JPH09502990A

JPH09502990A - アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH09502990A
Application number: JP7510106A
Authority: JP
Inventors: アニマーティ，ファビオ; ロンバルディ，パオロ; アルカモネ，フェデリコ; シポローネ，アマリア
Original assignee: エイ．メナリニインダストリエファルマチュチキリウニテエス．アール．エル．; ブリストル−マイヤーズスクイッブエス．ピー．エイ．
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-26
Publication date: 1997-03-25
Anticipated expiration: 2021-10-25
Also published as: HU9600812D0; AU688374B2; ES2132429T3; TW404950B; ATE178901T1; NO961061L; PL313708A1; SK39696A3; JP3836503B2; CN1042032C; GR3030731T3; AU7698694A; ITFI930187A1; RU2144540C1; BR1100550A; KR100341166B1; IT1262565B; CN1136317A; NO305400B1; EP0721456B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(I)および(II)の化合物、それらの医薬上許される塩、それらの調製方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物発明の分野本発明は一般式(I)および(II)の化合物、および抗癌特性を有するそれらの医薬上許される塩に関する。式中、ＲはＨもしくはＯＨまたはＯＲ₇基（Ｒ₇はCHOもしくはCOCH₃または６個までの炭素原子を含むカルボン酸のアシル基である）であり、Ｒ₁はＨＮ、ＯＨまたはOCH₃であり、Ｒ₂はＨまたはＦであり、Ｒ₃はＨまたはＯＨであり、Ｒ₄およびＲ₅は、同じであり、または異なり、それぞれＨ、ＯＨまたはNH₂であり、たはエカトリアルの位置にあり得ることを示す。上記の式に見られるように、化合物(I)および(II)はグリコシド基の空間配置を専ら異にし、それ故、式(A)により表し得る。式中、で第一の糖の炭素原子４’に結合されてもよいことを示す。また、本発明は前記化合物、それらの医薬上許される塩、およびそれらを含む医薬組成物の調製方法に関する。従来技術ダウノルビシンおよびドキソルビシンは種々の固型腫瘍および白血病の治療のための臨床上の実施に現在使用されている公知の抗生物質である（F.Arcamone“ ドキソルビシン：抗癌抗生物質“，A.C.Sartorelli編集，アカデミックプレス，N.Y.，1981）。欧州特許第0457215号明細書は、構造が本願で特許請求された生成物の構造と似ているが、一のグリコシド基しか有さない生成物を開示している。しかしながら、知られているように、現在使用される抗癌剤により生じるひどい副作用は、それがなければ、その治療から恩恵を受けるかなりの数の患者におけるそれの使用に制限を課する。更に、顕著な進歩が幾つかの重要な固型腫瘍、例えば、肺腫瘍および卵巣腫瘍（これらは現行のいかなる治療にも適切に応答しない）の治療に必要とされる。従って、疾患細胞の増殖に対する抑制作用が正常な細胞と比較して高度に選択的な薬剤が市販されることについて、緊急の要望がある。発明の詳細な説明本発明の目的は、炭水化物部分が二糖残基からなる、新規な抗癌化合物、特にアントラサイクリン類似体を提供することである。驚くことに、アグリコンに直接結合された糖がアミノ基を含まない、特許請求されたアントラサイクリン二糖類は、既に知られているアントラサイクリンよりも高い抗癌活性および選択性を示すことがわかった。二つ以上の炭水化物残基を含む既知のアントラサイクリンにおいて、アグリコンに結合された糖が常に遊離アミノ基または置換アミノ基を含むことは注目に値する。本発明の化合物は上記の一般式(I)および(II)の化合物、およびそれらの医薬上許される塩であり、式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は上記のとおりである。また、本発明は、前記化合物、または医薬上許される酸、好ましくは塩酸と前記化合物との塩を含む医薬組成物に関する。下記の化合物が特に好ましい。 a)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート、 b)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート、 c)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 d)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ- エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 e)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 f)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 g)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 h)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 i)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート、 j)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 k)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 l)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 m)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-8-フルオロ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 n)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-8-フルオロ-ドキソルビシノンクロルヒドレート。