BR112015014899B1 - Colutório compreendendo complexo halogeneto de zinco aminoácido e seus usos - Google Patents

Abstract

resumo colutórios de halogeneto de zinco aminoácido aqui descritos são colutórios compreendendo um complexo de íon de zinco aminoácido. métodos de fabricação e uso das composições são também fornecidos.

Description

COLUTÓRIO COMPREENDENDO COMPLEXO HALOGENETO DE ZINCO AMINOÁCIDO E SEUS USOS

FUNDAMENTOS [001] A erosão dental envolve desmineralização e danos à estrutura dental devido ao ataque com ácido a partir de fontes não bacterianas. A erosão é verificada inicialmente no esmalte e, se não for controlada, pode avançar para a dentina. A erosão dental pode ser causada ou agravada por alimentos e bebidas ácidas, a exposição à água clorada da piscina e regurgitação de ácido gástrico. O esmalte do dente é uma superfície carregada negativamente, o que naturalmente tende a atrair os íons carregados positivamente tais como íons de hidrogênio e cálcio, enquanto resistindo aos íons carregados negativamente, tais como íons de fluoreto. Dependendo do pH relativo de saliva circundante, o esmalte dos dentes irá perder ou ganhar íons carregados positivamente tais como íons de cálcio. Geralmente saliva tem um pH entre 7,2 a 7,4. Quando o pH é reduzido e a concentração de íons de hidrogênio torna-se relativamente alta, os íons de hidrogênio vão substituir os íons de cálcio no esmalte, formando fosfato de hidrogênio (ácido fosfórico), que danifica o esmalte e cria uma superfície porosa, tipo esponja rugosa. Se saliva permanece ácida durante um período prolongado, então pode não ocorrer a remineralização, e o dente vai continuar a perder minerais, fazendo com que o dente se enfraqueça e finalmente perca a estrutura.

[002] Hipersensibilidade da dentina é dor de dente localizada, aguda em resposta a uma estimulação física da

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2/62 superfície da dentina como por osmótica térmica (quente ou frio), combinação tátil térmica, estimulação osmótica e táctil da dentina exposta. A exposição da dentina, que é, em geral, devido à recessão das gengivas, ou perda do esmalte, conduz frequentemente a hipersensibilidade. Túbulos da dentina abertos para a superfície tem uma alta correlação com hipersensibilidade da dentina. Túbulos da dentina levam a partir da polpa ao cemento. Quando o cemento superficial da raiz do dente sofre erosão, os túbulos da dentina ficam expostos ao ambiente externo. Os túbulos da dentina expostos proporcionam um percurso para a transmissão de fluxo de fluido para os nervos da polpa, a transmissão induzida por alterações da temperatura, pressão e gradientes iônicos.

[003] Íons de metais pesados, tais como zinco, são resistentes ao ataque por ácido. O zinco está acima de hidrogênio na série eletroquímica, de modo que o zinco metálico numa solução ácida irá reagir para liberar o gás hidrogênio quando o zinco passa para a solução para formar di-cátions, Zn²⁺. O zinco tem sido mostrado que têm propriedades antibacterianas em estudos de placa e cárie.

[004] Os sais de zinco solúveis, tais como citrato de zinco têm sido usados em composições dentífricas, ver, por exemplo, patente US N° 6.121.315, mas têm várias desvantagens. Íons de zinco em solução transmitem um sabor adstringente desagradável, assim as formulações que proporcionam níveis eficazes de zinco, e também têm propriedades organolépticas aceitáveis, têm sido difíceis de alcançar. Finalmente, os íons de zinco irão reagir com

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3/62 agentes tensoativos aniônicos tais como lauril sulfato de sódio, interferindo assim com a formação de espuma e de limpeza. Óxido de zinco e sais de zinco insolúveis, por outro lado, podem pode fazer um mau trabalho de liberação

de zinco até os dentes por causa de sua insolubilidade.
[005]	Embora a	técnica	anterior	descreva o uso	de
várias	composições	orais	para	o tratamento	da
hipersensibilidade da	dentina,	cárie dentária, e erosão	do

esmalte e desmineralização, ainda existe uma necessidade para composições e métodos adicionais que proporcionam um desempenho melhorado em tais tratamentos.

SUMÁRIO [006] Foi agora descoberto que o óxido de zinco pode formar um complexo solúvel com um aminoácido. O complexo compreendendo zinco e aminoácido e opcionalmente um ânion e/ou oxigênio, forma uma porção catiônica solúvel, que por sua vez forma um sal com um halogeneto ou outro ânion. Quando colocado na formulação, este complexo apresenta uma concentração eficaz de íons de zinco para o esmalte, protegendo assim contra a erosão, reduzindo a colonização bacteriana e desenvolvimento de biofilme, e proporcionando melhor brilho para os dentes. Além disso, durante a utilização, a formulação proporciona um precipitado que pode obstruir os túbulos da dentina, reduzindo, assim, a sensibilidade dos dentes. Além disso, quando da diluição durante a utilização, a formulação proporciona um revestimento de material sólido, principalmente de sais de zinco e alguns TMG na superfície dos dentes. Apesar de proporcionar a liberação eficiente de zinco em comparação

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4/62 com formulações com sais de zinco insolúveis, as formulações que compreendem o complexo de aminoácido-zinco não exibem o mau gosto e sensação na boca, pouca liberação de fluoreto, e pobre formação de espuma e limpeza associadas com produtos de cuidado oral à base de zinco convencional que utilizam sais de zinco solúveis.

[007] Numa forma de realização particular, o complexo de zinco-aminoácido é um complexo de zinco-lisina-HCl, por exemplo, o novo complexo designado ZLC, que pode ser formado de uma mistura de óxido de zinco e cloridrato de lisina. ZLC tem a estrutura química [Zn(C₆Hl4N2O2)2Cl]⁺Cl^-, e podem existir em uma solução de cátion catiônico [Zn(C6Hl4N2O2)2Cl]⁺) e o ânion cloreto, ou pode ser um sal sólido, por exemplo, um cristal, opcionalmente na forma de mono- ou di-hidratada.

[008] A invenção proporciona composições para cuidado oral, por exemplo, colutório, composições dentífricas ou gel oral, que compreendem um complexo de zinco-aminoácido, por exemplo, um complexo de zinco-lisina-cloreto, por exemplo, ZLC. As composições podem opcionalmente compreender ainda uma fonte de fluoreto e/ou uma fonte de fosfato adicional. As composições podem ser formuladas em uma formulação para o cuidado oral, por exemplo, adequadas, por exemplo, um dentifrício convencional, gel oral ou colutório, por exemplo, compreendendo um ou mais abrasivos, agentes tensoativos, agentes de formação de espuma, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos, conservantes, aromatizantes e/ou colorantes.

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5/62 [009] Numa forma de realização particular, a invenção fornece um colutório que compreende um complexo de zincoaminoácido, por exemplo, um complexo de cloreto de zincolisina, por exemplo, ZLC.

[0010] A invenção proporciona ainda métodos de utilização das composições da invenção para reduzir e inibir a erosão por ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme bacterialmente gerado e placa, reduzir a gengivite, inibir a cárie dentária e formação de cavidades, e reduzir a hipersensibilidade da dentina, que compreende a aplicação de uma composição da invenção aos dentes.

[0011] A invenção proporciona ainda métodos de fabricação das composições da invenção que compreende combinar uma fonte de íon de zinco (por exemplo, ZnO), um aminoácido, pro exemplo, arginina e lisina), e opcionalmente um fonte de halogeneto, por exemplo, combinando óxido de zinco e cloridrato de lisina numa solução aquosa, por exemplo, a uma razão molar de 1:1 a 1:3, por exemplo, 1:2 e Zn:halogeneto presente de 1:1 a 1:3, por exemplo, 1:2, opcionalmente isolando o complexo iônico assim formado como um sólido, e misturar com uma base de colutório.

[0012] Outras áreas de aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição pormenorizada fornecida daqui em diante. Deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando a forma de realização preferida da invenção, se destinam a fins de ilustração somente e não se destinam a limitar o âmbito da invenção.

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DESCRIÇÃO DETALHADA [0013] A seguinte descrição da forma (s) de realização preferida (s) é meramente exemplar na natureza e é, de modo algum a intenção de limitar a invenção, a sua aplicação ou utilizações.

[0014] A invenção, portanto, proporciona, numa primeira forma de realização, um colutório (Composição 1), compreendendo zinco em complexo com um aminoácido; por exemplo,

1.1. Composição 1, em que o aminoácido é selecionado a partir de lisina, glicina e arginina, na forma livre ou sal de adição oralmente aceitável, por exemplo, forma de cloridrato.

1.2. Composição 1 ou 1.1, em que o aminoácido é um aminoácido básico, por exemplo, arginina ou lisina, na forma livre ou de sal oralmente aceitável

1.3. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda um halogeneto, em associação iônica com o zinco e aminoácido.

1.4. Qualquer uma das composições anteriores em que a razão molar de Zn:aminoácido é de 3:1 a 1:5, por exemplo, cerca de 1:2 e a razão molar de Zn:halogeneto, onde presente, é desde 3:1 a 1:3, por exemplo cerca de 1:2.

1.5. Qualquer uma das composições anteriores em que o complexo de zinco-aminoácido é formado, na totalidade ou em parte, in situ, após a composição ser aplicada.

1.6. Qualquer uma das composições anteriores em que o complexo de zinco-aminoácido é formado, na totalidade ou em parte, in situ, após a composição ser formulada.

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1.7. Qualquer uma das composições anteriores em que o aminoácido é lisina.

1.8. Qualquer uma das composições anteriores em que o zinco está presente numa quantidade de 0,05 a 10% em peso da composição, opcionalmente, pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,5 a 3%, por exemplo, cerca de 2 a 2,7% em peso.

1.9. Qualquer uma das composições anteriores em que aminoácido está presente numa quantidade de 0,5 a 30% em peso da composição, opcionalmente, pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5,

pelo menos	1, pelo	menos 2,	pelo	menos	3,	pelo	menos 4,
pelo menos	5, pelo menos 10,	pelo	menos	15,	pelo	menos 20
até 30% em	peso, por	exemplo,	cerca	de 1	a 10% em	peso.

1.10. Qualquer uma das composições anteriores, em que a razão molar de zinco para aminoácido é de 2:1 a 1:4, opcionalmente, 1:1 a 1:4, 1:2 a 1:4, 1:3 a 1:4, 2:1 a

1:3,2: 1 a 1:2, ou 2:1 a 1:1, por exemplo, cerca de 1:2 ou 1:3.

1.11. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo um halogeneto em associação iônica com o zinco e aminoácido, em que o halogeneto é selecionado de entre o grupo que consiste de flúor, cloro, e suas misturas.

1.12. Qualquer uma das composições anteriores em que o complexo de zinco aminoácido é um complexo de cloreto de zinco lisina (por exemplo, (ZnLys2Cl)⁺Cl^- ou (ZnLys3)²⁺Cl2)

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8/62 ou um complexo de cloreto de zinco arginina.

