BR112015014253B1 - Composição de higiene bucal compreendendo um complexo de haleto de zinco tetrabásico e aminoácido e usos do complexo - Google Patents
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Abstract
resumo produtos de higiene bucal que compreendem um complexo de haleto de aminoácido e zinco tetrabásico trata-se da descrição no presente documento de composições de higiene bucal que compreendem um haleto de zinco tetrabásico e um aminoácido; juntamente com métodos para produzir e usar o mesmo.
Description
COMPOSIÇÃO DE HIGIENE BUCAL COMPREENDENDO UM COMPLEXO DE HALETO DE ZINCO TETRABÁSICO E AMINOÁCIDO E USOS DO COMPLEXO ANTECEDENTES [001] Os íons de metal pesado, como zinco, são resistentes a ataque de ácido. O zinco encontra-se acima de hidrogênio na série eletroquímica, de modo que o zinco metálico em uma solução ácida reaja a fim de liberar gás de hidrogênio, à medida que o zinco passa na solução para formar dicátions, Zn2+. O zinco apresentou propriedades antibacterianas em estudos de placas e cáries.
[002] Os sais de zinco solúveis, como citrato de zinco, foram usados em composições dentífricas, consulte, por exemplo, a Patente n° U.S. 6.121.315, mas têm inúmeras desvantagens. Os íons de zinco na solução transmitem uma sensação bucal adstringente e desagradável, portanto, as formulações que fornecem níveis eficazes de zinco e têm também propriedades organolépticas aceitáveis foram difíceis de alcançar. Finalmente, os íons de zinco irão reagir com tensoativos aniônicos como lauril sulfato de sódio, interferindo, assim, na espuma e limpeza.
[003] O cloreto de zinco tetrabásico (TBZC), é um composto de hidróxido de zinco com fórmula química Zn5(OH)8Cl2· H2O. O mesmo também é citado como monohidrato de hidróxido de cloreto de zinco, cloreto de zinco básico, hidroxicloreto de zinco, ou oxicloreto de zinco. Ele ocorre naturalmente como o mineral simonkolleite. Diferente do cloreto de zinco, o TBZC é insolúvel em água. O TBZC foi sugerido para uso nas composições de higiene bucal, consulte, por exemplo, o Documento nã GB2243775A, mas essas formulações não entregam zinco de maneira eficiente para os
Petição 870190005760, de 18/01/2019, pág. 10/14
2/55 dentes devido à insolubilidade de TBZC.
[004] Enquanto a técnica anterior revela o uso de várias composições orais para o tratamento de hipersensibilidade dentinária, cáries e erosão de esmalte e desmineralização, ainda é necessário que haja composições adicionais e métodos que apresentem desempenho aperfeiçoado nesses tratamentos.
SUMÁRIO [005] Enquanto o TBZC é substancialmente insolúvel nas formulações da técnica anterior, revelou-se no presente momento que o cloreto de zinco tetrabásico pode formar um complexo solúvel com um aminoácido. Quando colocado na formulação, esse complexo fornece uma concentração eficaz de íons de zinco para o esmalte, protegendo, assim, contra erosão, reduzindo a colonização bacteriana e o desenvolvimento de biofilme e aperfeiçoando o brilho melhorado para os dentes. Ademais, após o uso, a formulação fornece um precipitado que pode tampar os túbulos dentinários, reduzindo, assim, a sensibilidade dos dentes. Isso é inesperado, em vista da solubilidade precária de TBZC. Embora a entrega eficiente de zinco em comparação a formulações convencionais com TBZC insolúvel seja fornecida, as formulações que compreendem o complexo de aminoácido de TBZC não exibem o gosto e a sensação bucal pobres, entrega de fluoreto pobre e espuma e limpeza pobres associadas a produtos de higiene bucal convencionais à base de zinco com uso de sais de zinco solúveis.
[006] Portanto, a invenção fornece composições de higiene bucal, por exemplo, enxaguante bucal, gel oral ou composições dentríficas que compreendem TBZC em combinação
3/55 com um aminoácido. Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um aminoácido, por exemplo, um aminoácido básico. Opcionalmente, as composições podem compreender, adicionalmente, uma fonte de fluoreto e ou uma fonte de fosfato adicional. As composições podem ser formuladas em uma formulação de higiene bucal adequada, por exemplo, uma base dentrífica convencional, gel oral ou enxaguante bucal, por exemplo, que compreende um ou mais abrasivos, tensoativos, agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos, conservantes, flavorizantes e/ou corantes.
[007] Adicionalmente, a invenção fornece métodos para usar as composições da invenção a fim de reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir o biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir gengivite, inibir a cárie e a formação de cavidades e reduzir hipersensibilidade dentinária, que compreende aplicar uma composição da invenção nos dentes.
[008] As áreas adicionais de aplicabilidade da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida doravante. Deve-se compreender que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem a modalidade preferencial da invenção, são projetados para fins de ilustração apenas e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA [009] A descrição a seguir da(s) modalidade(s) preferencial(s) é meramente exemplificativa em sua natureza e não se destina, de forma alguma, a limitar a invenção, seu pedido ou uso.
4/55 [010] Portanto, a presente invenção fornece, em uma primeira modalidade, uma composição de higiene bucal (Composição 1) que compreende um cloreto de zinco tetrabásico (TBZC) em complexo com um aminoácido; por exemplo:
1.1 Composição 1, em que o aminoácido é selecionado a partir de lisina, glicina e arginina, em forma de sal de adição de ácido livre ou oralmente aceitável, por exemplo, forma de cloridrato.
1.2 Composição 1 ou 1.1, em que o aminoácido é um aminoácido básico, por exemplo, arginina ou lisina, na forma de sal livre ou oralmente aceitável.
1.3 Qualquer uma das composições precedentes, em que o complexo de aminoácido de TBZC é formado, no todo ou em parte, in situ após a composição ser aplicada.
1.4 Qualquer uma das composições precedentes, em que o complexo de aminoácido de TBZC é formado, no todo ou em parte, in situ após a composição ser formulada.
1.5 Qualquer uma das composições precedentes, em que o aminoácido é lisina.
1.6 Qualquer uma das composições precedentes, em que o haleto de aminoácido de zinco e/ou os precursores de haleto de aminoácido de zinco estão presentes em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição, opcionalmente, pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10 % em peso da composição.
1.7 Qualquer uma das composições precedentes, em que o TBZC está presente em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição, opcionalmente, pelo menos 0,1, pelo menos
5/55
0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10 %) em peso da composição.
1.8 Qualquer uma das composições precedentes, em que hidrohaleto de aminoácido está presente em uma quantidade de 0,05 a 30 % em peso da composição, opcionalmente, pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20 até 30 %> em peso.
1.9 Qualquer uma das composições precedentes, em que o TBZC e hidrohaleto de aminoácido estão presentes em quantidades, de modo que, se combinados com haleto de aminoácido de zinco, o haleto de aminoácido de zinco estaria presente em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição.
1.10 Qualquer uma das composições precedentes, em que uma proporção molar de zinco para aminoácido é de 2:1 a 1:4, opcionalmente, 1:1 a 1:4, 1:2 a 1:4, 1:3 a 1:4, 2:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 2:1 a 1:1, ou 1:3.
1.11 Qualquer uma das composições precedentes, em que uma quantidade total de zinco presente na composição é de 0,05 a 10 % em peso.
1.12 Qualquer uma das composições precedentes, em que o haleto é selecionado a partir de o grupo que consiste em cloro, bromo e iodo.
1.13 Qualquer uma das composições precedentes, em que o haleto de aminoácido de zinco é cloreto de lisina de zinco.
1.14 Qualquer uma das composições precedentes, em um carreador de anidro.
6/55
1.15 Qualquer uma das composições precedentes que é composição de anidro que compreende TBZC e hidrohaleto de aminoácido.
1.16 Qualquer uma das composições precedentes que compreende um hidrohaleto de aminoácido que é cloridrato de lisina.
1.17 Qualquer uma das composições precedentes que compreende um haleto de aminoácido de zinco formado a partir de TBZC e um hidrohaleto de aminoácido.
1.18 Qualquer uma das | composições | precedentes, | em | que o | |||
haleto é | cloreto. | ||||||
1.19 | Qualquer uma | das | composições | precedentes | em | que | o |
aminoácido é lisina. | |||||||
1.20 | Qualquer uma | das | composições | precedentes, | em | que | o |
haleto de aminoácido | de | zinco é um | complexo cloreto | de | |||
lisina | de zinco | (por exemplo, | (ZnLys2Cl) | +Cl- | ou |
(ZnLys3)2+Cl2) ou complexo de cloreto de arginina de zinco.
1.21 Qualquer uma das composições precedentes na forma de um creme dental, gel, enxaguante bucal, pó, creme, tira ou goma.
1.22 Qualquer uma das composições precedentes em uma base oralmente aceitável, por exemplo, um enxaguante bucal, gel, ou base dentífrica.
1.23 Qualquer uma das composições precedentes na forma de um dentrífico, por exemplo, em que o complexo de aminoácido de TBZC está presente em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 4 % em peso de zinco, por exemplo, cerca de 1 a 3 % em peso de zinco, em uma base dentífrica.
1.24 Composição 1.1, em que a base dentífrica
7/55 compreende um abrasivo, por exemplo, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica, por exemplo, 10 a 30 %), por exemplo, cerca de 20 %.
1.25 Composição 1 na forma de um enxaguante bucal, por exemplo, em que o complexo de aminoácido de TBZC está presente em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 4 % em peso de zinco, por exemplo, cerca de 1 a 3 % em peso de zinco.
1.26 Qualquer uma das composições precedentes que compreende, adicionalmente, uma quantidade eficaz de uma fonte de íon de fluoreto, por exemplo, fornecendo 500 a 3000 ppm de fluoreto.
1.27 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de fluoreto, por exemplo, em que o fluoreto é um sal selecionado a partir de fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfáto de sódio, fluorsilicato de sódio, fluorsilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiaminaΝ,Ν,Ν'- tris(2-etanol)-dihidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorosulfato e combinações dos mesmos.
