自不同赖氨酸的2个氧原子和2个氮原子结合)相同的赤道面的不含卤化物的络合物,例如ZnLys2,其中锥体的顶部被Cl原子占据。在特定的情况下,氧化锌还可与赖氨酸和/或赖氨酸-HCl反应得到Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys3Cl2)的澄清溶液,其中Zn2 +位于与在分别来自2个赖氨酸的羧酸和胺基团的赤道面上2个氧和2个氮原子配位的八面体中心。该络合物的锌还在所述金属几何结构的顶部位置通过第3个赖氨酸的氮和羧基氧与第3个赖氨酸配位。ZXH络合物,例如ZLC,具有使之与商品化止汗盐有竞争力的关键性质(例如电导率、水解反应和蛋白质絮凝)。像常规的铝或铝-锆止汗盐一样,ZXH形成可以堵塞毛孔并阻止排汗的沉淀。随水量增加,ZXH水解以分配相对不溶的含锌沉淀。沉淀通常含有氧化锌、锌半胱氨酸、氢氧化锌或其它含锌化合物的一种或多种。这种沉淀是独特的,因为它允许堵塞皮肤上的毛孔。此外,该反应是非典型的,因为在大多数情况下,稀释会增加离子络合物的溶解度。另外,锌是抗细菌的,所以它提供阻断从毛孔中排汗的沉淀,同时还通过减少产生气味的细菌提供除臭益处。
重要的是注意到,氧化锌在低pH下是可溶的,由于汗的pH为5-6,因此与中性pH的沉淀水平相比,汗可降低氧化锌的沉淀水平。此外,汗可以逐步溶解沉积物,缩短制剂作用的持续时间。可通过将产品与半胱氨酸共配制来改进这个问题。半胱氨酸和ZHX一起形成沉淀。在使用且被汗稀释时,沉淀比仅ZHX更耐酸。包含ZXH连同半胱氨酸的制剂因此具有作为止汗剂的高功效。
在第一实施方案中,提供包含(i)锌氨基酸或TAG卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸的组合物(组合物1),例如,
1.1. 组合物1,其中锌(氨基酸或TAG)卤化物由前体形成,其中所述前体是锌离子源、氨基酸源或TAG源和卤化物源,其中所述卤化物源可以是锌离子源、氨基酸源或三烷基甘氨酸源的一部分或氢卤酸。
1.2. 组合物1或1.1,其中所述锌离子源是氧化锌、氯化锌、碳酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌和磷酸锌的至少一种。
1.3. 组合物1.1或1.3,其中所述氨基酸源是碱性氨基酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸的至少一种。
1.4. 上述组合物的任一种,其中所述三烷基甘氨酸是C1-C4烷基甘氨酸或三甲基甘氨酸。
1.5. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物通过使氧化锌与氨基酸氢卤化物混合来制备。
1.6. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物具有式Zn(氨基酸)2Hal2或Zn(氨基酸)3Hal2,其中Zn是二价锌离子,Hal是卤化物离子。
1.7. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物络合物是[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl- (本文有时称为“ZLC”),且其中当络合物为晶体形式,例如水合物形式,例如一水合物或二水合物,例如具有这样的结构,其中Zn阳离子被2个赖氨酸配体以来自2个赖氨酸配体的α NH2基的2个氮原子和来自2个赖氨酸配体的羧基的2个氧原子在一个赤道面上配位,其具有扭曲的四方锥体几何结构,顶部位置被氯原子占据,形成正的阳离子部分,氯阴离子与之结合形成离子盐;例如具有基本相当于PCT/US2012/70498的图1中所示2个图案之一的X射线粉末衍射图的晶体。[所谓“基本相当于”意指例如根据峰的相对强度和间距的总体图案,考虑仪器和样品变化,例如x射线源的波长和强度的变化和样品的纯度,向本领域技术人员表明晶体与ZLC晶体相同或主要由ZLC晶体组成的一致性]。
1.8. 组合物1或1.1,其中锌-氨基酸-卤化物络合物是[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl- (本文有时称为“ZLC”),任选为水合物形式,例如由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成的络合物,例如ZnO:赖氨酸·HCl的摩尔比率为1:1-3:1,例如2:1。
1.9. 上述组合物的任一种,其在用水稀释时,提供沉淀,所述沉淀包含与半胱氨酸络合的氧化锌,且任选还包含氧化锌、碳酸锌及其混合物。
1.10. 上述组合物的任一种,其中组合物中存在的锌的总量为组合物重量的0.2-8%。
1.11. 上述组合物的任一种,其中锌与半胱氨酸的比率按重量计为5:1-10:1。
1.12. 上述组合物的任一种,其中所述半胱氨酸为半胱氨酸氢卤化物,任选盐酸半胱氨酸。
1.13. 上述组合物的任一种,其中制剂的pH为6-8,例如6.5-7.5,例如大致中性。
1.14. 上述组合物的任一种,其还包含口腔或美容上可接受的载体。
1.15. 上述组合物的任一种,其还包含口腔或美容上可接受的载体,且其为选自洁牙剂或漱口剂的口腔护理产品;或选自止汗剂、除臭剂、洗手皂液、沐浴液、皮肤洗剂、皮肤乳霜和皮肤调理剂的个人护理产品。
1.16. 上述组合物的任一种,其还包含口腔或美容上可接受的载体,所述载体包含小于10%的水、例如小于5%的水,例如基本上是无水的。
1.17. 上述组合物的任一种,其中所述组合物不含超过85%的水。
提供制备组合物1及其以下组合物的方法,所述方法包括(i)将锌离子源、氨基酸源和卤化物源(其中卤化物源可以是锌离子源、氨基酸源的一部分或氢卤酸)在液体(例如含水)介质中混合,任选分离由此形成的呈固体形式的络合物,将络合物与半胱氨酸混合,或(ii)将锌氨基酸卤化物络合物和半胱氨酸混合。可任选将混合物与美容上可接受的载体混合。
提供其是包含以下的止汗剂或除臭剂产品的组合物(组合物2):(i)锌氨基酸卤化物络合物和(ii)呈游离形式或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸,以及美容上可接受的载体,例如与组合物1以及其以下组合物的范围的任一种一致,例如
2.1. 组合物2,其在使用并与汗接触时,向皮肤提供沉淀,所述沉淀包含与半胱氨酸络合的氧化锌,且任选还包含氧化锌、碳酸锌及其混合物。
2.2. 组合物2或2.1,其中所述锌氨基酸卤化物络合物为[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-(本文有时称为“ZLC”),任选为水合物形式。
2.3. 组合物2或2.1,其中美容上可接受的载体包含一种或多种选自以下的成分:水溶性醇(例如C2-8醇,包括乙醇);二醇(包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物);甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯);中链至长链有机酸、醇和酯;表面活性剂(包括乳化剂和分散剂);其它氨基酸;结构剂(包括增稠剂和胶凝剂,例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅);软化剂;香料;和着色剂(包括染料和色素)。
2.4. 组合物2、2.1或2.2,其中所述组合物呈止汗剂条(antiperspirant stick)、气溶胶止汗喷雾剂或液体滚珠(roll-on)止汗剂的形式。
还提供包括将止汗有效量的组合物2以及其以下组合物的任一种施用于皮肤的减少出汗的方法、包括将除臭有效量的组合物2以及其以下组合物的任一种施用于皮肤的减轻体臭的方法和包括使细菌与组合物2以及其以下组合物的任一种接触的杀死细菌的方法。例如提供(i)包括将止汗有效量的本文所包括的或明确描述的任何实施方案的制剂(例如组合物2以及其以下组合物的任一种)施用于皮肤的控制出汗的方法;和(ii)包括将除臭有效量的本文所包括的或明确描述的任何实施方案的制剂(例如将组合物2以及其以下组合物的任一种)施用于皮肤的控制源于皮肤出汗或细菌的气味的方法。
提供制备包含(i)锌氨基酸卤化物和(ii)呈游离形式或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸的止汗剂或除臭剂(例如组合物2以及其以下组合物的任一种)的方法,所述方法包括将锌氨基酸卤化物、半胱氨酸和美容上可接受的载体混合。
还提供(i)组合物2以及其以下组合物的任一种杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的用途;和(iii)用于杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的组合物2以及其以下组合物的任一种。
还提供半胱氨酸在制备止汗制剂或除臭制剂(例如组合物2以及其以下组合物的任一种的制剂)中的用途。
在制备组合物2以及其以下组合物时,可将锌氨基酸卤化物和呈游离形式或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸掺入合适的美容上可接受的基质(例如条膏、滚珠、喷雾剂或气雾剂)以施用于腋下。在施用后,在存在于皮肤上的带电荷的分子(例如蛋白质)存在下,盐会絮凝,形成阻止排汗的堵塞物。来自汗的额外的水还可稀释该制剂,引起络合物分解,产生主要由与半胱氨酸络合的氧化锌组成的沉淀,如上所述这可减少出汗和气味。
本文所用术语止汗剂一般可指可在毛孔中形成堵塞以减少出汗的任何产品,包括由美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration)根据21 CFR第350部归类为止汗剂的哪些物质。要了解,止汗剂也可以是除臭剂,特别在所述组合物的情况下,因为锌具有抗细菌性质,并因此在皮肤上抑制产生气味的细菌。
还提供其是选自洗手皂液、沐浴液、皮肤洗剂、皮肤乳霜和皮肤调理剂的个人护理产品的组合物(组合物3),其包含(i)锌(氨基酸或TAG)卤化物络合物和(ii)呈游离形式或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸,以及美容上可接受的载体,例如与组合物1以及其以下组合物的范围的任一种一致,例如
3.1. 组合物3,其在与水一起使用时,向皮肤提供沉淀,所述沉淀包含与半胱氨酸络合的氧化锌,且任选还包含氧化锌、碳酸锌及其混合物。
3.2. 组合物3或3.1,其包含组合物重量的1-10%的量的锌氨基酸卤化物络合物。
2.5. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物络合物是[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl- (本文有时称为“ZLC”),任选为水合物形式。
3.3. 上述组合物的任一种,其中存在于组合物中的锌的总量为0.1-8%重量,任选0.1-2或0.1-1%重量。
3.4. 上述组合物的任一种,其中所述半胱氨酸为半胱氨酸氢卤化物,任选盐酸半胱氨酸。
3.5. 上述组合物的任一种,其中所述美容上可接受的载体包含一种或多种选自以下的成分:水溶性醇(例如C2-8醇,包括乙醇);二醇(包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物);甘油酯(包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯);中链至长链有机酸、醇和酯;表面活性剂(包括乳化剂和分散剂);其它氨基酸;结构剂(包括增稠剂和胶凝剂,例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅);软化剂;香料和着色剂(包括染料和色素)。
