BR112018005750B1 - Composição para higiene bucal com teor elevado de água e uso relacionado a referida composição - Google Patents

Composição para higiene bucal com teor elevado de água e uso relacionado a referida composição Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÕES PARA HIGIENE BUCAL. Uma composição para higiene bucal que compreende fosfato de zinco, fluoreto estanoso e um sistema de tampão ácido orgânico, assim como métodos de utilização da mesma

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[1] A presente invenção se refere a uma composição para higiene bucal para uso no tratamento ou prevenção da desmineralização erosiva do dente, gengivite, placa e cáries dentais. Esta composição para higiene bucal inclui fosfato de zinco, fluoreto estanoso, e um sistema de tampão ácido orgânico.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[2] A erosão dental envolve desmineralização e danos à estrutura do dente devido ao ataque de ácido de fontes não bacterianas. A erosão é encontrada inicialmente no esmalte e, se não for controlada, pode progredir para a dentina subjacente. A erosão dental pode ser causada ou exacerbada por alimentos e bebidas ácidas, exposição à água clorada da piscina e regurgitação de ácidos gástricos.
[3] A placa dental é um biofilme ou uma massa de bactérias aderente que é encontrada geralmente entre os dentes, ao longo da linha da gengiva, e abaixo das margens da linha da gengiva. A placa dental pode causar a cárie dental e problemas peridentais tais como a gengivite e a periodontite. A deterioração do dente causada pela cárie ou a desmineralização do dente causada pelo ácido produzido da degradação bacteriana do açúcar fermentável.
[4] Composições para higiene bucal que contêm fontes de íon estanoso exibem excelentes benefícios clínicos, em particular na redução da gengivite e na prevenção ou tratamento da desmineralização erosiva do dente. O fluoreto estanoso é bem conhecido para uso em odontologia clínica, com um histórico de benefícios terapêuticos de mais de quarenta anos. Entretanto, até recentemente, sua popularidade foi limitada por sua instabilidade em soluções aquosas. A instabilidade de fluoreto estanoso em água é primariamente devido à reatividade do íon estanoso (Sn2+). Sais estanosos hidrolisam facilmente acima de pH 4, resultando em precipitação da solução, com uma perda consequente das propriedades terapêuticas.
[5] Uma maneira de superar os problemas de estabilidade com íons estanosos é limitar a quantidade de água na composição a níveis muito baixos, ou usar um sistema bifásico. Ambas estas soluções ao problema do íon estanoso apresentam inconvenientes. Composições para higiene bucal com baixo teor de água podem ser difíceis de formular com propriedades reológicas desejadas, e composições bifásicas são consideravelmente de fabricação e embalagem mais dispendiosas.
[6] Os sais de zinco solúveis, como citrato de zinco, foram usados em composições de dentifrício, mas apresentam desvantagens. Os íons de zinco na solução conferem uma sensação desagradável e adstringente na boca, portanto, formulações que fornecem níveis eficazes de zinco e que também têm propriedades organolépticas aceitáveis eram difíceis de serem obtidas. Além disso, os íons de zinco livres podem reagir com íons de fluoreto para produzir fluoreto de zinco, o qual é insolúvel e, assim, reduz a disponibilidade de zinco e fluoreto. Finalmente, os íons de zinco reagirão com surfactantes aniônicos como lauril sulfato de sódio interferindo, assim, na espuma e limpeza.
[7] O fosfato de zinco (Zn3(PO4)2) é insolúvel em água, embora seja solúvel em soluções ácidas ou básicas, p.ex., soluções de ácidos minerais, ácido acético, amônia, ou hidróxidos alcalinos. Ver, p.ex., Merck Index, 13a Ed. (2001) p. 1812, número da monografia 10205. Em parte, porque é visto na técnica como um material geralmente inerte, fosfato de zinco é comumente usado em cimento dental, por exemplo em cimentação de incrustações, coroas, pontes e aparelhos ortodônticos, que são destinados a durar na boca por muitos anos. Os cimentos dentais de fosfato de zinco são geralmente preparados pela mistura de pós de óxido de zinco e óxido de magnésico com um líquido que consiste, principalmente, em ácido fosfórico, água e tampões, assim, o cimento que compreende fosfato de zinco é formado in situ pela reação com ácido fosfórico.
[8] Portanto, há também a necessidade de fornecer produtos contendo íon de estanho aprimorados para tratar ou prevenir a erosão do esmalte dentário com eficácia antimicrobiana, reduzindo a placa ou tratando ou controlando a gengivite. Há também um desejo por composições antimicrobianas novas que sejam estáveis em água e fáceis de fabricar.
BREVE SUMÁRIO
[9] São divulgadas neste documento composições para higiene bucal com alto teor de água que compreendem fosfato de zinco, fluoreto estanoso e um sistema de tampão de ácido orgânico. Os métodos e os usos para esta composição são descritos também ao longo do documento. As composições divulgadas neste documento fornecem a proteção melhorada contra a desmineralização e a atividade antibacteriana aprimorada em relação à técnica anterior. Em algumas modalidades, o fosfato de zinco é adicionado ao dentifrício como um sal pré-formado. Em algumas modalidades, o sistema de tampão ácido orgânico é um sistema de tampão de ácido cítrico/citrato. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal é uma composição de creme dental ou de um gel bucal.
[10] Áreas de aplicabilidade adicionais da presente divulgação se tornarão aparentes a partir da descrição detalhada fornecida a seguir. Deve- se entender que a descrição detalhada e exemplos específicos, enquanto indicam a modalidade preferida da divulgação, são destinados aos propósitos de ilustração apenas e não são destinados a limitar o escopo da divulgação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[11] A descrição a seguir das modalidades preferenciais é meramente exemplificativa por natureza e não se destina de maneira alguma a limitar a divulgação, sua aplicação ou usos.
[12] Conforme usado ao longo de todo o documento, os intervalos são usados como abreviação para descrever todo e cada valor que esteja dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o final do intervalo. Além disso, todas as referências citadas neste documento estão aqui incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. No caso de um conflito em uma definição na presente divulgação e naquela citada como referência, a definição da presente divulgação prevalecerá.
[13] A menos que especificado de outra forma, todas as porcentagens e quantidades expressas neste documento e em outros lugares no relatório descritivo deverão ser entendidas como se referindo às porcentagens em peso da composição total. As quantidades dadas são baseadas no peso ativo do material.
[14] Descobriu-se, surpreendentemente, que uma composição para higiene bucal com alto teor de água compreendendo fosfato de zinco, fluoreto estanoso, e um sistema de tampão ácido orgânico, selecionada em determinadas concentrações e quantidades, é inesperadamente mais eficaz em aprimorar as propriedades anti-erosivas e antimicrobianas de uma formulação contendo íons estanosos quando comparada a formulações de acordo com a técnica anterior.
[15] Como usado neste documento, o termo “elevado teor de água” refere-se a uma composição para higiene bucal, tal como um creme dental ou um gel oral, que compreenda de 10% a de 99% de ágia, por peso da composição. Por exemplo, a composição pode compreender pelo menos 10%, de 15%, de 20%, de 25%, de 30%, de 35% ou de 40% de água, até um máximo, por exemplo, de 60%, de 70%, de 80%, de 90%, de 95% ou de 99% de água, por peso da composição. Como usado neste documento, as quantidades de água referem-se à água adicionada diretamente à composição, assim como a água adicionada como parte dos ingredientes ou dos componentes que são adicionados como soluções aquosas. Em algumas modalidades, a composição compreende 10-60% de água, ou 1050% de água, ou 10-40% de água, ou 10-30% de água, ou 15-30% de água, ou 20-30% de água, ou aproximadamente 25% de água, por peso da composição.
[16] Como usado neste documento, o termo “sal pré-formado” - quando usado em referência ao fosfato de zinco - significa que o fosfato de zinco não é formado in situ na composição para higiene bucal, por exemplo, através da reação de ácido fosfórico e de outro sal de zinco.
