RU2634261C2

RU2634261C2 - Комплекс цинк-аминокислота-галогенид с цистеином

Info

Publication number: RU2634261C2
Application number: RU2015123704A
Authority: RU
Inventors: Шаотан ЮАНЬ; Лун ПАНЬ; Лоранс Д. ДЮ-ТЮММ
Original assignee: Колгейт-Палмолив Компани
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2017-10-24
Also published as: WO2014099167A3; PH12015501336A1; CN104884033B; AU2013364203A1; MX362447B; IL239003A0; KR20150097562A; EP2934449B1; WO2014099166A2; BR112015014566B1; CN105142599B; JP2016504996A; MX2015007780A; BR112015014477A2; EP2934450B1; AU2013364203B2; CA2892217C; AU2013363649B2; PH12015501337A1; RU2015123704A

Abstract

Группа изобретений относится к композиции, содержащей (i) комплекс цинк-лизин-хлорид, имеющий формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, и (ii) цистеин в свободной или в орально или косметически приемлемой солевой форме, для уничтожения бактерий, снижения потоотделения, уменьшения запаха тела, лечения или уменьшения частоты возникновения акне, обеспечения белого осадка, содержащего оксид цинка, уменьшения или ингибирования кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения бактериально-продуцируемых биопленки или зубного налета, уменьшения воспаления десен, ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, и уменьшения гиперчувствительности дентина; а также к способу уничтожения бактерий, способу снижения и ингибирования кислотной эрозии эмали, способу снижения потоотделения, уменьшения запаха тела, способу лечения или уменьшения частоты возникновения акне, способу обеспечения визуального сигнала при умывании, способу чистки зубов, способу уменьшения продуцируемых бактериями биопленки и зубного налета, способу уменьшения воспаления десен, способу ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, способу снижения гиперчувствительности дентина, включающим введение такой композиции. Изобретение также относится к применению комплекса цинк-лизин-хлорид, имеющего формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- вместе с цистеином в свободной или орально приемлемой солевой форме при производстве композиции, и применению цистеина в свободной или орально приемлемой солевой форме для стабилизации цинк-лизин-хлоридного комплекса, имеющего формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-. 15 н. и 7 з.п. ф-лы, 10 пр., 8 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка является частичным продолжением публикаций РСТ/US2013/46268, направленной на рассмотрение 18 июня 2013 г.; РСТ/US2012/70489, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70492, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70498, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70506, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70513, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70505, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70501, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70521, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; РСТ/US2012/70534, направленной на рассмотрение 19 декабря 2012 г.; и РСТ/US2013/50845, направленной на рассмотрение 17 июля 2013 г.; которые все включены в описание посредством ссылки.

Уровень техники

Обычные антиперспиранты, содержащие соли алюминия или алюминия/циркония, известны. Такие соли действуют как антиперспиранты за счет образования полимерных комплексов, которые могут закупоривать поры, в результате блокируя выделение пота. Существует потребность в дополнительных антиперспирантных активных агентах, которые дают молекулярно-массовые комплексы размера, способного закупоривать поры, блокируя выделение пота, которые обеспечивают дезодорирующую/противомикробную эффективность, и которые в меньшей степени вызывают раздражение кожи, чем кислые соли в обычных антиперспирантах. Также существует потребность в альтернативных противомикробных и защищающих кожу агентах для использования в жидком мыле для рук и в гелях для душа. И, наконец, существует потребность в агентах в средствах для ухода за полостью рта, которые отбеливают и укрепляют зубы, замедляют эрозию и препятствуют развитию бактерии и образованию зубного налета.

Сущность изобретения

Предложена композиция, содержащая комплекс цинк-аминокислота-галогенид («ZXH», где Х относится к аминокислоте или триалкилглицину «TAG») в комбинации с цистеином, и этот комплекс является стабильным и растворимым в концентрированном водном растворе, но который при разбавлении дает относительно кислотоустойчивый осадок, содержащий комплекс цинка (например, оксида цинка) и цистеина. Необычные и неожиданные свойства такого материала обеспечивают возможность доставки стабильного цинкового комплекса к коже или зубам, делая его пригодным в средствах личной гигиены, например, в антиперспирантах и в жидком мыле для рук и тела, а также в средствах для ухода за полостью рта, например, в зубном эликсире или в средстве для ухода за зубами.

В одном варианте осуществления комплекс цинк-аминокислота-галогенид (ZXH) получают путем введения в реакцию оксида цинка и галогенидной соли основной аминокислоты с получением комплекса, имеющего общую формулу:

Zn-(основная аминокислота)₂-(галогенид)₂.

В одном варианте осуществления комплекс цинк-аминокислота-галогенид (ZАH) представляет собой цинк-лизин-хлоридный комплекс, например, полученный из смеси оксида цинка и гидрохлорида лизина, имеющий формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-. Такой конкретный комплекс цинк-лизин-хлорид иногда называют в данном документе как «ZLC». В таком комплексе Zn²⁺ координирован посредством двух лизиновых лигандов с двумя атомами N из NH₂-групп и двумя атомами О из карбоксильных групп в экваториальной плоскости. Он демонстрирует искаженную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занятым атомом Cl^-. Такая новая структура дает начало остатку положительного катиона, с которым объединен анион Cl^- с образованием ионной соли.

ZLC может существовать в растворе катионного остатка ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и хлорид-аниона, или может представлять собой твердую соль, например, кристалл, необязательно в форме моно- или дигидрата, например, в виде моногидратного кристалла, имеющего порошковую рентгенограмму с главным пиком, имеющим относительную интенсивность и расстояние по существу такие же, как изображено на фигуре 1 публикации РСТ/US2012/70498.

Возможны другие комплексы цинка и аминокислоты, и их точная форма зависит частично от мольных соотношений соединений-предшественников, например, если имеет место ограниченное количество галогенида, могут образовываться не содержащие галогенид комплексы, например, ZnLys₂, имеющие пирамидальную геометрию с экваториальной плоскостью, которая является такой же, как в описанном выше соединении (Zn связан с двумя атомами кислорода и двумя атомами азота от разных лизинов), где верхушка пирамиды занята атомом Cl. При определенных условиях оксид цинка может также взаимодействовать с лизином и/или лизин⋅HCl с образованием прозрачного раствора комплекса цинк-лизин-хлорид (ZnLys₂Cl₂), где Zn²⁺ расположен в центре октаэдра, координированном с двумя атомами кислорода и двумя атомами азота в экваториальной плоскости, предоставленными двумя лизиновыми карбоновыми кислотами и амино-группами, соответственно. Цинк в таком комплексе также координирован с третьим лизином посредством его атома азота и карбоксильного кислорода у апикального положения геометрии атома металла. Кроме того, цинк может быть предоставлен из других источников, чем ZnO. Однако неожиданно было определено, что стабилизирующий эффект цистеина наиболее эффективен для комплексов, имеющих формулу Zn-(основная аминокислота)₂-(галогенид)₂, поэтому комбинацию цинка и галогенида аминокислоты предпочтительно контролируют, чтобы получать этот комплекс в качестве преобладающей формы.

Комплексы цинк-Х-галогенид, например, ZLC, имеют ключевые признаки (например, проводимость, реакция гидролиза и флокуляция белка), которые делают их конкурентоспособными в сравнении с коммерческими антиперспирантными солями. Аналогично обычным антиперспирантным солям алюминия или алюминия/циркония ZXH образует осадки в условиях образования пота, которые могут закупоривать поры и блокировать потоотделение. Механизм является поразительным. По мере повышения количества воды вместо того, чтобы переходить в раствор или оставаться в растворе, так как раствор становится более разбавленным, как обычно происходит в случае анионного комплекса, ZXH гидролизуется, давая относительно нерастворимый осадок оксида цинка, в результате чего обеспечивает возможность дополнительной закупорки пор и/или контролируемого оседания оксида цинка на коже. Более того, цинк является противобактериальным, и поэтому помимо создания осадка, который блокирует потоотделение из пор, он обеспечивает преимущество дезодоранта за счет сокращения вызывающих запах бактерий. И, наконец, ZXH может быть представлен в рецептуре, которая имеет приблизительно нейтральное значение рН, которая в меньшей степени вызывает раздражение кожи и в меньшей степени портит одежду, чем используемые в настоящее время антиперспирантные соли алюминия или алюминия/циркония, которые являются довольно кислыми в рецептуре, или современные дезодорирующие рецептуры, которые, как правило, содержат высокие уровни солей жирных кислот щелочных металлов и могут быть довольно основными.

Однако оксид цинка является растворимым при низких значениях рН, и, так как пот имеет рН 5-6, пот может снижать уровни осаждения оксида цинка в сравнении с уровнями осаждения при нейтральном рН. Более того, пот может постепенно растворять осажденные осадки, уменьшая продолжительность действия рецептуры. Неожиданно установлено, что такая проблема может быть ослаблена за счет со-рецептурирования продукта с цистеином. Цистеин и цинковая соль вместе образуют осадок при применении и разбавлении потом, и такой осадок устойчив к кислоте. Рецептура, содержащая ZXH вместе с цистеином, таким образом, имеет повышенную эффективность в качестве антиперспиранта. Более того, цистеин помогает стабилизировать ZXH в рецептуре до применения.

В другом варианте осуществления комбинация ZXH/цистеин также приемлема в жидком мыле для рук и гелях для душа.

В еще одном варианте осуществления комбинация ZXH/цистеин приемлема в средствах для ухода за полостью рта, например, в средстве для ухода за зубами или ополаскивателе для полости рта. Рецептура, содержащая комбинацию ZXH/цистеин, обеспечивает эффективную концентрацию ионов цинка на эмали, в результате чего защищает от эрозии, уменьшает бактериальную колонизацию и развитие биопленки, и обеспечивает повышенный блеск зубов. Более того, при применении рецептуру разбавляют и получают стабилизированный осадок, который закупоривает дентинные канальцы, в результате чего снижается чувствительность зубов. Несмотря на обеспечение эффективной доставки цинка в сравнении с рецептурами с нерастворимыми солями цинка, рецептуры, содержащие комбинацию ZXH/цистеин, не обнаруживают неприятного вкуса и плохого ощущения во рту, плохую доставку фторида и плохое вспенивание и недостаточные характеристики очистки, ассоциируемые с обычными средствами для ухода за полостью рта на основе цинка, в которых используются растворимые цинковые соли.

Предложена композиция, содержащая (i) комплекс цинк-амино-Х-галогенид (ZXH), например, [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (ZLC), и (ii) цистеин в свободной или в орально или косметически приемлемой солевой форме. Композиции могут представлять собой средства для ухода за полостью рта, например, средство для ухода за зубами или ополаскиватель для полости рта, или средства личной гигиены, такие как антиперспирант, жидкое мыло для рук или гель для душа, и лосьоны, кремы и кондиционеры для кожи. Также предложены способы применения таких композиций, например, способы уменьшения потоотделения, включающие нанесение композиции на кожу, способы уничтожения бактерий, включающие введение бактерий в контакт с композицией, и способы лечения или уменьшения гиперчувствительности дентина, эрозии и образования налета, включающие нанесение композиции на зубы, а также способы производства таких композиций.

Другие области применимости настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания, представленного ниже. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывающие на предпочтительные варианты осуществления изобретения, предназначены только для целей иллюстрации и не подразумевают ограничения объема изобретения.

Подробное описание

Приведенное ниже описание предпочтительного(ых) варианта(ов) осуществления является только иллюстративным и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его области применения или назначения.

По всему описанию интервалы используют в качестве краткого обозначения для описания каждого и любого значения, которое находится в пределах интервала. Любое значение в пределах интервала может быть выбрано в качестве границы такого интервала. Кроме того, все ссылки, цитируемые в данном документе, включены полностью посредством ссылки. В случае противоречий в толковании в настоящем описании и в толковании процитированной ссылки, настоящее описание является главным.

Если не определено другое, все проценты и количества, выраженные в данном документе и в других местах описания, следует понимать, как относящиеся к массовым процентам. Приведенные количества указаны из расчета на активную массу материала.

Комплекс цинк-(аминокислота или TAG)-галогенид, то есть, ZXH, может быть получен путем взаимодействия одного или нескольких соединений цинка (например, оксида цинка, гидроксида цинка, хлорида цинка и т.д., но конкретно четырехосновный хлорид цинка исключен) и галогенидной соли основной аминокислоты с получением комплекса, имеющего общую формулу:

Zn-(аминокислота или TAG)_х-(галогенид)_y,

где х имеет значения 1-3 и y имеет значения 1-3.

В одном варианте осуществления ZXH представляет собой комплекс цинк-аминокислота-галогенид («ZAH»), такой как цинк-лизин-хлоридный комплекс (ZLC), например, полученный из смеси оксида цинка и гидрохлорида лизина, имеющий формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-. В таком комплексе Zn²⁺ координирован посредством двух лизиновых лигандов с двумя атомами N из NH₂-групп и двумя атомами О из карбоксильных групп в экваториальной плоскости. Не привязываясь к какой-либо теории полагают, что он демонстрирует искаженную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занятым атомом Cl^-. Такая новая структура дает начало остатку положительного катиона, с которым объединен анион Cl^- с образованием ионной соли.

В другом варианте осуществления триалкилглицин (TAG) представляет собой С₁-С₄-алкилглицин или триметилглицин.