3.6. 上述组合物的任一种,其中美容上可接受的载体包含一种或多种非离子型表面活性剂,例如选自以下的非离子型表面活性剂:氧化胺表面活性剂(例如烷基胺的脂肪酸酰胺,例如月桂酰胺基丙基二甲基氧化胺、肉豆蔻酰胺基丙基氧化胺及其混合物);醇酰胺表面活性剂(例如醇胺的脂肪酸酰胺,例如椰油酰胺MEA (椰油单乙醇酰胺));聚乙氧基化表面活性剂(例如脂肪酸酯的聚乙氧基化衍生物和多元醇(例如二醇、甘油、糖或糖醇),例如聚山梨醇酯或PEG-120甲基葡糖二油酸酯)及其组合。
3.7. 上述组合物的任一种,其中所述美容上可接受的载体包含阴离子表面活性剂,例如选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠(sodium ether lauryl sulfate)。
3.8. 上述组合物的任一种,其中所述美容上可接受的载体包含水、阴离子表面活性剂(例如月桂基聚氧乙烯硫酸钠)、粘度调节剂(例如丙烯酸酯共聚物)和两性离子表面活性剂,例如椰油酰胺基丙基甜菜碱。
3.9. 上述组合物的任一种,其中所述美容上可接受的载体基本上不含阴离子表面活性剂。
3.10. 上述组合物的任一种,其中所述美容上可接受的载体包含水、季铵物质(例如十六烷基三甲基氯化铵)、湿润剂(例如甘油)和非离子型表面活性剂(例如选自氧化胺表面活性剂(例如月桂酰胺基丙基二甲基氧化胺、肉豆蔻酰胺基丙基氧化胺及其混合物)、醇酰胺表面活性剂(例如椰油酰胺MEA (椰油单乙醇酰胺))、聚乙氧基化物表面活性剂(例如PEG-120甲基葡糖二油酸酯)及其组合)。
3.11. 上述组合物的任一种,其中美容上可接受的载体包含抗细菌有效量的非锌抗细菌剂,例如选自以下的抗细菌剂:三氯生、三氯卡班、氯二甲酚、药草浸液和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸)、双胍(bisguanide)防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)和季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))及其组合;例如抗细菌有效量的苯扎氯铵。
3.12. 上述组合物的任一种,其pH为6-8,例如大致中性pH。
3.13. 上述组合物的任一种,其包含以下成分:
还提供包括使细菌与抗细菌有效量的ZLC (例如与组合物3以及其以下组合物的任一种)接触的杀死细菌的方法,例如治疗或降低局部皮肤感染(例如被金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和/或酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)感染)的发生率的方法,以及治疗或降低痤疮的发生率的方法,包括用抗细菌有效量的ZLC和半胱氨酸(例如用组合物3以及其以下组合物的任一种)和水清洗皮肤。
还提供制备个人护理组合物的方法,所述组合物包含(i)锌氨基酸卤化物络合物和(ii)呈游离形式或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸,例如组合物3以及其以下组合物的任一种,所述方法包括(i)将锌离子源、氨基酸源和卤化物源(其中卤化物源可以是锌离子源、氨基酸源的一部分或氢卤酸)在液体(例如含水)介质中混合,任选分离由此形成的呈固体形式的络合物,将络合物与半胱氨酸混合,或(ii)将锌氨基酸卤化物络合物和半胱氨酸混合。将锌氨基酸络合物和半胱氨酸与美容上可接受的载体混合。
还提供(i)锌氨基酸卤化物络合物和半胱氨酸(例如组合物1以及其以下组合物的任一种)杀死细菌、保护皮肤免遭例如细菌或当清洗时提供视觉信号的用途;(ii) ZLC和半胱氨酸在制备用于杀死细菌、保护皮肤或当清洗时提供视觉信号的组合物(组合物1以及其以下组合物的任一种)中的用途;和(iii)用于杀死细菌、保护皮肤或当清洗时提供视觉信号的ZLC和半胱氨酸,例如组合物1以及其以下组合物的任一种。
例如,在一个实施方案中,将锌氨基酸络合物和半胱氨酸掺入包含表面活性剂和任选苯扎氯铵的常规商品化洗手皂液(LHS)制剂中。发现盐与所述配方相容,并产生透明溶液。然而,在稀释时,所述组合立即形成白色沉淀。因此,表面活性剂基质中的锌氨基酸络合物和半胱氨酸可提供清洗过程的视觉/感觉引发剂。由被半胱氨酸稳定的ZnO组成的沉淀,沉积在皮肤上,并因此提高LHS的抗微生物作用。
还提供其是口腔护理产品(例如洁牙剂或口腔清洗剂)的组合物(组合物4),其包含(i)锌(氨基酸或TAG)卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸,以及口腔可接受的载体,例如与组合物1以及其以下组合物的范围的任一种一致,例如
4.1. 呈洁牙剂形式的组合物4,当在水存在下施用于牙时,向牙提供沉淀,所述沉淀包含与半胱氨酸络合的氧化锌,且任选还包含氧化锌、碳酸锌及其混合物。
4.2. 呈洁牙剂形式的组合物4或4.1,其中所述锌氨基酸卤化物络合物以有效量,例如以0.5-4%重量的锌、例如1-3%重量的锌的量存在,且其中口腔可接受的载体是洁牙剂基料。
4.3. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物络合物是[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl- (本文有时称为“ZLC”),任选为水合物形式。
4.4. 呈洁牙剂形式的上述组合物4-4.2的任一种,其中所述口腔可接受的载体是包含研磨剂的洁牙剂基料,例如有效量的二氧化硅研磨剂,例如10-30%,例如20%。
4.5. 上述组合物的任一种,其中所述锌氨基酸卤化物络合物以有效量例如以0.1-3%重量的锌、例如0.2-1%重量的锌的量存在。
4.6. 上述组合物的任一种,其中所述半胱氨酸为半胱氨酸氢卤化物,任选盐酸半胱氨酸。
4.7. 上述组合物的任一种,其还包含有效量的氟化物离子源,所述氟离子源例如提供500-3000 ppm氟化物。
4.8. 上述组合物的任一种,其还包含有效量的氟化物,例如其中所述氟化物是选自以下的盐:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
4.9. 前述组合物的任一种,其包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐,例如钠、钾或钙盐,例如选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐,例如碱金属磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠及这些的任两种或多种的混合物,例如量为组合物重量的1-20%,例如2-8%,例如约5%。
4.10. 前述组合物的任一种,其包含缓冲剂,例如磷酸钠缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸二钠)。
4.11. 前述组合物的任一种,其包含例如选自以下的湿润剂:甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物,例如包含至少20%、例如20-40%、例如25-35%的甘油。
4.12. 前述组合物的任一种,其包含例如选自以下的一种或多种表面活性剂:阴离子、阳离子、两性离子和非离子型表面活性剂及其混合物,例如包含阴离子表面活性剂,例如量为0.3%-4.5%重量的例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂,例如1-2%月桂基硫酸钠(SLS);和/或两性离子表面活性剂,例如甜菜碱表面活性剂,例如量为0.1%-4.5%重量的例如椰油酰胺基丙基甜菜碱,例如0.5-2%椰油酰胺基丙基甜菜碱。
4.13. 前述组合物的任一种,其还包含粘度调节量的多糖胶(例如黄原胶或角叉菜胶)、二氧化硅增稠剂及其组合的一种或多种。
4.14. 前述组合物的任一种,其包含胶条或胶片。
4.15. 前述组合物的任一种,其包含矫味剂、香料和/或着色剂。
4.16. 上述组合物的任一种,其包含有效量的一种或多种抗细菌剂,例如包含选自以下的抗细菌剂:卤化二苯醚(例如三氯生)、药草浸液和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克西定、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如锌盐例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、nicin制品、亚氯酸盐及任何上述的混合物;例如包含三氯生或西吡氯铵。
4.17. 前述组合物的任一种,其包含抗细菌有效量的三氯生,例如0.1-0.5%,例如0.3%。
4.18. 前述组合物的任一种,其还包含例如选自以下的增白剂:过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
4.19. 前述组合物的任一种,其还包含过氧化氢或过氧化氢源,例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐、过硫酸盐;例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾);
4.20. 前述组合物的任一种,其还包含干扰或防止细菌附着的作用剂,例如对羟基苯甲酸乙酯(solbrol)或脱乙酰壳多糖。
4.21. 前述组合物的任一种,其还包含选自以下的钙和磷酸源:(i)钙-玻璃络合物,例如磷硅酸钙钠,和(ii)钙-蛋白质络合物,例如酪蛋白磷酸肽-非晶型磷酸钙。
4.22. 前述组合物的任一种,其还包含例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合的可溶性钙盐。
4.23. 前述组合物的任一种,其还包含有效降低牙齿敏感性的量的生理上或口腔可接受的钾盐,例如硝酸钾或氯化钾。
4.24. 前述组合物的任一种,其还包含阴离子聚合物,例如合成的阴离子聚合物聚羧酸酯,例如,其中阴离子聚合物选自马来酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4-4:1共聚物;例如,其中阴离子聚合物是平均分子量(M.W.)为30,000-1,000,000、例如300,000-800,000的甲基乙烯基醚/马来酐(PVM/MA)共聚物,例如,其中阴离子聚合物是组合物重量的1-5%,例如2%。
4.25. 前述组合物的任一种,其还包含口气清新剂、香料或矫味剂。
4.26. 前述组合物的任一种,其中组合物的pH大致为中性,例如pH 6-pH 8,例如pH 7。
4.27. 呈口腔凝胶剂的前述组合物的任一种,其中氨基酸是赖氨酸,且锌和赖氨酸形成化学结构为[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-的锌氨基酸卤化物络合物,其量提供0.1-8%,例如0.5%重量的锌,并还包含例如量为45-65%、例如50-60%的湿润剂,例如山梨糖醇、丙二醇及其混合物;例如量为0.1-2%的增稠剂,例如纤维素衍生物,例如选自羧甲基纤维素(CMC)、三甲基纤维素(TMC)及其混合物;甜味剂和/或矫味剂;和水,例如口腔凝胶剂包含
4.28. 前述组合物的任一种,其用于降低和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成并降低牙本质超敏反应。
