CN106456483B - 包含锌-氨基酸络合物和磷酸盐的洁牙剂 - Google Patents

Abstract

本文公开包含锌氨基酸络合物以及可溶性磷酸盐的洁牙剂。也提供制备和使用所述洁牙剂的方法。

Description

包含锌-氨基酸络合物和磷酸盐的洁牙剂

背景

牙腐蚀涉及脱矿质和由于来自非细菌性来源的酸侵蚀而对牙齿结构的损害。腐蚀最初见于牙釉质中，并且如果未加抑制，那么可继续进展至下伏牙本质。牙腐蚀可由酸性食物和饮料、暴露于氯化游泳池水以及胃酸反流而导致或加剧。牙釉质是带负电荷表面，其天然地倾向于吸引带正电荷离子，诸如氢离子和钙离子，同时抵抗负电荷离子，诸如氟离子。视周围唾液的相对pH而定，牙釉质将失去或获得带正电荷离子，诸如钙离子。通常，唾液具有在7.2至7.4之间的pH。当pH降低而氢离子浓度变得相对较高时，氢离子将替换牙釉质中的钙离子，从而形成磷酸氢盐(磷酸)，其损害牙釉质，并且产生有孔海绵样粗糙表面。如果唾液历经延长时期保持酸性，那么可不发生再矿化，并且牙齿将继续丧失矿物质，从而导致牙齿变弱并最终丧失结构。

牙本质过敏是响应于对牙本质表面的物理刺激的如由对暴露牙本质的热(热或冷)刺激；渗透刺激；触觉刺激；热刺激、渗透刺激和触觉刺激的组合所致的急性局部化牙齿疼痛。通常归因于齿龈凹陷或牙釉质丧失的牙本质暴露常常导致过敏。通向表面的牙本质小管与牙本质过敏具有高度关联。牙本质小管从牙髓通向牙骨质。当牙齿根部的表面牙骨质被腐蚀时，牙本质小管变得暴露于外部环境。暴露的牙本质小管提供一条用于向牙髓神经传输液流的路径，所述传输由温度、压力和离子梯度的变化诱导。

诸如锌的重金属离子对酸侵蚀具有抗性。在电化序中，锌等级高于氢，以致金属锌在酸性溶液中将反应以随着锌进入溶液中以形成二价阳离子Zn²⁺而释放氢气。已在牙斑和龋齿研究中显示锌具有抗细菌性质。

诸如柠檬酸锌的可溶性锌盐已用于洁牙剂组合物中，参见例如美国专利号6,121,315，但具有若干缺点。锌离子在溶液中赋予不合意的涩味口感，因此已难以获得提供有效锌水平，并且也具有可接受的感官性质的制剂。最后，锌离子将与诸如月桂基硫酸钠的阴离子表面活性剂反应，由此干扰起泡和清洁。在另一方面，氧化锌和不溶性锌盐可由于它们的不溶性而在向牙齿递送锌方面表现不良。

近来已描述一种具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-的新型锌-赖氨酸络合物(“ZLC”)。参见例如各自于2012年12月19日提交，并且各自以引用的方式整体并入本文的PCT/US2012/70489和PCT/US2012/70498。ZLC具有不寻常的性质，即在增加稀释度的条件下，并非当溶液变得更稀时进入溶液中或保持在溶液中(如同离子络合物将通常所具有的情况)，ZLC水解以提供相对不溶性氧化锌沉淀。

除在产品中提供牙垢控制之外，磷酸盐也能够螯合水溶液中的锌。然而，多半来说，所述磷酸盐与锌之间的相互作用是强烈的，从而降低有机锌配位络合物的生物可用度和稳定性。

尽管先前技术公开各种经口组合物用于治疗牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的用途，但仍然需要在所述治疗方面提供改进性能的额外组合物和方法。

概述

我们已发现当在低水条件下将磷酸盐添加至包含锌-氨基酸络合物的洁牙剂制剂中时，并非通过螯合锌来破坏络合物，磷酸盐惊人地保持络合物。这导致抗细菌功效增加，因为完整络合物可由细菌摄取，由此杀灭细菌和破坏生物膜生长，氨基酸(其可另外促使细菌生长)不被释放。制剂也具有较好制剂感官性能，因为锌不是游离的以致对制剂赋予涩味，并且它不干扰诸如月桂基硫酸钠的阴离子表面活性剂的起泡性质。因此，磷酸盐在控制锌-氨基酸络合物活性物的生物可用度、递送和稳定性方面具有重要作用。

锌-氨基酸络合物形成可溶性阳离子部分，其转而可与卤离子或其它阴离子形成盐。当放置在制剂中时，这种络合物向牙釉质提供有效浓度的锌离子，由此防止腐蚀，降低细菌定殖和生物膜产生，以及向牙齿提供增强的光泽。此外，在使用后，制剂提供可堵塞牙本质小管，由此降低牙齿的敏感性的沉淀。尽管相较于具有不溶性锌盐的制剂提供高效锌递送，但包含锌-氨基酸络合物的制剂不展现与使用可溶性锌盐的基于锌的常规口腔护理产品相关的不良味道和口感、不良氟化物递送以及不良起泡和清洁。

可例如由氧化锌和赖氨酸盐酸盐的混合物形成指定为ZLC的新型络合物。ZLC具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-，并且可以阳离子性阳离子([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)和氯阴离子的溶液存在，或可为固体盐，例如晶体，任选呈单水合物或二水合物形式。

我们也已惊人地发现ZLC自身由细菌摄取，以致抗细菌活性不仅仅归因于锌离子的释放。在使用后，一定部分的ZLC可由于稀释而降解，并且释放锌离子，从而形成ZnO沉淀，其可沉积在牙釉质上，并且帮助堵塞与腐蚀和过敏相关的微管。但ZLC也可由细菌直接摄取，而不降解络合物，从而提供额外抗细菌活性。

包含例如ZLC的锌-氨基酸络合物的洁牙剂制剂中的磷酸盐出乎意料地促进锌与氨基酸之间的络合物的稳定性。在典型的洁牙剂制剂内，锌与氨基酸之间的相互作用可由常在牙膏制剂中用于提供泡沫的其它制剂组分(诸如月桂基硫酸钠(SLS))扰乱。存在磷酸盐似乎阻止对络合物的这个干扰。

因此，本公开提供一种例如口腔凝胶或牙膏的洁牙剂组合物，其包含

(i)锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC；

(ii)一种或多种可溶性磷酸盐，例如包括焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)或其组合；和

(iii)洁牙剂基质，

其中以重量计，所述组合物包含1-20％，例如5-18％，例如7-19％，例如8-17％，例如9-16％，例如10-15％，例如约10％的量的水。

组合物可任选进一步包含以下中的一种或多种：氟化物来源、一种或多种研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

本公开进一步提供使用本公开组合物来降低和抑制对牙釉质的酸腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，以及减轻牙本质过敏的方法，其包括向牙齿施用本公开的组合物。