一般式(I)および(II)の化合物は下記の工程からなる方法により調製し得る。 a)式(III)の化合物（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記のとおりであり、かつＲ₆はＨまたはＯＲ₇基（Ｒ₇ はアルコール官能基の保護基であり、好ましくはアセチル基、ジメチルターブチルシリル基またはp-メトキシフェニルジフェニルメチル基から選ばれる）である）と、式(IV)または(V)の化合物（式中、Ｒ₈はＨまたは保護された-OH基、好ましくはp-ニトロベンゾエートであり、Ｒ₉およびＲ₁₀は同じであり、または異なり、それぞれがＨまたは保護されたＯＨ基、好ましくはp-ニトロベンゾエートまたは保護されたNH₂基、好ましくはトリフルオロアセトアミドまたはアリルカルボキシアミドであり、かつＸは、縮合条件下で、式(III)の化合物の位置C-7のヒドロキシル基にそれ自体で結合し得る安定な炭素陽イオンを生成できる基であり、前記Ｘ基はグリコシド化反応に使用される基、例えば、ハロゲン、例えば、塩素もしくは臭素、好ましくは塩素、またはp-ニトロベンゾイルオキシ基の中から適宜選ばれる）との縮合。こうして式(VI)または(VII)の化合物が得られる。されたとおりである） b)式(VI)および(VII)の化合物からＯＨ官能基および／またはNH₂官能基の保護基を除去して式(I)および(II)の化合物（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、の反応 c)必要により、前記式(I)および(II)のグリコシドの、医薬上許される塩、好ましくはクロルヒドレートへの変換。式(VI)または(VII)の化合物を得るための、式(IV)または(V)の化合物による式 (III)の化合物のグリコシド化の反応条件は、式(IV)または(V)の化合物中に存在する置換基の型に応じて変化し得る。グリコシド化は縮合剤の存在下で不活性有機溶媒中で行われる。使用される縮合剤は、例えば、銀トリフルオロメタンスルホネート、過塩素酸銀、酸化水銀と臭化水銀の混合物、ホウ素ハロゲン化物、四塩化チタンもしくは四塩化スズまたはイオン交換樹脂、例えば、アンバーライトである。グリコシド化は不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロエタンおよびこれらの混合物中で1:1〜1:3のモル比で行われるのが好ましい。反応温度は-40℃から40℃まで、好ましくは-20℃から20℃までの範囲であってもよく、また反応時間は15分から３時間までの範囲であればよい。反応混合物は脱水物質、例えば、活性化されたモレキュラーシーブを含んでいてもよい。反応の進行中または反応終了時に、反応混合物に有機塩基、例えば、ピリジン、コリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたは1,8-ビス-( ジメチルアミノ)-ナフタレンを添加してもよい。本発明によれば、式(I)の化合物を得るための式(VI)および(VII)の化合物からのＯＨ官能基および／またはNH₂官能基の保護基の除去は、使用した保護基の型に応じて異なる条件下で行えばよい。Ｒ₉および／またはＲ₁₀が同じであり、または異なり、それぞれが保護されたN H₂基、例えば、トリフルオロアセトアミドまたは保護されたＯＨ基、例えば、p- ニトロベンゾエートであり、かつ／またはＲ₈が保護されたＯＨ基、例えば、p- ニトロベンゾエートであり、かつ／またはＲ₆が保護されたＯＨ基、例えば、アセテートである場合、脱保護反応は極性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物中で化学量論量または化学量論量より過剰の無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはバリウムの水酸化物または炭酸塩の存在下で行われる。その反応温度は０℃から50℃までの範囲であればよく、また反応時間は３時間から48時間までの範囲であればよい。Ｒ₉および／またはＲ₁₀が保護されたNH。基、例えば、アリルカルボキシアミドである場合、脱保護は不活性溶媒中で金属錯体、例えば、Tetrahedron Letter s,30，3773（1989）に開示されたようなテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、または、例えば、J.Org.Chem.，38，3233（1973）に開示されたようなテトラカルボニルニッケルの存在下で行われる。Ｒ₆が保護されたＯＨ基、例えば、ジメチルタ−ブチルシリルエーテルである場合、脱保護は不活性溶媒中で、例えば、J．of Antibiot.，37，853（1984）に開示されたようなテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で行われる。Ｒ₆が保護されたＯＨ基、例えば、p-メトキシフェニルジフェニルメチルエーテルである場合、脱保護は、例えば、J.Org.Chem.，42，3653（1977）に開示されたように、酸媒質、例えば、酢酸水溶液中で行われる。式(III)の化合物は知られており、または、例えば、Gazz.Chim.Ital.，114，5 17（1984）、Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，423（1986）、そして本願出願人により前記イタリア特許出願に開示されたように、有機化学において知られている方法およびプロセスに従って調製すればよく、これらの開示が参考として本明細書に含まれる。