SK281797B6 - Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom - Google Patents
Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK281797B6 SK281797B6 SK396-96A SK39696A SK281797B6 SK 281797 B6 SK281797 B6 SK 281797B6 SK 39696 A SK39696 A SK 39696A SK 281797 B6 SK281797 B6 SK 281797B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hexopyranosyl
- formula
- dideoxy
- amino
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 7
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- -1 dimethyl tert-butylsilyl Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 34
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000353790 Doru Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), resp. (II) a ich farmaceuticky prijateľné soli majú protirakovinové účinky. Opísaný je aj spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových protirakovinových zlúčenín, predovšetkým antracyklínových analógov, v ktorých je uhľohydrátová časť tvorená disacharidickým zvyškom.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy uvedených zlúčenín, ich farmaceutický prijateľných solí a farmaceutických prípravkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Daunorubicín a doxorubicín sú známe antibiotiká, bežne používané v klinickej praxi na liečenie rôznych pevných nádorov a leukémie (F. Arcamone, in „Doxorubicín: Anticancer Antibiotics“, ed. A. C. Sartorelli, Academic Press, N. Y., 1981).
Zlúčeniny, ktorých štruktúra je podobná produktom opisovaným v tejto prihláške, ktoré však majú iba jednu glykozidickú skupinu, sú opísané v EP A 045721 S, WO 80/00305 a WO 90/07519. Zlúčeniny majúce dve alebo viac cukomých jednotiek, kde cukor priamo viazaný na aglykónovú skupinu je aminosubstituovaný, sú opísané napríklad v Joumal of Antibiotics, str. 1720 - 1730, november 93; Tetrahedron zv. 37, č. 24, 4219 - 4228 (1981); DE 27 51 395; Carbohydrate Research, 228, 171 -90 (1992) a DE36 41 833.
Zlúčeniny majúce tri glykozidové jednotky, ale bez uvedenia údajov o aktivite, sú opísané vo WO 92/07862.
Ako je však známe, vážne vedľajšie účinky, vyvolávané v súčasnosti používanými protirakovinovými prostriedkami, kladú medze ich použitia u značného počtu pacientov, pre ktorých by inak liečba bola prínosom. Okrem toho existuje potreba významnejšieho pokroku v liečbe niektorých významných pevných nádorov, napríklad pľúcnych a ovariálnych, ktoré primerane nereagujú na žiadnu súčasnú liečbu.
Je teda naliehavo nutné, aby na trh vstúpili liečivá s vysoko selektívnym inhibičným pôsobením proti proliferácii chorých buniek v porovnaní s normálnymi.
Podstata vynálezu
Bolo prekvapujúco zistené, že nárokované antracyklínové disacharidy, v ktorých cukor priamo viazaný k aglykónu nikdy neobsahuje aminoskupiny, majú vyššiu protirakovinovú účinnosť a selektivitu než predtým známe antracyklíny. Je potrebné uviesť, že v známych antracyklínoeh s podobnou štruktúrou, ktoré obsahujú dva uhľohydrátové zvyšky, cukor viazaný k aglykónu vždy obsahuje voľnú alebo substituovanú aminoskupinu.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), resp. (II)
O OH n
kde
R znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu OR7, kde R7 je CHO alebo COCH3, alebo acyklický zvyšok karboxylovej kyseliny až so 6 uhlíkovými atómami,
R1 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu OCH3,
R2 znamená vodík alebo fluór,
R3 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, každý zo symbolov R4 a R5, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu NH2 a symbol väzby (-----) znamená, že substituenty R3, R4 a R5 môžu byť buď v axiálnej alebo v ekvatoriálnej polohe, a ich farmaceutický prijateľných solí s protirakovinovými vlastnosťami.
Ako je zrejmé z uvedených vzorcov (I) a (II), líšia sa obe zlúčeniny výlučne priestorovým usporiadaním glykozidických skupín, a teda môžu byť znázornené vzorcom (A)
kde symbol (----) znamená, že druhý uhľohydrátový zvyšok môže byť viazaný k uhlíkovému atómu 4' prvého cukru buď v axiálnej alebo v ekvatoriálnej polohe.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) a (II) a ich farmaceutický prijateľné soli, pričom symboly R, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy uvedených zlúčenín, ako aj farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny alebo ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, prednostne s kyselinou chlorovodíkovou.
