TWI254044B - Benzodiazepine derivatives - Google Patents

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TWI254044B
TWI254044B TW089121013A TW89121013A TWI254044B TW I254044 B TWI254044 B TW I254044B TW 089121013 A TW089121013 A TW 089121013A TW 89121013 A TW89121013 A TW 89121013A TW I254044 B TWI254044 B TW I254044B
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TW
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oxo
fluoro
dihydro
butyl ester
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TW089121013A
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Geo Adam
Alexander Alanine
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Thomas Johannes Woltering
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Hoffmann La Roche
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Description

1254044 Α7
五、發明說明（1 ) 本發明係關於如下通式的化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 I X是單鍵或乙炔二基，其中 如X是單鍵，則 R1是氫；1¾素；硝基；低烷基；齒-低烷基；烷氧基羰 基；低環烷基，是視需要經氧取代的；苯甲醯基，是視需 要經低燒基，¢-低烷基，或画素取代的；苯基，是視需 要經_素，喪基，低垸基，！I -低燒基，低環燒基，或低 坑氧基’鹵-低烷氧基，或氰基取代的；苯乙烯基；苯基 乙基’秦基；聯苯；苯幷吱喃基；或5或6 -員的雜環形 壤’是視需要經氧，苄基氧基，苯甲醯基，甲烷磺醯基， 苯磺醯基，或乙醯基取代的； 如X是乙块二基，則 ， Rl是氫；低烷基，是視需要經羥基取代的；_ _低燒基· 低環燒基，是視需要經羥基，低烷基，齒-低烷基，低产 氧基-低烷氧基，或1¾素取代的；低環埽基，是视兩 要經低烷基，1¾ -低烷基，低烷氧基，¢-低烷备 而 平、卷，鹵 素，或氧取代的；低烯基；苯基，是視需要的經南 、 坑基’ 1¾ -低燒基，低環燒基，低虎氧基，_素取代的 - 或6員的雜環形環，是視需要經低烷基，卣素， ’ 5 .、虱，苄基 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 訂---------AW------— 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 氧基，苯甲醯基，甲燒續醯基，苯橫醯基，乙醯基，新戊 醯基，第三-丁氧基羰基，或第三-丁基羰基取代的；或苯 幷吱喃基； R3是苯基；吡啶；苯硫基或噻唑基，其是視需要經鹵 素，氰基，硝基，疊氮基，輕基，複基，嗎福淋-4-羰基， 胺甲醯基，硫代胺甲醯基，N -羥基胺甲醯基，三甲基甲矽 烷基-乙炔基取代的，或來自低烷基，低炔基，低烷氧 基，鹵-低烷基，4-低烷基-六氫吡畊-1-羰基，低烷基胺基 羰基，其是視需要經胺基，低烷基胺基，醯基胺基，氡， 羥基取代的；低烷氧基，低烷硫基，或羧基，其是視需要 經酯化或醯胺化的；或5 -員的芳香族雜環，其是視需要經 胺基，低烷基胺基，醯胺基，氧，羥基，低烷氧基，低烷 硫基，羧基取代的，其是視需要以低烷基酯化的或以低烷 基胺基醯胺化的，而其又是以輕基取代的，或低燒基，其 是視需要以素，羥基，胺基，低烷基胺基.，醯胺基或脒 基取代的，而其又是視需要以低烷基，-C(NRR’）=NR”（其 中R，R’及R"是氫或低烷基），羥基，低烷氧基，低烷硫 基，醯氧基，低烷基亞磺醯基，低烷基磺醯基，低烷氧基 -低烷基甲硫基，低烷基甲硫基，環烷基亞磺醯基，環烷 基磺醯基，輕基亞胺基，或低烷氧基亞胺基，其是視需要 酯化或醯胺化的，低晞基，氧，氰基，胺甲醯基氧基，或 視需要以低烷基取代的胺磺醯基，取代的， 先決條件是，如果X是單鍵及R3是吡啶基，則R1不是 氫，或甲基； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------嫌--------訂-----！線-#-----------—---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _B7___ 五、發明說明（3 ) 及其醫藥上可接受的酸加成鹽。 '現已令人驚奇地發現，通式I化合物是易於代謝的 (metabotropic)穀胺酸受體拮抗劑。式I化合物的特點在有 有價値的治療性質。 中樞神經系統（CNS)中刺激傳送是藉神經傳遞質與神經 受體的交互作用進行，神經傳遞質是由神經元所釋出。 L -穀胺酸是中樞神經最常見的神經傳遞質，在多數生理 過程中扮演重要角色。依賴穀胺酸的刺激受體分成二大 類。第一大類形成配位體控制的離子管道（ion channels)。 易於代謝的（metabotropic)穀胺酸受體（mGluR)構成第二大 類，也屬於G -蛋白質-偶合受體系（family of G-protein-coupled receptors) 〇 現在已知此mGluR有八種不同的成員，而其中有些又有 次型。以其構造參數分類，此八種受體對二級代謝物的合 成有不同的影響，對低分子量化合物也有不同的親合性， 又可分爲三種次組（sub-groups) : mGluRl及mGluR5屬於I 組，mGluR2 及 mGluR3 屬於 II 組，mGluR4，mGluR6， mGluR7及mGluR8屬於 III 組。 易於代謝的穀胺酸受體配位體屬於11組，可用於治療或 預防急性及/或慢性神經疾病如精神病，精神分裂，愛茲 海默氏病，認知紊亂及記憶缺失。 其他可治療的與此有關的適應症爲繞道手術或移植$引起 的大腦功能限制，大腦血液供應不良，脊髓受傷，頭受 傷，懷孕所致的缺氧，心跳停止及血糖過低。其他可治療 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « — — — — — I— « — — — — — — I— I . -I I I I ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ! ϋ — ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ . A7
