BR112015014453B1

BR112015014453B1 - Composição para higiene oral, complexo iônico, usos de um haleto de zinco tetrabásico em conjunto com trimetilglicina na forma de sal de adição de ácido e complexo

Info

Publication number: BR112015014453B1
Application number: BR112015014453-5A
Authority: BR
Inventors: LaTonya Kilpatrick-Liverman; Zhiqiang Liu; Long Pan; Ying Yang; Guofeng Xu; Michael A. Stranick; Zhigang Hao
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2019-06-11
Also published as: IL239424A0; EP2934444A1; TWI513469B; PH12015501239A1; AU2012397268A1; AR094201A1; CN104853722B; WO2014098827A1; US9861563B2; RU2634269C2; CA2892468C; EP2934444B1; BR112015014453A2; MX352454B; AU2012397268B2; CA2892468A1; US20150328096A1; RU2015123748A; KR20150097552A; ZA201503949B

Abstract

resumo produtos de cuidado oral compreendendo cloreto de zinco tetrabásico e trimetilglicina a invenção proporciona composições para cuidados orais que compreendem uma mistura de halogeneto de zinco tetrabásico e trimetilglicina, em forma livre ou de sal oralmente aceitável. os métodos para produzir e utilizar as composições também são fornecidos.

Description

COMPOSIÇÃO PARA HIGIENE ORAL, COMPLEXO IÔNICO, USOS DE UM HALETO DE ZINCO TETRABÁSICO EM CONJUNTO COM TRIMETILGLICINA NA FORMA DE SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO E COMPLEXO

ANTECEDENTES [0001] A erosão dental envolve a desmineralização e danos à estrutura dental devido ao ataque ácido de fontes não bacterianas. A erosão é encontrada inicialmente no esmalte e, se não for controlada, pode avançar para a dentina. A erosão dental pode ser causada ou agravada por alimentos e bebidas ácidas, exposição à água clorada de piscina e regurgitação de ácidos gástricos. O esmalte dos dentes é uma superfície carregada negativamente, o que naturalmente tende a atrair os íons carregados positivamente, tais como, íons de hidrogênio e cálcio, enquanto resistindo aos íons carregados negativamente, tais como, íons de fluoreto. Dependendo do pH relativo da saliva circundante, o esmalte dos dentes perderá ou ganhará íons carregados positivamente, tais como, íons cálcio. De modo geral a saliva apresenta um pH entre 7,2 a 7,4. Quando o pH diminui e a concentração de íons de hidrogênio se torna relativamente alta, os íons hidrogênio substituirão os íons de cálcio no esmalte, formando fosfato hidrogenado (ácido fosfórico), que danifica o esmalte e cria uma superfície porosa e rugosa semelhante à esponja. Se a saliva permanecer ácida por um período prolongado, então a remineralização poderá não ocorrer, e os dentes continuarão a perder minerais, causando o enfraquecimento dos mesmos e de forma final a perda da estrutura.

[0002] A hipersensibilidade dentinária é uma dor de dente aguda e localizada em resposta a uma estimulação

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2/56 física da superfície da dentina como por osmose térmica (quente ou fria), combinação tátil de estimulação térmica, osmótica e tátil da dentina exposta. A exposição da dentina, que em geral, se deve à recessão das gengivas, ou perda do esmalte, conduz frequentemente a hipersensibilidade. Túbulos dentinários abertos para a superfície tem uma alta correlação com hipersensibilidade dentinária. Os túbulos dentinários conduzem desde a polpa até ao cemento. Quando o cemento superficial da raiz do dente sofre erosão, os túbulos dentinários ficam expostos ao ambiente externo. Os túbulos dentinários expostos proporcionam uma passagem para a transmissão de fluxo de fluído para os nervos da polpa, a transmissão sendo induzida por alterações na temperatura, pressão e gradientes iônicos.

[0003] Íons de metais pesados, tais como o zinco, são resistentes ao ataque ácido. O zinco se encontra acima de hidrogênio nas séries electroquímicas, de modo que o zinco metálico em uma solução ácida reagirá para liberar hidrogênio gasoso conforme o zinco passa para a solução para formar dicátions, Zn²⁺. O zinco tem demonstrado propriedades antibacterianas em estudos de placa e cárie.

[0004] Os sais de zinco solúveis, tais como, citrato de zinco têm sido usados em composições de creme dental, vide, por exemplo, Patente US número 6.121.315, porém apresentam várias desvantagens. Íons zinco em solução transmitem um sabor adstringente desagradável, assim as formulações que proporcionam níveis eficazes de zinco, e também apresentam propriedades organolépticas aceitáveis, têm sido difíceis de alcançar. Finalmente, os íons de zinco

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3/56 reagirão com agentes tensoativos aniônicos, tais como, lauril sulfato de sódio, interferindo assim com a formação de espuma e limpeza.

[0005] Cloreto de zinco tetrabásico (TBZC), é um composto hidróxi de zinco com a fórmula química Zn5(OH)8Cl2.H2O. É também referido como mono-hidrato hidróxido de cloreto de zinco, cloreto de zinco básico, hidroxicloreto de zinco, ou oxicloreto de zinco. O mesmo ocorre naturalmente como simoncoleita mineral. Ao contrário de cloreto de zinco, TBZC é insolúvel em água. TBZC tem sido sugerido para utilização em composições para higiene oral vide, por exemplo, GB2243775A, mas estas formulações não liberam zinco aos dentes de forma eficaz devido à insolubilidade do TBZC.

[0006] N,N,N-trimetilglicina (TMG ou glicina betaína) é um aminoácido quaternário. Em pH neural, o composto existe na forma de um zwitterion, formando um sal interno entre os sais de amônio quaternário e as porções carbóxi da molécula. Na presença de ácidos fortes formará sais de adição de ácido, por exemplo, cloridrato. O composto é isolado originalmente a partir da beterraba açucareira e é utilizado como um suplemento dietético, em alimentos para animais e como um reagente estabilizador de laboratório, por exemplo, em reações em cadeia da polimerase. Há relatos de seu uso em produtos de higiene bucal para tratar a boca seca, por exemplo, na US 6.156.293, e nos produtos antitranspirantes, por exemplo, US 6.969.510.

[0007] Embora a arte precedente descreva a utilização de várias composições orais para o tratamento da

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4/56 hipersensibilidade da dentina, cárie dentária, erosão do esmalte e desmineralização, ainda existe uma necessidade de composições e métodos adicionais que proporcionem um desempenho melhorado em tais tratamentos.

SUMÁRIO [0008] Enquanto TBZC é substancialmente insolúvel nas formulações da arte precedente, foi agora descoberto que o cloreto de zinco tetrabásico pode formar um complexo solúvel com TMG, tanto na sua forma livre quanto na forma acidificada. Quando colocado na formulação, este complexo apresenta uma concentração efetiva de íons zinco ao esmalte e/ou superfície da dentina, protegendo assim contra a erosão, redução da colonização bacteriana e desenvolvimento de biofilme, além de proporcionar melhor brilho aos dentes. Além disso, quando da diluição durante a utilização, a formulação proporciona um precipitado que pode obstruir os túbulos dentinários, reduzindo, assim, a sensibilidade dos dentes. Isto é inesperado, pelo menos parcialmente, porque uma melhor solubilização é geralmente esperada com a diluição. Embora forneçam liberação eficaz de zinco em comparação com formulações convencionais com TBZC insolúvel, as formulações compreendendo TBZC e TMG não apresentam o gosto desagradável na boca, a liberação fraca de flúor, fraca formação de espuma e limpeza associada aos produtos para higiene oral à base de zinco convencionais empregando sais de zinco solúveis.

[0009] A formação deste complexo solúvel é particularmente surpreendente, uma vez que complexos semelhantes não são formados entre o zinco e, por exemplo, a creatina (um aminoácido com uma fração básica de

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5/56 guanidina, em vez de uma fração de amônio) ou cloreto de cetilpiridínio ou formas acidificadas dos dois. Quando TMG está presente na sua forma acidificada (por exemplo, na forma de cloridrato de TMG), os complexos solúveis são responsáveis por um componente importante das espécies iônicas. Quando a TMG é utilizada na sua forma livre, este complexo solúvel pode também se formar, porém quantidades menores e pouco significativas em relação à quantidade de monômeros e oligômeros de TMG. Sem estar limitado pela teoria, parece que mediante a combinação dos TBZC e cloridrato de trimetilglicina em solução aquosa, duas espécies altamente solúveis são formadas - um complexo compreendendo zinco, TMG e cloreto e um segundo complexo compreendendo zinco e cloreto. Após posterior diluição da solução, estes complexos se rompem formando precipitado compreendido principalmente de compostos contendo zinco (tal como TBZC, hidróxido de zinco).

[00010] A invenção fornece, assim, em uma modalidade, um complexo que compreende TBZC e TMG, na sua forma livre ou acidificada, por exemplo, um complexo de zinco-TMG-HCl, por exemplo, formado pela combinação de TBZC e cloridrato de trimetilglicina em solução aquosa.

[00011] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona composições para higiene oral, por exemplo, composições de colutório, gel oral ou creme dental, que compreendem TBZC em combinação com TMG, na sua forma livre ou acidificada, por exemplo, que compreendem um complexo como descrito acima. As composições podem compreender, opcionalmente, uma fonte de fluoreto e uma fonte adicional de fosfato. As composições podem ser formuladas em uma

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6/56 formulação para a higiene oral adequada, por exemplo, um creme dental convencional, gel oral ou base de colutório compreendendo, por exemplo, um ou mais abrasivos, agentes tensoativos, agentes de formação de espuma, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos, conservantes, aromatizantes e/ou corantes.

[00012] A invenção proporciona ainda métodos de utilização das composições da invenção para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpeza dos dentes, redução do biofilme e placa gerados bacterianamente, redução da gengivite, da cárie dentária e inibição da formação de cavidades, além da redução da hipersensibilidade da dentina compreendendo a aplicação de uma composição da invenção aos dentes. A invenção proporciona ainda métodos de utilização das composições da invenção para branquear os dentes por transmitir um revestimento sobre os dentes, em que o revestimento é mais branco que os dentes originais.

[00013] Outras áreas de aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida doravante. Deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando a modalidade preferida da invenção, se destinam a fins de ilustração unicamente e não têm a pretensão da limitar o âmbito da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA [00014] A descrição seguinte da (s) modalidade (s) preferida (s) é meramente exemplar por natureza e, de modo algum tem a intenção de limitar a invenção, a sua aplicação ou usos.

