JPH02503920A

JPH02503920A - ４‐フェニル‐２‐ピロリドン‐１‐酢酸のアミドの製造方法

Info

Publication number: JPH02503920A
Application number: JP50645788A
Authority: JP
Inventors: シポフ，アレクサンドル　ゲンナディエビチ; クラマロバ，エフゲニア　ペトロフナ; バウコフ，ユリ　イバノビチ; ジエメリス，クリスタプ　マルティノビチ; タウリティス，グビドー　ボルデマロビチ; ポレボイ，レオナルド　ゲオルギエビチ; ペレカリン，フセボロド　バシリエビチ; ノビコフ，ボリス　ミハイロビチ; グトマニス，アンドリス　エカボビチ; ザマフ，フラディミル　ペトロビチ; ペンケ，イルマル　ハリエビチ
Original assignee: ２　モスコフスキ　ゴスダルストベンニ　メディツィンスキ　インスティテュト　イメニ　エヌ．イー．ピロゴバ; ナウチノ‐プロイズボドストベンノエ　オビエディネニエ　“ビオラー”アカデミイ　ナウク　エスエスエスエル
Priority date: 1988-04-18
Filing date: 1988-04-18
Publication date: 1990-11-15
Also published as: WO1989010354A1; EP0363489A1; EP0363489A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法狡−歪一分一夏本発明は、有機化学、特に４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法に関する。

先−丘一肢一先抗痙電性作用を有する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法は、当業者に知られている０例えば、４−フェニル−２−ピロリドンを無水ジオキサン中で水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸のエチルエーテルにより処理することからなる方法が知られている（Ｋｈｉｅｍｉｋｏ−ｆａｒ■ａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ　ｚｈｕｒｎａｌ　Ｎｏ−１１＋　１９８０．　”Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ’、モスクワ、４３〜４８Ｕ　、　生成された４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のエチルエーテル（収率５２．７％）を真空蒸留により精製し、次いでメタノール中で加熱下に液体アンモニアによりアミノ化する。

上記の４−フェニル−２−ピロリドン−１＝酢酸のアミドの製造方法の第１段階においては初期化合物として危険な水素化ナトリウムが用いられ、第２段階では有毒なメタノールが用いられる。このことが最終生成物を製造するためのプロセスを複雑にしている。

また、４−フェニル−２−ピロリドンをシリル化剤（トリメチルハロゲンシランまたはヘキサメチルジシラザン）により処理することからなる４−フェニル−２ −ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法が当業者に知られている（ＳＯ，Ａ、１２６５１．９１）。精製された１−トリメチルシリル−４−フェニル−２− ピロリドンは１３０〜１７５℃においてブロモ酢酸のエーテルとの相互作用に付され、同時に反応混合物からトリメチルブロモシランが除去される。このようにして得られたエーテルは、アンモニア水によるアミツリシスによってアミドに転化される。

４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドのこの公知の製造方法によれば、エーテルの製造段階における危険な水素化ナトリウムおよびアミドの製造段階における有毒なメタノールを排除することができる。

しかしながら、オルガノシリコン化合物の使用を含むこの公知の方法は、３段階からなり、各段階で中間体を精製しなければならないという、製造プロセスの複雑さを特徴としている。

■　　の　　斤　　六本発明の主要な目的は、プロセスの工程を変更することにより、製造プロセスを単純にし、最終生成物の収率を増加させることにある。

この目的は、４−フェニル−２−ピロリドンからＮ−置換誘導体を製造し、この４−フェニル−２−ピロリドンのＮ−置換誘導体をハロゲノ酢酸のエーテルと反応させ、次いで得られる生成物をアンモニア水と反応させ、最終生成物を分離することを含む４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法において、本発明に従い、４−フェニル−２−ピロリドンを中性溶剤からなる溶媒中、７０〜１３０°Ｃの温度において、過剰のアルカリと反応させることにより、４−フェニル−２−ピロリドンからＮ−置換誘導体を製造することを特徴とする方法により達成される。最終生成物の収率を上げるために、アルカリとして水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いるのが好ましい。収率を上げ、プロセスを単純化するために、中性溶剤として、ジメチルスルホキシドまたはこれとトルエンまたはベンゼンとの混合物またはジエチレングリコールのジメチルエーテルを用いるのが好ましい。