1254044 五、發明說明（4 ) 的適應症疋性及急性痛，杭亭頓氏舞蹈症，肌萎縮性側 索硬化（ALS)，由AIDS所致的癡呆，眼睛傷害，視網膜病 ’交’自發性巴金森氏病或因藥物所致的巴金森氏病，以及 引起祓胺缺乏功能的疾病，如肌肉痙攣，瘦攣，偏頭 痛’尿失禁’尼古丁成癔’鴉片成瘾，焦慮，嘔吐，運動 障礙及抑鏐。 本發明目的是式I化合物及其醫藥上可接受的鹽，及其 作爲醫藥活性物質的其製造，以本發明化合物爲基礎的藥 物及其製造，以及使用本發明化合物控制或預防前述疾 病，及製成對應的藥物。 較佳的式I化合物是這樣的化合物，其R3是以氰基於間位 發生取代的苯基；自素；或咪唑基，其是視需要以低烷基 取代的；或1，3-嘧唑基，其是視需要以羥基-低烷基，羧 基，或-CO-NH-(CH2)2OH取代的；1，3-嘮唑基；1，2,3-三唑 基；1，2,4-三唑基，其是視需要以低烷基取代的；四唑 基，或異噚唑基，其是視需要以低烷基取代的。 下面爲此類化合物的例： 3- (4-氧-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因- 2- 基）-苯甲腈； 4- (3-氯-苯基）-8-苯基乙炔基-1,3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-酮； 4-(3-咪唑-1-基-苯基）-8-苯基乙炔基-1，3-二氫-苯并[b][l，4] 二吖庚因-2-酮； 3- [7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I .1 ^1 ^1 ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ammm I I ϋ ϋ H ϋ ί n ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ I ϋ I 1254044 A7 _B7____ 五、發明說明（5 ) 2-基）-苯甲腈； 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫 -苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-苯基）-4_[3-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-1，3-二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-2-甲基-苯基）-4-(3-咪唑-1-基·苯基）-1，3-二氫-苯并 [bni，4]二吖庚因-2·酮； 8-(4 -氣_2_經基-苯基）-4-(3 -味峻-1 -基-冬基）-1，3 --一鼠-冬开 [b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-2-苯基乙炔基）-4_(3-四唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2-氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯并 [bni，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(3-甲基-異嘮唑-5-基）-苯基）-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2,4-二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2,3-二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2-氟-苯基）-4-[3-(4-羥基甲基-嘧唑-2-基）-苯基）-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 2-{3-[7-(2-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------羲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^1 -1 ^1 ϋ ϋ ϋ I I ϋ I 1- ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ -ϋ -ϋ 1 1 ϋ I ^1 ϋ i-i I 1 ϋ ^1 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（6 ) 因-2-基]-苯基卜嘧唑-4-羧酸； 2-{3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b；|[l，4]二吖庚 因-2-基]-苯基甲基_ π塞峻-5-幾酸（2-#垔基-乙基）_醯胺；及 4-[3-(4,5 -二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3 -基）-苯基]-8-(4-氟-苯 基）-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2·酮； 式I化合物，其中R3是苯硫基，較佳是苯硫_2_基，視需 要以卣素取代的，氰基；或吡啶基，較佳是吡啶_4-基，視 需要以鹵素或輕基於2 -位取代的；也是較佳的。 此類化合物的例是： 8-(4-氟-苯基乙块基）-4-(2-咪峻-1-基-p比淀_4·苯基）-1，3_二 氫-苯幷[b][l,4]二吖庚因-2-酮； 2-[7-(4·氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-1H-苯幷[b][l，4]二叮庚因 _ 2-基-嘍吩-3-腈； 4-(4-氧-7 -苯基乙块基-4,5-二氫-3H-苯幷[b；|[l，4]二吖庚因- 2 -基）-^比- 2 -猜；及 4-[7-(2,4-二氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫—3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基）-吡啶-2·腈。 此處也包括所有本發明化合物的互變異構物。 此説明中所用”低烷基”一詞指直鏈或支鏈的有1 - 7個碳 原子的飽和烴屬殘基，較佳是有1 _ 4個碳原子的，如甲 基，乙基，正丙基，異丙基等。 此説明中所用”低炔基”一詞指直鏈或支鏈的有2 - 7個碳 原子的不飽和烴屬殘基，較佳是有2 _ 4個碳原子的，如乙 炔基，正丙炔基等。 -9 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ! 錶 ^ !線··---------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 五、發明說明（7 ) 此説明中所用的”低環烷基，，一詞指有3_5個碳原子的戸 形飽和烴屬殘基，較佳是有3個碳原子的，如環丙基。衣 低、7G氧基 巧指經由氧原子鍵合的前述低燒基殘基。 Π齒素Π 一詞指氟，氯，溴及碘。 5或6員的雜〗衣形環，，包括嘧吩，呋喃，嘧唑，吡啶 氫吡呢，含達選自0、S、Ν的4個雜原子的五員的芳香、 雜環，包括咪嗤小基，味嗅_2_基，味心_基； 基”比唑_3·基，吡唑_4_基；^屢峻·2_基，a屢唑^ 基，1，3H5·基"，3_十坐|基，心基， 唑_5_基，UHL基，丨，2十坐_4_基，1，2_十坐_从π U，3-三七卜基，I2,3·三K基，1，2,4.三嗤.！·基， 三唑-3-基，1，2,4-三唑-2·基；丨二心呤二唑士基，丨，2木，^ 一唑-3-基，1，2,4-噚二唑_5_基，啰二唑_4_基，= 崎二峻-5-基；塞二峻I基，^，心dL基，，、 1，2,4-塞二基，up塞二唑_4_基，^“塞二 基；四唑-1-基，四唑·2_基，四唑·5_基； - 通式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可以下法製造：