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7/56 [00015] Tal como empregado no presente documento, trimetilglicina se refere à N,N,N-trimetilglicina; e os termos podem ser empregados indistintamente no presente documento.

[00016] Por conseguinte, a invenção proporciona em uma primeira modalidade, uma composição de higiene oral (Composição 1), que compreende ou é obtida a partir de uma mistura de cloreto de zinco tetrabásico (TBZC) e N,N,Ntrimetilglicina (TMG), em uma forma de sal de adição de ácido livre ou oralmente aceitável; por exemplo:

1.1. Composição 1, em que o nível de zinco em peso na formulação, em uma base elementar é de 0,25 - 4%, por exemplo, 1-2%, por exemplo, 0,5-1,5%, por exemplo, cerca de 1%.

1	.2. Composição	1 ou 1.1 em que a	TMG	é fornecida
por via	oral na forma	de sal de adição	de	ácido, por
exemplo,	forma de sal cloridrato ou quando	TMG	for formada
in situ,	pela provisão	de TMG e ácido (tal	como HCl) como
entidades	separadas em	proporções molares	entre 1:5 a 5:1
(mols de	TMG vs mols	de prótons liberados a	partir do
ácido).

1.3. Qualquer uma das composições precedentes em que a razão molar de TBZC para TMG é de 1:1 a 1:10, por exemplo, cerca de 1:5.

1.4. Qualquer uma das composições precedentes em que a razão molar de zinco para TMG é de 5:1 a 1:2, por exemplo, cerca de 1:1.

1.5. Qualquer uma das composições precedentes em que o pH está entre pH 5 e pH 6.

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1.6. Qualquer uma das composições precedentes em que a formulação inclui a etapa de combinar TBZC e cloridrato de trimetilglicina na solução aquosa.

1.7 Qualquer uma das composições precedentes em que a TMG é fornecida na forma de sal hidro-haleto, e TBZC e TMG formam complexos solúveis selecionados de complexos de TMG-haleto, complexos de zinco-haleto e misturas dos mesmos, por exemplo, em que o haleto é selecionado dentre fluoreto, cloreto, brometo e suas misturas.

1.8 Qualquer uma das composições precedentes em que a TMG é fornecida na forma de sal hidro-haleto, e TBZC e TMG formam dois complexos solúveis, um apresentando a composição química Zn2O8H6X2 e o outro apresentando a composição química Zn2O8H5X2-TMG, em que X é selecionado a partir de Cl, F, Br, e misturas dos mesmos.

1.9 Qualquer uma das composições precedentes em que a TMG é fornecida em forma de sal cloridrato, e TBZC e TMG formam complexos solúveis, selecionados a partir de complexos de zinco-TMG-cloreto, complexos de zinco-cloreto, e misturas dos mesmos.

1.10 Qualquer uma das composições precedentes em que a TMG é fornecida em forma de sal cloridrato, e TBZC e TMG formam dois complexos solúveis, um apresentando a composição química Zn2O8H6Cl2 e o outro apresentando a composição química Zn2O8H5Cl2-TMG.

1.11 Qualquer uma das composições precedentes em que é formado um complexo compreendendo TBZC e TMG, na totalidade ou em parte, in situ, após a composição ser aplicada.

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1.12 Qualquer uma das composições precedentes em que é formado um complexo compreendendo TBZC e TMG, na totalidade ou em parte, in situ, após a composição ser formulada.

1.13 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, por exemplo, de tal modo que o pH da composição esteja entre 5 e 6.

1.14 Qualquer uma das composições precedentes, que compreende ainda um aminoácido básico, por exemplo, lisina ou arginina.

1.15 Qualquer uma das composições precedentes, em um veículo substancialmente anidro, por exemplo, um veículo compreendendo menos de 10% de água.

1.16 Qualquer uma das composições precedentes na forma de uma pasta de dentes, gel, colutório, pó, creme, tira ou goma.

1.17 Qualquer uma das composições precedentes em uma base oralmente aceitável, por exemplo, um colutório, gel ou base de creme dental.

1.18 Qualquer uma das composições precedentes na forma de creme dental, por exemplo, em que o TBZC e TMG estão presentes em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,05-4% em peso de zinco, por exemplo, cerca de 0,5-3%, por exemplo, cerca de 1% em peso de zinco, em uma base de creme dental.

1.19 Composição 1.1, em que a base compreende um abrasivo dental, por exemplo, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica, por exemplo, 10-30%, por exemplo, cerca de 20%.

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1.20 Composição na forma de um colutório, por exemplo, em que o TBZC está presente em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,05-4% em peso de zinco, por exemplo, cerca de 1% em peso de zinco.

1.21 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, adicionalmente, uma quantidade eficaz de uma fonte de íon fluoreto, por exemplo, fornecimento 500-3.000 ppm de flúor.

1.22 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, adicionalmente, uma quantidade eficaz de fluoreto, por exemplo, em que o fluoreto é um sal selecionado a partir de fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluorssilicato de sódio, fluorssilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina-N,N, N'-tris(2-etanol)-dihidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e combinações dos mesmos.

1.23 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados a partir de sais fosfato dibásico alcalino e sais pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcio dihidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, e misturas de quaisquer dois ou mais destes, por exemplo, em uma quantidade de 1-20%, por exemplo, 2-8%, por exemplo, cerca de 5% em peso da composição.

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1.24 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, por exemplo, agentes tampão, tampão fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico).

1.25 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo um umectante, por exemplo, selecionado a partir de glicerina, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, xilitol, e suas misturas, por exemplo, compreendendo pelo menos 20%, por exemplo, 20-40%, por exemplo, 25-35% de glicerina.

1.26 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo um ou mais agentes tensoativos, por exemplo, selecionados entre tensoativos aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos e não iônicos, e misturas dos mesmos, por exemplo, compreendendo um agente tensoativo aniônico, por exemplo, um agente tensoativo selecionado a partir de lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio éter e misturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 1-2% lauril sulfato de sódio (SLS); e/ou um agente tensoativo zwitteriônico, por exemplo, um agente tensoativo betaína, por exemplo cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1% a cerca de 4,5%, em peso, por exemplo, 0,5-2% de cocamidopropilbetaína.

1.27 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, adicionalmente, uma quantidade de modificação de viscosidade de uma ou mais das gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma xantana ou carragenina, espessante sílica e suas combinações.

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1.28	Qualquer uma	das	composições	precedentes
compreendendo	tiras de cola ou de	fragmentos.
1.29	Qualquer uma	das	composições	precedentes
compreendendo	ainda aromatizantes,	perfumes e/ou corantes.
1.30	Qualquer uma	das	composições	precedentes
compreendendo	uma quantidade	eficaz de um ou	mais agentes

antibacterianos, por exemplo, compreendendo um agente antibacteriano selecionado a partir de éter difenílico halogenado (por exemplo, o triclosan), extratos à base de plantas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, catecol, salicilato de metila, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinho do mar), antissépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4etilpiridínio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, iodo povidona, delmopinol, salifluor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais estanosos, sais de cobre, sais de ferro), sanguinária, própolis e agentes de oxigenação (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e os seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbila, oleoil sarcosina, sulfato de alquila, sulfossucinato de dioctila, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros

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13/56 derivados de piperidina, preparações de nicina, sais de cloretos; e misturas de qualquer um dos precedentes; por exemplo, compreendendo o triclosan ou cloreto de cetilpiridínio.

1.31 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo uma quantidade antibacteriana eficaz de triclosan, por exemplo, 0,1-0,5%, por exemplo, cerca de 0,3%.

1.32 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo adicionalmente um agente branqueador, por exemplo, um selecionado do grupo que consiste em peróxidos, cloritos de metais, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos e suas combinações.

1.33 Qualquer uma das composições compreendendo adicionalmente o peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal de peróxido ou complexo (por exemplo, tal como, peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato, ou sais de perssulfato, por exemplo peroxifosfato cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio e perssulfato de potássio).

1.34 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, adicionalmente, um agente que interfira ou impeça a aderência bacteriana, por exemplo, solbrol ou quitosana.

1.35 Qualquer uma das composições compreendendo, adicionalmente, uma fonte de cálcio e fosfato selecionada a partir de (i) complexos de cálcio vítreo, por exemplo, fosfossilicatos de sódio e cálcio e (ii) os complexos de

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14/56 cálcio e proteína, por exemplo, fosfopeptídeo de caseínafosfato de cálcio amorfo.

1.36

Qualquer uma das composições compreendendo, adicionalmente, um sal por exemplo, selecionado a partir de cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, precedentes

solúvel	de	cálcio,
sulfato	de	cálcio,
acetato	de	cálcio,

lactato de cálcio e suas combinações.

1.37 Qualquer uma das composições compreendendo, adicionalmente, um sal de potássio aceitável fisiológica ou oralmente, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, em uma quantidade eficaz para reduzir a sensibilidade da dentina.

1.38 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo, adicionalmente, um polímero aniônico, por exemplo, um policarboxilato polimérico aniônico sintético, por exemplo, em que o polímero aniônico é selecionado a partir de 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maléico ou ácido com outro monômero polimerizável etilenicamente e insaturado; por exemplo, em que o polímero aniônico é um copolímero de metil vinil éter/anidrido maleico (PVM/MA), copolímero tendo um peso molecular médio (M.W.) de cerca de

30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 1-5%, por exemplo, cerca de 2% do peso da composição.

1.39 Qualquer uma das composições precedentes compreendendo ainda um refrescante bucal, perfume ou aromatizante de hálito.

1.40 Qualquer das composições precedentes para uso na redução e inibição da erosão ácida do esmalte, limpeza

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15/56 dos dentes, redução do biofilme e placa gerados bacterianamente, redução da gengivite, inibição da cárie dentária e de formação de cavidades, e redução da hipersensibilidade da dentina.

1.41 Qualquer uma das composições precedentes produzida por um processo compreendendo a etapa de misturar TBZC e cloridrato de trimetilglicina em meio aquoso.

1.42. Qualquer uma das composições precedentes, em que quando da diluição com água, por exemplo, a um nível de zinco menor que 1% em relação à água é formado um precipitado de zinco, por exemplo, TBZC precipitado.