[17] Em um aspecto, a presente divulgação fornece consequentemente uma composição para higiene bucal de elevado teor de água (Composição 1) que compreende um carreador oralmente aceitável, fosfato de zinco e fluoreto estanoso, e um sistema de tampão ácido orgânico. Em outras modalidades deste aspecto, a presente divulgação fornece: 1.1 Composição 1, em que o fosfato de zinco é um sal de fosfato de zinco pré-formado (por exemplo, hidrato de fosfato de zinco). 1.2 Composição 1 ou 1.2, em que o fosfato de zinco está presente em uma quantidade suficiente de modo que o fluoreto estanoso se separa para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de íons estanosos na solução aquosa. 1.3 Qualquer composição precedente, em que a quantidade de fosfato de zinco é de 0,05 a 10% em peso, relativo ao peso da composição para higiene bucal, por exemplo, de 0,1 a 8% em peso, ou de 0,5 a 5% em peso, ou de 0,5 a 4% em peso, ou de 1 a 4% em peso, ou de 1 a 3% em peso, ou de 2 a 3% em peso, ou cerca de 1%, ou cerca de 2%, ou cerca de 2,25%, ou cerca de 2,5% em peso. 1.4 Qualquer composição precedente, em que a quantidade de fluoreto estanoso é de 0,01% a 5% em peso, relativo ao peso da composição para higiene bucal, por exemplo, de 0,05 a 4% em peso, ou de 0,1% a 3% em peso, ou de 0,2 a 2% em peso, ou de 0,3 a 1% em peso, ou de 0,4 a 0,8% em peso, ou de 0,4 a 0,6% em peso, ou de 0,4 a 0,5% em peso, ou cerca de 0,45% em peso (por exemplo, 0,454% em peso). 1.5 Qualquer composição precedente, em que a quantidade de água é 10% em peso ou mais, relativo ao peso da composição para higiene bucal, por exemplo, 10-90%, ou 10-80%, ou 1070%, ou 10-60%, ou 10-50%, ou 10-40%, ou 10-30%, ou 1530%, ou 20-30%, ou 20-50%, ou 30-35%, ou cerca de 25% ou cerca de 30%, em peso da composição. 1.6 Qualquer composição precedente, em que o sistema de tampão orgânico compreende um ácido carboxílico e um ou mais sais de base conjugados do mesmo, por exemplo, sais metálicos alcalinos do mesmo (por exemplo, ácido cítrico e citrato de sódio). 1.7 Composição 1.6, em que o ácido é selecionado dentre ácido cítrico, ácido lático, ácido málico, ácido fumárico, ácido acético, ácido succínico, e ácido tartárico. 1.8 Composição 1.6 ou 1.7, em que o um ou mais sais de base conjugados são selecionados dentre sais de sódio e de potássio, ou combinações dos mesmos. 1.9 Composição 1.6, 1.7 ou 1.8 em que o ácido é ácido cítrico, e o um ou ou mais sais de base conjugados compreende citrato monossódico (monobásico), o citrato dissódico (dibásico), citrato trissódico (tribásico), e combinações dos mesmos. 1.10 Qualquer composição precedente, em que a composição compreende o sistema de tampão ácido orgânico em uma quantidade de 0,1 a 5,0% em peso da composição, medido como as quantidades combinadas de ácido orgânico e quaisquer sais de base conjugados; por exemplo, de 0,5 a 4,0%, ou de 1,0 a 3,0%, ou de 1,5 a 3,0%, ou de 1,0 a 2,4%, ou de 1,0% a 2,0%, ou de 1,0% a 1,5%, ou cerca de 1,2%, em peso da composição. 1.11 Qualquer composição precedente, em que o sistema de tampão consiste de um ácido orgânico e um sal de base conjugado do mesmo, por exemplo, em uma razão de 1:1 a 1:10, por exemplo, de 1:2 a 1:8, ou de 1:3 a 1:6, ou de 1:4 a 1:6, ou de 1:5 a 1:6, ou cerca de 1:5, em peso dos componentes. 1.12 Qualquer composição precedente, em que o sistema de tampão compreende por ácido cítrico e um sal de citrato de sódio (por exemplo, citrato trissódico, citrato dissódico ou citrato monossódico), em uma razão de 1:3 a 1:6 ou 1:4 a 1:6, ou cerca de 1:5 (por exemplo, cerca de 1:5,7), em peso. 1.13 Qualquer composição precedente, em que a composição para higiene bucal compreende ainda um abrasivo, por exemplo, abrasivos de sílica, abrasivos de cálcio e outros abrasivos como divulgados neste documento. 1.14 Qualquer composição precedente, compreendendo ainda um ou mais umectantes, conforme descritos neste documento, por exemplo, selecionados dentre glicerol, sorbitol, xilitol e propilenoglicol ou combinações destes, por exemplo, uma combinação de sorbitol e glicerina. 1.15 Qualquer composição precedente, compreendendo ainda um ou mais surfactantes, como descritos neste documento, por exemplo, lauril sulfato de sódio, lauriléter sulfato de sódio ou cocoamidopropil betaína, ou combinações dos mesmos, por exemplo, uma combinação de lauril sulfato de sódio e cocoamidopropil betaína (por exemplo, em uma quantidade combinada de 2-5% por peso). 1.16 Qualquer composição precedente, compreendendo ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalinos como, por exemplo, ortofosfatos, pirofosfatos, tripolifosfatos, tetrafosfatos ou polifosfatos maiores. 1.17 Composição 1.16, em que os sais de fosfato alcalinos compreendem pirofosfato tetrassódico ou pirofosfato tetrapotássico, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 5% em peso da composição, por exemplo, 1-4%, ou cerca de 2-4%, ou cerca de 1-2%, ou cerca de 1,5%, ou cerca de 2% ou cerca de 4% em peso. 1.18 Composição 1.16 ou 1.17, em que os sais de fosfato alcalinos compreendem tripolifosfato de sódio ou tripolifosfato de potássio, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 6% em peso da composição, por exemplo, 1-4%, ou 2-3%, ou cerca de 3% em peso. 1.19 Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda um agente de clareamento. 1.20 Qualquer composição precedente, compreendendo ainda uma ou mais fontes de íons de zinco em adição ao fosfato de zinco, por exemplo, um sal de zinco selecionado dentre citrato de zinco, óxido de zinco, lactato de zinco, pirofosfato de zinco, sulfato de zinco, ou cloreto de zinco. 1.21 Qualquer composição precedente, compreendendo ainda uma ou mais fontes de fluoreto além da fonte de fluoreto estanoso, por exemplo, uma fonte de íon fluoreto selecionadas dentre: fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina e fluoreto de amônio e uma combinação dos mesmos. 1.22 Qualquer composição precedente, em que a composição para higiene bucal é um dentifrício (por exemplo, um creme dental ou gel oral), pó (por exemplo, pó dental), creme, tira ou goma (por exemplo, goma de mascar). 1.23 Qualquer composição precedente, em que o pH da composição é de 6 a 9, como de 6,5 a 8, ou de 6,5 a 7,5 ou cerca de 7,0. 1.24 Qualquer composição precedente, em que a composição é uma composição monofásica (isto é, não é uma composição bifásica). 1.25 Qualquer composição precedente, em que a composição não compreende um ou mais dentre óxido de zinco, citrato de zinco ou lactato de zinco. 1.26 Qualquer composição precedente, em que o fosfato de zinco é a única fonte de íons de zinco. 1.27 Qualquer composição precedente, em que a composição é essencialmente livre ou livre de fosfatos de mais de quatro grupos fosfato. 1.28 Qualquer composição precedente, em que a composição é essencialmente livre ou livre de fosfatos de mais de três grupos fosfato. 1.29 Qualquer composição precedente, em que a composição é essencialmente livre ou livre de sais do hexametafosfato (por exemplo, hexametafosfato de sódio). 1.30 Qualquer composição precedente, em que a composição é livre de copolímero metil vinil éter anidrido maleio. 1.31 Qualquer uma das composições anteriores, em que a composição é livre de polímero aniônico. 1.32 Qualquer uma das composições anteriores, em que a composição é eficaz mediante aplicação à cavidade oral, por exemplo, por meio de enxágue, opcionalmente em conjunto com escovação para (i) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (ii) reduzir, reparar ou inibir lesões pré-cariais no esmalte, por exemplo, como detectado pela fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica de cáries (ECM), (iii) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iv) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) promover a cicatrização de cortes ou inchaços na boca, (v) reduzir os níveis de bactérias produtoras de ácido (viii) aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, (ix) inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (x) aumentar e/ou manter o pH de placas em níveis de pelo menos pH 5,5, seguido de exposição ao açúcar, (xi) reduzir acúmulo de placa, (xii) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xiii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiv) reduzir a erosão, (xv) prevenir manchas e/ou clarear os dentes, (xvi) imunizar os dentes contra bactérias; e/ou (xvii) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo, por meio de redução de potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais. 1.33 Quaisquer composições precedentes, em que a composição compreende ainda um polímero selecionado dentre carboximetil celulose (forma livre ou um sal, por exemplo, sal de sódio), uma goma (por exemplo, goma xantana, goma carragenina, ou goma árabe), polietilenoglicol (por exemplo, polietilenoglicol 200, 400, 600 ou 800, ou uma mistura dos mesmos), e uma mistura dos mesmos como, por exemplo, uma mistura de carboximetil celulose de sódio, de goma xantanae de polietilenoglicol 600. 1.34 Qualquer composição precedente compreenendo ainda um espessante de sílica e/ou um abrasivo de sílica. 1.35 Qualquer composição precedente que compreende os seguintes ingredientes:
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[18] Qualquer quantidade de fosfato de zinco que seja eficaz para proteger contra erosão do esmalte e/ou proporcionar quaisquer outros benefícios descritos neste documento pode ser empregada. Os exemplos de quantidades adequadas de fosfato de zinco podem variar de 0,05 a 5% em peso, tal como de 0,1 a 4% em peso, ou de 0,5 a 3% em peso, ou de 0,5 a 2% em peso, ou de 0,8 a 1,5% em peso, ou de 0,9 a 1,1% em peso, ou de cerca de 1% em peso em relação ao peso da composição para higiene bucal.