还提供降低和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成并降低牙本质超敏反应的方法,所述方法包括将有效量的组合物(例如组合物4以及其以下组合物的任一种)施用于牙,然后任选用足以引发来自组合物的与半胱氨酸络合的氧化锌沉淀的水或水溶液漱洗。
还提供制备口腔护理组合物的方法,所述组合物包含(i)锌氨基酸卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸,例如组合物4以及其以下组合物的任一种,所述方法包括(i)将锌离子源、氨基酸源和卤化物源(其中卤化物源可以是锌离子源、氨基酸源的一部分或氢卤酸)在液体(例如含水)介质中混合,任选分离由此形成的呈固体形式的络合物,将络合物与半胱氨酸混合,或(ii)将锌氨基酸卤化物络合物和半胱氨酸混合。可将锌氨基酸卤化物络合物和半胱氨酸与口腔护理基料(例如洁牙剂或漱口剂基料)混合。
例如,在不同的实施方案中,提供以下方法:(i)降低牙的超敏反应,(ii)减少牙菌斑蓄积,(iii)减少或抑制去矿质作用并促进牙的再矿质作用,(iv)抑制口腔中微生物生物膜的形成,(v)减轻或抑制龈炎,(vi)促进口腔溃疡和伤口愈合,(vii)降低产酸细菌的水平,(viii)提高非生龋齿和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平,(ix)减少或抑制龋齿形成,(x)减少、修复或抑制釉质的龋前损害,例如,如定量光导荧光(QLF)或电气龋测量(ECM)检测,(xi)治疗、缓解或减轻口干,(xii)清洁牙齿和口腔,(xiii)减少侵蚀,(xiv)增白牙齿;(xv)减少牙石堆积,和/或(xvi)例如通过降低经由口腔组织引起的全身感染的可能性促进全身健康,包括心血管健康,所述方法包括例如每天一次或多次将上文所述的组合物4以及其以下组合物的任一种施用于有需要的人的口腔。还提供用于这些方法的任一种的组合物4以及其以下组合物。
还提供(i)锌氨基酸卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸在制备口腔护理组合物(例如按照组合物4以及其以下组合物的任一种)中的用途。
还提供(i)锌氨基酸卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸减少和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成和/或减轻牙本质的超敏反应的用途。
还提供呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸稳定锌氨基酸卤化物络合物的用途。
应了解的是,虽然锌氨基酸卤化物络合物主要可为络合物的形式,但与制剂中的盐前体材料和其它离子有某种程度的平衡,此外络合物可能不完全溶解,使得与前体形式中的比例相比,实际上呈络合物的材料的比例可随制剂的精确条件、原料的浓度、pH、水存在与否、其它带电荷的分子存在与否等而变化。
在一个实施方案中,通过在室温下将前体在水溶液中混合来制备锌氨基酸卤化物络合物。原位形成提供制剂便利。可使用前体代替最早的必须形成盐。在另一个实施方案中,允许从前体形成盐的水来自在使用过程中与组合物接触的水(例如冲洗水、唾液或汗,随应用而定)。
在一些实施方案中,组合物中锌的总量为组合物重量的0.05-8%。在其它实施方案中,锌的总量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5或至少1至多8%。在其它实施方案中,组合物中锌的总量以组合物重量计小于5、小于4、小于3、小于2或小于1-0.05%。例如,锌含量可为2-3%。
在某些实施方案中,组合物是无水的。所谓无水,存在小于5%重量的水,任选小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5、小于0.1下至0%重量的水。当以无水组合物提供时,锌氨基酸卤化物络合物的前体,例如氧化锌和盐酸赖氨酸将不会明显起反应。当与足量的水接触时,前体则会起反应形成所需要的盐,例如ZLC,随着使用时的进一步稀释在皮肤或牙齿上形成所需沉淀。
氨基酸:锌氨基酸卤化物络合物中的氨基酸可以是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸,例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸,以及在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸,所述碱性氨基酸是水溶性的,提供7或以上的pH的水溶液。因此,碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体的实施方案中,碱性氨基酸是赖氨酸。用于制备锌氨基酸卤化物络合物的碱性氨基酸通常以卤化物酸加成盐的形式提供,例如盐酸盐。
半胱氨酸 :组合物还包含呈游离形式或口腔或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸。所谓“口腔或美容上可接受的盐形式”意指以所提供的浓度分别给予口腔或皮肤时是安全的,并且不干扰锌的生物活性的盐形式。在一个具体的实施方案中,半胱氨酸以游离形式给予。对于本文制剂中氨基酸的量,不论在哪里给出重量,重量一般都以游离酸的重量表示,除非另有说明。在一些实施方案中,半胱氨酸是半胱氨酸氢卤化物,例如盐酸半胱氨酸。
在包含口腔或美容上可接受的载体的组合物中,载体表示组合物中除锌氨基酸卤化物络合物(包括前体)和半胱氨酸以外的所有其他原料。因此载体的量是通过加至锌氨基酸卤化物络合物(包括前体)和蛋白质的重量达到100%的量。所谓“口腔可接受的载体”意指适用于口腔护理产品的载体,由以例如洁牙剂或口腔清洗剂所提供的量和浓度使用时一般认为安全的成分组成。所谓“美容上可接受的载体”意指适用于皮肤局部使用的产品的载体,由以例如洗手皂液或沐浴液或止汗剂产品提供的量和浓度使用时一般认为安全的成分组成。因此用于组合物的赋形剂可包括例如是美国食品与药物管理局“一般认为安全”(GRAS)的赋形剂。
个人护理制剂:
术语“美容上可接受的载体”因此是指提供适当递送有效量的本文定义的络合物,不干扰锌的生物活性的有效性,并且对于局部给予皮肤是合适的和无毒的任何制剂或载体介质。代表性的载体包括水、植物油和矿物油两者、皂基、乳膏基质、洗剂基质、软膏基质等,特别是水性去污剂载体,例如洗手皂液或沐浴液。在一个实施方案中,水性皂基不含或含有小于1%的阴离子表面活性剂。在另一个实施方案中,美容上可接受的载体含有局部可接受的季铵化合物。它们还可包括药物制剂领域已知或使用的、不会过多干扰活性剂的生物活性的有效性、且对宿主或患者是足够无毒的缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料和赋形剂。局部制剂用添加剂是本领域众所周知的,可以加入局部组合物中,只要它们是药学上可接受的,并且对表皮细胞或其功能无害。此外,它们不应引起组合物的稳定性变坏。例如惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂和本领域已知的局部制剂的其它常规组分。
在某些情况下,个人护理组合物包含油或增湿剂,其可能不是水溶性的,并且可以乳化系统递送,其中锌-赖氨酸络合物可在乳液的水相中。对于乳液制剂的表面活性剂可包含非离子型表面活性剂的组合,例如选自以下的一种或多种表面活性剂:(i)例如HLB值为8或更低的亲脂表面活性剂,例如失水山梨醇-脂肪酸酯,例如失水山梨醇油酸酯,例如失水山梨醇倍半油酸酯;和(ii)例如HLB大于8的亲水表面活性剂,特别是a. 二-或三-烷醇胺,例如三乙醇胺;b. 聚乙氧基化表面活性剂,例如聚乙氧基化醇(尤其是聚乙氧基化多元醇)、聚乙氧基化植物油和聚乙氧基化硅酮,例如聚山梨醇酯80、聚二甲基硅氧烷聚氧化乙烯和二甲基甲基(聚氧化乙烯)硅氧烷。对于油包水乳液,表面活性剂混合物的总HLB为优选2-8,即通常有较高比例的亲脂表面活性剂;而对于水包油乳液,表面活性剂混合物的总HLB为优选8-16。
个人护理组合物还可包含合适的抗氧化剂(已知抑制氧化的物质)。适用于组合物的抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、2,4,5-三羟基丁酰苯、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、叔丁基氢醌和生育酚例如维生素E等,包括这些化合物的药学上可接受的盐和酯。优选抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、其药学上可接受的盐或酯或其混合物。最优选抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。这些材料可获自Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)。当局部制剂含有至少一种抗氧化剂时,存在的抗氧化剂的总量为0.001-0.5 wt%,优选0.05- 0.5 wt%,更优选0.1%。
个人护理组合物还可包含合适的防腐剂。防腐剂是添加到制剂中起抗微生物剂作用的化合物。作为胃肠外制剂中有效的和可接受的本领域已知的防腐剂为苯扎氯铵、苯乙铵、氯己定、苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸及其各种混合物。参见例如Wallhausser,K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)。优选防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。这些材料可获自Inolex ChemicalCo (Philadelphia, PA)或Spectrum Chemicals。当局部制剂含有至少一种防腐剂时,存在的防腐剂的总量为0.01-0.5 wt%,优选0.1-0.5%,更优选0.03-0.15。优选防腐剂是5/1比率的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。当使用醇作为防腐剂时,量一般为15-20%。
个人护理组合物还可包含与金属阳离子形成络合物的合适螯合剂,其不跨过脂质双层。合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基喹啉-N5N,N',N'-四乙酸,四钾盐(QUIN-2)。优选螯合剂为EDTA和柠檬酸。这些材料可获自SpectrumChemicals。当局部制剂含有至少一种螯合剂时,存在的螯合剂的总量为0.005%-2.0%重量,优选0.05%-0.5 wt%,更优选0.1%重量。必需小心,螯合剂不会干扰锌络合物(例如通过结合锌),但是在受测试的制剂中,例如低水平的EDTA不存在问题。
个人护理组合物还可包含合适的pH调节剂和/或缓冲剂以调节和保持制剂pH至合适的范围,例如pH 6-8或大致中性pH。
个人护理组合物还可包含合适的增粘剂。这些组分是可扩散化合物,其能够通过所述增粘剂与聚合物的相互作用而增加含聚合物的溶液的粘度。CARBOPOL ULTREZ 10可用作增粘剂。这些材料可获自Noveon Chemicals, Cleveland, OH。当局部制剂含有至少一种增粘剂时,存在的增粘剂的总量为0.25%-5.0%重量,优选0.25%-1.0 wt%,更优选0.4%-0.6%重量。
液体形式,例如适于局部给予或适于美容应用的洗剂,可包括含缓冲剂、悬浮分散剂、增稠剂、渗透促进剂等的合适的水性或非水性溶媒。固体形式例如乳霜或糊剂等可包括例如下列成分的任一种:水、油、醇或作为含表面活性剂的基质的油脂、聚合物例如聚乙二醇、增稠剂、固体等。液体或固体制剂可包括提高的递送技术例如脂质体、微粒体、微海绵等。