[00017] A invenção proporciona, adicionalmente, métodos para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpeza dos dentes, redução do biofilme e placa gerados bacterianamente, redução da gengivite, da cárie dentária e inibição da formação de cavidades, clareamento dos dentes, e redução da hipersensibilidade da dentina, compreendendo a aplicação aos dentes de uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, por exemplo, qualquer uma dentre Composição 1 e sequências.

[00018] A invenção proporciona ainda um método para obtenção de uma composição que compreende um TBZC e uma TMG, por exemplo, qualquer uma da Composição 1 e sequências compreendendo a etapa de combinar TBZC e um sal de adição de ácido oralmente aceitável de TMG, por exemplo, TMG-HCl, em um meio aquoso.

[00019] Por exemplo, em várias modalidades, a invenção proporciona métodos para (i) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (ii) reduzir o acúmulo da placa bacteriana, (iii) reduzir ou inibir a

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16/56 desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iv) inibir a formação de biofilmes microbianos na cavidade oral, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) reduzir os níveis de bactérias produtoras de ácido, (viii) aumentar os níveis relativos de bactérias não cariogênicas e/ou não formadoras de placas, (ix) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (x) reduzir ou inibir a reparação de lesões pré-cárie do esmalte, por exemplo, como detectado por fluorescência quantitativa induzida por luz (QLF) ou medição elétrica das cáries (ECM), (xi) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xii) limpar os dentes e cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) branquear os dentes; (xv) reduzir a formação de tártaro, e/ou (xvi) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo, através da redução do potencial de infecção sistêmica através dos tecidos orais, compreendendo a aplicação de qualquer uma das composições 1 e sequências, como descrito acima, à cavidade oral de uma pessoa em necessidade, por exemplo, uma ou mais vezes por dia. A invenção proporciona adicionalmente as composições 1 e sequências para uso em qualquer um destes métodos.

[00020] A invenção proporciona ainda a utilização de TBZC e TMG na forma de sal livre ou oralmente aceitável, por exemplo, cloridrato de trimetilglicina, para preparar uma composição de higiene oral, por exemplo, qualquer uma das composições 1 e sequências.

[00021] A invenção proporciona ainda a utilização de TBZC juntamente com TMG na forma de sal livre ou oralmente aceitável para reduzir e inibir a erosão ácida do

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17/56 esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme e placa gerados bacterianamente, reduzir a gengivite, inibir a cárie dentária e a formação de cavidades, além de reduzir a hipersensibilidade da dentina; (ii) uso de precursores de haleto de zinco-aminoácidos a partir de (a) cloreto de zinco tetrabásico e um haleto de aminoácido e/ou (b) cloreto de zinco tetrabásico, um aminoácido e opcionalmente ácido halogenado na fabricação de uma composição para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpeza dos dentes, redução do biofilme gerado por bactérias e placa, redução da gengivite, cárie dentária e inibição da formação de cavidades e redução da hipersensibilidade dentinária.

[00022] Foi descoberto que a interação do zinco e de TMG converte o TBZC insolúvel em um complexo altamente solúvel. De preferência, a TMG está na forma de sal de adição de ácido, por exemplo, forma de cloridrato. O complexo é altamente solúvel em água, a concentrações de, por exemplo, níveis correspondendo a cerca de 1% ou mais de zinco. Porém, com o aumento da diluição em água, por exemplo, em concentrações de 0,1 a 1%, por exemplo, cerca de 0,5%, de zinco em água, o complexo se dissocia e o íon de zinco no complexo reverte para outras formas insolúveis diferentes de óxido de zinco insolúveis (tais como hidróxido de zinco e TBZC) . Nas experiências em que os complexos são formados utilizando TBZC e um aminoácido, tal como lisina ou arginina, precipitação por diluição também é observada, embora em níveis mais elevados de diluição, mas o precipitado é o óxido de zinco, de modo que a formação de um precipitado TBZC é inesperada.

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18/56 [00023] Esta solubilidade dinâmica reduzida quando do aumento da diluição - é incomum e inesperada. A diluição quando da escovação, enxague ou combinação com a saliva facilita a deposição do precipitado de zinco nos dentes com a administração, o que atua de modo a ocluir os túbulos dentinários, reduzindo, assim, a hipersensibilidade, e também proporcionando zinco ao esmalte, o que reduz a erosão ácida, o biofilme e a formação de placa.

[00024] Deve ser entendido que, embora o zinco e TMG possam estar primariamente na forma de materiais precursores (por exemplo, TBZC e TMG-HCl) ou na forma de um complexo, pode haver algum grau de equilíbrio, de modo que a razão de material que se encontra, na verdade, no complexo em comparação com a razão na forma de precursor pode variar dependendo das condições precisas de formulação, concentração de materiais, pH, presença ou ausência de água, presença ou ausência de outras moléculas carregadas, e assim por diante.

[00025] Os agentes ativos podem ser administrados na forma de quaisquer formulações de higiene oral, por exemplo, um creme dental, gel, colutório, pó, creme, tira, goma, ou qualquer outro conhecido na arte.

[00026] Se os princípios ativos forem administrados na forma de um colutório, uma pessoa que deseja os benefícios dos enxagues com a solução mestra e a diluição natural da solução mestra pela saliva iniciará a precipitação do zinco. Alternativamente, a pessoa pode misturar uma solução mestra com uma quantidade apropriada de um diluente aquoso (por exemplo, de modo a proporcionar

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19/56 uma concentração de zinco em relação à água de cerca de 0,1 - 1%), e enxague com a mistura.

[00027] Em outra modalidade, a mistura é preparada e imediatamente transferida para uma bandeja de retenção, tal como a utilizada com os géis de branqueamento e a pessoa pode usar a bandeja por um período de tempo eficaz. Os dentes que estão em contato com a mistura serão tratados. Para uso com a bandeja de retenção, a mistura pode estar na forma de um líquido de baixa viscosidade ou um gel.

[00028] Em outra modalidade a solução mestra ou uma mistura de solução mestra com água é aplicada aos dentes em uma formulação em gel, por exemplo, em que o gel pode permanecer no dente durante um longo período de tempo para um tratamento eficaz.

[00029] Em outra modalidade, o ativo é proporcionado em um creme dental. Após escovação, a substância ativa é diluída pela saliva e água, conduzindo à precipitação e a formação de depósitos e partículas de oclusão.

[00030] A taxa de precipitação a partir da formulação pode ser modulada ajustando-se a concentração do complexo na solução mestra e alterando a razão da solução mestra em relação à água. Uma fórmula mais diluída leva a precipitação mais rápida e é, portanto, preferida quando um tratamento rápido é desejado.

[00031] As vantagens das composições para higiene oral da invenção são inúmeras. Ao proporcionar íons de zinco e compostos contendo zinco que podem liberar os íons

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20/56 de zinco nas cavidades orais, as composições para higiene oral da presente invenção proporcionam benefícios antimicrobianos, antiplaca, antigengivite, combatem cheiro desagradável, cáries, e apresentam vantagens anticálculo. As partículas de oclusão e os depósitos de superfície são compostos contendo sais de zinco que podem liberar os íons de zinco nas cavidades orais e fornecem os vários benefícios reconhecidos acima. O revestimento formado nas superfícies dentárias devido à deposição pode melhorar a brancura da superfície dental, provendo assim benefícios de branqueamento. As vantagens adicionais incluem, mas não estão limitadas a antifixação, antiperiodontite e antiperda óssea, bem como a promoção da cicatrização de feridas.

[00032] Um segundo benefício é constituído das propriedades antierosivas de íons de zinco, que formam depósitos antierosivos nas superfícies dos dentes por meio de oxidação e hidrólise. Os depósitos da superfície, bem como as partículas de oclusão podem reagir e neutralizar ácidos, protegendo assim a superfície dentária dos efeitos erosivos dos ácidos. Também será observado que, quando os depósitos de superfície e partículas de oclusão neutralizam os ácidos, íons de zinco benéficos podem ser liberados, provendo benefícios de higiene oral além daquele antierosão.

[00033] Um terceiro benefício é o benefício de antissensibilidade como resultado da oclusão. A oclusão dos túbulos dentinários leva ao alívio da sensibilidade.

[00034] Uma quarta vantagem é o benefício associado à TMG. A TMG, devido ao seu caráter zwitteriônico, provê um

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21/56 efeito de tamponamento, contra-atacando o ácido que pode danificar os dentes e assim provê benefícios anticárie. A TMG vem sendo reconhecida como provendo alívio para a boca seca.

[00035] Em uma modalidade particular, a invenção proporciona um complexo iônico compreendendo TBZC, TMG e uma espécie aniônica, por exemplo, um haleto, por exemplo, cloreto. Em uma modalidade particular, a invenção proporciona um complexo formado pela combinação de TBZC e TMG HCl em meios aquosos para formar um complexo convenientemente referido como um complexo de TBZC-TMG HCl.

[00036] Em uma modalidade adicional, a invenção proporciona formulações de higiene oral que compreendem um complexo de TBZC-TMG HCl, por exemplo, composições de acordo com a Composição 1 e sequências compreendendo por exemplo, um complexo de TBZC-TMG HCl na forma de um colutório, gel, pasta de dentes, creme, pó, fita ou uma goma.

[00037] Em uma modalidade, se a formulação desejada estiver na forma de um colutório, um sistema de liberação de dois componentes será contemplado. O primeiro componente é uma solução concentrada do complexo de TBZ-TMG HCl, e o segundo componente é substancialmente água. Os dois componentes são misturados pelo usuário imediatamente antes do tratamento. Alternativamente, um sistema de liberação de componente único, na forma de um colutório é contemplado, em que o sistema compreende uma solução concentrada do complexo de TBZC-TMG HCl, e o diluente é fornecida pelo usuário quer na forma de água naturalmente envolvida em um

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22/56 tratamento típico de higiene oral e/ou saliva gerada pelo usuário.

[00038] A invenção também é dirigida, em outras modalidades, a um sistema de liberação controlada e um método de fornecimento de íons de zinco e TMG durante um período prolongado de tempo no interior de cavidades orais, compreendendo a administração de uma composição de acordo com a Composição 1 e sequências.

[00039] Em modalidades particulares, Composições 1 e sequências fornecem complexos de TBZC e TMG, por exemplo, complexos de zinco-TMG-cloreto, e/ou o TBZC e TMG na forma de sal de adição de ácido ou livre, por exemplo, TMG-HCl, como precursores de complexo, que podem reagir in situ com água para formar os complexos. A formação in situ proporciona facilidade de formulação. Em uma modalidade adicional, a água permitindo a formação do complexo a partir do precursor escoa da saliva e/ou água de enxague que entra em contato com a composição depois da aplicação.