本公开的可适用性的其它领域将根据下文提供的详细描述而变得显而易知。应了解尽管指示本公开的优选实施方案，但详细描述和特定实施例意图仅出于说明目的，并且不意图限制本公开的范围。

详细描述

以下对优选实施方案的描述在性质上仅是示例性的，并且决不意图限制本公开、它的应用或用途。

因此，在第一实施方案中，本公开提供一种例如口腔凝胶或牙膏的洁牙剂(组合物1)，其包含

(i)锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC；

(ii)一种或多种可溶性磷酸盐，例如选自焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)及其组合；和

(iii)洁牙剂基质，

其中以重量计，所述洁牙剂包含1-15％，例如8-12％，例如约10％的量的水。

洁牙剂基质可包含例如以下中的一种或多种：氟化物来源、研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

因此，本公开包括例如，

1.1.组合物1，其中所述氨基酸选自呈游离或经口可接受的酸加成盐形式，例如盐酸盐形式的赖氨酸、甘氨酸和精氨酸。

1.2.组合物1或1.1，其中所述氨基酸是呈游离或经口可接受的盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸。

1.3.任何前述组合物，其进一步包含与所述锌和氨基酸进行离子缔合的卤化物。

1.4.任何前述组合物，其中Zn∶氨基酸的摩尔比是3∶1至1∶5，例如约1∶2，并且Zn∶卤化物(当存在时)的摩尔比是3∶1至1∶3，例如约1∶2。

1.5.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物在施用所述组合物之后原位完全或部分形成。

1.6.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物在配制所述组合物之后原位完全或部分形成。

1.7.任何前述组合物，其中所述氨基酸是赖氨酸。

1.8.任何前述组合物，其中锌是以以下量存在：以所述组合物的重量计，0.05至10％，任选地以所述组合物的重量计，至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％或至少4％高至10％，例如以重量计，约1-3％，例如约2-2.7％。

1.9.任何前述组合物，其中氨基酸是以以下量存在：以所述组合物的重量计，0.05至30％，任选地以重量计，至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％高至30％，例如以重量计，约1-10％。

1.10.任何前述组合物，其中锌与氨基酸的摩尔比是2∶1至1∶4，任选地1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2或2∶1至1∶1，例如约1∶2或1∶3。

1.11.任何前述组合物，其包含与所述锌和氨基酸进行离子缔合的卤化物，其中所述卤化物选自由氟、氯及其混合物组成的组。

1.12.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物(例如(ZnLys₂Cl)⁺Cl^-或(ZnLys₃)²⁺Cl₂)或锌精氨酸氯化物络合物。

1.13.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如呈阳离子络合物(例如[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)和氯阴离子的溶液形式或呈固体盐形式(例如晶体形式，任选呈单水合物或二水合物形式)，具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-的锌赖氨酸氯化物络合物。

1.14.任何前述组合物，其在稀释时呈提供氧化锌沉淀的澄清凝胶形式。

1.15.任何前述组合物，其呈洁牙剂形式，例如其中所述锌-氨基酸络合物以有效量，例如以锌的重量计0.5-4％，例如以锌的重量计约1-3％的量存在于洁牙剂基质中。

1.16.任何前述组合物，其呈洁牙剂形式，其中所述洁牙剂基质包含研磨剂，例如有效量的二氧化硅，例如10-30％，例如约20％。

1.17.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物以有效量，例如以锌的重量计0.1-3％，例如以锌的重量计约0.2-1％的量存在。

1.18.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物是ZLC。

1.19.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物是ZLC，并且以重量计，以所述组合物的2-6％的量存在。

1.20.任何前述组合物，其中所谓“可溶性磷酸盐”，其意指在25℃下在水中的溶解度是至少1g/100ml的经口可接受的磷酸盐。

1.21.任何前述组合物，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐是焦磷酸和/或聚磷酸(例如三聚磷酸)的钠盐和/或钾盐。

1.22.任何前述组合物，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐包括焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)或其组合。

1.23.任何前述组合物，其中以所述组合物的重量计，所述一种或多种可溶性磷酸盐以1-20％，例如2-8％，例如约5％的量存在。

1.24.任何前述组合物，其进一步包含有效量的氟离子来源，例如提供500至3000ppm氟化物。

1.25.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含有效量的氟化物，例如其中所述氟化物是选自以下的盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.26.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含保湿剂，例如选自甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物，例如以所述组合物的重量计，包含至少30％，例如40-50％甘油。

1.27.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂及其混合物。

1.28.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如以所述组合物的重量计，以约0.3重量％至约4.5重量％的量，例如1-2％的月桂基硫酸钠(SLS)。

1.29.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如以所述组合物的重量计，以约0.1重量％至约4.5重量％的量，例如0.5-2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1.30.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含粘度调节量的以下中的一种或多种：多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶；二氧化硅增稠剂及其组合。

1.31.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含胶状物条带或片段。

1.32.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.33.任何前述组合物，其中除所述锌-氨基酸络合物之外，所述洁牙剂基质也包含有效量的一种或多种抗细菌剂，例如包含选自以下的抗细菌剂：卤化二苯醚(例如三氯生(triclosan))、草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚(hinokitol)、儿茶酚、水杨酸甲酯、没食子酸表没食子儿茶素、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克提取物(miswak extract)、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定(chlorhexidine)、阿立西定(alexidine)或奥替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC))、酚性防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶、血根碱(sanguinarine)、聚维酮碘(povidoneiodine)、地莫匹醇(delmopinol)、萨里弗(salifluor)、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸以及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸酯、磺基丁二酸二辛酯、水杨酰替苯胺(salicylanilide)、度米芬(domiphenbromide)、地莫匹醇、辛哌醇(octapinol)和其它哌啶子基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各物的混合物；例如，包含三氯生或氯化十六烷基吡啶鎓。

1.34.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含抗细菌有效量的三氯生，例如以所述组合物的重量计，0.1-0.5％，例如约0.3％。

1.35.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含增白剂，例如选自由过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合组成的组。

1.36.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含过氧化氢或过氧化氢来源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、碳酸钠过氧化物、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；

1.37.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸乙酯(solbrol)或壳聚糖。

1.38.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。

1.39.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质以有效降低牙本质敏感性的量包含生理上或经口可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾。

1.40.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含阴离子聚合物，例如合成阴离子聚合聚羧酸盐，例如其中所述阴离子聚合物选自顺丁烯二酸酐或顺丁烯二酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如其中所述阴离子聚合物是具有约30,000至约1,000,000，例如约300,000至约800,000的平均分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中所述阴离子聚合物占所述组合物的重量的约1-5％，例如约2％。

1.41.任何前述组合物，其中所述洁牙剂基质包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。

1.42.任何前述组合物，其中所述组合物的pH是约中性，例如约pH 7。

1.43.任何前述组合物，其中

所述锌-氨基酸络合物是以所述组合物的重量计，量是2-6％的ZLC；并且

所述一种或多种可溶性磷酸盐选自以所述组合物的重量计，量是2-6％的焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)及其组合；并且