局部治疗方案可包括每日一次到几次将组合物直接施用在施用部位的皮肤上,并用水洗涤以引发氧化锌在皮肤上沉淀。
制剂可用于治疗、改善或预防与细菌感染、痤疮、炎症等有关的病况或症状。
口腔护理制剂:
口腔护理组合物,例如组合物4以及其以下组合物,可包含有效保护和提高釉质和牙结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关龋齿和/或牙龈病的各种作用剂,包括锌-氨基酸-卤化物络合物,或除了锌-氨基酸-卤化物络合物外还包含所述作用剂。本文使用的活性成分的有效浓度将取决于具体的作用剂和所用的递送系统。要了解,例如牙膏在用时通常会被水稀释,而口腔清洗剂通常不会。因此,牙膏中活性物质的有效浓度通常将是口腔清洗剂所需要的5-15倍。浓度还将取决于所选择的确切的盐或聚合物。例如在活性剂以盐形式提供时,反荷离子将影响盐的重量,使得如果反荷离子较重,则将需要以重量计更多的盐以在成品中提供相同浓度的有效离子。精氨酸如存在,则可以例如0.1-20 wt% (表示为游离碱的重量)的水平存在,例如对于消费者牙膏为1-10 wt%或对于专业或处方治疗产品为7-20 wt%。氟化物如存在,则可以例如25-25,000 ppm的水平存在,例如对于消费者牙膏为750-2,000 ppm,或对于专业或处方治疗产品为2,000-25,000 ppm。抗细菌剂的水平类似地变化,用于牙膏的水平是用于口腔冲洗剂的例如5-15倍。例如三氯生牙膏可含有0.3 wt%三氯生。
口腔护理组合物可还包括一种或多种氟化物离子源,例如可溶性氟化物盐。各种产氟化物离子的原料可用作本发明组合物的可溶性氟化物源。合适的产氟化物离子的原料的实例参见Briner等人的美国专利号3,535,421、Parran,Jr.等人的美国专利号4,885,155和Widder等人的美国专利号3,678,154。代表性的氟化物离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中,氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中,口腔护理组合物还可含有氟化物离子源或提供氟化物的成分,量足以供应25 ppm-25,000 ppm的氟化物离子,一般至少500 ppm,例如500-2000 ppm,例如1000-1600 ppm,例如1450 ppm。合适的氟化物水平将取决于具体应用。普通消费者使用的牙膏通常将具有1000-1500 ppm,儿童牙膏含量略少。用于专业应用的洁牙剂或涂层可具有多达5,000或甚至25,000 ppm氟化物。在一个实施方案中,可以组合物重量0.01 wt.%-10 wt.%的水平将氟化物离子源加入组合物中,在另一个实施方案中,为0.03 wt.%-5 wt.%的水平,在另一个实施方案中,为0.1wt.%-1 wt.%。提供合适的氟化物离子水平的氟化物盐的重量显然将随盐中的反荷离子的重量而变化。
研磨剂:口腔护理组合物,例如组合物4以及其以下组合物,可包括二氧化硅研磨剂,且可包含其它研磨剂,例如磷酸钙研磨剂,例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或二水磷酸二钙(CaHPO4•2H2O,本文有时亦称为DiCal)或焦磷酸钙;碳酸钙研磨剂;或例如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料或其组合等研磨剂。
本文可用的其它二氧化硅研磨抛光材料以及其它研磨剂,一般具有范围介于0.1和30微米之间、介于5和15微米之间的平均粒径。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或硅胶,例如描述于Pader等人的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307的二氧化硅干凝胶。具体的二氧化硅干凝胶由W. R. Grace & Co., Davison ChemicalDivision以商品名Syloid®销售。沉淀二氧化硅材料包括由J. M. Huber Corp.以商品名Zeodent®销售的那些,包括带有标识Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于Wason的美国专利号4,340,583。在某些实施方案中,可用于口腔护理组合物实践的研磨材料包括吸油值小于100 cc/100 g二氧化硅且范围为45 cc/100 g-70 cc/100 g二氧化硅的硅胶和沉淀的非晶型二氧化硅。采用ASTA Rub-Out Method D281测量吸油值。在某些实施方案中,二氧化硅是平均粒径为3微米-12微米和5-10微米的胶粒。特别可用于组合物的低吸油量二氧化硅研磨剂由Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co.,Baltimore, Md. 21203以商业名称Sylodent XWA®销售。Sylodent 650 XWA®,一种由含水量为29%重量、直径平均为7-10微米且吸油量小于70 cc/100 g二氧化硅的胶态二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶,是可用于组合物的低吸油量二氧化硅研磨剂的实例。
起泡剂:口腔护理组合物还可包括增加在洗刷口腔时产生的泡沫的量的作用剂。增加泡沫的量的作用剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物包括但不限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加组合物的口腔护理载体组分产生的泡沫的量和泡沫的稠度。聚氧乙烯一般亦称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适于该组合物的聚氧乙烯的分子量可为200,000-7,000,000。在一个实施方案中,分子量可为600,000-2,000,000,而在另一个实施方案中为800,000-1,000,000。Polyox®是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以口腔护理组合物的口腔护理载体组分重量的1%-90%的量存在,在一个实施方案中为5%-50%,而在另一个实施方案中为10%-20%。存在时,口腔护理组合物中起泡剂的量(即单剂量)为0.01-0.9%重量、0.05-0.5%重量,而在另一个实施方案中为0.1-0.2%重量。
表面活性剂:组合物可含有阴离子、阳离子、非离子和/或两性离子表面活性剂,例如:
i. 高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐,例如氢化椰子油脂肪酸的一硫酸化甘油单酯的钠盐,例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠,
ii. 高级烷基硫酸盐,例如月桂基硫酸钠,
iii. 高级烷基醚硫酸盐,例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸盐,其中m为6-16,例如10,n为1-6,例如2、3或4,X为Na或K,例如月桂基聚氧乙烯-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv. 高级烷基芳基磺酸盐,例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)。
v. 高级烷基磺基乙酸盐,例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate) (N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
所谓“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在具体的实施方案中,阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以是有效的量(例如>制剂重量的0.01%)存在,但以不会对口腔组织有刺激性的浓度(例如<10%)存在,且最适浓度取决于具体的制剂和具体的表面活性剂。例如漱口剂的所用浓度通常为相当于用于牙膏的浓度的1/10。在一个实施方案中,阴离子表面活性剂在牙膏中以0.3%-4.5%重量(例如1.5%)存在。组合物可任选含有表面活性剂的混合物,例如包含阴离子表面活性剂和可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。一般而言,表面活性剂是在宽大pH范围内相当稳定的表面活性剂。表面活性剂更全面地描述于例如Agricola等人的美国专利号3,959,458、Haefele的美国专利号3,937,807和Gieske等人的美国专利号4,051,234。在某些实施方案中,本文可使用的阴离子表面活性剂包括在烷基基团中具有10-18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有10-18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰油酰单甘油酯磺酸钠是这种类型的阴离子表面活性剂的实例。在一个具体的实施方案中,组合物,例如组合物4以及其以下组合物,包含月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物重量的0.1%-5%存在于组合物中,在另一个实施方案中为0.3%-3%,而在另一个实施方案中为0.5%-2%。
注意必须小心,阴离子表面活性剂不干扰锌氨基酸卤化物络合物或锌的活性。在相对低的水平下和在相对低含水量制剂中,表面活性剂一般不会有重大影响,但较高水平的阴离子表面活性剂,特别在水性制剂中,可不包括阴离子表面活性剂。可使用阳离子和/或非离子型表面活性剂替代。
防牙石剂:在不同的实施方案中,组合物包含抗牙石(牙石控制)剂。合适的抗牙石剂包括而不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、三水柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。组合物因此可包含磷酸盐。在具体的实施方案中,这些盐是碱金属磷酸盐,即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐,例如钠、钾或钙盐。本文所用“磷酸盐”包括口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐,例如P1-6磷酸盐,例如单体磷酸盐例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐和三碱式磷酸;二聚磷酸盐,例如焦磷酸盐;和多聚磷酸盐,例如六偏磷酸钠。在具体实施例中,所选的磷酸盐选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐,例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠及这些的任两种或多种的混合物。在一个具体的实施方案中,例如组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物,例如量为约3-4%的磷酸氢二钠和约0.2-1%的各焦磷酸盐。在另一个实施方案中,组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物,例如TSPP的比例为1-2%,STPP为7%-10%。以有效减少釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上牙石堆积的量,例如以组合物重量的2-20%、例如约5-15%的量提供所述磷酸盐。