方案A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1\ Π
nW NHBoc R3 TFA [茴香醚] —- DCM 通法 Μ
-10- 1254044 A7 Β7
五、發明說明（8 ) 通式I化合物，其中Rl，R3及X之定義如上述，可根據方案 A製備，例如，裂解通式π化合物的BOC保護基，同時將 去保護的化合物環化。此去保護-環化步驟可藉將通式j工 化合物以布朗斯台得酸，如三氟醋酸（TFA)，於惰性溶 劑’如二氯甲烷（DCM)内處理完成。此反應較佳於〇 t至 5 0 C溫度間進行。反應混合物中也可用茴香醚或1，3-二甲 氧基苯作爲碳陽離子清除劑。也可用任何其他的胺基保護 基，如Fmoc或苄基氧基羰基（Z)，代替b〇c基團。 方案B R1、
X NH。 \^NHBoc Ο Ο 〇»* 甲苯
III
IV IYa R = Et, Bu«
通法 K 0 〇 Rl、X aYYH NHBoc
II
RJ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通式II化合物，其中Rl，R3及X之定義如上述，可根據方 案B製備，例如，以通式III化合物與^号辛酮（di〇xin〇ne)(通 式IV)在惰性溶劑如甲苯或二甲苯内於高溫反應，較佳是 80°C 至 160°C。 或者是，通式II化合物也可這樣製備，例如以通式⑴化 合與/? _酮酯（通式IVa)，其中R3之定義如前述，以上法與 哼辛酮反應。 ’ -11 - I ·ϋ ϋ ϋ n ϋ in i··· emtm I ·_1 ϋ I ϋ —si I I ϋ .^1 1· ϋ n I 1 i__i ϋ ϋ —.1 .^1 i^i in ϋ ϋ I I 1_1 i^i 1_ ϋ ϋ I ί ϋ an _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 7K. W / y Z X υ 1 V - 1254044 A7 B7 五、發明說明（9 )
方案C
b. ) SnCl2*2H20 c. ) Zn，NH4Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R\t^Ynh2 ^^NHBoc in 根據方案C，通式III化合物，其中R1之定義如前X爲單键 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 B7
五、發明說明（1〇 ) 的化合物内所述，可經不同途徑由碘-化合物IX製備，視 R1之性質而異。如方案C所示，關鍵步驟是在有或無一氧 化碳的存在下行Suzuki-及Stille-型偶合反應。此用個別化 合物的確切條件見實例部分。方案D α Ν〇。
ICI NH,
NaOAc/ HOAc NH0
通法 A n〇2 NHBoc
K
通法A，方法a :雙光氣，EtOAc，77°C ;然後t-BuOH 通法A，方法b : Boc20，Cs2C03，2-丁酮，52°C 通法A，方法c : i) Boc20，DMAP，THF ; ii) TFA，DCM，0°C 根據方案D，關鍵中間體碘化合物I X可用市場上可購得 的2 -硝基苯胺以標準碘化-保護順序製備。方案E N〇， NHBoc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
EX
PdCI2(PPh3)2, PPhg R Cul, Et3N THF 60 eC 遠法 F
XI
SnCI2.2H2〇 EtOH 70 °C 通法G， 方法b
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me3Si— PdCl2(PPh3)2, PPh3 Cul, E^N THF, 50 eC 通法’ F
PdCI2(PPh3)2, PPh3 Cul, Εψ THF 60 eC
通法 F
然後 NaOH, MeOH N〇2 NHBoc -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 五、發明說明（11 ) 根據方案E，通式Ilia化合物，其中Ri夕佘M』v ι疋我如X爲乙 基之化合物所述，可經不同途徑由碘_化合物Ιχ製備& R1之性質而異。如方案Ε所示，此轉化可， ’ 视
例如，如下進行 a)經由Sonogashira型偶合直接聯上块二基取代芙， 然後將硝基還原，或 i b )行二步驟Sonogashira型偶合，其中，將第一三甲基甲 矽垸基乙炔偶合於破化物IX上，以氫氧化鈉於甲醇内去保 護後，將中間體XII以適宜的反應物Ri-I，Ri_Br或ri_〇S02CF3 行第二Sonogashira型偶合，再將硝基還原，製得所需化合 物。 製備個別化合物的確切條件見實例部分所述。 方案F Λ 方法a) Κ+0'
C°2^ M95cNN R , 、R R = Cl, OH, OMe, OEt R* = Et, But 人 C〇，R’ 方法b) Λ
LDA, LiOBut OBut THF, -78 °C IVa R’ = H, Et, But
方法 C) Me3Si02C、^〇2識3 1.)咖 f 3 2 ▽ 2 3 or 2.) BuLi, Et2〇 通式 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IVa R’ = H，But 方法a)醋酸幷丙烯酯 _從 H2S04 一 方法1))丁[八人丁？八，丙酮 通法
— — — — — — — — — — — — — ·1111111 a— — — — — — — — I — — — — — — — — — f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _____B7___五、發明說明（12 ) 根據方案F ’具通式I V及IVa的咩辛酮及Θ -酮酯結構單元 可以精於此技藝者所知方法用對應的羧酸衍生物r3_c〇r， 即自由酸，甲基或乙基酯及醯基氯製備。製備個別化合物 的確切條件見實例部分所述。 其他合成通式Ic化合物，其中Ri及X之定義如上述，R3 是通式C(0)NR4R5之苯基羧醯胺，其中R4及R5是氫，低烷 基’或R4與R5共同形成嗎福啉殘基或N -甲基六氫吡畊之途 徑如方案G所述： Η Ο
方案G
R4R5NH, CO Pd(OAc)2, PPh3 or dppp DMF 通法 N
R1、 X
Ic 製備個別化合物的確切條件見實例部分所述。 製備通式I化合物的另一法是以4-芳基-8 -破-1，3 -二氫·••幕 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮（通式Id，合成方案η)與通式 之炔作Sonogashira偶合反應，其中R1之定義如前述。 方案Η