1.28 Qualquer uma das composições precedentes que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalinos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalinos selecionados a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, dihidrato de fosfato dicálcio, pirofosfato de cálcio,
8/55 pirofosfato tetrasódico, pirofosfato de tetrapotássio, tripolifosfato de sódio e misturas de qualquer um dentre dois ou mais dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de a 20 %, por exemplo, 2 a 8 %, por exemplo, ca. 5 %>, em peso da composição.
1.29 Qualquer uma das composições precedentes que compreende agentes tampão, por exemplo, tampão de fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato de dissódio).
1.30 Qualquer uma das composições precedentes que compreende um umectante, por exemplo, selecionado a partir de glicerina, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, xilitol e misturas dos mesmos, por exemplo, que compreende pelo menos 2 0 %, por exemplo, 2 0 a 4 0 %, por exemplo, 25 a 35 % de glicerina.
1.31 Qualquer uma das composições precedentes que compreende um ou mais tensoativos, por exemplo, selecionados a partir de tensoativos aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos e não iônicos e misturas dos mesmos, por exemplo, que compreende um tensoativo aniônico, por exemplo, um tensoativo selecionado a partir de lauril sulfato de sódio, lauril éter sulfato de sódio e misturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,3 %> a cerca de 4,5 % em peso, por exemplo 1 a 2 % de lauril sulfato de sódio (SLS); e/ou um tensoativo zwitteriônico, por exemplo, uma tensoativo de betaína, por exemplo, cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 4,5 % em peso, por exemplo 0,5 a %> de cocamidopropilbetaína.
1.32 Qualquer uma das composições precedentes que
9/55 compreende, adicionalmente, uma quantidade modificadora de viscosidade de um ou mais dentre gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou carragenana, espessante de sílica e combinações dos mesmos.
1.33 Qualquer uma das composições precedentes que compreende tiras ou fragmentos de goma.
1.34 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente flavorizantes, fragrância e/ou coloração.
1.35 Qualquer uma das composições precedentes que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, que compreende um agente bacteriano selecionado a partir de éter difenil halogenado (por exemplo, triclosan), extratos essenciais (por exemplo, extrato de chá, extrato de magnolia, timol, herbáticos e óleos alecrim, extrato de mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, catecol, salicilato de metila, epigallocatechin gallate, epigallocatechin, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinheiro marítimo), antissépticos de biguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, iodo de povidona, delmopinol, salifluor, íons de metal (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais estanhosos, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou
10/55 peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato ascorbilo, oleoil sarcosina, sulfato de alquila, dioctil ossuccinato, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de nicin, sais de clorito e misturas de qualquer um dos precedentes, por exemplo, que compreende triclosan ou cloreto de cetilpiridínio.
1.36 Qualquer uma das composições precedentes que compreende uma quantidade eficaz antibacteriana de triclosan, por exemplo, 0,1 a 0,5 %, por exemplo, cerca de 0,3 %.
1.37 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente um agente clareador, por exemplo, um selecionado a partir do grupo que consiste em peróxidos, cloritos de metal, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos e combinações dos mesmos.
1.38 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um complexo de sal ou peróxido (por exemplo, como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxisilicato ou sais de persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio);
1.39 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente um agente que interfere em, ou previne a fixação bacteriana, por exemplo, solbrol ou chitosana.
1.40 Qualquer uma das composições precedentes que
11/55 compreende adicionalmente uma fonte de cálcio e fosfato selecionada a partir de (i) complexos de vidro de cálcio, por exemplo, fosfosilicatos de sódio e cálcio e (ii) complexos de proteína de cálcio, por exemplo, fosfato de cálcio de fosfopeptídeo amorfo de caseína.
1.41 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado a partir de sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio e combinações dos mesmos.
1.42 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente um sal de potássio fisiológico ou oralmente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, em uma quantidade eficaz para reduzir sensibilidade dentinária.
1.43 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente um polímero aniônico, por exemplo, um policarboxilato aniônico polimérico sintético, por exemplo, em que o polímero aniônico é selecionado a partir de 1:4 a 4:1 de copolímeros de anidrato maleico ou ácido com outro monômero polimerizável por etileno insaturado; por exemplo, em que o polímero aniônico é um copolímero de metil vinil éter/anidrato maleico (PVM/MA) que tem um peso molecular médio (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 1 a 5 %, por exemplo, cerca de 2 %, do peso da composição.
1.44 Qualquer uma das composições precedentes que compreende adicionalmente uma pastilha para refrescar o
12/55 hálito, fragrância ou sabor.
1.45 Qualquer uma das composições precedentes, em que o pH da composição é aproximadamente neutro, por exemplo, pH de 6 a 8, por exemplo, cerca de pH 7.
1.46 Qualquer uma das composições precedentes para uso a fim de reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir gengivite, inibir cárie e formação de cavidades e reduzir hipersensibilidade dentinária.
[011] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição de higiene bucal que compreende um haleto de zinco tetrabásico e um aminoácido.
[012] A invenção também fornece métodos para reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir gengivite, inibir cárie e formação de cavidades e reduzir hipersensibilidade dentinária que compreendem aplicar uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, por
exemplo, | qualquer uma dentre a composição 1 et seq | aos | |||
dentes. | |||||
[013] | A | invenção também | fornece um | método | para |
produzir | uma | composição que | compreende | um haleto | de |
aminoácido de zinco, por exemplo, qualquer uma dentre a composição 1 e seguintes que compreende combinar precursores de haleto de aminoácido de zinco selecionados a partir de (a) cloreto de zinco tetrabásico e um aminoácido e/ou (b) cloreto de zinco tetrabásico e um aminoácido em um material de base aquosa.
[014] A invenção também fornece um método para produzir uma composição que compreende um haleto de
13/55 aminoácido de zinco, por exemplo, qualquer uma dentre a composição 1 e seguintes que compreende combinar precursores de haleto de aminoácido de zinco selecionados a partir de (a) cloreto de zinco tetrabásico e um haleto de aminoácido e/ou (b) cloreto de zinco tetrabásico, um aminoácido e um ácido de halogênio em um material de base aquosa.
[015] Por exemplo, em várias modalidades, a invenção fornece métodos para (i) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (ii) reduzir a acumulação de placa, (iii) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iv) inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (v) reduzir ou inibir gengivite, (vi) promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) reduzir níveis de bactérias que produzem ácido, (viii) aumentar níveis relativos de bactérias formadoras não cariogênicas e/ou não placa, (ix) reduzir ou inibir a formação de cáries, (x), reduzir, reparar ou inibir lesões do esmalte antes da cárie, por exemplo, conforme detectado por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição de condutância elétrica (ECM), (xi) tratar, aliviar ou reduzir boca seca, (xii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) clarear os dentes; (xv) reduzir formação de tártaro e/ou (xvi) promover saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, reduzindo-se o potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais, que compreendem aplicar qualquer uma das composições 1 e seguintes, conforme descrito acima, à cavidade oral de uma pessoa que precisa da mesma, por exemplo, uma ou mais vezes ao dia. A invenção também
14/55 fornece composições 1 e seguintes para uso em qualquer um desses métodos.
[016] A invenção também fornece o uso de TBZC e um aminoácido para produzir uma composição de higiene bucal que compreende um haleto de aminoácido de zinco.
[017] A invenção também fornece (i) o uso de um haleto de aminoácido de zinco produzido a partir de TBZC (por exemplo, produzido a partir de precursores de haleto de aminoácido de zinco selecionados a partir de (a) cloreto de zinco tetrabásico e um haleto de aminoácido e/ou (b) cloreto de zinco tetrabásico, um aminoácido e opcionalmente ácido de halogênio) para reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, limpar os dentes, reduzir biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir gengivite, inibir cárie e formação de cavidades e reduzir a hipersensibilidade dentinária; (ii) o uso de um precursor de haleto de aminoácido de zinco selecionado a partir de (a) cloreto de zinco tetrabásico e um haleto de aminoácido e/ou (b) cloreto de zinco tetrabásico, um aminoácido e opcionalmente ácido de halogênio na fabricação de uma composição para reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, clean limpar os dentes, reduzir o biofilme gerado por bactérias e placa, reduzir gengivite, inibir a cárie e a formação de cavidades e reduzir hipersensibilidade dentinária.
[018] Sem a intenção de estar ligado a teorias, acredita-se que a formação do haleto de aminoácido de zinco prossegue através de uma formação do haleto de zinco, em seguida, uma coordenação de resíduos de aminoácido ao redor de um zinco central. Com uso da reação de TBZC com cloridrato de lisina em água como um exemplo, o TBZC
15/55 (Zn5(0H)8Cl2H2O) pode reagir com lisina e/ou HCl de lisina a fim de formar uma solução clara de complexo de cloreto de lisina de Zn (ZnLys3Cl2) , em que Zn2+ está localizado em um centro octaédrico coordenado com dois átomos de oxigênio e dois átomos de nitrogênio no plano equatorial que vem de dois ácidos carboxílicos da lisina e grupos de amina, respectivamente. 0 zinco também é coordenado para a terceira lisina através de seu nitrogênio e oxigênio carboxílico, na posição apical da geometria do metal.
[019] Em outra modalidade, um cátion de zinco é complexo com dois resíduos de aminoácido e dois resíduos de cloreto. Por exemplo, em que o aminoácido é lisina, o complexo tem a fórmula [Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cr-. Nesse complexo, o cátion de Zn é coordenado por dois ligantes de lisina com dois átomos N a partir de grupos NH2 e átomos O a partir de grupos carboxílicos em um plano equatorial. Esse exibe uma geometria piramidal quadrada distorcida com a posição apical ocupada por um átomo de CI-. Essa estrutura inovadora origina uma porção de cátion positivo a qual um ânion de CI- é combinado para formar um sal iônico.
[020] Outros complexos de TBZC e aminoácido são possíveis e a forma precisa depende em parte das proporções molares dos compostos precursores, por exemplo, se houver haleto limitado, os complexos livres de haleto podem formar, por exemplo, ZnOLys2, que tem uma geometria piramidal, com o plano equatorial que é o mesmo do composto acima (Zn é ligado a dois átomos de oxigênio e dois átomos de nitrogênio a partir de lisinas diferentes), em que o topo da pirâmide é ocupada por um átomo O.