矫味剂:口腔护理组合物还可包括矫味剂。可用于组合物的矫味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似的材料。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁子香油、鼠尾草油、桉树油、牛至油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、葡萄柚油和橙油。还有用的为例如薄荷脑、香芹酮和茴香脑等化学品。某些实施方案使用薄荷油和留兰香油。可以0.1-5%重量例如0.5-1.5%重量的浓度,将矫味剂掺入口腔组合物中。
聚合物:口腔护理组合物还可包括其它聚合物以调节制剂的粘度或提高其它成分的溶解度。所述其它聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物,例如羧甲基纤维素,或多糖胶,例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物,例如聚丙烯酸酯凝胶,可以其游离酸形式或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
可存在二氧化硅增稠剂,其在含水介质中形成聚合物结构或凝胶。注意,这些二氧化硅增稠剂在物理上和功能上截然不同于也存在于组合物中的颗粒二氧化硅研磨剂,因为二氧化硅增稠剂是非常细碎的,几乎不提供或不提供研磨作用。其它增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性的盐,例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可以掺入天然树胶,例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和西黄蓍胶。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中,使用量为组合物重量的0.5%-5.0%的增稠剂。
组合物可包括阴离子聚合物,例如量为0.05-5%。一般已知所述物质用于洁牙剂,虽然不用于该特殊应用,但在组合物中的使用公开于美国专利号5,188,821和5,192,531;并包括合成的阴离子聚合物聚羧酸酯,例如马来酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4-4:1共聚物,优选分子量(M.W.)为30,000-1,000,000、最优选300,000-800,000的甲基乙烯基醚/马来酐。例如可作为Gantrez获得这些共聚物,例如AN 139 (M.W.500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和优选可获自ISP Technologies, Inc., BoundBrook, N.J. 08805的S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700,000)。增强剂存在时,以0.05-3%重量范围的量存在。其它有效的聚合物包括例如马来酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)或乙烯的1:1共聚物(后者可作为例如Monsanto EMA No. 1103,M.W. 10,000和EMA Grade 61获得),和丙烯酸与甲基丙烯甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。一般合适为含有活化碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸,即含有烯属双键的酸,其容易地在聚合中起作用,因为其在单体分子中在相对于羧基的α-β位置上存在或作为末端亚甲基的一部分存在。所述酸的示例为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic)、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰基氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、甲基富马酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸的酸和酐。可与所述羧基单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有适于水溶性的足够的羧酸盐基团。另一类的聚合物作用剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物,特别是聚合物基于分子量为1,000-2,000,000的选自丙烯酰胺烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙磺酸)的不饱和磺酸,其描述于Zahid的美国专利号4,842,847 (1989年6月27日)。另一有用的聚合物作用剂类别包括含有阴离子表面-活性的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)部分的多聚氨基酸,例如如Sikes等人的美国专利号4,866,161公开的。
水 :口腔组合物可包含有效水平的水。用于制备商品化口腔组合物的水应是去离子的,并且不含有机杂质。组合物中水的量包括添加的游离水加上与其它材料一起引入的量。
湿润剂:在口腔组合物的某些实施方案内,还需要掺入湿润剂以防止组合物在暴露在空气中时硬化。某些湿润剂还可赋予洁牙组合物所需要的甜味或味道。合适的湿润剂包括可食用的多元醇,例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。在一个实施方案中,主要的湿润剂是甘油,其可以大于25%、例如25-35%、30%的水平存在,其它湿润剂为5%或更少。
其它任选成分:除上述组分以外,口腔护理实施方案可含有各种任选的洁牙成分,下面描述了其中的一些。任选的成分包括例如但不限于胶粘剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、其它防牙菌斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其它任选的组分还描述于Majeti的美国专利号5,004,597、Agricola等人的美国专利号3,959,458和Haefele的美国专利号3,937,807,所有都通过引用结合到本文中。
除非另有说明,否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比是根据100%的总组合物或制剂重量计算。
参照其成分描述并要求保护本文提供的组合物和制剂,正如本领域通常的一样。正如对本领域技术人员是显而易见的是,在某些情况下某种成分与另一种成分起反应,使得最终制剂的真实组成不能与所列成分精确一致。因此,应了解,所述组合物延伸至所列成分的组合的产品。
如全文所用,范围用作用于描述在该范围内的每个和所有值的简写。该范围内的任何值可选择为该范围的端值。另外,本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。在本公开内容的定义与所引用的参考文献的定义有冲突的情况下,以本公开内容为准。
除非另有说明,否则本文或说明书的其它部分所表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给出的量是根据材料的有效重量。
实施例1—锌-赖氨酸络合物ZLC的合成和表征
ZLC形成的通用反应如下:
ZnO + 2(赖氨酸·HCl) ―› [Zn(赖氨酸)2Cl]Cl·2H2O (ZLC)
在室温下搅拌12小时,制备2:1摩尔比率的ZnO:赖氨酸·HCl悬浮液。将混合物离心。将1ml的上清液转移到NMR管中。然后将NMR管置于充满乙醇的密封试管中用于晶体生长。一周后形成许多无色的立方晶体。通过单晶X射线衍射测定ZLC晶体的晶体结构。ZLC具有经验式为C12H32N4O6Cl2Zn,分子量为463g/mol。该络合物分子的尺寸为1.7nm*7.8nm*4.3nm。在该络合物中,Zn阳离子被2个赖氨酸配体以来自NH2基的2个N原子和来自羧基的O原子在一个赤道面上配位。它显示扭曲的四方锥体几何结构,其顶部位置被Cl原子占据。这种新的结构产生正的阳离子部分,Cl阴离子与之结合形成离子盐。
纯ZLC粉的实验室放大合成:在室温下搅拌的同时,将2摩尔的赖氨酸HCl溶于1000ml DI水,在搅拌的同时将1摩尔的固体ZnO慢慢加入赖氨酸HCl溶液中,并在室温下继续搅拌过夜(12小时)。将悬浮溶液高速离心15分钟。将上清液慢慢倒入EtOH中。沉淀立即形成。需要约5-8ml EtOH以得到1g粉末。含有粉末的EtOH溶剂过滤,得到灰白色粉末。将粉末置于50℃烘箱中干燥,得到收率88%的产物。PXRD证实了与ZLC晶体(PCT/US2012/70498的图1)相比ZLC粉末的纯度。
实施例2:出汗减少的机制
水解反应:制备185mg/ml ZLC溶液,稀释几倍,并在37℃烘箱中陈化5小时以上用于浊度研究。在溶液稀释时形成白色沉淀。使用比浊计测量溶液的浊度,结果以比浊浊度单位(NTU)给出。表1显示陈化前后pH和浊度的比较,显示了在稀释和陈化时浊度增加:
在8x、16x和32x稀释溶液中形成的沉淀通过离心收集,并通过PXRD鉴定为结晶ZnO。单晶从上清液中生长,通过X射线衍射表明为一盐酸赖氨酸二水合物(赖氨酸·HCl·2H2O)。这些数据表明ZLC络合物在稀释时解离,氧化锌随之沉淀,而赖氨酸保留在溶液中。
ZLC水解反应的机制可表示为
[Zn(赖氨酸)2Cl]Cl·2H2O + H2O ―› ZnO + 赖氨酸·HCl·2H2O
在腋下产品中,在汗存在时,ZnO + 赖氨酸HCl的混合物将形成ZLC,其可进入汗腺管,并形成ZnO塞。
絮凝:ZLC阻止排汗的另一种机制包括在蛋白质存在下ZLC絮凝。在该研究中,使用牛血清白蛋白(BSA)作为蛋白质。如表2所示制备对照溶液(DI水)和3种具有不同pH的1%BSA水溶液:
表2
样品1 | 样品2 | 样品3 | |
H2O | 15ml | 15ml | 15ml |
BSA | 0g | 155.1mg | 155.2mg |
%BSA w/w | 0% | 1% | 1% |
pH | 6.44 | 7.17 | 调节至5.13 |
浊度(NTU) | 0.348 | 3.564 | 10.62 |
观察 | 透明 | 透明 | 透明 |
将ZLC粉末加入上述样品中以研究ZLC和BSA间的相互作用,并测定ZLC是否具有收敛性质,即它是否可形成沉淀,并因此起止汗剂的作用。在将混合物置于37℃烘箱后5小时,测量溶液的浊度和pH,结果见表3:
因此,在汗腺管(pH=5-7)中,ZLC将水解为不溶性ZnO以按物理方式封闭汗腺管。另外,ZLC还具有使汗中的蛋白质絮凝的能力(类似于上述BSA的絮凝),因此提高汗腺管中“塞”的形成。
实施例3—抗细菌作用
对以下几种材料进行了抑菌圈试验(zone of inhibition test):氧化锌、盐酸赖氨酸和ZLC。该方法包括在TSA (胰蛋白酶大豆琼脂)板上产生新制备的细菌培养物的菌苔。用20 µl试验样品(上清液或混合物)接种无菌滤纸盘。将涂布样品的滤纸盘风干,置于TSA板的细菌菌苔上。使板在37℃下温育20小时。ZLC具有比仅氧化锌或仅盐酸赖氨酸更好的抗细菌活性。