所述洁牙剂基质包含

有效量的氟离子来源；

二氧化硅；

保湿剂；

增稠剂；

阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；

两性离子表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱；

调味剂和甜味剂。

1.44.任何前述组合物，其用于降低和抑制对牙釉质的酸腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，以及减轻牙本质过敏。

本公开进一步提供用以降低和抑制对牙釉质的酸腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，以及减轻牙本质过敏的方法，其包括向牙齿施用有效量的本公开组合物，例如组合物1及以下等等中的任一种，以及任选接着用足以触发氧化锌从组合物沉淀的水或水溶液嗽洗。

本公开进一步提供一种制备包含锌氨基酸络合物和一种或多种可溶性磷酸盐的洁牙剂，例如组合物1及以下等等中的任一种的方法，其包括在水性介质中组合锌离子来源与呈游离或盐形式的氨基酸(例如，组合氧化锌与赖氨酸盐酸盐)，任选以固体盐形式分离由此形成的络合物，以及在洁牙剂基质中组合所述络合物与所述可溶性磷酸盐。

举例来说，在各个实施方案中，本公开提供用以(i)减轻牙齿的过敏，(ii)减少牙斑积累，(iii)减轻或抑制脱矿质以及促进牙齿的再矿化，(iv)抑制在口腔中形成微生物生物膜，(v)减轻或抑制齿龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)增加非生龋和/或非牙斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减轻、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减轻腐蚀，(xiv)增白牙齿；(xv)减少牙垢积累，和/或(xvi)例如通过降低经由口腔组织达成全身感染的潜力来促进全身健康，包括心血管健康的方法，其包括例如每天一次或多次向有需要的人士的口腔施用如上所述的组合物1及以下等等中的任一种。本公开进一步提供用于这些方法中的任一种中的组合物1及以下等等。

本公开进一步提供可溶性磷酸盐、锌和氨基酸用以制备包含磷酸盐和锌-氨基酸络合物的口腔护理组合物的用途。

本公开进一步提供锌氨基酸络合物(例如锌氨基酸卤化物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物)连同磷酸盐一起用以降低和抑制对牙釉质的酸腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，和/或减轻牙本质过敏的用途。

在不意图受理论束缚下，据信通过形成卤化锌，接着氨基酸残基在中心锌周围配位来发生锌氨基酸卤化物的形成。使用ZnO与赖氨酸盐酸盐在水中反应作为一实例，锌可与赖氨酸和/或赖氨酸^·HCl反应以形成Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys₃Cl₂)的澄清溶液，其中Zn⁺⁺位于在赤道平面中与分别来自两个赖氨酸的羧酸和胺基团的两个氧和两个氮原子配位的八面体中心中。锌也通过第三赖氨酸的在金属几何结构的顶端位置处的氮和羧酸氧与所述第三赖氨酸配位。

在另一实施方案中，锌阳离子是具有两个氨基酸残基和两个氯残基的络合物。举例来说，当氨基酸是赖氨酸时，络合物具有式[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-。在这种络合物中，Zn阳离子通过两个赖氨酸配体与两个来自NH₂基团的N原子和来自羧基的O原子在赤道平面中配位。它显示顶端位置由Cl^-原子占据的扭曲四方锥几何形状。这个新型结构产生Cl^-阴离子与其组合以形成离子盐的正阳离子部分。

锌和氨基酸的其它络合物是可能的，并且精确形式部分地取决于前体化合物的摩尔比，例如如果卤化物受限，那么可形成无卤化物络合物，例如ZnOLys₂，其具有锥体几何形状，其中赤道平面与以上化合物相同(Zn结合于来自不同赖氨酸的两个氧和两个氮原子)，其中锥体的顶部由O原子占据。

络合物和/或另外络合物结构(例如，涉及基于锌结构的多个锌离子)的混合物是可能的，并且涵盖在本公开的范围内。当络合物呈固体形式时，它们可形成晶体，例如呈水合形式。

然而，不管一种或多种络合物的精确结构如何，在约中性pH下，锌和氨基酸的相互作用都使不溶性氧化锌或锌盐转化成高度可溶性络合物。然而，随着在水中的稀释度增加，络合物解离，并且锌离子转化成不溶性氧化锌。这种动力学是出乎意料的-通常，离子组合物在较高稀释度下变得更可溶，而非更不可溶-并且在施用后，在唾液存在下以及在嗽洗的情况下，这促进锌沉淀在牙齿上沉积。这种沉淀作用阻塞牙本质小管，由此减轻过敏，并且也向牙釉质提供锌，此降低酸腐蚀、生物膜和牙斑形成。

应了解其它氨基酸可替代赖氨酸在前述流程中使用。也应了解，尽管锌、氨基酸和任选的卤化物可主要呈前体物质形式或呈离子络合物形式，但可存在一定程度的平衡，以致实际上呈络合物形式的物质的比例相较于呈前体形式的比例可视精确配制条件、物质浓度、pH、存在或不存在水、存在或不存在其它带电荷分子等而变化。

在一特定实施方案中，将活性物提供在牙膏中。在刷牙时，活性物被唾液和水稀释，从而导致沉淀以及形成沉积物和阻塞粒子。

本公开的口腔护理组合物的益处是众多的。通过提供锌离子和可在口腔中释放锌离子的含锌化合物，本公开的口腔护理组合物提供抗微生物、抗牙斑、抗齿龈炎、抗恶臭、抗龋齿和抗牙垢益处。阻塞粒子和表面沉积物是含锌化合物(特别是ZnO)以及可将锌离子释放至口腔中，并且提供如上公认的各种益处的其它锌衍生物。额外益处包括但不限于抗附着、抗牙周炎和抗骨损失以及促进伤口愈合。

第二种益处是通过氧化和水解而在牙齿表面上形成抗腐蚀沉积物的锌离子的抗腐蚀性质。表面沉积物以及阻塞粒子可与酸反应并中和酸，由此保护牙表面免遭酸的腐蚀作用。就此而言，治疗导致的表面沉积/阻塞程度越大，治疗越有效，并且因此锌-精氨酸和锌-赖氨酸是优选的。也应注意当表面沉积物和阻塞粒子中和酸时，有益锌离子和氨基酸(下文)可被释放，从而提供除抗腐蚀以外的口腔护理益处。

第三种益处是由于阻塞的抗敏感性益处。牙本质小管的阻塞导致敏感性减轻。

第四种益处是与氨基酸相关的益处。阻塞粒子和表面沉积物含有相应氨基酸，诸如精氨酸和赖氨酸。这些氨基酸提供多种益处。举例来说，碱性氨基酸导致牙斑的pH较高，并且可提供抗龋齿益处。此外，也预期精氨酸可增强精氨酸水解性细菌的活性，从而导致牙斑更健康。也已知精氨酸会促进伤口愈合和胶原蛋白完整性。