[19] Embora o fosfato de zinco seja considerado insolúvel (por exemplo, solubilidade fraca) em água, quando colocado na formulação, por exemplo, em pH ácido ou básico, o fosfato de zinco pode dissolver suficientemente após uso para fornecer uma concentração eficaz de íons de zinco em relação ao esmalte protegendo, portanto, contra erosão, reduzindo a colonização bacteriana e o desenvolvimento de biofilme e fornecendo mais brilho aos dentes. Descobriu-se também que o fosfato de zinco em uma formulação com uma segunda fonte de fosfato potencializa o depósito de fosfato. Como explicado em WO2014/088573, cuja divulgação é incorporada a este documento por referência em sua totalidade, isto tudo é inesperado, em virtude da baixa solubilidade do fosfato de zinco, e a técnica reconheceu o ponto de vista de que ele é substancialmente inerte nas condições da cavidade oral, conforme comprovado por seu uso difundido em cimento dental. Ao mesmo tempo, as formulações que contêm fosfato de zinco não apresentam gosto e sensação na boca ruins, baixa distribuição de fluoreto e pouca espuma e limpeza ruim em associação aos produtos para higiene bucal à base de zinco convencionais, que usam mais sais de zinco solúveis.
[20] Uma quantidade de fluoreto estanoso, preferivelmente uma quantidade eficaz, é empregada em combinação com o fosfato de zinco nas composições da presente divulgação. Por exemplo, o fluoreto estanoso pode ser empregado em uma quantidade que seja eficaz para fornecer benefícios antimicrobianos, tais como benefícios de proteção anti-cáries e/ou proteção anti-gengivite, e/o anti-erosão para a proteção do esmalte dos dentes. Exemplos de quantidades adequadas de fluoreto estanoso variam de 0,01% a 5% em peso, relativo ao peso da composição para higiene bucal, por exemplo, de 0,05 a 4% em peso, ou de 0,1% a 3% em peso, ou de 0,2 a 2% em peso, ou de 0,3 a 1% em peso, ou de 0,4 a 0,8% em peso, ou de 0,4 a 0,6% em peso, ou de 0,4 a 0,5% em peso, ou cerca de 0,45% em peso (por exemplo, 0,454%), relativo ao peso total da composição de dentifrício. As formulações podem incluir níveis estanosos, fornecidos pelo fluoreto estanoso, variando, por exemplo, de 3.000 ppm a 15.000 ppm (fração de massa) de íons estanosos na composição total. Em modalidades, o teor estanoso solúvel pode variar de 0,1% em peso a 0,5% em peso ou mais, tal como de 0,15% em peso a 0,32% em peso, com base no peso total da composição.
[21] A combinação de íons de zinco e estanosos fornece um ou mais dos seguintes benefícios: benefícios antimicrobiais melhorados em comparação aos íons de zinco sozinhos; controle melhorado da placa e/ou da gengivite; proteção melhorada contra erosão do esmalte do dente.
[22] Nas composições que compreendem quantidades significativas da água, o fosfato de zinco age como um agente estabilizador para o fluoreto estanoso, de modo que o fluoreto estanoso permaneça em solução na água. Como discutido acima, o fluoreto estanoso é considerado geralmente instável na água devido à perda hidrolítica e oxidativa de íons estanosos nos intervalos de pH típicos empregados em composições para higiene bucal. Consequentemente, o fluoreto estanoso é empregado geralmente em composições que não contêm nenhuma água ou pouca água, ou com um agente quelante. Procedimentos tediosos são empregados para fornecer soluções estáveis em que a tendência do íon estanoso ser oxidado ou hidrolizado é inibida. Os depositantes descobriram, surpreendentemente, que o fosfato de zinco e o fluoreto estanoso podem ser combinados em uma formulação monofásica e ser estabilizados pela presença de um sistema de tampão ácido orgânico apropriado. O sistema de tampão ácido orgânico ajuda a solubilizar o fosfato de zinco e ajuda a estabilizar os íons estanosos solúveis.
[23] As composições podem compreender, opcionalmente, ingredientes adicionais adequados para uso em composições para higiene bucal. Exemplos de tais ingredientes incluem agentes ativos, como uma fonte de fluoreto e/ou uma fonte de fosfato, além do fosfato de zinco. As composições podem ser formuladas em uma base de dentifrício adequada, por exemplo, compreendendo abrasivos, p.ex., abrasivos de sílica, surfactantes, agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos adicionais, conservantes, aromatizantes, corantes e/ou suas combinações. Os exemplos de bases de dentifrício adequadas são conhecidos na técnica. Alternativamente, as composições podem ser formuladas como um gel (p.ex., para uso em bandeja), goma de mascar, pastilha ou menta. Exemplos de ingredientes adicionais adequados que podem ser empregados nas composições da presente divulgação são discutidos com mais detalhes abaixo.
[24] Agentes Ativos: As composições da divulgação podem compreender vários outros agentes que estão ativos para proteger e potencializar a resistência e integridade do esmalte e a estrutura do dente e/ou reduzir bactérias e cárie dentária associada e/ou doença da gengiva ou proporcionar outros benefícios desejados. A concentração eficaz dos ingredientes ativos usados neste documento dependerá do agente específico e do sistema de distribuição usado. A concentração também dependerá do sal ou polímero exato selecionado. Por exemplo, quando o agente ativo é provido na forma de sal, o contraíon afetará o peso do sal, de maneira que se o contraíon é mais pesado, mais sal em peso será requerido para prover a mesma concentração de íon ativo no produto final.
[25] Composições da divulgação podem conter de 0,1 a 1% em peso de um agente antibacteriano, tal como 0,3% em peso. Quaisquer outros ativos antimicrobianos adequados podem ser empregados.
