CN104853723B - 包含锌‑氨基酸络合物的口腔凝胶 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包含锌氨基酸卤化物的洁牙剂，所述洁牙剂在使用时在用水和/或唾液稀释时提供氧化锌的沉淀物。还提供制备和使用所述洁牙剂的方法。

Description

包含锌-氨基酸络合物的口腔凝胶
发明背景
牙侵蚀包括因来自非细菌源的酸攻击引起的牙结构的去矿化和损害。最初在釉质中发现侵蚀，如果不受控制，则可能继续进行到牙本质下。酸性食物和饮料、暴露于含氯游泳池水中和胃酸反流可引起并加重牙侵蚀。牙釉质是带负电荷的表面，其天然趋于吸引带正电荷的离子，例如氢和钙离子，同时排斥带负电荷的离子，例如氟离子。根据周围唾液的相对pH，牙釉质会丢失或获得带正电荷的离子，例如钙离子。一般而言，唾液的pH介于7.2-7.4之间。当pH降低时，氢离子的浓度变得相对高，氢离子将置换釉质中的钙离子，形成磷酸氢盐(磷酸)，它损害釉质，并产生多孔的海绵样粗糙表面。如果唾液在长时期内保持酸性，则不可能发生再矿化，并且牙将继续丢失矿物质，导致削弱牙齿，最终丧失结构。
牙本质超敏反应是在响应牙本质表面的物理刺激(如通过热(热或冷)渗透、暴露出的牙本质的热、渗透和触觉刺激的触觉组合)时的急性局部牙疼。牙本质的暴露，一般由牙龈退缩或釉质丢失引起，常导致超敏反应。朝向表面开口的牙本质小管与牙本质超敏反应高度相关。牙本质小管自髓向牙骨质引导。当牙根的表面牙骨质被侵蚀时，牙本质小管变得暴露于外部环境。暴露出的牙本质小管提供流体流向牙髓神经的传送途径，传送受温度、压力和离子梯度改变诱导。
重金属离子(例如锌)是耐酸攻击的。锌在电化序中排在氢之上，使得酸性溶液中的金属锌将起反应以释放氢气，同时锌进入溶液形成二价阳离子Zn2+。在牙菌斑和龋牙研究中已表明锌具有抗细菌性质。
可溶性锌盐，例如柠檬酸锌，已用于洁牙组合物中，参见例如美国专利号6,121,315，但是有几个缺点。溶液中的锌离子发出令人不愉快的涩味口感，因此难以获得提供有效水平的锌，并且还具有可接受的器官感觉性质的制剂。最后，锌离子会与阴离子表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)反应，因此干扰起泡和清洁。另一方面，氧化锌和不溶性锌盐，由于其不溶性无法很好地将锌递送到牙齿。
虽然先有技术公开了各种口腔组合物用于治疗牙本质超敏反应、龋齿及釉质侵蚀和去矿化的用途，但仍需要在所述治疗中提供改进性能的其它组合物和方法。
简述
现已发现，锌离子可与氨基酸形成可溶性络合物。包含锌和氨基酸和任选阴离子和/或氧的络合物形成可溶性阳离子部分，其进而与卤离子或其它阴离子形成盐。当放入制剂中时，这种络合物向釉质提供有效浓度的锌离子，从而防止侵蚀，减少细菌定居和生物膜出现，并为牙提供增强的光泽。此外，在使用时，制剂提供可阻塞牙本质小管的沉淀物，因此减少牙的敏感性。虽然与含不溶性锌盐的制剂相比，提供高效递送的锌，但包含锌-氨基酸络合物的制剂不显示与使用可溶性锌盐的常规基于锌的口腔护理产品有关的味道和口感差、氟化物递送差及起泡和清洁差。
在一个具体实施方案中，锌-氨基酸络合物是锌-赖氨酸-HCl络合物，例如命名为ZLC的新的络合物，其可由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成。ZLC具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-，并可存在于阳离子([Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或可以是固体盐，例如晶体，任选为一水合物或二水合物形式。
本发明因此提供包含锌-氨基酸络合物(例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC)的口腔护理组合物，例如漱口剂、口腔凝胶或洁牙组合物。该组合物任选还可包含氟化物源和/或其它磷酸盐源。可将组合物配制在合适的口腔护理制剂中，例如常规洁牙剂、口腔凝胶或漱口剂基质，所述制剂例如包含一种或多种研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在一个具体实施方案中，本发明提供例如包含锌-氨基酸络合物(例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC)的口腔凝胶组合物，其在配制时是清澈的，但在用水稀释时提供氧化锌沉淀物。
本发明另外提供使用本发明的组合物减少和抑制釉质酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成并降低牙本质超敏反应的方法，所述方法包括将本发明的组合物施用于牙。
本发明另外提供制备本发明的组合物的方法，所述方法包括将锌离子源(例如ZnO)、氨基酸(例如碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸)和任选卤化物源混合，例如将氧化锌和盐酸赖氨酸以例如Zn:氨基酸的摩尔比率为1:1-1:3 (例如1:2)和Zn:卤化物(若存在)以1:1-1:3 (例如1:2)在水溶液中混合；任选分离由此形成的作为固体的离子络合物；并与口腔凝胶基质混合。
本发明的应用性的更多方面从下文提供的详细描述来看将变得显而易见。应了解，详细描述和具体实施例，虽然表明本发明的优选实施方案，但是仅仅旨在说明目的，并无意限制本发明的范围。
发明详述
优选实施方案的下列描述在本质上只是示例性的，绝无意限制本发明、其应用或用途。
在第一个实施方案中，本发明因此提供包含锌与氨基酸的络合物的口腔凝胶组合物(组合物1)；
例如，
1.1. 组合物1，其中所述氨基酸选自呈游离形式或口腔可接受的酸加成盐形式(例如盐酸盐形式)的赖氨酸、甘氨酸和精氨酸。
1.2. 组合物1或1.1，其中所述氨基酸是呈游离形式或口腔可接受的盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸。
1.3. 前述组合物的任一种，其还包含与锌和氨基酸呈离子缔合的卤素离子。
1.4. 前述组合物的任一种，其中Zn:氨基酸的摩尔比率为3:1-1:5 (例如约1:2)和Zn:卤化物(若存在)摩尔比率为3:1-1:3，例如约1:2。
1.5. 前述组合物的任一种，其中在施用所述组合物后，在原位全部或部分形成锌-氨基酸络合物。
1.6. 前述组合物的任一种，其中在配制所述组合物后，在原位全部或部分形成锌-氨基酸络合物。
1.7. 前述组合物的任一种，其中所述氨基酸是赖氨酸。
1.8. 前述组合物的任一种，其中锌以组合物重量的0.05-10%的量存在，任选为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4多至10%，例如约1-3%、例如约2-2.7%重量。
1.9. 前述组合物的任一种，其中氨基酸以组合物重量的0.05-30%的量存在，任选为至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20多至30%重量，例如约1-10%重量。
1.10. 前述组合物的任一种，其中锌与氨基酸的摩尔比率为2:1-1:4，任选1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2或2:1-1:1，例如约1:2或1:3。
1.11. 前述组合物的任一种，其包含与锌和氨基酸呈离子缔合的卤素离子，其中所述卤素离子选自氟、氯及其混合物。
1.12. 前述组合物的任一种，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物(例如(ZnLys2Cl)+Cl-或(ZnLys3)2+Cl2)或锌精氨酸氯化物络合物。
1.13. 前述组合物的任一种，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，呈阳离子(例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液或呈固体盐形式，例如晶体形式，任选为一水合物或二水合物形式。