1.13. Qualquer uma das composições anteriores em que o complexo de zinco aminoácido é um complexo de cloreto de zinco lisina, por exemplo, ZLC, por exemplo, um complexo de cloreto de zinco lisina tendo a estrutura química [Zn(C₆Hl4N2O2)2Cl]⁺Cl^-, quer em solução do cátion catiônico (por exemplo, [Zn(C6Hl4N2O2)2Cl]⁺ e o ânion cloreto, ou na forma de sal sólido, por exemplo, forma de cristal, opcionalmente em forma mono ou di-hidratada.

1.14. Qualquer uma das composições anteriores que é substancialmente límpida na formulação, mas que se torna turva quando diluída.

1.15. Qualquer uma das composições anteriores em que o complexo de zinco aminoácido está presente numa quantidade eficaz, por exemplo, numa quantidade de 0,l a 4% por peso de zinco, por exemplo, cerca de 0,1 a 1% em peso de zinco.

1.16. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de íon fluoreto, por exemplo, proporcionando 50 a 3000 ppm de fluoreto.

1.17. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda uma quantidade eficaz de fluoreto, por exemplo, em que o fluoreto é um sal selecionado a partir de fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina-N,N,N'-tris(2-etanol-dihidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorosulfato, e suas combinações.

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1.18. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato de dicálcio di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato de tetrassódio, pirofosfato de tetrapotássio, tripolifosfato de sódio, e misturas de qualquer de dois ou mais dos mesmos, por exemplo, numa quantidade de 1 a 2 0%, por exemplo, 2 a 8%, por exemplo, cerca de 5% em peso da composição.

1.19. Qualquer uma das composições anteriores que compreendem agentes de tamponamento, por exemplo, tampão de fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato de dissódio).

1.20. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo um umectante, por exemplo, selecionado a partir de glicerina, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, xilitol, e suas misturas, por exemplo, que compreende pelo menos 20%, por exemplo, 20 a 40%, por exemplo, 25 a 35% de glicerina.

1.21. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo um ou mais agentes tensoativos, por exemplo, selecionados de entre tensoativos aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos, e não iônicos, e suas misturas, por exemplo, compreendendo um agente tensoativo aniônico, por exemplo, um agente tensoativo selecionado a partir de

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10/62 lauril sulfato de sódio, éter de lauril sulfato de sódio, e suas misturas, por exemplo, numa quantidade de a partir de cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 1 a 2% de lauril sulfato de sódio (SLS); e/ou um tensoativo zwitteriônico, por exemplo, um tensoativo de betaína, por exemplo cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 0,5 a 2% de cocamidopropilbetaína.

1.22. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda uma quantidade de modificador de viscosidade de um ou mais gomas de polissacarídeos, por exemplo goma de xantana ou carragenana, sílica espessante, e suas combinações.

1.23. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda aroma, fragrância e/ou coloração.

1.24. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, compreendendo antibacteriano selecionado a partir de éter um agente difenílico halogenado (por exemplo, triclosan) extratos à base de plantas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinocitol, catecol, salicilato de metila, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, ácido gálico, extrato miswak, extrato de espinheiro-mar), antissépticos de bisguanida (por exemplo, cloro-hexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de

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11/62 tetradecilpiridinio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4etilpiridinio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, povidona iodo, delmopinol, saliflúor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais de estanho, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e os seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbila, oleoil sarcosina, sulfato de alquila, dioctil sulfosuccinato, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidina, preparações de nicina, sais de clorito; e misturas de qualquer um dos anteriores; por exemplo, compreendendo triclosan ou cloreto de cetilpiridínio.

1.25. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo uma quantidade antibacterialmente eficaz de triclosan, por exemplo, 0,1 a 0,5%, por exemplo, cerca de 0,3%.

1.26. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda um agente branqueador, por exemplo, um selecionado a partir do grupo que consiste de peróxidos, cloritos de metais, perboratos, percarbonatos, perácidos, hipocloritos, e suas combinações.

1.27. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, tal como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxisilicato,

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12/62 ou sais de perssulfato, por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio, e perssulfato de potássio);

1.28. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda um agente que interfira com ou impede a fixação bacteriana, por exemplo, quitosana ou solbrol.

1.29. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda uma fonte de cálcio e fosfato selecionado a partir de (i) complexos de cálcio-vidro, por exemplo, fosfosilicatos de cálcio e sódio, e (ii) complexos de proteína-cálcio, por exemplo, fosfopeptídeo de caseínafosfato de cálcio amorfo.

1.30. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda um sal solúvel de cálcio, por exemplo, selecionado a partir de sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio, e suas combinações.

1.31. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda um sal de potássio fisiologicamente ou oralmente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, numa quantidade eficaz para reduzir a sensibilidade da dentina.

1.32. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda um polímero aniônico, por exemplo, um policarboxilato polimérico aniônico sintético, por exemplo, em que o polímero aniônico é selecionado a partir de 1:4 a 4:1 de copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado; por exemplo, em que o polímero aniônico é um metil vinil

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13/62 éter/anidrido maleico (PVM/MA), copolímero tendo um peso molecular médio (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 1 a 5%, por exemplo, cerca de 2%, do peso da composição.

1.33. Qualquer uma das composições anteriores que compreende ainda refrescante bucal, fragrância ou aromatizante.

1.34. Qualquer uma composições anteriores em que o pH da composição é aproximadamente neutro, por exemplo, a partir de pH 6 a pH 8, por exemplo, cerca de pH 7.

1.35. Qualquer uma das composições anteriores em que o aminoácido é lisina e o zinco e lisina formam um complexo de cloreto de zinco-lisina possuindo a estrutura química [Zn(C₆Hl4N2O2)2Cl]⁺Cl^-, numa quantidade para proporcionar 0,5 a 2%, por exemplo, cerca de 1% de zinco em peso, a composição compreende ainda umectante, por exemplo, sorbitol, propileno glicol e misturas dos mesmos, por exemplo, numa quantidade de 10 a 25%, por exemplo, cerca de 15 a 20%, de tensoativo não iônico, por exemplo, poloxâmero, por exemplo, em uma quantidade de 0,1 a 1%, e edulcorante, aromatizantes, e água, por exemplo, compreendendo um colutório.

Ingredientes	%
Sorbitol	3 a 7%, por ex., cerca de 4%
ZLC	Para fornecer 0,5 a 2% de Zn, por ex., cerca de 1% de Zn
Propileno glicol	5 a 10%, por ex., cerca de 7%
Polaxâmero, por ex.,	0,1 a 1%, por ex., cerca de 0,4%

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Polaxâmero 407
Glicerina	5 a 10%, por ex., cerca de 7,5%
Aromatizante e/ou edulcorante	0,01% a 1%
Água desionizada	70 a 85%, por ex., cerca de 80%

1.36. Qualquer uma das composições anteriores para uso para reduzir e inibir a erosão por ácido do esmalte, limpeza dos dentes, reduzir biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir a gengivite, inibir cárie dentária e a formação de cavidades, e reduzir a hipersensibilidade da dentina.

[0015] A invenção proporciona ainda métodos para reduzir e inibir a erosão por ácido do esmalte, limpeza dos dentes, reduzir biofilme bacterialmente gerado e placa, reduzir a gengivite, inibir as cáries dentárias e a formação de cavidades, e reduzir a hipersensibilidade da dentina, que compreende aplicar uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, por exemplo, qualquer da Composição 1, et seq. para os dentes.

[0016] Por exemplo, a invenção proporciona métodos para inibir e reduzir a erosão por ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme bacterialmente gerado e placa, reduzir a gengivite, inibir a cárie dentária e a formação de cavidades, e reduzir a hipersensibilidade da dentina, que compreende aplicar uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, por exemplo, qualquer de Composição 1, e seguintes para os dentes, e, em seguida, a lavagem com água suficiente ou solução aquosa para provocar a precipitação do óxido de zinco a partir da composição.

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15/62 [0017] A invenção proporciona ainda um método de fabricação de uma composição de cuidado oral que compreende um complexo de zinco e aminoácido, por exemplo, qualquer da Composição 1, et seq. compreendendo a combinação de uma fonte de íons de zinco com um aminoácido, na forma livre ou de sal (por exemplo, a combinação de óxido de zinco com cloridrato isolando o de lisina), em um meio aquoso, opcionalmente, complexo assim formado em forma de sal sólido, de colutório.

combinando o complexo com uma base

[0018] invenção	Por exemplo, proporciona	em várias formas de realização,	a a
métodos	para	(i)	reduzir
hipersensibilidade dos	dentes,	(ii)	para	reduzir	a
acumulação	de placa,	(iii)	reduzir	ou	inibir	a

dos dentes, desmineralização e promover a remineralização (iv) inibir a formação microbiana de biofilme oral, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) na cavidade promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) reduzir níveis de bactérias produtoras de ácido, (viii) para aumentar níveis relativos de bactérias não formadoras de placas e/ou cariogênicas, (ix) reduzir ou inibir a formação de cárie dentária (x) reduzir, reparas ou inibir lesões de pré-cárie do esmalte, por exemplo, quando detectado por fluorescência quantitativa induzida por luz (QLF) ou medição elétrica de cárie (ECM), (xi) tratar, aliviar ou reduzir boca seca, (xii) limpar os dentes e cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) branquear os dentes; (xv) reduzir o acúmulo de tártaro, (xvi) reduzir o mau odor oral, e/ou (xvii) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo através da redução

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16/62 potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais, compreendendo a aplicação de qualquer uma das composições 1, et segs. como descrito acima, para a cavidade oral de uma pessoa em necessidade da mesma, por exemplo, uma ou mais vezes por dia. A invenção proporciona ainda composições 1, et segs. para uso em qualquer um destes métodos.

[0019] Em algumas formas de realização, as composições da presente invenção proporcionam um colutório que compreende um halogeneto de zinco aminoácido. Em algumas formas de realização, o halogeneto de zinco aminoácido é formado de precursores. Em algumas formas de realização, os precursores são uma fonte de íons de zinco, uma fonte de aminoácido, e uma fonte de halogeneto, em que a fonte de halogeneto por der parte da fonte de íon de zinco, a fonte de aminoácido, ou um ácido halogênio.

[0020] Em algumas formas de realização, o aminoácido é selecionado de lisina, glicina e arginina, na forma livre ou de sal de adição de ácido oralmente aceitável. Em algumas formas de realização, o aminoácido é um aminoácido básico, na forma livre ou de sal de adição de ácido oralmente aceitável.

[0021] Em algumas formas de realização, o colutório compreende desde cerca de 0,05% a cerca de 4% de zinco, em peso. O colutório de qualquer das reivindicações anteriores, em que o zinco é solubilizado na formulação, mas fornece um precipitado de zinco quando da utilização e diluição com a saliva e/ou enxágue. Em outras formas de realização, a fonte de íons de zinco e a fonte de

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17/62 aminoácidos formam um complexo de cloreto de zinco lisina ou um complexo de cloreto de zinco arginina.

[0022] Em algumas formas de realização, o complexo de zinco aminoácido é um complexo de cloreto de zinco lisina que tem a estrutura química [Zn(C₆Hl4N2O2)2Cl]⁺Cl^-, quer em solução do cátion catiônico (por exemplo, [Zn(C6Hl4N2O2)2Cl]⁺ e o ânion cloreto, ou na forma de sal sólido, por exemplo, forma de cristal, opcionalmente em forma mono ou dihidratada.