R1—= PdCI2(PPh3)2. PPh3 Cul, Et3N THF, DMF 60-80 eC 通法 F Η 〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I ϋ -I I 1 ·1 I 1 ϋ ϋ 1 1 ϋ ϋ I ·1 1 ϋ I I ϋ I n 1· ϋ I 1 ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ 1 ip ϋ I ϋ .1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 製備個別化合物的確切條件見實例部分所述。 醫藥上可接受的鹽可以已知方法並顧及轉化成鹽的化合 物的性質製備。無機或有機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸， 硝酸，磷酸，或檸檬酸，富馬酸，甲酸，馬來酸，醋酸， 丁二酸’酒石酸，甲烷磺酸，對-甲苯磺酸等都適於製成 驗性式I化合物的醫藥可接受的鹽。 式I化6物及其醫藥上可接受的鹽是易於代謝的穀胺酸 文體指抗劑’可用以治療或預防急性及/或慢性神經疾 病’如精神病’精神分裂，愛茲海默氏病，認知紊亂及記 憶缺失。其他可治療的適應症是繞道手術或移植引起的大 腦功能限制，大腦血液供應不良，脊髓受傷，頭受傷，懷 孕所致的缺氧’心跳停止及血糖過低。其他可治療的適應 症是慢性及急性痛，杭亭頓氏舞蹈症，肌萎縮性側索硬化 (ALS)由AIDS所致的癡呆，眼睛傷害，視網膜病變，自 發性巴金森氏病或因藥物所致的巴金森氏病，以及引起穀 胺酸缺乏功能的疾病，如肌肉痙攣，痙攣，偏頭痛，尿‘ 禁，尼古丁成瘾，鴉片成瘾，焦慮，喂吐，運動障礙及抑營。 式I化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作藥⑯，例如以 醫樂製劑形式使用。此等醫藥製劑可經口给予，例如以 ^塗覆的錠、糖衣鉸、硬及軟明膠膠囊，溶液，乳 w汙欣的形式給予。然而，以可以經直腸完成给予，突 劑：式=，或非經腸給予，例如以注射溶液形式給予塞 ，、I化泛物及其醫藥上可接受的鹽可以醫藥上 無機或有機載劑加工以製成醫藥製劑。 f I 、 J用孔糖，玉 -16- 本紙浪尺度過用T國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱_ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ί ^1 ϋ 一δ，I ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ -I I ^1 >1 mmmmm ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ 1 ϋ ί I ϋ n n n I- ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（14 ) 米殺粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽等作爲鍵、塗 覆的鉸、糖衣鍵、硬明膠膠囊的载劑。軟明膠膠囊的適宜 的載劑是，例如，植物油’蠟，脂肪，半固體及液體多元 畔寺；但視活性物質的性質而定，软明膠膠囊一般不需載 劑。製造溶液及糖漿所用的載劑是，例如，水，多元醇， 蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。佐劑，如醇，多元醇，甘油， 植物油等也可用於式Z化合物溶於水的鹽的水性注射溶 液，但-般不需要。塞劑的適宜載劑是，例如，天然的或 硬化的油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇。 此外，此等醫藥製劑還可含防腐劑，助溶劑，安定劑， 濕潤劑，乳化劑，甘味劑，增色劑，矯味劑，校正渗透壓 的鹽，緩衝劑，掩避劑或抗氧化劑。也可含其他治療上 價値的物質。 1 如前所述，含一或多種式Z化合物及其醫藥上可接受的 鹽及治療上爲惰性的賦形劑的藥物也是本發明的目的，作 爲此類藥物的生產方法，其包括將一或多種式〗化合物及 其醫藥上可接受的鹽及，如有需要，一或多種治療上有價 値的物質與一或多種治療上爲惰性的載劑製成蓋倫劑形。 此等劑形變化極大，自然每種情形都須適合個別病人的 需要。一般而言，經口或非經腸給予的有效劑量是〇 〇1_2〇 耄克/公斤/天，對以上所述適應症而言，較佳是01_10亳 克/么斤/天。70公斤成年人的每曰劑量爲m 400毫克/ 天，較佳是7至700毫克/天。 本發明也關於使用一或多種式I化合物及其醫藥上可接 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） I ϋ ϋ 1 I ϋ -1 · ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I W am ΜΜ μβ 震 w ϋ .^1 ϋ ϋ ϋ βϋ ϋ 1 ^1 ϋ ^1 ί ^1 ^1 ^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（15 ) 受的鹽製成藥物’特別是用以控制或預防急性及/或慢性 前述神經疾病。 本發明化合物以 Cartmell等（Br· J· Pharmacol. 1998，123(3)， 497-504)所述方法鑑定，屬於組π mGlu受體拮抗劑。 此等化合物顯示，如下述鑑定所示，5〇 " μ或更小的活 性’ 一般是3 或更小，理想的是〇·5 "Μ或更小。下表列 出特定pKi値的較佳化合物 化合物 Ki mGlu2(// Μ) 3-(7-碘-4-氧-4,5-二氫-3H·苯幷[b][l，4]二吖庚因_ 2-基)-苯甲腈 0.017 4-(3·氣-苯基）-8·苯基乙块基-1，3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-晒 0.040 4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯基乙炔基-1，3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.006 3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧-4,5-二氛_311-苯幷[13][1，4] 二吖庚因-2-基]-苯甲腈 0.055 8-(4-象-苯基乙块基)-4-(3-味吐-1-基-苯基)_1，3-二 氫_苯并[b][l,4]二吖庚因_2-酮 0.004 8-(4-氟-苯基乙決基）-4-(3_[1，2,4]三峻-1-基-苯基)- 1，3-二氫-苯幷[13][1，4]二吖庚因-2-酮 0.049 8-(4-氯1-苯基乙块基）-4-(2-味吐-1-基-1?比淀-17比淀-4-基)-1，3·二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.004 8-(4-氟-苯基)-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]4,3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.016 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !r---------4--------訂-----！