[021] As misturas de complexos e/ou estruturas de
16/55 complexo adicionais, por exemplo, que envolvem múltiplos íons de zinco com base na estrutura de TBZC, são possíveis e contempladas dentro do escopo da invenção. Quando os complexos estão na forma sólida, podem formar cristais, por exemplo, na forma hidratada.
[022] Independente da estrutura precisa do complexo ou dos complexos, no entanto, a interação do zinco e do aminoácido converte o TBZC insolúvel em um complexo altamente solúvel. Com o aumento da diluição em água, no entanto, o complexo desassocia e o íon de zinco reverte para óxido de zinco ou TBZC insolúvel. Esta dinâmica é inesperada e facilita a deposição do zinco precipitado nos dentes após a administração que atua para absorver os túbulos dentinários, reduzindo, assim, a hipersensibilidade, e também fornecendo zinco para o esmalte, o que reduz a erosão de ácido, formação de biofilme e placa.
[023] Deve-se compreender que outros aminoácidos podem ser usados no lugar de lisina no esquema anterior. Também será compreendido que, embora o zinco, o aminoácido e o haleto possam estar principalmente na forma de materiais precursores ou na forma de um complexo, pode haver certo grau de equilíbrio, de modo que a proporção de material que está atualmente no complexo comparada à proporção na forma de precursor possa variar dependendo das condições precisas de formulação, concentração de materiais, pH, presença ou ausência de água, presença ou ausência de outras moléculas carregadas e assim por diante.
[024] Os ativos podem ser entregues na forma de quaisquer formulações de higiene bucal, por exemplo, um
17/55 creme dental, gel, enxaguante bucal, pó, creme, tira, goma, ou qualquer outro conhecido na técnica.
[025] Se os ativos forem entregues na forma de um enxaguante bucal, uma pessoa que deseja os benefícios de lavagem com a solução de reserva e diluição natural da solução de reserva por saliva iniciará a precipitação do zinco. Alternativamente, a pessoa pode misturar a solução de reserva com a quantidade apropriada de um diluente aquoso (como aproximadamente 1 parte de solução de reserva e 8 partes de água para as amostras de lisina de TBZC) e lava com a mistura.
[026] Em outra modalidade, a mistura é preparada e transferida imediatamente para uma bandeja de retenção, como aquelas usadas para segurar géis clareadores e a pessoa pode usar a bandeja pelo período de tempo eficaz. Os dentes que estão em contato com a mistura serão tratados. Para uso com essa bandeja de retenção, a mistura pode estar na forma de um líquido ou um gel de baixa viscosidade.
[027] Em outra modalidade, a solução de reserva ou uma mistura da solução de reserva com água é aplicada aos dentes em uma formulação de gel, por exemplo, em que o gel pode ficar no dente por um período de tempo estendido para o tratamento eficaz.
[028] Em outra modalidade, o ativo é fornecido em um creme dental. Após escovar os dentes, o ativo é diluído pela saliva e água, conduzindo à precipitação e à formação de depósitos e partículas de oclusão.
[029] A taxa de precipitação da formulação pode ser modulada ajustando-se a concentração do complexo na solução de reserva e mudando a proporção da reserva para água. Uma
18/55 fórmula mais diluída conduz a precipitação mais rápida e, portanto, é preferencial quando um tratamento mais rápido é desej ado.
[030] Os benefícios das composições de higiene bucal da invenção são inúmeros.
Fornecendo os íons de zinco e os compostos contendo zinco que podem liberar íons de zinco nas cavidades orais, as composições de higiene bucal da invenção proporcionam benefícios antimicrobianos, antiplaca, antigingivite, anti-mau odor, anticáries e anticálculo. As partículas de oclusão e os depósitos de superfície são compostos contendo zinco (em particular,
ZnO) , bem como outros derivados de zinco que podem liberar íons de zinco em cavidades orais e fornecem os vários benefícios, conforme reconhecido acima. Os benefícios adicionais incluem, porém não são limitados a antifixação, antiperiodontite e anti perda de osso, bem como a promoção de cicatrização de feridas.
[031] Um segundo benefício é as propriedades antierosivas de íons de zinco que formam depósitos antierosivos nas superfícies dentais através de oxidação e hidrólise. Os depósitos de superfície, bem como as partículas de oclusão, podem reagir com e neutralizar ácidos, protegendo, assim, a superfície dental a partir dos efeitos erosivos dos ácidos. A este respeito, quanto mais deposições/oclusão de superfície devido aos tratamentos, mais eficazes serão os tratamentos e, portanto, a arginina de TBZC e a lisina de TBZC são preferenciais. Também se observa que, quando os depósitos de superfície e as partículas de oclusão neutralizam ácidos, os íons de zinco e aminoácidos (infra) benéficos podem ser liberados,
19/55 proporcionando benefícios para a higiene bucal além de antierosão.
[032] Um terceiro benefício é o benefício antissensibilidade como um resultado da oclusão. A oclusão de túbulos dentais conduz a alivio da sensibilidade.
[033] Um quarto benefício é o benefício associado a aminoácidos. As partículas de oclusão e depósitos de superfície contêm os aminoácidos correspondentes, como arginina e lisina. Esses aminoácidos proporcionam múltiplos benefícios. Por exemplo, os aminoácidos básicos conduzem a pH mais alto do placa e podem proporcionar benefícios anticárie. Adicionalmente, espera-se também que a arginina possa melhorar a atividade de bactéria arginolítica, conduzindo a uma placa mais saudável. A arginina também é conhecida por promover cicatrização de feridas e integridade de colágeno.
[034] A composição pode incluir o haleto de aminoácido de zinco e/ou precursores do mesmo. Os precursores, os quais podem reagir in situ com água para formar o haleto de aminoácido de zinco, incluem (i) TBZC e um hidrohaleto de aminoácido ou (ii) cloreto de zinco e aminoácido ou (iii) uma fonte de íon de zinco, um aminoácido e um ácido de halogênio ou (iv) combinações de (i) , (ii) , e/ou (iii) . Em uma modalidade, o haleto de aminoácido de zinco pode ser preparado em temperatura ambiente misturando-se os precursores em uma solução, como água. A formação in situ fornece a facilidade de formulação. Os precursores podem ser usados ao invés de ter que formar primeiro o haleto de aminoácido de zinco. Em outra modalidade, a água que permite a formação do haleto de aminoácido de zinco a
20/55 partir do precursor vem da saliva e/ou água de lavagem que entra em contato com a composição após a aplicação.
[035] O haleto de aminoácido de zinco é um complexo solúvel em água formado a partir do sal de adição de ácido de haleto de zinco (por exemplo, cloreto de zinco) e um aminoácido ou a partir do sal de adição de ácido de haleto de um aminoácido (por exemplo, cloridrato de lisina) fonte de íon de zinco por exemplo, o TBZC, e/ou a partir da combinação de todos os três dentre um ácido de halogênio, um aminoácido e uma fonte de íon de zinco.
[036] Os exemplos de aminoácidos incluem, porém não se limitam aos aminoácidos naturais comuns, por exemplo:
lisina, arginina, histidina, glicina, serina, treonina, asparagina, glutamina, cisteína, selenocisteina, prolina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico e ácido glutâmico.
Em algumas modalidades, o aminoácido é um aminoácido neutro ou ácido, por exemplo, glicina.
[037]
Conforme visto a partir dos exemplos abaixo, a precipitação de zinco a partir do complexo após a diluição com água é mais notável quando o complexo é formado a partir de um aminoácido básico.
Dessa forma, em que a precipitação após a diluição é desejada, um aminoácido básico pode ser preferencial.
Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido é um aminoácido básico. Por aminoácido básico entende-se aminoácidos básicos naturais, como arginina, lisina e histidina, bem como qualquer aminoácido básico que tem um grupo carboxil e um grupo amino na molécula que é solúvel em água e fornece uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou maior.
21/55
Consequentemente, os aminoácidos básicos incluem, porém não são limitados a arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminoproprionico, sais dos mesmos ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o aminoácido é lisina. Em outras modalidades, o aminoácido é arginina.
[038] O haleto pode ser cloro, bromo ou iodo, mais tipicamente cloro. O sal de adição de ácido de um aminoácido e um ácido de halogênio (por exemplo, HCl, HBr, ou HI) é, às vezes, citado no presente documento como um hidrohaleto de aminoácido. Dessa forma, um exemplo de um hidrohaleto de aminoácido é cloridrato de lisina. Outro é cloridrato de glicina.
[039] A fonte de íon de zinco para combinação com um haleto de aminoácido ou um aminoácido opcionalmente mais ácido de halogênio nesse caso é cloreto de zinco tetrabásico. O cloreto de zinco tetrabásico (TBZC) ou o monohidrato de hidróxido de cloreto de zinco é um composto de hidróxido de zinco com a fórmula Zn5(OH)8Cl2·H2O, também citado como cloreto de zinco básico, hidroxicloreto de zinco, ou oxicloreto de zinco. É um sólido cristalino transparente insolúvel em água. Uma vantagem surpreendente da invenção é que TBZC forma complexos com o aminoácido de maneira mais eficiente do que o óxido de zinco.
[040] Em certas modalidades, a quantidade de haleto de aminoácido de zinco na composição é de 0,05 a 30 % em peso da composição. Em certas modalidades, os precursores, por exemplo, TBZC e hidrohaleto de aminoácido, estão presentes em quantidades, de modo que, quando combinados no haleto de aminoácido de zinco, o haleto de aminoácido de zinco
22/55 estaria presente em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição. Em qualquer uma dessas modalidades, a quantidade do haleto de aminoácido de zinco pode variar para a finalidade desejada, como um dentrífico ou um enxaguante bucal. Em outras modalidades, a quantidade do haleto de aminoácido de zinco é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 30 % em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade de o haleto de aminoácido de zinco é inferior a 9, inferior a 8, inferior a 7, inferior a 6, inferior a 5, inferior a 4, inferior a 3, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 a 0,05 % em peso da composição. Em outras modalidades, as quantidades são de 0,05 a 5 %, 0,05 a 4 %,
0,05 a 3 %, 0,05 a 2 %, 0,1 a 5 %, 0,1 a 4 %, 0,1 a 3 %, 0,1 a 2 %, 0,5 a 5 %, 0,5 a 4 %), 0,5 a 3 %), ou 0,5 a 2 %> em peso da composição.