实施例4—将ZLC和半胱氨酸混合的制剂
发现半胱氨酸连同ZLC溶液相对于只含ZLC的溶液有改进,因为它不仅仅在中性pH下稳定ZLC溶液,而且还提供具有改进的耐酸性的快速沉淀。当ZLC用于个人护理产品作为视觉指示物和抗细菌性质,或在口腔护理产品中以将锌递送至齿面和微管时,该组合物能够促进汗减少,还促进不溶性锌沉积。如上述实施例所见,因ZLC溶液稀释形成的不溶性ZnO使ZLC络合物适用于下一代非铝止汗剂活性物。当用于腋下产品时,该ZLC络合物将被汗稀释以形成可阻塞汗腺管的ZnO,因此防止额外的汗从皮肤中流出。然而,在汗的弱酸性环境(pH一般由5到7变化)下,ZnO逐渐溶解,这降低了功效,因为这使汗腺管中形成的堵塞降解。
按照实施例1制备浓度为2.4%Zn (重量)的ZLC溶液。通过在搅拌下将1.0019g的半胱氨酸固体(Sigma,M31952,FW 121.16g/mol)与200.26g的ZLC溶液混合,来制备ZLC/半胱氨酸溶液。1小时后,所有半胱氨酸溶解,溶液是透明的,溶液的pH为6.91。向10ml该ZLC-Cys溶液中加入90ml的DI水以制备共100ml的“储备”溶液。
稀溶液的浊度研究:浊度测量用Turbiscan (Formulaction Inc,Davie,Florida)进行。通过发射光束通过样品溶液的测定池,并检测穿过溶液而不扩散的光子,来进行该仪器的测量。结果以透射%显示——较高的透射%相当于较清澈的溶液,透射%降低表明溶液中沉淀的形成。仪器的温度设置为37℃。在该温度下以1分钟间隔持续30分钟测量浊度。所有稀释液在测量前新鲜制备。
表4描述了详细情况,加入的储备溶液和水的量和稀释液的pH。pH在稀释时升高,因为稀释引发氧化锌络合物的沉淀,在溶液中留下相对碱性的赖氨酸。
表4.来自“储备”溶液的稀释液的pH值
下表5提供浊度测量。虽然起始“储备”溶液在整个测量期间保持透明,但被进一步稀释的溶液全都变得明显的不透明。在2倍稀释中观察到沉淀缓慢形成,沉淀形成速率在15分钟后略增加,在30分钟时间内保持形成沉淀。在3倍稀释中,沉淀快速形成,并在测量期间不停止。在4倍稀释中发现沉淀的形成最初是快速的,然而,沉淀速率在20分钟后减慢。恰在“储备”溶液以5倍、6倍、7倍和8倍稀释度稀释后,沉淀立即形成。在5分钟后,在所有这些稀释液中沉淀过程减慢。然后,在20分钟后,在这些稀释液中透射%略有增加,这表明沉降发生。图中的数据还表明,虽然在较高稀释度下随“储备”溶液更稀,沉淀形成的速度增加,但所形成的沉淀的总量似乎降低,使得在3倍稀释下观察到最多沉淀。
为了研究从该混合物形成的沉淀是否可耐弱酸性pH,用稀HCl水溶液将2倍稀释液的pH调至5.5 (人汗液的平均pH)。观察到,在pH 5.5下稀释液变得比在pH 7.9下的更混浊,这表明在该pH下形成更多沉淀。通过Turbiscan测量,在pH 7.9下2倍稀释液的透射%为75%,在pH 5.5下该溶液的透射%为56%。从该体外研究看透射%的降低强有力地表明弱酸性环境将趋于促进沉淀形成。
沉淀的X射线光电子能谱(XPS)分析显示,它主要由1:2 Zn-半胱氨酸络合物与ZnO组成,并还含有少量ZnCO3杂质。
按与ZLC-Cys溶液相同的方法,还制备了4种其它ZLC-氨基酸混合物溶液,包括ZLC-精氨酸、ZLC-甘氨酸、ZLC-组氨酸和ZLC-脯氨酸,并进行相同实验以研究在这些溶液中是否存在与ZLC-半胱氨酸相同的性质。在稀释时,从3倍稀释开始发现沉淀。然而,沉淀是酸不稳定的。当将3倍稀释液的pH调节至5.5时,所有这些4种混合物中的沉淀溶解。在这些情况下的沉淀似乎不包含氨基酸,而只是氧化锌。
加入半胱氨酸,而不是所测的其它氨基酸,允许ZLC溶液形成更耐酸的白色沉淀。另外,实验结果显示,在平均汗液pH (pH 5.5)下,将促进来自这种新的混合物的沉淀的形成。这种现象使得这种新的混合物材料是用于腋下产品的理想材料。锌混合物溶液的几乎中性的pH及其通过稀释的沉淀性质还允许制剂用于口腔护理产品中,其中沉淀能够阻塞牙中的微管,因此降低牙的超敏反应,以及将抗细菌和侵蚀抑制性锌离子递送至齿面。
表5.以1分钟间隔持续30分钟的浊度测量的结果
实施例5—具有ZLC的洗手皂液
将1g实施例4的ZLC-Cys溶液(在稀释形成“储备”溶液前)与4g具有如表6所示配方的商品化洗手皂液(LHS)混合,以提供具有0.7%锌的制剂。
表6
材料 | %重量 |
水和次要物质 | 足量 |
西曲氯铵(鲸蜡基三甲基氯化铵) | 2.4 |
甘油 | 2 |
月桂酰胺基丙基二甲基氧化胺 | 1.2 |
椰油酰胺MEA (椰油单乙醇酰胺) | 1 |
PEG-120甲基葡糖二油酸酯 | 0.6 |
肉豆蔻酰胺基丙基氧化胺 | 0.4 |
C12-18烷基二甲基苄基氯化铵(BKC) | 0.13 |
然后将锌为0.7%的LHS/ZLC/半胱氨酸溶液稀释2倍、4倍、8倍、16倍和32倍,并测量沉淀。通过Lambda 25 UV/VIS光谱仪(PerkinElmer)以610 nm的波长获得LHS/ZLC/半胱氨酸的光密度(吸光度),并与起始LHS进行比较。DI水样品用作空白;将表中所示值与空白进行比较。因此,正数意味着样品不比空白透明,负数表明所测量的样品比空白透明。在原始洗手皂被稀释时,变得更透明。当使用ZLC的洗手皂配方被稀释时,溶液变混浊,并观察到白色沉淀形成。
比较原始洗手皂液和含有ZLC/半胱氨酸的洗手皂的稀释,后者提供相变(从透明到混浊沉淀)的明显信号。因此,ZLC可掺入商品化洗手皂液中,并可在清洗过程中起视觉/感觉引发剂的作用。另外,所形成的沉淀,ZnO/半胱氨酸,提高LHS的抗细菌性质,以及提供皮肤保护益处。
实施例6—漱口制剂
用表7所示成分配制含有ZLC/半胱氨酸作为活性成分的漱口剂。
表7
成分 | % | 载量(g) |
山梨糖醇70%溶胶 | 5.50% | 27.5 |
含水ZLC溶液2.53%Zn加0.5%半胱氨酸 | 40.00% | 200 |
糖精钠 | 0.02% | 0.1 |
丙二醇 | 7.00% | 35 |
Poloxomer 407 | 0.40% | 2 |
柠檬酸 | 0.02% | 0.1 |
山梨糖醇钾 | 0.05% | 0.25 |
甘油 | 7.50% | 37.5 |
薄荷调料 | 0.10% | 0.5 |
去离子水 | 39.4100% | 197.05 |
共计 | 100% | 500 |
Zn% | 1% |
制剂可形成清澈稳定的溶液,但当稀释时产生沉淀。该漱口制剂具有中性pH,并且在37℃下和保存时是稳定的,但在稀溶液中沉淀。这种通过稀释形成的不溶性沉淀允许在牙本质小管中形成“堵塞”,为超敏反应提供益处。
实施例7—包含锌-赖氨酸的凝胶制剂
前面实施例的漱口制剂提供清澈的制剂和当用水稀释时的沉淀。这种独特性质有利于抗过敏和抗龋洞作用,因此在牙膏产品中是有益的。
配制了具有ZLC/半胱氨酸作为活性成分的口腔凝胶牙膏。还通过水解反应研究,对ZLC凝胶相的沉淀性质进行了研究,以测定当用含有ZLC/半胱氨酸的牙膏刷牙时,在刷牙期间形成不溶性粒子是否可渗入牙本质小管,并封闭小管,产生抗敏作用和用户信号。
用表5所示成分配制具有ZLC/半胱氨酸作为活性成分的凝胶。评价澄清度和经稀释的沉淀。以下批次的锌离子浓度为0.5% (w/w)锌水平。
使用Lambda 25 UV/VIS光谱仪(PerkinElmer)获得吸光度信息以评价凝胶相的澄清度。吸光度是当光通过某一物质时被吸收的量的对数度量。因为凝胶中的粒子吸收光,因此越多粒子存在于溶液中,越多光被凝胶吸收。因此,凝胶的吸光度数值小表明较高澄清度。在610nm的光源波长下使用去离子(DI)水作为空白溶液校正吸光度。
稀释实验:将凝胶稀释成2倍、4倍、8倍、16倍和32倍,并测量吸光度,其吸光度增加与沉淀一致。
凝胶可单独或在具有凝胶相和研磨糊相的牙膏中使用。ZLC/半胱氨酸作为牙膏制剂的凝胶相中的活性成分。在使用这种类型牙膏后,通过稀释形成不溶性沉淀有利于在牙本质小管中形成“堵塞”,此外,在用户使用期间提供白色沉淀信号。
实施例8—牙本质小管的堵塞
测量通过含ZLC/半胱氨酸的口腔凝胶剂的牙本质封闭,针对潜在抗超敏反应益处与无ZLC的口腔凝胶剂进行比较。使用Flodec仪器测量通过牙本质小管的流体流量。按照S.Mello用于测定漱口制剂中的牙本质封闭的方法,使用Pashley测定池法(cell method)(例如Pashley DH, O’Meara JA, Kepler EE等, Dentin permeability effects ofdesensitizing dentifrices in vitro (体外脱敏洁牙剂的牙本质通透性作用). J Periodontol. 1984;55(9):522-525))。以10分钟间隔用移液管将400 µl样品施用于牙本质盘(dentin disk)进行2次10分钟处理。在每次处理后,将牙本质盘用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗,并使用FLODEC仪器(一种跟踪毛细管内弯液面的位置以测量体积微小改变的装置)测量流量。
实施例9—堵塞牙本质小管的视觉评价
ZLC/半胱氨酸显示当施用于牙并稀释以引发沉淀时,有效堵塞牙本质小管。这种沉积和小管封闭可降低敏感性,并且还提供锌库以助于保护釉质免于侵蚀和细菌定居。
从完整人牙齿制备人牙本质切片。将牙齿切成约800微米的切片。修理切片,磨掉切片上的任何釉质,使得切片为有孔牙本质材料。切片然后用1%柠檬酸溶液侵蚀,冲洗,并保存在磷酸盐缓冲盐水(PBS pH 7.4,Gibco目录号10010)中。
在共焦显微镜上针对基线特征对人牙本质切片的薄片拍照。顶视图以XYZ模式拍摄,侧视图以XZY模式拍摄。典型图像以50x物镜和x4数码放大倍数拍摄。当需要较低放大倍数的更全面的视图时,图像以x1数码放大倍数拍摄。
使用相应的处理溶液处理人牙本质切片的薄片。在共焦显微镜下检查经处理的薄片的表面封闭和沉积的迹象。采用与之前处理相同或基本相同的处理法,对经处理的盘进行重复处理。拍摄共焦图像,以监测在一次或多次重复处理后额外封闭和沉积的进展。
实施例10—包含ZLC/半胱氨酸的洁牙剂制剂
如下制备包含ZLC/半胱氨酸、1450 ppm氟化物和磷酸盐的试验洁牙剂:
。
Claims (18)
1.一种组合物,其包含(i)选自锌-赖氨酸-氯化物络合物或锌-精氨酸-氯化物络合物的锌-氨基酸-卤化物络合物和(ii)呈游离形式或口腔或美容上可接受的盐形式的半胱氨酸。
2.权利要求1的组合物,其中所述锌-氨基酸-卤化物络合物由前体形成,其中所述前体是锌离子源、氨基酸源和卤化物源,其中卤化物源可以是锌离子源、氨基酸源的一部分或氢卤酸。
3.权利要求2的组合物,其中所述锌离子源是氧化锌、氯化锌、碳酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌和磷酸锌的至少一种。
4.权利要求2或3的组合物,其中所述氨基酸源是赖氨酸和精氨酸的至少一种。
5.权利要求1或2的组合物,其中通过将氧化锌与氨基酸氢卤化物混合来制备所述锌-氨基酸-卤化物络合物。
6.权利要求1或2的组合物,其中所述锌-氨基酸-卤化物络合物具有式Zn(氨基酸)2Cl2或Zn(氨基酸)3Cl2,其中Zn是二价锌离子。
7.权利要求1或2的组合物,其中所述锌-氨基酸-卤化物络合物是[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-。
8.权利要求1或2的组合物,其在用水稀释时,提供沉淀,所述沉淀包含与半胱氨酸络合的氧化锌,任选还包含氧化锌、碳酸锌及其混合物。
9.权利要求1或2的组合物,其中组合物中存在的锌的总量是组合物重量的0.2-8%。
10.权利要求1或2的组合物,其中所述半胱氨酸为半胱氨酸氢卤化物,任选盐酸半胱氨酸。
11.权利要求1或2的组合物,其是还包含美容上可接受的载体的止汗剂或除臭剂产品。