[26] Fonte de Íons Fluoreto: As composições para a higiene bucal podem incluir uma ou mais fontes de íon fluoreto adicionais, por exemplo, sais de fluoreto solúvel. Uma ampla variedade de materiais geradores de íon fluoreto pode ser utilizada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais geradores de íon fluoreto adequados são encontrados em Pat. U.S. N° 3.535.421, para Briner et al.; Pat. U.S. N° 4.885.155, para Parran, Jr. et al. e Pat. U.S. N° 3.678.154, para Widder et al, cuja divulgação é incorporada a este documento por referência em sua totalidade. As fontes de íon fluoreto representativas incluem, mas não se limitam a fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a fonte de íon fluoreto inclui fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio assim como misturas dos mesmos. Em certas modalidades, a composição para higiene bucal da divulgação pode conter uma fluoreto estanoso e qualquer fonte adicional de íons fluoreto ou agente que fornece flúor em quantidades suficientes para suprir, no total, cerca de 25 ppm a cerca de 25.000 ppm (fração de massa) de íons fluoreto, geralmente pelo menos 500 ppm, por exemplo, de 500 a 2.000 ppm, por exemplo, de 1.000 a 1.600 ppm, por exemplo, cerca de 1.450 ppm. O nível adequado de fluoreto dependerá da aplicação em particular. Um creme dental para uso pelo consumidor em geral teria tipicamente de 1.000 a cerca de 1.500 ppm, com creme dental pediátrico tendo um pouco menos. Um dentifrício ou revestimento para aplicação profissional poderia ter 5.000 ou mesmo cerca de 25.000 ppm de fluoreto. As fontes de íons de fluoreto adicionais podem ser adicionadas às composições da divulgação em um nível de cerca de 0,01% em peso a 10% em peso, em uma modalidade ou de 0,03% em peso a 5% em peso e, em outra modalidade, de 0,1% em peso a 1% em peso, do peso da composição. Conforme discutido acima, os pesos dos sais fluoreto para fornecer o teor adequado de íon fluoreto irão variar com base no peso do contraíon no sal.
[27] Abrasivos: As composições da divulgação podem incluir abrasivos. Os exemplos de abrasivos adequados incluem abrasivos de sílica, como sílicas de limpeza padrão, sílicas de limpeza altas e/ou quaisquer outras sílicas abrasivas adequadas. Exemplos adicionais de abrasivos que podem ser usados além ou no lugar dos abrasivos de sílica incluem, por exemplo, um abrasivo de fosfato de cálcio, p.ex., fosfato tricálcio (Ca3(PO4)2), hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), ou fosfato dicálcico di-hidratado (CaHPO4 • 2H2O, denominado também, ocasionalmente, neste documento, DiCal) ou pirofosfato de cálcio; abrasivo de carbonato de cálcio; ou abrasivos como metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais silícicos, ou suas combinações.
[28] Os materiais de polimento de abrasivo de sílica úteis neste documento, assim como outros abrasivos, têm, geralmente, um tamanho médio de partícula que varia entre 0,1 e 30 micra, tal como entre 5 e 15 micra. Os abrasivos de sílica podem ser de sílica precipitada ou gel de sílica, tais como os xerogéis de sílica descritos na Pat. U.S. N° 3.538.230, para Pader et al. e Pat. U.S. N° 3.862.307, para Digiulio, cujas divulgações são incorporadas a este documento por referência em sua totalidade. Os xerogéis de sílica em particulas são comercializados sob o nome comercial Syloid® junto a W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Os materiais de sílica precipitada incluem aqueles comercializados pela J. M. Huber Corp. sob o nome comercial de Zeodent®, inclusive a sílica com a designação Zeodent 115 e 119. Esses abrasivos de sílica são descritos na Pat. U.S. N° 4.340.583, para Wason, cuja divulgação é incorporada a este documento por referência em sua totalidade. Em certas modalidades, os materiais abrasivos úteis na prática das composições para higiene bucal, de acordo com a divulgação, incluem géis de sílica e sílica amorfa precipitada, com valor de absorção de óleo de menos de 100 cm3/100 g de sílica, como de 45 cm3/100 g a 70 cm3/100 g de sílica. Os valores de absorção de óleo são medidos usando o método ASTA Rub-Out D281. Em certas modalidades, as sílicas são partículas coloidais com um tamanho médio de partícula de 3 micra a 12 micra, e de 5 a 10 micra. Exemplos de abrasivos de sílica com baixa absorção de óleo úteis na prática da divulgação são comercializados sob a designação comercial Sylodent XWA® pela Davison Chemical Division de W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, um hidrogel de sílica composto por partículas de sílica coloidal com um teor de água de 29% em peso, em média de 7 a 10 micra em diâmetro, e uma absorção de óleo de menos de 70 cm3/100 g de sílica é um exemplo de um abrasivo de sílica com baixa absorção de óleo útil na prática da presente divulgação.
[29] Qualquer quantidade adequada de abrasivo de sílica pode ser empregada. Exemplos de quantidades adequadas incluem 10% em peso ou mais do peso seco de partículas de sílica, tal como de 15% em peso a 30% em peso ou de 15% em peso a 25% em peso, com base no peso total da composição.
[30] Agentes espumantes: As composições para higiene bucal da divulgação também podem incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada. Exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, mas não se limitam a, polióxietileno e certos polímeros incluindo, mas não se limitando a polímeros de alginato. O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelas composições para higiene bucal da presente divulgação. O polioxietileno é também comumente conhecido como polietilenoglicol ("PEG”) ou óxido de polietileno. Os polioxietilenos adequados para composições da presente divulgação podem ter um peso molecular de 200.000 a 7.000.000. Em uma modalidade, o peso molecular pode ser de 600.000 a 2.000.000 e em outra modalidade de 800.000 a 1.000.000. Polyox® é o nome comercial para o polioxietileno de alto peso molecular produzido pela Union Carbide. O agente espumante, (p.ex., polioxietileno) pode estar presente em uma quantidade de 0,1% a 50%, em uma modalidade de 0,5% a 20% e, em outra modalidade, de 1% a 10%, ou de 2% a 5% em peso das composições para higiene bucal da presente divulgação.
[31] Surfactantes: As composições úteis nas composições da presente divulgação podem conter surfactantes aniônicos, por exemplo: i. sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeos de ácido graxo superiores, tais como sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado tais como N-metil N-cocoil taurato de sódio, cocomonoglicerídeo sulfato de sódio, ii. alquil sulfatos superiores, tais como lauril sulfato de sódio, iii. alquil éter sulfatos superiores, por exemplo, de fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X, em que m é 6-16, por exemplo, 10, n é 1-6, por exemplo, 2, 3 ou 4, e X é Na ou K, por exemplo, laureth-2 sulfato de sódio (CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na), iv. alquil aril sulfonatos superiores tais como dodecil benzeno sulfonato de sódio (lauril benzeno sulfonato de sódio), v. alquil sulfoacetatos superiores, tais como sulfato lauril sulfoacetato de sódio (sulfoacetato dodecil de sódio), ésteres de ácido graxo superiores de 1,2-di-hidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato (N-2-etil laurato sulfoacetamida de potássio) e lauril sarcosinato de sódio.