[041] Em certas modalidades, o TBZC está presente em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade de TBZC é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10 % em peso da composição. Em outras
modalidades | , a | quantidade | de do TBZC | é | inferior | a | 9, | ||
inferior | a | 8, | inferior a | 7, | inferior a | 6, | inferior | a | 5, |
inferior | a | 4, | inferior a | 3, | inferior a | 2, | inferior | a | 1, |
inferior | a | 0,5 | a 0,05 %> em | peso da composição. Em outras |
modalidades, as quantidades são 0,05 a 5 %>, 0,05 a 4 %>,
0,05 a 3 %, 0,05 a 2 %, 0,1 a 5 %, 0,1 a 4 %, 0,1 a 3 %,
0,1 a 2 %, 0,5 a 5 %, 0,5 a 4 %, 0,5 a 3 %, ou 0,5 a 2 % em
23/55 peso da composição.
[042] Em certas modalidades, o hidrohaleto de aminoácido está presente em uma quantidade de 0,05 a 30 % em peso. Em outras modalidades, a quantidade é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20 até 30 %) em peso. Em outras modalidades, a quantidade é inferior a 30, inferior a 25, inferior a 20, inferior a 15, inferior a 10, inferior a 5, inferior a 4, inferior a 3, inferior a 2, ou inferior a 1 até 0,05 %) em peso da composição.
[043] Onde os materiais precursores estão presentes, eles estão preferencialmente presentes em proporções molares aproximadamente, conforme exigido para produzir o haleto de aminoácido de zinco desejado, embora um excesso de um material ou outro possa ser desejável em certas formulações, por exemplo, para equilibrar o pH contra outros constituintes da formulação, para fornecer zinco antibacteriano adicional ou tampão de aminoácido.
Preferencialmente, no entanto, a quantidade de haleto limitada, conforme obriga o nível de haleto incentiva um pouco a interação entre o zinco e o aminoácido.
[044] Em algumas modalidades, a quantidade total de zinco na composição é de 0,05 a 8 % em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco é de pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, ou pelo menos 1 até 8 % em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco na composição é inferior a 5, inferior a 4, inferior
24/55 a 3, inferior a 2, ou inferior a 1 a 0,05 %> em peso da composição.
[045] Em certas modalidades, uma proporção molar de zinco para aminoácido é de pelo menos 2:1. Em outras modalidades, a proporção molar é de pelo menos 1:1 , pelo menos 1:2, pelo menos 1:3, pelo menos 1:4, 2:1 a 14, 1:1 a 1:4, 1:2 a 1:4, 1:3 a 1:4, 2:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 2:1 a 1:1 ou 1:3. Acima de 1:4, espera-se que o zinco seja totalmente dissolvido.
[046] Em certas modalidades, a composição é anidro. Por anidro, há menos de 5 %) em peso de água, opcionalmente, menos de 4, menos de 3, menos de 2, menos de 1, menos de 0,5, menos de 0,1 até 0 % em peso de água.
[047] Quando fornecidos em uma composição de anidro, os precursores, por exemplo, o TBZC e o hidrohaleto de aminoácido, não reagirão significativamente para formar o haleto de aminoácido de zinco. Quando entram em contato com uma quantidade suficiente de água que pode estar na forma de saliva e/ou água usada para lavar a boca durante ou após a aplicação da composição, os precursores irão reagir para formar o haleto de aminoácido de zinco, em seguida, após a diluição adicional, irão fornecer o precipitado contendo zinco para os dentes.
[048] O carreador representa todos os outros materiais na composição além do complexo de haleto de aminoácido de zinco ou de seus precursores. A quantidade de carreador é a quantidade para alcançar 100 % adicionando-se ao peso do haleto de aminoácido de zinco, incluindo quaisquer precursores.
[049] As composições da invenção podem compreender
25/55 vários agentes que estão ativos para proteger e melhorar a resistência e integridade do esmalte e estrutura do dente e/ou para reduzir bactéria e cárie associada e/ou doença na gengiva, incluindo ou adicionalmente aos complexos de haleto de aminoácido de zinco. A concentração eficaz dos ingredientes ativos usados na presente invenção dependerão do agente particular e do sistema de entrega usado. Entende-se que um creme dental, por exemplo, será tipicamente diluído em água após o uso, enquanto uma lavagem bucal tipicamente não será. Dessa forma, uma concentração eficaz de ativo em um creme dental ordinariamente será 5 a 15x maior do que o necessário para uma lavagem de boca. A concentração também dependerá do sal ou polímero exato selecionado. Por exemplo, em que o agente ativo é fornecido na forma de sal, o contraíon afetará o peso do sal, de modo que, se o contraíon for mais pesado, mais sal em peso será exigido para fornecer a mesma concentração de íon ativo no produto final. A arginina, onde está presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 20 % em peso (expresso como peso de base livre), por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10 % em peso for um consumidor creme dental ou cerca de 7 a cerca de 20 % em peso para um produto profissional ou de tratamento prescrito. O fluoreto, onde está presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de 25.000 ppm, por exemplo, cerca de 750 a cerca de 2,000 ppm para um creme dental de consumidor, ou cerca de 2.000 a cerca de 25.000 ppm para um produto profissional ou de tratamento prescrito. Os níveis de agentes antibacterianos irão variar de forma semelhante, em que os
26/55 níveis usados em creme dental são, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 15 vezes maior que os usados na lavagem bucal. Por exemplo, um creme dental de triclosan pode conter cerca de 0,3 % em peso de triclosan.
[050] As composições de higiene bucal podem incluir, adicionalmente, uma ou mais fontes de íon de fluoreto, por exemplo, sais de fluoreto solúveis. Uma ampla variedade de materiais produtores de íon de fluoreto pode ser empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Os exemplos de materiais produtores de íon de fluoreto adequados são encontrados nas Patentes n:: U.S. 3.535.421, para Briner et al; U.S. 4.885.155, para Parran, Jr. et al. e U.S. 3.678.154, para Widder et al. As fontes de íon de fluoreto representativas incluem, porém não se limitam a fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfáto de sódio, fluorsilicato de sódio, fluorsilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a fonte de íon de fluoreto inclui fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, monofluorfosfáto de sódio, bem como misturas dos mesmos. Em certas modalidades, a composição de higiene bucal da invenção também pode conter uma fonte de íons de fluoreto ou ingrediente que fornece flúor em quantidades suficientes para aplicar cerca de 25 ppm a cerca de 25.000 ppm de íons de fluoreto, geralmente, pelo menos cerca de 500 ppm, por exemplo, cerca de 500 a cerca de 2000 ppm, por exemplo, cerca de 1000 a cerca de 1600 ppm, por exemplo, cerca de 1450 ppm. O nível apropriado de fluoreto dependerá da aplicação particular. Um creme dental para uso de consumidor geral teria tipicamente cerca de
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1000 a cerca de 1500 ppm, com creme dental pediátrico que tem um pouco menos. Um dentrífico ou revestimento para aplicação profissional poderia ter tanto quanto 5.000 ou até cerca de 25.000 ppm de fluoreto. A fonte de íon de fluoretos pode ser adicionada às composições da invenção em um nível de cerca de 0,01 % em peso a cerca de 10 % em peso, em uma modalidade, ou cerca de 0,03 % em peso a cerca de 5 % em peso e, em outra modalidade, cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso da composição, em outra modalidade. Os pesos de sais de fluoreto para fornecer o nível apropriado de íon de fluoreto irão variar obviamente com base no peso do contraíon no sal.
[051] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem um aminoácido. Em modalidades particulares, o aminoácido pode ser um aminoácido básico. Por aminoácido básico entende-se aminoácidos básicos naturais, como arginina, lisina e histidina, bem como qualquer aminoácido básico que tem um grupo carboxil e um grupo amino na molécula que é solúvel em água e fornece uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou maior. Consequentemente, os aminoácidos básicos incluem, porém não se limitam a arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminoproprionico, sais dos mesmos ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particular, os aminoácidos básicos são selecionados a partir de arginina, citrulina e
ornitina. | Em | certas | modalidades, o | aminoácido básico | é |
arginina, | por | exemplo, | 1-arginina ou um sal da mesma. | ||
[052] | Em | várias | modalidades, | o aminoácido está | |
presente | em uma quantidade de cerca | de 0,5 % em peso | a |
28/55 cerca de 20 % em peso do peso total da composição, cerca de 0,5 % em peso a cerca de 10 % em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5 % em peso, cerca de 3,75 % em peso, cerca de 5 % em peso ou cerca de 7,5 % em peso do peso de composição total no caso de um dentrífico ou, por exemplo, cerca de 0,5 a 2 % em peso, por exemplo, cerca de 1 % no caso de um enxaguante bucal.
[053] As composições da invenção, por exemplo, a composição 1 e seguintes, incluem abrasivos de sílica e podem compreender abrasivos adicionais, por exemplo, um abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2), hidroxiapatita (Ca40(PO4)6(OH)2) ou dihifrato de fosfato dicálcio (CaHPO4 2H2O, às vezes, citado no presente documento também como DiCal) ou pirofosfato de cálcio; abrasivo de carbonato de cálcio; ou abrasivos como metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos ou combinações dos mesmos.