式(IV)または(V)の化合物は知られており、または有機化学において知られている二糖類の合成の方法およびプロセス［J.Carbohydr.Chem.，10，833（1991）、Carbohydr.Res.，74，199（1979）、Carbohydr.Res.，208，111（1980）、Tet rahedron，46，103（1990）］に従って調製すればよい。また、所望により、式(I)および(II)のアントラサイクリングリコシド（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は先に定義されたとおりであり、かつＲはＯＨ基である）は、式(I)および(II)のグリコシドまたはその医薬上許される塩（式中、り、かつＲはＨである）から、クロロホルム中の臭素により14位の炭素を臭素化し、得られた14−ブロモ誘導体を次にギ酸ナトリウムにより室温で48時間加水分解することにより調製してもよい。所望により、式(I)および(II)のグリコシドはメチルアルコール中の塩酸による処理により、それらの医薬上許される塩、例えば、クロルヒドレートに変換してもよい。また、本発明は、活性成分としての式(I)または(II)の化合物またはその医薬上許される塩を、医薬上許される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。本発明によれば、治療有効投薬量の式(I)または(II)の化合物が不活性担体と組み合わされる。これらの組成物は普通の担体を使用して通常の方法で製剤化してもよい。特許請求された化合物はヒトおよびその他の哺乳類の治療措置に有益である。特に、前記化合物は治療有効投薬量で投与される時に良好な抗癌剤である。以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。実施例１ 7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート（式IIの化合物、Ｒ＝Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄ ＝NH₂） -20℃、モレキュラーシーブ(A4)の存在下、塩化メチル(72ml)およびエチルエーテル(24ml)中で、4-デメトキシダウノルビシノン(式IIIの化合物、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₆＝Ｈ)(300mg、0.81mmol)および2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-4- 0-p-ニトロベンゾイル-3-トリフルオロアセトアミド-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-3-0-p-ニトロベンゾイル-α-L-リキソ-エキソピラノシル-p-ニトロベンゾエート(式IVの化合物、Ｒ₃＝Ｒ₅＝p-ニトロベンゾイル-オキシ-、Ｒ₄＝トリフルオロアセトアミド-、Ｘ＝p-ニトロベンゾイルオキシ-)(600mg、0.72mmol)の混合物をトリメチルシリルトリフレート(266μl、1.44mmol)で処理した。その反応混合物を１時間攪拌し、次にそれを塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発、乾燥させた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (溶離剤CH₂Cl₂-EtOH、99/l)により分離して、 7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-4-0-p-ニトロベンゾイル-3-トリフルオロアセトアミド-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-3-0-p-ニトロベンゾイル-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシダウノルビシノン(式VIIの化合物、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₈＝Ｒ₁₀＝p-ニトロベンゾイルオキシ-、Ｒ₉＝トリフルオロアセトアミド-)360mgを得た。 H₂O/MeOHN、1/1中のBa(OH)₂の0.1Mの溶液17.6ml中の式(VII)の化合物(Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₈＝Ｒ₁₀＝p-ニトロベンゾイルオキシ-、Ｒ₉＝トリフルオロアセトアミド-)(l20mg；0.117mmol)の保護されたグリコシド懸濁液を、室温で３時間、攪拌下に維持した。その反応混合物を0.2Mの重硫酸カリウム溶液で中和し、そしてクロロホルムで抽出した。有機抽出物を一緒に回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させ、そして0.002MのHCl溶液に吸収させた。その酸性水溶液をクロロホルムで洗浄し、凍結乾燥して所望の生成物(式IIの化合物、Ｒ＝Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝NH₂)62mgを得た。収率は39％であった。得られたNMRデータを以下に報告する。¹ H NMR(DMSO-d₆)、δ1.05(d,3H)，1.15(d,3H)，1.5-1.95(m,4H)，2.1(m,2H)，2. 25(s,3H)，2.95(dd，2H)，3.55(s,2H)，3.8(m,1H)，3.95(m,1H)，4.15(q,1H)，4 .35(q,1H)，4.6(d,1H)，4.9(bs,2H)，5.25(bs,1H)，5.35(d,1H)，5.55(s,1H)，7 .95(bs,2H)，8.25(bs,2H) 同様の方法に従って、下記の式(I)および(II)の化合物を得た。 