[0023] Algumas formas de realização ainda compreendem uma quantidade eficaz de uma fonte de íon de fluoreto.

[0024] Outras formas de realização compreendem uma base oralmente aceitável que compreende ingredientes selecionados tamponamento, refrescantes a partir de umectantes, do hálito, um ou mai tensoativos, aromatizantes, agentes de espessantes, fragrâncias, colorantes, agentes antibacterianos, agentes de branqueamento, agentes que interferem com ou impedem a fixação bacteriana, fontes de cálcio, fontes de fosfato, sais de potássio oralmente aceitáveis, e polímeros aniônicos.

[0025] Em algumas formas de realização, o pH do colutório é entre pH 4 e pH 8.

[0026] Em outras formas de realização, o aminoácido é lisina, de tal modo que o zinco e lisina formam um complexo de cloreto de zinco e lisina que tem a estrutura química [Zn(C6Hl4N2O2)2Cl]⁺Cl, numa quantidade suficiente para fornecer de 0,5 a 2% em peso de zinco do colutório, o colutório compreendendo ainda umectante numa quantidade de

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18/62 a 25% em peso, tensoativo não iônico numa quantidade de 0,1 a 1% empeso, e edulcorantes, aromatizantes, e água.

[0027] Algumas formas de realização proporcionam um colutório para utilização na redução ou inibição da erosão por ácido do esmalte, a limpeza dos dentes, reduzindo biofilme gerado por bactérias e de placa, reduzindo a gengivite, a inibição da cárie dentária e a formação de cavidades, e/ou redução da hipersensibilidade da dentina.

[0028] Em algumas formas de realização, a razão em peso do halogeneto de zinco aminoácido para a água é de cerca de 1:6 a cerca de 1:1. Em algumas formas de realização, a razão em peso do halogeneto de zinco aminoácido para água é de cerca de 1:5 a cerca de 1:2. Em algumas formas de realização, a razão em peso do halogeneto de zinco aminoácido para água é de cerca de 1:4.

[0029] Algumas formas de realização proporcionam o uso de um halogeneto de zinco aminoácido, para a fabricação de um colutório. Outras formas de realização proporcionam um método para tratar ou reduzir a erosão do esmalte dentário, limpeza dos dentes, reduzir biofilme gerado por bactérias e de placa, reduzir a gengivite, a inibição da cárie dentária e da formação de cavidades, e/ou reduzir a hipersensibilidade da dentina compreendendo a aplicação de um colutório, tal como aqui descrito. Outras formas de realização proporcionam métodos compreendendo ainda a etapa de lavagem com água ou solução aquosa suficiente para provocar a precipitação do óxido de zinco a partir do colutório.

[0030] A invenção proporciona ainda o uso de zinco e

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19/62 um aminoácido para fazer uma composição de higiene oral compreendendo um complexo de zinco aminoácido.

[0031] A invenção proporciona ainda a utilização de um complexo de zinco aminoácido, por exemplo, um halogeneto de zinco aminoácido, por exemplo, um complexo de cloreto de zinco-lisina, para reduzir e inibir biofilme a erosão por ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme bacterianamente gerado e placa, reduzir a gengivite, inibir a formação de cárie dentária e cavidades, e/ou reduzir a hipersensibilidade da dentina.

[0032] Sem se pretender ser limitado pela teoria, acredita-se que a formação do halogeneto de zinco aminoácido prossegue através da formação de halogeneto de zinco, em seguida, a coordenação dos resíduos de aminoácido em torno de um centro de zinco. Usando reação de ZnO com cloridrato de lisina em água como um exemplo, o zinco pode reagir com lisina e/ou lisinaHCl para formar uma solução límpida de complexo de cloreto de Zn-lisina (ZnLys3Cl2) , em que o Zn++ está localizado num centro octaédrico coordenado com dois oxigênios e dois átomos de nitrogênio no plano equatorial provenientes de dois ácidos carboxílicos de lisina e os grupos amina, respectivamente. O zinco também é coordenado com a terceira via de lisina através do seu nitrogênio e oxigênio carboxílico, na posição apical da geometria do metal.

[0033] Numa outra forma de realização, um cátion de zinco é complexado com dois resíduos de aminoácido e dois resíduos de cloreto. Por exemplo, onde o aminoácido é lisina, o complexo tem a fórmula [Zn(C₆Hl4N2O2)2Cl] ⁺Cl^-.

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Neste complexo, cátion Zn é coordenado por dois ligantes de lisina com dois átomos de N a partir de grupos NH2 e átomos de O de grupos carboxílicos num plano equatorial. Ele exibe uma geometria quadrada-piramidal distorcida com a posição apical ocupada por um átomo de Cl^-. Esta nova estrutura dá origem a uma porção de cátion positivo, para que um ânion Cl^- é combinado para formar um sal iônico.

[0034] Outros complexos de zinco e de aminoácido são possíveis, e a sua forma exata é dependente, em parte, nas razões molares dos compostos precursores, por exemplo, se tem halogeneto limitado, complexos livres de halogeneto podem formar, por exemplo, ZnOLys2, que tem uma geometria de pirâmide, com o plano equatorial, que é o mesmo que o composto acima (Zn está ligado a dois de oxigênio e dois átomos de nitrogênio a partir de diferentes lisinas), em que o topo da pirâmide é ocupada por um átomo de O.

[0035] As misturas de complexos e/ou estruturas complexas adicionais, por exemplo, envolvendo vários íons de zinco com base na estrutura de zinco, são possíveis e contempladas dentro do âmbito da invenção. Quando os complexos estão na forma sólida, eles podem formar cristais, por exemplo, na forma hidratada.

[0036] Independentemente da estrutura precisa do complexo ou complexos, no entanto, a interação do zinco e do aminoácido converte sais de zinco ou óxido de zinco insolúveis a um complexo altamente solúvel a cerca de pH neutro. Com o aumento da diluição em água, no entanto, o complexo se dissocia, e o íon de zinco se converte em óxido de zinco insolúvel. Esta dinâmica é inesperada

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21/62 tipicamente composições iônicas tornam-se mais solúveis em maior diluição, não inferior - e isto facilita a deposição do precipitado de zinco nos dentes após administração, na presença de saliva e com enxágue. Esta precipitação oclui os túbulos da dentina, reduzindo, assim, hipersensibilidade, e também fornece zinco ao esmalte, o que reduz a erosão por ácido, e a formação de biofilme e de placas.

[0037] Deve ser entendido que outros aminoácidos podem ser utilizados em lugar da lisina no esquema anterior. Será também entendido que, embora o zinco, aminoácido e opcionalmente halogeneto podem estar principalmente sob a forma de materiais precursores ou sob a forma de um complexo iônico, pode haver algum grau de equilíbrio, de modo que a proporção de material é na verdade, no complexo comparado com a proporção em forma de precursor pode variar dependendo das condições de formulação, concentração de materiais, pH, presença ou ausência de água, a presença ou ausência de outras moléculas carregadas, e assim por diante.

[0038] Os ativos podem ser administrados na forma de quaisquer formulações de cuidado oral, por exemplo, uma pasta de dentes, gel, colutório, pó, creme, tira, goma, ou qualquer outro conhecido na técnica.

[0039] Se os ativos são administrados sob a forma de um colutório, uma pessoa que deseja os benefícios dos enxágues com a solução de estoque e a diluição natural da solução de estoque pela saliva vai iniciar a precipitação do zinco. Alternativamente, a pessoa pode misturar a

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22/62 solução de estoque com uma quantidade apropriada de diluente aquoso, e enxaguar com a mistura.

[0040] Numa outra forma de realização, a mistura é preparada e imediatamente transferida para uma bandeja de retenção, tais como as utilizados na realização de géis de branqueamento, e a pessoa pode usar a bandeja para o período eficaz de tempo. Os dentes que estão em contato com a mistura vai ser tratado. Para uso com a bandeja de retenção, a mistura pode estar na forma de um líquido de baixa viscosidade ou um gel.

[0041] Numa outra forma de realização, a solução de estoque, ou uma mistura de solução de estoque com água, é aplicada aos dentes de uma formulação em gel, por exemplo, em que o gel pode permanecer no dente durante um longo período de tempo para um tratamento eficaz.

[0042] Numa outra forma de realização, o ativo é proporcionado numa pasta de dentes. Após escovação, a substância ativa é diluída pela saliva e água, conduzindo à precipitação e a formação de depósitos e partículas de oclusão.

[0043] A taxa de precipitação a partir da formulação pode ser modulada ajustando a concentração do complexo na solução de estoque, e alterando a razão entre o material e a água. Uma fórmula mais diluída leva a precipitação mais rápida e é, portanto, preferido quando um tratamento rápido é desejado.

[0044] Os benefícios das composições de cuidado oral da invenção são numerosos. Ao fornecer íons de zinco e compostos contendo zinco que podem liberar íons de zinco em

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23/62 cavidade oral, as composições de cuidado oral da invenção fornece benefícios de antimicrobianos, antiplaca, antigengivite, anti-mau odor, anticárie e anticálculo. As partículas de oclusão e os depósitos de superfície são compostos contendo zinco (particularmente ZnO), bem como outros derivados de zinco que podem liberar íons de zinco em cavidades orais e fornecem os vários benefícios como reconhecido anteriormente. Os benefícios adicionais incluem, mas não estão limitados a antifixação, antiperiodontite e perda de antiosso, bem como a promoção da cicatrização de feridas.

[0045] Um segundo benefício são as propriedades antierosivas de íons de zinco, que formam depósitos antierosivos nas superfícies dos dentes por meio de oxidação e hidrólise. Os depósitos da superfície, bem como as partículas de oclusão, podem reagir com e neutralizar ácidos, protegendo assim a superfície dos dentes dos efeitos erosivos dos ácidos. Nesse caso, quanto mais deposições na superfície/oclusão o tratamento leva a, quanto mais eficácia os tratamentos são, e, portanto, zinoarginina e zinco-lisina são preferidos. Deve também ser notado que quando os depósitos de superfície e partículas de oclusão neutralizam os ácidos, íons de zinco benéficos e

aminoácidos	(infra) podem	ser liberados,	proporcionando
diferentes	benefícios de	cuidado oral	outros que
antierosão.
[0046]	Um terceiro	benefício	é benefício

antissensibilidade como resultado da oclusão. Oclusão dos túbulos da dentina leva o alívio da sensibilidade.

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24/62 [0047] Um quarto benefício é o benefício associado com aminoácidos. As partículas de oclusão e depósitos de superfície contêm os aminoácidos correspondentes, tais como arginina e lisina. Estes aminoácidos proporcionam múltiplos benefícios. Por exemplo, aminoácidos básicos levam a um pH superior da placa e pode fornecer benefícios anticárie.

[0048] A composição pode incluir o halogeneto de zinco aminoácido e/ou precursores dos mesmos. Precursores, que podem reagir in situ com água para formar (i) halogeneto de zinco aminoácido, incluem (i) hidro-halogeneto de zinco e aminoácido, ou (ii) cloreto de zinco e aminoácido, ou (iii) uma fonte de íon de zinco, um aminoácido, e um ácido de halogênio, ou (iv) combinações de (i), (ii), e/ou (iii). Numa forma de realização, o halogeneto de zinco aminoácido pode ser preparado à temperatura ambiente misturando os precursora numa solução, tal como água. A formação in situ proporciona facilidade de formulação. Os precursores podem ser usados em vez de primeiro ter que formar o halogeneto de zinco aminoácido. Numa outra forma de realização, a água que permite a formação do halogeneto de zinco aminoácido do precursor vem da saliva e/ou água de enxágue que vem em contato com a composição após aplicação.