[054] Outros materiais de polimento abrasivo de sílica úteis na presente invenção, bem como os outros abrasivos, geralmente têm um tamanho de partícula médio que está situado na faixa entre cerca de 0,1 e cerca de 30 mícrons, cerca de entre 5 e cerca de 15 mícrons. Os abrasivos de sílica podem ser de sílica precipitada ou géis de sílica, como os xerogéis de sílica descritos nas Patentes no U.S. 3.538.230, para Pader et al. e n:: U.S. 3.862.307, para Digiulio. Os xerogéis de sílica particulares são comercializados sob o nome comercial Syloid® pela W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Os materiais de
29/55 silíca precipitada incluem aqueles comercializados pela J. M. Huber Corp. sob o nome comercial Zeodent®, incluindo a sílica transmitindo a designação Zeodent 115 e 119. Esses abrasivos de sílica são descritos na Patente no U.S. 4.340.583, para Wason. Em certas modalidades, os materiais abrasivos úteis na prática das composições de higiene bucal, de acordo com a invenção, incluem géis de sílica e sílica amorfa precipitada que tem um valor de absorção de óleo inferior a cerca 100 cc/100 g de sílica e situado na faixa de cerca de 45 cc/100 g a cerca de 70 cc/100 g de sílica. Os valores de absorção de óleo são medidos com uso do Método D281 ASTA Rub-Out. Em certas modalidades, as sílicas são partículas coloidais que têm um tamanho de partícula médio de cerca de 3 mícrons a cerca de 12 mícrons, e cerca de 5 a cerca de 10 mícrons. Os abrasivos de sílica com baixa absorção de óleo, em particular, úteis na prática da invenção, são comercializados sob o nome comercial Sylodent XWA® por Davison Chemical Division de W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, um hidrogel de sílica composto por partículas de sílica coloidal que tem um teor de água de 29 % em peso médio de cerca de 7 a cerca de 10 mícrons de diâmetro e uma absorção de óleo inferior a cerca 70 cc/100 g de sílica é um exemplo de um abrasivo de sílica com baixa absorção de óleo útil na prática da presente invenção.
[055] As composições de higiene bucal da invenção também podem incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada. Os exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, porém não se limitam a
30/55 polioxietileno e certos polímeros que incluem, porém não se limitam a polímeros de alginato. O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelo componente carreador de higiene bucal da presente invenção. O polioxietileno também é conhecido geralmente como polietileno glicol (PEG) ou óxido de polietileno. Os polioxietilenos adequados para essa invenção terão um peso molecular de cerca de 200.000 a cerca de 7.000.000. Em uma modalidade, o peso molecular será de cerca de 600.000 a cerca de 2.000.000 e, em outra modalidade, cerca de 800.000 a cerca de 1.000.000. Polyox® é o nome comercial para o polioxietileno de grande peso molecular produzido por Union Carbide. O polioxietileno pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 90 %, em uma modalidade, cerca de 5 % a cerca de 50 % e, em outra modalidade, cerca de 10 % a cerca de 20 % em peso do componente carreador de higiene bucal das composições de higiene bucal da presente invenção. Onde está presente, a quantidade de agente espumante na composição de higiene bucal (isto é, uma única dose) é de cerca de 0,01 a cerca de 0,9 % em peso, cerca de 0,05 a cerca de 0,5 %> em peso e, em outra modalidade, cerca de 0,1 a cerca de 0,2 % em peso.
[056] As composições úteis na invenção podem conter tensoativos aniônicos, por exemplo:
i. sais solúveis em água de monosulfatatos de monoglicerídio de ácido graxo mais alto, como o sal de sódio do monoglicerídio monosulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenados como sódio N-metil N-cocoil taurato, sulfato de cocomonoglicerídeo de sódio,
31/55 ii. sulfatos de alquila maiores, como lauril sulfato de sódio, iii. alquil éter sulfatos maiores, por exemplo, de fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X, em que m é 6 a 16, por exemplo, 10, n é 1 a 6, por exemplo, 2, 3 ou 4, e X é Na ou K, por exemplo, sódio laureto-2 sulfato (CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na).
iv. aquil aril sulfonatos maiores como dodecilbenzeno sulfonato de sódio (lauril benzeno sulfonato de sódio)
v. sulfoacetatos de alquila maiores, como lauril sulfoacetato de sódio (dodecil sulfoacetato de sódio), ésteres de ácido graxo maiores de 1,2 dihidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato (N-2-etil laurato sulfoacetamida de potássio) e sódio lauril sarcossinato.
[057] Por alquil maior entende-se, por exemplo, C6-30 alquil. Em modalidades particulares, o tensoativo aniônico é selecionado a partir de lauril sulfato de sódio e lauril éter sulfato de sódio. O tensoativo aniônico pode estar presente em uma quantidade que é eficaz, por exemplo, > 0,01 % em peso da formulação, mas não em uma concentração que poderia ser irritante para o tecido oral, por exemplo, <10 %, e concentrações ideais dependem da formulação particular e do tensoativo particular. Por exemplo, as concentrações usadas ou um enxaguante bucal está tipicamente na ordem de um décimo usado para um creme dental. Em uma modalidade, o tensoativo aniônico está presente em um creme dental em cerca de 0,3 %> a cerca de 4,5 % em peso, por exemplo, cerca de 1,5 %. As composições da invenção podem conter opcionalmente misturas de tensoativos, por exemplo, que compreendem tensoativos
32/55 aniônicos e outros tensoativos que podem ser aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou não iônicos. Geralmente, os tensoativos são aqueles que são razoavelmente estáveis por toda uma faixa de pH ampla. Os tensoativos são descritos mais completamente, por exemplo, na Patente n:: U.S. 3.959.458, para Agricola et al; U.S. 3.937.807, para Haefele; e U.S. 4.051.234, para Gieske et al. Em certas modalidades, os tensoativos aniônicos úteis na presente invenção incluem a sais solúveis em água de sulfatos de alquila que têm cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no radical alquil e os a sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos que têm cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono. Lauril sulfato de sódio, lauroil sarcossinato de sódio e sulfonatos de monoglicerídio de coco de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos desse tipo. Em uma modalidade particular, a composição da invenção, por exemplo, a composição 1 e seguintes, compreende lauril sulfato de sódio.
[058] O tensoativo ou as misturas de tensoativos compatíveis podem estar presentes nas composições da presente invenção em cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 %, Em outra modalidade, cerca de 0,3 % a cerca de 3,0 % e, em outra modalidade, cerca de 0,5 % a cerca de 2,0 % em peso da composição total.
[059] Em várias modalidades da presente invenção, as composições compreendem um agente anticálculo (controle de tártaro). Os agentes anticálculo adequados incluem, porém não se limitam a fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos), ácido poliaminopropanesulfônico (AMPS), sais de hexametafosfato, trihidrato de citrato de zinco,
33/55 polipeptídeos, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos. Portanto, a invenção pode compreender sais de fosfato. Em modalidades particulares, esses sais são sais de fosfato alcalino, isto é, sais de hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos alcalino terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio. O fosfato, conforme usado no presente documento, engloba mono e polifosfatos oralmente aceitáveis, por exemplo, P1_6 fosfatos, por exemplo, fosfatos monoméricos como fosfato monobásico, dibásico ou tribásico; fosfatos diméricos como pirofosfatos e fosfatos multiméricos, por exemplo, hexametafosfato de sódio. Em exemplos particulares, o fosfato selecionado é selecionado a partir de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, selecionados a partir de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, dihidrato de fosfato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrasódico, pirofosfato de tetrapotássio, tripolifosfato de sódio e misturas de qualquer um dentre dois ou mais dos mesmos. Em uma modalidade particular, por exemplo, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato tetrasódico (Na4P2O7), pirofosfato de cálcio (Ca2P2O7) , e fosfato de sódio dibásico (Na5HP3O10) , por exemplo, em quantidades de ca. 3 a 4 % do fosfato de sódio dibásico e ca. 0,2 a 1 % de cada um dos pirofosfatos. Em outra modalidade, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato tetrasódico (TSPP) e tripolifosfato de sódio (STPP)(Na5P3O10), por exemplo, em proporções de TSPP em cerca de 1 a 2 % e STPP em cerca de 7 % a cerca de 10 %>. Esses fosfatos são fornecidos em uma quantidade eficaz para
34/55 reduzir erosão do esmalte, a fim de ajudar na limpeza dos dentes e/ou na redução de formação de tártaro nos dentes, por exemplo, em uma quantidade de 2 a 2 0 %, por exemplo, ca. 5 a 15 %, em peso da composição.
[060] As composições de higiene bucal da invenção também podem incluir um agente flavorizante. Os agentes flavorizantes que são usados na prática da presente invenção incluem, porém não se limitam a óleos essenciais bem como vários aldeídos, ésteres, álcoois flavorizantes e materiais semelhantes. Os exemplos dos óleos incluem óleos de hortelã, hortelã-pimenta, essenciais gualtéria, sassafrás, cravo da Índia, salvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, cal, toranja e laranja. Os produtos químicos também são úteis como mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã. O agente flavorizante pode ser incorporado na composição oral em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5 % em peso, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 1,5 % em peso.
[061] As composições de higiene bucal da invenção também podem incluir polímeros adicionais para ajustar a viscosidade da formulação ou melhorar a solubilidade de outros ingredientes. Esses polímeros adicionais incluem glicóis de polietileno, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou goma carragenana). Os polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma de seus ácidos livres ou metal alcalino solúvel em água parcial ou completamente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio.
35/55 [062] Os espessantes de sílica que formam estruturas poliméricas ou géis no meio aquoso podem estar presentes. Note que esses espessantes de sílica são física e funcionalmente distintos dos abrasivos de sílica de particulado também presentes nas composições, visto que os espessantes de sílica são muito finamente divididos e fornecem pouca ou nenhuma ação abrasiva. Outros agentes espessantes são polímeros de carboxivinila, carragenana, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose como sódio carboximetilcelulose e sódio carboximetil hidroxietil celulose. As gomas naturais como karaya, goma arábica, e goma tragacanto também podem ser incorporadas. O silicato de alumínio e magnésio coloidal também pode ser usado como o componente da composição espesssante para aperfeiçoar mais a textura da composição. Em certas modalidades, os agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 5,0 % em peso da composição total são usados.