Возможны другие комплексы цинка и аминокислоты, и их точная форма зависит частично от мольных соотношений соединений-предшественников, например, если имеет место ограниченное количество галогенида, могут образовываться не содержащие галогенид комплексы, например, ZnLys₂, имеющие пирамидальную геометрию, с экваториальной плоскостью, которая является такой же, как в описанном выше соединении (Zn связан с двумя атомами кислорода и двумя атомами азота от разных лизинов), где верхушка пирамиды занята атомом Cl. При определенных условиях оксид цинка может также взаимодействовать с лизином и/или лизин-HCl с образованием прозрачного раствора комплекса цинк-лизин-хлорид (ZnLys₂Cl₂), где Zn²⁺ расположен в центре октаэдра, координированном с двумя атомами кислорода и двумя атомами азота в экваториальной плоскости, предоставленными двумя лизиновыми карбоновыми кислотами и амино-группами, соответственно. Цинк в таком комплексе также координирован с третьим лизином через его атом азота и карбоксильный кислород у апикального положения геометрии атома металла. Комплексы ZXH, например, ZLC, имеют ключевые признаки (например, проводимость, реакция гидролиза и флокуляция белка), которые делают его конкурентоспособными в сравнении с коммерческими антиперспирантными солями. Подобно обычным антиперспирантным солям алюминия или алюминия/циркония, ZXH образует осадки, которые могут закупоривать поры и блокировать выделение пота. По мере повышения количества воды ZXH гидролизуется с распределением относительно нерастворимого цинксодержащего осадка. Осадок, как правило, содержит один или несколько соединений из числа оксида цинка, цинк-цистеина, гидроксида цинка или других цинксодержащих соединений. Этот осадок поразителен тем, что он будет позволять закупоривать поры на коже. Более того, эта реакция является нетипичной, так как в большинстве случаев разбавление будет повышать растворимость ионного комплекса. Кроме того, цинк является противобактериальным, поэтому он дает осадок, который блокирует выделение пота из пор, при этом также обеспечивает преимущество дезодоранта за счет сокращения вызывающих запах бактерий.

Важно отметить, что оксид цинка является растворимым при низких значениях рН, и, так как пот имеет рН 5-6, пот может снижать уровни осаждения оксида цинка в сравнении с уровнями осаждения при нейтральном рН. Более того, пот может постепенно растворять осевшие осадки, уменьшая продолжительность действия рецептуры. Такая проблема может быть ослаблена за счет со-рецептурирования средства с цистеином. Цистеин и ZHX вместе образуют осадок. При применении и разбавлении потом осадок более устойчив к кислоте, чем один ZНX. Рецептура, содержащая ZXH вместе с цистеином, таким образом, имеет повышенную эффективность в качестве антиперспиранта.

В первом варианте осуществления предложена композиция (композиция 1), содержащая (i) комплекс цинк-(аминокислота или TAG)-галогенид, и (ii) цистеин в свободной или в орально или косметически приемлемой солевой форме, например,

1.1. Композиция 1, где цинк-(аминокислота или TAG)-галогенид получен из предшественников, где предшественники представляют собой источник ионов цинка, источник аминокислоты или источник TAG, и источник галогенида, где источник галогенида может быть частью источника ионов цинка, источника аминокислоты или источника триалкилглицина, или галогеноводородной кислотой.

1.2. Композиция 1 или 1.1, где источник ионов цинка представляет собой по меньшей мере одно соединение из оксида цинка, хлорида цинка, карбоната цинка, нитрата цинка, цитрата цинка и фосфата цинка.

1.3. Композиция 1 или 1.3, где источник аминокислоты представляет собой по меньшей мере одну кислоту из основной аминокислоты, лизина, аргинина, глицина.

1.4. Любая из предшествующих композиций, где триалкилглицин представляет собой C₁-C₄-алкилглицин или триметилглицин.

1.5. Любая из предшествующих композиций, где цинк-аминокислота-галогенид получают путем смешения оксида цинка с гидрогалогенидом аминокислоты.

1.6. Любая из предшествующих композиций, где цинк-аминокислота-галогенид имеет формулу Zn(Аминокислота)₂Hal₂ или Zn(Аминокислота)₃Hal₂, где Zn представляет собой двухвалентный ион цинка и Hal представляет собой галогенид-ион.

1.7. Любая из предшествующих композиций, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид представляет собой [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (иногда в документе называют как «ZLC», и где комплекс находится в кристаллической форме, например, в форме гидрата, например, моногидрата или дигидрата, например, имеющий структуру, где катион Zn координирован посредством двух лизиновых лигандов с двумя атомами азота из альфа-NH₂-групп двух лизиновых лигандов и двумя атомами кислорода из карбоксильных групп двух лизиновых лигандов в экваториальной плоскости, имеющий искаженную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занятым атомом хлора, с образованием остатка положительного катиона, с которым хлорид-анион объединен с образованием ионной соли; например, кристалл, имеющий порошковую рентгенограмму, по существу соответствующую одной из двух рентгенограммам, изображенных на фигуре 1 публикации РСТ/US2012/70498. (Под выражением «по существу соответствующую» понимают соответствие, показывающее специалисту в данной области техники, что кристалл является таким же или преимущественно состоит из кристалла ZLC, например, на основании всей картины относительной интенсивности и расположения пиков с учетом инструментальных колебаний и изменчивости выборки, например, изменения длины волны и интенсивности источника рентгеновских лучей и чистоты образца.)

1.8. Композиция 1 или 1.1, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид представляет собой [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (иногда в документе называется, как «ZLC»), необязательно в форме гидрата, например, комплекс, полученный из смеси оксида цинка и гидрохлорида лизина, например, в мольном соотношении ZnO:лизин⋅HCl от 1:1 до 3:1, например, 2:1.

1.9. Любая из предшествующих композиций, которая при разбавлении водой дает осадок, содержащий оксид цинка в комплексе с цистеином и необязательно дополнительно содержащий оксид цинка, карбонат цинка и их смеси.

1.10. Любая из предшествующих композиций, где общее количество цинка, присутствующего в композиции, составляет от 0,2 до 8 масс.% из расчета на композицию.

1.11. Любая из предшествующих композиций, где массовое отношение цинка к цистеину составляет от 5:1 до 10:1.

1.12. Любая из предшествующих композиций, где цистеин представляет собой гидрогалогенид цистеина, необязательно гидрохлорид цистеина.

1.13. Любая из предшествующих композиций, где значение рН рецептуры равно 6-8, например, 6,5-7,5, например, является приблизительной нейтральным.

1.14. Любая из предшествующих композиций, также содержащая орально или косметически приемлемый носитель.

1.15. Любая из предшествующих композиций, также содержащая орально или косметически приемлемый носитель и которая представляет собой средство для ухода за полостью рта, выбранное из средства для ухода за зубами или зубного эликсира, или средство личной гигиены, выбранное из антиперспирантов, дезодорантов, жидкого мыла для рук, геля для душа, лосьонов для кожи, кремов для кожи и кондиционеров для кожи.

1.16. Любая из предшествующих композиций, также содержащая орально или косметически приемлемый носитель, который содержит менее чем 10% воды, например, менее чем 5% воды, например, является по существу безводной.

1.17. Любая из предшествующих композиций, где композиция содержит не более чем 85% воды.

Предложен способ получения композиции 1 и других композиций, включающий (i) объединение источника ионов цинка, источника аминокислоты и источника галогенида (где источник галогенида может быть частью источника ионов цинка, источника аминокислоты или галогеноводородной кислотой) в текучей (например, водной) среде, необязательно выделение комплекса, полученного таким образом в твердой форме, смешение комплекса с цистеином, или (ii) смешение комплекса цинк-аминокислота-галогенид и цистеина. Смесь необязательно может быть объединена с косметически приемлемым носителем.

Предложена композиция (композиция 2), которая представляет собой антиперспирантное или дезодорирующее средство, содержащее (i) комплекс цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеин в свободной или в косметически приемлемой солевой форме, вместе с косметически приемлемым носителем, например, в соответствии с любым объемом притязаний композиции 1 и других композиций, например,

2.1. Композиция 2, которая при применении и при вступлении в контакт с потом дает осадок на коже, содержащий оксид цинка в комплексе с цистеином и необязательно содержащий оксид цинка, карбонат цинка и их смеси.

2.2. Композиция 2 или 2.1, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид представляет собой [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (иногда в документе называемый «ZLC»), необязательно в форме гидрата.

2.3. Композиция 2 или 2.1, где косметически приемлемый носитель содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из водорастворимых спиртов (таких как С₂-С₈-спирты, включая этанол), гликолей (включая пропиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль и их смеси), глицеридов (включая моно-, ди- и триглицериды); средне- и длинноцепочечных органических кислот, спиртов и сложных эфиров; поверхностно-активных веществ (включая эмульгирующие и диспергирующие агенты); дополнительных аминокислот; структурирующих агентов (включая загустители и желирующие агенты, например, полимеры, силикаты и диоксид кремния); умягчителей; ароматизирующих веществ и красящих веществ (включая красители и пигменты).

2.4. Композиция 2, 2.1 или 2.2, где композиция находится в форме антиперспирантного карандаша, аэрозольного антиперспирантного спрея или жидкого шарикового антиперспиранта.

Также предложены способы снижения потоотделения (перспирации), включающие нанесения антиперспирантно-эффективного количества любой из композиции 2 и следующих композиций на кожу; способы уменьшения запаха тела, включающие нанесение дезодорирующе-эффективного количества любой из композиции 2 и следующих композиций на кожу; и способы уничтожения бактерий, включающие введение бактерий в контакт с любой из композиции 2 и следующих композиций. Например, предложен (i) способ регулирования потоотделения, включающий нанесение на кожу антиперспирантно-эффективного количества рецептуры по любому варианту осуществления, охваченному или конкретно описанному в данном документе, например, любой из композиции 2 и следующих композиций; и (ii) способ контролирования запаха от потоотделения или бактерий на коже, включающий нанесение на кожу дезодорирующе-эффективного количества рецептуры по любому варианту осуществления, охваченному или конкретно описанному в данном документе, например, любой из композиции 2 и следующих композиций.

Предложен способ получения антиперспиранта или дезодоранта, содержащего (i) комплекс цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеин в свободной или косметически приемлемой солевой форме, например, любой из композиции 2 и следующих композиций, включающий объединение комплекса цинк-аминокислота-галогенид, цистеина и косметически приемлемого носителя.

Также предложено (i) применение любой из композиции 2 и следующих композиций для уничтожения бактерий, снижения потоотделения и/или уменьшения запаха тела; и (ii) любой из композиции 2 и следующих композиций для применения при уничтожении бактерий, снижении потоотделения и/или уменьшении запаха тела.

Также предложено применение цистеина при производстве антиперспирантной или дезодорирующей рецептуры, например, рецептуры в соответствии с любой из композиции 2 и следующих композиций.

При получении композиции 2 и следующих композиций цинк-аминокислота-галогенид и цистеин в свободной или косметически приемлемой солевой форме могут быть введены в подходящую, косметически приемлемую основу, например, карандаш, шариковый аппликатор, спрей или аэрозоль, для нанесения на подмышечную область. После нанесения в присутствии заданных молекул, таких как белки, находящиеся на коже, соль будет флокулировать, образуя пробки, которые блокируют выделение пота. Дополнительная вода из пота, более того, может разбавлять рецептуру, заставляя комплекс распадаться, приводя к осадку, состоящему преимущественно из оксида цинка в комплексе с цистеином, что может уменьшать потоотделение и запах, как это описано выше.

Как используется в документе, определение «антиперспирант» может быть отнесено в общем случае к любому средству, которое может образовывать пробку в поре, уменьшая потоотделение, в том числе те материалы, которые классифицируют как антиперспиранты Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в главе 21, CFR часть 350. Следует понимать, что антиперспиранты могут также быть дезодорантами, особенно в случае описанных композиций, так как цинк обладает противобактериальными свойствами и, следовательно, подавляет вызывающие запах бактерии на коже.

Также предложена композиция (композиция 3), которая представляет собой средство личной гигиены, выбранное из жидкого мыла для рук, геля для душа, лосьонов для кожи, кремов для кожи и кондиционеров для кожи, содержащее (i) комплекс цинк-(аминокислота или TAG)-галогенид и (ii) цистеин в свободной или косметически приемлемой солевой форме вместе с косметически приемлемым носителем, например, в соответствии с любым объемом притязаний композиции 1 и следующих композиций, например,

3.1. Композиция 3, которая при использовании с водой дает осадок на коже, содержащий оксид цинка в комплексе с цистеином, и необязательно дополнительно содержащий оксид цинка, карбонат цинка и их смеси.

3.2. Композиция 3 или 3.1, содержащая комплекс цинк-аминокислота-галогенид в количестве от 1 до 10 масс.% из расчета на композицию.

2.5. Любая из предшествующих композиций, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид представляет собой [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (иногда в документе называемый «ZLC»), необязательно в форме гидрата.

3.3. Любая из предшествующих композиций, где общее количество цинка, присутствующего в композиции, составляет от 0,1 до 8 масс.%, необязательно от 0,1 до 2 или от 0,1 до 1 масс.%.