活性剂：本公开组合物可包含具有保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关牙齿腐烂和/或齿龈疾病的活性的各种药剂，包括或不同于锌-氨基酸络合物。本文所用的活性成分的有效浓度将取决于所用特定试剂和递送系统。浓度也将取决于所选确切盐或聚合物。举例来说，当活性剂以盐形式提供时，反离子将影响盐的重量，以致如果反离子较重，那么以重量计，更多盐将为在最终产品中提供相同浓度的活性离子所需。当存在时，氟化物可在例如约25至约25,000ppm，例如约750至约2,000ppm(对于消费者牙膏)，或约2,000至约25,000ppm(对于专业或处方治疗产品)的水平下存在。抗细菌剂的水平将类似地变化。举例来说，三氯生牙膏可含有约0.3wt％三氯生。

氟离子来源：口腔护理组合物可进一步包括一种或多种氟离子来源，例如可溶性氟化物盐。广泛多种氟离子产生物质可用作本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。适合的氟离子产生物质的实例见于Briner等的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等的美国专利号4,885,155和Widder等的美国专利号3,678,154中。代表性氟离子来源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在某些实施方案中，本公开的口腔护理组合物也可以足以供给约25ppm至约25,000ppm的氟离子，通常至少约500ppm，例如约500至约2000ppm，例如约1000至约1600ppm，例如约1450ppm的量含有氟离子来源或供氟成分。氟化物的适当水平将取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿科牙膏具有稍微较少量。供专业应用的洁牙剂或涂布剂可具有多达约5,000或甚至约25,000ppm氟化物。以组合物的重量计，氟离子来源可以约0.01wt.％至约10wt.％(在一个实施方案中)，或约0.03wt.％至约5wt.％(在另一实施方案中)，以及约0.1wt.％至约1wt.％(在另一实施方案中)的水平添加至本公开的组合物中。用以提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将明显基于盐中反离子的重量而变化。

研磨剂：例如组合物1及以下等等的本公开组合物包括二氧化硅研磨剂，并且可包含额外研磨剂，例如磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，有时也在本文中称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙研磨剂；或诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它含硅物质的研磨剂或其组合。

包括不溶性或可溶性不良的磷酸盐的研磨剂不被视为属于本文提及的“一种或多种可溶性磷酸盐”。

适用于本文中的其它二氧化硅研磨抛光物质以及其它研磨剂通常具有在约0.1与约30微米之间，约5与约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，诸如Pader等的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。特定二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.，DavisonChemical Division.以商标名销售。沉淀二氧化硅物质包括由J.M.Huber Corp.以商标名销售的那些，包括携有标号Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于Wason的美国专利号4,340,583中。在某些实施方案中，适用于根据本公开的口腔护理组合物的实践中的研磨物质包括吸油值小于约100cc/100g二氧化硅，以及在约45cc/100g至约70cc/100g二氧化硅的范围内的二氧化硅凝胶和沉淀非晶二氧化硅。使用ASTA Rub-Out方法D281测量吸油值。在某些实施方案中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米，以及约5至约10微米的平均粒度的胶体粒子。特别适用于实施本公开的低吸油二氧化硅研磨剂由Davison Chemical Division of W.R.Grace&Co.(Baltimore，Md.21203)以商业标号Sylodent销售。Sylodent 650即一种由胶体二氧化硅粒子组成，具有29重量％的水含量，直径平均是约7至约10微米，并且吸油值小于约70cc/100g二氧化硅的二氧化硅水凝胶，是适用于实施本公开的低吸油二氧化硅研磨剂的一实例。

起泡剂：本公开的口腔护理组合物也可包括用以增加在刷拂口腔时产生的泡沫的量的试剂。增加泡沫的量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加泡沫的量和由本公开的口腔护理载体组分产生的泡沫的厚度。聚氧乙烯也通常称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适于本公开的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，并且在另一实施方案中，将为约800,000至约1,000,000。是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。以本公开的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯可以约1％至约90％，在一个实施方案中约5％至约50％，以及在另一实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，起泡剂在口腔护理组合物中的量(即单次剂量)是以重量计约0.01至约0.9％、以重量计约0.05至约0.5％，以及在另一实施方案中以重量计约0.1至约0.2％。

表面活性剂：适用于本公开中的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如：

i.高级脂肪酸甘油单酯单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化甘油单酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸甘油单酯硫酸钠，

ii.高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠，

iii.例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m是6-16，例如10，n是1-6，例如2、3或4，并且X是Na或K，例如月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸钠(CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)。

iv.高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)

v.高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。

所谓“高级烷基”，其意指例如C_6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效量，例如以重量计＞制剂的0.01％，但不在将刺激口腔组织的浓度(例如＜10％)下存在，并且最优浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。举例来说，用于嗽口水的浓度通常是用于牙膏的浓度的约十分之一。在一个实施方案中，以重量计，阴离子表面活性剂以约0.3％至约4.5％，例如约1.5％存在于牙膏中。本公开组合物可任选含有表面活性剂的混合物，例如包含阴离子表面活性剂和可为阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。通常，表面活性剂是在整个宽泛pH范围内都相当稳定的那些。表面活性剂例如更充分描述于Agricola等的美国专利号3,959,458；Haefele的美国专利号3,937,807；和Gieske等的美国专利号4,051,234中。在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的硫酸烷基酯的水溶性盐和具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化甘油单酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠和椰油酸甘油单酯磺酸钠是这个类型的阴离子表面活性剂的实例。在一特定实施方案中，例如组合物1及以下等等的本公开组合物包含月桂基硫酸钠。

以总体组合物的重量计，表面活性剂或可相容表面活性剂的混合物可以约0.1％至约5.0％，在另一实施方案中约0.3％至约3.0％，以及在另一实施方案中约0.5％至约2.0％存在于本公开的组合物中。

牙垢控制剂：在本公开的各个实施方案中，组合物包含抗牙垢(牙垢控制)剂。适合的抗牙垢剂包括不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。因此，本公开可包含磷酸盐。在特定实施方案中，这些盐是碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠、钾或钙盐。如本文所用的“磷酸盐”涵盖经口可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，诸如单碱、二碱或三碱磷酸盐；二聚磷酸盐，诸如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定实施例中，所选磷酸盐选自碱金属二碱磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些物质中的任何两种或更多种的混合物。在一特定实施方案中，举例来说，组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂O₇)和磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)的混合物，例如以约3-4％的磷酸氢二钠以及约0.2-1％的各焦磷酸盐的量。在一个实施方案中，使用焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)或其混合物。在另一实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na₅P₃O₁₀)的混合物，例如以约1-2％的TSPP和约7％至约10％的STPP的比例。所述磷酸盐以有效减轻牙釉质的腐蚀，有助于清洁牙齿，和/或减少牙垢在牙齿上积累的量，例如以组合物的重量计，以2-20％，例如约5-15％的量提供。

调味剂：本公开的口腔护理组合物也可包括调味剂。用于实施本公开的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括绿薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、葡萄柚油和橙油。也适用的是诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的化学物质。某些实施方案采用胡椒薄荷油和绿薄荷油。调味剂可以以重量计约0.1至约5％，例如以重量计约0.5至约1.5％的浓度并入经口组合物中。