[063] As composições da invenção podem incluir um polímero aniônico, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5 %. Esses agentes são conhecidos geralmente para uso em dentrífico, embora não para essa aplicação particular, úteis na presente invenção são revelados nas Patentes n:: U.S. 5.188.821 e 5.192.531 e incluem policarboxilatos poliméricos aniônicos sintéticos, como copolímeros de 1:4 a 4:1 de anidrato maleico ou ácido com outro monômero insaturado polimerizável por etil, preferencialmente metil vinil éter/anidrato maleico que tem um peso molecular (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, com máxima preferência, cerca de 300.000 a cerca
36/55 de 800.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez., por exemplo, A 139 (M.W. 500.000), A 119 (M.W. 250.000) e preferencialmente S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700,000) disponível a partir de ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Os agentes auxiliares, quando presentes, estão presentes em quantidades que estão na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 3 % em peso. Outros polímeros operacionais incluem aqueles como os copolímeros 1:1 de anidrato maleico com acrilato de etila, hidroxietil metacrilato, N-vinila-2-pirolidona ou etileno, sendo que o último está disponível, por exemplo, como Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10.000 e EMA Grade 61 e copolímeros 1:1 de ácido acrílico com metacrilato de metil ou hidroxietil, metil ou acrilato de etila, isobutil vinil éter ou N-vinila-2-pirrolidona. Geralmente, são adequados os ácidos carboxílicos insaturados polimerizados por olefina ou etil contendo uma ligação dupla de olefina de carbono-para-carbono ativada e pelo menos um grupo carboxil, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla de olefina que funciona prontamente na polimerização, por causa de sua presença na molécula de monômero em qualquer posição alfa a beta em relação a um grupo carboxil ou como parte de um agrupamento de metileno terminal. Os ilustrativos desses ácidos são ácido acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa-cloro-acrílico, crotônico, beta-acriloxi propiônico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinâmico, betastirilacrílico, mucônico, itacônico, citracônico, mesacônico, glutacônico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2benzílico acrílico, 2-ciclohexilacrilico, angélico, umbélico, fumárico, ácidos maleicos e anidratos. Outros
37/55 monômeros de olefina copolimerizáveis diferentes com esses monômeros carboxílicos incluem vinilacetato, cloreto de vinila, dimetil maleato e grupos de sal carboxílico similares. Os copolímeros contêm suficientes para solubilidade em água.
[064] Uma classe de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados sais dos mesmos, em particular, em que os polímeros são baseados em ácidos insaturados sulfônicos selecionados partir de ácidos sulfônicos de acrilamidoalicano como 2-acrilamida 2 ácido sulfônico metilpropano que tem um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000, descrito na Patente no U.S. 4.842.847, dia 27 de junho de 1989 para Zahid. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui proporções contendo poliaminoácidos de aminoácidos de superfície ativa aniônicos como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina, por exemplo, conforme revelado na Patente n:: U.S. 4.866.161 Sikes et al.
[065] As composições orais podem compreender níveis significativos de água. A água empregada na preparação de composições orais comerciais deve ser deionizadas e livres de impurezas orgânicas. A quantidade de água nas composições inclui a água livre que é adicionada mais essa quantidade que é introduzida em outros materiais.
[066] Dentro de certas modalidades das composições orais, também é desejável incorporar um umectante para impedir que a composição endureça após exposição ao ar. Certos umectantes também podem transmitir desejável doçura
38/55 ou sabor a composições dentríficas. Os umectantes adequados incluem álcoois polihídricos comestíveis como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol bem como outros polióis e misturas desses umectantes. Em uma modalidade da invenção, o umectante principal é glicerina que pode estar presente em níveis superiores a 25 %, por exemplo, 25 a 35 % (cerca de 30 %), com 5 % ou menos de outros umectantes.
[067] Adicionalmente aos componentes descritos acima, as modalidades dessa invenção podem conter uma variedade de ingredientes dentríficos opcionais, em que alguns são descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, porém não se limitam a adesivos, agentes de bolha de sabão, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes antiplaca adicionais, abrasivos e agentes de coloração. Esses e outros componentes opcionais são descritos adicionalmente nas Patentes no U.S. 5.004.597, para Majeti; n:: U.S. 3.959.458 para Agricola et al. e n:: U.S. 3.937.807, para Haefele, sendo que todas são incorporadas no presente documento a título de referência.
[068] A menos que seja estabelecido de forma diversa, todas as porcentagens dos componentes da composição fornecidas nesse relatório descritivo são em peso com base em uma composição ou formulação total de peso de 100 %.
[069] A menos que seja especificamente identificado de forma diversa, os ingredientes para uso nas composições e formulações da presente invenção são ingredientes preferencial e cosmeticamente aceitáveis. Por cosmeticamente aceitável entende-se adequado para uso em uma formulação para aplicação tópica na pele humana. U excipiente cosmeticamente aceitável, por exemplo, é um
39/55 excipiente que é adequado para aplicação externa nas quantidades e concentrações contempladas nas formulações dessa invenção e incluem, por exemplo, excipientes que são Geralmente Reconhecido como Seguros (GRAS) pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos.
[070] As composições e formulações, conforme fornecidas no presente documento, são descritas e reivindicadas com referência a seus ingredientes, como é usual na técnica. Como estaria evidente para uma pessoa versada na técnica, os ingredientes podem, em alguns casos, reagir entre si, de modo que a verdadeira composição da formulação final possa não corresponder exatamente aos ingredientes listados. Dessa forma, deve-se compreender que a invenção se estende ao produto da combinação dos ingredientes listados.
[071] Conforme usado por todo o documento, as faixas são usadas como estenográfico para descrever todo e cada valor que está dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término da faixa. Adicionalmente, todas as referências citadas no presente documento são incorporadas no presente documento a título de referência em suas totalidades. Caso ocorra um conflito em uma definição na presente revelação e de uma referência citada, a presente revelação prevalece.
[072] A menos que seja especificado de forma diversa, todas as porcentagens e quantidades expressas no presente documento e em outros lugares no relatório descritivo devem ser compreendidas como referindo-se a porcentagens em peso. As quantidades fornecidas são baseadas no peso ativo do
40/55 material.
EXEMPLOS
Exemplo 1 [073] A concentração de Zn de TBZC é comparada a TBZC e vários aminoácidos. Os ingredientes são dispersados em água, equilibrados por 1 h e o sobrenadante é analisado para Zn2+ livre por absorção atômica. A tabela 1 mostra a comparação da concentração de Zn livre de TBZC e TBZC misturado com aminoácidos diferentes.
[074] Tabela 1
Zn livre (ppm) | |
TBZC +Arginina (4+4 %) | 1.819,00 |
TBZC + Lisina + HCl (4+4 %) | 6.000, 00 |
TBZC + Lisina (4+4 %) | 5.000,00 |
TBZC (4 %) | 64,80 |
[075] Os dados descritos na Tabela 1 (acima) demonstram o aumento dramático da solubilidade de zinco quando um aminoácido é adicionado. Por exemplo, a solubilidade aumenta 28 vezes quando a arginina é adicionada e próximo a 100 vezes quando o cloridrato de lisina é misturado com TBZC.
Exemplo 2 [076] As soluções estáveis de complexos de aminoácido de TBZC estão preparadas para a realização de teste adicional com uso de lisina, glicina e arginina como os aminoácidos.
[077] A. Lisina de TBZC: Amostra A1, Lisina de TBZC é preparada conforme segue: na temperatura ambiente, 2,7601g (0,005 mol) de pó de TBZC são adicionados lentamente em 1 M de solução aquosa de lisina (0,05 mol de lisina em 50 ml de
41/55 água deionizada) . A mistura é agitada por 3 horas. 0 TBZC que não reagiu é removido por centrifugação seguida por filtragem através de uma membrana de 0,45 pm. A concentração de zinco é determinada por espectroscopia de absorção atômica após digestão de ácido.
[078] Tabela 2
TBCZ Lisina | ||||
Quantidade adicionada | 2,7601 | G, | 0,005 | mol |
7,3101 g, | 0,05 | mol | ||
pH de solução final | 10,8 | |||
Teor de Zn de solução de | 1,95% | |||
reserva (p/p%) | ||||
Proporção de Reserva:Água | 1 : 8 | |||
(v/v) para tratamento |
[079] 0 procedimento é repetido para formar a Amostra
A2 que tem teor de zinco ligeiramente inferior, devido à variação experimental:
[080] Tabela 3
TBCZ Lisina | ||||
Quantidade adicionada | 2,7612 | G, | 0,005 | mol |
7,3097 g, | 0,05 | mol | ||
pH de solução final | 10,7 | |||
Teor de Zn de solução de | 1,44 % | |||
reserva (p/p%) | ||||
Proporção de Reserva:Água | 1 : 8 | |||
(v/v) para tratamento |
[081] B. Glicina de TBZC: Amostra B, glicina de TBZC é preparada conforme segue: a temperatura ambiente, 2,7599g
42/55 (0,005 mol) de pó de TBZC são adicionados lentamente em 1 M de solução aquosa de lisina (0,05 mol de glicina em 50ml de água deionizada) . A mistura é agitada por 3 horas. O TBZC que não reagiu é removido por centrifugação seguida por filtragem através de uma membrana de 0,45 pm. A concentração de zinco é determinada por espectroscopia de absorção atômica após digestão de ácido.
[082] Tabela 4
TBCZ Glicina | ||||
Quantidade adicionada | 2,7599 | G, | 0,005 | mol |
7,3540 g, | 0,05 | mol | ||
pH de solução final | 6,7 | |||
Teor de Zn de solução de | 2,78 % | |||
reserva (p/p%) | ||||
Proporção de Reserva:Água | 1:8 | |||
(v/v) para tratamento |
[083] C. Arginina de TBZC: Amostra C1, arginina de TBZC é preparada conforme segue. A TBZC é adicionada em solução aquosa de arginina (0,05 mol de arginina em 50 ml de água deionizada) a cerca de 37 °C sob agitação. A mistura é agitada por cerca de 2 horas seguidas por centrifugação em alta velocidade para separar TBZC que não reagiu. O sobrenadante é filtrado através de uma membrana de 0,45 pm. A concentração de zinco é determinada por espectroscopia de absorção atômica após a digestão de ácido.
[084] Tabela 5
TBCZ Arginina |
43/55
Quantidade adicionada | 2,7608 G, 0,005 mol 8,7104 g, 0,05 mol |
pH de solução final | 11,3 |
Teor de Zn de solução de reserva (p/p%) | 2,50 % |
Proporção de Reserva:Água (v/v) para tratamento | 1 : 8 |
[085] O procedimento é repetido para formar a Amostra
C2, em que esse tempo usa uma concentração mais alta de
TBZC e também uma diluição final mais alta de água.