[0049] O halogeneto de zinco aminoácido é um complexo formado a partir do sal de adição do ácido do halogeneto de zinco (por exemplo, cloreto de zinco) e um aminoácido, ou do sal de adição do ácido de halogeneto de um aminoácido (por exemplo, cloridrato de lisina) e fonte de íon de zinco, e/ou da combinação de todos os três de um ácido de halogênio, um aminoácido, e uma fonte de íons de zinco.

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25/62 [0050] Exemplos de aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos naturais comuns, por exemplo, lisina, arginina, histidina, glicina, serina, treonina, asparagina, glutamina, cisteína, selenocisteína, prolina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, e ácido glutâmico. Em algumas formas de realização o aminoácido é um aminoácido neutro ou ácido, por exemplo, glicina.

[0051] Como pode ser visto a partir dos exemplos abaixo, a precipitação de zinco a partir do complexo quando da diluição com água é mais notável quando o complexo é formado a partir de um aminoácido básico. Assim, onde a precipitação por diluição for desejada, um aminoácido básico pode ser preferido. Em algumas formas de realização, por conseguinte, o aminoácido é um aminoácido básico. Por aminoácido básico significa os aminoácidos básicos que ocorrem naturalmente, tais como arginina, lisina e histidina, bem como qualquer aminoácido básico tendo um grupo carboxila e um grupo amino na molécula, que é solúvel em água e proporciona uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou superior. Por conseguinte, aminoácidos básicos incluem, mas não se limitam a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminopropriônico, seus sais ou suas combinações. Em certas formas de realização, o aminoácido é lisina. Em outras formas de realização, o aminoácido é a arginina.

[0052] O halogeneto pode ser cloro, bromo, ou iodo, mais tipicamente cloro. O sal de adição de um aminoácido e

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26/62 de um ácido de halogênio (por exemplo, HCl, HBr, ou HI) é por vezes aqui referido como um hidro-halogeneto de aminoácido.

Assim um exemplo de um hidro-haleto de aminoácido é o cloridrato de lisina.

Outro é o cloridrato de glicina.

[0053]

A fonte de íon de zinco para a combinação com um halogeneto de aminoácido ou um aminoácido, opcionalmente, mais o ácido de halogêneo neste caso pode ser, por exemplo, óxido de zinco ou cloreto de zinco.

[0054]

Em certas formas de realização, a quantidade halogeneto de zinco aminoácido na composição é de 0,05 a

30% em peso da composição. Em certas formas de realização, por exemplo, precursores, por exemplo, zinco e halogenidrato de aminoácido, estão presentes em quantidades tais que, quando combinadas no halogeneto de zinco aminoácido, o halogeneto de zinco aminoácido estaria presente numa quantidade de

0,05 a 10% em peso da composição. Em qualquer uma destas formas de realização, a quantidade do variada para a halogeneto de zinco aminoácido pode ser finalidade desejada, tal como um dentifrício ou um colutório. Em outras formas de realização, a quantidade de halogeneto de zinco aminoácido amino é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição. Em outras formas de realização, a quantidade de halogeneto de zinco aminoácido é menos de 9, menos de 8, a menos de 7, menos de 6, menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2, menos de

1, menos de 0,5 a 0,05% em peso da composição. Em outras

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27/62 formas de realização, as quantidades são de 0,05 a 5%, 0,05

a 4%,	0,05 a 3%, 0,05 a 2%,	0,1 a 5%, 0,1 a 4%, 0,1 a 3%,
0,1 a	2%, 0,5 a 5 %,	0,5 a	4%,	0,5 a 3%, ou 0,5 a	2% em
peso da composição.
[0055]	Em certas	formas	de	realização, o zinco	está

presente numa quantidade de 0,01 a 10% em peso da composição. Em outras formas de realização, a quantidade de zinco é pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição. Em outras formas de realização, a quantidade de zinco é menos de 9, menos de 8, menos de 7, menos de 6, menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2, menos de 1, menos de 0,5 a 0,05% em peso da composição. Em outras formas de realização, as quantidades são de 0,05 a 5%, 0,05 a 4%, 0,05 a 3%, 0,05 a 2%, 0,1 a 5%, 0,1 a 4%, 0,1 a 3%, 0,1 a 2%, 0,5 a 5%, 0,5 a 4%, 0,5 a 3%, ou 0,5 a 2% em peso da composição.

[0056] Em certas formas de realização, halogenidrato de aminoácido está presente numa quantidade de 0,05 a 30% em peso. Em outras formas de realização, a quantidade é de

pelo	menos 0,1,	pelo menos 0,2,	pelo	menos 0,	3,	pelo	menos
0,4,	pelo menos	0,5, pelo menos	1, pelo menos	2,	pelo	menos
3, pelo menos 4	, pelo menos 5,	pelo	menos 10	,	pelo	menos
15,	pelo menos	20 até 30% em	peso.	Em outras	formas de

realização, a quantidade é menos de 30, menos de 25, menos de 20, menos de 15, menos d 10, menos d 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2, ou menos de 1 até 0,05% em peso da composição.

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28/62 [0057] Onde precursores de materiais estão presentes, eles estão preferencialmente presentes em razões molares aproximadamente como necessário para produzir o halogeneto de zinco aminoácido desejado, apesar de um excesso de um material ou outro pode ser desejável em certas formulações, por exemplo, para equilibrar o pH contra os outros constituintes da formulação, para proporcionar zinco antibacteriano adicional, ou para proporcionar tampão de aminoácido. De preferência, no entanto, a quantidade do halogeneto é limitada, assim restringindo o nível de halogeneto que tanto estimula a interação entre o zinco e o aminoácido.

[0058] Em algumas formas de realização, a quantidade total de zinco na composição é de 0,05 a 8% em peso da composição. Em outras formas de realização, a quantidade total de zinco é, pelo menos, 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, ou, pelo menos, 1 até 8% em peso da composição. Em outras formas de realização, a quantidade total de zinco na composição é menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2 ou menos de 1 a 0,05% em peso da composição.

[0059] Em certas formas de realização, uma razão molar de zinco para o aminoácido é pelo menos 2:1. Em outras formas de realização, a proporção molar é pelo menos 1:1,

pelo menos,	1:2,	pelo menos, 1:3,	pelo menos, 1:4,	2 : 1	a
1:4,	1:1 a	1:4,	1:2 a 1:4, 1:3 a	1:4,2: 1 a 1:3,2	: 1	a
1:2,2	: 1 a	1:1,	ou 1:3. Acima de	1:4, é esperado	que	o

zinco irá ser totalmente dissolvido.

[0060] Em certas formas de realização, a composição é

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29/62 anidra. Por anidro, há menos do que 5% em peso de água, opcionalmente, menos de 4, menos de 3, menos de 2, menos de 1, menos de 0,5, menos de 0,1 até 0% em peso de água.

[0061] Quando fornecido em uma composição anidra, precursores, por exemplo, TBZC e hidro-halogeneto aminoácido, não vai reagir de forma significativa para formar o halogeneto de zinco ácido amino. Quando posto em contato com uma quantidade suficiente de água, que pode estar na forma de saliva e/ou água utilizada para enxaguar a boca durante ou após a aplicação da composição, os precursores vão então reagir para formar o halogeneto de zinco aminoácido, em seguida, após diluição adicional, irão proporcionar o precipitado contendo zinco para os dentes.

[0062] O veículo representa todos os outros materiais na composição que não sejam o complexo de halogeneto de zinco aminoácido ou os seus precursores. A quantidade do veículo é, então, a quantidade para atingir 100%, adicionando ao peso do halogeneto de zinco aminoácido, incluindo quaisquer precursores.

[0063] Agentes ativos: As composições da invenção podem compreender vários agentes que são ativos para proteger e melhorar a resistência e a integridade da estrutura do esmalte e dos dentes e/ou para reduzir as bactérias e cárie dentária associada e/ou doença da gengiva, incluindo ou em adição aos complexos de zinco TMG - halogeneto. Concentração eficaz dos ingredientes ativos aqui utilizados irá depender do agente em particular e o sistema de liberação utilizado. É entendido que uma pasta de dentes, por exemplo, irá tipicamente ser diluída

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30/62 com água mediante a utilização, enquanto um enxágue bucal tipicamente não será. Assim, uma concentração eficaz de ingrediente ativo em uma pasta de dentes irá ser normalmente 5 a 15x maior do que o necessário para um enxágue bucal. A concentração dependerá também o sal ou polímero exato selecionado. Por exemplo, onde o agente ativo é fornecido na forma de sal, o contra-íon irá afetar o peso do sal, de modo que, se contra-íon é mais pesado, mais sal em peso irá ser necessário para proporcionar a mesma concentração do íon ativo no produto final. Arginina, quando presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso (expresso como peso de base livre), por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10% em peso de uma pasta de dentes do consumidor ou cerca de 7 a cerca de 20% em peso de um produto de tratamento ou profissional ou de prescrição. Fluoreto quando presente pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de 25.000 ppm, por exemplo cerca de 750 a cerca de

2000 ppm para uma pasta de dentes do consumidor, ou cerca de 2000 a cerca de 25.000 ppm de um produto de tratamento ou profissional ou de prescrição. Níveis de agentes antibacterianos irão variar de forma semelhante, com níveis utilizados em pasta de dentes sendo, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 15 vezes maior do que o utilizado em solução para enxágue. Por exemplo, uma pasta de dentes de triclosan pode conter cerca de 0,3% em peso de triclosan.

[0064] Fonte de íon fluoreto: As composições para cuidado oral podem ainda incluir um ou mais fontes de íons fluoreto, por exemplo, sais de fluoreto solúveis. Uma

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31/62 grande variedade de materiais, dando origem a íons de fluoreto podem ser empregados como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais dando origem a íons de fluoreto adequados são encontrados na patente US N° 3.535.421, a Briner et al.; patente US N ° 4.885.155, a Parran, Jr. et al. e patente US N ° 3.678.154, a Widder et al. As fontes de íons de fluoreto representativas incluem, mas não estão limitadas a, fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e suas combinações. Em certas formas de realização, a fonte de íon fluoreto incluem o fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, bem como suas misturas. Em certas formas de realização, a composição de cuidado oral da invenção pode também conter uma fonte de íons fluoreto ou ingrediente fornecedor de flúor em quantidades suficientes para fornecer cerca de 25 ppm a cerca de 25.000 ppm de íons de fluoreto, geralmente pelo menos cerca de 500 ppm, por exemplo, cerca de 500 a cerca de 2000 ppm, por exemplo, cerca de 1000 a cerca de 1600 ppm, por exemplo, cerca de 1450 ppm. O nível apropriado de fluoreto vai depender da aplicação particular. Uma pasta de dentes para consumidor em geral teria tipicamente cerca de 1000 a cerca de 1500 ppm, com pasta de dentes pediátrica tem um pouco menos. Um dentifrício ou revestimento para aplicação profissional poderia ter tanto de cerca de 5.000 ou mesmo cerca de 25.000 ppm de fluoreto. Fontes de íon de fluoreto podem ser adicionados às composições da invenção a

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32/62 um nível de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso numa forma de realização ou cerca de 0,03 % em peso a cerca de 5% em peso, e em outra forma de realização de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso, da composição em outra forma de realização. Os pesos de sais de fluoreto para fornecer O nível apropriado de íon de fluoreto irão, obviamente, variar de acordo com o peso do contra-íon do sal.