[32] Por "alquil superior" entende-se, por exemplo, alquil C6-30. Em certas modalidades, os surfactantes aniônicos úteis neste documento incluem sais solúveis em água de sulfatos de alquil com 10 a 18 átomos de carbono no radical alquil e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos com 10 a 18 átomos de carbono. O lauril sulfato de sódio, o lauroil sarcosinato de sódio e os sulfonatos de sódio de monoglicerídeo de coco são exemplos de surfactantes aniônicos desse tipo. Em modalidades particulares, o surfactante aniônico é selecionado de lauril sulfato de sódio e éter lauril sulfato de sódio. Em uma modalidade, as composições da divulgação compreendem lauril sulfato sódico. O surfactante aniônico pode estar presente em uma quantidade que é eficaz, por exemplo, >0,01% em peso da formulação, mas não em uma concentração que irritaria o tecido oral, por exemplo, <10%, e concentrações ideais dependem da formulação particular e do surfactante particular. Em uma modalidade, o surfactante aniônico está presente em um creme dental de 0,3% a 4,5% em peso, por exemplo, cerca de 1,5%. As composições da divulgação podem conter, opcionalmente, misturas de surfactantes, por exemplo, compreendendo surfactantes aniônicos e outros surfactantes que podem ser aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou não-iônicos. Geralmente, surfactantes adequados são aqueles que são razoavelmente estáveis em uma ampla variação de pH. Surfactantes são descritos com mais detalhes, por exemplo, na Pat. U.S. N° 3.959.458, para Agricola et al.; Pat. U.S. N° 3.937.807, para Haefele; e Pat. U.S. N° 4.051.234, para Gieske et al., cujas divulgações são incorporadas a este documento por referência em sua totalidade.
[33] O surfactante ou as misturas de surfactantes compatíveis que são incluídas além dos surfactantes aniônicos podem estar presentes nas composições da presente divulgação de 0,1% a 5,0%, em outra modalidade de 0,3% a 3,0% e, em outra modalidade, de 0,5% a 2,0% em peso da composição total. Essas variações não incluem as quantidades de surfactante aniônico.
[34] Em algumas modalidades, as composições da presente divulgação incluem um surfactante zwitteriônico, por exemplo um surfactante de betaína, por exemplo cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de 0,1% a 4,5% em peso, por exemplo, de 0,5 a 2% em peso de cocamidopropilbetaína.
[35] Agentes de controle de tártaro: Em várias modalidades da presente divulgação, as composições compreendem um agente anticálculo (controle de tártaro). Os agentes anticálculo adequados incluem, sem limitação, fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos e tripolifosfatos), ácido poliaminopropanossulfônico (AMPS), sais de hexametafosfato, citrato de zinco tri-hidratado, polipeptídeos, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina e difosfonatos. As composições da divulgação podem compreender sais de fosfato além de fosfato de zinco. Em modalidades particulares, estes sais são sais de fosfato alcalino, p.ex., sais de hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de alcalinos terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio. "Fosfato”, conforme usado neste documento, abrange mono e polifosfatos oralmente aceitáveis, por exemplo, fosfatos P16, por exemplo fosfatos monoméricos como fosfato monobásico, dibásico ou tribásico; e fosfatos diméricos como pirofosfatos; e fosfatos multiméricos, tais como tripolifosfatos, tetrafosfatos, hexafosfatos e hexametafosfatos (por exemplo, hexametafosfato de sódio). Em exemplos particulares, o fosfato selecionado é selecionado a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, selecionado a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio e misturas de quaisquer dois ou mais desses. Em uma modalidade particular, por exemplo, as composições podem incluir pirofosfato tetrassódico em uma quantidade de 0,5 a 5% em peso, por exemplo, 1-3%, ou 1-4%, ou 2-4%, ou 1-2%, ou cerca de 2%, ou cerca de 4% em peso da composição. Em outra modalidade, as composições podem compreender uma mistura de pirofosfato tetrassódico (TSPP) e tripolifosfato de sódio (STPP) por exemplo, em proporções de TSPP de 0,5 a 5% em peso, tal como de 1 a 2% em peso ou de 1 a 4% em peso e STPP a 0,5 a 6% em peso%, tal como de 1 a 4%, ou de 2 a 3% em peso da composição. Tais fosfatos são fornecidos em uma quantidade eficaz para reduzir a erosão do esmalte, para auxiliar na limpeza os dentes e/ou para reduzir o acúmulo de tártaro nos dentes, por exemplo, em uma quantidade de 0,2 a 20% em peso, p.ex., de 1 a 15% em peso, do peso da composição.
[36] Agentes Aromatizantes: As composições para higiene bucal da divulgação podem incluir também um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes que são usados na prática da presente divulgação incluem, mas não se limitam a, óleos essenciais assim como vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois, e materiais similares. Exemplos dos óleos essenciais incluem óleos de hortelã, hortelã-pimenta, gualtéria, sassafrás, trevo, salva, eucalipto, manjerona, canela, limão, cale, toronja e laranja. Também são úteis produtos químicos como mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã pimenta e hortelã comum. Os agentes aromatizantes podem ser incorporados na composição oral em uma concentração de 0,1 a 5% em peso, p.ex., de 0,5 a 1,5% em peso.
[37] Polímeros: As composições para higiene bucal da divulgação podem incluir também polímeros adicionais para ajustar a viscosidade da formulação ou melhorar a solubilidade de outros ingredientes. Tais polímeros adicionais incluem polietilenoglicois, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana, goma guar ou goma carragena). Polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma de seus ácidos livres, ou metal alcalino solúvel em água parcialmente ou totalmente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio. Em uma modalidade, a composição para higiene bucal pode conter PVP. PVP em geral se refere a um polímero que contém vinilpirrolidona (também referida como N-vinilpirrolidona, N-vinil-2-pirrolidiona e N-vinil-2- pirrolidona) como uma unidade monomérica. A unidade monomérica consiste em um grupo polar de imida, em quatro grupos não polares de metileno e em um grupo não polar de metano.
[38] Em algumas modalidades, as composições da descrição compreendem um ou mais polietilenoglicóis, por exemplo, polietilenoglicóis em um intervalo de pesos moleculares de 200 a 800. Por exemplo, as composições podem compreender um ou mais dentre poliepolietilenoglicol 200, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 600, ou polietilenoglicol 800.
[39] Espessantes de sílica, que formam estruturas poliméricas ou géis em meios aquosos, podem estar presentes. Observe que estes espessantes de sílica são física e funcionalmente distintos dos abrasivos de sílica particulados, também presentes nas composições, já que os espessantes de sílica são divididos de forma muito fina e fornecem pouca ou nenhuma ação abrasiva. Outros agentes espessantes são polímeros de carboxivinil, carragenina, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. Gomas naturais tais como karaya, goma arábica e goma tragacanto podem também ser incorporadas. O silicato de alumínio de magnésio coloidal também pode ser utilizado como componentes da composição de espessamento para melhorar ainda a textura da composição. Em certas modalidades, os agentes espessantes em uma quantidade de 0,5% a 5,0% em peso da composição total são utilizados.
[40] Em algumas modalidades, as composições da divulgação podem incluir um polímero aniônico, por exemplo, em uma quantidade de 0,05 a 5%. Exemplos de tais agentes geralmente conhecidos para uso em dentifrício são divulgados na Pat. U.S. N° 5.188.821 e 5.192.531, ambas das quais são incorporadas a este documento por referência em suas totalidades; e incluem policarboxilatos poliméricos aniônicos sintéticos, tal como 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maleico ou ácido com outro monômero não saturado etilenicamente polimerizável, preferencialmente éter metil-vinílico/anidrido maleico com um peso molecular (M.W.) de 30.000 a 1.000.000, tal como de 300.000 a 800.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez®, por exemplo, AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000) e, preferencialmente, Grau Farmacêutico S-97 (M.W. 700.000) disponível por ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Os agentes de potencialização, quando presentes, estão presentes em quantidades que variam de 0,05 a 3% em peso. Outros polímeros operacionais incluem aqueles tais como os 1:1 copolímeros de anidrido maleico com etil acrilato, hidroxietil metacrilato, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, o último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA N° 1103, M.W. 10.000 e EMA Grau 61 e 1:1 copolímeros de ácido acrílico com metil ou hidroxietil metacrilato, metila ou etil acrilato, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona. Geralmente apropriados são ácidos carboxílicos não saturados olefínica ou etilenicamente polimerizados contendo uma ligação dupla olefínica carbono a carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, uma ligação dupla olefínica contendo ácido que prontamente funciona na polimerização devido a sua presença na molécula de monômero, na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um agrupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são ácidos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa- cloroacrílico, crotônico, beta-acriloxi propiônico, sórbico, alfa-clorossórbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucônico, itacônico, citracônico, mesacônico, glutacônico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-benzil acrílico, 2-ciclo-hexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, ácidos maleicos e anidridos. Outros monômeros copolimerizáveis diferentes, como monômeros carboxílicos, incluem vinilacetato, cloreto de vinila, dimetil maleato e similares. Os copolímeros contêm suficientes grupos de sal carboxílico para solubilidade na água. Uma classe adicional de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos, em particular onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados de ácidos sulfônicos acrilamidoalcano tais como 2-acrilamida, ácido 2-metilpropano sulfônico, tendo um peso molecular de 1.000 a 2.000.000. Uma outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos contendo proporções de aminoácidos ativos de superfície aniônicos como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfosserina, conforme apresentado na Pat. U.S. N° 4.866.161, emitida para Sikes et al., que é incorporada também a este documento por referência em sua totalidade.