[086] Tabela 6
TBCZ Arginina | ||||
Quantidade adicionada | 5,5186 | G, | 0,005 | mol |
8,7145 g, | 0,05 | mol | ||
pH de solução final | 10,4 | |||
Teor de Zn de solução de | 1,53 % | |||
reserva (p/p%) | ||||
Proporção de Reserva:Água | 1:15 | |||
(v/v) para tratamento |
Exemplo 3 [087] As soluções de aminoácido de TBZC mostraram ser eficazes em túbulos dentinários de oclusão quando aplicadas aos dentes e diluídas para alcançar a precipitação. Essa deposição e oclusão tubular deveriam reduzir a sensibilidade e fornecer um reservatório de zinco para ajudar a proteger o esmalte contra erosão e colonização bacteriana.
[088] Os pedaços dentais são preparados cortando-se todo o dente humano nas seções dentais finas de cerca de
44/55
800 mícrons de espessura, designando um lado de teste, lixando o dito lado de teste com uso de uma lixa de cerca de 600 grit para remover qualquer esmalte no dito lado de teste, polindo o dito lado de teste com uso de um pano de polimento de Buehler e óxido de alumínio de Buehler de mícron 5, condicionando ácido a dita seção dental em 1 % (em peso) de solução de ácido cítrico por cerca de 20 segundos, sonicando a dita seção dental por 10 minutos e armazenando a dita seção dental em fosfato tamponado salino (PBS, pH 7,4, Gibco Cat. No. 10010).
[089] Os pedaços finos de seções dentais humanas são representados por imagem no microscópio confocal para caracterização. As imagens de vista superior são tiradas no modo XYZ e as imagens de vista lateral são tiradas no modo XZY. As imagens típicas são tiradas com uma lente objetiva 50x e com ampliação digital de x4. Quando uma vista mais global é desejada em ampliação inferior, as imagens são tiradas em ampliação digital x1.
[090] Os pedaços finos de seções dentais humanas são tratados com uso das respectivas soluções de tratamento seguidas pelos procedimentos, conforme estabelecido abaixo. Os três procedimentos de tratamento distintos incluem A), tratamentos para 1 hora com uso das soluções de (arginina de TBZC, glicina de TBZC e lisina de TBZC), B) tratamento com uso de um método alternativo com uso de lisina de TBZC e C) tratamentos com durações mais curtas e mais repetições. Os pedaços finos tratados são examinados com o microscópio confocal para sinais de oclusão e deposição na superfície. Os tratamentos de repetição são realizados nos discos tratados com uso dos mesmos ou substancialmente o
45/55 mesmo procedimento de tratamento do tratamento anterior, a mesma solução de aminoácido de TBZC e, na maioria dos casos, soluções de tratamento dos mesmos grupos. As imagens confocais são tiradas para monitorar o progresso de oclusão e deposição adicional após um ou mais tratamentos de repetição.
[091] A. Tratamentos de Uma Hora Com Uso de Arginina de TBZC, Lisina de TBZC e Glicina de TBZC: Os discos dentais são adicionados após as soluções de reserva dos aminoácidos de TBZC serem misturados com água. As soluções de reserva de aminoácidos de TBZC são misturadas primeiro em um frasco com a quantidade apropriada de água, conforme estabelecido nas Tabelas 2, 3, 4, 5 e 6 (por exemplo, 1 ml de solução de reserva com 8 ml de água deionizada para um sistema com 1:8 de proporção de reserva:água). Em segundos, o pedaço dental é adicionado ao frasco e o frasco é capeado e armazenado em uma incubadora a 37 °C por uma hora para o tratamento. Na conclusão do tratamento, o frasco é removido da incubadora e o líquido e precipitado, se houver , são removidos com uso de um pipetador. O disco dental é lavado por 4 vezes, cada vez com uso de 1 ml de PBS (pH = 7,4) de solução. O disco dental é seco com uso de um tecido.
[092] Os três sistemas diferentes complexos de aminoácidos de TBZC com concentração de zinco semelhante geram quantidades diferentes de precipitação em taxas diferentes. A lisina de TBZC produziu precipitados imediatamente após ou segundos após a mistura inicial e os precipitados brancos são observados na parte inferior dos frascos ao final da incubação de 1 hora. A arginina de TBZC não produz precipitação após a mistura inicial, mas o
46/55 sistema fica ofuscado e certa precipitação pode ser observada na parte inferior dos frascos ao final da incubação de 1 hora. A glicina de TBZC não gera qualquer precipitação e a solução permanece transparente e limpa por toda a incubação de 1 hora.
[093] A arginina de TBZC absorve substancial e completamente os túbulos dentais e forma uma cobertura substancialmente completa sobre a superfície do pedaço dental, após os tratamentos de 1 hora. Dois grupos das soluções complexas (C1 e C2 a partir do Exemplo 2 acima) não apresentam diferenças qualitativas na eficácia.
[094] A evolução de imagens confocais indica deposição e oclusão progressivas. As imagens de linha de base indicam túbulos abertos e superfície limpa entre as aberturas. Após um único tratamento, a oclusão tubular significativa é observada, bem como deposição substancial entre as aberturas de túbulo. Após o segundo e terceiro tratamentos, substancialmente todas as aberturas de túbulo são absorvidas e substancialmente toda a área de superfície entre as aberturas de túbulo são cobertas por depósitos. As imagens da vista lateral indicam a presença de certos depósitos com espessura acima de um único dígito de mícrons ou maior. Os experimentos são realizados em dois discos dentais separados e os resultados são qualitativamente os mesmos.
[095] A lisina de TBZC também é mostrada para absorver os túbulos dentais substancialmente e formar depósitos de superfície consideráveis, em particular, após os tratamentos repetidos, cada um por 1 hora.
[096] As imagens confocais novamente apresentam a
47/55 progressão. As imagens de linha de base indicam túbulos abertos e superfície limpa entre as aberturas de túbulo. Após um tratamento, alguns depósitos são observados entre aberturas de túbulos e alguns túbulos são pelo menos parcialmente oclusos. Após dois tratamentos, os resultados não são qualitativamente diferentes desse após o primeiro tratamento. Embora os dois discos que representam experimentos duplicados mostrem qualitativamente nenhum resultado diferente entre os mesmos para os primeiros dois tratamentos, os resultados diferem mais significativamente entre os dois discos dentais após o terceiro tratamento. Em um disco, há depósitos de superfície substanciais com certa oclusão. No segundo disco, há depósitos que cobrem completamente a superfície, bem como a oclusão completa. O aumento significativo da deposição/oclusão com tratamentos repetidos sugere que a superfície do disco é condicionada por tratamentos anteriores e poderia receber mais depósitos/oclusão durante os tratamentos subsequentes. Os resultados semelhantes são observados com uso das soluções Al e A2 a partir do Exemplo 2 acima.
[097] A glicina de TBZC é mostrada pelas imagens confocais para fornecer oclusão limitada e depósitos de superfície após os tratamentos repetidos, cada um por 1 hora. Embora a glicina de TBZC não seja sem efeito, a deposição não é tão substancial como essa para lisina de TBZC ou arginina de TBZC. As imagens de linha de base indicam túbulos abertos e superfície limpa entre as aberturas de túbulo. Após um tratamento, as imagens indicam pouca, se houver, depósitos e oclusão de superfície. O mesmo é verdadeiro após dois tratamentos. Após três
48/55 tratamentos, ambos os discos apresentam alguns depósitos.
Portanto, a glicina de TBZC tem capacidade mais limitada de oclusão de túbulos dentais e formação de depósitos na superfície, pelo menos nas concentrações testadas, comparado a arginina de TBZC ou lisina de TBZC.
[098] B. Procedimento de
Tratamento Alternativo com uso de Lisina de TBZC: No procedimento alternativo, especificamente para amostras de lisina de TBZC, os discos dentais são adicionados primeiro à solução de reserva de lisina de
TBZC e a quantidade apropriada de água adicionada subsequentemente. O resto do procedimento de tratamento é o mesmo que o procedimento padrão para tratamento de uma hora.
[099]
O emprego do método alternativo é motivado pela observação de que a precipitação ocorre segundos após a solução de reserva de lisina de TBZC e toda a quantidade de água serem misturadas. Nesse método de tratamento alternativo, permite-se que o disco entre em contato com a solução de reserva de lisina de TBZC antes da água ser adicionada subsequentemente. Essa mudança deve permitir a interação da superfície de disco com os precipitados nascentes, possivelmente conduzindo a deposição e oclusão de superfície mais significativas.
Por outro lado, seria concebível que a solução de reserva pudesse dissolver parte dos depósitos de superfície existentes e/ou partículas absorvidas após os tratamentos repetidos.
[100] As imagens confocais para os discos dentais tratados com uso desse método alternativo indicam o sucesso da deposição e oclusão de superfície. Pode ser visto que a deposição e oclusão de superfície tubular significativas
49/55 ocorrem após os tratamentos alternativos. Isso suporta um regime de aplicação de uma solução mais concentrada do complexo de aminoácido de TBZC, diluindo em seguida, para iniciar a precipitação.
[101] C. repetir os tratamentos com durações mais curtas (um minuto): No tratamento de repetição com durações mais curtas, os discos dentais são tratados por um minuto de cada vez, ao invés de uma hora. Adicionalmente, mais tratamentos de repetição são realizados. De outra forma, o procedimento de tratamento é o mesmo que um estabelecido na seção A acima.
[102] Conforme dito anteriormente, a precipitação ocorre imediatamente quando a lisina de TBZC é misturada com a quantidade apropriada de água. A reação rápida no sistema de lisina de TBZC possibilita um tratamento curto, porém eficaz, que é mais preferencial do que o tratamento de 1 hora envolvido nos métodos padrão e de tratamento alternativos discutidos acima. Contempla-se que a curta duração, como 1 minuto de cada vez, junto com múltiplas repetições para compensar a perda possível de eficácia em cada tratamento, pode prover um usuário típico com uma experiência mais agradável e melhor conformidade.
[103] As imagens confocais de um disco dental tratado por 3 vezes e 6 vezes com uso desse método confirma o valor desse método de tratamento. A deposição e oclusão de superfície significativas são observadas após 3 tratamentos, em que cada um dura 1 minuto. Os resultados semelhantes são vistos após 6 tratamentos. As imagens tiradas com resolução menor indicam que os fenômenos são globais.