1.14. 呈清澈凝胶形式的前述组合物的任一种，所述组合物当稀释时提供氧化锌沉淀物。
1.15. 呈洁牙剂形式的前述组合物的任一种，例如，其中所述锌-氨基酸络合物在洁牙剂基质中以有效量、例如以0.5-4%重量的锌、例如约1-3%重量的锌的量存在。
1.16. 呈洁牙剂形式的前述组合物的任一种，其中所述洁牙剂基质包含研磨剂，例如有效量的二氧化硅研磨剂，例如10-30%，例如约20%。
1.17. 前述组合物的任一种，其中所述锌-氨基酸络合物以有效量、例如0.1-3%重量的锌、例如约0.2-1%重量的锌的量存在。
1.18. 前述组合物的任一种，其还包含例如提供500-3000 ppm氟的有效量的氟离子源。
1.19. 前述组合物的任一种，其还包含有效量的氟化物，例如其中所述氟化物是选自以下的盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
1.20. 前述组合物的任一种，其包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠、钾或钙盐，例如选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如碱金属磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠及这些的任两种或多种的混合物，例如量为组合物重量的1-20%，例如2-8%，例如约5%。
1.21. 前述组合物的任一种，其包含缓冲剂，例如磷酸钠缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸二钠)。
1.22. 前述组合物的任一种，其包含例如选自以下的湿润剂：甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物，例如包含至少20%、例如20-40%、例如25-35%的甘油。
1.23. 前述组合物的任一种，其包含例如选自以下的一种或多种表面活性剂：阴离子、阳离子、两性离子和非离子型表面活性剂及其混合物，例如包含阴离子表面活性剂，包含例如量为约0.3%-约4.5%重量的例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如1-2%月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如量为约0.1%-约4.5%重量的例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如0.5-2%椰油酰胺基丙基甜菜碱。
1.24. 前述组合物的任一种，其还包含粘度调节量的多糖胶(例如黄原胶或角叉菜胶)、二氧化硅增稠剂及其组合的一种或多种。
1.25. 前述组合物的任一种，其包含胶条(gum strip)或胶片。
1.26. 前述组合物的任一种，其还包含矫味剂、香料和/或着色剂。
1.27. 前述组合物的任一种，其包含有效量的一种或多种抗细菌剂，例如选自以下的抗细菌剂：卤化二苯醚(例如三氯生)、药草浸液和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍(bisguanide)防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克西定、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、nicin制品、亚氯酸盐及任何上述的混合物；例如包含三氯生或西吡氯铵。
1.28. 前述组合物的任一种，其包含抗细菌有效量、例如0.1-0.5%、例如约0.3%的三氯生。
1.29. 前述组合物的任一种，其还包含例如选自以下的增白剂：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
1.30. 前述组合物的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
1.31.前述组合物的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的作用剂，例如对羟基苯甲酸乙酯(solbrol)或脱乙酰壳多糖。
1.32. 前述组合物的任一种，其还包含选自以下的钙和磷酸盐源：(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钙钠和(ii)钙-蛋白质络合物，例如酪蛋白磷酸肽-非晶型磷酸钙。
1.33. 前述组合物的任一种，其还包含例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合的可溶性钙盐。
1.34. 前述组合物的任一种，其还包含有效减轻牙本质敏感性的量的生理上或口腔可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾。
1.35. 前述组合物的任一种，其还包含阴离子聚合物，例如合成的阴离子聚合物聚羧酸酯，例如其中阴离子聚合物选自马来酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4-4:1共聚物；例如其中阴离子聚合物是平均分子量(M.W.)为约30,000-约1,000,000、例如约300,000-约800,000的甲基乙烯基醚/马来酐(PVM/MA)共聚物，例如其中阴离子聚合物是组合物重量的约1-5%，例如约2%。
1.36. 前述组合物的任一种，其还包含口气清新剂、香料或矫味剂。
1.37. 前述组合物的任一种，其中组合物的pH大致为中性，例如pH 6-pH 8，例如约pH 7。
1.38. 呈口腔凝胶形式的前述组合物的任一种，其中所述氨基酸是赖氨酸，且锌和赖氨酸形成化学结构为[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-的锌-赖氨酸-氯化物络合物，其量提供0.1-2%，例如0.5%重量的锌，并还包含例如量为45-65%、例如50-60%的湿润剂，例如山梨糖醇、丙二醇及其混合物；例如量为0.1-2%的增稠剂，例如纤维素衍生物，例如选自羧甲基纤维素(CMC)、三甲基纤维素(TMC)及其混合物；甜味剂和/或矫味剂；和水，例如包含以下的口腔凝胶剂：
1.1. 前述组合物的任一种，其用于减少和抑制釉质酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成并降低牙本质超敏反应。
本发明还提供降低和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成并降低牙质超敏反应的方法，所述方法包括将有效量的本发明的组合物(例如组合物1以及下列等的任一种)施用于牙，然后任选用足以引发来自组合物的氧化锌沉淀的水或水溶液漱洗。
本发明还提供制备口腔护理组合物的方法，所述口腔护理组合物包含锌氨基酸络合物，例如组合物1以及下列等的任一种，所述方法包括将锌离子源与游离形式或盐形式的氨基酸在含水介质中混合(例如将氧化锌与盐酸赖氨酸混合)，任选分离由此形成的呈固体盐形式的络合物，并且将络合物与口腔护理基质(例如洁牙剂或漱口剂基质)混合。
例如在不同的实施方案中，本发明提供以下方法：(i)降低牙的超敏反应，(ii)减少牙菌斑蓄积，(iii)减少或抑制去矿质作用并促进牙的再矿化，(iv)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(v)减轻或抑制龈炎，(vi)促进口腔溃疡和伤口愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高非生龋齿和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿形成，(x)减少、修复或抑制釉质的龋前损害，例如，如定量光导荧光(QLF)或电气龋测量(ECM)检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)增白牙齿；(xv)减少牙石堆积，和/或(xvi)例如通过降低经由口腔组织引起的全身感染的可能性促进全身健康，包括心血管健康，所述方法包括例如每天一次或多次将上文所述的组合物1以及下列等的任一种施用于有需要的人的口腔。本发明还提供用于这些方法的任一种的组合物1以及下列等的任一种。