[00040] Em uma modalidade particular, a TMG é

fornecida na	forma de um	sal	de adição	de ácido,	por
exemplo, um	hidro-haleto,	por	exemplo,	cloridrato	de
trimetilglicina, que forma	um	complexo de	complexos	em
meios aquosos	com TBZC.

[00041] Uma vez que o número de mols ou porcentagem em peso de vários sais de zinco e complexos desta invenção poderá variar de acordo com o sal ou forma complexa específica, nós frequentemente nos referimos no presente documento à quantidade de zinco total em peso na formulação ou na quantidade molar, independentemente do seu sal ou forma complexa. Em algumas modalidades, a quantidade total

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23/56 de zinco na composição é de 0,05 a 8% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5 ou pelo menos 1 até 8% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco na composição é inferior a 5, inferior a 4, inferior a 3, inferior a 2, ou inferior a 1 a 0,05% em peso da composição. Por exemplo, em algumas modalidades, a quantidade total de zinco na composição pode ser de cerca de 1%.

[00042] Agentes Ativos: As composições da invenção podem compreender vários agentes que são ativos para proteger e aumentar a resistência e integridade do esmalte e da estrutura dos dentes e/ou para reduzir a cárie dentária e bactérias associadas e/ou doenças gengivais, incluindo ou além dos complexos de zinco - aminoácido haleto. A concentração eficaz dos ingredientes ativos empregados no presente documento dependerá do agente em particular e do sistema de liberação utilizado. Entende-se que um creme dental, por exemplo, será tipicamente diluído com água mediante a utilização, enquanto um colutório tipicamente não será. Assim, uma concentração eficaz de ingrediente ativo em um creme dental será normalmente de 5 a 15 vezes maior que a necessário para um colutório. A concentração dependerá também do sal ou polímero exato selecionado. Por exemplo, quando o agente ativo é fornecido na forma de sal, o contraíon afetará o peso do sal, de modo que, se o contraíon for mais pesado, mais sal em peso será necessário para proporcionar a mesma concentração de íon ativo no produto final. Arginina, quando presente, pode

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24/56 estar presente em níveis, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso (expressos como peso de base livre) , por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10% em peso de um creme dental do consumidor ou cerca de 7 a cerca de 20% em peso para um produto de tratamento profissional ou por prescrição. O fluoreto quando presente pode estar presente em níveis, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 25.000 ppm, por exemplo, cerca de 750 a cerca de 2.000 ppm para um creme dental do consumidor, ou cerca de 2.000 a cerca de 25.000 ppm de um produto de tratamento profissional ou por prescrição. Os níveis de agentes antibacterianos variarão do mesmo modo, com níveis utilizados no creme dental sendo, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 15 vezes maiores que os utilizados nos colutórios. Por exemplo, um creme dental de triclosano pode conter cerca de 0,3% em peso de triclosano.

[00043] Fonte de íons fluoreto: As composições para a higiene oral podem ainda incluir uma ou mais fontes de íons fluoreto, por exemplo, os sais de fluoreto solúveis. Uma ampla variedade de materiais que rendem íons fluoreto pode ser empregada como fonte de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais apropriados que rendem íons de fluoreto são encontrados nas Patentes US números 3.535.421 de Briner e outros; 4.885.155 de Parran, Jr. e outros e 3.678.154, de Widder e outros. Fontes de íons fluoreto representativas incluem, mas não estão limitadas ao fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluorssilicato de sódio, fluorssilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e suas combinações. Em certas modalidades a fonte de íon fluoreto inclui o fluoreto

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25/56 estanoso, o fluoreto de sódio, monofluorfosfato de sódio, bem como suas misturas. Em certas modalidades, a composição para higiene oral da invenção pode também conter uma fonte de íons fluoreto ou ingrediente fornecedor de flúor em quantidades suficientes para fornecer cerca de 25 ppm a cerca de 25.000 ppm de íons fluoreto, geralmente pelo menos cerca de 500 ppm, por exemplo, cerca 500 a cerca de 2.000 ppm, por exemplo, cerca de 1.000 a cerca de 1.600 ppm, por exemplo, cerca de 1.450 ppm. O nível apropriado de flúor dependerá da aplicação particular. Um creme dental para uso comum em geral normalmente tem cerca de 1.000 a cerca de 1.500 ppm, com o creme dental pediátrico apresentando um pouco menos. Um creme dental ou revestimento para aplicação profissional poderia ter tanto quanto cerca de 5.000 ou mesmo cerca de 25.000 ppm de flúor. Fontes de íons fluoreto podem ser adicionadas às composições da invenção a um nível de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso. Em uma modalidade, cerca de 0,03% em peso a cerca de 5% em peso e em uma outra modalidade cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso da composição, em outra modalidade. Os pesos dos sais de fluoreto para proporcionar o nível adequado de íon fluoreto, obviamente, variarão de acordo com o peso do contraíon no sal.

[00044] Em várias modalidades, o aminoácido está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso a cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso ou cerca de 7,5% em peso do peso total da composição no caso de um creme dental, ou por

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26/56 exemplo, cerca de 0,5-2% em peso, por exemplo, cerca de 1% no caso de um colutório.

[00045] Abrasivos: As composições da invenção, por exemplo, Composição 1 e sequências podem compreender abrasivos de sílica e podem compreender abrasivos adicionais, por exemplo, um abrasivo de fosfato de cálcio, fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2), hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), ou dihidrato fosfato dicálcico (CaHPO4 . 2H2O, também, por vezes, referido no presente documento como DiCal) ou pirofosfato de cálcio, abrasivo carbonato de cálcio; ou abrasivos, tais como, metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, alumínio silicato, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais silicosos ou combinações dos mesmos.

[00046] Outros materiais de polimento abrasivo de sílica úteis no presente documento, bem como outros abrasivos apresentam geralmente um tamanho médio de partícula variando entre cerca de 0,1 e cerca de 30 pm, cerca de 5 e cerca de 15 pm. Os abrasivos de sílica podem ser de sílica precipitada ou géis de sílica, tais como os xerogéis de sílica descritos nas Patentes US números 3.538.230 de Pader e outros e Patente US número 3.862.307 de Digiulio. Xerogéis de sílica particulares são comercializados sob a denominação comercial Syloid® pela W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Os materiais de sílica precipitada incluem os comercializados pela J.M. Huber Corp. sob a denominação comercial Zeodent®, incluindo a sílica com a designação Zeodent 115 e 119. Estes abrasivos de sílica são descritos na Patente US número 4.340.583, concedida a Wason. Em certas modalidades,

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27/56 materiais abrasivos úteis para a prática das composições para higiene oral de acordo com a invenção incluem géis de sílica precipitada e sílica amorfa possuindo um valor de absorção de óleo de menos de cerca de 100 cm³/100 g de sílica e no intervalo de cerca de 45 cm3/i00 g a cerca de 70 cm3/i00 g de sílica. Valores de absorção de óleo são mensurados usando o método ASTA Rub-Out D281. Em certas modalidades, as sílicas são partículas coloidais com um tamanho médio de partícula de cerca de 3 pm a cerca de 12 pm e cerca de 5 a cerca de 10 pm. Abrasivos de sílica de baixa absorção de óleo particularmente úteis na prática da invenção são comercializados sob a designação comercial Sylodent XWA® pela Davison Chemical Division da W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, um hidrogel de sílica, composto de partículas de sílica coloidal tendo um teor de água de 29% em peso, em média cerca de 7 a cerca de 10 pm de diâmetro, e uma absorção de óleo de menos de cerca de 70 cm3/100 g de sílica é um exemplo de um abrasivo de sílica de baixa absorção de óleo útil na prática da presente invenção.

[00047] Agentes de formação de espuma: As composições para higiene oral desta invenção podem também incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada. Exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, mas não estão limitados ao polioxietileno e certos polímeros incluindo, mas não limitado aos polímeros de alginato. O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelo componente veículo para higiene oral da presente invenção. O

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28/56 polioxietileno é também conhecido geralmente como polietilenoglicol (PEG), ou óxido de polietileno. Os polioxietilenos adequados para essa invenção terão um peso molecular de cerca de 200.000 a cerca de 7.000.000. Em uma modalidade, o peso molecular será de cerca de 600.000 a cerca de 2.000.000 e em outra modalidade cerca de 800.000 a cerca de 1.000.000. Polyox® é o nome comercial para o polioxietileno de peso molecular elevado produzido pela Union Carbide. O polioxietileno pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 90%, em uma modalidade de cerca de 5% a cerca de 50% e em outra modalidade de cerca de 10% a cerca de 20% em peso, do componente veículo das composições para higiene oral da presente invenção. Quando presente, a quantidade do agente de formação de espuma na composição para higiene oral (isto é, uma dose única) é de cerca de 0,01 a cerca de 0,9% em peso, cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso, e em outra modalidade de cerca de 0,1 a cerca de 0,2% em peso.

[00048] Agentes Tensoativos: As composições úteis na invenção podem conter agentes tensoativos aniônicos, por exemplo:

i. sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeo de ácidos graxos superiores, tais como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco, tais como N-cocoil-taurato de N-metil sódio, sulfato de cocomonoglicerídeo de sódio;

ii. sulfatos de alquila superiores, tais como lauril sulfato de sódio;

iii. sulfatos de éter alquílico superiores, por exemplo, da fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X, em que m é

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6-16, por exemplo, 10, n é 1-6, por exemplo, 2, 3 ou 4, e X é Na ou K, por exemplo, laureth-2 sulfato de sódio (CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2)2OSO3Na) ;

iv. alquilarilssulfonatos superiores, tais como, dodecil benzeno sulfonato de sódio (lauril benzeno sulfonato de sódio).

v. alquil sulfoacetatos superiores, tais como, lauril sulfoacetato de sódio (dodecil sulfoacetato de sódio), ésteres de ácido graxo superiores de 1,2dihidróxipropano sulfonato, sulfocolaurato (laurato de potássio sulfoacetamida N-2-etila)) e lauril sarcocinato de sódio.