聚合物：本公开的口腔护理组合物也可包括额外聚合物来调整制剂的粘度或增强其它成分的溶解性。所述额外聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素)或多糖胶(例如黄原胶或角叉菜胶))。酸性聚合物，例如聚丙烯酸凝胶，可以它们的游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐形式提供。

可存在二氧化硅增稠剂，其在水性介质中形成聚合结构或凝胶。应注意这些二氧化硅增稠剂在物理上以及在功能上不同于也存在于组合物中的颗粒二氧化硅研磨剂，因为二氧化硅增稠剂是极其精细分散的，并且提供少许或不提供研磨作用。其它增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可并入天然胶，诸如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄蓍胶。胶体硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，使用以总体组合物的重量计，量是约0.5％至约5.0％的增稠剂。

本公开的组合物可例如以约0.05至约5％的量包括阴离子聚合物。尽管并非供这种特定应用，但通常已知所述试剂用于洁牙剂中，适用于本公开中的所述试剂公开于美国专利号5,188,821和5,192,531中；并且包括合成阴离子聚合聚羧酸盐，诸如顺丁烯二酸酐或顺丁烯二酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选是具有约30,000至约1,000,000，最优选约300,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐。这些共聚物可例如以可从ISP Technologies，Inc.(Bound Brook，N.J.08805)获得的Gantrez.，例如AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选药物等级S-97(M.W.700,000)获得。当存在时，增强剂以在以重量计约0.05至约3％的范围内的量存在。其它有效的聚合物包括以下那些：诸如顺丁烯二酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，顺丁烯二酸酐与乙烯的1∶1共聚物可例如以Monsanto EMA编号1103(M.W.10,000)和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。通常适合的是含有活化的碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合烯属或烯键式不饱和羧酸，也就是说，含有由于它相对于羧基在α-β位置或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而易于在聚合中起作用的烯属双键的酸。说明性的所述酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和酸酐。可与所述羧酸单体共聚的其它不同烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、顺丁烯二酸二甲酯等。共聚物含有足以达成水溶性的羧酸盐基团。另一类聚合试剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是当聚合物基于选自丙烯酰胺基烷烃磺酸的不饱和磺酸(诸如2-丙烯酰胺2-甲基丙烷磺酸)时，具有约1,000至约2,000,000的分子量，描述于Zahid的1989年6月27日的美国专利号4,842,847中。另一类适用的聚合试剂包括含有各种比例的阴离子表面活性氨基酸(诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)的聚氨基酸，例如如Sikes等的美国专利号4,866,161中所公开。

水：经口组合物包含水。用于制备商业经口组合物的水应是去离子的，并且不含有机杂质。水在组合物中的量包括添加的游离水加上与其它物质一起引入的那个量。经口组合物可以以重量计1-20％，例如以重量计5-18％，例如以重量计7-19％，例如以重量计8-17％，例如以重量计9-16％，以重量计约10％以及介于其之间的所有范围和子范围的量包含水。

保湿剂：在经口组合物的某些实施方案内，也合乎需要的是并入保湿剂以防止组合物在暴露于空气后硬化。某些保湿剂也可对洁牙剂组合物赋予合乎需要的甜味或风味。适合保湿剂包括可食用的多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。在本公开的一个实施方案中，主要保湿剂是甘油，其可以大于25％，例如25-35％，约30％的水平存在，伴有5％或更少的其它保湿剂。

其它任选成分：除上述组分之外，本公开的实施方案也可含有多种任选洁牙剂成分，以下描述其中一些。任选成分包括例如但不限于粘着剂、起泡剂、调味剂、甜味剂、额外抗牙斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其它任选组分进一步描述于属于Majeti的美国专利号5,004,597；Agricola等的美国专利号3,959,458和Haefele的美国专利号3,937,807中，所有都以引用的方式并入本文。

除非另外陈述，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比都以重量计基于总组合物或制剂重量是100％。

除非另外明确标识，否则用于本公开的组合物和制剂中的成分优选是美容学上可接受的成分。所谓“美容学上可接受”，其意指适用于用以向人皮肤局部施用的制剂中。美容学上可接受的赋形剂例如是适于以本公开的制剂中涵盖的量和浓度进行外部施用的赋形剂，并且包括例如由美国食品与药物管理局“通常公认为安全的”(GRAS)赋形剂。

如本领域中所常见，如本文提供的组合物和制剂关于它们的成分加以描述和要求保护。如将为本领域技术人员所显而易知，在一些情况下，各成分可彼此反应，以致最终制剂的真实组成可能不完全对应于所列成分。因此，应了解本公开延伸至具有所列成分的组合的产品。

如整篇所用，范围用作用于描述范围内各个和每个值的简写形式。范围内的任何值都可被选作范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献都据此以引用的方式整体并入本文。在本公开中的定义和引用的参考文献的定义起冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外规定，否则本文和说明书中其它地方表述的所有百分比和量都应被理解为是指以重量计的百分比。给出的量是基于物质的有效重量。

实施例

实施例1-具有ZLC的低水洁牙剂

低水制剂的配制和稳定性

在低水体系中产生含有ZLC，具有可重现抗细菌功效的洁牙剂制剂。在添加至凝胶系统中之前，将呈酸化氧化锌和赖氨酸(1％-6％，0.14-0.80％锌)的喷雾干燥粉末混合物形式的ZLC溶解至水相中。在测试制剂中，基于ZLC水平来相应地调整甘油的量。表面活性剂和磷酸盐水平是一致的。ZLC可与氟化钠和糖精钠一起溶解，或溶解于具有至少5％(w/w)水的单独水相中以达成完全溶解。在不存在ZLC，用另外甘油补偿的情况下产生匹配安慰剂。一个关切事项是ZLC在具有氟化物的制剂中的稳定性，所述氟化物可能可有害地与Zn络合物相互作用。初始物理评估以及对锌和氟化物的40℃4周稳定性测量指示锌和氟化物最小程度降解，例如形成不溶性ZnF₂。

ZLC(6％)低水洁牙剂配方

成分	重量％
		去矿质水	10.00
糖精钠	0.80
		氟化钠	0.24
焦磷酸四钠	2.00
		三聚磷酸钠	3.00
甘油(99.0-101.0％)	43.84
		ZLC(喷雾干燥粉末)	6.00
聚乙二醇600	3.00
		丙二醇	4.00
微晶纤维素/CMC钠NF	1.00
		氢氧化钠(50％)	0.45
聚乙烯吡咯烷酮	1.50
		黄原胶	0.25
羧甲基纤维素钠	0.30
		合成非晶PPT二氧化硅研磨剂	12.00
高清洁性二氧化硅	12.00
		月桂基硫酸钠粉末	1.75
椰油酰胺基丙基甜菜碱	1.00
		调味剂	1.20
总组分	100.00
		总锌％	0.80