本发明还提供锌和氨基酸制备包含锌氨基酸络合物的口腔护理组合物的用途。
本发明还提供锌氨基酸络合物(例如锌氨基酸卤化物、例如锌-赖氨酸-氯化物络合物)减少和抑制釉质酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成和/或降低牙本质超敏反应的用途。
虽然意欲不受理论的束缚，但认为锌氨基酸卤化物的形成通过形成卤化锌然后氨基酸残基在中心锌周围配位而进行。使用ZnO与盐酸赖氨酸在水中的反应为例，锌可与赖氨酸和/或赖氨酸·HCl反应形成Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys3Cl2)的澄清溶液，其中Zn++位于八面体中心，与在赤道面上的分别来自两个赖氨酸的羧酸和胺基的2个氧原子和2个氮原子配位。锌还在金属几何结构顶部位置上通过第3个赖氨酸的氮和羧基氧与该赖氨酸配位。
在另一个实施方案中，锌阳离子是与2个氨基酸残基和2个氯残基的络合物。例如在氨基酸是赖氨酸时，所述络合物具有式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-。在这种络合物中，Zn阳离子被2个赖氨酸配体以NH2基团的2个N原子和羧基的2个O原子在一个赤道面上配位。它显示扭曲的四方锥体几何结构，其顶部位置被Cl-原子占据。这种新的结构产生正的阳离子部分，Cl-阴离子与之结合形成离子盐。
锌和氨基酸的其它络合物是可能的，精确形式部分取决于前体化合物的摩尔比率，例如如果存在有限的卤化物，则可形成不含卤化物的络合物，例如ZnOLys2，其具有锥体几何结构，有与上述化合物相同的赤道面(Zn与来自不同赖氨酸的2个氧原子和2个氮原子结合)，其中锥体的顶部被O原子占据。
络合物的混合物和/或例如涉及基于锌结构的多个锌离子的其它络合物结构是可能的，且预期在本发明的范围内。在络合物呈固体形式时，它们可形成例如呈水合形式的晶体。
然而，不考虑一种或多种络合物的精确结构，锌和氨基酸的相互作用将不溶性氧化锌或锌盐转化成在大致中性pH下高度可溶的络合物。然而，随着在水中的稀释度提高，络合物解离，且锌离子转化成不溶性氧化锌。这种动态是预料之外的—离子组合物通常在较高稀释度下变得更溶解，而非更不溶解—这在给予时在唾液存在下并随着清洗促进锌沉淀物在牙上沉积。这种沉淀使牙本质小管封闭，从而降低超敏反应，且还向釉质提供锌，这减少酸侵蚀、生物膜和牙菌斑形成。
应了解，其它氨基酸可用于替代前述方案中的赖氨酸。还应了解，虽然锌、氨基酸和任选卤化物可主要呈前体材料的形式或呈离子络合物的形式，但可能存在某种程度的平衡，使得与前体形式的比例相比实际上呈络合物的材料的比例可随制剂的精确条件、材料的浓度、pH、水存在与否、其它带电荷的分子存在与否等而变化。
活性物质可以任何口腔护理制剂的形式递送，例如牙膏、凝胶剂、漱口剂、粉剂、乳膏剂、条(strip)、口香糖或本领域已知的任何其它形式。
如果活性物质以漱口剂的形式递送，需要益处的人用储备溶液漱洗，以及储备溶液被唾液自然稀释将引发锌的沉淀。或者，个人可将储备溶液与适量的含水稀释剂(例如约1份储备溶液和8份水用于锌-赖氨酸样品)混合，并用混合物漱洗。
在另一个实施方案中，制备混合物，并立即转移到保留牙托(retaining tray)(例如用于装入增白凝胶的保留牙托)中，人可戴上该牙托持续有效的一段时间。与混合物接触的牙将得到治疗。对于与保留牙托一起使用，混合物可呈低粘度液体剂或凝胶剂的形式。
在另一个实施方案中，将呈凝胶制剂的储备溶液或储备溶液与水的混合物施用于牙，例如其中该凝胶剂可停留在牙上持续有效治疗的一段长的时间。
在另一个实施方案中，活性物质以牙膏提供。在刷牙时，活性物质被唾液和水稀释，导致沉积物和封闭粒子的沉淀和形成。
可通过调节储备溶液中络合物的浓度，改变储液与水的比率，来调节制剂的沉淀速率。越稀的配方导致越快的沉淀，因此当需要快速治疗时是优选的。
本发明的口腔护理化合物的益处很多。通过在口腔中提供锌离子和可以释放锌离子的含锌化合物，本发明的口腔护理化合物提供抗微生物、防牙菌斑、防龈炎、防臭、防龋和防牙石的益处。封闭粒子和表面沉积物是含锌化合物(特别是ZnO)以及可释放锌离子进入口腔并提供上述公认的各种益处的其它锌衍生物。其它益处包括但不限于抗附着、防牙周炎和防骨丢失以及促进伤口愈合。
第二个益处是锌离子的抗侵蚀性质，锌离子在牙表面通过氧化和水解形成抗侵蚀沉积物。表面沉积物以及封闭粒子可与酸起反应，并中和酸，因此保护牙表面免遭酸的侵蚀作用。在这一方面，治疗引起的表面沉积物/封闭越多，所述治疗越有效，因此锌-精氨酸和锌-赖氨酸是优选的。还注意到，在表面沉积物和封闭粒子中和酸时，可以释放有益的锌离子和氨基酸(见下文)，提供防侵蚀以外的口腔护理益处。
第三个益处是由于封闭结果的抗敏益处。牙本质小管的封闭导致敏感性降低。
第四个益处是与氨基酸有关的益处。封闭粒子和表面沉积物含有相应的氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。这些氨基酸提供多种益处。例如碱性氨基酸导致较高pH的牙菌斑，可提供防龋牙益处。另外，还预期精氨酸可提高精氨酸水解细菌的活性，导致较健康的牙菌斑。还已知精氨酸促进伤口愈合和胶原完整性。
所述组合物可包括锌氨基酸卤化物和/其前体。可原位与水反应形成锌氨基酸卤化物的前体，包括(i)锌和氨基酸氢卤化物，或(ii)氯化锌和氨基酸，或(iii)锌离子源、氨基酸和氢卤酸，或(iv) (i)、(ii)和/或(iii)的组合。在一个实施方案中，可通过在室温下将前体在溶液(例如水)中混合，来制备锌氨基酸卤化物。原位形成提供制剂便利。可使用前体代替最早不得不形成锌氨基酸卤化物。在另一个实施方案中，允许从前体形成锌氨基酸卤化物的水来自唾液和/或在应用后与组合物接触的冲洗水。
锌氨基酸卤化物是由以下形成的水溶性络合物：锌的卤化物酸加成盐(例如氯化锌)和氨基酸；或氨基酸的卤化物酸加成盐(例如盐酸赖氨酸)和锌离子源；和/或氢卤酸、氨基酸和锌离子源所有3种的组合。
氨基酸的实例包括但不限于普通的天然氨基酸，例如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是中性或酸性氨基酸，例如甘氨酸。
如从下面的实例所见，当络合物由碱性氨基酸形成时，在用水稀释时来自络合物的锌的沉淀最明显。因此，如果需要在稀释时沉淀，则碱性氨基酸会是优选的。因此在一些实施方案中，氨基酸是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及在分子中具有的羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的，并提供pH约为7或更大的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在某些实施方案中，氨基酸是赖氨酸。在其它实施方案中，氨基酸是精氨酸。
卤化物可以是氯、溴或碘，最通常为氯。氨基酸和氢卤酸(例如HCl、HBr或HI)的酸加成盐有时在本文称为氨基酸氢卤化物。因此氨基酸氢卤化物的一个实例是盐酸赖氨酸。另一个是盐酸甘氨酸。
在这种情况下，用于与氨基酸卤化物或氨基酸任选加氢卤酸组合的锌离子源可以是例如氧化锌或氯化锌。
在某些实施方案中，组合物中锌氨基酸卤化物的量为组合物重量的0.05-10%。在某些实施方案中，前体(例如锌和氨基酸氢卤化物)以这样的量存在，所述量使得当化合成锌氨基酸卤化物时，锌氨基酸卤化物可以组合物重量的0.05-10%的量存在。在这些实施方案的任一个中，锌氨基酸卤化物的量可根据所需目的(例如洁牙剂或漱口剂)而变化。在其它实施方案中，锌氨基酸卤化物的量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4多至10%。在其它实施方案中，锌氨基酸卤化物的量以组合物重量计小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5-0.05%。在其它实施方案中，量为组合物重量的0.05-5%、0.05-4%、0.05-3%、0.05-2%、0.1-5%、0.1-4%、0.1-3%、0.1-2%、0.5-5%、0.5-4%、0.5-3%或0.5-2%。