3.4. Любая из предшествующих композиций, где цистеин представляет собой гидрогалогенид цистеина, необязательно гидрохлорид цистеина.

3.5. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из водорастворимых спиртов (таких как С₂-С₈-спирты, включая этанол), гликолей (включая пропиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль и их смеси), глицеридов (включая моно-, ди- и триглицериды); средне- и длинноцепочечных органических кислот, спиртов и сложных эфиров; поверхностно-активных веществ (включая эмульгирующие и диспергирующие агенты); дополнительных аминокислот; структурирующих агентов (включая загустители и желирующие агенты, например, полимеры, силикаты и диоксид кремния); умягчителей; ароматизирующих веществ и красящих веществ (включая красители и пигменты).

3.6. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит одно или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ, например, неионогенные поверхностно-активные вещества, выбранные из аминоксидных поверхностно-активных веществ (например, амидов жирных кислоты и алкиламинов, например, лаурамидопропилдиметиламиноксида, миристамидопропиламиноксида и их смесей), амидоспиртовых поверхностно-активных веществ (например, амидов жирных кислот и аминоспиртов, например, кокамида МЭА (кокомоноэтаноламид), полиэтоксилированных поверхностно-активных веществ (например, полиэтоксилированных производных сложных эфиров жирных кислот и полиолов (например, гликолей, глицеринов, сахаридов или спиртовых сахаров), например, полисорбатов или ПЭГ-120-метилглюкозодиолеата), и их комбинаций.

3.7. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит анионное поверхностно-активное вещество, например, выбранное из лаурилсульфата натрия и эфира лаурилсульфата натрия.

3.8. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит воду, анионное поверхностно-активное вещество, например, лауретсульфат натрия, модифицирующий вязкость агент, например, сополимеры акрилатов, и цвиттерионное поверхностно-активное вещество, например, кокамидопропилбетаин.

3.9. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель по существу не содержит анионные поверхностно-активные вещества.

3.10. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит воду, четвертичные аммонийные агенты (например, хлорид цетримония), увлажнитель (например, глицерин) и неионогенное поверхностно-активное вещество (например, выбранное из аминоксидных поверхностно-активных веществ (например, лаурамидопропилдиметиламиноксида, миристамидопропиламиноксида и их смесей), амидоспиртовых поверхностно-активных веществ (например, кокамида МЭА (кокомоноэтаноламид)), полиэтоксилатных поверхностно-активных веществ (например, ПЭГ-120-метилглюкозодиолеата), и их комбинаций.

3.11. Любая из предшествующих композиций, где косметически приемлемый носитель содержит противобактериально эффективное количество нецинкового противобактериального агента, например, противобактериального агента, выбранного из триклозана, триклокарбана, хлорксиленола, экстрактов лекарственных трав и эфирных масел (например, экстракта розмарина, чайного экстракта, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалипта, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитиола, катехина, метилсалицилата, галлата эпигаллокатехина, эпигаллокатехина, галловой кислоты), бисгуанидных антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина) и четвертичных аммонийных соединений (например, хлорида цетилпиридиния (СРС), бензалконийхлорида, хлорида тетрадецилпиридиния (ТРС), хлорида N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC)); и их комбинаций; например, противобактериально эффективное количество бензалконийхлорида.

3.12. Любая из предшествующих композиций, которая имеет значение рН 6-8, например, приблизительно нейтральное рН.

3.13. Любая из предшествующих композиций, содержащая следующие компоненты:

Материал	масс.%
Вода	80-95%
Четвертичные аммонийные противобактериальные агенты, например, выбранные из хлорида цетримония (цетилтриметил-аммонийхлорид), С₁₂-С₁₈-алкилдиметилбензиламмоний-хлорида (ВКС) и их комбинаций	0,1-4%
Увлажнители, например, глицерин	1-3%
Неионогенное-поверхностно-активное вещество, например, выбранное из аминоксидных поверхностно-активных веществ (например, лаурамидопропилдиметиламиноксида, миристамидопропиламиноксида и их смесей), амидоспиртовых поверхностно-активных веществ (например, кокамида МЭА (кокомоноэтаноламид), полиэтоксилатных поверхностно-активных веществ (например, ПЭГ-120-метилглюкозодиолеата), и их комбинаций	1-5%
Буферные агенты и агенты для регулирования рН	1-3%
Консерванты и/или хелатообразователи	0,1-2%
Ароматизатор и красящие агенты	0,1-2%
ZLC	1-5%, например, 3-4%
Цистеин	0,1-1%, например, 0,5%

Также предложены способы уничтожения бактерий, включающие введение бактерий в контакт с противобактериально эффективным количеством ZLC, например, с любой из композиции 3 и следующих композиций, например, способы лечения или уменьшения частоты возникновения локальных инфекций кожи, например, инфекций Staphylococcus aureus и/или Streptococcus pyogenes, а также способы лечения или уменьшения частоты возникновения акне, включающие промывание кожи противобактериально эффективным количеством ZLC и цистеина, например, любой из композиции 3 и следующих композиций, и водой.

Также предложен способ производства композиции для личной гигиены, содержащей (i) комплекс цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеин в свободной или косметически приемлемой солевой форме, например, любой из композиции 3 и следующих композиций, включающий (i) объединение источника ионов цинка, источника аминокислоты и источника галогенида (где источник галогенида может быть частью источника ионов цинка, источника аминокислоты или галогеноводородной кислотой) в текучей (например, водной) среде, необязательно выделение комплекса, полученного таким образом, в твердой форме, смешение комплекса с цистеином, или (ii) смешение комплекса цинк-аминокислота-галогенид и цистеина. Комплекс цинк-аминокислота и цистеин необязательно могут быть объединены с косметически приемлемым носителем.

Также предложено (i) применение комплекса цинк-аминокислота-галогенид и цистеина, например, любой из композиции 1 и следующих композиций, для уничтожения бактерий, для защиты кожи, например, от бактерий, или для обеспечения визуального сигнала при умывании; (ii) применение ZLC и цистеина при производстве композиции, например, любой из композиции 1 и следующих композиций, для уничтожения бактерий, для защиты кожи или для обеспечения визуального сигнала при умывании; и (iii) применение ZLC или цистеина, например, любой из композиции 1 и следующих композиций для применения для уничтожения бактерий, для защиты кожи или для обеспечения визуального сигнала при умывании.

Например, в одном варианте осуществления комплекс цинк-аминокислота-галогенид и цистеин вводят в рецептуру обычного коммерческого жидкого мыла для рук (LHS), содержащую поверхностно-активные вещества и необязательно хлорид бензалкония. Соль, как установлено, совместима с рецептурами и дает прозрачный раствор. При разбавлении, однако, комбинация мгновенно образует белый осадок. Таким образом, комплекс цинк-аминокислота-галогенид и цистеин в поверхностно-активной основе могут обеспечивать визуальный/сенсорный сигнал начала процесса умывания. Осадок, состоящий из ZnO, стабилизированного цистеином, оседает на коже и, таким образом, усиливает противомикробное действие LHS.

Также предложена композиция (композиция 4), которая представляет собой средство личной гигиены, например, средство для ухода за зубами или ополаскиватель для полости рта, содержащее (i) комплекс цинк-(аминокислота или TAG)-галогенид и (ii) цистеин в свободной или орально приемлемой солевой форме вместе с орально приемлемым носителем, например, в соответствии с любым объемом притязаний композиции 1 и следующих композиций, например,

4.1. Композиция 4 в форме средства для ухода за зубами, которая при нанесении на зубы в присутствии воды образует осадок на зубах, содержащий оксид цинка в комплексе с цистеином, и необязательно дополнительно содержит оксид цинка, карбонат цинка и их смеси.

4.2. Композиция 4 или 4.1. в форме средства для ухода за зубами, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид присутствует в эффективном количестве, например, в количестве 0,5-4 масс.%, например, 1-3 масс.% цинка, и где орально приемлемым носителем является основа средства для ухода за зубами.

4.3. Любая из предшествующих композиций, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид представляет собой [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (иногда в документе называемый «ZLC»), необязательно в форме гидрата.

4.4. Любая их приведенных выше композиций 4-4.2 в форме средства для ухода за зубами, где орально приемлемый носитель представляет собой основу средства для ухода за зубами, содержащую абразив, например, эффективное количество кремнеземного абразива, например, 10-30%, например,20%.

4.5. Любая из предшествующих композиций, где комплекс цинк-аминокислота-галогенид присутствует в эффективном количестве, например, в количестве 0,1-3 масс.% цинка, например, 0,2-1 масс.% цинка.

4.6. Любая из предшествующих композиций, где цистеин представляет собой гидрогалогенид цистеина, необязательно гидрохлорид цистеина.

4.7. Любая из предшествующих композиций, также содержащая эффективное количество источника фторид-ионов, например, обеспечивающего от 500 до 3000 ч/млн фторида.

4.8. Любая из предшествующих композиций, также содержащая эффективное количество фторида, например, где фторид представляет собой соль, выбранную из фторида двухвалентного олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, аминофторида (например, N’-октадецилтриметилендиамин-N,N,N’-трис(2-этанола) дигидрофторид), фторида аммония, фторида титана, гексафторсульфата и их комбинаций.

4.9. Любая из предшествующих композиций, содержащая эффективное количество одной или нескольких щелочных фосфатных солей, например, солей натрия, калия или кальция, например, выбранных из щелочных вторичных кислых фосфатных или пирофосфатных солей, например, щелочных фосфатных солей, выбранных из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дигидрата дикальцийфосфата, пирофосфата кальция, тетранатрийпирофосфата, тетракалийпирофосфата, триполифосфата натрия и смесей любых из двух или нескольких из них, например, в количестве 1-20%, например, 2-8%, например, приблизительно 5 масс.% из расчета на композицию.

4.10. Любая из предшествующих композиций, содержащая буферные агенты, например, натрий-фосфатный буфер (например, одноосновный фосфат натрия и динатрийфосфат).

4.11. Любая из предшествующих композиций, содержащая увлажнитель, например, выбранный из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, ксилита и их смесей, например, содержащая по меньшей мере 20%, например, 20-40%, например, 25-35% глицерина.

4.12. Любая из предшествующих композиций, содержащая одно или несколько поверхностно-активных веществ, например, выбранных из анионных, катионных, цвиттерионных и неионогенных поверхностно-активных веществ и их смесей, например, содержащая анионное поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, выбранное из лаурилсульфата натрия, эфира лаурилсульфата натрия и их смесей, например, в количестве от 0,3 до 4,5 масс.%, например, 1-2% лаурилсульфата натрия (SLS); и/или цвиттерионное поверхностно-активное вещество, например, бетаиновое поверхностно-активное вещество, например, кокамидопропилбетаин, например, в количестве от 0,1 до 4,5 масс.%, например, 0,5-2% кокамидопропилбетаина.

4.13. Любая из предшествующих композиций, также содержащая вязкость-модифицирующее количество одного или нескольких компонентов из числа полисахаридных камедей, например, ксантановой камеди или каррагинана, кремнеземного загустителя и их комбинаций.

4.14. Любая из предшествующих композиций, содержащая полоски или фрагменты камеди.

4.15. Любая из предшествующих композиций, также содержащая вкусовое вещество, ароматизатор и/или красящее вещество.

4.16. Любая из предшествующих композиций, содержащая эффективное количество одного или нескольких противобактериальных агентов, например, содержащая противобактериальный агент, выбранный из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозана), экстрактов лекарственных трав и эфирных масел (например, экстракта розмарина, чайного экстракта, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалипта, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитиола, катехина, метилсалицилата, галлата эпигаллокатехина, эпигаллокатехина, галловой кислоты, экстракта мисвака, экстракта облепихи), бисгуанидных антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина) и четвертичных аммонийных соединений (например, хлорида цетилпиридиния (СРС), хлорида бензалкония, хлорида тетрадецилпиридиния (ТРС), хлорида N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC)); и их комбинаций; фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, йодповидона, делмопинола, салифлюра, металлических ионов (например, цинковых солей, например, цитрата цинка, солей двухвалентного олова, солей меди, солей железа), сангвинарина, прополиса и оксигенирующих агентов (например, пероксида водорода, забуференного пероксибората или пероксикарбоната натрия), фталевой кислоты и ее солей, моноперталовой кислоты и ее солей и эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозината, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифенбромида, делмопинола, октапинола и других пиперидино-производных, препаратов ницина, хлоритных солей; и смесей любых из вышеперечисленных; например, содержащие триклозан или хлорид цетилпиридиния.

4.17. Любая из предшествующих композиций, содержащая противобактериально эффективное количество триклозана, например, 0,1-0,5%, например, 0,3%.

4.18. Любая из предшествующих композиций, также содержащая отбеливающий агент, например, выбранный из группы, включающей пероксиды, хлориты металлов, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты, гипохлориты и их комбинации.

4.19. Любая из предшествующих композиций, также содержащая пероксид водорода или источник пероксида водорода, например, пероксид мочевины, или соль или комплекс пероксида (например, такие как пероксифосфатные, пероксикарбонатные, перборатные, пероксисиликатные или персульфатные соли; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксид карбоната натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия).

4.20. Любая из предшествующих композиций, также содержащая агент, который противодействует присоединению бактериальной инфекции или предупреждает присоединение бактериальной инфекции, например, солброл или хитозан.