ZLC(6％)低水洁牙剂配方，仅具有STPP，15％水

安慰剂低水洁牙剂配方

成分	重量％
		去矿质水	10.00
糖精钠	0.80
		氟化钠	0.24
焦磷酸四钠	2.00
		三聚磷酸钠	3.00
甘油(99.0-101.0％)	42.94
		ZLC(喷雾干燥粉末)	0.00
聚乙二醇600	3.00
		丙二醇	4.00
微晶纤维素/CMC钠NF	1.00
		氢氧化钠(50％)	0.45
聚乙烯吡咯烷酮	1.50
		黄原胶	0.25
羧甲基纤维素钠	0.30
		合成非晶PPT二氧化硅研磨剂	12.00
高清洁性二氧化硅	12.00
		月桂基硫酸钠粉末	1.75
椰油酰胺基丙基甜菜碱	1.00
		调味剂	1.20
总组分	100.00
		总锌％	0.00

在室温下以及在高温(40℃)下储存4周之后测量具有ZLC加上氟化钠或单氟磷酸钠(MFP)的氟化物和锌洁牙剂原型。

	1号原型(NaF)	2号原型(MFP)
			初始氟化物(ppm)	1130	1120
室温4周氟化物(ppm)	1020	1050
			加速40℃4周氟化物(ppm)	910	1000
初始总锌(％)	0.88	0.86
			初始可溶性锌(％)	0.58	0.61
加速40℃4周锌(％)	0.85	0.95

低水制剂的抗微生物功效

现存微生物学方法通常不有效检测由诸如锌化合物的抑菌活性物所致的细菌生长抑制。因此，我们已使用改进方法来了解这些制剂的功效。

为了解ZLC对混合物种(即浮游口腔细菌)的即刻作用，我们使用代谢指示剂染料刃天青(resazurin)。代表性口腔物种的五物种混合物用于这个测定中(粘性放线菌(Actinomyces viscosus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、核粒梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)和极小韦荣球菌(Veillonella parvula))，并且用1∶100或1∶250稀释度的洁牙剂处理。所述低浓度为区分锌化合物的作用与制剂的表面活性剂作用所需，所述表面活性剂作用对浮游实验室细菌菌株极其强烈。使细菌与洁牙剂一起孵育1小时，随后用50μg/ml的刃天青溶液染色。当使活细菌与刃天青一起孵育时，蓝色非荧光染料由细菌还原成粉红色荧光染料试卤灵(resorufin)。在560nm激发/590nm发射下读取测试样品的荧光，并且与活细菌和死细菌的标准化混合物的荧光进行比较以测定在处理之后保持活力的初始群体的百分比。

先前关于ZLC的研究发现当在培养基中进行刃天青测定时，在稀释活性成分后不存在功效降低，通常观察到Zn化合物的剂量响应。然而，当在无细胞人唾液中重复这些实验时，发生典型剂量响应。因此，在过滤灭菌汇合的人唾液而非人工培养基或缓冲液中进行对ZLC洁牙剂的研究。这个刃天青测定的结果显现在以下。

如可在上表中所见，当在含有约30％水的常规洁牙剂基质中配制6％ZLC时，ZLC给予制剂超出由基质所见的功效的可观功效。当进一步稀释(从1∶100至1∶250)制剂时，观察到预期剂量响应。尽管1∶100稀释度仅让7.38％的原始群体有活力，但1∶250让50.05％有活力。然而，当将相同6％ZLC配制至仅含有10％水的低水基质中时，在稀释至1∶250后，功效仍然几乎与在1∶100下具有同样活性。这表明，在使用低水制剂的情况下，ZLC仍然具有活性，即使在稀释后也是如此。

含有CP-4的洁牙剂中的锌的生物可用测定：10-20％水，显示性能的最优区域处于10-15％。

水％	活力百分比
		10％	30.00
12％	33.89
		15％	31.02
20％	21.15

因此，具有ZLC的低水洁牙剂制剂在抗细菌模型中维持锌的功效具有活性，在一些情况下在唾液中测试后未观察到剂量响应。制剂可与氟离子来源相容，从而提供同时抗龋齿作用。

实施例2-磷酸盐对ZLC制剂的影响

以上实施例描述称为ZLC的锌(双赖氨酸)络合物的合成和功效以及它在低水洁牙剂制剂中的功效。由我们自己的研究与文献两者所熟知的是锌易于与磷酸盐化合物相互作用。相互作用是强烈的(k_d约10⁹)，从而阻止由较弱有机分子螯合。另外，我们已在其它实验中发现在纯溶液中将磷酸盐添加至锌络合物中可降低可易于用于与细菌相互作用的生物活性锌的量。

基于这个先前研究，我们认为从以上实施例中所述的低水洁牙剂去除磷酸盐体系应留给我们更多游离生物可用ZLC，并且将因此改进洁牙剂制剂的抗微生物功效。为测试这个假设，我们配制如下所述的两种洁牙剂。

具有完全磷酸盐体系的ZLC(6％)低水洁牙剂配方

无磷酸盐的ZLC(6％)低水洁牙剂配方

磷酸盐改进洁牙剂制剂中的ZLC的抗细菌功效

作为对这些制剂与口腔细菌相互作用的能力的初始评估，在先前实施例中所述的基于刃天青的活力测定中在1∶250洁牙剂稀释度下测试它们。这个研究在过滤灭菌的人唾液中进行。

在这个测定中，其中不具有磷酸盐的配方实际上表现得略微较好。这并不出乎意料。熟知的是锌化合物与磷酸基团强烈相互作用。因为这个测定仅测量历经相对短暂时期存在于体系中的游离的生物可用锌的量，所以有可能存在在无磷酸盐体系中可用，并且能够与细菌相互作用的更多游离锌。然而，这种测定将不证明游离赖氨酸增加(如果原始螯合物分解)的任何负面影响或更稳定ZLC络合物的长期益处。

所测试的制剂(250∶1稀释度)	细菌的活力％
		无ZLC的安慰剂制剂	25.46
6％ZLC，无磷酸盐	8.77
		6％ZLC，有磷酸盐	14.73

口腔中的细菌通常不以自由浮动单浮游生物体形式存在。更经常地，它们以称为生物膜(牙斑)的复杂结构化混合物种群落形式生活。为了解这两种制剂的功效，我们测试在模型口腔生物膜上重复暴露于这些洁牙剂的影响。在这个测定中，在牙膏于水中的1∶1浆液中预处理羟磷灰石(HAP)盘2分钟。在无菌培养基中冲洗之后，各盘用含10％完全人唾液的SHI培养基接种(插入参照文献)。每24小时一次来移除各盘，并且再处理2分钟，冲洗并返回至新鲜SHI培养基中。重复这个处理，持续总计5次处理。在第5天，通过在0.25％胰蛋白酶溶液中孵育2小时来收集各盘。通过在610nm下读取各样品的吸光度来测量总生物量。结果报道为相对于用无菌培养基处理的盘的降低百分比。