7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート(式IIの化合物、Ｒ＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₁＝OCH₃、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)、δ1.05(d,3H)，1.15(d,3H)，1.35-2.15(m,6H)，2.25(s,3H)， 2.95(dd，2H)，3.55(bs,2H)，3.8(m,1H)，3.95(s,3H)，4.05-4.2(m+q,2H)，4.35 (q,1H)，4.9(bs,2H)，5.25(d,1H)，7.65(m,1H)，7.9(d,2H) 7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート(式Ｉの化合物、Ｒ＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₁＝OCH₃、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)、δ1.13(d,3H)，1.15(d,3H)，1.45-1.85(m,4H)，2.05(m,2H)， 2.15(s,3H)，2.87(dd，2H)，2.98(m,1H)，3.5(m,1H)，3.6(m,1H)，3.85(q,1H)， 3.9(q,1H)，3.9(s,3H)，4.84(m,2H)，5.13(bs,1H)，5.28(s,1H)，5.32(d,1H)，5 .55(s,1H)，7.55(m,1H)，7.８(m,2H) 7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート(式Ｉの化合物、Ｒ＝Ｒ₁＝Ｒ₂₌Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄ ＝NH₂)¹ H NMR(DMSO-d₆)、δ1.1(d,3H)，1.2(d,3H)，1.5-1.95(m,4H)，2.05-2.2(m,2H) ，2.25(s,3H)，2.95(dd，2H)，3.1(t,1H)，3.4(m,1H)，3.6(bs,1H)，3.65(m,1H) ，3.85-4.00(q+q,2H)，3.9(m,1H)，4.95(d,1H)，5.2(d,1H)，5.4(bs,2H)，5.7(s ,1H)，7.95(m,2H)，8.25(m,2H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アニマーティ，ファビオイタリア国アイ―00152 ローマ，25番地，ヴィアモンテヴェルデ (72)発明者ロンバルディ，パオロイタリア国アイ―20020 セサーテ，22 番地，16エイストラーダ (72)発明者アルカモネ，フェデリコイタリア国アイ―20014 ネルヴィアノ 26番地，ヴィア４ノヴェンブレ (72)発明者シポローネ，アマリアイタリア国アイ―00128 ローマ，31番地，ヴィアアイ．オルト

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式(I)および(II)の化合物、並びにそれらの医薬上許される塩。（式中、ＲはＨもしくはＯＨまたはＯＲ₇基（Ｒ₇はCHOもしくはCOCH₃または６個までの炭素原子を含むカルボン酸のアシル基である）であり、Ｒ₁はＨ、ＯＨまたはOCH₃であり、Ｒ₂はＨまたはＦであり、Ｒ₃はＨまたはＯＨであり、Ｒ₄およびＲ₅は、同じであり、または異なり、それぞれＨ、ＯＨまたはNH₂ であり、またはエカトリアルの位置にあり得ることを示す）２．a)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ- エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート、 b)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート c)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 d)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 e)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 f)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 g)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 h)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-アラビノ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 i)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ダウノルビシノンクロルヒドレート、 j)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ダウノルビシノンクロルヒドレート、 k)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］ドキソルビシノンクロルヒドレート、 l)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,4,6-テトラデオキシ-4-アミノ-α-L-エリスロ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-ドキソルビシノンクロルヒドレート、 m)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ一エキソピラノシル］-4-デメトキシ-8-フルオロ- ダウノルビシノンクロルヒドレート及び n)7-0-［2,6-ジデオキシ-4-0-(2,3,6-トリデオキシ-3-アミノ-α-L-リキソ-エキソピラノシル)-α-L-リキソ-エキソピラノシル］-4-デメトキシ-8-フルオロ- ドキソルビシノンクロルヒドレートからなる群に属する請求項１に記載の式(I)および(II)の化合物。