[41] Em algumas modalidades, não há polímeros aniônicos presentes na composição. Em outras modalidades, podem existir polímeros aniônicos presentes, mas estes não incluem copolímeros de éter metil vinílico e ácido maleico ou anidrido.
[42] Umectantes: Dentro de certas modalidades das composições orais, também é desejável incorporar um umectante para impedir que a composição endureça após exposição ao ar. Certos umectantes também podem conferir doçura ou aroma desejável às composições de dentifrício. Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol, assim como outros polióis e misturas destes umectantes. Em uma modalidade da divulgação, o principal umectante é de glicerina, sorbitol ou uma combinação destes. Em uma modalidade, o umectante pode estar presente em níveis superiores a 15% em peso, tal como de 15% em peso a 55% em peso, ou de 20% em peso a 50% em peso ou de 20% em peso a 40% em peso, ou cerca 20% em peso ou cerca de 30% em peso ou cerca de 40% em peso com base no peso total da composição.
[43] Outros Ingredientes Opcionais: Além dos componentes descritos acima, as modalidades desta divulgação podem conter uma variedade de ingredientes para higiene bucal opcionais, alguns dos quais são descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, mas não se limitam a adesivos, agentes de formação de espuma, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, como sacarina sódica, agentes antiplaca adicionais, abrasivos, estéticos como mica revestida em TiO2 ou outros agentes corantes, como corantes e/ou pigmentos.
[44] Em algumas modalidades, as composições da presente divulgação podem possuir qualquer pH adequado a um produto para uso em higiene bucal. Exemplos de intervalos de pH adequados variam de 6 a 9, tais como de 6,5 a 8, ou 6,5 a 7,5, ou cerca de 7,0.
[45] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal da presente divulgação são essencialmente livres de, são livres de, ou não incluem nenhum hexametafosfato de sódio. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal da presente divulgação são essencialmente livres de, são livres de ou não incluem quaisquer éteres de difenila halogenadoss (por exemplo, triclosan).
[46] Entende-se por "essencialmente isento" as composições que têm não mais do que 0,01% em peso desses compostos.
[47] Em algumas modalidades, as composições da presente divulgação são essencialmente livres de, são livres de, ou não incluem quaisquer agentes de complexação para aprimorar a solubilidade do fosfato de zinco e/ou manter o fluoreto estanoso em solução. Exemplos de agentes de complexação conhecidos que podem ser excluídos da presente divulgação incluem os agentes quelantes ensinados no Pedido de Patente US N° 2007/0025928, cuja divulgação é incorporada por referência neste documento em sua totalidade. Tais agentes quelantes incluem agentes minerais tensoativos, incluindo agentes minerais tensoativos que são poliméricos e/ou polietetrólitos e que são selecionados dentre polímeros fosforilados, em que, se o polímero fosforilado é um polifosfato, o polifosfato possui um comprimento de cadeia médio de 3,5 ou mais, tal como 4 ou mais; polifosfonatos; policarboxilatos; polímeros carboxi-substituídos; copolímeros de monômeros contendo fosfato ou fosfonato, ou polímeros com monômeros etilenicamente insaturados, aminoácidos, proteínas, polipeptídeos, polissacarídeos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(vinil álcool), poli(anidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etileno glico), poli(propileno glicol), poli(acetato de vinil) e poli(cloreto de vinil benzil); e misturas dos mesmos. Outros agentes de complexação conhecidos que podem ser excluídos da presente divulgação incluem os agentes quelantes ensinados em CA 2634758, cuja divulgação é incorporada por referência neste documento em sua totalidade. Exemplos incluem compostos de inositol polifosforilado, tais como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(di-hidrogênio fosfato); mio-inositol tetraquis(di-hidrogênio fosfato), mio-inositol triquis(di- hidrogênio fosfato), e sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou de amônio de qualquer um dos compostos de inositol acima. O ácido fítico é também conhecido como mio-inositol 1,2,3,4,5,6-hexaquis(fosfato de di- hidrogênio) ou ácido hexafosfórico de inositol.
[48] Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção da desmineralização erosiva do dente, da gengivite, da placa, e/ou da cárie dental, o método compreendendo a aplicação à cavidade oral de uma pessoa em uma tal necessidade de uma composição de acordo com a invenção (por exemplo, Composição 1.0 et seq), por exemplo, por escovação, por por exemplo, um ou mais vezes ao dia.
[49] Em um outro aspecto, a divulgação atual fornece um método para usar as composições descritas neste documento (por exemplo, qualquer uma das Composições 1.0 et seq) para aumentar os níveis de zinco no esmalte e para tratar, reduzir ou controlar a incidência de erosão do esmalte. Os métodos compreendem aplicar qualquer uma das composições conforme descritas neste documento nos dentes, por exemplo, por meio de escovação ou outra forma de administração das composições à cavidade oral de um sujeito em uma tal necessidade. As composições podem ser administradas regularmente, tal como, por exemplo, uma ou mais vezes por dia. Em várias modalidades, a administração das composições da presente divulgação a um paciente pode fornecer um ou mais dentre os benefícios a seguir: (i) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (ii) reduzir o acúmulo de placa, (iii) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iv) inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) promover a cura de feridas ou cortes na boca, (vii) reduzir níveis de bactérias produtoras de ácido, (viii) aumentar os níveis relativos de bactérias não cariogênicas e/ou formadoras de não-placa, (ix) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (x) reduzir, reparar ou inibir lesões do esmalte anteriores à cárie, por exemplo, como detectado por fluorescência quantitativa induzida por luz (QLF) ou medição elétrica de cáries (ECM), (xi) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) clarear os dentes; (xv) reduzir o acúmulo de tártaro e/ou (xvi) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo, reduzindo o potencial para infecção sistêmica via tecidos orais. A divulgação fornece ainda composições para uso em qualquer um dos métodos supracitados. Outras modalidades fornecem métodos em que ao menos um dente é remineralizado após a administração da composição conforme descrita nesse documento.
[50] O presente pedido divulga ainda um método para fazer qualquer uma das composições da presente divulgação. O método compreende combinar fosfato de zinco e fluoreto estanoso em água para formar uma mistura aquosa de fosfato de zinco. Em algumas modalidades, o fosfato de zinco é adicionado à composição de dentifrício como um sal pré-formado e permanece essencialmente insolúvel na mistura aquosa. A quantidade de água empregada na mistura pode ser algumas das quantidades recitadas neste documento para as composições da presente divulgação. Todas as técnicas de mistura padrão podem ser empregadas para combinar os ingredientes e para formar uma composição estável sem a necessidade de agentes de complexação adicionais para solubilizar o fluoreto estanoso, tal como qualquer um dos agentes de complexação ou agentes quelantes acima divulgados, ou o uso de técnicas de mistura anidras tais como dissolver o fluoreto estanoso em um material anidro tal como glicerina.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Formulação de Dentifrício
[51] Formulação representativas de dentifrício de acordo com a divulgação atual são preparadas de acordo com a Tabela 1 abaixo: Tabela 1
Figure img0003
[52] Composições de dentifrício experimentais são preparadas com base na formulação de base apresentada na Tabela 2. Cada dentifrício compreende 0,454% fluoreto estanoso e 2,35% hidrato de fosfato de zinco, mas possui uma concentração diferente de ácido cítrico e citrato trissódico dihidratado presente. Os ingredientes na tabela 1 são listados por peso da composição Tabela 2
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Exemplo 2 - Solubilidade e Assimilação de Estanho e Zinco
[53] Sete variações da formulação de base apresentada na Tabela 2 são preparadas. Para medir a solubilidade do íon metálico, pastas de cada dentifrício de teste em água deionizada são preparadas a uma diluição de 10% p/v. As pastas são agitadas vigorosamente por 30 e depois filtradas para remover material insolúvel. Os filtrados recuperados são analisados quanto a íon estanoso solúvel, íon de zinco solúvel, e íon fluoreto solúvel por espectroscopia de absorção atômica. Os resultados para estanho e zinco são apresentados como uma proporção do íon respectivo presente na formulação pura (%). Os resultados para fluoreto são apresentados como ppm. o pH é medido como a suspensão aquosa 10% p/v.