[0065]

Aminoácidos: Em algumas formas de realização, as composições da invenção compreendem um aminoácido. Em formas de realização particulares, o aminoácido pode ser um aminoácido básico. Por aminoácido básico significa os aminoácidos básicos que ocorrem naturalmente, tais como

arginina,	lisina	e histidina, bem	como	qualquer	aminoácido
básico tendo	um	grupo carboxila	e	um grupo	amino na
molécula,	que	é	solúvel em água	e	fornece uma solução
aquosa	com	um	pH de cerca	de	7 ou	superior.

Consequentemente, os aminoácidos básicos incluem, mas não se limitam a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminopropriônico, seus sais ou suas combinações. Numa forma de realização particular, os aminoácidos básicos são selecionados a partir de arginina, citrulina, e ornitina. Em certas formas de realização, o aminoácido básico é arginina, por exemplo, 1-arginina, ou um seu sal.

[0066] Em várias formas de realização, o aminoácido está presente numa quantidade de cerca de 0,5 em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de

0,5% em peso a cerca de 10% do peso total da composição,

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33/62 por exemplo cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso, ou cerca de 7,5% em peso do peso total da composição no caso de um dentifrício, ou por exemplo cerca de 0,5 a 2% em peso, por exemplo, cerca de 1% no caso de um colutório.

[0067] Agentes de formação de espuma: As composições de cuidado bucal da invenção também pode incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada. Exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, mas não estão limitados a certos polímeros de polioxietileno e incluindo, mas não limitado a, polímeros de alginato. O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelo componente do veículo de cuidado oral da presente invenção. Polioxietileno também é comumente conhecido como o polietileno glicol (PEG) ou óxido de polietileno. Os polioxietilenos adequados para esta invenção terá um peso molecular de cerca de 200.000 a cerca de 7.000.000. Em uma forma de realização o peso molecular será de cerca de 600.000 a cerca de 2.000.000 e em outra forma de realização cerca de 800.000 a cerca de 1.000.000. Polyox® é o nome comercial para o polioxietileno de elevado peso molecular produzido pela Union Carbide. O polioxietileno pode estar presente numa quantidade de cerca de 1% a cerca de 90%, numa forma de realização cerca de 5% a cerca de 50% e noutra forma de realização cerca de 10% a cerca de 20% em peso, do componente do veículo de cuidado oral das composições de cuidado oral da presente invenção. Quando presente, a quantidade de agente de formação de

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34/62 espuma na composição de cuidado oral (isto é, uma dose única) é cerca de 0,01 a cerca de 0,9% em peso, cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso, e noutra forma de realização cerca de 0,1 a cerca de 0,2% em peso.

[0068] Tensoativos: As composições úteis na presente invenção podem conter tensoativos aniônicos, por exemplo:

i. sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeos de ácidos graxos superiores, tais como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado, tais como N-metil-Ncocoil taurato de sódio, cocomonoglicerídeo sulfato de sódio, ii. sulfatos de alquila superiores, tais como lauril sulfato de sódio, iii. sulfatos de alquil-éter superiores, por exemplo, de fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X, em que m é 6 a 16, por exemplo, 10, n é 1 a 6, por exemplo, 2, 3 ou 4, e X é Na ou K, por exemplo, laureth-2 sulfato de sódio (CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na).

iv. arilsulfonatos de alquila superior, tais como dodecil benzeno sulfonato de sódio (lauril benzeno sulfonato de sódio)

v. sulfoacetatos de alquila superior, tais como o lauril sulfoacetato de sódio (sulfoacetato de dodecila de sódio), ésteres de ácido graxo superiores de sulfonato de 1,2-dihidroxi propano, sulfocolaurato (N-2-etillaurato de potássio) sulfoacetamida e lauril sarcosinato de sódio. [0069] Por alquila superior entende-se, por exemplo,

C6-30 alquila. Em formas de realização particulares, o

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35/62 agente tensoativo aniônico é selecionado a partir de lauril sulfato de sódio e éter de laurel sulfato de sódio. O tensoativo aniônico pode estar presente numa quantidade que é eficaz, por exemplo, >0,01% em peso da formulação, mas não a uma concentração que seria irritante para o tecido oral, por exemplo, <10%, e concentrações ótimas dependem da formulação particular e do agente tensoativo particular. Por exemplo, as concentrações utilizadas ou um colutório são tipicamente da ordem de um décimo do que a utilizada para uma pasta de dentes. Numa forma de realização, o tensoativo aniônico está presente numa pasta de dentes desde cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, cerca de 1,5%. As composições da invenção podem, opcionalmente, conter misturas de tensoativos, por exemplo, que compreendem tensoativos aniônicos e de outros tensoativos que podem ser aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou não iônicos. Geralmente, os tensoativos são aqueles que são razoavelmente estáveis ao longo de uma larga faixa de pH. Os tensoativos são descritos mais completamente, por exemplo, na patente N° 3.959.458, a Agrícola et al.; patente US N° 3.937.807, a Haefele; e patente US No. 4.051.234, a Gieske et al. Em certas formas de realização, os tensoativos aniônicos úteis para esta invenção incluem os sais solúveis em água de sulfatos de alquila tendo de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no radical alquila e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos tendo cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono. Lauril sulfato de sódio, lauroil sarcosinato de sódio e sulfonatos

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36/62 monoglicerídeos de coco de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos deste tipo. Numa forma de realização particular, a composição da invenção, por exemplo, a Composição 1, e seguintes, compreende o laurel sulfato de sódio.

[0070] O agente tensoativo ou misturas de agentes tensoativos compatíveis podem estar presentes nas

composições	da presente invenção em	cerca	de	0,1%	a cerca
de	5,0%,	em	outra forma de realização	cerca	de	0,3%	a cerca
de	3,0%	e noutra forma de realização	cerca	de	0,5%	a cerca
de	2,0%	por	peso da composição total.
[0071]		Agentes de controle de	tártaro	: Em	várias

formas de realização da presente invenção, as composições compreendem um agente anticálculo (controle de tártaro). Agentes anticálculo adequados incluem, sem limitação de fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos), ácido poliaminopropanosulfônico (AMPS), sais hexametafosfato, citrato de zinco tri-hidratado, polipeptídeos, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos. A invenção pode, assim, compreender sais de fosfato. Em formas de realização particular, estes sais são sais de fosfatos alcalinos, isto é, sais de hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio. Fosfato, tal como aqui utilizado encampasses oralmente mono- e polifosfatos aceitável, por exemplo, fosfatos P1-6, por exemplo, fosfatos monoméricos tais como fosfato monobásico, dibásico ou tribásico; fosfatos diméricos tais como pirofosfatos; e fosfatos multiméricos, por exemplo, hexametafosfato de

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37/62 sódio. Em exemplos particulares, o fosfato selecionado é selecionado a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, selecionado a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, di-hidrato de fosfato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, pirofosfato de tetrassódio, pirofosfato de tetrapotássio, tripolifosfato de sódio, e misturas de quaisquer de dois ou mais destes. Numa forma de realização particular, por exemplo, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio (Na4P2O7), pirofosfato de cálcio (Ca2P2O7), e fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4), por exemplo, em quantidades de cerca de 3 a 4% do fosfato de sódio dibásico e cerca de 0,2 a 1% de cada um dos pirofosfatos. Numa outra forma de realização, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio (TSPP) e tripolifosfato de sódio (STPP) (Na5P3O10) , por exemplo, em proporções de TSPP em cerca de 1 a 2% e STPP em cerca de 7% a cerca de 10%. Tais fosfatos são fornecidos numa quantidade eficaz para reduzir a erosão do esmalte, para auxiliar na limpeza dos dentes, e/ou para reduzir a acumulação de tártaro nos dentes, por exemplo, numa quantidade de 2 a 2 0%, por exemplo, cerca de 5 a 15% em peso da composição.

[0072] Agentes aromatizantes: As composições para cuidados orais da invenção podem também incluir um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes que são utilizados na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, óleos essenciais, bem como vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois, e materiais semelhantes.

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Exemplos de óleos essenciais incluem os óleos de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, lima, toranja e laranja. Também úteis são os produtos químicos como o mentol, carvona e anetol. Certas formas de realização empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã. O agente aromatizante pode ser incorporado na composição oral a uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso.

[0073]

Polímeros: As composições para cuidado oral da invenção podem também incluir polímeros adicionais para ajustar a viscosidade da formulação ou aumentar a solubilidade de outros ingredientes.

Tais polímeros adicionais incluem polietileno glicóis, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetil celulose, ou gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma de xantana ou goma de carragenana). Polímeros de ácido, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser fornecidos sob a forma de ácidos livres ou de sais de metal alcalino solúvel em água parcialmente ou completamente neutralizados (por exemplo, potássio e sódio) ou de amónio.

[0074]

Espessantes de sílica, que formam estruturas poliméricas ou géis em meio aquoso, podem estar presentes.

Nota-se que estes espessantes de sílica são fisicamente e funcionalmente distintos dos abrasivos de sílica particulados também presentes nas composições, como os agentes espessantes de sílica são muito finamente divididos e oferecem pouca ou nenhuma ação abrasiva. Outros agentes espessantes são polímeros de carboxivinila, carragenina,

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39/62 hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose tais como carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. As gomas naturais tais como goma karaya, goma arábica, e goma de tragacanto podem também ser incorporadas. Silicato de alumínio e magnésio coloidal pode ser usado como componente da composição de espessamento para melhorar ainda mais a textura da composição. Em certas formas de realização, os agentes de espessamento numa quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são utilizados.