３．一般式(I)および(II)の化合物またはそれらの医薬上許される塩の調製方法であって、（式中、ＲはＨもしくはＯＨまたはＯＲ₇基（Ｒ₇はCHOもしくはCOCH₃または６個までの炭素原子を含むカルボン酸のアシル基である）であり、Ｒ₁はＨ、ＯＨまたはOCH₃であり、Ｒ₂はＨまたはＦであり、Ｒ₃はＨまたはＯＨであり、Ｒ₄およびＲ₅は、同じであり、または異なり、それぞれＨ、ＯＨまたはNH₂ であり、またはエカトリアルの位置にあり得ることを示す）下記の工程： i)式(III)の化合物（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記のとおりであり、かつＲ₆はＨまたはＯＲ₇基（Ｒ₇ はアセチル基、ジメチルターブチルシリル基またはｐ-メトキシフェニルジフェニルメチル基の中から選ばれた、アルコール官能基の保護基である）である）と、式(IV)または(V)の化合物（式中、Ｒ₈はＨまたは保護された-OH基であり、Ｒ₉およびＲ₁₀は同じであり、または異なり、それぞれがＨ、保護された-OH基または保護されたNH₂基であり、かつＸはハロゲンまたはp-ニトロベンゾイルオキシ基から選ばれた基である）との縮合、こうして式(VI)または(VII)の化合物を得、義されたとおりである） ii)式(VI)および(VII)の化合物からＯＨ官能基および／またはNH₂官能基の保護基を除去して式(I)および(II)の化合物（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、は複数の反応、 iii)必要により、式(I)および(II)の化合物の、医薬上許される塩への変換からなる上記の化合物の調製方法。４．下記の工程： i)式(I)および(II)の化合物またはそれらの医薬上許される塩（式中、Ｒ₁、かつＲはＨである）の14位の炭素の臭素化、ならびに ii)得られた14−ブロモ誘導体を加水分解し、式(I)および(II)の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は先に定義されたとおりであり、かつＲはＯＨ基である）を得ることからなる、請求項１に記載の式(I)および(II)の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄、Ｒ₅は先に定義されたとおりであり、かつＲはＯＨ基である）、またはそれらの医薬上許される塩の調製方法。５．工程ｉの式(IV)または(V)の化合物において、Ｒ₈がＨまたは保護されたＯＨ基、例えば、p-ニトロベンゾエートであり、Ｒ₉およびＲ₁₀が同じであり、または異なり、それぞれがＨまたは保護されたＯＨ基、例えば、p-ニトロベンゾイル基またはトリフルオロアセトチル基もしくはアリルオキシカルボニル基により保護されたNH₂基である請求項３に記載の方法。６．工程i)が、銀トリフレート、過塩素酸銀、酸化水銀と臭化水銀との混合物、トリメチルシリルトリフレート、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ホウ素ハロゲン化物、四塩化スズ、四塩化チタンまたはアンバーライト型のイオン交換樹脂からなる群から選ばれた縮合剤の存在下で行われる請求項３に記載の方法。７．式(III)の化合物が不活性有機溶媒に溶解され、縮合が脱水物質としてのモレキュラーシーブの存在下で行われる請求項３および６に記載の方法。８．縮合中にピリジン、コリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたは1,8-ビス-(ジメチルアミノ)-ナフタレンからなる群から選ばれた有機塩基で反応混合物に添加される請求項６および７に記載の方法。９．工程i)の前記ハロゲンが塩素または臭素である請求項３に記載の方法。 10．工程ii)において、NH₂官能基を保護するトリフルオロアセチル基、および／またはＯＨ官能基を保護するp-ニトロベンゾイル基および／またはアセチル基が、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはバリウムの水酸化物または炭酸塩からなる群から選ばれた無機塩基の作用により除去される請求項３に記載の方法。 11．工程ii)において、NH₂官能基を保護するアリルオキシカルボニル基がニッケルまたはパラジウム有機錯体の作用により除去される請求項３に記載の方法。 12．工程ii)において、ＯＨ官能基を保護するメトキシフェニルジフェニルメチル基が有機酸の作用により除去される請求項３に記載の方法。 13．前記有機酸が酢酸である請求項12に記載の方法。 14．工程ii)において、ＯＨ官能基を保護するジメチルターブチルシリル基がテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で除去される請求項３に記載の方法。 15．工程iii)において、式(I)および(II)の化合物が医薬上許されるクロルヒドレートに変換される請求項３に記載の方法。 16．工程i)において、臭素化がクロロホルム中で臭素を用いて行われる請求項４に記載の方法。 17．工程ii)において、加水分解がギ酸ナトリウムを用いて行われる請求項４に記載の方法。 18．活性成分として少なくとも請求項１および２に記載の化合物またはその医薬上許される塩を、医薬上許される担体または希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。 19．請求項１および２に記載の化合物またはその医薬上許される塩の抗癌剤としての使用。 20．活性成分として少なくとも請求項１および２に記載の化合物またはその医薬上許される塩を、医薬上許される担体または希釈剤と組み合わせて含んでなる、抗癌剤として作用する医薬組成物。