Zvláštna prednosť sa dáva týmto zlúčeninám:
a) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,
b) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,
c) 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,
d) 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,
e) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid,
f) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid,
g) 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochlorid,
h) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]-4-dcmctoxy-doxorubicinón hydrochlorid,
i) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,
j) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid,
k) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,
l) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochlorid,
m) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-8-fluór-daunorubicinón hydrochlorid,
n) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxohexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-8-fluór-doxorubicinón hydrochlorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) je možné pripravovať postupom, ktorý pozostáva z týchto stupňov:
a) kondenzácia zlúčeniny vzorca (III)
| 0 | OH | 0 II | |
| í Ϊ 1 | (III | ||
| kjAJ- | ^R2 | ||
| R1 0 | OH OH |
kde R1 a R2 majú uvedený význam a R6 je vodík alebo skupina OR7, kde R7 je chrániaca skupina alkoholickej funkcie, prednostne vybraná zo súboru zahŕňajúceho acetylovú, dimetylterc-butylsilylovú a p-metoxyfenyldifenylmetylovú skupinu, so zlúčeninou vzorca (IV) alebo (V)
IIV) |V) ( kde R8 je vodík alebo chránená skupina -OH, prednostne p-nitrobenzoát; každý zo symbolov R9 a R10, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo chránenú skupinu OH, prednostne p-nitrobenzoát, alebo chránenú skupinu NH2, prednostne trifluóracetamid alebo alylkarboxamid, a X je skupina schopná vytvárať za podmienok kondenzácie stabilný karbokatión, ktorý sa môže viazať na hydroxylovú skupinu v polohe C-7 zlúčeniny vzorca (III), pričom uvedená skupina X je výhodne vybraná zo skupín používaných pri glykozidačných reakciách, ako je na príklad halogén, ako je chlór alebo bróm, prednostne chlór, alebo p-nitrobenzoyloxyskupina. Získajú sa tak zlúčeniny vzorca (VI) alebo (VII)
kde R1, R2, R6, R8, R9 a R10 a symbol (-----) majú uvedený význam,
b) jedna alebo viac reakcií na odstránenie chrániacich sku- pín zo skupín OH a/alebo NH2 v zlúčeninách vzorca (VI) a (VII) za vzniku zlúčenín vzorca (I) a (Π), kde R, R1, R2, R3, R4 a R5 a symbol (----) majú uvedený význam,
c) prípadné prevedenie uvedených glykozidov vzorca (I) a (II) na farmaceutický prijateľnú soľ, prednostne hydrochlorid.
Reakčné podmienky glykozidácie zlúčeniny vzorca (III) zlúčeninou vzorca (IV) alebo (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (VI) alebo (VII) sa môžu líšiť v závislosti od typu substituentov prítomných v zlúčeninách vzorca (IV) alebo (V)·
Glykozidácia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti kondenzačného činidla.
Používanými kondenzačnými činidlami sú napríklad trifluórmetánsulfonát striebra, chloristan strieborný, zmesi oxidu a bromidu ortuti, halogenidy bóru, chlorid titaničitý alebo ciničitý, alebo ionexové živice, ako je Amberlite , triflát striebra, trimetylsilyltriflát, p-toluénsulfónová kyselina, trifluóroctová kyselina.
Glykozidácia sa prednostne uskutočňuje s molámym pomerom 1 : 1 až 1 : 3 v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, etyléter, tetrahydrofarán, dioxán, chloroform, metylénchlorid alebo dichlórmetán a ich zmesi.
Reakčná teplota sa môže pohybovať od -40 do 40 °C, prednostne od -20 do 20 °C, a čas reakcie od 15 min. do 3 hod.
Reakčná zmes môže zahrnovať dehydratačnú látku, ako je aktivované molekulárne sito.
V priebehu reakcie alebo po jej skončení môže byť k reakčnej zmesi pridaná organická báza, ako je pyridín, kolidín, Ν,Ν-dimetylaminopyridin, trietylamín alebo 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalén.
Podľa vynálezu môže byť odstraňovanie chrániacich skupín funkcií OH a/alebo NH2 zo zlúčenín vzorca (VI) a (VII) za vzniku zlúčenín vzorca (I) uskutočňované v rôznych podmienkach v závislosti od typu použitej chrániacej skupiny.
Ak oba symboly R9 a/alebo R10, totožné alebo rôzne, predstavujú chránenú skupinu NH2, ako je trifluóracetamid, alebo chránenú skupinu OH, ako je p-nitrobenzoát, a/alebo R8 je chránená skupina OH, ako je p-nitrobenzoát, a/alebo R6 je chránená skupina OH, ako je acetát, uskutočňujú sa reakcie snímania chrániacich skupín v polárnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, pyridín, dimetylformamid alebo ich zmesi, a v prítomnosti anorganickej bázy v stcchiometrickom množstve alebo v prebytku k stechiometrickému množstvu, napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodnému, draselnému, lítnemu alebo bámatému.
Reakčná teplota sa môže pohybovať od 0 do 50 °C a čas reakcie od 3 do 48 hod.
Ak oba symboly R9 a/alebo R10 predstavujú chránenú skupinu NH2, ako je alylkarboxamid, uskutočňuje sa sňatie chrániacich skupín v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti kovového komplexu, ako je tetrakis(trifenylfosfin) paládium, ako je opísané napríklad v Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989), alebo tetrakarbonylnikel, ako je uvedené napríklad v J. Org. Chem. 38,3233 (1973).
Ak je R6 chránená skupina OH, ako je dimetyltercbutylsilyléter, uskutočňuje sa sňatie chrániacej skupiny v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti tetrabutyl amóniumfluoridu, ako je uvedené napríklad v J. of Antibiot., 37, 853 (1984).
Ak je R6 chránená skupina OH, ako je p-metoxyfenyldifenylmetyléter, uskutočňuje sa sňatie chrániacej skupiny v kyslom prostredí, napríklad vo vodnej kyseline octovej, ako je opísané napríklad v I. Org. Chem., 42, 3653 (1977).
Zlúčeniny vzorca (III) sú buď známe alebo môžu byť pripravené metódami a postupmi známymi v organickej chémii, ako je opísané napríklad v Gazz. Chim. Ital., 114, 517 (1984), v Bull. Chem. Soc. Jpn., 59,423 (1986), a v uvedenej talianskej patentovej prihláške prihlasovateľa, ktoré publikácie sú tu zahrnuté ako odkazy.
Zlúčeniny vzorca (IV) alebo (V) sú buď známe alebo môžu byť pripravené metódami a postupmi syntézy disacharidov, známymi v organickej chémii [J. Carbohydr. Chem., 10, 833 (1991), Carbohydr. Res., 74, 199 (1979), Carbohydr. Res., 208, 111 (1980), Tetrahedron, 46, 103 (1990)].