線---------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1,3-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.050 8-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1,3-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.170 2-[7-(4-氟-苯基)-4-氧-4,5-二氫-1H-苯幷[b][l,4] 二吖庚因-2-酮]-嘧吩-3-腈 0.250 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-四唑-1-基-苯基）-1,3-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.036 4-(4-氧-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4] 二吖庚因-2-基]-吡啶-2-腈 0.039 4-[7-(2,4-二氟-苯基)-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b] [1，4]二吖庚因-2-基]-吡啶-2-腈 0.026 8-(2-氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.008 8-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噚唑-5-基)-苯基]-1，3-二氫-苯幷[1)][1，4]二吖庚因-2-酮 0.289 8-(2,4·二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[13][1，4]二吖庚因-2-酮 0.010 8-(2-氟-苯基)-4-(2-咪唑-1-基-嘍唑-4-基)-1，3-二氫 -苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.298 8-(2,3-二氟-苯基)-4-(3-[1,2,3]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-苯并[13][1，4]二吖庚因-2-酮 0.013 8-(2-氟-苯基)-4-[3-(4-羥基甲基-噻峻-2-基)-苯基]-l，3_二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 0.016 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _________________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ .1 I ϋ ϋ I I I I ϋ I 1 ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ f ϋ ϋ ϋ I I I ϋ ϋ ϋ ^1 I 1254044 A7 B7 五、發明說明（17 ) 2-{3-[7-(2-氟-苯基)-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷 [6；|[1，4]二吖庚因-2-基]-苯基}4塞唑-4-羧酸 0.016 2-{3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷 [1^[1，4]二17丫庚因-2-基]-苯基}-4-甲基^塞唾-5-羧酸 (2-羥基-乙基）-醯胺 0.049 4-[3-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-苯基]ία-氟-苯基)-1，3-二氫-苯幷 [b][l，4] 二吖庚因 _2_ 酮 0.108 「3H1-LY354740結合於mGlu2轉染的CHO細喻.臌卜 轉染與細胞培養 由S· Nakanishi (京都，日本）取得cDNA編碼的鼠mGlu2受 體蛋白質 pBluescript II，並將之用 Invitrogen (NV Leek，The Netherlands)次克隆(subcloned)成眞核表達載體pcDNA I-apm。將此載體構建（pcD lmGR2)以修改的Chen & Okayama (1988)所述的磷酸鈣法用編碼成新黴素抗性的基因pSVNeo 質粒轉染於CHO細胞。將此細胞維持於購自Gibco BRL (Basel， Switzerland)的含較少L -穀胺酸（2 mM終濃度）及10%透析的 胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle介質内。在有G-418 (1000微克/毫升終濃度）資存在下作選擇。以5微克總RNA 反向轉錄確證克隆，再用於60 mM Tris HC1 (pH 10)，15 mM (NH4)2S04，2 mM MgCl2，25 單位 / 毫升 Taq Polymerase 内的 mGlu2 受體特異引物 5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’及5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-31 以 3 0 循環於 60°C 退火 1 分鐘作 PCR，於72°C延展3 0秒，及1分鐘95°C變性。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線— « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 五、發明說明（18 ) 膜的製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收穫如上培養的細胞，用冷PBS洗三次，於-80°C冰凍。 將小丸再懸浮於冷20 mM的内含10 mM EDTA的HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.4)内，用 polytron (Kinematica，AG，Littau， Switzerland)於10000轉/分鐘均質化1 0秒鐘。於4 °C離心3 0 分鐘後，小丸用相同的緩衝液洗一次，用含0.1 mM EDTA 的冷 20 mM HEPES-NaOH 緩衝液（pH 7.4)洗一次。用 Pierce 法（Socochim，Lausanne，Switzerland)以牛血清白蛋白作標準 測定蛋白質含量。 [3H]-LY354740 結合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 融化後，再將膜懸浮於冷50 mM Tris_HCl緩衝液内，内 含2 mM MgCl2&2 mM CaCl2 (pH 7)(結合緩衝液）。膜鑑定 的終濃度爲25微克蛋白質/毫升。用以10 nM [3H]-LY354740 於室溫培養1小時所得的膜在各不同濃度的試驗化合物存 在下完成抑制試驗。培養完後，膜以Whatmann GF/C玻璃 纖維過濾器過濾，用冷結合緩衝液洗五次。在有10 // Μ DCG IV (TOCRIS No. 0975)之存在下測定非特異結合。在 將過濾器轉移入含1 0毫升Ultima-金閃爍液（Packard，Ziirich， Switzerland)的塑料小瓶内後，以Tri-Carb 2500 TR計數器 (Packard，Ziirich，Switzerland)作液體閃爍計數測定放射活 性。 數據分析 抑制曲線適合四參數邏輯方程式，得IC50値及Hill係數。 實例 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1254044 五、發明說明（19 ) 通法A (合成方案ΕΠ : 、用4-碘-2-硝基苯胺製（4-碘-2-硝基_苯基）_胺基甲酸第三 -丁基酯 方法a 於二光氣（4.1毫升，34·1毫莫耳）於以〇^ (4〇毫升）内的 溶液中於0 C加4 -破-2-硝基苯胺（45.5毫莫耳）於EtOAc (200-500毫升）内的溶液，將此混合物加熱至回流18小時。 