在某些实施方案中，锌以组合物重量的0.05-10%的量存在。在其它实施方案中，锌的量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4多至10%。在其它实施方案中，锌的量以组合物重量计小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5-0.05%。在其它实施方案中，量为组合物重量的0.05-5%、0.05-4%、0.05-3%、0.05-2%、0.1-5%、0.1-4%、0.1-3%、0.1-2%、0.5-5%、0.5-4%、0.5-3%或0.5-2%。
在某些实施方案中，氨基酸氢卤化物以0.05-30%重量的量存在。在其它实施方案中，量为至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20多至30%重量。在其它实施方案中，以组合物重量计，量小于30、小于25、小于20、小于15、小于10、小于5、小于4、小于3、小于2或小于1低至0.05%。
当前体材料存在时，它们优选大致按产生所需锌氨基酸卤化物所需要的摩尔比率存在，尽管在某些制剂中可能需要过量的一种材料或另一种材料以例如针对其它制剂组分平衡pH、提供其它抗细菌的锌或提供氨基酸缓冲剂。然而，优选卤化物的量是受限制的，因为约束卤化物的水平略促进锌和氨基酸之间的相互作用。
在一些实施方案中，组合物中锌的总量为组合物重量的0.05-8%。在其它实施方案中，锌的总量为组合物重量的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5或至少1多至8%。在其它实施方案中，组合物中锌的总量以组合物重量计，小于5、小于4、小于3、小于2或小于1-0.05%。
在某些实施方案中，锌与氨基酸的摩尔比率为至少2:1。在其它实施方案中，摩尔比率为至少1:1、至少1:2、至少1:3、至少1:4、2:1-1:4、1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2、2:1-1:1或1:3。预期超过1:4，锌会完全溶解。
在某些实施方案中，组合物是无水的。所谓无水，是指存在小于5%重量的水，任选小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5、小于0.1低至0%重量的水。
当以无水组合物提供时，前体，例如TBZC和氨基酸氢卤化物，将不会起明显反应以形成锌氨基酸卤化物。当与足量的水接触时(所述水可以呈唾液的形式和/或在应用组合物期间或之后用来漱洗口腔的水的形式)，前体然后将起反应形成锌氨基酸卤化物，然后在进一步稀释时，将向牙提供含锌沉淀物。
载体表示组合物中除锌氨基酸卤化物络合物或其前体以外的所有的其它材料。载体的量则是加至锌氨基酸卤化物(包括任何前体)的重量达到100%的量。
活性剂 ：本发明的组合物可包含有效保护和提高釉质和牙结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关龋齿和/或牙龈病的各种作用剂，包括锌-氨基酸-卤化物络合物，或除了锌-氨基酸-卤化物络合物外还包含所述作用剂。本文使用的活性成分的有效浓度将取决于具体的作用剂和所用的递送系统。要了解，例如牙膏在用时通常会被水稀释，而口腔清洗剂通常不会。因此，牙膏中活性物质的有效浓度通常将是口腔清洗剂所需要的5-15倍。浓度还将取决于所选择的确切的盐或聚合物。例如在活性剂以盐形式提供时，反荷离子将影响盐的重量，使得如果反荷离子较重，则将需要以重量计算更多的盐以在成品中提供相同浓度的有效离子。精氨酸如存在，则可以例如约0.1-约20 wt% (表示为游离碱的重量)的水平存在，例如对于消费者牙膏为约1-约10 wt%，或对于专业或处方治疗产品为约7-约20wt%。氟化物如存在，则可以例如约25-约25,000 ppm的水平存在，例如对于消费者牙膏为约750-约2,000 ppm，或对于专业或处方治疗产品为约2,000-约25,000 ppm。抗细菌剂的水平将类似地变化，用于牙膏的水平是用于口腔冲洗剂的例如约5-约15倍。例如三氯生牙膏可含有约0.3 wt%三氯生。
氟离子源 ：口腔护理组合物可另外包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。多种产氟离子材料可用作本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产氟离子材料的实例参见Briner等人的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等人的美国专利号4,885,155和Widder等人的美国专利号3,678,154。代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理化合物还可含有氟离子源或提供氟的成分，量足以供应约25 ppm-约25,000 ppm的氟离子，一般至少约500 ppm，例如约500-约2000 ppm，例如约1000-约1600 ppm，例如约1450ppm。合适的氟化物水平将取决于具体应用。普通消费者使用的牙膏通常可具有约1000-约1500 ppm，而儿童牙膏略少。专业应用的洁牙剂或涂剂可具有多达约5,000或甚至约25,000ppm氟化物。在一个实施方案中，可将氟离子源以组合物重量的约0.01 wt.%-约10 wt.%的水平加入本发明的组合物中，或在另一个实施方案中约0.03 wt.%-约5 wt.%，在另一个实施方案中约0.1 wt.%-约1 wt.%。提供合适水平的氟离子的氟化物盐的重量显然将根据盐中反荷离子的重量而变化。
氨基酸 ：在一些实施方案中，本发明的组合物包含氨基酸。在具体的实施方案中，氨基酸可以是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶性的，并提供pH为约7或更大的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸(例如l-精氨酸)或其盐。
在不同的实施方案中，氨基酸以组合物总重量的约0.5 wt.%-约20 wt.%的量存在，在洁牙剂的情况下为约0.5 wt.%-约10 wt.%、例如约1.5 wt.%、约3.75 wt.%、约5 wt.%或约7.5 wt.%，或在漱口剂的情况下为例如约0.5-2 wt.%、例如约1%。
研磨剂 ：本发明的组合物，例如组合物1以及以下等，包括二氧化硅研磨剂，并可包含其它研磨剂，例如磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或二水磷酸二钙(CaHPO4•2H2O，本文有时亦称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙研磨剂；或例如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料等研磨剂，或其组合。