50/55 [104] Portanto, as curtas durações de tratamento podem ser empregadas para lisina de TBZC. A duração do tratamento pode ser mais reduzida abaixo de 1 minuto caso desejado sem impedimento significativo na eficácia.
[105] Enquanto os testes acima mostram a eficácia do aminoácido de TBZC em uma concentração ajustada, várias outras concentrações também trabalham para gerar a precipitação e produzir deposição da superfície. Observa-se que mesmo na ausência da formação de precipitados visíveis a olho nu (devido a uma concentração desfavorável e/ou duração de tratamento curta), a deposição de superfície e/ou a oclusão tubular pode advir da formação de partículas microscópicas. Essa ação pode precisar de mais de 3 tratamentos repetidos para alcançar uma cobertura de superfície substancial ou completa e oclusão tubular. A este respeito, a concentração operável do ativo e a duração de tratamento operável aproveitam faixas mais amplas do que pode ser deduzido com base nos exemplos supramencionados e nos três parágrafos subsequentes.
[106] Com uso da Amostra Al (lisina de TBZC) , certa precipitação pode ser formada em uma hora com uma diluição de 1:1 (0,975 % em peso de zinco) e as quantidades significativas podem ser constatadas em 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1 :8 e 1:9 de diluições (0.65 %, 0,488 %, 0,39 %, 0,325 %, 0,278 %, 0,244 %, 0,217 %, 0,195 %, em peso de zinco, respectivamente). Espera-se também que as diluições maiores trabalhem e a precipitação ocorra tipicamente mais rápido nas diluições maiores. Dessa forma, as amostras de lisina de TBZC com as diluições 1:1 e maiores (com uma concentração de zinco de cerca de 0,975 % e menos)
51/55 produzirão um precipitado e resultam na deposição.
[107] Com uso da Amostra A2 (lisina de TBZC), a precipitação pode ser constatada com diluições de 1:6 e 1:7 (0,205 % e 0,18 % de zinco em peso) e espera-se que as diluições maiores trabalhem também. Dessa forma, as amostras de lisina de TBZC com concentrações de zinco de 0,205 % em peso e menos irão trabalhar para produzir precipitação e deposição. A diferença da Amostra A1 é devido à variação de amostra.
[108] Com uso da Amostra C2 (arginina de TBZC) , a precipitação pode ser constatada com diluições 1:5, 1:11,
1:12, 1:13, e 1:14 (0,255 %, 0,128 %, 0,118 %, 0,109 %, e 0,102 % de zinco em peso). Espera-se que as diluições maiores trabalhem também. A precipitação acontece tipicamente mais rápido em diluições maiores. Dessa forma, as amostras de arginina de TBZC com concentração de zinco de 0,255 % em peso ou menos irão trabalhar para produzir a precipitação e deposição.
[109] Os precipitados contêm óxido de zinco e outras espécies contendo zinco (como hidróxido de zinco), bem como o aminoácido correspondente. O teor aminoácido é alto, em particular, se os precipitados não forem lavados com água.
[110] Sem a intenção de estar ligado por teoria, há uma hipótese em que o depósito na superfície dentina é composto por uma estrutura com dois componentes, como na forma de um invólucro de núcleo ou com camada dupla. A camada externa é composta por espécie de zinco amorfo que não é ZnO. A camada externa também contém aminoácido. A camada externa pode ser prontamente removida através de lavagem simples com água. O que se encontra sob a camada
52/55 externa é um componente que é composto por principalmente ZnO bem como aminoácidos.
[111] A estrutura mais complexa traz o conceito de liberação controlada para um novo nível. Originalmente, o conceito de liberação controlada é invocado, pois o zinco pode ser liberado de ZnO com o tempo, bem como o aminoácido a partir dos depósitos. Agora, com essa nova estrutura, têm-se uma camada externa com zinco e aminoácido mais solúveis e uma camada interna com uma solubilidade mais baixa.
[112] Um aspecto exclusivo da presente invenção é a provisão de um sistema de liberação controlado e de um método para liberação continuada de íons de zinco e aminoácidos em um período de tempo estendido. As partículas absorvidas e os depósitos de superfície podem liberar íons de zinco e aminoácidos na saliva ou fluido de placa em um período de tempo estendido, proporcionando benefícios para a higiene bucal por um período de tempo muito mais longo do que uma formulação existente típica.
[113] | A estrutura | das | partículas | absorvidas | e | |
depósitos | de superfície, | em particular, | é | adequada para | ||
liberação | controlada de | íons | de zinco | e | aminoácidos. | |
Conforme descrito acima, | há uma hipótese | em que essas | ||||
partículas | e depósitos | têm | uma camada | externa | que | |
compreende | espécies de | zinco | amplamente | não ZnO | e | |
aminoácido | e uma camada interna que | compreende | ZnO | |||
amplamente | e alguns aminoácidos. | A camada | externa pode | ser |
dissolvida aperfeiçoando, prontamente durante lavagem, assim, uma fonte de zinco e aminoácido para liberação rápida. Isso é provável devido a dois fatores. Primeiro, a
53/55 espécie de zinco não ZnO pode ter uma solubilidade mais alta do que ZnO. Segundo, os aminoácidos, como arginina e lisina, podem melhorar a solubilidade de compostos contendo zinco. A camada interna pode ser dissolvida em um longo período de tempo, aperfeiçoando, assim, uma fonte de zinco e aminoácido para liberação mais controlada.
[114] O aminoácido de TBZC pode promover agregação de biofilme. Os agregados não fixam de maneira eficiente a superfície dental e, portanto, podem ser removidos mais facilmente. A promoção de agregação de biofilme é um benefício adicional biologicamente relevante.
Exemplo 4 [115] Um dentrífico exemplificativo da presente invenção que compreende lisina de TBZC, 1450 ppm de fluoreto e fosfatos é descrito abaixo na Tabela 7.
[116] Tabela 7
INGREDIENTE | PESO % |
PEG600 | 3 |
CMC-7 | 0,65 |
Xantana | 0,2 |
Sorbitol | 27 |
Glicerina | 20 |
Sacarina | 0,3 |
Pirofosfato tetrasódico | 0,5 |
Pirofosfato de cálcio | 0,25 |
Fosfato de cálcio dibásico | 3,5 |
Fluoreto de sódio (para fornecer 1.450 ppm de fluoreto) | 0,32 |
Dióxido de titânio | 0,5 |
Sílica abrasiva | 8 |
54/55
Sílica espessante | 8 |
Lauril sulfato de sódio | 1,5 |
Flavorizante | 1,2 |
Lisina de TBZC | 7 (TBZC [2] + Lisina[5]) |
Água | QS |
Exemplo 5 [117] Uma formulação de enxaguante bucal exemplificativa da presente invenção é descrita na Tabela 8 (abaixo).
[118] Tabela 8
INGREDIENTE | PESO % |
Sorbitol | 5,5 |
Glicerina | 7,5 |
Propileno Glicol | 7 |
Sacarina de sódio | 0,02 |
Ácido cítrico (anidroso) | 0,05 |
TBZC | 0,028 |
L-Lisina | 0,05 |
Sabor/Corante | 0,12 |
Sorbato de potássio | 0,05 |
Cocamidopropil Betaína | 1 |
Água | QS |
TOTAL | 100 |
[119] Enquanto a invenção foi descrita em relação a exemplos específicos incluindo modos atuais preferenciais para realizar a invenção, aqueles versados na técnica irão observar que há inúmeras variações e permutações dos sistemas e técnicas descritos acima. Deve ser compreendido que outras modalidades podem ser utilizadas e que
55/55 modificações estruturais e funcionais podem ser realizadas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Dessa forma, o escopo da invenção deve ser interpretado amplamente, conforme estabelecido nas reivindicações anexas.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição de higiene bucal, caracterizada pelo fato de que compreende um haleto de zinco tetrabásico e um aminoácido, em que o aminoácido é selecionado a partir de lisina, glicina e arginina, na forma de sal de adição de ácido livre ou oralmente aceitável, e em que o haleto de zinco tetrabásico e o aminoácido estão em um complexo.
- 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o haleto é selecionado a partir de cloreto, brometo e iodo.
- 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o haleto é cloreto.
- 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o aminoácido é um aminoácido básico, na forma de sal livre ou oralmente aceitável.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a quantidade de zinco é de 0,05 a 4 % em peso. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é na forma de um creme dental, gel, enxaguante bucal, pó, creme, tira ou goma. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é uma base oralmente aceitável, por exemplo, um enxaguante bucal, gel, ou base dentífrica.8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de íon Petição 870190005760, de 18/01/2019, pág. 11/142/3 de fluoreto. - 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende uma base oralmente aceitável que compreende ingredientes selecionados a partir de um ou mais dentre abrasivos, agentes tampão, umectantes, tensoativos, espessantes, tiras ou fragmentos de goma, pastilhas para refrescar o hálito, agentes flavorizantes, agentes de fragrância, agentes corantes, agentes antibactericidas, agentes clareadores, agentes que interferem em ou previnem a fixação bacteriana, fontes de cálcio, fontes de fosfato, sais de potássio oralmente aceitáveis e polímeros aniônicos.
- 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é de 6 a 8.
- 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso a fim de reduzir e inibir a erosão de ácido do esmalte, reduzir biofilme e placa gerados por bactérias, reduzir gengivite, inibir cárie e formação de cavidades e/ou reduzir hipersensibilidade dentinária.
- 12. Uso de haleto de zinco tetrabásico e um aminoácido, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição de higiene bucal, em que o aminoácido é selecionado a partir de lisina, glicina e arginina, na
forma de sal de adição de ácido livre ou oralmente aceitável. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o haleto de zinco Petição 870190005760, de 18/01/2019, pág. 12/143/3 tetrabásico e o aminoácido estão em um complexo. - 14. Uso de um haleto de zinco tetrabásico e um aminoácido, caracterizado por ser na preparação de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para tratar ou reduzir erosão de esmalte dental, limpar os dentes, reduzir biofilme e placa gerados por bactérias, reduzir gengivite, inibir a cárie e a formação de cavidades e/ou reduzir hipersensibilidade dentinária de um sujeito.
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