惊人的是，在这个测定中，相对于阴性对照，含有6％ZLC，并且不含有磷酸盐的制剂实际上似乎促进生物膜的生长，而含有TSPP和STPP的6％ZLC制剂降低生物膜生长。含有磷酸盐的原始膏剂引起总生物量降低36.75％，如通过在610nm下的光密度所测量。相反，无磷酸盐的膏剂引起总生物量降低小于1％。另外，在这个实验的一些试验中，似乎生物膜生长实际上由处理所促进。在不意图受理论束缚下，据信生长促进可归因于由在不存在磷酸盐下ZLC的分解产生的游离赖氨酸。

生物膜抑制

	相对于单独培养基的生物质降低％
		具有磷酸盐的6％ZLC制剂	36.75
无磷酸盐的6％ZLC制剂	0.75

我们用单纯赖氨酸溶液预处理HAP盘以观察过于丰富的游离赖氨酸将如何影响生物膜形成。在48小时之后，这些生物膜在视觉上是过度生长的，并且看起来极其类似于在重复暴露于无磷酸盐的6％ZLC洁牙剂之后生长的生物膜，从而进一步表明磷酸盐实际上使低水洁牙剂中呈其活性形式的ZLC结构稳定，并且ZLC自身可由细菌摄取，从而提供抗细菌活性而不先前从络合物释放赖氨酸。

磷酸盐改进ZLC制剂感官性能

似乎ZLC洁牙剂制剂中的磷酸盐促进锌与赖氨酸之间的相互作用的稳定性。在典型洁牙剂制剂内，锌与赖氨酸之间的相互作用可由常在牙膏制剂中用于提供泡沫的月桂基硫酸钠(SLS)扰乱。磷酸盐和硫酸盐与锌的配位强度类似。如果锌螯合硫酸盐而非制剂中的赖氨酸，那么硫酸基团的电荷将被中和。当此发生时，制剂中的泡沫被损失。为测试这个假设，对具有磷酸盐的ZLC制剂(如上所述的具有磷酸盐的低水ZLC)、无磷酸盐的ZLC制剂(添加有ZLC的无磷酸盐的商业制剂)和无磷酸盐的安慰剂制剂(无ZLC的无磷酸盐的商业制剂)进行SITA泡沫分析。所有三种制剂都包括月桂基硫酸钠作为起泡剂。具有磷酸盐的ZLC制剂中的泡沫的水平与安慰剂制剂类似-两者均在测试中显示良好起泡。但在无磷酸盐的ZLC制剂中，泡沫水平严重降低，从而表明锌-赖氨酸相互作用被破坏，以致锌可用于与SLS相互作用。

实施例3：改变ZLC和不同磷酸盐的比率

实施例2描述含有6％ZLC的低水洁牙剂制剂的功效和感官性能。为进一步探测ZLC对这种制剂的抗牙斑功效的作用，我们制备含有1％、2％和4％ZLC的制剂以考查口腔护理制剂中这种化合物的剂量依赖性效应。调整甘油的水平以补偿使用不同水平的ZLC的制剂中的差异性质量损失。

具有完全磷酸盐体系的ZLC(6％)低水洁牙剂配方

成分	重量％
		去矿质水	10.00
糖精钠	0.80
		氟化钠	0.24
焦磷酸四钠	2.00
		三聚磷酸钠	3.00
甘油(99.0-101.0％)	39.51
		ZLC(喷雾干燥粉末)	6.00
聚乙二醇600	3.00
		丙二醇	4.00
微晶纤维素/CMC钠NF	1.00
		氢氧化钠(50％)	0.45
聚乙烯吡咯烷酮	1.50
		黄原胶	0.25
羧甲基纤维素钠	0.30
		合成非晶PPT二氧化硅研磨剂	12.00
高清洁性二氧化硅	12.00
		月桂基硫酸钠粉末	1.75
椰油酰胺基丙基甜菜碱	1.00
		调味剂	1.20
总组分	100.00
		总锌％	0.8

具有完全磷酸盐体系的ZLC(4％)低水洁牙剂配方

具有完全磷酸盐体系的ZLC(2％)低水洁牙剂配方

具有完全磷酸盐体系的ZLC(1％)低水洁牙剂配方

成分	重量％
		去矿质水	10.00
糖精钠	0.80
		氟化钠	0.24
焦磷酸四钠	2.00
		三聚磷酸钠	3.00
甘油(99.0-101.0％)	44.51
		ZLC(喷雾干燥粉末)	1.00
聚乙二醇600	3.00
		丙二醇	4.00
微晶纤维素/CMC钠NF	1.00
		氢氧化钠(50％)	0.45
聚乙烯吡咯烷酮	1.50
		黄原胶	0.25
羧甲基纤维素钠	0.30
		合成非晶PPT二氧化硅研磨剂	12.00
高清洁性二氧化硅	12.00
		月桂基硫酸钠粉末	1.75
椰油酰胺基丙基甜菜碱	1.00
		调味剂	1.20
总组分	100.00
		总锌％	0.13

为探测ZLC水平对这些制剂的潜在抗牙斑功效的影响，在如以上实施例中所述的基于代谢指示剂染料刃天青的细菌活力测定中在1∶250稀释度下测试以上制剂。在这个测定中，较低活力指示更多生物可用锌。其它洁牙剂成分在这个测定中的强烈影响由在用安慰剂制剂处理的样品中观察到的25％活力例示。可随着ZLC水平增加直至4％而观察到生物活性增加。在2％ZLC下达到功效平稳状态。

在1∶250稀释度下的制剂	活力％
		0％ZLC(对照制剂)	25.46
1％ZLC	20.44
		2％ZLC	15.58
4％ZLC	14.58
		6％ZLC	14.73

我们也在混合物种重复暴露生物膜模型中考察这些洁牙剂的作用。在这个测定中，在牙膏于水中的1∶1浆液中预处理羟磷灰石(HAP)盘2分钟。在无菌培养基中冲洗之后，各盘用含10％完全人唾液的SHI培养基接种(Tian，Y.等Using DGGE profiling todevelop a novel culture medium suitable for oral microbialcommunities.Molecular Oral Microbiology.2010.25(5)：357-367)。在孵育4小时之后，移除各盘，再处理2分钟，冲洗并返回至新鲜无菌SHI培养基中。每24小时一次来重复处理，持续总计6次处理(包括预处理)。在最终处理之后，使各盘恢复约2小时，接着在0.25％胰蛋白酶溶液中孵育2小时，以移除粘着生物膜。通过在610nm下读取各样品的吸光度来测量总生物量。结果报道为相对于用无菌培养基处理的盘的降低百分比。

好氧性生物膜测量显示生物膜的降低百分比随ZLC水平变化；磷酸盐浓度保持恒定。

制剂	相对于培养基的生物膜降低％
		0％ZLC(对照制剂)	60.39
1％ZLC	59.83
		2％ZLC	84.95
4％ZLC	70.36
		6％ZLC	63.25