本文可用的其它二氧化硅研磨抛光材料以及其它研磨剂，一般具有范围介于约0.1和约30微米之间、介于约5和约15微米之间的平均粒径。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或硅胶，例如描述于Pader等人的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307的二氧化硅干凝胶。具体的二氧化硅干凝胶由W. R. Grace & Co., DavisonChemical Division以商品名Syloid®销售。沉淀二氧化硅材料包括由J. M. Huber Corp.以商品名Zeodent®销售的那些，包括带有标识Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于Wason的美国专利号4,340,583。在某些实施方案中，可用于本发明的口腔护理组合物实践的研磨材料包括吸油值小于约100 cc/100 g二氧化硅且范围为约45 cc/100 g-约70 cc/100 g二氧化硅的硅胶和沉淀的非晶型二氧化硅。采用ASTA Rub-OutMethod D281测量吸油值。在某些实施方案中，二氧化硅是平均粒径为约3微米-约12微米和约5-约10微米的胶粒。特别可用于本发明实践中的低吸油量二氧化硅研磨剂由DavisonChemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203以商业名称SylodentXWA®销售。Sylodent 650 XWA®，一种由含水量为29%重量、直径平均为约7-约10微米且吸油量小于约70 cc/100 g二氧化硅的胶态二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶，是可用于本发明实践的低吸油量二氧化硅研磨剂的实例。
起泡剂： 本发明的口腔护理组合物还可包括增加在洗刷口腔时产生的泡沫的量的作用剂。增加泡沫的量的作用剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物包括但不限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加本发明的口腔护理载体组分产生的泡沫的量和泡沫的稠度。聚氧乙烯一般亦称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适于本发明的聚氧乙烯的分子量为约200,000-约7,000,000。在一个实施方案中，分子量为约600,000-约2,000,000，而在另一个实施方案中为约800,000-约1,000,000。Polyox®是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分重量的约1%-约90%的量存在，在一个实施方案中为约5%-约50%，而在另一个实施方案中为约10%-约20%。存在时，口腔护理组合物中起泡剂的量(即单剂量)为约0.01-约0.9%重量、约0.05-约0.5%重量，而在另一个实施方案中为约0.1-约0.2%重量。
表面活性剂 ：可用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如：
i. 高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的一硫酸化甘油单酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，
ii. 高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，
iii. 高级烷基-醚硫酸盐，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基-醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，X为Na或K，例如月桂基聚氧乙烯-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv. 高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)。
v. 高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate) (N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
所谓“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在具体的实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以是有效的量(例如>制剂重量的0.01%)存在，但以不会对口腔组织有刺激性的浓度(例如<10%)存在，且最适浓度取决于具体的制剂和具体的表面活性剂。例如漱口剂的所用浓度通常为用于牙膏的约1/10。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂在牙膏中以约0.3%-约4.5%重量(例如约1.5%)存在。本发明的组合物可任选含有表面活性剂的混合物，例如包含阴离子表面活性剂和可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。一般而言，表面活性剂是在宽大pH范围内相当稳定的表面活性剂。表面活性剂更全面地描述于例如Agricola等人的美国专利号3,959,458、Haefele的美国专利号3,937,807和Gieske等人的美国专利号4,051,234。在某些实施方案中，本文可使用的阴离子表面活性剂包括在烷基基团中具有约10-约18个碳原子的烷基硫酸盐的水溶性盐和具有约10-约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰油单甘油酯磺酸钠是这种类型的阴离子表面活性剂的实例。在一个具体的实施方案中，本发明的组合物，例如组合物1以及下列等，包含月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物重量的约0.1%-约5.0%存在于本发明的组合物中，在另一个实施方案中为约0.3%-约3.0%，而在另一个实施方案中为约0.5%-约2.0%。
防牙石剂： 在本发明的不同实施方案中，组合物包含抗牙石(牙石控制)剂。合适的抗牙石剂包括而不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、三水柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。本发明因此可包含磷酸盐。在具体的实施方案中，这些盐是碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠、钾或钙盐。本文所用“磷酸盐”包括口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐，例如P1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐和三碱式磷酸盐；二聚磷酸盐，例如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在具体实施例中，所选的磷酸盐选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠及这些的任两种或多种的混合物。在一个具体的实施方案中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物，例如量为约3-4%的磷酸氢二钠和约0.2-1%的各焦磷酸盐。在另一个实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物，例如TSPP的比例为约1-2%，STPP为约7%-约10%。以有效减少釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙上牙石堆积的量，例如以组合物重量的2-20%、例如约5-15%的量提供所述磷酸盐。
矫味剂：本发明的口腔护理组合物还可包括矫味剂。可用于本发明实践的矫味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似的材料。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁子香油、鼠尾草油、桉树油、牛至油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、葡萄柚油和橙油。还有用的为例如薄荷脑、香芹酮和茴香脑等化学品。某些实施方案使用薄荷油和留兰香油。可以约0.1-约5%重量例如约0.5-约1.5%重量的浓度，将矫味剂掺入口腔组合物中。