Alternatívne môžu byť antracyklínové glykozidy vzorca (I) a (II), kde R1, R2, R3, R4 a R3 majú uvedený význam a R je skupina OH, pripravené z glykozidov vzorca (I) alebo (II), alebo z ich farmaceutický prijateľných solí, kde R1, R2, R5, R4, R5 a symbol (----) majú uvedený význam a R je vodík, bromáciou uhlíka v polohe 14 brómom v chloroforme s nasledujúcou hydrolýzou vzniknutých 14-brómderivátov mravčanom sodným počas 48 hod. pri teplote miestnosti.
Ak je to žiaduce, môžu byť glykozidy vzorca (I) a (II) prevedené na svoje farmaceutický prijateľné soli, napríklad hydrochloridy, pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v metylalkohole.
Vynález sa taktiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako účinnú látku zlúčeninu vzorca (I) alebo (II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Podľa vynálezu sa terapeuticky účinná dávka zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) kombinuje s inertným nosičom.
Prípravky môžu byť formulované bežným spôsobom s použitím obvyklých nosičov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri terapeutickom ošetrení človeka a ďalších cicavcov. Tieto zlúčeniny sú pri podávaní v terapeuticky účinných dávkach predovšetkým dobrými protirakovinovými prostriedkami.
Biologická účinnosť
Bola testovaná biologická účinnosť zlúčenín
Ha: 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid (II, R = H, R1 = H, R2 = H, R3“· = R5ax = OH, R4“’= NH2);
Ilb: 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,6-dideoxy-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxohexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochlorid (II, R - OH, R1 = H, R2 = H, R3h| = = R5“ = OH, R4cq = OH);
líc: 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-ct-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochlorid (II, R = OH, R1 = H, R2 = H, R3cq = R5“ = OH, R40’= NH2);
v porovnaní s doxorubicínom proti rôznym ľudským nádorom rôznych histotypov, zahrnujúcim karcinóm vaječníka, rakovinu pľúc, rakovinu prsníka, karcinóm krčka maternice a rakovinu hrubého čreva.
Aktivita in vitro
Po expozícii testovanou zlúčeninou bolo hodnotené prežitie buniek pomocou testu inhibície rastu s výnimkou bunkových línií malobunkovej rakoviny pľúc (SCLC). Boli odoberané bunky v logaritmickej fáze rastu a umiestnené na 6-jamkové platne. Po 24 hod. od naočkovania boli bunky vystavené počas rôzneho času pôsobeniu testovaných zlúčenín. Po náhrade médiom neobsahujúcim liečivo boli bunky zberané a sčítané po 72 hod. od vystavenia pôsobeniu zlúčeniny. V prípade SCLC, MCF-7 a LOVO bol použitý test MTT a po skončení inkubačného času (24 alebo 96 hod.) bolo uskutočnené kolorimetrické hodnotenie prežitia. Výsledky zisťovania cytotoxicity sú vyjadrené ako IC50 (t. j. koncentrácia nutná na 50 % inhibíciu rastu buniek).
Testované zlúčeniny boli rozpustené v destilovanej vode a potom zriedené kultivačným médiom.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Cytotoxická aktivita (in vitro)
| Bunková | Čas (h) | ICj» (ng/ml) | |||
| línia | expozície | DXR | Ik | Ilb | líc |
| LOVO (hrubé črevo) | 24 | 10 | 6.5 | 8,5 | 10 |
| MCF-7 (prsník) | 10 | 10 | 15 | 5,6 | |
| A431 (krček) | 36 | 12 | 26 | 16 | |
| A2780 (vaječník) | 30 | 1 | 10 | 5 | |
| 11-460 (nemalobunkovjrakovina pľúc) | 20 | 15 | 18 | 10 | |
| POVD (malobun* ková rakovina prúc) | 96 | 34 | 15 | 20 | 11 |
Zlúčeniny Ila až líc podľa vynálezu majú pozoruhodnú cytotoxickú aktivitu s účinkami porovnateľnými alebo vyššími v porovnaní s DXR.
Štúdie in vivo
Pri štúdiách in vivo boli atýmusovým myšiam injekčné subkutánne do oboch bokov vpravené zlomky nádorov. Rast nádorov bol sledovaný dvakrát týždenne meraním dĺžky a šírky posuvným meradlom. Hmotnosť nádorov bola vypočítaná podľa vzorca:
mg = objem v mm3 = šírka2 x dížka/2 (s uvažovanou hustotou = 1).
Testované zlúčeniny boli v optimálnych dávkach a režime podávané intravenózne myšiam nesúcim nádor počínajúc rôznym okamihom pre rôzne nádory (podrobnejšie opísané ďalej v experimentoch). Výsledky dosiahnuté meraním boli vyjadrené ako inhibícia hmotnosti nádoru (TWI %) u ošetrených myší, stanovená po 7 až 10 dňoch od posledného ošetrenia zlúčeninou, oproti kontrolným myšiam.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 2 a 3.