[0075] As composições da invenção podem incluir um polímero aniônico, por exemplo, numa quantidade de desde cerca de 0,05 a cerca de 5%. Tais agentes são conhecidos em geral para utilização em dentifrício, embora não para esta aplicação em particular, úteis na presente invenção são reveladas na patente US Nos 5.188.821 e 5.192.531; e incluem policarboxilatos poliméricos aniônicos sintéticos, tais como 1:4 a 4:1 de copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter/anidrido maleico com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, mais preferivelmente cerca de 300.000 a cerca de 800.000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez., por exemplo, AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000) e de preferência S-97 Grau Farmacêutico (PM 700.000) disponível a partir de ISP Technologies, Inc., Bound Brook, NJ 08805. Os agentes de melhoramento quando presentes estão presentes em quantidades que variam a partir de cerca de 0,05 a cerca de 3% em peso. Outros

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40/62 polímeros operativos incluem aqueles como os copolímeros 1:

de anidrido maleico com acrilato de etila, metacrilato de hidroxietila, N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, sendo este último disponível, por exemplo, como Monsanto EMA No. 1103, P.M. 10.000 e EMA Grau 61, e 1:1 de copolímeros de ácido acrílico com metacrilato de metila ou hidroxietila, acrilato de metila ou etila, isobutil vinil éter ou Nvinil-2-pirrolidona. Adequados em geral, são ácidos carboxílicos polimerizados olefinicamente ou etilenicamente insaturados que contêm uma ligação dupla olefínica carbonoa-carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença na molécula do monômero, quer na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um grupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são os ácidos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfacloroacrílico, crotônico, beta-acriloxi-propiônico, sórbico, alfa-clorsórbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucônico, itacônico, citracônico, mesacônico, glutacônico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-benzil acrílico, 2- ciclohexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, maleico e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis com estes monômeros carboxílicos incluem acetato de vinila, cloreto de vinila, maleato de dimetila e similares. Copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água. Uma outra classe de agentes poliméricos inclui uma composição contendo os homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou

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41/62 homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e os seus sais, em particular, onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados a partir de ácidos acrilamidoalcano sulfônicos tais como ácido 2acrilamida 2 metilpropano sulfônico tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000, descrito na patente US No. 4.842.847, 27 de junho de 1989 a Zahid. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos que contêm proporções de aminoácidos tensoativos aniônicos, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina, por exemplo, como revelado na patente US No. 4.866.161 Sikes et al.

[0076] Água: As composições orais podem compreender níveis significativos de água. A água utilizada na preparação de composições orais comerciais deve ser desionizada e livre de impurezas orgânicas. A quantidade de água nas composições inclui a água livre que é adicionada mais a quantidade que é introduzida com outros materiais.

[0077] Umectantes: Dentro de certas formas de realização das composições orais, é também desejável incorporar um umectante para evitar a composição de endurecimento por exposição ao ar. Certos umectantes também podem conferir doçura desejável ou sabor a composições dentífricas. Os umedecedores adequados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol, bem como outros polióis e misturas destes umectantes. Em uma forma de realização da invenção, o umectante principal é glicerina, que pode estar presente em níveis superiores a 25%, por exemplo, 25 a 35%

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42/62 cerca de 30% com 5% ou menos de outros umectantes.

[0078] Outros ingredientes opcionais: Em adição aos componentes acima descritos, as formas de realização desta invenção podem conter uma variedade de ingredientes de dentifrícios opcionais alguns dos quais são descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, adesivos, agentes formação de espuma, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, agentes antiplaca adicionais, abrasivos e agentes colorantes. Estes e outros componentes opcionais são descritos adicionalmente na patente US N°5.004.597, a Majeti; patente US No. 3.959.458 a Agricola et al. e patente US N° 3.937.807, a Haefele, sendo todas aqui incorporadas por referência.

[0079] Salvo indicação em contrário, todas as percentagens de componentes da composição dadas neste relatório descritivo são em peso com base em uma composição ou formulação de peso total de 100%.

[0080] A menos que de outra forma especificamente identificado, os ingredientes a serem utilizados nas composições e formulações da presente invenção são de preferência ingredientes cosmeticamente aceitáveis. Por cosmeticamente aceitável significa adequado para utilização numa formulação para aplicação tópica na pele humana. Um excipiente cosmeticamente aceitável, por exemplo, é um excipiente que é adequado para aplicação externa em quantidades e concentrações contempladas nas formulações da presente invenção, e inclui, por exemplo, os excipientes que são geralmente reconhecidos como seguro (GRAS) pela United States Food and Drug Administration.

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43/62 [0081] As composições e formulações, tal como previsto aqui são descritas e reivindicadas com referência aos seus ingredientes, como é habitual na técnica. Como seria evidente para um perito na técnica, os ingredientes podem em alguns casos reagir um com o outro, de modo que a verdadeira composição da formulação final pode não corresponder exatamente aos ingredientes listados. Assim, deve ser entendido que a invenção se estende ao produto da combinação dos ingredientes listados.

[0082] Como utilizado ao longo, são utilizadas faixas como abreviação para descrever cada e todo valor que está dentro do intervalo. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o fim da faixa. Além disso, todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de um conflito em uma definição na presente divulgação e que de uma referência citada, a presente divulgação controla.

[0083] Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e quantidades aqui e noutros locais expressos no relatório descritivo devem ser entendidas como se referindo a percentagens em peso. As quantidades dadas são baseadas no peso do material ativo.

EXEMPLOS

Exemplo 1 [0084] A reação geral para a formação de ZLC é como se segue:

ZnO + 2(Lisina^HC1) -> [Zn(Lisina)2Cl]Cl*2H2O (ZLC)

Uma razão molar de suspensão de 2:1 de ZnO:Lisina<HCl é preparada com agitação à temperatura ambiente durante cerca

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44/62 de 12 horas. A mistura é centrifugada. 1 ml do sobrenadante é transferido para um tubo de RMN. O tubo de RMN é então colocado num tubo de ensaio fechado, preenchido com etanol durante o crescimento do cristal. Um número de cristais cúbicos incolores é formado após uma semana. A estrutura cristalina do cristal de ZLC é determinada por difração de raios-X de cristal único. A dimensão desta molécula de complexo é 1,7nm*7,8nm*4,3nm. Neste complexo, cátion Zn é coordenado por dois ligantes de lisina com dois átomos de N dos grupos NH2 e átomos de O de grupos carboxílicos num plano equatorial. Ele exibe uma geometria quadradopiramidal distorcida com a posição apical ocupada por um átomo de Cl. Esta nova estrutura dá origem a uma porção de cátion positivo, para qual um ânion Cl é combinado para formar um sal iônico.

[0085] Síntese scale-up de laboratório de pó de ZLC puro: 2 moles de LisinaHCl são dissolvidos em 1000 ml de água DI, com agitação à temperatura ambiente, 1 mol de ZnO sólido é adicionado lentamente à solução de LisinaHCl com agitação e a agitação é continuada durante a noite à TA (cerca de 12 horas). A solução em suspensão é centrifugada a alta velocidade durante 15 min. O sobrenadante é lentamente vertido em EtOH. Um precipitado é formado imediatamente. Aproximadamente 5 a 8ml de EtOH é necessário para obter 1g do pó. O solvente de EtOH com pó é filtrada, e um pó esbranquiçado é obtido. O pó é colocado num forno a 50°C durante a secagem e um rendimento de 88% do produto é obtido. PXRD confirma a pureza do pó de ZLC em comparação com cristal de ZLC.

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45/62 [0086] O pó de ZLC pode também ser obtido por secagem por pulverização de uma solução de ZLC.

Exemplo 2 [0087] Quatro lotes de 500 g de colutório que contém

NaF, ZLC, ZnCl2 e ZnO como ingrediente ativo são formuladas com os ingredientes mostrados na Tabela 1. O objetivo deste estudo é para comparar a clareza de amostras com diferentes ingredientes ativos. A turbidez é avaliada pela percentagem de transmissão de luz através da solução, tal como medido por um analisador de estabilidade da dispersão TurbiScan®. Quanto maior a percentagem de transmissão, o mais transparente da composição. Assim, uma menor percentagem de transmissão sugere que a solução é mais turva. A concentração de íons de zinco em solução de ZLC é 25.300 ppm, obtidos por análise de ICP (plasma indutivamente acoplado), o que corresponde a um peso de aproximadamente 17% em peso de ingredientes ativos de ZLC na solução. Concentração de íons de zinco em todos os lotes é controlada para mesmo nível, ou seja, 1,01% em peso. Entre os quatro lotes, o que tem ZnO como ativo aparece leite branco, com transmissão 0%, enquanto as outras três amostras são tão claras como a água deionizada (Tabela 2).

Tabela 1

Colutório com NaF
	Ingredientes	o, %	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	5,50%	27,5	27,51
	Fluoreto de sódio	0,05%	0,25	0,25

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	Sacarina de Na	0,02%	0,1	0,1
	Propileno glicol	7,00%	35	35
	Poloxômero 407	0,40%	2	2,01
	Ácido cítrico	0,02%	0,1	0,1
	Sorbitol de potássio	0,05%	0,25	0,25
	Glicerina	7,50%	37,5	37,5
	Aroma de hortelã pimenta	0,10%	0,5	0,5
	Água desionizada	79,3600%	396,8	396,8
	Total	100%	500	500,02

Colutório com ZnCl2
	Ingredientes	o, %	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	5,50%	27,5	27,5
	ZnCl2 47,97% de Zn	2,11%	10,55	10,56
	Sacarina de Na	0,02%	0,1	0,1
	Propileno glicol	7,00%	35	34,98
	Poloxômero 407	0,40%	2	2
	Ácido cítrico	0,02%	0,1	0,1
	Sorbitol de potássio	0,05%	0,25	0,25
	Glicerina	7,50%	37,5	37,48
	Aroma de hortelã pimenta	0,10%	0,5	0,48
	Água desionizada	77,300%	386,5	386,88
	Total	100%	500	500,33
	Zn%	1,01%

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Colutório com ZnO
	Ingredientes	o, %	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	5,50%	27,5	27,55
	ZnO 80,34% de Zn	1,26%	6,3	6,28
	Sacarina de Na	0,02%	0,1	0,1
	Propileno glicol	7,00%	35	34,98
	Poloxômero 407	0,40%	2	2,02
	Ácido cítrico	0,02%	0,1	0,1
	Sorbitol de potássio	0,05%	0,25	0,25
	Glicerina	7,50%	37,5	37,52
	Aroma de hortelã pimenta	0,10%	0,5	0,52
	Água desionizada	78,1500%	390,75	390,62
	Total	100%	500	499,94
	Zn%	1,01%

Colutório com ZLC
	Ingredientes	o, %	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	5,50%	27,5	27,49
	ZLC 2,53% de Zn	40,00%	200	200
	Sacarina de Na	0,02%	0,1	0,1
	Propileno glicol	7,00%	35	35,01
	Poloxômero 407	0,40%	2	2
	Ácido cítrico	0,02%	0,1	0,1

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	Sorbitol de potássio	0,05%	0,25	0,25
	Glicerina	7,50%	37,5%	37,5%
	Aroma de hortelã pimenta	0,10%	0,5	0,5
	Água desionizada	39,4100%	197,05	196,98
	Total	100%	500	499,93
	Zn%	1,01%

Tabela 2

	Água DI	PM Naf	PM ZLC	PM Zn Cl2	PM ZnO
pH	5,89	4,79	7,18	3,49	7,03
Turvação (%	88,68%	88,40%	86,23%	89,03%	0,0016%
de
transmissão)

[0088] Experimento de diluição: Todos os lotes de colutórios originais são diluídos em 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes e 32 vezes. Medições de turbidez foram executadas após todas as soluções são preparados e bem agitadas. Os dados de turbidez das amostras são mostradas na Tabela 3, 4, 5 e 6, para as diluições do colutório contendo NaF, ZLC, ZnCl2 e ZnO respectivamente. A precipitação é observada como amostra de colutório ZLC é diluída, mas a turbidez das outras amostras é inalterada.