[00049] O termo alquila superior significa, por exemplo, alquila C6-30. Nas modalidades específicas, o agente tensoativo aniônico é selecionado de lauril sulfato de sódio e éter lauril sulfato de sódio. O agente tensoativo aniônico pode estar presente em uma quantidade que é eficaz, por exemplo, > 0,01% em peso da formulação, mas não a uma concentração que seja irritante para o tecido oral, por exemplo, < 10%, e as concentrações ótimas dependem da formulação específica e do agente tensoativo específico. Por exemplo, as concentrações utilizadas ou um colutório são tipicamente da ordem de um décimo daquelas utilizadas para um creme dental. Em uma modalidade, o agente tensoativo aniônico está presente no creme dental de cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, cerca de 1,5%. As composições da invenção podem conter, opcionalmente, misturas de agentes tensoativos, por exemplo, compreendendo agentes tensoativos aniônicos e outros agentes tensoativos que podem ser aniônicos,

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30/56 catiônicos, zwitteriônicos ou não iônicos. Geralmente, os agentes tensoativos são aqueles que são razoavelmente estáveis ao longo de uma ampla faixa de pH. Os agentes tensoativos são descritos mais completamente, por exemplo, na Patente US número 3.959.458 de Agricola e outros; Patente US número 3.937.807 de Haefele; e Patente US número

4.051.234 de Gieske e outros, que são incorporadas ao presente documento como referência. Em certas modalidades, os agentes tensoativos aniônicos úteis para esta invenção incluem os sais solúveis em água de sulfatos de alquila tendo cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no radical alquila e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos com cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono.

Lauril sulfato de sódio, lauroil sarcosinato de sódio e sulfonatos de monoglicerídeos de coco sódicos são exemplos de agentes tensoativos aniônicos deste tipo. Em uma modalidade particular, a composição da invenção, por exemplo, a Composição 1 e sequências compreendem lauril sulfato de sódio.

[00050] O agente tensoativo ou misturas de agentes tensoativos compatíveis podem estar presentes nas composições da presente invenção em cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em outra modalidade, cerca de 0,3% a cerca de 3,0% e em outra modalidade de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% por peso da composição total.

[00051] Agentes de controle do tártaro: Nas várias modalidades da presente invenção, as composições compreendem um agente anticálculo (controle do tártaro).

Agentes anticálculo apropriados incluem, sem limitação,

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31/56 fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos), ácido poliamino propano-sulfônico (AMPS), sais de hexametafosfato, trihidrato citrato de zinco, polipeptídeos, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos.

invenção assim pode compreender sais fosfato além do fosfato de zinco. Nas modalidades particulares, estes sais são sais alcalinos fosfatos, isto é, sais de hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos alcalino terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio. Fosfato, tal como empregado no presente documento, engloba mono- e polifosfatos oralmente aceitáveis, por exemplo, P1-6 fosfatos, por exemplo, fosfatos monoméricos, tais como, fosfato monobásico, dibásico ou tribásico; fosfatos diméricos, tais como pirofosfatos; e fosfatos multiméricos, hexametafosfato de sódio. Nos exemplos por exemplo, particulares, o fosfato selecionado é o obtido a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, selecionado a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato de dicálcio di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato de tetrassódio, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, e misturas de quaisquer dois ou mais destes. Em uma modalidade específica, por exemplo, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio (Na4P2O7) , pirofosfato de cálcio (Ca2P2O7) e fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4), por exemplo, em quantidades de cerca de

3-4% do fosfato de sódio dibásico e cerca de 0,2-1% de cada um dos pirofosfatos. Em outra modalidade, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio

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32/56 (TSPP) e tripolifosfato de sódio (STPP) (Na5P3Oio) , por exemplo, em proporções de TSPP a cerca de 1-2% e STPP a cerca de 7% a cerca de 10%. Tais fosfatos são fornecidos em uma quantidade eficaz para reduzir a erosão do esmalte, para auxiliar na limpeza dos dentes, e/ou para reduzir o acúmulo de tártaro nos dentes, por exemplo, em uma quantidade de 2-20%, por exemplo, cerca de 5-15%, em peso da composição.

[00052] Agentes aromatizantes: As composições para higiene oral desta invenção podem também incluir um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes que são utilizados na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados aos óleos essenciais, bem como aos vários aldeídos, ésteres aromatizantes, alcoóis e materiais semelhantes. Exemplos de óleos essenciais incluem os óleos de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, lima, toranja e laranja. Também são úteis os produtos químicos como o mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã. O agente aromatizante pode ser incorporado na composição oral a uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso e cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso.

[00053] Polímeros: As composições para higiene oral da invenção também incluem polímeros adicionais de modo a ajustar a viscosidade da formulação ou melhorar a solubilidade de outros ingredientes. Tais polímeros adicionais incluem polietilenoglicóis, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetil

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33/56 celulose, ou gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma xantana ou goma de carragenina) . Polímeros de ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato podem ser fornecidos sob a forma dos seus ácidos livres ou metal alcalino solúvel em água parcial ou completamente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio.

[00054] Espessantes de sílica, que formam estruturas poliméricas ou de gel em meio aquoso podem estar presentes. Deve ser observado que estes espessantes de sílica são física e funcionalmente distintos dos abrasivos de sílica particulados também presentes nas composições, como os agentes espessantes de sílica são muito finamente divididos e oferecem pouca ou nenhuma ação abrasiva. Outros agentes espessantes são polímeros de carboxivinila, a carragenina, hidroxietilcelulose e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como, carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. As gomas naturais tais como goma caraia, goma arábica, e goma de tragacanto podem também ser incorporadas. Silicato de alumínio magnésio coloidal pode ser usado como componente da composição espessante para melhorar ainda mais a textura da composição. Em certas modalidades, são empregados os agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso, da composição total.

[00055] As composições da invenção podem incluir um polímero aniônico, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5%. Tais agentes que são conhecidos de modo geral para emprego no creme dental, embora não para essa aplicação específica, e úteis na presente invenção são revelados nas Patentes US números 5.188.821 e 5.192.531; e

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34/56 incluem policarboxilatos poliméricos aniônicos sintéticos, tais como 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maleico ou ácido com um outro monômero etilenicamente insaturado, polimerizável, de preferência metil vinil éter/anidrido maleico tendo um peso molecular (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, mais preferivelmente cerca de 300.000 a cerca de 800.000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez, por exemplo, AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000) e de preferência S-97 Grau Farmacêutico (M.W 700.000) disponível na ISP Technologies,

Inc., Bound Brook, NJ 08805. Os agentes de reforço, quando presentes, estão presentes em quantidades que variam de cerca de 0,05 a cerca de 3% em peso. Outros polímeros operativos incluem aqueles, tais como, os 1:1 copolímeros de anidrido maleico com acrilato de etila, metacrilato de hidroxietila, N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, sendo este último disponível, por exemplo, como Monsanto EMA número 1103, M.W. 10.000 e EMA Grau 61, e 1:1 copolímeros de ácido acrílico com metacrilato de metila ou hidroxietila, acrilato de metila ou etila, isobutil vinil éter ou Nvinil-2-pirrolidona. Geralmente adequados são os ácidos carboxílicos olefinicamente polimerizados ou etilenicamente insaturados contendo uma ligação dupla olefínica carbonocarbono e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença na molécula do monômero, quer na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um agrupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são os ácidos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfaPetição 870190001938, de 07/01/2019, pág. 43/69

35/56 cloroacrílico, crotônico, beta-acrilóxi-propiônico, sórbico, alfa-clorsorbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucônico, itacônico, citracônico, mesacônico, glutacônico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-benzil acrílico, 2ciclohexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, maleico e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis com estes monômeros carboxílicos incluem acetato de vinila, cloreto de vinila, maleato de dimetila e semelhantes. Copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água. Outra classe de agentes poliméricos inclui uma composição que contém os homopolímeros de acrilamida e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos substituídos, em particular, onde os polímeros têm como base os ácidos sulfônicos insaturados selecionados a partir de ácidos acrilamidoalcano sulfônicos, tais como, ácido 2-acrilamida2-metilpropano tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000, descrito na Patente US número 4.842.847, de 27 de junho de 1989 de Zahid. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos contendo proporções de aminoácidos aniônicos ativos em superfície, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina, como divulgado na Patente US número 4.866.161 de Sikes e outros.

[00056] Água: As composições orais podem compreender níveis significativos de água. A água empregada na preparação de composições orais comerciais deve ser deionizada e isenta de impurezas orgânicas. A quantidade de água nas composições inclui a água livre que é adicionada

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36/56 mais aquela quantidade que é introduzida com outros materiais.

[00057] Umectantes: Dentro de certas modalidades das composições orais, também é desejável a incorporação de um umectante para evitar que a composição enrijeça por exposição ao ar. Certos umectantes também podem conferir doçura ou sabor desejável às composições das pastas de dente. Os umedecedores adequados incluem alcoóis polihídricos comestíveis, tais como, glicerina, sorbitol, xilitol, propilenoglicol, bem como outros polióis e misturas destes umectantes. Em uma modalidade da invenção o principal umectante é a glicerina, que pode estar presente em níveis de mais de 25%, por exemplo, 25-35%, cerca de 30% com 5% ou menos de outros umectantes.

[00058] Outros ingredientes opcionais: Além dos componentes acima descritos, as modalidades desta invenção podem conter uma variedade de ingredientes opcionais para o creme dental, alguns dos quais estão descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, porém não estão limitados aos adesivos, agentes de formação de espuma, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, agentes antiplaca adicionais, abrasivos e agentes corantes. Estes e outros componentes opcionais são descritos adicionalmente na Patente US número 5.004.597 de Majeti; Patente US número 3.959.458 de Agricola e outros e Patente US número 3.937.807 de Haefele, todas sendo incorporadas ao presente documento como referência.

[00059] A menos que de outra forma especificado, todas as porcentagens dos componentes da composição

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37/56 fornecidas no relatório descritivo são em peso com base no peso da composição ou formulação total de 100%.

[00060] A menos que de outra forma identificado, todos os ingredientes para uso nas composições e formulações da presente invenção são preferível e cosmeticamente aceitáveis. O termo cosmeticamente aceitável significa adequado para utilização em uma formulação para aplicação tópica na pele humana.

Um excipiente cosmeticamente aceitável, por exemplo, é um excipiente que é adequado para aplicação externa, em quantidades e concentrações contempladas nas formulações da presente invenção, e inclui, por exemplo, os excipientes que são geralmente reconhecidos como seguros (GRAS) pela United States Food and Drug Administration.