[54] A assimilação do íon de metal é medida usando protocolo de tecido mole de Vitro-Skin. A Vitro-Skin (IMS Inc., Portland, ME) é cortada em círculos uniformes de diâmetro de 20-21 mm, e os círculos são enxaguados em batelada com hexano e secados ao ar para remover o revestimento do silicone. Após embeber os círculos em saliva humana esterilizada, translúcida por três horas, a saliva é removida e os círculos de Vitro-Skin são adicionados a uma pasta fresca da composição de teste em água (1 mL da pasta formada de 2,0g de composição mais 4 mL de água). Após incubação por 10 minutos a 37°C, a pasta é removida e os círculos de Vitro-pele são enxaguados três vezes com água destilada. Os círculos são embebidos então durante a noite em 1 mL de ácido nítrico concentrado. Após a diluição a um volume de 10 mL com água destilada, a mistura resultante é analisada para a concentração estanosa e de zinco por meio de espectroscopia de absorção atômica. A assimilação é medida em unidades de micrograma por centímetro quadrado com base em ambos os lados do círculo de Vitro-Skin testado. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Figure img0006
*Citrato de sódio adicionado com o sal dihidratado (87,8% em peso de ci1 rato de sódio)
[55] Os dados mostram que, com a adição de um sistema de tampão que compreende 5:1 em peso de ácido cítrico/citrato trissódico dihidratado (5,68:1 por peso de ácido cítrico/citrato trissódico anidro), as quantidades de estanho e zinco solúveis são aumentadas substancialmente, sem perda na solubilidade do fluoreto. Os resultados mostram um aumento constante na solubilidade de íon de metal conforme a concentração do sistema de tampão no dentifrício é aumentada. A assimilação de íon do metal é aumentada similarmente, com a assimilação máxima ocorrendo quando o sistema de tampão se encontra a aproximadamente 1,76 a 2,94% em peso.
Exemplo 3 Eficácia Antibacteriana
[56] A eficácia antibacteriana é medida utilizando-se um ensaio de bioluminescência ATP com bactérias planctônicas (BacTiter-Glo Microbial Cell Viability Assay, da Promega). Os ensaios são executados em uma diluição de 1:4 e em uma diluição de 1:8 do dentifrício em solução salina tamponada com fosfato. As composições 1, 2, 4 e 7 são comparadas a uma composição comercial de creme dental que compreende fluoreto estanoso e lactato de zinco. Os resultados são determinados por luminescência de amostra em um leitor Multilabel PerkinElmer 2104 EnVision. A luminescência é medida em unidades de cps (contagens por segundo). Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
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[57] Os resultados mostram que cada uma das Composições da invenção inibe o crescimento bacteriano muito mais eficazmente do que as composições comparativas.
[58] A formulação do Exemplo Comparativo I é mostrada na Tabela 5 abaixo.
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[59] Exemplo 4: Estudo de Estabilidade Comparativo
[60] Um estudo de estabilidade após 13 semanas é realizado com dois braços, um à temperatura ambiente e um a 40 °C. A Formulação A-1 é um dentifrício contendo 0,454% de fluoreto estanoso, 1% de fosfato de zinco, 1,2% de tampão de citrato e 4% de TSPP. A Formulação B contém 0,454% de fluoreto estanoso, 1% de óxido de zinco, 1,2% de tampão de citrato, e 4% de TSPP. Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo.
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Tabela 6
[61] Os resultados demonstram que, embora o uso de óxido do zinco resulta na estabilidade comparável do fluoreto em relação ao uso de fosfato de zinco, o nível de estanho solúvel e o nível de zinco solúvel é reduzido significativamente tanto inicialmente quanto ao longo do estudo quando o óxido de zinco é usado em vez do fosfato de zinco. Isto demonstra que o fosfato de zinco tem a capacidade de estabilizar o íon estanoso contra a degradação oxidativa, enquanto o óxido de zinco não é capaz. Sem se limitar pela teoria, acredita-se que na presença do tampão de citrato, o óxido de zinco é solubilizado e interage com o fluoreto estanoso para causar a conversão do íon estanoso em hidróxido estanoso, o qual se precipita. Em contraste, o fosfato de zinco pode manter o zinco e o estanho em uma forma solúvel biodisponível na presença do tampão de citrato.
[62] Exemplo 5: Estudo de Estabilidade Comparativo
[63] Um estudo adicional de estabilidade é executado em que o estanho solúvel recuperável é comparado entre uma formulação de acordo com a presente invenção (Formulação A-2) e dois concorrentes comerciais (Comparativos B e C). O estudo é executado por 13 semanas à temperatura ambiente. A Formulação A-2 compreende 0,454% de fluoreto estanoso, 1% de fosfato de zinco, 1,2% de tampão de citrato, e 2% de TSPP (a Formulação A-2 é essencialmente a mesma que a Formulação A-1, exceto pelo fato de que contém 2% de TSPP em vez de 4% de TSPP). A composição comparativa B é uma composição com baixo teor de água que compreende 0,454% de fluoreto estanoso, cerca de 2,5% de lactato de zinco, e cerca de 10% de água. A Composição Comparativa C é uma composição com elevado teor de água que compreende 0,454% de fluoreto estanoso, 0,27% de cloreto estanoso, 0,5% de citrato de zinco, e cerca de 43% de água. Os resultados mostrados na Tabela 7 abaixo demonstram que, enquanto as composições de fluoreto estanoso com baixo teor de água existentes conseguem alcançar a estabilidade dos íons estanosos, as composições com teor elevado de água não conseguem. De fato, a formulação comercial que compreende mais do que o dobro do teor total de sal de estanho resulta em metade da quantidade de estanho solúvel recuperável na conclusão do estudo.
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Tabela 7
[64] Exemplo 6: Quantificação de Estanho Solúvel (II) por Titulação com Iodo
[65] O estanho pode existir em dois estados de oxidação, Sn(II) (estanoso) e Sn(IV) (estanico). Os agentes de oxidação, incluindo o oxigênio atmosférico, podem oxidar o Sn(II) em Sn(IV). O Sn(II) solúvel pode ser quantificado rapidamente por titulação com o agente de oxidação inorgânico Iodo, tal como de acordo com o método de Howe, P. e Watts, P., Tin and inorganic tin compounds, (Organização Mundial da Saúde, 2005). A Formulação A-2 e as Formulações Comparativas B e C, como descritas acima, são testadas quanto ao estanho solúvel usando este método. Os resultados são mostrados na Tabela 8 abaixo. Estes resultados demonstram ainda que, uma composição de acordo com a invenção, estabiliza inesperadamente o estanho em uma composição com teor elevado de água.