12.权利要求11的组合物在制备用于杀死细菌、减少出汗和/或减轻体臭的药物中的用途。
13.权利要求1或2的组合物,其是还包含美容上可接受的载体的选自洗手皂液、沐浴液、皮肤洗剂、皮肤乳霜和皮肤调理剂的个人护理产品。
14.权利要求13的组合物在制备用于杀死细菌、治疗或降低痤疮或局部皮肤感染的发生率、或当清洗时提供视觉信号的药物中的用途。
15.权利要求1或2的组合物,其是还包含口腔可接受的载体的口腔护理产品。
16.权利要求15的组合物在制备用于减少和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成和/或减轻牙本质的超敏反应的药物中的用途。
17.锌-氨基酸-卤化物络合物连同呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸在制备用于权利要求12、14或16的任何用途中的组合物中的用途,所述锌-氨基酸-卤化物络合物选自锌-赖氨酸-氯化物络合物或锌-精氨酸-氯化物络合物。
18.呈游离形式或口腔可接受的盐形式的半胱氨酸稳定锌-氨基酸-卤化物络合物的用途,所述锌-氨基酸-卤化物络合物选自锌-赖氨酸-氯化物络合物或锌-精氨酸-氯化物络合物。
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DE102015214145A1 (de) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Beiersdorf Ag | Schweiß verringernde kosmetische Zubereitung |
DE102015214137A1 (de) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Beiersdorf Ag | Schweiß verringernde kosmetische Zubereitung |
DE102015214144A1 (de) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Beiersdorf Ag | Schweiß verringernde kosmetische Zubereitung |
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CN105908324A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-08-31 | 江苏华信亚麻纺织有限公司 | 一种棉麻交织双层布 |
JP7004378B2 (ja) * | 2017-03-24 | 2022-02-10 | Necソリューションイノベータ株式会社 | アプタマーセットの選択方法 |
AU2018388437B2 (en) * | 2017-12-19 | 2021-10-07 | Colgate-Palmolive Company | Personal care compositions |
WO2023152199A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Unilever Ip Holdings B.V. | Use of oral care composition comprising zinc |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5401770A (en) * | 1990-12-11 | 1995-03-28 | Shiseido Company Ltd. | Antipruritic agents and antipruritic compositions thereof |
CN1241934A (zh) * | 1996-10-31 | 2000-01-19 | 尤尼利弗公司 | 含有金属-氨基酸络合物的头发处理组合物 |
CN102811698A (zh) * | 2010-03-31 | 2012-12-05 | 高露洁-棕榄公司 | 口腔护理组合物 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE735096C (de) | 1940-12-09 | 1943-05-06 | Ig Farbenindustrie Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeuren |
US2503280A (en) | 1947-10-24 | 1950-04-11 | Du Pont | Azo catalysts in preparation of sulfonic acids |
US2507088A (en) | 1948-01-08 | 1950-05-09 | Du Pont | Sulfoxidation process |
FR1247957A (fr) | 1958-09-28 | 1960-12-09 | Ajinomoto Kk | Procédé de séparation continue d'aminoacides racémiques |
US3320174A (en) | 1964-04-20 | 1967-05-16 | Colgate Palmolive Co | Detergent composition |
US3372188A (en) | 1965-03-12 | 1968-03-05 | Union Oil Co | Sulfoxidation process in the presence of sulfur trioxide |
US3538230A (en) | 1966-12-05 | 1970-11-03 | Lever Brothers Ltd | Oral compositions containing silica xerogels as cleaning and polishing agents |
US3678154A (en) | 1968-07-01 | 1972-07-18 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
US3535421A (en) | 1968-07-11 | 1970-10-20 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
US3741911A (en) | 1970-12-21 | 1973-06-26 | Hart Chemical Ltd | Phosphate-free detergent composition |
US3959458A (en) | 1973-02-09 | 1976-05-25 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for calculus retardation |
US3937807A (en) | 1973-03-06 | 1976-02-10 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies |
US3862307A (en) | 1973-04-09 | 1975-01-21 | Procter & Gamble | Dentifrices containing a cationic therapeutic agent and improved silica abrasive |
US3941818A (en) * | 1973-08-20 | 1976-03-02 | Zinpro Corporation | 1:1 Zinc methionine complexes |
US4051234A (en) | 1975-06-06 | 1977-09-27 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies |
US4340583A (en) | 1979-05-23 | 1982-07-20 | J. M. Huber Corporation | High fluoride compatibility dentifrice abrasives and compositions |
CA1139229A (en) * | 1979-06-20 | 1983-01-11 | Thomas W. Ritchey | Zinc salt with glycine in oral composition |
US4316824A (en) | 1980-06-26 | 1982-02-23 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergent composition containing alkyl sulfate and alkyl ethoxylated sulfate |
JPS57156329A (en) * | 1981-03-19 | 1982-09-27 | Shiseido Co Ltd | Solubilization of zinc oxide |
JPS57158724A (en) * | 1981-03-26 | 1982-09-30 | Shiseido Co Ltd | Antimicrobial composition |
US4565693A (en) * | 1981-11-09 | 1986-01-21 | Colgate-Palmolive Company | Deodorant composition |
US4487757A (en) | 1981-12-28 | 1984-12-11 | Colgate-Palmolive Company | Dispensing container of toothpaste which effervesces during toothbrushing |
IL64700A0 (en) * | 1982-01-01 | 1982-03-31 | Binderman Itzhak | Dental care compositions |
US4885155A (en) | 1982-06-22 | 1989-12-05 | The Procter & Gamble Company | Anticalculus compositions using pyrophosphate salt |
DE3238118A1 (de) * | 1982-10-14 | 1984-04-19 | Verla-Pharm, Arzneimittelfabrik Apotheker H.J. v. Ehrlich GmbH & Co KG, 8132 Tutzing | Verfahren zur herstellung von komplexverbindungen aus aminodicarbonsaeuren, zweiwertigen metallionen und halogenidionen |
US4687663B1 (en) | 1983-03-01 | 1997-10-07 | Chesebrough Ponds Usa Co | Dental preparation article and method for storage and delivery thereof |
US4642445A (en) * | 1985-06-28 | 1987-02-10 | Westinghouse Electric Corp. | Shielding apparatus for metal processing operations |