4.21. Любая из предшествующих композиций, также содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) комплексов кальций-(силикатное стекло), например, фосфосиликатов натрия, и (ii) кальций-белковых комплексов, например, комплекса (казеиновый фосфопептид)/(аморфный фосфат кальция).

4.22. Любая из предшествующих композиций, также содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из сульфата кальция, хлорида кальция, нитрата кальция, ацетата кальция, лактата кальция и их комбинаций.

4.23. Любая из предшествующих композиций, также содержащая физиологически или орально приемлемую соль калия, например, нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для снижения чувствительности дентина.

4.24. Любая из предшествующих композиций, также содержащая анионный полимер, например, синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, например, где анионный полимер выбирают из сополимеров от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, например, где анионный полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA), имеющий среднюю молекулярную массу (ММ) от 30000 до 1000000, например, от 300000 до 800000, например, где анионный полимер составляет 1-5%, например, 2 масс.% из расчета на композицию.

4.25. Любая из предшествующих композиций, также содержащая освежитель для полости рта, ароматизатор или вкусовое ароматизирующее вещество.

4.26. Любая из предшествующих композиций, где рН композиции является приблизительно нейтральным, например, рН от 6 до 8, например, рН 7.

4.27. Любая из предшествующих композиций в форме орального геля, где аминокислота представляет собой лизин и цинк и лизин образуют комплекс цинк-аминокислота-галогенид, имеющий химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, в таком количестве, чтобы обеспечить 0,1-8%, например, 0,5 масс.% цинка, и также содержащая увлажнитель, например, сорбит, пропиленгликоль и их смеси, например, в количестве 45-65%, например, 50-60%, загустители, например, производные целлюлозы, например, выбранные из карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), триметилцеллюлозы (ТМЦ) и их смесей, например, в количестве 0,1-2%, подсластители и/или ароматизирующие вкусовые вещества, и воду, например, оральный гель, содержащий:

Ингредиенты	%
Сорбит	40-60%, например, 50-55%
ZLC	Чтобы обеспечить 0,1-2% Zn, например, 0,5% Zn
Цистеин	0,02-0,5%, например, 0,1%
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и триметилцеллюлоза (ТМЦ)	0,5-1%, например, 0,7%
Ароматизирующее вкусовое вещество и/или подсластитель	0,01-1%
Пропиленгликоль	1-5%, например, 3,00%

4.28. Любая из предшествующих композиций для применения для уменьшения и ингибирования кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения бактериально-продуцируемых биопленки и зубного налета, уменьшения воспаления десен, ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, и уменьшения гиперчувствительности дентина.

Также предложены способы уменьшения и ингибирования кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения бактериально-продуцируемых биопленки и зубного налета, уменьшения воспаления десен, ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, и уменьшения гиперчувствительности дентина, включающие нанесение эффективного количества композиции, например, любой из композиции 4 и следующих композиций, на зубы и необязательно затем полоскание водой или водным раствором в достаточном количестве, чтобы вызвать осаждение оксида цинка в комплексе с цистеином из композиции.

Также предложен способ производства композиции для ухода за полостью рта, содержащей (i) комплекс цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеин в свободной или орально приемлемой солевой форме, например, любой из композиции 4 и следующих композиций, включающий (i) объединение источника ионов цинка, источника аминокислоты и источника галогенида (где источник галогенида может быть частью источника ионов цинка, источника аминокислоты или галогеноводородной кислотой) в текучей (например, водной) среде, необязательно выделение комплекса, полученного таким образом, в твердой форме, смешение комплекса с цистеином, или (ii) смешение комплекса цинк-аминокислота-галогенид с цистеином. Комплекс цинк-аминокислота-галогенид и цистеин могут быть объединены с основой средства для ухода за полостью рта, например, основой средства для ухода за полостью рта или основой зубного эликсира.

Например, в различных вариантах осуществления предложены способы (i) уменьшения гиперчувствительности дентина, (ii) уменьшения накопления зубного налета, (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и стимулирования реминерализации зубов, (iv) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (v) уменьшения или ингибирования воспаления десен; (vi) стимулирования заживления язв или порезов во рту, (vii) снижения уровней продуцирующих кислоту бактерий, (viii) повышения относительных уровней некариесогенных и/или не образующих зубной налет бактерий, (ix) уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса, (х) уменьшения, восстановления или ингибирования предкариозных очаговых повреждений эмали, например, выявленных с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электрического измерения кариеса (ЕСМ), (xi) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xii) чистки зубов и ротовой полости, (xiii) уменьшения эрозии, (xiv) отбеливания зубов, (xv) уменьшения нарастания зубного камня, и/или (xvi) содействия общему состоянию здоровья, включая состояние сердечно-сосудистой системы, например, за счет снижения вероятности системной инфекции через ткани полости рта, включающие нанесение любой из композиции 4 и следующих композиций, которые описаны выше, на полость рта субъекта, нуждающегося в этом, например, один или несколько раз в день. Также предложены композиция 4 и следующие композиции для применения в любом из этих способов.

Также предложено применение (i) комплекса цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеина в свободной или орально приемлемой солевой форме при производстве композиции для ухода за полостью рта, например, в соответствии с любой из композиции 4 и следующих композиций.

Также предложено применение (i) комплекса цинк-аминокислота-галогенид и (ii) цистеина в свободной или орально приемлемой солевой форме для уменьшения и ингибирования кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения бактериально-продуцируемых биопленки и зубного налета, уменьшения воспаления десен, ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей и/или уменьшения гиперчувствительности дентина.

Также предложено применение цистеина в свободной или орально приемлемой солевой форме для стабилизации комплекса цинк-аминокислота-галогенид.

Следует понимать, что, хотя комплекс цинк-аминокислота-галогенид может находиться преимущественно в форме комплекса, может существовать определенная степень равновесия с материалами соли-предшественника и другими ионами в рецептуре, и, кроме того, комплекс может быть не полностью растворен, так что доля материала, который фактически находится в комплексе, по сравнению с долей в форме предшественника может сильно зависеть от конкретных состояний рецептуры, концентрации материалов, рН, присутствия или отсутствия воды, присутствия или отсутствия других заряженных молекул и т.д.

В одном варианте осуществления комплекс цинк-аминокислота-галогенид получают при комнатной температуре путем смешения предшественников в водном растворе. Образование in situ легко дает рецептуру. Вместо этого предшественники могут быть использованы, чтобы получить соль. В другом варианте осуществления вода, дающая возможность образования соли из предшественника, поступает от воды (например, промывочной воды, слюны или пота, в зависимости от области применения), которая входит в контакт с композицией в процессе применения.

В некоторых вариантах осуществления общее количество цинка в композиции составляет от 0,05 до 8 масс.% из расчета на композицию. В других вариантах осуществления общее количество цинка составляет по меньшей мере 0,1, по меньшей мере 0,2, по меньшей мере 0,3, по меньшей мере 0,4, по меньшей мере 0,5, или по меньшей мере от 1 и до 8 масс.% композиции. В других вариантах осуществления общее количество цинка в композиции составляет менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, или менее чем от 1 и до 0,05 масс.% композиции. Например, содержание цинка может быть 2-3%.

В некоторых вариантах осуществления композиция является безводной. Под определением «безводная», понимается, что присутствует менее чем 5 масс.% воды, необязательно менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5, менее чем от 0,1 и вплоть до 0 масс.% воды. При создании безводной композиции предшественники комплекса цинк-аминокислота-галогенид, например, оксид цинка и гидрохлорид лизина, не будут вступать в реакцию в значительной степени. При контакте с достаточным количеством воды предшественники затем будут вступать в реакцию с образованием желаемой соли, например, ZLC, которая при последующем разбавлении для применения образует желаемый осадок на коже или на зубах.

Аминокислоты: Аминокислотой в комплексе цинк-аминокислота-галогенид может быть основная аминокислота. Под «основной аминокислотой» подразумевают существующие в природе основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, а также любая основная аминокислота, имеющая карбоксильную группу и аминогруппу в молекуле, которая растворима в воде и обеспечивает водный раствор с рН 7 или более. Соответственно, основные аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопроприоновую кислоту, их соли или их комбинации. В конкретном варианте осуществления основной аминокислотой является лизин. Основные аминокислоты для применения при производстве комплекса цинк-аминокислота-галогенид обычно представлены в виде галогенидной кислотно-аддитивной соли галогеноводородной кислоты, например, в виде гидрохлорида.

Цистеин: Композиции также содержат цистеин в свободной или орально или косметически приемлемой солевой форме. Под «орально или косметически приемлемой солевой формой» подразумевают солевую форму, которая является безвредной при введении в полость рта или на кожу, соответственно, в предлагаемых концентрациях, и которая не препятствует проявлению биологической активности цинка. В конкретном варианте осуществления цистеин вводят в свободной форме. Во всех случаях, где масса приведена для количеств аминокислоты в рассматриваемых рецептурах, эту массу обычно указывают в пересчете на массу свободной кислоты, если не отмечено другое. В некоторых вариантах осуществления цистеин представляет собой гидрогалогенид цистеина, например, гидрохлорид цистеина.

В композициях, содержащих орально или косметически приемлемый носитель, носитель представляет собой все другие материалы в композиции, отличные от комплекса цинк-аминокислота-галогенид (включая предшественники) и цистеина. Количество носителя, следовательно, представляет собой количество до достижения 100% за счет добавления к массе комплекса цинк-аминокислота-галогенид (включая предшественники) и белка. Под «орально приемлемым носителем» подразумевают носитель, который приемлем для применения в средстве для ухода за полостью рта, содержащий ингредиенты, которые обычно признают как безвредные для применения в количествах и концентрациях, предусмотренных в средстве для ухода за зубами или в ополаскивателе для полости рта. Под «косметически приемлемым носителем» подразумевают носитель, который приемлем для применения в средстве для местного использования на коже, содержащий ингредиенты, которые обычно признают как безвредные для применения в количествах и концентрациях, предусмотренных в жидком мыле для рук или в геле для душа, или в антиперспирантном средстве, например. Эксципиенты для применения в композициях, таким образом, могут включать, например, эксципиенты, которые «признаны полностью безвредными» («Generally Recognized as Safe» (GRAS)) Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США.

Рецептуры для личной гигиены: Понятие «косметически приемлемый носитель», таким образом, относится к любой рецептуре или несущей среде, которая обеспечивает надлежащую доставку эффективного количества комплекса, определенного в данном документе, не вмешивается в эффективность биологического действия цинка и является приемлемой и нетоксичной для местного применения на коже. Типичными носителями являются вода, масла, как растительные, так и минеральные, мыльные основы, основы для крема, основы для лосьона, мазевые основы и т.д., в частности носители для водного моющего средства, например, жидкого мыла для рук или гелей для душа. В одном варианте осуществления водные мыльные основы не содержат или содержат меньше одного процента анионных поверхностно-активных веществ. В другом варианте осуществления косметически приемлемый носитель содержит местно-приемлемые четвертичные аммонийные соединения. Они могут дополнительно включать буферы, консерванты, антиоксиданты, ароматизирующие вещества, эмульгаторы, красители и эксципиенты, известные или применяемые в области лекарственных форм и которые не препятствуют чрезмерно проявлению эффективности биологического действия активного агента, и которые являются по существу нетоксичными для реципиента или пациента. Добавки для местных рецептур хорошо известны в данной области и могут быть добавлены к местной композиции, пока они являются фармацевтически приемлемыми и не губительными для эпителиальных клеток или их функции. Кроме того, они не должны вызывать ухудшение стабильности композиции. Например, могут быть добавлены инертные наполнители, антиирританты, повышающие липкость агенты, экципиенты, ароматизирующие вещества, замутнители, антиоксиданты, желирующие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активное вещество, умягчители, красящие агенты, консерванты, буферные агенты и другие стандартные компоненты местных рецептур, как это известно в данной области техники.

В некоторых случаях композиции средства для личной гигиены содержат масла или увлажнители, которые могут не быть растворимыми в воде и могут быть доставлены в эмульсионной системе, где цинк-лизиновый комплекс будет находиться в водной фазе эмульсии. Поверхностно-активные вещества для эмульсионных рецептур могут содержать комбинацию неионогенных поверхностно-активных веществ, например, одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, включающей: (i) липофильные поверхностно-активные вещества, например, имеющие значение ГЛБ 8 или ниже, например, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сорбитанолеаты, например, сорбитансесквиолеат; и (ii) гидрофильные поверхностно-активные вещества, например, имеющие ГЛБ больше чем 8; особенно: а) ди- или триалканоламины, такие как триэтаноламин; b) полиэтоксилированные поверхностно-активные вещества, например, полиэтоксилированные спирты (особенно полиэтоксилированные полиолы), полиэтоксилированные растительные масла и полиэтоксилированные силиконы, например, полисорбат 80, диметиконполиэтиленоксид и диметилметил(полиэтиленоксид)-силоксан. Для эмульсии «вода-в-масле» общий ГЛБ смеси поверхностно-активных веществ предпочтительно равен 2-8, то есть, как правило, имеет место более высокая доля липофильного поверхностно-активного вещества; тогда как для эмульсии «масло-в-воде» общий ГЛБ смеси поверхностно-активных веществ предпочтительно равен 8-16.