SK 281797 Β6
Tabuľka 2. Účinnosť proti ľudskému karcinómu vaječníka
A2780 (in vivo)
| zlúčenina | optimálna | deA ošetrenia | inhibtcia ná- | toxici- |
| dávka mg/kg | doru % | ta/úmrtia | ||
| DXR | 7 | 11, 18, 25 | 68 | 0/5 |
| Ha | 8.5 | II, 18, 25 | 75 | 0/5 |
| íle | 5 | 11. 15, 18, 21. 25 | 99 | 0/5 |
Tabuľka 3. Účinnosť proti ľudskému malobunkovému karcinómu pľúc POVD (in vivo)
| zlúčenina | optimálna | deň ošetrenia | inbibicia ná- | Toxici- | |
| dávka mg/kg | doru % | ta/úmrtia | |||
| DXR | 7 | 10. | 17, 24 | 44 | 0/5 |
| Ila | 8,5 | 10. | 17. 24 | 80 | 0/5 |
| líc | 5 | 10. | 14. 17. 21. 24 | 91 | 0/5 |
Proti karcinómu vaječníka A2780 má zlúčenina Ila aspoň rovnakú účinnosť ako doxorubicín, zatiaľ čo zlúčenina líc dosahuje protinádorovú účinnosť značne vyššiu ako základná zlúčenina a znižuje rast tumoru o 99 %.
Pri nádore SCLC POVD, nereagujúcom na liečbu DXR (doxorubicínom), má tak zlúčenina Ila, ako aj zlúčenina líc veľmi vysokú protinádorovú účinnosť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je podrobnejšie opísaný pomocou príkladov uskutočnenia.
Príklad 1
7-0-(2,6-Dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid (zlúčenina vzorca (II), R = R1 = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = NH2)
K zmesi 4-demetoxydaunorubicinónu (zlúčenina vzorca (III) , R1 = R2 = R6 = H) (300 mg, 0,81 mmól) a 2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluóracetamido-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-3-0-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxo-hexopyranozyl-p-nitrobenzoátu (zlúčenina vzorca (IV) , R3 = R5 = /7-nitrobenzoyloxy, R4 = trifluóracetamido, X =p-nitrobenzoyloxy) (600 mg, 0,72 mmól) v metylchloride (72 ml) a etyléteri (24 ml) v prítomnosti molekulárnych sít (A4) pri -20 °C bol pridaný trimetylsilyltriflát (266 μΐ, 1,44 mmól). Reakčná zmes sa 1 hod. miešala, potom bola zriedená metylénchloridom, premytá nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparená do sucha. Zvyšok bol separovaný chromatografiou na silikágeli (eluent CH2Cl2-EtOH, 99/1) a poskytol 360 mg 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-fluóracetamido-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-3-0-p-nitrobenzoyl-a-L-Iyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinónu (zlúčenina vzorca (VII), R1 = R2 = R6 = H, R8 = R10 = p-nítrobenzoyloxy, R9 = trifluóracetamido).
Suspenzia chráneného diglykozidu zlúčeniny vzorca (VII) (R1 = R2 = R6 = H, R8 = R10 = p-nitrobenzoyloxy, R9 = trifluóracetamido) (120 mg, 0,117 mmól) v 17,6 ml 0,1 M roztoku Ba(OH)2 v H2O/MeOH 1/1 bola udržovaná počas 3 hod. za miešania pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola neutralizovaná 0,2 M roztokom hydrogensíranu draselného a extrahovaná chloroformom; organické extrakty boli spojené, vysušené nad bezvodým síranom sodným, odparené do sucha a vyňaté do 0,002 M roztoku HC1. Kyslý vodný roztok bol premytý chloroformom a vymrazením poskytol 62 mg požadovaného produktu (zlúčenina vzorca (II), R = R1 = R2 = H, R3 = R - OH, R4 = NH2). Výťažok 39 %. Ďalej sú uvedené získané údaje NMR.
’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (d,3H), 1,15 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,1 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,55 (s,2H),
3.8 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,15 (q,lH), 4,35 (q,lH), 4,6 (d,lH), 4,9 (bs,2H), 5,25 (bs,lH), 5,35 (d,lH), 5,55 (s,lH), 7,95 (bs,2H), 8,25 (bs,2H).
Analogickým postupom boli pripravené tiež tieto zlúčeniny vzorca (I) a (II): 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid (zlúčenina vzorca (II), R = R2 = H, R1 = OCH3, R3 = R5 = = OH, R4 = NH2)
Ή-NMR (DMSO-dé): δ 1,05 (d,3H), 1,15 (d,3H), 1,35-2,15 (m,6H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,55 (bs,2H), 3,8 (m,lH), 3,95 (s,3H), 4,05-4,2 (nrí-q,2H), 4,35 (q,lH), 4,9 (bs,2H), 5,25 (d, 1 H), 7,65 (m,lH), 7,9 (d,2H);
7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid (zlúčenina vzorca (I), R = R2 = H, R1 = OCH3, R3 = R5 = = OH, R4 = NH2)
Ή-NMR (DMSO-de): δ 1,13 (d,3H), 1,15 (d,3H), 1,45-1,85 (m,4H), 2,05 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,87 (dd,2H), 2,98 (m,lH), 3,5 (m,lH), 3,6 (m,lH), 3,85 (q,lH), 3,9 (q,lH),
3.9 (s,3H), 4,84 (m,2H), 5,13 (bs,lH), 5,28 (s,lH), 5,32 (d,lH), 5,55 (s,lH), 7,55 (m,lH), 7,8 (m,2H);
7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid (zlúčenina vzorca (I), R = R1 = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = = NH2) 'H-NMR (DMSO-ds): δ 1,1 (d,3H), 1,2 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,05-2,2 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,1 (t,lH), 3,4 (m,lH), 3,6 (bs,lH), 3,65 (m,lH), 3,85-4,00 (q+q,2H), 3,9 (m,lH), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d,lH), 5,4 (bs,2H), 5,7 (s,lH), 7,95 (m,2H), 8,25 (m,2H).