US5192531A (en) | 1988-12-29 | 1993-03-09 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
US5188821A (en) | 1987-01-30 | 1993-02-23 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition mouthwash or liquid dentifrice |
JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
US4866161A (en) | 1987-08-24 | 1989-09-12 | University Of South Alabama | Inhibition of tartar deposition by polyanionic/hydrophobic peptides and derivatives thereof which have a clustered block copolymer structure |
US5004597A (en) | 1987-09-14 | 1991-04-02 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising stannous flouride and stannous gluconate |
US4842847A (en) | 1987-12-21 | 1989-06-27 | The B. F. Goodrich Company | Dental calculus inhibiting compositions |
US5061815A (en) * | 1988-07-06 | 1991-10-29 | Zinpro Corporation | Metal lysine complexes and method for producing metal lysine complexes |
GB2243775A (en) * | 1990-05-09 | 1991-11-13 | Unilever Plc | Oral compositions |
GB9107833D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Unilever Plc | Treatment of periodontitis |
US5643559A (en) * | 1991-10-30 | 1997-07-01 | Colgate-Palmolive Company | Deodorant compositions comprising inhibitors of odor-producing axillary bacterial exoenzymes |
US5714447A (en) * | 1996-01-24 | 1998-02-03 | Church & Dwight Co., Inc. | Deodorant soap or detergent composition containing a zinc compound and a polyamine |
DK176196B1 (da) * | 1997-10-07 | 2007-01-08 | Ejvind Jersie Pedersen | Mundhygejnepræparat til behandling af halitosis samt anvendelse af et chelat omfattende en metaliondel og en aminosyredel som en komponent i præparatet |
WO1999063816A1 (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Embro William J | Method and composition for the treatment of epidermal irritations and infections |
US6558710B1 (en) * | 1999-06-14 | 2003-05-06 | Helen Rebecca Godfrey | Topical zinc compositions and methods of use |
US7164035B2 (en) * | 2000-01-07 | 2007-01-16 | Newsome David A | Zinc-monocysteine complex and method of using zinc-cysteine complexes |
US20030003059A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-01-02 | Frederic Dana | Dentifrice compositions |
US6660699B2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-12-09 | Unilever Home & Personal Care Usa | Toilet bar having a latent acidifier |
RU2226109C1 (ru) * | 2002-07-24 | 2004-03-27 | Закрытое акционерное общество "ЭЛИТ ХОЛДИНГ" | Дезинфицирующее средство (варианты) |
US20040033916A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-02-19 | Kuzmin Vladimir Semenovich | Disinfecting composition |
JP2004175790A (ja) * | 2002-11-12 | 2004-06-24 | Arita Junichi | α−グルコシダーゼ阻害作用を有する亜鉛含有物 |
US20040198998A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Marian Holerca | Glycine-free antiperspirant salts with betaine for enhanced cosmetic products |
JP4377263B2 (ja) * | 2004-03-03 | 2009-12-02 | 日光ケミカルズ株式会社 | 化粧料及び皮膚外用剤 |
JP4444073B2 (ja) * | 2004-11-04 | 2010-03-31 | 株式会社ナリス化粧品 | 化粧料 |
US20080081080A1 (en) * | 2005-03-10 | 2008-04-03 | Hidefumi Araki | Oil-Based Skin Treatment Composition |
US7700079B2 (en) * | 2005-09-26 | 2010-04-20 | Jamie Collins Doss | Therapeutic soap product with UV protection |
CN101316571A (zh) * | 2005-11-29 | 2008-12-03 | 宝洁公司 | 不含磨料的洁齿剂组合物 |
JP2009519235A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-05-14 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 親水性粘土材を含む結合剤系を備える歯磨剤組成物 |
US20070183989A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-08-09 | Michael Prencipe | Oral Compositions Comprising Zinc Citrate and/or Tocopherol Agents |
US20100021573A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Michael J Gonzalez | Compositions and methods for the prevention of cardiovascular disease |
CN101367745A (zh) * | 2008-10-20 | 2009-02-18 | 许昌元化生物科技有限公司 | 纳米氨基酸络合物制备新工艺 |
ES2615281T3 (es) * | 2009-06-24 | 2017-06-06 | Charles N.S. Soparkar | Suplementación con cinc para aumentar la capacidad de respuesta al tratamiento con metaloproteasa |
US9149057B2 (en) * | 2011-03-01 | 2015-10-06 | Zinpro Corporation | Enhanced bioavailable iodine molecules |
US8741375B2 (en) * | 2011-06-07 | 2014-06-03 | Zinpro Corporation | Mixed amino acid metal salt complexes |
AU2012397270B9 (en) * | 2012-12-19 | 2015-08-13 | Colgate-Palmolive Company | Oral care products comprising zinc oxide and trimethylglycine |
WO2014099166A2 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Colgate-Palmolive Company | Two component compositions containing zinc amino acid halide complexes and cysteine |
EP2935285B1 (en) * | 2012-12-19 | 2017-02-22 | Colgate-Palmolive Company | Zinc-lysine complex |
-
2013
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2015
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5401770A (en) * | 1990-12-11 | 1995-03-28 | Shiseido Company Ltd. | Antipruritic agents and antipruritic compositions thereof |
CN1241934A (zh) * | 1996-10-31 | 2000-01-19 | 尤尼利弗公司 | 含有金属-氨基酸络合物的头发处理组合物 |
CN102811698A (zh) * | 2010-03-31 | 2012-12-05 | 高露洁-棕榄公司 | 口腔护理组合物 |
Also Published As
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