聚合物：本发明的口腔护理组合物还可包括其它聚合物以调节制剂的粘度或提高其它成分的溶解度。所述其它聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶，可以其游离酸形式或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
可存在二氧化硅增稠剂，其在含水介质中形成聚合物结构或凝胶。注意，这些二氧化硅增稠剂在物理上和功能上截然不同于也存在于组合物中的颗粒二氧化硅研磨剂，因为二氧化硅增稠剂是非常细碎的，几乎不提供或不提供研磨作用。其它增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性的盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可以掺入天然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和西黄蓍胶。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，使用量为总组合物重量的约0.5%-约5.0%的增稠剂。
本发明的组合物可包括阴离子聚合物，例如量为约0.05-约5%。一般已知所述作用剂用于洁牙剂，虽然不用于该特殊应用，但可用于本发明的公开于美国专利号5,188,821和5,192,531；并包括合成的阴离子聚合物聚羧酸酯，例如马来酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4-4:1共聚物，优选分子量(M.W.)为约30,000-约1,000,000、最优选约300,000-约800,000的甲基乙烯基醚/马来酐。例如可作为Gantrez获得这些共聚物，例如AN 139 (M.W. 500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和优选可获自ISP Technologies,Inc., Bound Brook, N.J. 08805的S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700,000)。增强剂存在时，以约0.05-约3%重量范围的量存在。其它有效的聚合物包括例如马来酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)或乙烯的1:1共聚物(后者可作为例如Monsanto EMA No. 1103，M.W. 10,000和EMA Grade 61获得)，和丙烯酸与甲基丙烯甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。一般合适的为含有活化碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有烯属双键的酸，其容易地在聚合中起作用，因为其在相对于羧基的α-β位置上或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中。说明性的所述酸为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic)、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、甲基富马酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和酐。可与所述羧基单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有用于水溶性的足够的羧酸盐基团。另一类的聚合物作用剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是聚合物基于分子量为约1,000-约2,000,000的选自丙烯酰胺烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙磺酸)的不饱和磺酸，其描述于Zahid的美国专利号4,842,847 (1989年6月27日)。另一有用的聚合物作用剂类别包括含有阴离子表面-活性的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)部分的多聚氨基酸，例如Sikes等人的美国专利号4,866,161所公开的。
水 ：口腔组合物可包含有效水平的水。用于制备商品化口腔组合物的水应是去离子的，并且不含有机杂质。组合物中的水分含量包括添加的游离水加上与其它材料一起引入的量。
湿润剂：在口腔组合物的某些实施方案内，还需要掺入湿润剂以防止组合物在暴露在空气中时硬化。某些湿润剂还可赋予洁牙组合物所需要的甜味或味道。合适的湿润剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。在本发明的一个实施方案中，主要的湿润剂是甘油，其可以大于25%、例如25-35%、约30%的水平存在，其它湿润剂为5%或更少。
其它任选成分：除上述组分以外，本发明的实施方案可含有各种任选的洁牙成分，下面描述了其中的一些。任选的成分包括例如但不限于胶粘剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、其它防牙菌斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其它任选的组分另描述于Majeti的美国专利号5,004,597、Agricola等人的美国专利号3,959,458和Haefele的美国专利号3,937,807，所有都通过引用结合到本文中。
除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比是根据100%的总组合物或制剂重量计算。
除非另有明确说明，否则用于本发明的组合物和制剂的成分优选为美容上可接受的成分。所谓“美容上可接受的”意指适用于对人皮肤的局部应用的制剂。美容上可接受的赋形剂，例如是适于以本发明的制剂所预期的量和浓度外部应用的赋形剂，包括例如被美国食品与药物管理局“一般认为安全” (Generally Recognized as Safe，GRAS)的赋形剂。
将本文提供的组合物和制剂参照其成分描述并要求保护，正如本领域的惯例一样。正如对本领域技术人员将是显而易见的是，在某些情况下成分可彼此之间起反应，使得最终制剂的真实组成不能与所列成分精确一致。因此，应了解，本发明延伸至所列成分的组合的产品。
如全文所用的，范围用作描述在该范围内的每个和所有值的简写。该范围内的任何值可被选择作为该范围的端值。另外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。在本公开内容的定义与所引用的参考文献的定义有冲突的情况下，以本公开内容为准。
除非另有说明，否则本文或说明书的其它部分所表示的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。
实施例
实施例1
形成ZLC的通用反应如下：
ZnO + 2(赖氨酸·HCl) ―› [Zn(赖氨酸)2Cl]Cl·2H2O (ZLC)
在室温下搅拌约12小时，制备2:1摩尔比率的ZnO:赖氨酸·HCl悬浮液。将混合物离心。将1ml的上清液转移到NMR管中。然后将NMR管置于充满乙醇的密封试管中用于晶体生长。一周后形成许多无色的立方晶体。通过单晶X射线衍射测定ZLC晶体的晶体结构。该络合物分子的尺寸为1.7nm*7.8nm*4.3nm。在该络合物中，Zn阳离子被2个赖氨酸配体以来自NH2基的2个N原子和来自羧基的O原子在一个赤道面上配位。它显示扭曲的四方锥体几何结构，其顶部位置被Cl原子占据。这种新的结构产生正的阳离子部分，Cl阴离子与之结合形成离子盐。