眞2蒸發去溶劑得棕色固體，此固體以己烷（200毫升）研 磨。濾除固體物質，濾過液於減壓下濃縮，得純4 _碘_2_硝 基苯基異氰酸酯，爲黃色固體。將此物質於CH2C12内的抄 量第三-BuOH内重回流2.5小時。除去溶劑，得橘色固體， 以二氧化矽膠柱用己烷/ EtOAc作色層分析純化，製得（4 _ 破-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯，爲黃色固體。 方法b 於4-碘-2-硝基苯胺（（142毫莫耳）及碳酸鈣（55.5克，17〇毫 莫耳）於2 - 丁酮（740毫升）内的混合物中滴加b〇C2〇 (37.8 克’ 173耄莫耳）於2 - 丁酮（170毫升）内之溶液，所得混合物 於52 C攪掉2 6小時。眞空除去溶液，殘餘物用H2〇 (240毫 升）及MeOH (240毫升）之混合物處理，用己烷萃取（3 x 5〇〇 毫升）。合併之己烷層用鹽水（2〇〇毫升）洗，再用己烷（3 〇〇毫 升）萃取所有的水層。將所有己烷層於Mgs〇4上乾燥，過 濾’眞空除去溶劑，得橘色固體，以二氧化矽膠柱用己烷 /EtOAc作色層分析純化，製得碘硝基-苯基）_胺基甲 酸第三-丁基酯，爲黃色固體。 •22- 本紙張尺錢肖+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — — — — — — — — — I — — — — — — — — — — I! — — — — — — — — — — . 1254044 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 方法c 、於4-破-2_硝基苯胺（550毫莫耳）及dmaP (1.22克，1〇毫莫 耳）於THF (1〇〇亳升）内之溶液中於23t‘7〇分鐘内滴加 BoqO (246克，1128毫莫耳）於THF (5〇〇毫升）内之溶液，於 23°C繼續攪拌7 5分鐘。將整個混合物蒸發至乾，於高眞空 乾燥，得暗棕色固體（253.59克）。將此物質溶於DCM (11〇〇 毫升）内，冷至0°C，滴加TFA (84毫升，11〇〇毫莫耳）。此混 合物於0 C攪拌2小時，倒入冰冷的飽和NaHC03溶液内， 用DCM萃取，用鹽水洗，於MgS〇4上乾燥。眞空除去溶 劑，得暗棕色固體（199.71克），以二氧化矽膠柱甩己烷 /EtOAc作色層分析純化，製得（4_碘-2-硝基_苯基）_胺基甲 酉父弟二-丁基@旨’爲黃色固體。 實例A 1 (4 -碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用4-碘-2-硝基苯胺（ΐ2·〇克，45.5毫莫耳；由.2-硝基苯胺依
Wilson，J. Gerald; Hunt，Frederick C. Aust· J· Chem· 1983, 36, 2317-25; CAS-No. [20691-72-9]製備）以二光氣（4.1 毫升， 34·1毫莫耳）於EtOAc (250毫升）内製得異氰酸酯，再以第三 -BuOH (12毫升）於CH2C12 (60毫升）内根據通法A (方法a)處 理。製得黃色固體（8.23克，82%)。 MS (EI) 390 (M+);熔點 92-94°C。 實例A 2 (4 -異丙基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用 4-異丙基-2-硝基苯基（CAS-No· [63649-64-9])與6〇(：20及 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !_1111!! I I I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 I ϋ I I ϋ I I 1_1 ϋ I ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ [ ϋ ϋ I ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ n · 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明說明（21 ) cat. DMAP於THF内反應，再以TFA於CH2C12内根據通法A (方法c)處理。製得黃色油體（14.1克）。 MS (EI) 280 (M+)。 實例A 3 (4 -環丙基-2·硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用由N-(4-環丙基·苯基）-乙醯胺（CAS-No· [63649-64-9]以 65% HN〇3於Ac20内反應，再以6N NaOH於回流的二巧燒内 皂化）製備的4 -環丙基-2-硝基-苯基胺與b〇c20及cat. DMAP 於TFA内反應，再以TFA於CH2C12内根據通法A (方法¢)處 理。製得橘色液體（2.33克）。 MS (EI) 278 (M+) 〇 通法B (合成方案C ) 以直接Suzuki偶合（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_丁 基酯與芳基硼酸製備（4 -芳基-2-硝基·苯基）-胺基甲酸第三 -丁基酯 將（4 -破-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯（3 〇毫莫 耳），芳基硼酸（4.5毫莫耳）及PdCl2(PPh3)2 (2莫耳％)之混合 物於1，4-二$烷（25毫升）及2M Na2C03溶液内回流[或者以 1M NaHC03 溶液（7.5 毫升），LiCl (6.0 毫莫耳）及（Ph3P)4Pd (3 莫耳％)於DME (30毫升）内；回流也可以Et3N (9.0毫莫 耳）’ Pd(OAc)2 (3 莫耳 ％)，pph3 (6莫耳 ％)於 DMF (10毫升） 内於100 C回流]至薄層色層分析顯示破化物之轉化已完 全。將混合物移入分離漏斗内，加H2〇 (2 5毫升），產物以 醚或EtO Ac (3X30毫升）萃取。合併之有機層用鹽水（5〇毫 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___:_______________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1254044 A7 B7 五、發明說明（22 ) 升)洗，㈣肌上乾燥。除去溶劑，得棕色殘餘物，以二 乳切膠柱用環己㈣暖作色層分析純化，製得標題化 合物。 fAH B 1 (4f_甲氧基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_丁基酯 用（4_破_2_硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁醋（實例曰μ)及 4 -甲氧基苯基硼酸根據通法b製備。 ^ ^ 所侍馬黃色固體（637 毫克）。 MS (ISN) 343 [(M-H)];熔點 i〇7-i〇9°c。 實例B 2 (2-硝基-4-嘧吩-3-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁其酉匕 用（4_琪_2_硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例川 及3-噻吩硼酸根據通法B製備。所得爲黃色固體（326毫克）。 