[00061] As composições e formulações, tal como providas na presente invenção são descritas e reivindicadas com referência aos seus ingredientes, como é habitual na técnica. Como será evidente a um versado na técnica, os ingredientes podem em alguns casos reagir um com o outro, de modo que a verdadeira composição da formulação final pode não corresponder exatamente aos ingredientes listados.

Assim, deve ser entendido que a invenção estende-se ao produto da combinação dos ingredientes listados.

[00062] Como utilizado ao longo do documento, as faixas são empregadas como abreviatura para descrever cada e todos os valores que se encontram dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o fim da mesma. Além disso, todas as referências citadas no presente documento são incorporadas como referência na sua totalidade. Em caso de conflito entre uma definição da

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38/56 presente revelação e aquela de uma referência citada, a presente invenção prevalecerá.

[00063] Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e quantidades aqui e em outras partes expressas no presente documento e em qualquer lugar no relatório descritivo devem ser entendidas como se referindo às porcentagens em peso. As quantidades fornecidas se baseiam no peso do material ativo.

EXEMPLOS

Exemplo 1 [00064] É mostrado que TBZC pode reagir com TMG HCl e produzir formas solúveis de espécies de zinco, convenientemente denominadas TBZC-TMG HCl. Foi verificado, surpreendentemente, que TBZC-TMG HCl produz material sólido após diluição com uma quantidade apropriada de água. O material sólido está presente na forma de um precipitado ou floculação, e se anexa a uma superfície dental, se a superfície dental for exposta à mistura de reação. Também se espera que o material sólido seja anexado aos tecidos moles dentro da cavidade de higiene oral. A capacidade de TBZC-TMG HCl de formar floculação/precipitação é única e inesperada.

[00065] TBZC-TMG, sem a acidificação, solubiliza, mas não consegue gerar precipitação/floculação após diluição. Portanto, quando a precipitação por diluição é desejada, é preferível que o ácido esteja presente, quer por adição ou provisão de TMG na forma de um sal de adição de ácido. Outros complexos com estruturas relacionadas são testados e não conseguem gerar precipitação/floculação com ou sem acidificação. Entre estes estão o cloreto de TBZPetição 870190001938, de 07/01/2019, pág. 47/69

39/56 cetil piridínio (CPC), TBZC-CPC HCl (com HCl parcial, ou seja, as razões molares de HCl vs. CPC são inferiores a 1), creatina-TBZC, TBZC Creatina-HCl (ambos com HC1 parcial e mols iguais de HCl).

[00066] Soluções estáveis de complexos são preparadas e caracterizadas. Estes complexos incluem TBZCTMG, TBZC-TMG HCl, TBZC-CPC, TBZC-CPC HCl (HCl parcial), TBZC-Creatina e TBZC- Creatina HCl (2 tipos):

[00067] Amostra 1, TBZC-TMG, é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5178 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de TMG (5,8577 g, 0,05 mol de TMG em 50 mL de água DI). A mistura é agitada durante a noite durante cerca de 20 horas. TBZC não reagido é removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm. O produto final é uma solução transparente. A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 1

Amostra 1	TBZC	TMG
Quantidade adicionada	5,5178 g, 0,01 mol	5,8577 g, 0,05 mol
pH da solução final	6,84
Teor de Zn na solução (peso/% em peso)	0,13% em peso

[00068] Amostra 2, TBZC-TMG, é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5193 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de TMG (5,8573 g, 0,05 mol de TMG em 50 mL de água DI). A mistura é agitada por toda noite durante cerca de 20 horas. TBZC não reagido é removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm. O produto

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40/56 final é uma solução transparente. A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 2

Amostra 2	TBZC	TMG
Quantidade adicionada	5,5193 g, 0,01 mol	5,8573 g, 0,05 mol
pH da solução final	6,83
Teor de Zn na solução (peso/% em peso)	0,13% em peso

[00069] Amostra 3, TBZC-TMG HCl, é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5188 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de TMG (7,68 g, 0,05 mol de TMG HCl em 50 mL de água DI). A mistura é agitada por toda noite durante cerca de 20 horas. TBZC não reagido é removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm. O produto final é uma solução transparente. A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 3

Amostra 3	TBZC	TMG HCl
Quantidade adicionada	5,5188 g, 0,01 mol	7,68 g, 0,05 mol
pH da solução final	5,43
Teor de Zn na solução	3,42% em peso

[00070] Amostra 4, TBZC-TMG HCl, é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5207 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de TMG (7,6804 g, 0,05 mol de TMG HCl em 50 mL de água DI). A mistura é agitada por toda noite durante cerca de 20 horas. TBZC não reagido é removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm. O produto final é uma solução transparente. A concentração de

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41/56 zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 4

Amostra 4	TBZC	TMG HCl
Quantidade adicionada	5,5207 g, 0,01 mol	7,6804 g, 0,05 mol
pH da solução final	5,79
Teor de Zn na solução	3,77% em peso

[00071] Amostra 5, TBZC-Creatina é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5183 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de monoidrato de creatina (7,4595 g, 0,05 mol de monoidrato de creatina em 50 mL de água DI). A sonicação foi empregada para facilitar a dissolução. A mistura é agitada durante a noite por cerca de horas.

TBZC não reagido foi removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm.

O produto final é uma solução transparente.

A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 5

Amostra 5	TBZC	Monoidrato de creatinina
Quantidade adicionada	5,5183 g, 0,01 mol	7,4595 g, 0,05 mol
pH da solução final	6,89
Teor de Zn na solução	0,04% em peso

[00072] A amostra 6, TBZC-Creatina 1/3 HCl é preparada como se segue. Monoidrato de creatinina é adicionado à solução aquosa de HCl, com agitação, à temperatura ambiente. TBZC é então adicionado após cerca de 15 minutos. A suspensão é centrifugada a 7.200 rpm durante 30 minutos, seguido por filtração através de membrana de

0,45 pm. Solução transparente é coletada e o sólido branco não reagido é descartado. A concentração de zinco é

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42/56 determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 6

Amostra 6	TBZC	Monoidrato de creatina	HCl (solução a 33%)
Quantidade	5,5201 g, 0,01	7,4648 g, 0,05	1,839 g,
adicionada	mol	mol	0,0166 mmol
pH da solução final	5,91
Teor de Zn na		1,26% em peso
solução

[00073] A amostra 7, TBZC-CPC é preparada como se segue. À temperatura ambiente, 5,5183 g (0,01 mol) de TBZC em pó são adicionados lentamente em 50 mL de solução de cloreto de cetil piridínio (17,8998 gm 0,05 mol de cloreto de cetil piridínio em 50 mL de água DI). A sonicação foi empregada para facilitar a dissolução. A mistura é agitada durante a noite por cerca de 20 horas. TBZC não reagido foi removido por centrifugação seguido por filtração através de uma membrana de 0,45 pm. O produto final é uma solução transparente. A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 7

Amostra 7	TBZC	Cloreto de cetil piridínio
Quantidade adicionada	5,5183 g, 0,01 mol	17,8998 g, 0,05 mol
pH da solução final	7,48
Teor de Zn na solução	0,03% em peso

[00074] A amostra 8, TBZC-CPC 1/3 HCl é preparada como se segue. Cloreto de cetil piridínio é adicionado à solução aquosa de HCl, com agitação, à temperatura ambiente. TBZC é então adicionado após cerca de 15 minutos. A suspensão é centrifugada a 7.200 rpm durante 30 minutos,

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43/56 seguindo-se filtração através de membrana de 0,45 pm. Solução transparente é coletada e o sólido branco não reagido é descartado. A concentração de zinco é determinada por espectrometria de absorção atômica após digestão ácida.

TABELA 8

Amostra 8	TBZC	Cloreto de cetil piridínio	HCl (solução a 33%)
Quantidade adicionada	5,5199 g, 0,01 mol	17,913 g, 0,05 mol	1,820 g, 0,0164 mmol
pH da solução final	6,91
Teor de Zn na solução	0,04% em peso

[00075] A amostra 9, TBZC-HCl Creatina, com quantidades molares iguais de HCl como creatina, é preparada como se segue. Monoidrato de creatina é adicionado a uma solução aquosa de HCl, com agitação, à temperatura ambiente. Após dissolução completa ser obtida, TBZC é adicionado, o que resulta em uma suspensão. A suspensão é centrifugada a 7.200 rpm durante 30 minutos, seguido por filtração através de membrana de 0,45 pm.

Solução transparente é coletada, e sólido branco não reagido é descartado. A concentração de zinco deve ser determinada por espectroscopia de absorção atômica, após digestão ácida.

TABELA 9

Amostra 9	TBZC	Monoidrato de creatina	HCl (solução a 33%)
Quantidade adicionada	5,5201 g, 0,01 mol	17,4587 g, 0,05 mol	5,57 g, 0,0504 mmol
pH da solução final	5,55
Teor de Zn na solução	TBD

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44/56 [00076] São feitas tentativas para preparar TBZCCPC HCl, com mols iguais de HCl como CPC. Cetil piridínio é adicionado em solução aquosa de HCl, sob agitação, à temperatura, e a suspensão branca é formada (não totalmente dissolvida depois de ter sido agitada durante 15 min.). Em seguida, é adicionado TBZC. Depois de ser agitada durante algum tempo, a mistura tornou-se um sólido macio, que não é capaz de ser mais agitado. O experimento é então abandonado.

TABELA 10

Amostra 10	TBZC	Cloreto de cetil piridínio	HCl (solução a 33%)
Quantidade adicionada	5,5174 g, 0,01 mol	17,913 g, 0,05 mol	5,66 g, 0,0511 mmol
pH da solução final	Não aplicável
Teor de Zn na solução	Não aplicável

[00077] Para a preparação envolvendo CPC HCl (TBZCCPC 1/3 HCl, Amostra 8), HCl é adicionado em proporções molares de 1:3 (HCl:CPC). Quando HCl é adicionado em número igual de mols como CPC, a mistura de reação é uma pasta espessa e nenhum líquido pode ser extraído.

[00078] Para as preparações que envolvem HCl Creatina, dois tipos são feitos. Um primeiro tipo envolveu o uso de HCl em 1:3 proporções molares para creatina e a amostra é codificado TBZC-Creatina 1/3 HCl, ou seja, Amostra 6. Um segundo tipo envolveu o uso de HCl em uma razão molar de 1:1 para creatina e a amostra é codificada TBZC-Creatina HCl, isto é, Amostra 9.