Tabela 3

	2x	4x	8x	16x	32x
Turvação (%	89,85%	88,90%	88,44%	88,77%	88,61%
de
transmissão)

Tabela 4

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	2x	4x	8x	16x	32x
pH	7,46	7,67	7,86	7,80	7,94
Turvação (%	86,73%	85,99%	60,50%	59,61%	23,21%
de
transmissão)

Tabela 5

	2x	4x	8x	16x	32x
Turvação (%	88,63%	88,04%	87,77%	87,42%	87,99%
de
transmissão)

Tabela 6

	2x	4x	8x	16x	32x
Turvação (% de transmissão)	0%	0%	0%	0%	0%

[0089] Experimento de envelhecimento: As amostras de colutório ZLC diluídas são colocadas num forno a 37°C ao longo do fim de semana (cerca de 6 0 horas) para um estudo de estabilidade. Os resultados são apresentados na Tabela 7. A precipitação pode ser observada iniciada a partir de diluição 4 vezes. A maior quantidade de precipitação encontra-se em diluição de 16 vezes. O lote original, no entanto, ainda está estável e não mostra precipitação, mesmo sendo deixado envelhecer durante 60 horas.

Tabela 7

	0x	2x	4x	8x	16x	32x
pH	7,16	7,48	7,65	7,82	7,85	7,95
Turvação (%	86,16%	86,15%	8,33%	6,37%	0,14%	9,91%
de
transmissão)

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50/62 [0090] Em comparação com os lotes de colutório formulados usando ZnCl2 e ZnO, somente a formulação com ZLC como ativo pode formar uma solução límpida, estável, mas gerar o precipitado quando diluída. Esta formulação de colutório ZLC tem um pH neutro e é estável a 37°C. O ZLC proporciona uma formulação de colutório que é estável na prateleira mas precipita na solução diluída. Esta formação de precipitado insolúvel por diluição permite a formação de plugs em túbulos da dentina, proporcionando benefícios para hipersensibilidade.

Exemplo 3 [0091] A formulação de colutório oral do exemplo anterior utilizando ZLC como ingrediente ativo não só mostra clareza competitiva de produto comercial de colutório corrente com o que contém NaF como ingrediente ativo, mas também apresenta a capacidade de precipitação quando diluída em água. Esta propriedade única facilita efeitos antissensíveis e anti-cavidade, e é assim de interesse empregar ZLC em um produto de pasta de dentes.

[0092] Uma pasta de dentes de gel oral com ZLC como ingrediente ativo é formulado e comparado com outras formulações contendo ZnCl2, ZnO, e NaF. Apenas a formulação de ZLC mostra clareza competitiva como fase de gel corrente contendo NaF. A propriedade de precipitação de fase gel de ZLC também é investigada pelo estudo de reação de hidrólise, fornecendo evidência de que quando os dentes estão sendo escovados com pasta de dente contendo ativos de ZLC, as partículas insolúveis formadas durante a escovação

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51/62 podem penetrar nos túbulos da dentina e bloquear os túbulos resultando a efeito antissensível e de sinal para o consumidor.

[0093] Quatro lotes de fase de gel de 500,0 g que contêm NaF (controle), ZLC, ZnCl2 e ZnO como ingrediente ativo são formulados com os ingredientes mostrados na Tabela 8. A clareza das amostras com diferentes princípios ativos é comparada, e a característica de precipitação da fase de gel de ZLC é avaliada por diluição. A concentração de íons de zinco na solução é ZLC é de 25300 ppm obtidos pela ICP, que em termos de peso dá cerca de 17% de ingredientes ativos de ZLC na solução. Concentração de íons de zinco nos seguintes lotes são todos preparados em nível de zinco a 0,5% (p/p).

Tabela 8

Gel oral com ZLC (2,53% de Zn)
	Ingredientes	o, %	Carga (g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	76,03%	380,15	380,14
	Solução aquosa de ZLC 2,53% de Zn	20,00%	100	100
	Carboximetil celulose (CMC), trimetil celulose (TMC)	0,70%	3,5	3,51
	Sacarina de Na	0,27%	1,35	1,35
	Propileno glicol	3,00%	15	15
	Total	100,00%	500	500
	% de Zn	0,506%		0,5060%

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Gel oral com ZnCl2 (47,97% de Zn)
	Ingredientes	o, %	Carga (g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	80,00%	400	399,99
	ZnCl2 47,97% de Zn	1,06%	5,275	5,27
	CMC TMC	0,70%	3,5	3,5
	Sacarina de Na	0,27%	1,35	1,35
	Propileno glicol	3,00%	15	14,98
	Água DI	14,98%	74,875	74,91
	Total	100,00%	500	500
	% de Zn	0,508%		0,5056%

Gel oral com ZnO (80,34% de Zn)
	Ingredientes	o, %	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	80,20%	401	400,99
	ZnO 80,34% de Zn	0,63%	3,15	3,15
	CMC TMC	0,70%	3,5	3,5
	Sacarina de Na	0,27%	1,35	1,35
	Propileno glicol	3,00%	15	15
	Água DI	15,20%	76	75,99
	Total	100,00%	500	499,98
	% de Zn	0,505%		0,5062%

Gel oral com NaF

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	Ingredientes	%	Carga(g)	Real (g)
	Sorbitol 70% de sol.	80,20%	401	401
	NaF	0,76%	3,8	3,79
	CMC TMC	0,70%	3,5	3,51
	Sacarina de Na	0,27%	1,35	1,35
	Propileno glicol	3,00%	15,01	15,01
	Água DI	15,07%	75,35	75,36
	Total	100,00%	500	500,02

[0094] Espectrômetro Lambda 25 UV/VIS (Perkin Elmer) é usada para se obter a informação de absorbância para todas as amostras a fim de comparar a clareza da fase de gel entre os diferentes ativos. A absorbância é uma medida logarítmica da quantidade de luz que é absorvida quando passa através de uma substância. Uma vez que as partículas do gel absorvem a luz, quanto mais partículas existentes na solução, tanto maior a luz absorvida pelo gel. Assim, um pequeno número de absorbância de um gel indica uma maior clareza. A absorbância é corrigida usando água desionizada (DI) como a solução em branco sob a fonte de luz de comprimento de onda de 610nm. ZnO não está dissolvido e é suspenso em fase de gel resultando uma elevada absorbância. Embora ZnCl2 é solúvel em água, a fase de gel que contém ZnCl2 aparece turva. Apenas a fase de gel formulada por ZLC forma uma solução homogênea e mostra clareza competitiva como a fase de gel formulada por NaF. A absorbância e pH de todas as amostras são mostradas na Tabela 9.

Tabela 9

NaF

ZLC

ZnCl2

ZnO

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Absorbância	0,0344	0,1765	0,9204	2,4626
PH	7,63	7,37	5,25	8,30

[0095] Experimento de diluição: Todos os lotes de fase gel original são diluídos em 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes e 32 vezes. Há uma diminuição de absorbância quando o gel de NaF, gel de ZnCl2, e gel de ZnO são mais diluídos, e um aumento da absorbância na solução de gel de ZLC mais diluída. Esta observação confirma a formação de precipitado quando gel de ZLC está sendo diluído pela água. Os pHs de 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes e 32 vezes de solução de gel de ZLC diluída são 7,71, 7,91, 8,03, 8,12, e 8,14, respectivamente.

Tabela 10

Ingrediente	Diluição	Diluição	Diluição	Diluição	Diluição
ativo	2 vezes	4 vezes	8 vezes	16 vezes	32 vezes
NaF	0,0106	0,0104	0,0107	0,0075	0,0137
ZLC	0,1436	0,1887	0,1860	0,1335	0,2998
ZnCl2	0,7315	0,3700	0,1701	0,0570	0,0280
ZnO	2,4630	2,5340	2,1883	1,8638	1,0492

[0096] Os géis acima podem ser utilizados isoladamente ou em uma pasta de dentes que tem uma fase de gel e uma fase de pasta abrasiva. ZLC como ingrediente ativo na fase de gel da formulação de pasta de dentes. Comparado com os lotes de fase de gel formulados por ZnCl2 e ZnO, somente a formulação com ZLC como ativo mostra clareza competitiva e pH que o utilizado no produto comercial (NaF como ingrediente ativo). O experimento de diluição mostra que a única fase de gel de ZLC pode formar precipitado insolúvel de gel transparente quando é diluído. A formação de um

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55/62 precipitado insolúvel por diluição facilita a formação de plugs em túbulos de dentina depois de utilizar este tipo de pasta de dentes, e além disso, ele fornece um sinal de precipitado branco durante a utilização do consumidor.

Exemplo 4 [0097] Oclusão da dentina por um gel oral com ZLC é medida em comparação com um gel oral sem ZLC para benefício potencial de anti-hipersensibilidade. Um instrumento Flodec é usado para medir o fluxo de fluido através dos túbulos de dentina. Um método de célula de Pashley (por exemplo, Pashley DH, O'Meara JA Kepler EE, et al Efeitos de permeabilidade da dentina de dentífricos de dessensibilização in vitro. J Periodontol. 1984; 55 (9): 522-525) é usado seguindo um procedimento usado para medir a oclusão da dentina em formulações de colutório de S. Mello. Dois tratamentos de 10 minutos de amostra de 400 pl são aplicados com uma pipeta em discos de dentina em intervalos de 10 minutos. Depois de cada tratamento, os discos são lavados com solução salina de fosfato tamponada (PBS) e medidos por escoamento utilizando um aparelho FLODEC, um dispositivo que segue a posição de um menisco no interior de um tubo capilar para medir pequenas alterações no volume. A Tabela 11 mostra o fluxo médio do gel oral com ZLC e por cento de redução de fluxo após a aplicação da amostra.

Tabela 11

Fluxo de envelhecimento (pl/min) de gel oral com ZLC	% de redução de fluxo
	Linha de	Tratamento	Diferença	(a partir da

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	base	n° 2		linha de base)
Rep n°1	7,51	3,47	4,05	53,87
Rep n°1	13,02	7,20	5,82	44,68
Rep n°1	25,74	19,79	5,95	23,13
Média				40,56
Desv.				15,78
padrão

Como mostrado acima, a redução percentual média de fluxo de gel oral com triplicatas de ZLC é de cerca de 41% através de túbulos de dentina.

[0098] A Tabela 12 mostra o fluxo médio de gel oral sem ZLC (controle) e por cento de redução de fluxo após a aplicação da amostra.

Tabela 12

Fluxo médio (pl/min) de gel oral sem ZLC (controle)	% de redução de fluxo
	Linha de base	Tratamento n° 2	Diferença	(a partir da linha de base)
Rep n°1	7,25	5,02	2,23	30,85
Rep n°1	13,94	8,43	5,51	39,57
Rep n°1	22,84	17,93	4,91	21,53
Média				30,65
Desv. padrão				9,02

Como mostrado acima, a redução percentual média de fluxo de gel oral com triplicatas sem ZLC (controle) é de cerca de 31% através de túbulos de dentina.

[0099] O gel oral com ZLC mostra direcionalmente melhor desempenho, em comparação com o gel oral sem ZLC (controle)

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57/62 em um modelo de condutância hidráulica in vitro utilizando um aparelho de FLODEC.

Exemplo 5 [00100] Várias diluições de ZLC são preparadas para avaliar a sua eficiência na produção de precipitados e/ou floculação visíveis, que podem ser liberadas in situ sobre uma superfície oral ou em uma abertura dentária, tais como túbulos abertos.