纯ZLC粉的实验室放大合成：在室温下搅拌的同时，将2摩尔的赖氨酸HCl溶于1000ml DI水，在搅拌的同时将1摩尔的固体ZnO慢慢加入赖氨酸HCl溶液中，并在室温下继续搅拌过夜(约12小时)。将悬浮溶液高速离心15分钟。将上清液慢慢倒入EtOH中。沉淀物立即形成。需要约5-8ml EtOH以得到1g粉末。将含有粉末的EtOH溶剂过滤，得到灰白色粉末。将粉末置于50℃烘箱中干燥，得到收率88%的产物。PXRD证实了与ZLC晶体相比的ZLC粉的纯度。
实施例2
用表1所示成分配制含有NaF、ZLC、ZnCl2和ZnO作为活性成分的4个500g漱口剂批次。该研究的目的是比较含不同活性物质的样品的澄清度。根据光通过溶液的透射百分比来评价浊度，用TurbiScan®分散体稳定性分析仪测量。透射百分比越高，溶液越透明。因此，透射百分比越小表示溶液越混浊。ZLC溶液中锌离子的浓度为通过ICP (InductivelyCoupled Plasma)分析获得的25300 ppm，其相当于溶液中约17%重量的ZLC活性物质。将所有批次中的锌离子浓度控制在相同水平，即1.01 wt%。在4个批次中，具有ZnO作为活性物质的一批出现乳白色，其透射为0%，而其它3个样品与去离子水一样澄清(表2)。
表2
DI水 NaF MW ZLC MW ZnCl2 MW ZnO MW
pH 5.89 4.79 7.18 3.49 7.03
浊度(%透射) 88.68% 88.40% 86.23% 89.03 0.0016%
稀释实验：将所有原始漱口剂批次稀释成2倍、4倍、8倍、16倍和32倍。在所有溶液制备和充分振荡后进行浊度测量。对于分别含有NaF、ZLC、ZnCl2和ZnO的漱口剂的稀释液，样品的浊度数据见表3、4、5和6。随ZLC漱口剂样品被稀释，观察到沉淀，但其它样品的浊度未改变。
表3
2X 4X 8X 16X 32X
浊度(%透射) 89.85% 88.90% 88.44% 88.77% 88.61%
表4
2X 4X 8X 16X 32X
pH 7.46 7.67 7.86 7.80 7.94
浊度(%透射) 86.73% 85.99% 60.50% 59.61% 23.21%
表5
2X 4X 8X 16X 32X
浊度(%透射) 88.63% 88.04% 87.77% 87.42% 87.99%
表6
2X 4X 8X 16X 32X
浊度(%透射) 0% 0% 0% 0% 0%
陈化实验：在周末期间(约60小时)将稀释的ZLC漱口剂样品置于37℃烘箱用于稳定性研究。结果见表7。从4倍稀释液开始，可观察到沉淀。16倍稀释液存在最大量的沉淀。然而，甚至陈化60小时，原始批次仍是稳定的，而且不显示沉淀。
表7
0X 2X 4X 8X 16X 32X
pH 7.16 7.48 7.65 7.82 7.85 7.95
浊度(%透射) 86.16% 86.15% 8.33% 6.37% 0.14% 9.91%
与使用ZnCl2和ZnO配制的漱口剂批次相比，只有用ZLC作为活性物质的制剂可形成澄清的稳定溶液，但稀释时产生沉淀。这种ZLC漱口制剂具有中性pH，并且在37℃下是稳定的。ZLC提供保存时是稳定的但在稀溶液中沉淀的漱口制剂。这种通过稀释形成的不溶性沉淀物允许在牙本质小管中形成“堵塞”，提供针对超敏反应的益处。
实施例3
使用ZLC作为活性成分的前述实施例的漱口制剂不仅仅显示对含有NaF作为活性成分的现行商品化漱口剂产品有竞争力的澄清度，而且还显示被水稀释时的沉淀能力。这种独特性质有利于抗敏和防龋洞作用，因此在牙膏产品中应用ZLC是有价值的。
配制含ZLC作为活性成分的口腔凝胶牙膏，并与含有ZnCl2、ZnO和NaF的其它制剂进行比较。只有ZLC制剂显示对现有的含有NaF的凝胶相有竞争力的澄清度。还通过水解反应研究了ZLC凝胶相的沉淀性质，提供以下证据：当用含有ZLC的牙膏刷牙时，在刷牙期间形成的不溶性粒子可渗入牙本质小管，并封闭小管，导致对消费者的抗敏作用和信号。
用表8所示成分配制4个含有NaF (对照)、ZLC、ZnCl2和ZnO作为活性成分的500.0g凝胶相批次。比较含不同活性物质的样品的澄清度，并评价ZLC凝胶相通过稀释的沉淀特性。ZLC溶液中锌离子的浓度为通过ICP获得的25300 ppm，其进而在溶液中得到约17%重量的ZLC活性物质。下列批次中的锌离子浓度全以0.5% (w/w)锌水平制备。
使用Lambda 25 UV/VIS光谱仪(PerkinElmer)获得所有样品的吸光度信息以比较不同活性物质间凝胶相的澄清度。吸光度是当光通过某一物质时被吸收的量的对数度量。因为凝胶中的粒子吸收光，所以越多粒子存在于溶液中，越多光被凝胶吸收。因此，凝胶的吸光度数值小表明较高的澄清度。在610nm的光源波长下使用去离子(DI)水作为空白溶液校正吸光度。ZnO不溶解，悬浮于凝胶相中，导致高吸光度。即使ZnCl2可溶于水，但含有ZnCl2的凝胶相出现混浊。只有用ZLC配制的凝胶相形成均质溶液，显示与用NaF配制的凝胶相有竞争力的澄清度。所有样品的吸光度和pH见表9。
表9
NaF ZLC ZnCl2 ZnO
吸光度 0.0344 0.1765 0.9204 2.4626
pH 7.63 7.37 5.25 8.30
稀释实验：将所有原始凝胶相批次稀释成2倍、4倍、8倍、16倍和32倍。在NaF凝胶、ZnCl2凝胶和ZnO凝胶进一步稀释时，吸光度下降，而在进一步稀释的ZLC凝胶溶液中吸光度增加。这个观察证实当ZLC凝胶用水稀释时形成沉淀。2倍、4倍、8倍、16倍和32倍稀释的ZLC凝胶溶液的pH分别为7.71、7.91、8.03、8.12和8.14。
表10
上述凝胶剂可单独使用或用于具有凝胶相和研磨糊相的牙膏中。ZLC作为牙膏制剂的凝胶相中的活性成分。与用ZnCl2和ZnO配制的凝胶相批次相比，只有含ZLC作为活性物质的制剂显示与用于商品(NaF作为活性成分)中的制剂有竞争力的澄清度和pH。稀释实验显示，只有ZLC凝胶相当稀释时可由透明凝胶形成不溶性沉淀。在使用这种类型的牙膏后，通过稀释形成不溶性沉淀有利于在牙本质小管中形成“堵塞”，此外，在消费者使用期间，它提供白色沉淀信号。
实施例4
测量通过含ZLC的口腔凝胶的牙本质封闭，并针对潜在的抗超敏反应益处，与不含ZLC的口腔凝胶进行比较。使用Flodec仪器测量通过牙本质小管的流体流量。按照S. Mello用于测量漱口制剂中的牙本质封闭的方法，使用Pashley测定池法(cell method) (例如Pashley DH, O’Meara JA, Kepler EE等, Dentin permeability effects ofdesensitizing dentifrices in vitro (体外脱敏洁牙剂的牙本质通透性作用). J Periodontol. 1984;55(9):522-525)。以10分钟间隔用移液管将400 µl样品施用于牙本质盘(dentin disk)进行2次10分钟处理。在每次处理后，将牙本质盘用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗，并使用FLODEC仪器(一种跟踪毛细管内弯液面的位置以测量体积微小改变的装置)测量流量。表8显示含ZLC的口腔凝胶的平均流量和样品应用后的流量减少百分比。
如上所示，通过牙本质小管，一式三份的含ZLC的口腔凝胶的平均流量减少百分比为约41%。
表12显示在样品应用后不含ZLC的口腔凝胶(对照)的平均流量和流量减少百分比。
如上所示，通过牙本质小管，一式三份的不含ZLC的口腔凝胶(对照)的平均流量减少百分比为约31%。
在使用FLODEC仪器的体外导水率模型中，与不含ZLC的口腔凝胶(对照)相比，含ZLC的口腔凝胶直接显示更好的性能。
实施例5
制备ZLC的各种稀释液以评价在产生可见的沉淀物和/或絮凝中的效率，所述沉淀物和/或絮凝可原位递送至口腔表面或递送入牙洞(例如开放的小管)。
通过以下制备ZLC的纯净溶液：1)在室温下使0.5摩尔的ZnO粉与1摩尔的赖氨酸HCl在1升水中反应约2小时，和2)通过离心接着使用0.45微米膜过滤收集上清液。纯净溶液的锌浓度为2.39%重量，pH为约7.03。