Композиции средства для личной гигиены также могут содержать подходящие антиоксиданты, вещества, которые, как известно, ингибируют окисление. Антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях, включают, но без ограничения ими, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбиновый пальмитат, бутилированный гидроксианизол, 2,4,5-тригидроксибутирофенон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, эриторбовую кислоту, гваяковую смолу, пропилгаллат, тиодипропионовую кислоту, дилаурилтиодипропионат, трет-бутилгидрофенон и токоферолы, такие как витамин Е, и подобные соединения, включая фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры таких соединений. Предпочтительно антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, аскорбиновая кислота, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, или их смеси. Наиболее предпочтительно антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол. Такие материалы доступны от Ruger Chemical Co., (Irvington, NJ). Когда местные рецептуры содержат по меньшей мере один антиоксидант, общее количество присутствующего антиоксиданта составляет от 0,001 до 0,5 масс.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс.%, более предпочтительно составляет 0,1%.

Композиции средства для личной гигиены также могут содержать подходящие консерванты. Консерванты представляют собой соединения, добавляемые к рецептуре, чтобы они действовали в качестве противомикробного агента. Среди консервантов, известных в данной области техники, которые являются эффективными и приемлемыми в парентеральных рецептурах, находятся хлорид бензалкония, бензетоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, нитрат фенилртути, тимеросал, бензойная кислота и их различные смеси. См., например, Wallhausser K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Предпочтительно консервант выбирают из метилпарабена, пропилпарабена и их смесей. Такие материалы доступны от Inolex Chemical Co., (Philadelphia, PA) или Spectrum Chemicals. Когда местные рецептуры содержат по меньшей мере один консервант, общее количество присутствующего консерванта составляет от 0,01 до 5 масс.%, предпочтительно от 0,1 до 0,5%, более предпочтительно от 0,03 до 0,15%. Предпочтительно консервант представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 5:1. Когда в качестве консерванта используют спирт, количество обычно составляет от 15 до 20%.

Композиции средства для личной гигиены также могут содержать подходящие хелатообразующие агенты для образования комплексов с катионами металлов, которые не пересекают липидный бислой. Примерами подходящих хелатообразующих агентов являются этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУК (EDTA)), этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир)-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ЭГТА (EGTA)) и 8-амино-2-[(2-амино-5-метилфенокси)метил]-6-метоксихинолин-N₅N,N’,N’-тетрауксусной кислоты тетракалиевая соль (QUIN-2). Предпочтительно хелатообразующими агентами являются ЭДТУК и лимонная кислота. Такие материалы доступны от Spectrum Chemicals. Когда местные рецептуры содержат по меньшей мере один хелатообразующий агент, общее количество присутствующего хелатообразующего агента составляет от 0,005 до 2,0 масс.%, предпочтительно от 0,05 до 0,5 масс.%, более предпочтительно 0,1 масс.%. Необходимо проявлять осторожность, чтобы хелатообразователи не мешали цинковому комплексу, например, путем связывания цинка, но в испытанных рецептурах низкие уровни ЭДТУК, например, не создают проблем.

Композиции средства для личной гигиены также могут содержать подходящие рН-регулирующие агенты и/или буферы, чтобы корректировать и поддерживать рН рецептуры в подходящем интервале, например, рН 6-8 или приблизительно нейтральное значение рН.

Композиции средства для личной гигиены также могут содержать подходящие повышающие вязкость агенты. Такие компоненты представляют собой диффундирующие соединения, способные повышать вязкость содержащего полимер раствора посредством взаимодействия агента с полимером. В качестве повышающего вязкость агента может быть использован CARBOPOL ULTREZ 10. Такие материалы доступны от Noveon Chemicals, Cleveland, OH. Когда местные рецептуры содержат по меньшей мере один повышающий вязкость агент, общее количество присутствующего повышающего вязкость агента составляет от 0,25 до 5,0 масс.%, предпочтительно от 0,25 до 1,0 масс.%, и более предпочтительно от 0,4 до 0,6 масс.%.

Жидкие формы, такие как лосьоны, приемлемые для местного назначения или приемлемые для косметического применения, могут включать подходящий водный или неводный растворитель с буферами, суспендирующими или диспергирующими агентами, загустителями, интенсификаторами впитываемости и т.д. Твердые формы, такие как кремы и пасты или подобные формы, могут включать, например, любой из перечисленных ниже ингредиентов: вода, масло, спирт или жировое вещество в качестве основы, с поверхностно-активным веществом, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, загустители, твердые вещества и т.д. Жидкие и твердые рецептуры могут включать системы улучшенной доставки, такие как липосомы, микросомы, микрогубки и др.

Схемы местного лечения могут включать нанесение композиции непосредственно на кожу на месте применения от одного до нескольких раз в день, и промывку водой, чтобы вызвать осаждение оксида цинка на кожу.

Рецептуры могут быть использованы для лечения, ослабления или предупреждения состояний или симптомов, ассоциирующихся с бактериальными инфекциями, акне, воспалением и подобными состояниями.

Рецептуры для ухода за полостью рта: Композиции для ухода за полостью рта, например, композиция 4 и следующие композиции, могут содержать разнообразные агенты, которые активны для защиты и усиления прочности и целостности эмали и структуры зубов и/или для уменьшения бактерий и сопутствующего зубного кариеса и/или воспаления десен, включая комплексы цинк-аминокислота-галогенид или в дополнение к ним. Эффективная концентрация активных ингредиентов, используемых в данном случае, будет зависеть от конкретного агента и используемой системы доставки. Следует понимать, что зубная паста, например, обычно при применении будет разбавлена водой, при этом ополаскиватель для полости рта обычно не будет разбавляться. Следовательно, эффективная концентрация активного вещества в зубной пасте обычно будет в 5-15 раз выше, чем требуется в случае ополаскивателя для полости рта. Концентрация также будет зависеть от выбранных конкретной соли или полимера. Например, там, где активный агент представлен в солевой форме, противоион будет влиять на массу соли, так что, если противоион является более тяжелым, больше соли по весу будет требоваться, чтобы создать ту же концентрацию активного иона в конечном продукте. Аргинин, если он присутствует, может присутствовать на уровнях, например, от 0,1 до 20 масс.% (в пересчете на свободное основание), например, от 1 до 10 масс.% в случае потребительской зубной пасты или от 7 до 20 масс.% в случае профессионального или отпускаемого по рецепту средства. Фторид, когда он присутствует, может присутствовать на уровнях, например, от 25 до 25000 ч/млн, например, от 750 до 2000 ч/млн в случае потребительской зубной пасты, или от 2000 до 25000 ч/млн в случае профессионального или отпускаемого по рецепту средства. Уровни противобактериальных агентов будут очень похожими с уровнями, используемыми в зубной пасте, являясь, например, в 5-15 раз выше, чем используемые уровни в ополаскивателе для полости рта. Например, триклозановая зубная паста может содержать 0,3 масс.% триклозана.

Композиции для ухода за полостью рта могут также содержать один или несколько источников фторид-иона, например, растворимые фторидные соли. Широкий ряд выделяющих фторид-ионы материалов может быть использован в качестве источников растворимого фторида в настоящих композициях. Примеры подходящих выделяющих фторид-ионы материалов приведены в патенте США № 3535421 (Briner et al.), патенте США № 4885155 (Parran Jr., et al.) и патенте США № 3678154 (Widder et al.). Типичными источниками фторид-ионов являются, но не ограничиваются ими, фторид двухвалентного олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-иона включает фторид двухвалентного олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта также может содержать источник фторид-ионов или предоставляющий обеспечивающий фторид ингредиент в количествах, достаточных, чтобы обеспечить от 25 до 25000 ч/млн фторид-ионов, обычно по меньшей мере 500 ч/млн, например, от 500 до 2000 ч/млн, например, от 1000 до 1600 ч/млн, например, 1450 ч/млн. Надлежащий уровень фторида будет зависеть от конкретной области применения. Зубная паста для общего потребительского применения будет, как правило, иметь от 1000 до 1500 ч/млн с детской зубной пастой, содержащей несколько меньше. Средство для ухода за зубами или покрытие для профессионального нанесения могут иметь до 5000 и даже 25000 ч/млн фторида. Источники фторид-ионов могут быть добавлены к композициям на уровне от 0,01 до 10 масс.% в одном варианте осуществления или от 0,03 до 5 масс.%, и в другом варианте осуществления от 0,1 до 1 масс.% из расчета на композицию. Масса фторидных солей для создания надлежащего уровня фторида очевидно будет меняться, исходя из массы противоиона в соли.

Абразивы: Композиции для ухода за полостью рта, например, композиция 4 и следующие композиции, могут включать кремнеземные абразивы, и могут включать дополнительные абразивы, например, кальций-фосфатный абразив, например, трикальцийфосфат (Ca₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Сa₁₀(PO₄)₆(OH)₂) или дигидрат дикальцийфосфата (CaHPO₄⋅2H₂O, также иногда называемый в документе как DiCal) или пирофосфат кальция; кальций-карбонатный абразив; и абразивы, такие как метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, обожженный глинозем, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.

Другие кремнеземные абразивные полирующие материалы, приемлемые в данном случае, а также другие абразивы, обычно имеют средний размер частиц в интервале от 0,1 до 30 микрон, от 5 до 15 микрон. Кремнеземные абразивы могут быть из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели на основе диоксида кремния, описанные в патенте США № 3538230 (Pader et al.) и патенте США № 3862307 (Digiulio). Отдельные ксерогели на основе диоксида кремния продаются на рынке под торговым названием Syloid^® компанией W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы из осажденного диоксида кремния включают материалы, продаваемые на рынке компанией J. M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent^®, в том числе диоксид кремния, имеющий обозначение Zeodent 115 и 119. Такие кремнеземные абразивы описаны в патенте США № 4340583 (Wason). В некоторых вариантах осуществления абразивные материалы, приемлемые при реализации композиций для ухода за полостью рта, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, имеющий значение коэффициент маслоемкости менее чем 100 см³/100 г диоксида кремния и в интервале от 45 см³/100 г до 70 см³/100 г диоксида кремния. Коэффициенты маслоемкости измеряют с использованием стандарта ASTА Rub-Out Method D281. В некоторых вариантах осуществления диоксиды кремния представляют собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц от 3 до 12 микрон и от 5 до 10 микрон. Кремнеземные абразивы с низкой маслоемкостью, особенно полезные в композициях, продаются на рынке под торговым обозначением Sylodent XWA^® компанией Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA^®, силикатный гидрогель, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, имеющий содержание воды 29 масс.%, имеющий в среднем диаметр от 7 до 10 микрон и маслоемкость менее чем 70 см³/100 г диоксида кремния, представляет собой пример кремнеземного абразива с низкой маслоемкостью, приемлемого в композиции.

Вспенивающие агенты: Композиции для ухода за полостью рта также могут включать агент для увеличения количества пены, которую композиция может образовывать, когда полость рта чистят щеткой. Иллюстративными примерами агентов, которые увеличивают количество пены, являются, но без ограничения, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, в том числе, но без ограничения, альгинатные полимеры. Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и толщину пены, создаваемой с помощью компонентов носителя средства для ухода за полостью рта в композиции. Полиоксиэтилен также широко известен как полиэтиленгликоль (ПЭГ («PEG»)) или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, приемлемые для таких композиций, будут иметь молекулярную массу от 200000 до 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса будет составлять от 600000 до 2000000, а в другом варианте от 800000 до 1000000. Polyox^® - это торговое название высокомолекулярного полиоксиэтилена, производимого Union Carbide. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от 1 до 90%, в одном варианте осуществления от 5 до 50% и в другом варианте от 10 до 20 масс.% из расчета на массу компонентов носителя для ухода за полостью рта в композициях для ухода за полостью рта. При наличии количество вспенивающего агента в композиции для ухода за полостью рта (например, однократная доза) составляет от 0,01 до 0,9 масс.%, от 0,05 до 0,5 масс.%, и в другом варианте осуществления от 0,1 до 0,2 масс.%.

Поверхностно-активные вещества: Композиции могут содержать анионные, катионные, неионогенные и/или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, например,

i. Водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфированного моноглицерида жирных кислот гидрированного кокосового масла, такие как N-метил-N-кокоилтаурат натрия, кокомоноглицеридсульфат натрия;

ii. высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия;

iii. высшие алкилэфиросульфаты, например, формулы СН₃(СН₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m принимает значения 6-16, например, 10; n принимает значения 1-6, например, 2, 3 или 4; и Х представляет собой Na или К; например, лаурет-2-сульфат натрия (СН₃(СН₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na);

iv. высшие алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензол-сульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия);

v. высшие алкилсульфоацетаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия (додецилнатрийсульфоацетат), сложные эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат сульфацетамида калия) и лаурилсаркозинат натрия.