Farmaceutický prípravok
Príklad 2
V prípravku boli použité tieto relatívne pomery zložiek: zlúčenina g 10,00 mg laktóza 50,00 mg
Presné množstvo (stanovené HPLC analýzou) účinnej zložky zlúčeniny g a laktózy USP bolo za miešania pri teplote miestnosti postupne rozpustené vo vode na injekcie. Roztok sa odvzdušní prebublávanlm dusíkom a potom sa pridá odvzdušnená voda na injekcie do konečnej koncentrácie účinnej zložky 5 mg/ml.
Konečný roztok sa prefíltruje za sterilných podmienok filtrom 0,22 mm.
Prefiltrovaný roztok sa naplní do sterilných sklenených fľaštičiek (objem filtrátu 2 ml). Nádobu tvorí fľaštička z bezfarebného skla (typ 1, Aluglas B. V., Uithoom, Holandsko, s objemom 10 ml), uzavretá lyofilizačným uzáverom (sivá butylkaučuková zátka V9032, Helvoet Pharma N. V., Alken, Belgicko) a utesnená hliníkovým krytom.
Fľaštičky sa počas 1 hod. zmrazia na -40 DC a na tejto teplote sa udržujú počas 6,5 hod. Potom sa počas 1 min. vytvorí vákuum 100 až 200 mtor a začne sa prvá fáza sušenia. Teplota sa potom zvýši počas 2 hod. z -40 °C na 0 °C. Fľaštičky sa pri tejto teplote udržujú počas 25,5 hod. Potom sa začne druhá fáza sušenia zvýšením teploty z 0 °C na 25 °C počas 30 min. Na tejto teplote sa fľaštičky udržujú 9,5 hod. Celkový čas lyofilizácie je 45 hod. Po tomto čase sa obnoví normálny tlak zavedením dusíka a fľaštičky sa u
SK 281797 Β6 zatvoria sterilnými zátkami a utesnia sa hliníkovými sterilnými krytmi.
Pri kontrole procesu sa pred filtráciou a po nej pomocou HPLC analýzy zisťuje obsah účinnej zložky v roztoku formulácie. Meria sa pH formulácie roztoku a bolo zistené, že je v rozmedzí 4,0 až 6,5.
Do troch fľaštičiek sú vložené odporové teplomery Pt-100.
Príklad 3
Analogickým postupom bola pripravená lyofilizovaná formulácia zlúčeniny g s obsahom 50 mg účinnej zložky pri tomto pomere zložiek: zlúčenina g 50,00 mg laktóza 250,00 mg
Lyofilizácia bola uskutočnená v sterilných fľaštičkách (typ 1, Aluglas B. V., Uithoom, Holandsko) s objemom 50 ml.
Terapeutické pôsobenie
Bola študovaná protinádorová účinnosť zlúčeniny líg, 7-O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochloridu (II, R = OH, R1 = R2 = H, R3eq = R5“ = OH, R4“1 = NH2) proti ľudskému nádoru MX-1 (karcinóm prsníka), alotransplantovanému nahej myši.
Štúdie účinnosti: na zisťovanie reaktivity nádoru proti zlúčenine líg bola zisťovaná jej účinnosť in vivo v dávke 6 mg/kg v režime q3/4dx5 s cieľom optimalizácie protinádorovej účinnosti vzhľadom na závislosť jej cytotoxického účinku v pokusoch s kultiváciou buniek in vitro od času expozície. Ako referenčná látka bol použitý doxorubicín (DXR) s použitím dávky (7 mg/kg) a režimu (q7dx3), ktoré boli zistené ako optimálne.
Porovnávacie overovacie štúdie: s cieľom získať komplexné porovnanie boli obe látky skúmané na nádore MX-1 so širším spektrom dávok buď jedenkrát alebo dvakrát týždenne. Táto skupina experimentov umožnila taktiež porovnanie zlúčeniny líg a DXR pri ich maximálnych tolerovateľných dávkach, ktoré sa stanovujú pozorovaním zvierat počas aspoň troch mesiacov od začatia terapie.
Pre štúdie in vivo boli ľudské nádorové línie udržované sériovou subkutánnou pasážou zlomkov nádoru do oboch bokov dospelých atýmusových nahých myší. Ľudský pôvod zlomkov nádorov bol rutinne overovaný histologickým vyšetrením po sfarbení hematoxylinom a eozínom a elektroforézou s použitím izoenzýmov mliečnej dehydrogenázy.
Atýmusovým myšiam (Charles River, Calco, Taliansko) boli zlomky nádorov subkutánne vpravené do oboch (štúdie účinnosti) alebo jedného boku (porovnávacie overovacie štúdie). Rast nádorov bol sledovaný meraním dĺžky a šírky posuvným meradlom vo vopred stanovených intervaloch (jeden- alebo dvakrát týždenne). Hmotnosť nádorov (TW) bola 7/8 dní po poslednom ošetrení látkou vypočítaná podľa vzorca:
mg = objem v mm3 = šírka2 x dížka/2 (s uvažovanou hustotou = 1).
Pre každú nádorovú líniu bol vypočítaný čas zdvojnásobenia nádoru (DT) zo semilogaritmickej krivky optimálnej zhody pre každý kontrolný nádor vynesenej oproti ustálenej hladine (exponenciálna fáza rastu). V štúdiách boli použité priemerné hodnoty DT.