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Tabela 8
[66] Exemplo 7: Eficácia Antibacteriana Comparativa
[67] A eficácia antibacteriana da Formulação A-2 é comparada com várias formulações concorrentes comerciais utilizando o ensaio de luminescência de ATP das bactérias planctônicas descrito no Exemplo 3. A Formulação A-2 é um dentifrício que compreende 0,454% de fluoreto estanoso, 1% de fosfato de zinco, 1,2% de tampão de citrato e 2% de TSPP. A Composição Comparativa C é uma composição com elevado teor de água que compreende 0,454% de fluoreto estanoso, 0,27% de cloreto estanoso, 0,5% de citrato de zinco, e cerca de 43% de água. A Composição Comparativa D é um dentifrício estanoso estabilizado comercial compreendendo cerca de 0,45% de fluoreto estanoso em uma base substancialmente anidra (sem água). Os resultados são mostrados na Tabela 9 abaixo. As amostras foram diluídas a 1:8 em uma mistura de saliva e PBS. Os controles positivos foram medidos para somente saliva e a mistura de saliva/PBS usada para a diluição da amostra. Os resultados mostram que a Formulação A-2 é significativamente mais eficaz em eliminar bactérias em comparação com qualquer concorrente comercial.
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Tabela 9
[68] Exemplo 8: Proteção de Esmalte
[69] Quatro composições comerciais de creme dental são comparadas com a Formulação A-2 em um experimento de ciclagem de pH condicionado com ácido cítrico a 5%. As Composições Comparativas B, C e D são como descritas acima. A Composição Comparativa E é um creme dental com fluoreto de sódio padrão comercial sem agentes de zinco ou estanosos. Os substratos do esmalte bovino (N = 10 por célula) foram preparados pelo embutimento de incisivos bovinos em blocos de resina de metacrilato e consecutivamente polindo com papel de carboneto em grão 600 e 1200. Tomou-se cuidado para não penetrar a camada da dentina durante o polimento do esmalte para um acabamento espelhado. Antes do teste, cada substrato de esmalte foi pré-condicionado por 30 segundos de tratamento com ácido cítrico a 5%. Metade de cada núcleo de esmalte é protegido com fita resistente a ácido para servir como controle negativo. A microdureza é medida como uma linha de base para novos testes. O modelo de uso envolve seis ciclos repetidos consecutivamente, em que cada ciclo compreende 1 hora de armazenamento do substrato de esmalte a 37°C na saliva, seguido por um enxague de dez segundos, seguido por 1 minuto de tratamento ou 2 minutos de desafio ácido, seguido de um enxague de dez segundos. O cilco se repete por um total de seis vezes. No primeiro e sexto ciclos, é utilizada uma etapa de tratamento, enquanto nos segundo a quinto ciclos, é aplicado um desafio ácido. Após a etapa final, os núcleos do esmalte são armazenados durante a noite em saliva a 37 °C. Assim, a sequência diária pode ser resumida como T-C-C-C-C-T (T = tratamento; C = desafio ácido). O processo total é repetido por cinco dias consecutivos. Cada etapa de desafio com ácido envolve tratamento com uma solução aquosa de ácido cítrico a 1% ajustada para pH 3,8. Na conclusão do estudo de 5 dias, a microdureza é avaliada em comparação com o lado de controle de cada núcleo de esmalte. A alteração no percentual de dureza foi calculada.
[70] Os resultados são mostrados na Tabela 10 abaixo. Os resultados mostraram que a Formulação A-2 fornece proteção de esmalte inesperadamente melhor em comparação com cada uma das composições comerciais comparativas.
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Tabela 10
[71] Exemplo 9: Otimização de Fosfato e Citrato
[72] Os sistemas quelantes são bem conhecidos por aumentar a disponibilidade analítica (recuperação) de íons metálicos, como estanho e zinco. No entanto, o excesso de quelação pode reduzir a biodisponibilidade e, por conseguinte, também pode diminuir a eficácia antibacteriana. Ambos os ácidos orgânicos, como o ácido cítrico e os sais de citrato, e os polifosfatos, tais como pirofosfatos e tripolifosfatos, são capazes de quelar íons metálicos divalentes, como estanho e zinco. Para avaliar a otimização das concentrações de polifosfato e citrato, são preparadas uma série de soluções de teste aquosas e analisadas quanto à concentração estanosa solúvel, absorção de íons estanosos e biodisponibilidade estanosa.
[73] As soluções são preparadas compreendendo 1,7% em peso de fosfato de zinco, 0,454% em peso de fluoreto estanoso e quantidades variáveis de pirofosfato tetrassódico (TSPP) e tampão de citrato (1:5 de ácido cítrico para citrato trissódico) numa mistura 2:1 v/v de sorbitol e água. As amostras são agitadas para dispersar e o pH ajustado para 6,5. Cada solução é então centrifugada a 10.000 rpm durante 10 minutos para remover quaisquer partículas em suspensão e, em seguida, o sobrenadante é submetido à análise.
[74] A saliva integral estimulada por parafina é coletada de indivíduos saudáveis masculinos ou femininos. O sobrenadante de saliva é obtido por centrifugação de saliva inteira por 10 minutos a 7500g. Os blocos de esmalte bovino são incubados durante a noite a 37 °C em 1 mL de saliva para desenvolver uma película. As amostras foram preparadas em triplicata. Cada conjunto é tratado com 5 mL de ácido cítrico a 1% durante 2 minutos e depois enxaguado com água deionizada. Após o enxágue, cada bloco é tratado com 5 mL da solução de teste com agitação durante 2 minutos a 37°C). Cada conjunto é enxaguado com água deionizada, e os blocos individuais bovinos são colocados em frascos separados. Todos os blocos são, então, tratados com 10 mL de ácido cítrico aquoso a 6% recentemente preparado por uma hora. A solução ácida é então removida para novos tubos e submetida à análise. Os resultados são mostrados na Tabela 11 abaixo. Para comparação dos resultados, a biodisponibilidade do experimento 4 é definida como 100%.
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Tabela 11
[75] Os resultados demonstram que, na ausência de agente quelante, não há recuperação do íon estanoso solúvel. Os resultados também mostram que a melhor absorção de íons estanosos é conseguida utilizando uma mistura de TSPP e tampão de citrato, mas também que a inclusão em excesso desses agentes quelantes (4% de cada) resulta em quelação excessiva e na diminuição consequente da absorção e biodisponibilidade (apesar de uma concentração elevada de estanho solúvel).
[76] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência às modalidades, deverá ser entendido por aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na mesma sem se afastar do escopo da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (7)

1. Composição para higiene bucal com teor elevado de água caracterizada por compreender um carreador oralmente aceitável, fosfato de zinco, fluoreto estanoso, e um sistema de tampão ácido orgânico, em que a quantidade de fosfato de zinco está presente em uma quantidade de 0,05 a 10% em peso, em relação ao peso da composição para higiene bucal, em que a quantidade de fluoreto estanoso está presente de 0,01% a 5% em peso, em que a quantidade de água é de 20% a 40% em peso, e em que o sistema tampão compreende ácido cítrico e um sal de citrato de sódio, em que o sistema tampão está em uma quantidade de 1,0% a 3,0%, em peso da composição.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o fosfato de zinco ser um sal de fosfato de zinco pré-formado.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o sal de citrato de sódio ser selecionado a partir do grupo que consiste em citrato monossódico (monobásico), citrato dissódico (dibásico), citrato trissódico (tribásico), e combinações dos mesmos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o sistema de tampão compreender ácido cítrico e sal de citrato de sódio, em uma razão de 1:3 a 1:6.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda uma ou mais fontes de íons de zinco em adição ao fosfato de zinco, selecionado a partir de citrato de zinco, óxido de zinco, lactato de zinco, pirofosfato de zinco, sulfato de zinco, e cloreto de zinco.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição para higiene bucal ser um dentifrício, um pó, um creme, uma tira ou uma goma de mascar.
7. Uso de um carreador oralmente aceitável, fosfato de zinco, fluoreto estanoso e um tampão de ácido orgânico caracterizado por ser na fabricação de uma composição oral, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para tratar ou prevenir a desmineralização erosiva do dente, gengivite, placa bacteriana e/ou cárie dentária em um indivíduo necessitado da mesma.
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