Под «высшим алкилом» подразумевают, например, С_6-30-алкил. В конкретных вариантах осуществления анионное поверхностно-активное вещество выбирают из лаурилсульфата натрия и эфира лаурилсульфата натрия. Анионное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, которое является эффективным, например, >0,01 масс.% из расчета на рецептуру, но не в концентрации, которая была бы раздражающей для ткани полости рта, например, <10%, и оптимальные концентрации зависят от конкретной рецептуры и конкретного поверхностно-активного вещества. Например, концентрации, используемые в зубном эликсире, обычно составляют порядка одной десятой концентрации, используемой для зубной пасты. В одном варианте осуществления анионное поверхностно-активное вещество присутствует в зубной пасте в количестве от 0,3% до 4,5 масс.%, например, 1,5%. Композиции необязательно могут содержать смеси поверхностно-активных веществ, содержащие анионные поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионными, катионными, цвиттерионными или неионогенными. Как правило, поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, которые более или менее устойчивы по всему широкому интервалу значений pH. Поверхностно-активные вещества полнее описаны, например, в патенте США № 3959458 (Agricola et al.), в патенте США № 3937807 (Haefele) и в патенте США № 4051234 (Gieske et al.). В определенных вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают растворимые в воде соли алкилсульфатов, имеющие от 10 до 18 атомов углерода в алкильном радикале, и растворимые в воде соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие от 10 до 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и кокосовые моноглицериды сульфоната натрия являются примерами анионных поверхностно-активных веществ этого типа. В конкретных вариантах осуществления композиция, например, композиция 4 и следующие композиции, может включать лаурилсульфат натрия.

Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композиции в количестве от 0,1 до 5%, в другом варианте от 0,3 до 3% и в другом варианте от 0,5 до 2 масс.% из расчета на всю композицию.

Следует отметить, что необходимо проявлять осторожность, чтобы анионные поверхностно-активные вещества не мешали комплексу цинк-аминокислота-галогенид или проявлению активности цинка. При относительно низких уровнях и в относительно маловодной рецептуре поверхностно-активные вещества не будут оказывать большого воздействия, но более высокие уровни анионного поверхностно-активного вещества, особенно в водных рецептурах, нежелательны, поэтому анионные поверхностно-активные вещества могут быть исключены. Вместо них можно использовать катионные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества.

Антитартарные агенты: В различных вариантах осуществления композиции содержат препятствующие образованию зубного камня (антитартарные) агенты. Походящими агентами, препятствующими образованию зубного камня, являются, без ограничения, фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропан-сульфоновая кислота (AMPS), гексаметафосфатные соли, тригидрат цитрата натрия, полипептиды, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты. Таким образом, композиция может включать фосфатные соли. В конкретных вариантах осуществления такие соли представляют собой щелочные фосфатные соли, то есть, соли гидроксидов щелочных металлов или гидроксидов щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия или кальция. «Фосфат», как используется в данном документе, охватывает орально приемлемые моно- и полифосфаты, например, Р_1-6-фосфаты, например, мономерные фосфаты, такие как одноосновные, двухосновные или трехосновные фосфаты; димерные фосфаты, такие как пирофосфаты; и полимерные фосфаты, например, гексаметафосфат натрия. В конкретных примерах выделенные фосфаты выбирают из щелочных двухосновных фосфатных и щелочных пирофосфатных солей, например, выбранных из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дигидрата дикальцийфосфата, пирофосфата кальция, тетранатрийпирофосфата, тетракалийпирофосфата, триполифосфата натрия и смесей двух или нескольких из них. В конкретном варианте осуществления, например, композиции содержат смесь тетранатрийпирофосфата (Na₂P₂O₇), пирофосфата кальция (Сa₂P₂O₇) и двухосновного фосфата натрия (Na₂НРO₄), например, в количестве приблизительно 3-4% двухосновного фосфата натрия и приблизительно 0,2-1% каждого из пирофосфатов. В другом варианте осуществления композиции содержат смесь тетранатрийпирофосфата (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP) (Na₅P₃O₁₀), например, в пропорциях TSPP 1-2% и STPP от 7 до 10%. Такие фосфаты предусмотрены в количестве, эффективном для уменьшения эрозии эмали, для содействия чистке зубов и/или для уменьшения отложения зубного камня на зубах, например, в количестве 2-20%, например, приблизительно 5-15 масс.% из расчета на композицию.

Ароматизирующие вещества: Композиции для ухода за полостью рта также могут включать ароматизирующие вещества. Ароматизирующие вещества, которые могут быть использованы в композиции, включают, но не ограничиваются ими, эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные материалы. Примеры эфирных масел включают масло мяты кудрявой, масло мяты перечной, винтергреновое, сассафрасовое, гвоздичное, шалфейное, эвкалиптовое, майорановое, коричное, лимонное, лаймовое, грейпфрутовое или апельсиновое масла. Также могут быть полезными такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол. Некоторые варианты осуществления используют масла перечной мяты и кудрявой мяты. Ароматизирующее вещество может быть введено в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от 0,1 до 5 масс.%, например, от 0,5 до 1,5 масс.%.

Полимеры: Композиции для ухода за полостью рта также могут включать дополнительные полимеры, чтобы скорректировать вязкость рецептуры или повысить растворимость других ингредиентов. Такие дополнительные полимеры включают полиэтиленгликоль, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, или полисахаридные камеди, например, ксантановую камедь или каррагинановую камедь). Кислотные полимеры, например, полиакрилатные гели, могут быть представлены в форме их свободных кислот, или частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммонийных солей.

Могут присутствовать кремнеземные загустители, которые образуют полимерные структуры или гели в водных средах. Необходимо отметить, что такие кремнеземные загустители физически и функционально отличаются от состоящих из частиц кремнеземных абразивов, также присутствующих в композициях, так как кремнеземные загустители являются сильно тонкоизмельченными и оказывают незначительное абразивное действие или не являются абразивами. Другие загущающие агенты представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Природные камеди, такие как камедь карайи, гуммиарабик и трагакант, также могут быть введены. Коллоидный магниево-алюминиевый силикат также может быть использован в качестве компонента загущающей композиции для дополнительного улучшения консистенции композиции. В некоторых вариантах осуществления загущающие агенты используют в количестве от 0,5 до 5,0 масс.% из расчета на всю композицию.

Композиции могут включать анионный полимер, например, в количестве от 0,05 до 5%. Такие полезные в композиции агенты, в целом известные для использования в средствах для ухода за зубами, хотя не для этого конкретного варианта применения, раскрыты в патентах США № 5188821 и 5192531, и включают синтетические анионные полимерные полисахариды, такие как сополимеры от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно (метилвиниловый эфир)/(малеиновый ангидрид), имеющий молекулярную массу (ММ) от 30000 до 1000000, наиболее предпочтительно от 300000 до 800000. Такие сополимеры доступны от компании Gantrez, например, AN 139 (ММ 500000), AN 119 (ММ 250000), и предпочтительно S97 фармацевтической категории (ММ 700000), доступный от ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Усиливающие агенты, когда они присутствуют, присутствуют в количествах в интервале от 0,05 до 3 масс.%. Другие функционирующие полимеры включают такие полимеры, как сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последний доступен, например, как Monsanto EMA № 1103, ММ 10000, и ЕМА качества 61, и сополимеры 1:1 акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном. В целом приемлемыми являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере одну карбоксильную группу, то есть, содержащие олефиновую двойную связь, которая легко реализует свою функцию при полимеризации за счет ее нахождения в молекуле мономера или в альфа-бета-положении относительно карбоксильной группы, или в виде части концевой метиленовой группировки. Иллюстрацией таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, cорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глютаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеловая, умбеловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры содержат достаточно карбоксильных солевых групп для того, чтобы быть растворимыми в воде. Другой класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их соли, в особенности, где полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид 2-метилпропансульфоновой кислоты, имеющий молекулярную массу от 1000 до 2000000, описанный в патенте США № 4842847 (27 июня 1989 г., Zahid). Другой полезный класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, содержащие пропорциональные части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, и фосфосерин, например, раскрытые в патенте США № 4866161 (Sikes et al.).

Вода: Композиции для ухода за полостью рта могут содержать значительные уровни воды. Вода, используемая при получении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизирована и не должна содержать органические примеси. Количество воды в композициях включает свободную воду, которую добавляют, плюс то количество, которое введено с другими материалами.

Увлажнители: Для некоторых вариантов осуществления композиций для ухода за полостью рта также желательно введение увлажнителя для предупреждения затвердевания композиции при воздействии воздуха. Некоторые увлажнители также могут придавать желаемую сладковатость или вкус композициям для ухода за зубами. Подходящими увлажнителями являются пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси таких увлажнителей. В одном варианте осуществления основным увлажнителем является глицерин, который может присутствовать на уровнях больше чем 25%, например, 25-35%, 30%, с 5% или меньше других увлажнителей.

Другие необязательные ингредиенты: Помимо описанных выше компонентов композиции для ухода за полостью рта могут содержать ряд необязательных ингредиентов средства для ухода за зубами, некоторые их которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но без ограничения ими, адгезивные материалы, мылящие агенты, вкусовые ароматизирующие агенты, подслащивающие агенты, дополнительные противоналетные агенты, абразивы и красящие агенты. Такие и другие необязательные компоненты также описаны в патенте США № 5004597 (Majeti), патенте США № 3959458 (Agricola et al.) и патенте США № 3937807 (Haefele), которые все включены в описание посредством ссылки.

Если не указано другое, все процентные количества композиции, приведенные в данном описании, являются массовыми из расчета на 100% массы всей композиции или рецептуры.

Композиции и рецептуры, представленные в документе, описаны и заявлены со ссылкой на их ингредиенты, как обычно принято в данной области техники. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что ингредиенты могут в некоторых случаях взаимодействовать друг с другом так, что истинный состав конечной рецептуры может не соответствовать конкретно перечисленным ингредиентам. Следовательно, следует понимать, что композиция распространяется на продукт комбинации перечисленных ингредиентов.

Пример 1: Синтез и описание цинк-лизинового комплекса ZLC

Суммарная реакция образования ZLC представлена следующим образом:

ZnO+2(Лизин⋅HCl)→[Zn(Лизин)₂Cl]Cl⋅2H₂O (ZLC).

Готовят суспензию ZnO:Лизин⋅HCl при мольном соотношении 2:1 путем перемешивания при комнатной температуре 12 часов. Смесь центрифугируют. Переносят 1 мл надосадочной жидкости в ампулу для ЯМР. Затем ампулу для ЯМР помещают в закрытую пробирку, заполненную этанолом, для выращивания кристаллов. Через неделю образуется ряд бесцветных, кубических кристаллов. Кристаллическую структуру кристалла ZLC определяют с помощью дифракции рентгеновских лучей монокристалла. ZLC имеет эмпирическую формулу C₁₂H₃₂N₄O₆Cl₂Zn с молекулярной массой 463 г/моль. Размеры молекулы такого комплекса составляют 1,7×7,8×4,3 нм. В таком комплексе катион Zn координирован посредством двух лизиновых лигандов с помощью двух атомов N от NH₂-групп и атомов О от карбоксильных групп в экваториальной плоскости. Он демонстрирует искаженную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занятым атомом Cl^-. Такая новая структура дает начало остатку положительного катиона, с которым Cl-анион объединен с образованием ионной соли.

Синтез порошка чистого ZLC в лабораторном объеме: В 1000 мл ДИ воды растворяют 2 моль лизина⋅HCl при перемешивании при комнатной температуре. Медленно с перемешиванием к раствору лизина⋅HCl добавляют 1 моль твердого ZnO и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи (12 часов). Суспензионный раствор центрифугируют при высокой скорости в течение 15 минут. Надосадочную жидкость медленно выливают в EtOH. Сразу же образуется осадок. Требуется приблизительно 5-8 мл EtOH для получения 1 г порошка. EtOH-растворитель с порошком фильтруют и получают порошок не совсем белого цвета. Порошок помещают в сушильный шкаф с температурой 50°С для сушки и получают продукт с выходом 88%. Порошковая рентгенограмма (PXRD) подтверждает чистоту порошка ZLC при сравнении с кристаллом ZLC (фигура 1 публикации PCT/US2012/70498).

Пример 2: Механизм уменьшения потоотделения

Реакция гидролиза: Готовят раствор 185 мг/мл ZLC, разбавляют в несколько раз и выдерживают в сушильном шкафу при температуре 37°С в течение 5 часов для турбидиметрических исследований. При разбавлении раствора образуется белый осадок. Мутность раствора измеряют с использованием нефелометра, причем результаты приводят в нефелометрических единицах мутности (NTU). В таблице 1 представлено сравнение рН и мутности до и после выдерживания, показывающее увеличение мутности с разбавлением и с выдерживанием.

Таблица 1
	185 мг/мл	92,5 мг/мл	46,25 мг/мл	23,125 мг/мл	11,56 мг/мл	5,78 мг/мл
Начальное значение рН	6,8	7,0	7,4	7,7	7,8	8,0
Начальная мутность (NTU)	4,75	2,78	1,48	0,70	14,8	40,1
рН после выдерживания	6,8	7,0	7,4	7,7	7,8	8,0
Мутность после выдерживания (NTU)	4,08	2,60	2,81	247,4	>1000	>1000

Осадки, образовавшиеся в 8-, 16- и 32-кратно разбавленных растворах, собирают путем центрифугирования и идентифицируют как кристаллический ZnO с помощью PXRD. Из надосадочной жидкости выращивают монокристалл и с помощью дифракции рентгеновских лучей показывают, что он представляет собой дигидрат моногидрохлорида лизина (Лизин⋅HCl⋅2H₂O). Эти результаты показывают, что комплекс ZLC диссоциирует при растворении с последующим осаждением оксида цинка, причем лизин остается в растворе.