Látka bola podávaná myšiam s nádorom intravenózne v rôznych okamihoch podľa typu nádoru. Dni prvej a posled nej injekcie boli pre obe látky vo všetkých experimentoch rovnaké. V týždennej schéme bola zlúčenina g podaná dvakrát ten istý deň v intervale približne 1 hod. medzi oboma injekciami. Každú experimentálnu skupinu tvorilo aspoň osem nádorov.
Boli hodnotené tieto účinky ošetrenia testovanými látkami:
- inhibícia hmotnosti nádoru % (TWI %) u ošetrených myši oproti neošetreným, stanovená 7 až 10 dni po poslednom ošetrení látkou,
- log usmrtenia buniek (LCK) u ošetrených myší podľa vzorca T-C/DT x 3,32, kde T a C sú dni do dosiahnutia strednej hmotnosti nádoru, špecifikovanom v každom experimente, u ošetrených (T), resp. kontrolných (C) myší,
- toxické úmrtia: počet mŕtvych myší nemajúcich merateľnú nádorovú hmotu alebo myší uhynutých pred prvým úmrtím v kontrolnej skupine,
- dlhodobé prežitie (LTS): myši žijúce s nádorom alebo bez neho po skončení experimentu (porovnávacie overovacie štúdie).
Výsledky
Bol testovaný model karcinómu prsníka MX-1, získaný od neliečenej pacientky, z dôvodu svojej odolnosti proti DXR. Proti tomuto nádoru bola vo dvoch rôznych pokusoch zlúčenina g v rôznych dávkach veľmi účinná. Získané hodnoty TWI % a LCK boli vždy významne vyššie ako hodnoty dosiahnuté po ošetrení pomocou DXR (tabuľka 4). Druhý experiment (tabuľka S) ukázal, že protinádorová účinnosť zlúčeniny g v režime q(3/4)dx5 je lepšia, pokiaľ ide o regresiu nádoru a trvanie účinku.
Tabuľka 4. Protinádorová účinnosť zlúčeniny g a doxorubicínu (DXR) na ľudský karcinóm prsníka MX-1. Hmotnosť nádoru pri začatí terapie bola v oboch experimentoch 50 mg.
| DXR | g | 8 | |
| dávka (mg/kg) | 7 | 5 | 6 |
| deň ošetrenia | 9. 16, 23 | 9,13,16,20,23 | 9.13,16,20,23 |
| TWI (%) | 56 | 81 | 96 |
| LCK (1 g) | 0,44 | 1.07 | 2,24 |
| toxicita | 0/5 | 0/4 | 0/5 |
Tabuľka 5. Protinádorová účinnosť zlúčeniny g a doxorubicínu (DXR) na ľudský karcinóm prsníka MX-1. Hmotnosť nádoru pri začatí terapie bola v oboch experimentoch 50 mg.
| DXR | DXR | 8 | 8 | |
| dávka (mg/kg) | 7 | 8 | 5 | 6 |
| dni ošetrenia | 10,17,24 | 10,17,24 | 10,17,24 | 10,13,17,20,24 |
| TWI (%) | 46 | 59 | 95 | 99 |
| LCK (I g) | 0,37 | 0.61 | 2,77 | 4,1 |
| toxicita | J/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
V porovnávacích overovacích štúdiách bola zlúčenina g porovnávaná s DXR v režime jedenkrát týždenne (tabuľka 6A) a dvakrát týždenne (tabuľka 6B).
Tabuľka 6A. Jedenkrát týždenne (dni 7, 14, 21). Hmotnosť nádoru v deň 7 bola 50 mg.
| dávka | TWI % | LCK | úmrtia tox./ | LTS | |
| zlúčenina | (mg/kg) | d 8) | celkom | (110 dni) | |
| DXR | 7 | 45 | 0,4 | 1/8 | 1/8 |
| DXR | 8.4 | 67 | 0,8 | 0/8 | 0/8 |
| 8 | 5x2 | 97 | 2.3 | 0/8 | 7/8 |
| g | 6x2 | 100 | 5.7 | 2/8 | 5/8 |
SK 281797 Β6
Tabuľka 6B. Dvakrát týždenne (dni 7, 10, 14, 17, 21).
Hmotnosť nádoru v deň 7 bola 50 mg.
| dávka | TWI % | LCK | úmrtia tox./ | LTS | |
| zlúčenina | (mg/kg) | (1 B) | celkom | (110 dní) | |
| DXR | 5.8 | 43 | 0.4 | 0/8 | 0/8 |
| DXR | 7 | 82 | 1.2 | 1/8 | 1/8 |
| 8 | 5 | 84 | • J | 1/8 | 5/8 |
| 8 | 6 | 98 | 2.4 | 1/8 | 2/8 |
Výsledky týchto porovnávacích overovacích štúdií potvrdzujú vynikajúcu účinnosť zlúčeniny g pri potlačovaní rastu tohto nádoru, vybraného kvôli svojej zlej reaktivite proti DXR.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antracyklínové disacharidy všeobecného vzorca (I), resp. (II)R znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu OR7, kde R7 je CHO alebo COCH3, alebo acyklický zvyšok karboxylovej kyseliny až so 6 uhlíkovými atómami,R1 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu OCH3,R2 znamená vodík alebo fluór,R3 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, každý zo symbolov R4 a R5, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo hydroxyskupinu alebo skupinu NH2 a symbol väzby (-----) znamená, že substituenty R3, R4 a R5 môžu byť buď v axiálnej alebo v ekvatoriálnej polohe, a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčeniny vzorca (I) a (II) podľa nároku 1, patriace do súboru zahŕňajúcehoa) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,b) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,c) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,d) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,e) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]-4-demetoxydaunorubicinón hydrochlorid,f) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubicinón hydrochlorid,g) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-doxorubicinón hydrochlorid,h) 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-arabino-hexopyranozyl]-4-demetoxydoxorubicinón hydrochlorid,i) 7 -O-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]daunorubicinón hydrochlorid,j) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-daunorubícinón hydrochlorid,k) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]doxorubicinón hydrochlorid,l) 7-0-(2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-L-erytro-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxydoxorubicinón hydrochlorid,m) 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozylJ-4-demetoxy-8-fluór-daunorubicinón hydrochlorid,n) 7-0-(2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxo-hexopyranozyl)-a-L-lyxo-hexopyranozyl]-4-demetoxy-8-fluór-doxorubicinón hydrochlorid.