ハロゲン酢酸のエーテルとしてクロロ酢酸エチルを用いるのが好ましい。

公知の方法と比較して、本発明に係る方法は、１段法であり、工業的条件下に容易に実施することができる。最終生成物の収率は出発原料に対して７９％に及ぶ。

日　　・　　るための　　の１本発明に係る方法は次のように実施される。

４−フェニル−２−ピロリドンと過剰のアルカリ（例えば、ＫＯ）ＩまたはＮａＯＨ）との混合物を、中性溶剤中で７０〜１３０°Ｃで加熱する。中性溶剤としては、ジメチルスルホキシドまたはこれとトルエンまたはベンゼンとの混合物またはジエチレングリコールのメチルエーテルを用いるのが好ましい。加熱は強い攪拌下に、アルカリが完全に分散されるまで行われる。

次いで、反応混合物をクロロ酢酸のエーテルで処理し、水で希釈し、ベンゼンで抽出し、蒸発させる。残留物を室温で濃厚なアンモニア水と反応させる。沈澱した最終生成物を濾過する。

最終生成物の収率は７９質量％までである。

本発明のより良き理解のために、実施の特定の例を説明のために下記に示す。

炎−上１７０ｇ（１，０４モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、１４８ｇ　（２，６５モル）の粒状ＫＯＨおよび１２のジメチルスルホキシドの混合物を撹拌下に沸騰水浴上で７時間加熱した。クロロ酢酸エチル（３２３ｇ、２．６５モル）を熱溶液（７０°Ｃ）に０．５時間で添加した。混合物の温度を室温まで下げ、３２の水を添加し、次いでそれぞれ４００ａｄ！ずつのベンゼンにより３回抽出を行った。ベンゼン抽出物を蒸発させ、５００１ｄの２５％アンモニア水を残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥し、１６５ｇ　（７２質量％）の１３０〜１３１°Ｃ（水）の融点を有する、４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドを得た。

劃−」よ８０．５ｇ　（０，５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、７０ｇ　（１，２５モル）の粒状ＫＯＨおよび０．５！のジメチルスルホキシドの混合物を攪拌下に油浴上１０５°Ｃにおいて１２時間加熱した。１５３ｇ　（１，２５モル）の量のクロロ酢酸エチルを熱溶液（７０°Ｃ）に添加し、温度を室温に下げ、１．５１！の水を添加し、それぞれ２００ｄずつのベンゼンにより３回抽出を行った。ベンゼン抽出物を蒸発させ、２５％アンモニア水を２５０ｄの量で攪拌下に残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが、８６ｇ　（７９質量％）の量で得られた。融点１３０〜１３１．５°Ｃ（水）。

■−１４０，３ｇ　（０，２５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、３０ｇ　（０，７５モル）の粒状ＮａＯＨ１２００ｄのジメチルスルホキシドおよび４０ｄのジエチレングリコールのジメチルエーテルの混合物を攪拌下に油浴上（１３０° Ｃ）で、ＮａＯＨ粒子が完全に消失するまで加熱した。熱溶液にクロロ酢酸エチル（９２ｇ、　０．７５モル）を添加した。２４時間内に、０．５２の水を反応混合物に添加し、１００１ｄずつのベンゼンにより３回抽出を行った。ベンゼン抽出物を蒸発させ、１５０ｄの２５％アンモニア水を攪拌下に残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。１３０．５〜１３１．５° Ｃ（水）の融点を有する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが２７．５ｇ　（５１質量％）の量で得られた。