Механизм реакции гидролиза ZLC может быть представлен следующим образом:

[Zn(Лизин)₂Cl]Cl⋅2H₂O+H₂O→ZnO+Лизин⋅HCl⋅2H₂O

В средстве для подмышечной зоны смесь ZnO + Лизин⋅HCl в присутствии пота будет образовывать ZLC, который будет поступать в потовой проток и образовывать пробку ZnO.

Флокуляция: Другой механизм, по которому ZLC блокирует потоотделение, включает флокуляцию ZLC в присутствии белка. В этом исследовании бычий сывороточный альбумин (БСА (BSA)) используют в качестве белка. Готовят контрольный раствор (ДИ вода) и три 1%-ных водных раствора БСА с разными значениями рН, как показано в таблице 2.

Таблица 2
	Образец 1	Образец 2	Образец 3
Н₂О	15 мл	15 мл	15 мл
БСА	0 г	155,1 мг	155,2 мг
БСА, масс.%/масс.	0%	1%	1%
рН	6,44	7,17	Доведено до 5,13
Мутность (NTU)	0,348	3,564	10,62
Результаты наблюдений	Прозрачный	Прозрачный	Прозрачный

К показанным выше образцам добавляют порошок ZLC, чтобы изучить взаимодействие между ZLC и БСА и определить, обладает ли ZLC сужающими поры свойствами, то есть, может ли он образовывать осадок и, следовательно, ведет ли себя как антиперспирант. Мутность и рН растворов измеряют через 5 часов после помещения смесей в сушильный шкаф с температурой 37°С, и полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
	Образец 1	Образец 2	Образец 3
Добавленный ZLC	151,1 мг	151,1 мг	150,9 мг
Концентрация ZLC в растворе	0,98 масс.%/масс. или 15 мг/мл	0,96 масс.%/масс. или 15 мг/мл	0,96 масс.%/масс. или 15 мг/мл
Результаты наблюдений	Прозрачный раствор становится немного мутным	Образуется много белого осадка, раствор становится очень мутным	Образуется много белого осадка, раствор становится очень мутным

рН	7,98	8,16	7,97
Мутность (NTU)	357	>1000	>1000

Таким образом, в потовом протоке (рН=5-7) ZLC будет гидролизоваться до нерастворимого ZnO, физически блокируя потовые протоки. Кроме того, ZnO также обладает способностью флокулировать белки в поте, аналогично описанной выше флокуляции БСА, таким образом усиливая образование «пробок» в потовых протоках.

Пример 3: Противобактериальные эффекты

Тест на зону ингибирования проводят на нескольких материалах: оксид цинка, гидрохлорид лизина и ZLC. Способ включает получение газона свежеприготовленной бактериальной культуры на TSA (триптиказо-соевый агар) планшетах. Диски стерильной фильтровальной бумаги засевают 20 мкл испытуемого образца (надосадочная жидкость или смесь). Покрытые образцом диски фильтровальной бумаги сушат на воздухе и накладывают на бактериальный газон на TSA планшетах. Планшеты инкубируют 20 часов при 37°С. ZLC имеет более высокую противобактериальную активность, чем один оксид цинка или один гидрохлорид лизина.

Пример 4: Рецептура, объединяющая ZLC и цистеин

Установлено, что цистеин вместе с раствором ZLC представляет собой усовершенствование в сравнении с раствором, содержащим только ZLC, так как не только стабилизирует раствор ZLC при нейтральном значении рН, но также обеспечивает быстрое осаждение с улучшенной устойчивостью к кислотам. Такая композиция способна усиливать уменьшение потоотделения и также резко увеличивать оседание нерастворимого цинка, когда ZLC используют в средствах для личной гигиены в качестве визуального индикатора, и противобактериальные свойства, или в средствах для ухода за полостью рта, чтобы доставить цинк к поверхности зубов и к микроканальцам. Как видно из приведенных выше примеров, нерастворимый ZnO, образовавшийся при разбавлении раствора ZLC, делает комплекс ZLC приемлемым для следующего возникновения антиперспирантной активности, не связанной с алюминием. При использовании в средствах от потливости подмышек такой комплекс ZLC будет разбавляться потом с образованием ZnO, который может блокировать потовые протоки, и, следовательно, может предупреждать выделение из кожи дополнительного пота. Однако в слабокислой среде пота (рН обычно меняется от 5 до 7) ZnO постепенно растворяется, что понижает эффективность, так как разрушает пробку на потовых протоках.

В соответствии с примером 1 готовят раствор ZLC с концентрацией 2,4 масс.% Zn. Раствор ZLC/цистеин готовят смешением при перемешивании 1,0019 г твердого цистеина (Sigma, M31952, FW 121,16 г/моль) с 200,26 г раствора ZLC. Через один час весь цистеин растворяется, раствор является прозрачным и рН раствора равно 6,91. К 10 мл такого раствора ZLC-Cys добавляют 90 мл ДИ воды с получением в сумме 100 мл «базового» раствора.

Турбидиметрическое исследование разбавленных растворов: Измерения мутности проводят с помощью прибора Turbiscan (Formulaction Inc., Davie, Florida). Измерения этим прибором осуществляют путем направления луча света через кювету с раствором образца и обнаружения фотонов, которые прошли через раствор без рассеивания. Результаты представляют в виде процента пропускания - более высокий процент пропускания соответствует более прозрачному раствору, и снижение процента пропускания указывает на образование в растворе осадка. Температуру прибора устанавливают на 37°С. Мутность измеряют с интервалом в одну минуту в течение 30 минут при указанной температуре. Все разбавления являются свежеприготовленными перед проведением измерений.

Таблица 4 описывает детали, количество базовых растворов и добавленной воды, а также рН разбавлений. При разбавлении рН повышается, так как разбавление запускает осаждение комплекса оксида цинка, оставляя относительно основный лизин в растворе.

Таблица 4 Значение рН разбавлений «базового» раствора
	«Базовый»	В 2 раза	В 3 раза	В 4 раза	В 5 раз	В 6 раз	В 7 раз	В 8 раз
«Базовый» раствор, мл	24	12	8	6	4,8	4	3,4	3
ДИ вода, мл	-	12	16	18	19,2	20	20,4	21
Всего	24	24	24	24	24	24	23,8	24
рН	7,60	7,90	7,86	7,95	7,94	7,98	8,04	8,03

Результаты измерений мутности представлены ниже в таблице 5. Хотя первоначальный «базовый» раствор остается прозрачным в течение всего периода измерений, растворы, которые дополнительно разбавлены, все становятся визуально замутненными. Медленное образование осадка наблюдают в 2-кратном разбавлении, скорость образования осадка немного увеличивается через 15 минут и образование осадка сохраняется в течение 30-минутного периода. В 3-кратном разбавлении осадок образуется быстро и образование не прекращается в течение всего периода измерения. Образование осадка в 4-кратном разбавлении, как установлено, вначале является быстрым, однако скорость осаждения замедляется через 20 минут. Осадок образуется немедленно сразу после разбавления «базового» раствора в 5-, 6-, 7- и 8-кратных разбавлениях. Через 5 минут процесс осаждения во всех этих разбавлениях замедляется. Затем через 20 минут имеет место незначительное увеличение процента пропускания в этих разбавлениях, что подтверждает наличие седиментации. Данные из графика также показывают, что, хотя скорость образования осадка растет по мере того, как «базовый» раствор становится более разбавленным, при более высоких разбавлениях общее количество образованного осадка, как оказывается, падает, так что максимальное осаждение наблюдают при 3-кратном разбавлении.

Чтобы изучить, может ли образовавшийся из такой смеси осадок противостоять слабокислому значению рН, рН 2-кратного разбавления доводят до 5,5 (среднее значение рН человеческого пота) с помощью разбавленной водной HCl-кислоты. Наблюдается, что это разбавление при рН 5,5 становится более замутненным, чем это же разбавление при рН 7,9, что подтверждает, что при таком рН образуется больше осадка. Процент пропускания 2-кратного разбавления при рН 7,9 составляет 75%, а процент пропускания этого раствора при рН 5,5 равен 56% при измерении с помощью Turbiscan. Снижение процента пропускания в таком исследовании in vitro убедительно показывает, что слабокислая среда будет склонна к увеличению образования осадка.

Анализ с помощью рентгеноэлектронной спектроскопии (РЭС (XPS)) осадка обнаруживает, что он состоит преимущественно из комплекса 1:2 Zn-цистеин с ZnO, и также содержит примесь ZnCO₃.

Готовят четыре других раствора смеси Zn-аминокислота, включая ZLC-Аргинин, ZLC-Глицин, ZLC-Гистидин и ZLC-Пролин, тем же способом, как и в случае раствора ZLC-Cys, и проводят аналогичные опыты, чтобы изучить, могут ли быть обнаружены в этих растворах такие же свойства, как в случае ZLC-Cys. При разбавлении осадок обнаружен в 3-кратных разбавлениях. Однако осадок не является кислотоустойчивым. Когда рН 3-кратных разбавлений доводят до 5,5, осадок во всех этих четырех смесях растворяется. Осадки в этих случаях, как оказывается, не содержат аминокислоты, а просто представляют собой оксид цинка.

Добавление цистеина, но не других испытанных аминокислот, дает возможность раствору ZLC образовывать больше кислотоустойчивого белого осадка. Кроме того, результаты эксперимента показывают, что образование осадка из такой новой смеси будет усиливаться при среднем значении рН для пота (рН 5,5). Это явление делает такую новую смесь материалом, идеальным при использовании в средствах от потливости подмышками. Раствор цинковой смеси с близким к нейтральному значению рН и характеристики его осаждения при разбавлении позволяют получить рецептуру в средствах для ухода за полостью рта, где осадок способен забивать микроканальцы в зубах, в результате чего снижая гиперчувствительность дентина, а также доставляя противомикробный и ингибирующий эрозию ион цинка к поверхности зубов.

Таблица 5 Результаты измерений мутности с интервалом в одну минуту в течение 30 минут
Минуты	"Базовый" раствор	2-кратное разбавление	3-кратное разбавление	4-кратное разбавление
Минуты	T(t) 5 мм – 45 мм (%)	T(t) 5 мм – 45 мм (%)	T(t) 5 мм – 45 мм (%)	T(t) 5 мм – 45 мм (%)
0	90,69	89,08	88,01	86,91
1	90,63	89,06	87,1	83,66
2	90,58	88,99	85,9	81,4
3	90,53	88,93	84,43	79,65
4	90,48	88,86	82,78	78,18
5	90,43	88,79	81,06	76,9
6	90,41	88,71	79,36	75,81
7	90,4	88,62	77,74	74,81
8	90,37	88,52	76,22	73,92
9	90,34	88,38	74,81	73,15
10	90,34	88,22	73,52	72,37
11	90,33	88,03	72,33	71,79
12	90,31	87,82	71,24	71,2
13	90,3	87,54	70,25	70,7
14	90,29	87,21	69,33	70,23
15	90,29	86,85	68,51	69,81
16	90,28	86,44	67,74	69,42
17	90,27	85,97	67,03	69,09
18	90,28	85,46	66,37	68,78
19	90,27	84,9	65,76	68,5
20	90,26	84,32	65,19	68,27
21	90,26	83,69	64,66	68,06
22	90,25	83,06	64,16	67,85
23	90,24	82,4	63,69	67,68
24	90,23	81,74	63,26	67,58
25	90,23	81,08	62,86	67,5
26	90,23	80,43	62,5	67,45
27	90,22	79,77	62,19	67,44
28	90,22	79,11	61,9	67,39
29	90,21	78,48	61,64	67,48
30	90,2	77,9	61,24	67,54

Минуты	5-кратное разбавление	6-кратное разбавление		7-кратное разбавление		8-кратное разбавление
	T(t) 5 мм – 45 мм (%)		T(t) 5 мм – 45 мм (%)		T(t) 5 мм – 45 мм (%)		T(t) 5 мм – 45 мм (%)
0	85,19		84,16		83,93		84,77
1	81,48		81,05		80,53		81,99
2	79,33		79,47		78,86		80,63
3	77,77		78,3		77,71		79,7
4	76,52		77,38		76,81		78,96
5	75,46		76,61		76,05		78,36
6	74,53		75,93		75,4		77,86
7	73,72		75,34		74,83		77,41
8	73		74,84		74,35		77,01
9	72,37		74,37		73,93		76,67
10	71,81		73,97		73,55		76,38
11	71,32		73,6		73,22		76,12
12	70,86		73,27		72,94		75,9
13	70,47		73		72,7		75,71
14	70,1		72,72		72,49		75,56
15	69,8		72,47		72,28		75,44
16	69,53		72,27		72,12		75,33
17	69,27		72,06		71,96		75,23
18	69,05		71,91		71,88		75,15
19	68,85		71,84		71,82		75,04
20	68,7		71,77		71,72		74,95
21	68,54		71,73		71,81		74,93
22	68,45		71,65		72,03		74,94
23	68,43		71,82		72,22		75,08
24	68,42		72,02		72,25		75,16
25	68,5		72,06		72,24		75,54
26	68,58		72,06		72,32		75,75
27	68,66		72,25		72,47		75,8
28	68,72		72,42		72,69		75,97
29	68,9		72,75		72,84		76,37
30	69,2		73,13		73,17		76,77

Пример 5: Жидкое мыло для рук с ZLC

Объединяют 1 г раствора ZLC-Cys примера 4 (до разбавления с получением «базового» раствора) с 4 г коммерческого жидкого мыла для рук (LHS), имеющего рецептуру, которая представлена в таблице 6, чтобы получить рецептуру, содержащую 0,7% цинка.