- 3. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), resp. (II) kdeR znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu OR7, kde R7 je CHO alebo C0CH3, alebo acyklický zvyšok karboxylovej kyseliny až so 6 uhlíkovými atómami,R1 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu 0CH3,R2 znamená vodík alebo fluór,R3 znamená vodík alebo hydroxyskupinu, každý zo symbolov R4 a R5, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo hydroxyskupinu, alebo skupinu NH2 a symbol väzby (-----) znamená, že substituenty R3, R4 a R5 môžu byť buď v axiálnej alebo v ekvatoriálnej polohe, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupnei) kondenzácia zlúčeniny vzorca (III)
0 OH 0 II J A/—'T XR2 R1 0 OH Ó» (III) kde R1 a R2 majú uvedený význam a R6 je vodík alebo skupina OR7, kde R7 je chrániaca skupina alkoholickej funkcie vybraná zo súboru zahŕňajúceho acetylovú, dimetyltercbutylsilylovú a p-metoxyfenyldifenylmetylovú skupinu, so zlúčeninou vzorca (IV) alebo (V)SK 281797 Β6 kde R8 je vodík alebo chránená skupina -OH, každý zo symbolov R’ a R10, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo chránenú skupinu OH, alebo chránenú skupinu NH2 a X je skupina vybraná zo súboru zahŕňajúceho halogén, a p-nitrobenzoyloxyskupinu, za vzniku zlúčenín vzorca (VI) alebo (VII) kde R1, R2, R6, R8, R’ a R10 a symbol (-----) majú uvedený význam, ii) jedna alebo viac reakcií na odstránenie chrániacich skupín zo skupín OH a/alebo NH2 v zlúčeninách vzorca (VI) a (VII) za vzniku zlúčenín vzorca (1) a (II), kde R, R1, R2, R3, R4 a R5 a symbol (-—~) majú uvedený význam, iii) prípadné prevedenie zlúčenín vzorca (I) a (II) na farmaceutický prijateľnú soľ. - 4. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) a (II) podľa nároku 1, kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam a R je skupina OH, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupnei) bromácia uhlíka v polohe 14 zlúčenín vzorca (I) a (II) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde R1, R2, R3, R4 a R5 a symbol (~~~~) majú uvedený význam a R je vodík, ii) hydrolýza vzniknutých 14-brómderivátov na zlúčeniny vzorca (I) a (II), kde R1, R2, R3, R4 a R3 majú uvedený význam a R je skupina OH.
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že v zlúčenine vzorca (IV) alebo (V) vo fáze i) R8 znamená vodík alebo chránenú skupinu OH, ako je p-nitrobenzoát, každý zo symbolov R9 a R10, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamená vodík alebo chránenú skupinu OH, ako je p-nitrobenzoyl, alebo skupinu NH2 chránenú trifluóracetylovou alebo alyloxykarbonylovou skupinou.
- 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že fáza i) sa uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho triflát striebra, chloristan strieborný, zmesi oxidu a bromidu ortuti, trimetylsilyltriflát, p-toluénsulfónovú kyselinu, trifluóroctovú kyselinu, halogenidy boru, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý alebo ionexové živice typu Amberlite®.
- 7. Spôsob podľa nárokov 3a 6, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (III) je rozpustená v inertnom organickom rozpúšťadle a kondenzácia sa uskutočňuje v prítomnosti molekulárnych sít ako dehydratačných látok.
- 8. Spôsob podľa nárokov 6a 7, vyznačuj úci sa t ý m , že sa v priebehu kondenzácie k reakčnej zmesi pridáva organická báza vybraná zo súboru zahŕňajúceho pyridín, kolidín, Ν,Ν-dimetylaminopyridín, trietylamín alebo 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalén.
- 9. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že halogénom vo fáze i) je chlór alebo bróm.
- 10. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že vo fáze ii) sa trifluóracetylová skupina, ktorá chráni funkciu NH2, a/alebo p-nitrobenzoylové a/alebo acetylové skupiny, ktoré chránia funkcie OH, odstraňujú pôsobením anorganickej bázy vybranej zo súboru zahŕňajúceho hydroxid alebo uhličitan sodný, draselný, lítny alebo bámatý.
- 11. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že vo fáze ii) sa alyloxykarbonylová skupina, ktorá chráni funkciu NH2, odstraňuje pôsobením organických komplexov niklu alebo paládia.
- 12. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že vo fáze ii) sa metoxyfenyldifenylmetylová skupina, ktorá chráni funkciu OH, odstraňuje pôsobením organickej kyseliny.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že organickou kyselinou je octová kyselina.
- 14. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že vo fáze ii) sa dimetylterc-butylsilylová skupina, ktorá chráni funkciu OH, odstraňuje v prítomnosti tetrabutylamóniumfluoridu.