[00101] Uma solução pura de ZLC é preparada por 1), a reação de 0,5 moles de ZnO em pó com 1 mol de lisina HCl em 1 litro de água à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas, e 2) coleta do sobrenadante por meio de centrifugação seguido por filtração através de um membrana de 0,45 mícron. A solução pura tem uma concentração de zinco de 2,39% em peso, e um pH de cerca de 7,03.

[00102] Experimento de diluição é conduzido misturando a solução pura com água desionizada. A solução pura é diluída por 2x, 4x, 6x, 7x, 8x, 10x, 12x, 16x, 20x, 24x, 28x, 32x e, correspondendo a concentrações iniciais de zinco de 1,20%, 0,598%, 0,398%, 0,341%, 0,299 %,0,239%, 0,199%, 0,149%, 0,120%, 0,0996%, 0,0854%, 0,0747% em peso, respectivamente. As amostras diluídas são mantidas a 37°C, e as taxas na qual a floculação/precipitação ocorreu são monitoradas. As diluições com concentrações iniciais de zinco a 0,149% e 0,199% e é capaz de gerar alguma floculação visível dentro de 30 minutos a partir do ponto no tempo quando a solução de estoque é misturada com água. Uma hora de mistura, floculação visível é observada em diluições com concentrações de zinco iniciais de entre

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0,0854% e 0,239%. Uma hora e meia após a mistura, floculação visível é observada em diluições com concentrações de zinco iniciais de entre 0,0747% e 0,239%. Duas horas após a mistura, a amostra adicional com a concentração inicial do zinco de 0,299% também mostrou a presença de floculação. Depois de um total de 19 horas, a floculação e/ou precipitação pode ser observada em todas as amostras exceto a com uma concentração inicial de zinco de 1,20%, e as com concentrações iniciais de zinco de entre 0,0747% e 0,239%, exibem a maioria dos precipitados.

[00103] Valores de pH de amostras diluídas finais são adequados para aplicações de cuidado bucal. As amostras com concentrações iniciais de zinco de 0,0747%, 0,0854%, 0,0996%, 0,120%, 0,149%, 0,199% e 0,239% em peso tinham um valor de pH final de 7,99, 8,13, 8,11, 7,97, 7,99, 6,80, e 6,70, respectivamente. Estes valores de pH estavam bem dentro da faixa de 5,5 a 10, o qual define a faixa adequada para formulações de cuidado oral.

[00104] O zinco está presente nos precipitados principalmente sob a forma de óxido de zinco. Lisina está presente no precipitado como um componente integrante do mesmo e/ou como uma impureza.

Exemplo 6 [00105] Imagens confocais demonstram a eficiência de ZLC na geração de uma superfície de depósitos e oclusão das aberturas dos túbulos na superfície de dentina, sob condições em que a precipitação visível pode ser formada.

[00106] O ensaio de deposição/oclusão é conduzido usando fatias de dentina humana e a solução pura do Exemplo

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5. As fatias de dentina foram preparadas pelo corte de dente humano em seções de dentina finas de cerca de 800 micra de espessura, a escolha de um lado teste, lixar referido lado do teste utilizando uma lixa de cerca de 600 grit, polimento do referido lado de teste utilizando um pano de polir Buehler e óxido de alumínio Buehler de 5 micra, condicionamento ácido da referida seção de dentina em 1% (em peso) de solução de ácido cítrico por cerca de 20 segundos, a sonicação da referida seção de dentina por 10 minutos, e armazenar a referida seção de dentina em solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4).

[00107] Para o tratamento, a solução pura é diluída 16 vezes com água, obtendo-se uma solução de tratamento com uma concentração inicial de zinco de cerca 0,149% em peso.

A seção de dentina é imersa na solução de tratamento durante 1 hora a 37°C. A seção de dentina tratada é então removida da solução de tratamento, e lavada 4 vezes, cada vez com 1 ml de PBS. A seção de dentina é então seca utilizando um tecido à base de papel e examinada sob microscópio confocal em ambos os modos de XYZ e XYZ. Os tratamentos subsequentes são realizados do mesmo modo.

[00108]

Deposição progressiva e oclusão podem ser observadas através de imagem confocal.

primeiro tratamento leva à deposição perceptível.

O segundo tratamento leva à completa cobertura da superfície, incluindo o bloqueio de substancialmente todas as aberturas dos túbulos. Os depósitos de superfície podem ser de 10 micra ou mais de espessura. Após o terceiro tratamento, a cobertura completa da superfície e bloqueio completo de

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aberturas	dos	túbulos	é	observada. Os	depósitos	da
superfície	podem	ser de	25	micra ou mais de	espessura.	Os
depósitos	conferem uma	cor	branca para a	superfície	de

dentina.

[00109] Os depósitos de superfície fornecem vários benefícios, incluindo aqueles normalmente associados com zinco e lisina, bem como proteção contra a erosão através da neutralização de ácidos erosivos pelos depósitos, a proteção de sensibilidade através do bloqueio dos túbulos e liberação controlada de princípios ativos, devido à liberação gradual de zinco e lisina a partir dos depósitos,

particularmente	após	desafio ácido.
Exemplo	7
[00110]	Imagens	confocais demonstram	a	eficiência	de
ZLC na	geração	de	depósitos na superfície	e oclusão	de
aberturas dos	túbulos na superfície	da	dentina,	sob

condições onde a precipitação visível não é observada.

[00111] Seções de dentina, tal como preparado no Exemplo 6, são tratadas repetidamente com diluições de ZLC com a concentração inicial de zinco de 0,0747% em peso. Cada tratamento envolveu 32 ml de solução diluída (1 ml de uma solução pura do Exemplo 5 e 31 ml de água desionizada) e tem a duração de 10 minutos a 37°C, tempo durante o qual, nenhuma precipitação é observada a olho nu. A seção de dentina é examinada sob o microscópio confocal após cada tratamento. Depois de quatro tratamentos consecutivos, deposição superficial significativa é observada. Depois de 12 tratamentos consecutivos, a cobertura completa da superfície é observada não deixando nenhum sinal da

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61/62 presença de aberturas dos túbulos.

[00112] Deste modo, a deposição da superfície e a oclusão dos túbulos podem ocorrer sob condições, tanto em termos de razões de diluição e durações de tratamento, que não produzem precipitação visível.

Exemplo 8 [00113] Dentifrício de teste que compreende zincolisina, 1450 ppm de fluoreto, e fosfatos é preparado como se segue:

Tabela 13

Ingrediente	% em peso
PEG600	3,0
CMC-7	0,65
Xantana	0,2
Sorbitol	27,0
Glicerina	20,0
Sacarina	0,3
Pirofosfato de tetrassódio	0,5
Pirofosfato de cálcio	0,25
Fosfato de sódio dibásico	3,5
Fluoreto de sódio (para fornecer 1450ppm de fluoreto)	0,32
Dióxido de titânio	0,5
Sílica abrasiva	8,0
Sílica espessante	8,0
ZLC	7,0
Lauril sulfato de sódio	1,5
Aromatizante	1,2

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Água

QS

[00114] Embora a invenção tenha sido descrita com respeito a exemplos específicos incluindo modos presentemente preferidos de realizar a invenção, os peritos na técnica irão apreciar que existem numerosas variações e permutações dos sistemas e técnicas descritos acima. É isto é para ser entendido que outras formas de realização podem ser utilizadas e modificações estruturais e funcionais podem ser feitas sem se afastarem do âmbito da presente invenção. Assim, o âmbito da invenção deve ser interpretado amplamente conforme estabelecido nas reivindicações anexas.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Colutório, caracterizado pelo fato de que compreende um complexo halogeneto de zinco aminoácido solúvel, em que o zinco é solubilizado na formulação, mas fornece um precipitado de zinco quando da utilização e diluição com saliva e/ou enxágue.
2. 2. Colutório, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o complexo halogeneto de zinco aminoácido é formado de precursores, opcionalmente em que os precursores são uma fonte de íon de zinco, uma fonte de aminoácido, e uma fonte de halogeneto, opcionalmente em que a fonte de halogeneto pode ser parte da fonte de íon de zinco, a fonte de aminoácido, ou um ácido de halogênio.
3. 3. Colutório, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é um aminoácido básico, na forma livre ou de sal oralmente aceitável, ou em

   que o aminoácido é selecionado de lisina, glicina, e arginina, na forma livre ou de sal de adição oralmente aceitável. 4. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de zinco é de 0,05% a 4% em peso. 5. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o complexo é um complexo de cloreto de zinco lis ina ou um complexo de cloreto de z inco arginina. 6. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o complexo halogeneto de zinco aminoácido é um complexo de

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   2/4 cloreto de zinco lisina tendo a estrutura química [Zn(C6Hi4N2O2)2Cl]⁺Cl^-, seja em solução do cátion catiônico ([Zn(C6Hi4N2O2)2Cl]⁺) e o ânion cloreto, ou na forma de sal sólido, opcionalmente na forma mono- ou di-hidratada.

   7. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de íon de fluoreto.

   8. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende uma base oralmente aceitável que compreende ingredientes selecionados a partir de um ou mais de agentes de tamponamento, umectantes, tensoativos, agentes de espessamento, refrescantes do hálito, aromatizantes, fragrâncias, colorantes, agentes antibacterianos, agentes de branqueamento, agentes que interferem com ou impedem a fixação bacteriana, fontes de cálcio, fontes de fosfato, sais de potássio oralmente aceitáveis, e polímeros aniônicos.

   9. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

   8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda cocamidopropilbetaína.

   10. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o pH do colutório é a partir de pH 4 a pH 8.

   11. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

   10, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é lisina tal que o zinco e a lisina formam um complexo de cloreto de zinco-lisina tendo a estrutura

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   3/4 química [Zn(C6Hi4N2O2)2Cl]⁺Cl, numa quantidade suficiente para fornecer de 0,5 a 2% em peso de zinco para o colutório, o colutório compreendendo ainda umectante em uma

   quantidade de 10 a 25% em peso, tensoativo não iônico numa quantidade de 0,1 a 1% em peso, e edulcorante, aromatizantes, e água. 12. Colutório, de acordo com qualquer uma das

   reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso para reduzir e inibir a erosão por ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir placa e biofilme gerado por bactéria, reduzir a gengivite, inibir a cárie dos dentes e a formação de cavidades, e/ou reduzir a hipersensibilidade da dentina.

   13. Colutório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a razão em peso do halogeneto de zinco aminoácido para água é a partir de cerca de 1:6 a cerca de 1:1.

   14. Uso de um complexo halogeneto de zinco aminoácido,

   caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um colutório. 15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um

   colutório conforme definido em qualquer uma reivindicações 1 a 13, para tratamento ou redução da erosão do esmalte dentário limpando os dentes, reduzindo a biopelícula e a placa geradas por bactérias, reduzindo a gengivite, inibindo a cárie dentária e a formação de cavidades e/ou redução da hipersensibilidade da dentina, que compreende a aplicação do colutório aos dentes, opcionalmente em que

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4. 4/4 ainda compreende a etapa de enxaguar com água ou solução aquosa suficiente para promover precipitação de óxido de zinco a partir do colutório.