Таблица 6
Материал	масс. %
Вода и компоненты в небольших количествах	По потребности
Хлорид цетримония (цетилтриметиламмонийхлорид)	2,4
Глицерин	2
Лаурамидопропилдиметиламиноксид	1,2
Кокамид МЭА (кокомоноэтаноламид)	1
ПЭГ-120-метилглюкозодиолеат	0,6
Оксид миристамидопропиламина	0,4
С_12-18-алкилдиметилбензиламмонийхлорид (ВКС)	0,13

Раствор LHS/ZLC/цистеин с концентрацией цинка 0,7% затем разбавляют в 2, 4, 8, 16 и 32 раза и измеряют осаждение. Получают оптическую плотность (поглощение) LHS/ZLC/цистеина и сравнивают с исходным LHS с помощью спектрометра Lambda 25 UV/VIS (PerkinElmer) при длине волны 610 нм. Образец ДИ воды используют в качестве холостой пробы; значения, показанные в таблице, сравнивают с холостой пробой. Таким образом, положительное число означает, что образец менее прозрачен, чем холостая проба, а отрицательное число указывает на то, что измеренный образец оказывается более прозрачным, чем холостая проба. При разбавлении исходное мыло для рук становится более прозрачным. Когда разбавляют мыло для рук с применением ZLC, раствор становится замутненным и наблюдается образование белого осадка.

При сравнении разбавления исходного мыла для рук и мыла для рук, содержащего ZLC/цистеин, видно, что последнее дает заметный сигнал фазового изменения (от прозрачного до замутненного осаждением). Следовательно, ZLC может быть введен в коммерческое жидкое мыло для рук и будет действовать как визуальный/сенсорный сигнал начала во время процесса умывания. Кроме того, образовавшийся осадок, ZnO/цистеин, усиливает противобактериальные свойства LHS, также обеспечивая защищающие кожу преимущества.

Пример 6: Рецептура зубного эликсира

Зубной эликсир, содержащий ZLC/цистеин в качестве активного ингредиента, готовят с ингредиентами, представленными в таблице 7.

Таблица 7
Ингредиенты	%	Загрузка (г)
Сорбит, 70%-ный раствор	5,50%	27,5
Водный раствор ZLC, 2,53% Zn плюс 0,5% цистеина	40,00%	200
Na-сахарин	0,02%	0,1
Пропиленгликоль	7,00%	35
Полоксомер 407	0,40%	2
Лимонная кислота	0,02%	0,1
Сорбит калия	0,05%	0,25
Глицерин	7,50%	37,5
Ароматизатор с привкусом мяты перечной	0,10%	0,5
Деионизированная вода	39,4100%	197,05
Всего	100%	500
Zn, %	1%

Рецептура может образовывать прозрачный, стабильный раствор, но при разбавлении дает осадок. Такая рецептура зубного эликсира имеет нейтральное значение рН и стабильна при 37°С и при хранении, но образует осадок в разбавленном растворе. Такое образование нерастворимого осадка при разбавлении обеспечивает возможность формирования «пробок» в дентинных канальцах, давая положительные эффекты в случае гиперчувствительности.

Пример 7: Гелевые рецептуры, содержащие Zn-Лизин

Рецептура зубного эликсира предыдущего примера дает прозрачную рецептуру и обеспечивает осаждение при разбавлении водой. Это уникальное свойство способствует проявлению противосенситивного и противокариозного эффектов, и, следовательно, представляет интерес в зубных пастах.

Готовят оральную гелевую зубную пасту с ZLC/цистеин в качестве активного ингредиента. Также исследуют характеристики осаждения ZLC гелевой фазы путем изучения реакции гидролиза, чтобы определить, могут ли нерастворимые частицы, образовавшиеся во время чистки щеткой, когда зубы чистят щеткой с помощью зубной пасты, содержащей ZLC/цистеин, проникать в дентинные канальцы и блокировать канальцы, приводя к противосенситивному и противокариозному эффектам для потребителя.

Гель с ZLC/цистеин в качестве активного ингредиента получают с ингредиентами, представленными в таблице 5. Оценивают прозрачность и осаждение при разбавлении. Концентрация ионов цинка в приведенных ниже партиях находится на уровне 0,5 масс.%/масс.

Таблица 8 Оральный гель с ZLC/цистеин
Ингредиенты	%	Загрузка (г)
Сорбит, 70%-ный раствор	76,03%	380,15
Водный раствор ZLC, 2,53% Zn плюс 0,5% цистеина	20,00%	100
Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и триметилцеллюлоза (ТМЦ)	0,70%	3,5
Na-сахарин	0,27%	1,35
Пропиленгликоль	3,00%	15
Всего	100,00%	500
Zn,%	0,506%
Пропиленгликоль	3,00%	15
ДИ вода	15,07%	75,35
Всего	100,00%	500

Спектрометр Lambda 25 UV/VIS (PerkinElmer) используют для получения сведений о поглощении, чтобы оценить прозрачность гелевой фазы. Поглощение представляет собой логарифмическую меру количества света, которое поглощено при прохождении через вещество. Так как частицы геля поглощают свет, чем больше частиц, существующих в растворе, тем больше света поглощено гелем. Следовательно, невысокое значение поглощения геля указывает на более высокую прозрачность. Поглощение корректируют с помощью деионизированной (ДИ) воды в качестве холостого раствора при длине волны источника света 610 нм.

Опыты с разбавлением: Гель разбавляют 2-, 4-, 8-, 16- и 32-кратно и измеряют поглощение с повышенным поглощением, соответствующим осаждению.

Гель может быть использован отдельно или в зубной пасте, имеющей гелевую фазу и фазу абразивной пасты. ZLC/цистеин является активным ингредиентом в гелевой фазе рецептуры зубной пасты. Образование нерастворимого осадка при разбавлении способствует формированию «пробок» в дентинных канальцах после использования такого типа зубной пасты, и, более того, во время использования это дает потребителю сигнал в виде белого осадка.

Пример 8: Закупорка дентинных канальцев

Измеряют окклюзию дентинных канальцев с помощью орального геля с ZLC/цистеин в сравнении с оральным гелем без ZLC/цистеин для оценки потенциального антигиперсенситивного эффекта. Прибор Flodec используют для измерения потока жидкости через дентинные канальцы. Метод ячеек по Pashley (например, Pashley DH, O’Meara JA, Kepler EE, et al., Dentin permeability effects of desensitizing dentifrices in vitro: J. Periodontol. 1984:55 (9), 522-525) используют после методики, применяемой для измерения окклюзии дентинных канальцев, на рецептурах зубного эликсира (S. Mello). Две 10-минутных обработки 400 мкл образца проводят с помощью пипетки на дисках твердой ткани зуба с 10-минутными интервалами. После каждой обработки диски промывают фосфатно-солевым буфером (ФСБ) и измеряют поток жидкости с использованием прибора FLODEC, устройства, которое отслеживает положение мениска внутри капиллярной трубки для измерения небольших изменений объема.

Пример 9: Визуальная оценка закупорки дентинных канальцев

Показано, что комбинация ZLC/цистеин является эффективной при окклюзии дентинных канальцев, когда смесь наносят на зубы и разбавляют для начала осаждения. Такое оседание осадка и окклюзия канальцев должны уменьшить чувствительность и, более того, создать запас цинка, чтобы способствовать защите эмали от эрозии и заселения бактериями.

Готовят срезы дентина человека из цельных человеческих зубов. Зуб разрезают на сегменты приблизительно 800 микрон. Сегменты полируют и любую эмаль на сегменте истирают так, что сегменты оказываются в виде материала пористого дентина. Сегменты затем протравливают раствором 1%-ной лимонной кислоты, промывают и хранят в фосфатно-солевом буфере (ФСБ, рН 7,4, Gibco Cat. No 10010).

Тонкие срезы сегментов человеческого дентина визуализируют на конфокальном микроскопе для характеристики фона. Изображения вида сверху получают в режиме XYZ, и изображения бокового вида получают в режиме XZY. Типичные изображения получают с 50-кратной линзой объектива и с 4-кратным увеличением. Когда желателен более общий вид при более низком увеличении, изображения получают с 1-кратным увеличением.

Тонкие срезы сегментов человеческого дентина обрабатывают с использованием растворов для обработки. Обработанные тонкие срезы исследуют в конфокальном микроскопе на признаки окклюзии и оседания осадка на поверхности. Повторные обработки проводят на обработанных дисках с использованием той же или по существу той же методики, как и предыдущая обработка. Получают конфокальные изображения, чтобы проверить развитие дополнительной окклюзии и осаждение осадка после одной или нескольких повторных обработок.

Пример 10: Рецептура средства для ухода за зубами, содержащая ZLC/цистеин

Испытуемое средство для ухода за зубами, содержащее ZLC/цистеин, 1450 ч/млн фторида и фосфаты, готовят следующим образом:

Ингредиент
ПЭГ600	3,0
КМЦ-7	0,65
Ксантан	0,2
Сорбит	27,0
Глицерин	20,0
Сахарин	0,3
Тетранатрийпирофосфат	0,5
Пирофосфат кальция	0,25

Двухосновный фосфат натрия	3,5
Фторид натрия (до обеспечения 1450 ч/млн)	0,32
Вода	По потребности
Диоксид титана	0,5
Абразивный диоксид кремния	8,0
Загуститель на основе диоксида кремния	8,0
Водный раствор ZLC, 2,53% Zn плюс 0,5% цистеина	20
Лаурилсульфат натрия	1,5

Claims

1. Композиция, содержащая (i) комплекс цинк-лизин-хлорид, имеющий формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, и (ii) цистеин в свободной или в орально или косметически приемлемой солевой форме, для уничтожения бактерий, снижения потоотделения, уменьшения запаха тела, лечения или уменьшения частоты возникновения акне, обеспечения белого осадка, содержащего оксид цинка, уменьшения или ингибирования кислотной эрозии эмали, чистки зубов, уменьшения бактериально-продуцируемых биопленки или зубного налета, уменьшения воспаления десен, ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, и уменьшения гиперчувствительности дентина.

2. Композиция по п. 1, где комплекс цинк-лизин-хлорид получают из предшественников, где предшественники представляют собой источник ионов цинка и лизина гидрохлорид.

3. Композиция по любому из пп. 1 и 2, которая при разбавлении водой дает осадок, содержащий оксид цинка в комплексе с цистеином и необязательно содержащий оксид цинка, карбонат цинка и их смеси.

4. Композиция по любому из пп. 1 и 2, где общее количество цинка, присутствующего в композиции, составляет от 0,2 до 8 мас.% из расчета на композицию.

5. Композиция по любому из пп. 1 и 2, где цистеин представляет собой гидрогалогенид цистеина, необязательно гидрохлорид цистеина.

6. Композиция по любому из пп. 1 и 2, которая представляет собой антиперспирант или дезодорант, дополнительно содержащий косметически приемлемый носитель.

7. Способ уничтожения бактерий, включающий нанесение на кожу эффективного количества композиции по п. 6.

8. Композиция по любому из пп. 1 и 2, которая представляет собой средство для личной гигиены, выбираемое из жидкого мыла для рук, геля для душа, лосьонов для кожи, кремов для кожи и кондиционеров для кожи, дополнительно содержащих косметически приемлемый носитель.

9. Способ уничтожения бактерий, включающий мытье кожи водой и эффективным количеством композиции по п. 8.

10. Композиция по любому из пп. 1 и 2, которая представляет собой средство для ухода за полостью рта, также содержащее орально приемлемый носитель.

11. Способ снижения и ингибирования кислотной эрозии эмали, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.

12. Применение комплекса цинк-лизин-хлорид, имеющего формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- вместе с цистеином в свободной или орально приемлемой солевой форме при производстве композиции для применения по любому из способов по пп. 7, 9 или 11.

13. Применение цистеина в свободной или орально приемлемой солевой форме для стабилизации цинк-лизин-хлоридного комплекса, имеющего формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-.

14. Способ снижения потоотделения, включающий нанесение на кожу эффективного количества композиции по п. 6.

15. Способ уменьшения запаха тела, включающий нанесение на кожу эффективного количества композиции по п. 6.

16. Способ лечения или уменьшения частоты возникновения акне, включающий мытье кожи водой и эффективным количеством композиции по п. 8.

17. Способ обеспечения визуального сигнала при умывании, включающий мытье кожи водой и эффективным количеством композиции по п. 8, где визуальный сигнал представляет собой образование белого осадка, содержащего оксид цинка.

18. Способ чистки зубов, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.

19. Способ уменьшения продуцируемых бактериями биопленки и зубного налета, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.

20. Способ уменьшения воспаления десен, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.

21. Способ ингибирования зубного кариеса и образования кариозных полостей, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.

22. Способ снижения гиперчувствительности дентина, включающий применение эффективного количества композиции по п. 10 в полости рта субъекта, нуждающегося в этом.