[00079] Cada complexo é avaliado pela sua capacidade e taxa para formar precipitação ou floculação após diluição. Para esta análise, amostras com diferentes

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45/56 razões de diluição (por exemplo, através de 2 x a 32 x) são preparadas e mantidas a 37°C. As amostras são periodicamente monitoradas e suas eficiências de geração de precipitação/floculação são gravadas.

[00080] Experimentos de diluição indicam que TBZCTMG HCl é o único capaz de gerar precipitação/floculação, e por isso é preferido para a deposição de partículas sólidas sobre a superfície de dentina. A Taxa de floculação/precipitação depende da razão de diluição, que está relacionada com a concentração inicial do zinco no momento em que a água é misturada com as soluções mestras nas proporções desejadas.

[00081] Um primeiro experimento de diluição é realizado usando a batelada de amostra TBZC-TMG HCl com uma concentração de zinco de 3,77% em peso. As diluições são preparadas com concentrações de zinco iniciais (antes da precipitação) a 0,118% em peso, 0,236% em peso, 0,471% em peso, 0,628% em peso, 0,942% em peso e 1,88% em peso. As amostras diluídas são mantidas a 37°C, e as taxas nas quais a floculação/precipitação ocorreram são monitoradas. As diluições com concentrações iniciais de zinco a 0,471% em peso, 0,628% em peso e 0,942% em peso são capazes de gerar alguma floculação visível dentro de alguns minutos desde o ponto no tempo quando a solução mestra é misturada com água. Uma hora de mistura, a floculação visível é observada em diluições com concentrações de zinco iniciais de 0,236% em peso, 0,471% em peso, 0,628% em peso e 0,942% em peso. Após 20 horas, a floculação e a precipitação podiam ser observadas em todas as amostras.

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46/56 [00082] Um segundo experimento de diluição é realizado usando a batelada da amostra TBZC-TMG HCl com uma concentração de zinco de 3,42% em peso. As diluições são preparadas com concentrações iniciais de zinco a 0,107% em peso, 0,214% em peso, 0,428% em peso, 0,855% em peso e 1,71% em peso. As amostras diluídas são mantidas a 37°C durante cerca de 24 horas e subsequentemente inspecionadas. As amostras com concentrações de zinco iniciais de 0,428% em peso, 0,855% em peso e 1,71% em peso são capazes de gerar floculação/precipitação. As amostras com concentrações de zinco iniciais de 0,107% em peso e 0,214% em peso não conseguem gerar quaisquer valores visíveis de floculação/precipitação, mesmo após 24 horas de incubação.

[00083] Preparações que geram floculação/precipitação podem ser utilizadas para depositar agentes ativos sobre as superfícies orais, incluindo as superfícies dentárias e das mucosas. Com relação a isso podem ser empregadas diluições com concentrações de zinco iniciais entre cerca de 0,118% em peso até cerca de 1,88% em peso em relação à água. Em uma formulação real, é claro, a concentração de zinco na formulação seria menor que a concentração de diluição em relação à água, em razão da formulação total compreender componentes além da água. Preparações nas extremidades baixas e altas do espectro de concentração tendem a exigir mais horas de tratamento e não estão entre as mais confiáveis na produção de precipitação/floculação. As diluições em concentrações de zinco iniciais entre cerca de 0,236% em peso e cerca de 0,942% em peso em relação à água são preferidas devido à sua capacidade de gerar precipitação/floculação dentro de

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47/56 uma hora. Diluições com concentração de zinco inicial entre cerca de 0,471% em peso e cerca de 0,942% em peso em relação à água são mais preferidas devido à sua capacidade de gerar floculação dentro de alguns minutos a partir do início de diluição.

[00084] As preparações que não geram floculação/precipitação discernível a olho nu podem igualmente ser usadas para a deposição de agentes ativos em superfícies orais. A incapacidade de gerar floculação/precipitação perceptíveis pode se dever à razão de diluição desfavorável ou duração do tratamento inadequado. No entanto, as preparações podem ainda ser capazes de gerar partículas, tais como partículas coloidais. Enquanto estas partículas não formam precipitados na duração do tratamento, podem formar depósitos de superfície em superfícies orais. A este respeito, as faixas de razões de diluição operáveis e/ou durações de tratamento são mais amplas do que pode ser diretamente inferido a partir dos experimentos de diluição acima mencionados.

[00085] TBZC-TMG-HCl fornece níveis relativamente elevados de zinco solubilizado, como pode ser visto a partir dos dados para as amostras 3 e 4 acima, e, além disso, proporciona precipitação/floculação após diluição.

[00086] As outras amostras são diluídas e não conseguem gerar precipitação/floculação com ou sem acidificação. A capacidade de TBZC-TMG HCl na geração de floculação/precipitação, única entre as formulações testadas, é inesperada. A presença de um ânion, por exemplo, a partir de uma forma de sal de adição de ácido

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TMG, ou fornecido separadamente como um ácido, melhora o desempenho, a este respeito. As amostras de TBZC-CPC e TBZC-CPC 1/3 HCl não exibem precipitação por diluição, o que sugere que a capacidade de formar floculação/precipitação não é comum a todas as estruturas contendo uma unidade amina quaternária. As amostras de TBZC-creatina, creatina-TBZC 1/3 HCl e TBZC-Creatina HCl também não exibem precipitação por diluição, o que sugere que a capacidade de formar floculação/precipitação não é comum a todas as estruturas com porções fortemente básicas. A falha com TBZC-Creatina 1/3 HCl, que tem uma carga substancial de zinco e um valor de pH essencialmente o mesmo que TBZC-TMG-HCl, atesta adicionalmente a singularidade de TBZC-TMG-HCl. É também surpreendente que TBZC-TMG (sem acidificação) não funciona na produção de precipitados. Sem acidificação, pode ser visto que TMG tem uma capacidade muito limitada de solubilizar TBZC. Além disso, TMG esta presente principalmente em TBZC-TMG como seu monômero e oligômeros, em vez de estar no complexo com os íons que contêm zinco conforme visto com TBZC-TMG-HCl.

Exemplo 2 [00087] Soluções de complexo TBZC-TMG-HCl como descrito no exemplo precedente mostraram eficácia na oclusão dos túbulos dentinários, quando aplicadas aos dentes e diluídas para provocar a precipitação. Esta deposição e oclusão dos túbulos reduziria a sensibilidade e, além disso, proporcionaria um reservatório de zinco para ajudar a proteger o esmalte contra a erosão e colonização bacteriana.

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49/56 [00088] Fatias finas de seções de dentina humana são preparadas seguindo-se os procedimentos estabelecidos de dentes humanos inteiros. As fatias de dentina foram preparadas pelo corte de dente humano em seções de dentina finas de cerca de 800 pm de espessura, escolhendo um lado teste, lixando o dito lado de teste usando uma lixa de gramatura 600, polindo o dito lado de teste usando um pano de polimento Buehler e 5 pm de óxido de alumínio Buehler, atacando com ácido a dita seção de dentina em solução de ácido cítrico a 1% (em peso) por cerca de 20 segundos, sonicando a dita seção de dentina por 10 minutos e armazenando a seção de dentina em solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4, Gibco número Cat. 10010) .

[00089] Fatias finas das seções de dentina humana são primeiro imageadas no microscópio confocal para caracterização da linha de base. Imagens da parte superior são feitas em modo XYZ e imagens de vista lateral são feitas no modo YZY. Imagens típicas são realizadas com lentes de objetiva de 50x e com zoom de x4 (ampliação digital). Quando uma vista mais global é desejada em ampliação inferior, as imagens são feitas em zoom x1 ou x1,6 para imagens de vista superior e zoom x1,6 para imagens de vista lateral.

[00090] As fatias finas das seções de dentina humana são então tratadas utilizando as respectivas soluções de tratamento. As soluções mestras de TBZ-TMG HCl (com 3,42% em peso de zinco) são primeiramente misturadas em um frasco com a quantidade apropriada de água em proporções de 1:3 em volume, obtendo-se uma concentração de partida de zinco de 0,855% em peso. Em poucos segundos, a

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50/56 fatia de dentina é adicionado ao frasco e o frasco é tapado e armazenado em uma incubadora a 3 7°C durante 1 hora para tratamento. Na conclusão do tratamento, o frasco é removido da incubadora, e o líquido e o precipitado, se houver, são removidos utilizando uma pipeta. O disco de dentina é lavado por 4 vezes, cada vez usando uma solução de 1 mL de PBS (pH = 7,4). O disco de dentina é seco utilizando um tecido.

[00091] As fatias finas tratadas são examinadas ao microscópio confocal para sinais de oclusão e deposição sobre a superfície. Tratamentos repetidos são feitos nos discos tratados usando o mesmo procedimento de tratamento como o tratamento anterior. Imagens confocais são realizadas para monitorar o progresso de oclusão e deposição adicional após um ou mais tratamentos repetidos.

[00092] TBZC-TMG HCl, conforme documentado por imagens confocais, é mostrado de maneira substancialmente completa como ocluindo os túbulos de dentina e formando uma cobertura substancialmente completa na superfície da fatia de dentina, após o tratamento de 1 hora.

[00093] Imagens de base indicam túbulos abertos e superfície limpa entre as aberturas. Após um único tratamento, a oclusão dos túbulos significativa pode ser observada, bem como a deposição substancial entre as aberturas tubulares. Dois pontos são examinados ao microscópio confocal. No primeiro ponto, imagens tanto de vista lateral quanto de vista superior indicam a presença de deposição e oclusão, como foi confirmado em imagens feitas em baixa resolução (mostrando área maior). No

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51/56 segundo ponto deposição superficial quase completa e oclusão são observadas.

[00094] Após o segundo tratamento, oclusão do túbulo mais significativa e deposição superficial são observadas. Imagens de vista lateral indicam uma cobertura completa sobre a superfície, incluindo as aberturas tubulares. Imagens da vista superior indicam cobertura substancialmente completa da superfície e oclusão dos túbulos, exceto em áreas isoladas. Uma imagem de vista lateral mostra aumento do depósito superficial estendendose a montante da linha de base (tanto da superfície da dentina quanto da superfície superior dos depósitos na área adjacente) em uma altura de cerca de 10 pm.