MS (ISN) 319 [(M-H) ] 〇 實例B 3 (4-呋喃_2_基-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁其酯 用（4_碘_2_硝基-苯基)_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例八㈠及 呋喃-2-硼酸根據通法B製備。所得爲橘色固體（282毫克）。 MS (EI) 304 (M+);熔點 169-172°C。 實例B 4 (4’-乙基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁某酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A1)及 4-乙基苯硼酸根據通法B製備。所得爲橘色固體（689毫克）。 MS (EI) 343 [(M+H)+];熔點 94_99°c。 25 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i I.-----訂---------線 — j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1254044 發明說明（23 實例B 5 (3_硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基醋 用（>4元、硝基·苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A 1 ) (994¾克’ 2.73毫莫耳）及苯基硼酸（576毫克，3〇〇毫莫耳） 根據通法B製備。所得爲淺黃色固體，毫克）。 MS (EI) 314 (M+);熔點 U9_121〇c。 實例B 6 (4-呋喃-3-基-2-硝基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4·碘-2-硝基-苯基胺基甲酸第三_丁基酯（實例ai)及 呋喃-3-硼酞根據通法B製備。所得爲橘色固體（855毫克）。 MS (ISP) 322 [(M+NH4)+]及327 [(M+Na)+];溶點 105-110°C。 實例B 7 (4-莕-1-基-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -碘硝基-苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A 1 ) 及1-莕基硼酸根據通法B製備。所得爲黃色泡沫（1〇克）。 MS (ISN) 363 [(M-Η) ];熔點 6〇-66°C。 實例B 8 (3’-甲氧基-3-硝基-苯基-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例a i ) 及3 -甲氧基苯基硼酸根據通法b製備。所得爲橘色固體 (818毫克）。 MS (ISP) 345 [(M+H)+]，362 [(M+NH4)+]及367 [(M+Na)+]; 熔點 104-107°C。 實例B 9 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1—ti — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----_-----線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 五、發明說明（24 ) (3-硝基-4’-三氟甲氧基-聯苯_4•基卜胺基甲酸第 用(4-破-2-硝基-苯基)胺基甲酸第三·丁基實二曰” 及4-(m基）本爛酸根據通法8製備。所得爲橘色固 體（569¾ 克）。 MS (ISN) 397 [(M-Η)·];熔點 145 — 14rc。 實例B 1 0 (2’-氟-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -破-2-硝基-苯基）_胺某甲龄笛一 ^ J /汝丞T鲛罘二_ 丁基酯（實例A i ) 及2 -氟苯硼根據通法b製備。所得爲黃色固體（1 μ克）。 MS (ISN) 331 [(M-H)-];溶點 131-133t。 實例B 1 1 (31-氟-3-硝基-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 _碘_ 2 -硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例a i ) 及3-氟苯硼酸根據通法B製備。所得爲黃色固體（3·87克）。 MS (ISN) 331 [(M-H)-];熔點 93-96Ό。 實例B 1 2 (4’-氟-3-硝基-聯苯-4-基）_胺基曱酸第三_ 丁基酯 用（4 -碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例a i ) 及4 -氟冬 S父根據通法B製備。所得爲黃色固體（1 · 〇 $克）。 MS (ISN) 331 [(M-H)_];熔點 155-167°C。 實例B 1 3 (41-氟-2’-甲基-3-硝基-聯苯_4_基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -硤-2-硝基-秦基）-胺基甲酸第三-丁基醋（實例Ai) 及4 -氟-2·甲基苯硼酸[CAS-No· 13991 1-29-8 ;由2_溴-5-氟 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 錶 訂---------線_j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A.7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（25 ) 甲苯與n-BuLi於-78°C反應，再以B(0Me)3處理並再水解製 備根據通法B製備。所得爲黃色固體（丨·7丨克）。 MS (ΕΙ) 346 (Μ+) 〇 實例B 1 4 (4-氟-2-甲氧基甲氧基_3_硝基-聯苯_4_基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -破-2-確基-苯基）_胺基甲酸第三·丁基酯（實例a ^ ) 及4 -氟-2-甲氧基甲氧基苯硼酸[由1 _漠氟_2_(甲氧基甲 氧基）苯（CAS-No· 162269-78-5)與 n-BuLi 於 _78χ：反應，再以 B(OMe)3處理並再水解製備]根據通法b製備。所得爲黃色 固體（0.96克）。 MS (EI) 392 (M+) 〇 實例B 1 5 (2f，4f-二氟-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4_碘_2_硝基-苯基卜胺基甲酸第三_丁基酯（實例A〗)及 2,4-二氟苯硼酸根據通法B製備。所得爲黃色固體（3.26克）。 MS (ISN) 349 [(M-Η)·] 〇 實例B 1 6 (2f-氟-6’-甲氧基-3-硝基-聯苯-4-基）-月安基甲酸第三-丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）·胺基甲酸第三_ 丁基;（實 及2-氟-6-甲氧基苯硼酸根據通法b製備。所得爲黃色固體 (0.95克）。 MS (ISN) 361 [(M-H)-];熔點 65-68°C。 