在这个测定中，似乎存在由2％ZLC制剂获得的活性峰值。使用显示超过其它浓度的改进功效的2％ZLC制剂和作为测试的最高总活性物水平的6％ZLC制剂进行进一步测试。

我们假设与预期剂量响应相反的2％ZLC制剂的一定改进功效由ZLC与制剂中存在的磷酸盐的相互作用驱动。因此，我们探究不含有磷酸盐或含有两种盐中的与另一种分开的一种的6％ZLC洁牙剂的功效。

仅具有STPP的ZLC(6％)低水洁牙剂配方

成分	重量％
		去矿质水	10.00
糖精钠	0.80
		氟化钠	0.24
焦磷酸四钠	0.00
		三聚磷酸钠	3.00
甘油(99.0-101.0％)	41.51
		ZLC(喷雾干燥粉末)	6.00
聚乙二醇600	3.00
		丙二醇	4.00
微晶纤维素/CMC钠NF	1.00
		氢氧化钠(50％)	0.45
聚乙烯吡咯烷酮	1.50
		黄原胶	0.25
羧甲基纤维素钠	0.30
		合成非晶PPT二氧化硅研磨剂	12.00
高清洁性二氧化硅	12.00
		月桂基硫酸钠粉末	1.75
椰油酰胺基丙基甜菜碱	1.00
		调味剂	1.20
总组分	100.00
		总锌％	0.80

仅具有TSPP的ZLC(6％)低水洁牙剂配方

首先在上述刃天青测定中测试这些制剂以了解各制剂中锌的相对生物可用度。在1∶250稀释度下测试洁牙剂；较低细菌活力指示更多生物可用锌。

制剂	活力％
		0％ZLC(安慰剂制剂)	25.46
具有磷酸盐的2％ZLC	15.58
		具有磷酸盐的6％ZLC	14.73
无磷酸盐的6％ZLC	8.77
		仅有TSPP的6％ZLC	7.67
仅有STPP的6％ZLC	11.43

这个测定的结果显示(如先前所见)2％ZLC和6％ZLC制剂显示类似体外活性，其中两者均比安慰剂制剂更具活性。不含有磷酸盐或仅含有TSPP的制剂显示较大活性，从而表明这些制剂中的锌更易于可用。因为这个测定仅测量历经相对短暂时期存在于体系中的生物可用锌的量，所以有可能存在在无磷酸盐或低磷酸盐体系中游离可用，并且能够与细菌相互作用的更多锌。然而，这个测定将不证明游离赖氨酸增加(归因于ZLC的分解)的任何影响或更稳定ZLC络合物的潜在长期益处。

为探测这些磷酸盐变化的较长期限和重复暴露影响，在上述生物膜测定中评估这些制剂的性能。

好氧性生物膜测量显示生物膜的降低百分比随ZLC水平以及存在或不存在特定磷酸盐变化。

制剂	相对于培养基的降低％
		0％ZLC(安慰剂制剂)	14.40
具有磷酸盐的2％ZLC(STPP/TSPP)	32.53
		6％ZLC，无磷酸盐	0.74
具有磷酸盐的6％ZLC(STPP/TSPP)	36.75
		6％ZLC，仅有TSPP	35.12
仅有STPP的6％ZLC	42.08

在这个测定中，2％ZLC制剂比大多数测试制剂引起更大生物膜降低。移除所有磷酸盐的6％ZLC制剂在生物膜形成方面引起极其少许可测量降低，并且实际上，在一些情况下似乎促进生物膜生长。相反，双磷酸盐体系显示与在2％ZLC系统的情况下观察到的生物膜抑制作用类似的生物膜抑制作用。尽管仅具有TSPP的制剂与双磷酸盐体系显示类似性能，但仅含有STPP的洁牙剂制剂实际上具有超出双磷酸盐体系的生物膜抑制作用的增加生物膜抑制作用。

总之，此处呈现的数据表明在洁牙剂溶液中，磷酸盐能够与ZLC络合，并且形成具有潜在新型抗牙斑益处的独特化合物。

尽管本公开已关于包括执行本公开的目前优选模式的特定实施例加以描述，但本领域技术人员将了解存在上述系统和技术的众多变化形式和排列形式。应了解可利用其它实施方案，并且可在不脱离本公开的范围下进行结构和功能改进。因此，本公开的范围应如随附权利要求中所阐述加以广泛解释。

Claims (15)

1.一种洁牙剂，其包含

a.锌-氨基酸-卤化物络合物，其中所述氨基酸是赖氨酸或精氨酸；

b.一种或多种可溶性磷酸盐；和

c.洁牙剂基质，

其中以所述组合物的重量计，所述洁牙剂包含8-17％的量的水。

2.如权利要求1所述的洁牙剂，其中以所述洁牙剂的重量计，所述洁牙剂包含10-15％的量的水。

3.如权利要求1所述的洁牙剂，其中所述锌-氨基酸-卤化物络合物是锌赖氨酸氯化物络合物或锌精氨酸氯化物络合物。

4.如权利要求3所述的洁牙剂，其中所述锌-氨基酸-卤化物络合物是呈阳离子络合物([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)和氯阴离子的溶液形式或呈固体盐形式，具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-(“ZLC”)的锌赖氨酸氯化物络合物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中以重量计，所述锌-氨基酸-卤化物络合物以所述洁牙剂的2-6％的量存在。

6.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所谓“可溶性磷酸盐”，意指在25℃下在水中的溶解度是至少1g/100ml的经口可接受的磷酸盐。

7.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐是焦磷酸和/或聚磷酸的钠盐和/或钾盐。

8.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐包括焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)或其组合。

9.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中以所述洁牙剂的重量计，所述一种或多种可溶性磷酸盐以2-8％的量存在。

10.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所述洁牙剂基质包含有效量的氟离子来源。

11.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所述洁牙剂基质包含选自以下中的一种或多种的成分：研磨剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、增稠剂、胶状物条带或片段、口气清新剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗细菌剂、增白剂、干扰或防止细菌附着的试剂、钙来源、经口可接受的钾盐和阴离子聚合物。

12.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中所述洁牙剂基质包含月桂基硫酸钠。

13.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂，其中

所述锌-氨基酸-卤化物络合物是以所述洁牙剂的重量计，量是2-6％的ZLC；并且

所述一种或多种可溶性磷酸盐选自以所述洁牙剂的重量计，量是2-6％的焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)及其组合；并且

所述洁牙剂基质包含

有效量的氟离子来源；

二氧化硅；

保湿剂；

增稠剂；

阴离子表面活性剂；

两性离子表面活性剂；

调味剂和甜味剂。

14.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂在制备用于降低和抑制对牙釉质的酸腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，和/或减轻牙本质过敏的药物中的用途。

15.如权利要求1至4中任一项所述的洁牙剂在制备用于施用于牙齿以治疗或降低牙釉质腐蚀，清洁牙齿，减少细菌产生的生物膜和牙斑，减轻齿龈炎，抑制牙齿腐烂和空洞形成，和/或减轻牙本质过敏的药物中的用途。