[00095] Após o terceiro tratamento, deposição superficial substancial e oclusão dos túbulos são observadas. Ambas as imagens de vista superior e lateral indicam algumas áreas de superfície de dentina aberta e túbulos, porém a cobertura, no entanto, é substancial. Também é interessante notar que os túbulos que pareciam abertos estão provavelmente ainda bloqueados a uma profundidade que escapa às imagens confocais.

[00096] O aumento significativo na deposição/oclusão com tratamentos repetidos, particularmente a partir do primeiro tratamento para o segundo tratamento, sugere que a superfície do disco de dentina se encontra condicionada por meio de tratamentos anteriores e pode receber mais depósitos/ocludentes durante os tratamentos subsequentes. O resultado do terceiro tratamento pode indicar um ponto de saturação. Em contraste, repetidos tratamentos com TBZC-TMG não conseguem

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52/56 gerar depósitos de superfície ou oclusão dos túbulos visíveis nas imagens confocal.

[00097] A duração do tratamento pode ser reduzida a partir do período de uma hora utilizado neste ensaio. Como referido anteriormente nas experiências de diluição, a preparação de TBZC-TMG HCl com concentrações iniciais de zinco na faixa de cerca de 0,45% em peso e cerca de 0,95% em peso em água produz quantidades visíveis de floculação/precipitação dentro de minutos a partir da mistura inicial de água e a solução mestra. Além disso, no estudo do tratamento de 1 hora, nebulosidade é observada na solução (com 0,855% em peso de concentração inicial de zinco em água) no prazo de um minuto a partir da mistura de água e a solução mestra. Portanto, estes tratamentos de curta duração, por exemplo, 1 minuto ou menos, podem ser empregados. Estes períodos de tratamento de curta duração permitem muitas plataformas de liberação que não são praticadas com o tratamento de 1 hora, tais como creme dental e colutório. Qualquer redução em potencial na eficácia de deposição das partículas é compensada por mais tratamentos repetidos. Por exemplo, o regime de tratamento pode compreender 3 ou mais tratamentos, cada um com duração de cerca de 1 a 2 minutos.

[00098] Discos de dentina tratados também são caracterizados utilizando ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) para determinar a presença e natureza de zinco, bem como a presença de TMG. Além disso, precipitados independentes das diluições de TBZC-TMG HCl são preparados e caracterizados utilizando ESCA.

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53/56 [00099] As composições dos precipitados foram examinadas tanto como entidades independentes e como um revestimento sobre a superfície da dentina, utilizando ESCA. Os dados sugerem que os precipitados compreendem uma combinação de zinco e compostos contendo quantidades variáveis de betaína.

[000100] A análise ESCA é conduzida em precipitados a partir das diluições de TBZC-TMG HCl, tanto como preparado e após enxague com água deionizada. Ambas as amostras contêm quantidades significativas de Cl (cloro). A amostra enxaguada é composta por TBZC, Zn(OH)2, bem como outras espécies de zinco, e nenhum TMG foi encontrado na amostra enxaguada. A amostra, conforme preparada contém uma mistura de TBZC e Zn(OH)2, bem como outras espécies de zinco. Além disso, a amostra conforme preparada continha pequenas quantidades de TMG. O ZnO não aparece como uma forma primária de zinco em ambos tanto os precipitados enxaguados quanto os conforme preparados, o que contrasta com as experiências com complexos de TBZC-aminoácido.

[000101] Os resultados de ESCA também indicam a presença de compostos contendo Zn (fosfato, bem como, pelo menos, mais ou mais formas de composto contendo Zn) no disco de dentina tratado com TBZC-TMG HCl. Zn é detectado em níveis significativos (15,07 vs 0 da linha de base). Fósforo (P) também é detectado em níveis significativamente mais altos que para os discos não tratados (8,75 vs. 1,92 ou 2,09 a partir da linha de base), o que sugere que pelo menos algum Zn está presente como um composto contendo fósforo na superfície. Os picos de Zn não são consistentes com Zn na forma de Zn3(PO4)2. Assim, os dados sugerem que o

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Zn está presente como um fosfato, mas não ortofosfato. As quantidades relativas de Zn e P também sugerem que, pelo menos, mais uma forma de Zn está presente no disco, em adição ao fosfato. Os dados não sugerem a presença de ZnO.

[000102] A análise ESCA não mostra a presença de TMG no disco de dentina tratado com TBZC-TMG HCl. Átomo de nitrogênio (N) também foi detectado na superfície dos discos em níveis mais baixos que aqueles para os discos não tratados (3,55 vs. 13,77 ou 14,51 a partir da linha de base), o que reflete o revestimento de zinco sobre a superfície. O nitrogênio detectado é provavelmente da dentina, uma vez que está presente em um estado sem carga. O nitrogênio de TMG seria detectado como N⁺ na superfície, e sua presença não é visível. Análise SIMS não indica qualquer TMG. ESCA detecta composições químicas na superfície externa das partículas de deposição e TMG pode estar presente sob a superfície externa, escapando assim à detecção. Diferencial no conteúdo orgânico entre a camada de superfície e a maior parte do depósito é observado com preparações de TBZC-aminoácidos e tal diferencial seria razoavelmente esperado no caso de TBZC-TMG. Este diferencial pode ser atribuído ao esgotamento do conteúdo orgânico a partir da camada de superfície quando do enxágue. A ausência de TMG nos precipitados enxaguados e a presença de TMG nos precipitados conforme preparados sustentam esse conceito.

[000103] TBZC-TMG na ausência do ânion não fornece depósitos significativos à dentina após diluição, em contraste com TBZC-TMG HCl. Análise ESCA mostra a presença de apenas pequena quantidade de composto contendo zinco, e

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55/56 nenhum TMG na superfície de dentina tratada com TBZC-TMG. Os níveis de C, O e N são semelhantes aos dos discos não tratados indicando pouca deposição sobre a superfície. Zn é detectado a um nível reduzido, indicando absorção menor do tratamento. P é detectado a um nível ligeiramente mais elevado em relação aos discos não tratados, sugerindo que o Zn pode estar presente na superfície como um fosfato. No entanto, os picos de Zn não são consistentes com Zn estando presente como Zn3(PO4)2. Os picos de Zn também indicam que o Zn não está presente como ZnO. Análise SIMS não consegue descobrir qualquer TMG. Assim, quando a deposição do zinco depois da diluição for desejada, o ânion pode ser fornecido

como sal de adição de	ácido	ou	como	ácido	adicionado
aproximadamente equimolar	a TMG.
Exemplo 3
[000104] Um creme	dental	de	teste	é preparado como
se segue compreendendo TBZ-TMG HCl,	1.450	ppm de	fluoreto e

fosfatos:

Tabela 11

Ingrediente	% em peso
PEG600	3
CMC-7	0,65
Xantana	0,2
Sorbitol	27
Glicerina	20
Sacarina	0,3
Pirofosfato tetrassódico	0,5
Pirofosfato de cálcio	0,25
Fluoreto de sódio	0,32
Dióxido de titânio	0,5
Sílica abrasiva	8
Sílica espessante	8
TMG-HCl	5

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TMG-HCl	5
Lauril sulfato de sódio	1,5
Aromatizante	1,2
TBZC	2
Água	Quanto baste

Exemplo 4 [000105] Uma formulação estável de colutório é provida como se segue:

TABELA 12

Ingrediente	% em peso
Sorbitol	7,5
Glicerina	7,5
Propileno glicol	7
Sacarina sódica	0,02
Ácido cítrico (anidro)	0 , 05
TBZC	2
TMG HCl	5
Aromatizante/corante	0,12
Sorbato potássico	0 , 05
Cocamidopropil betaína	1
Água	Quanto baste

[000106] Embora a invenção tenha sido descrita com relação aos exemplos específicos incluindo modos presentemente preferidos de realizar a invenção, os versados na técnica apreciarão que existem inúmeras variações e permutações dos sistemas e técnicas descritos acima. Deve ser entendido que outras modalidades podem ser utilizadas e modificações estruturais e funcionais podem ser feitas sem que haja afastamento do âmbito da presente invenção. Assim, o âmbito da invenção deve ser interpretado amplamente, conforme estabelecido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para higiene oral, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de um haleto de zinco tetrabásico e trimetilglicina (TMG), na forma de sal de adição de ácido oralmente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o haleto é selecionado dentre cloreto, brometo e fluoreto.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o haleto é cloreto.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a TMG é provida na forma do sal cloridrato.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zinco é de 0,05 a 4% em peso.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o haleto de zinco tetrabásico é solubilizado na formulação, mas fornece um precipitado de zinco quando da utilização e diluição com a saliva e/ou enxágue.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a mistura de haleto de zinco tetrabásico e TMG é preparada antes da sua incorporação à composição de higiene oral.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é na forma de uma pasta de dentes, gel, colutório, pó, creme, tira ou goma.

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9. Composição de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de das que compreende, adicionalmente, uma quantidade eficaz de uma fonte de íon fluoreto.
10 .

Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende uma base oralmente aceitável compreendendo ingredientes selecionados a partir de um abrasivo, um agente tamponante, um umectante, um agente tensoativo, um agente espessante, uma tira ou fragmento de goma, um refrescante do hálito, um aromatizante, uma fragrância, um corante, um agente antibacteriano, um agente de branqueamento, um agente que interfere ou impede a fixação bacteriana, uma fonte de cálcio, uma fonte de fosfato, um sal de potássio oralmente aceitável, um polímero aniônico, e combinação de dois ou mais destes.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o pH da mistura antes da adição da composição é desde pH 5 até pH 6 .
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que se destina a reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, reduzir o biofilme e a placa gerados bacterianamente, reduzir o mau odor oral, reduzir a gengivite, inibir a formação de cárie e de cavidades, e/ou reduzir a hipersensibilidade dentinária.
13. Complexo iônico, caracterizado pelo fato de que compreende um haleto de zinco tetrabásico, TMG e um hidro haleto.

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14. Uso de um haleto de zinco tetrabásico em conjunto com TMG na forma de sal de adição de ácido, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um produto para higiene oral.
15. Uso de um haleto de zinco tetrabásico em conjunto com TMG na forma de sal de adição de ácido, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição para higiene oral, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para tratamento ou redução da erosão do esmalte dentário, limpeza dos dentes, redução do biofilme e placa gerados bacterianamente, redução da gengivite, inibição da formação de cáries e de cavidades, e/ou redução da hipersensibilidade da dentina.
16. Complexo, caracterizado pelo fato de que é um complexo haleto de zinco tetrabásico-cloridrato de trimetilglicina.