- 15. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že vo fáze iii) sa zlúčeniny vzorca (I) a (II) prevádzajú na farmaceutický prijateľné hydrochloridy.
- 16. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že bromácia vo fáze i) sa uskutočňuje brómom v chloroforme.
- 17. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že hydrolýza vo fáze ii) sa uskutočňuje mravčanom sodným.
- 18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 a 2 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
- 19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, alebo jej farmaceutický prijateľnej solí na výrobu liečiva s protirakovinovými účinkami.
- 20. Farmaceutické prípravky pôsobiace ako protirakovinové prostriedky, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú zložku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 a 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI930187A IT1262565B (it) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| PCT/EP1994/003201 WO1995009173A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39696A3 SK39696A3 (en) | 1996-11-06 |
| SK281797B6 true SK281797B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=11350615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK396-96A SK281797B6 (sk) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801152A (sk) |
| EP (1) | EP0721456B1 (sk) |
| JP (1) | JP3836503B2 (sk) |
| KR (1) | KR100341166B1 (sk) |
| CN (1) | CN1042032C (sk) |
| AT (1) | ATE178901T1 (sk) |
| AU (1) | AU688374B2 (sk) |
| BG (1) | BG62289B1 (sk) |
| BR (2) | BR9407679A (sk) |
| CZ (1) | CZ288462B6 (sk) |
| DE (1) | DE69417907T2 (sk) |
| DK (1) | DK0721456T3 (sk) |
| ES (1) | ES2132429T3 (sk) |
| FI (1) | FI113541B (sk) |
| GE (1) | GEP20002095B (sk) |
| GR (1) | GR3030731T3 (sk) |
| HU (1) | HU227309B1 (sk) |
| IT (1) | IT1262565B (sk) |
| NO (1) | NO305400B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ273624A (sk) |
| PL (1) | PL179399B1 (sk) |
| RO (1) | RO115525B1 (sk) |
| RU (1) | RU2144540C1 (sk) |
| SK (1) | SK281797B6 (sk) |
| TW (1) | TW404950B (sk) |
| UA (1) | UA41951C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995009173A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271689B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1307846B1 (it) * | 1999-03-09 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | L-arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono. |
| CN112010913B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-06-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 4-脱氧柔红霉素的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561507A (en) * | 1976-11-17 | 1980-02-20 | Farmaceutici Italia | Snthracycline disaccharides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4918172A (en) * | 1987-10-06 | 1990-04-17 | Sanraku Incorporated | Anthracycline antibiotics |
| AU4752190A (en) * | 1988-12-28 | 1990-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 3'-deamino analogs of esorubicin and methods for their use |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| WO1992007862A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Yale University | Antibiotics improved by conjugation with stereospecific carbohydrtes and methods for carbohydrate stereoselectivity |
-
1993
- 1993-09-30 IT ITFI930187A patent/IT1262565B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-09-26 PL PL94313708A patent/PL179399B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 BR BR9407679A patent/BR9407679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-26 HU HU9600812A patent/HU227309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 AU AU76986/94A patent/AU688374B2/en not_active Ceased
- 1994-09-26 CZ CZ1996904A patent/CZ288462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 DK DK94927649T patent/DK0721456T3/da active
- 1994-09-26 NZ NZ273624A patent/NZ273624A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 UA UA96031231A patent/UA41951C2/uk unknown
- 1994-09-26 AT AT94927649T patent/ATE178901T1/de active
- 1994-09-26 WO PCT/EP1994/003201 patent/WO1995009173A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-26 SK SK396-96A patent/SK281797B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 EP EP94927649A patent/EP0721456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 RU RU96110287A patent/RU2144540C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 CN CN94194276A patent/CN1042032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 KR KR1019960701668A patent/KR100341166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 RO RO96-00687A patent/RO115525B1/ro unknown
- 1994-09-26 DE DE69417907T patent/DE69417907T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 ES ES94927649T patent/ES2132429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 JP JP51010695A patent/JP3836503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-26 GE GEAP19943110A patent/GEP20002095B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 TW TW084103178A patent/TW404950B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-15 NO NO961061A patent/NO305400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 US US08/644,602 patent/US5801152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 BG BG100466A patent/BG62289B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 FI FI961423A patent/FI113541B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100550-5A patent/BR1100550A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-09 GR GR990401810T patent/GR3030731T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60535B2 (bg) | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина | |
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| US20160256481A1 (en) | Use of water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| US20140349955A1 (en) | Use of fluorine-containing water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| CA2231365A1 (en) | Bismuth salts of antibiotics of the moenomycin group, processes for their preparation, their use and pharmaceuticals comprising such salts | |
| SK281797B6 (sk) | Antracyklínové disacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky s ich obsahom | |
| US7737123B2 (en) | Multidrug resistant anticancer anthracyclines | |
| US7683163B2 (en) | Colchicoside analogues | |
| US4302449A (en) | Carminomycin analogue | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| AU7304096A (en) | Novel amine derivatives of epipodophyllotoxin 2", 3"-dideoxyglycosides, preparation method therefor and use thereof as a drug and for treating cancer | |
| US6653289B1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS235979B2 (en) | Method of new anti-tumor analogues-daunorubicine and doxorubicine production | |
| ES2245734T3 (es) | Derivados antitumorales de acido 14-sulfonico de glucosido de antraciclina. | |
| KR20210100560A (ko) | 화학적 합성에 의한 악사카신의 제조방법 | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| KR20010043400A (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| SK415191A3 (sk) | Antracyklínglykozidy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| HRP950092A2 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130926 |