■−土８０．５ｇ　（０，５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、７０ｇ　（１，２５モル）の粒状ＫＯＨ、４００Ｉ１１のジメチルスルホキシドおよび１５０Ｊｄのトルエンの混合物を油浴（１３０°Ｃ）上で、攪押下に４時間加熱した。クロロ酢酸エチル（１０３ｇ、１．２５モル）を熱溶液に添加した。２４時間内に、ｉ、ｓ　ｚの水を混合物ニ添加し、２００ｄずつのベンゼンにより３回抽出を行った。

ベンゼン抽出物を蒸発させ、２５０ｍの２５％アンモニア水を残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。　１３０〜１３１°Ｃ（水）の融点を存する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが６０ｇ　（５５質量％）の量で得られた。

［８０，５ｇ　（０，５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、７０ｇ　（１，２５モル）の粒状ＫＯＨ、４００−のジメチルスルホキシドおよび２００ｄのベンゼンの混合物の油浴（８０°Ｃ）上で、攪拌下にＫＯＨ粒子が完全に消失するまで加熱した。クロロ酢酸エチル（１５３ｇ、１．２５モル）を熱溶液に添加した。２４時間内に、１１の水を混合物に添加し、２００−ずつのベンゼンにより３回抽出を行った。ベンゼン抽出物を蒸発させ、２５０ｄの２５％アンモニア水を残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。１３１〜１３１．５℃（水）の融点を有する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが５８ｇ（５３質量％）の量で得られた。

■一旦４０．３ｇ　（０，２５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、２８ｇ　（０，５モル）の粒状ＫＯＩ（および１００−のジメチルスルホキシドの混合物を水浴（７０℃）上で、攪拌下に、ＸｏＩＪ粒子が消失するまで加熱した。ブロモ酢酸エチル（８３，５ｇ、０．５モル）を熱溶液に滴加した。２４時間内に、０．５１の水を混合物に添加し、１００ｄずつのベンゼンで３回抽出を行った。ベンゼン抽出物を蒸発させ、１５０−の２５％アンモニア水を残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。１３０〜１３１°Ｃ（水）の融点を有する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが３５．５　ｇ　　（６５質量％）の量で得られた。

■−１０，８３２ｋｇ　　（５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、０゜８０６ｋｇ　（１２，５モル）のＫＯＨ，３，２ｉのジメチルスルホキシドおよび５１のベンゼンの混合物を水除去剤と共に１０時間還流した。クロロ酢酸エチル（１，６２ｋｇ、１３モル）を熱混合物に添加した。２時間内に反応混合物を１０１！、の水中に注ぎ、上層を分離し、下層を３１のベンゼンで抽出した。−緒にしたベンゼン抽出物を蒸発させ、４．２１のアンモニア水を残留物に添加した。２４時間内に、沈澱を濾過し、水洗し、乾燥した。１３０〜１３３°Ｃ（水）の融点を有する４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドが５３０ｆ　　（４９質量％）の量で得られた。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．４−フェニル−２−ピロリドンからＮ−直換誘導体を製造し、４−フェニル −２−ピロリドン−１−酢酸のＮ−置換誘導体をハロゲノ酢酸と反応させ、次いで得られる生成物をアンモニア水と反応させ、最終生成物を分離することを含む４−フェニル−２−ピロリドン−１−酢酸のアミドの製造方法であって、４−フェニル−２−ピロリドンからのＮ−置換誘導体を、４−フェニル−２−ピロリドンを中性溶剤からなる溶媒中で、７０〜１３０℃の温度において、過剰のアルカリと反応させることにより製造することを特徴とする方法。
２．アルカリとしてＫＯＨまたはＮａＯＨを用いることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の方法。
３．中性溶剤としてジメチルスルホキシドまたはこれとトルエンまたはベンゼンとの混合物、またはジエチレングリコールのジメチルエーテルを用いることを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
４．ハロゲノ酢酸のエーテルとしてクロロ酢酸エチルを用いることを特徴とする請求の範囲第１〜３のいずれかに記載の方法。