通过将纯净溶液与去离子水混合进行稀释实验。将纯净溶液稀释2x、4x、6x、7x、8x、10x、12x、16x、20x、24x、28x和32x，分别相当于1.20%、0.598%、0.398%、0.341%、0.299%、0.239%、0.199%、0.149%、0.120%、0.0996%、0.0854%、0.0747%重量的初始锌浓度。将稀释的样品保存在37℃下，监测所发生的絮凝/沉淀的速率。从将储备溶液与水混合的时间点开始的30分钟内，具有0.149%和0.199%初始锌浓度的稀释液能够产生一些可见絮凝。自混合1小时，在初始锌浓度介于0.0854%和0.239%之间的稀释液中观察到可见絮凝。在混合后1个半小时，初始锌浓度介于0.0747%和0.239%间的稀释液中观察到可见絮凝。在混合后2小时，初始锌浓度为0.299%的其它样品也显示存在絮凝。在总共19小时后，在所有样品中可观察到絮凝和/或沉淀，初始锌浓度为1.20%的样品除外，并且初始锌浓度介于0.0747%和0.239%之间的样品显示最多沉淀。
最终的稀释样品的pH值适于口腔护理应用。初始锌浓度为0.0747%、0.0854%、0.0996%、0.120%、0.149%、0.199 wt%和0.239%的样品最终的pH值分别为7.99、8.13、8.11、7.97、7.99、6.80和6.70。这些pH值恰在5.5-10的范围(这限定了口腔护理制剂的合适范围)内。
锌以主要呈氧化锌的形式的沉淀存在。赖氨酸以作为其必要组分和/或作为杂质的沉淀存在。
实施例6
共焦图像表示在可形成可见沉淀的条件下，ZLC在形成表面沉积物和封闭牙本质表面的小管孔中的效率。
使用人牙本质切片和实施例5的纯净溶液，进行沉积/封闭测定法。如下制备牙本质切片：通过将人牙切成薄的厚度为约800微米的牙本质切片，选择实验面，使用约600粒度的砂纸打磨所述实验面，使用Buehler抛光布和5微米Buehler氧化铝将所述实验面抛光，在1% (以重量计算)柠檬酸溶液中对所述牙本质切片进行酸蚀处理约20秒钟，对所述牙本质切片进行超声处理10分钟，并将所述牙本质切片保存在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中。
对于处理，将纯净溶液用水稀释16倍，得到初始锌浓度为约0.149%重量的处理溶液。在37℃下将牙本质切片浸入处理溶液中1小时。然后从处理溶液中取出经处理的牙本质切片，每次用1 mL PBS冲洗4次。然后使用纸基薄纸将牙本质切片干燥，并在共焦显微镜下以XYZ和XYZ两种模式检查。以相同方式进行随后的处理。
通过共焦成像，可观察到逐步的沉积和封闭。第1次处理导致明显的沉积。第2次处理导致完全表面覆盖，包括封闭基本上所有的小管孔。表面沉积物的厚度可为10微米或更大。在第3次处理后，观察到完全表面覆盖和小管孔的完全封闭。表面沉积物的厚度可为25微米或更大。沉积物向牙本质表面提供白色。
表面沉积物提供各种益处，包括通常与锌和赖氨酸有关的益处，以及通过侵蚀性酸被沉积物中和防止侵蚀、通过封闭小管防止敏感、以及特别在酸攻击时因锌和赖氨酸从沉积物中逐渐释放所致的活性物质的控释。
实施例7
共焦图像显示在未观察到可见沉淀的条件下，ZLC在产生表面沉积物和封闭牙本质表面的小管孔方面的效率。
按实施例6制备的牙本质切片，用初始锌浓度为0.0747%重量的ZLC稀释液重复处理。每次处理包括32 mL的稀释溶液(1 mL来自实施例5的纯净溶液和31 mL去离子水)，并在37℃下持续10分钟，期间，通过肉眼观察不到沉淀。在每次处理后在共焦显微镜下检查牙本质切片。在4次连续处理后，观察到明显的表面沉积。在12次连续处理后，观察到完全表面覆盖，无小管孔存在的迹象。
因此，就稀释比和处理持续时间两者而言，在不产生可见沉淀的条件下，可产生表面沉积和小管封闭。
实施例8
如表13 (见下)所述制备包含锌-赖氨酸、1450 ppm氟化物和磷酸盐的试验洁牙剂。
虽然根据具体的实施例，包括实施本发明的目前优选的方式，描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，存在上述系统和技术的多种变化和置换。要了解，可采用其它实施方案并且可在不偏离本发明范围的情况下进行结构和功能改变。因此，可按随附权利要求书所示广义地解释本发明的范围。

Claims (15)

1.一种口腔凝胶，其包含锌氨基酸卤化物络合物，其中所述锌氨基酸卤化物络合物是具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，其呈阳离子[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+和氯阴离子的溶液，或呈固体盐形式，其固体盐形式任选为一水合物或二水合物形式。
2.权利要求1的口腔凝胶，其中所述锌氨基酸卤化物络合物由前体形成。
3.权利要求2的口腔凝胶，其中所述前体是锌离子源、氨基酸源和卤化物源。
4.权利要求2或权利要求3的口腔凝胶，其中所述卤化物源是锌离子源、氨基酸源的一部分或氢卤酸。
5.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中所述锌的量为0.05-4%重量。
6.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中所述锌离子源和氨基酸源为在络合物中。
7.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中使锌溶解，使得凝胶基本上是澄清的，其在使用和用唾液稀释和/或漱洗时提供锌沉淀物。
8.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中所述锌离子和氨基酸形成锌赖氨酸氯化物络合物。
9.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其还包含有效量的氟离子源。
10.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其包含口腔可接受的基质，所述基质包含选自以下一种或多种的成分：研磨剂、缓冲剂、湿润剂、表面活性剂、增稠剂、胶条或胶片、口气清新剂、矫味剂、香料、着色剂、抗细菌剂、增白剂、干扰或防止细菌附着的作用剂、钙源、磷酸盐源、口腔可接受的钾盐和阴离子聚合物。
11.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中所述凝胶的pH为pH 6-pH 8。
12.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其用于减少和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成和/或降低牙本质超敏反应。
13.前述权利要求1-3中任一项的口腔凝胶，其中所述口腔凝胶是基本上澄清的凝胶。
14.呈络合物的锌离子源以及氨基酸和卤化物源用于制备口腔凝胶的用途，其中所述锌氨基酸卤化物络合物是具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+ Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，其呈阳离子[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+和氯阴离子的溶液，或呈固体盐形式，其固体盐形式任选为一水合物或二水合物形式。
15.权利要求1-13中任一项的口腔凝胶用于制造药物的用途，所述药物用于通过将所述药物施用于牙，任选然后用足以引发凝胶中的氧化锌沉淀的水或水溶液漱洗，治疗或减少牙釉质侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减轻龈炎、抑制龋齿和龋洞形成和/或降低牙本质超敏反应。
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