實例B 1 7 ------I I----I - Hr—— — — —---I I 1^^ I j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 1254044 A7 五、發明說明（26 ) (2f，5f-二氟-3_硝基-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三·丁美酉匕 用（4/典-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_丁基醋列ai)及 -------------哔— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2,5-二氟苯硼酸根據通法B製備。所得爲黃色固體（^以克）。 MS (ISN) 349 [(M-H)·];熔點 104°C。 實例B 1 8 (4-苯幷呋喃-2-基-2-硝基-苯基胺基甲酸第_三丁基酯 用（4-碘-2_硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例ai) 及苯幷[b]呋喃-2-硼酸根據通法B製備。所得爲橘色固體 (711毫克）。 MS (EI) 354 (M+);熔點 175-177°C。 實例B 1 9 (2f，3f_二氟-3-硝基-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三—丁基酯 用（4-碘—2-硝基·苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例ai) (3.64克，10耄莫耳）及2,3-二氟苯硼酸（235克，14.9毫莫耳） 根據通法B製備。所得爲黃色固體（3.22克）。 MS (ISN) 349 [(M-H)·];溶點 93°C。 通法C (合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以直接Suzuki偶合（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁 基酯與雙（頻哪醇）二硼及再以芳基卣素反應製備（4_芳基_ 2-硝基-苯基胺基甲酸第三-丁基酯。 將（4-破-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（2 〇亳莫 耳），雙（頻哪醇）二硼（2 · 2毫莫耳），K〇Ac (6.0毫莫耳）及 PdClJPPh3)2 (3莫耳％)於Μ·二噚烷（25毫升）内的混合物 於100 C攪拌至薄層色層分析顯示碘化物以轉化完全[參考 -29 本、，氏張尺度過用中國國豕準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1254044 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（27 )
Tetr· Lett· 1997, 38, 3841_3844]。加芳基函素（4 〇毫莫耳）， PdCl2(PPh3)2 (3莫耳％)及2M Na2C03溶液（7·5毫升）後，再將 此混合物於1 00 C攪拌至薄層色層分析顯示硼酸酯中間體 已完全轉化。將混合物移至分離漏斗，加Η2〇 (30毫升）， 以醚成EtOAc (3X50毫升）萃取產物。合併之有機層以鹽水 (100¾升）洗，於NaJO4上乾燥。除去溶劑，得棕色殘餘 物，以二氧化矽膠柱用環己烷/醚或還己烷/Et〇Ac作色層 分析純化，製得標題化合物。 實例C 1 (2·-甲氧基_3_硝基-聯苯-4-基）_月安基甲酸第三-丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_丁基酯（實例A1)， 雙（頻哪醇）二硼及2_碘茴香醚根據通法C製備。所得爲黃 色固體（ 735毫克）。 MS (EI) 344 (M+) 〇 實例C 2 (4f-氯-3-硝基-聯苯基）_胺基甲酸第三—丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 A 1)，雙（頻哪醇）二硼及^氯―；碘苯根據通法c製備。所 得爲黃色固體（779毫克）。 MS (ISN) 347 [(M-Η)·];熔點 150_155。(：（分解）。 實例C 3 (2-硝基-4-噻吩_2-基-苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）·胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A1)， 雙（頻哪醇）二硼及2 -碘p塞吩根據通法C製備。所得爲黃色 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） „-----訂---------線J (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -I I ϋ I ϋ ·ϋ ·ϋ n ϋ ·ϋ -ϋ n 1 I ϋ ϋ ·ϋ ·ϋ · 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28) 固體（91毫克）。 MS (ISN) 391 [(M-Η) ]。 實例C 4 (4’-甲基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A1)， 雙（頻哪醇）二硼及4-碘甲苯根據通法c製備。所得爲橘色 固體（ 542毫克）。 MS (ISP) 346 [(M+NH4)+]及367 [(M+Nan ;溶點 1〇5」〇8Ό。 實例C 5 (2_硝基-4-吡啶-2-基-苯基）-胺基甲酸第三·丁基酯 用（4·碘-2·硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例A〗）， 雙（頻哪醇）二硼及2-溴吡啶根據通法c製備。所得爲黃色 固體（407毫克）。 ~ MS (ISP) 316 [(Μ+Η) + ]。 實例C 6 (3·-甲基-3-硝基-聯苯-4-基）-月安基甲酸第三_ 丁基酯 用（4-读-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三—丁基酯（實例Α1)， 雙（頻哪醇）二硼及3-碘甲苯根據通法C製備。所得爲普色 固體（ 524毫克）。 〃 MS (ISP) 346 (Μ+)及 674 [(2Μ+ΝΗ4) + ];熔點 83-85Ό。 實例C 7 (3’，4f-二氯-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三·丁基酉旨 用（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基曱酸第三_ 丁基酯（實\ai)， 雙（頻哪醇）二硼及3,4-二氯碘苯根據通法c製備。所得爲普 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------4------- —訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁基酉旨 基酯（實例A1) A7 _____Β7 五、發明說明（29 ) 色固體（540毫克）。 MS (EI) 382 (M+) 〇 實例C 8 (2^氯-3-硝基-聯苯-4·基）-胺基甲酸第三、丁美酉匕 用（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三_丁^旨（實例ai), 雙（頻哪醇）二硼及1 _氯-2-碘苯根據通法c製備。所得爲普 色油體（ 886毫克）。 〃 MS (ISN) 347 [(M-Η) ] 〇 實例C 9 (2f -甲基-3-硝基-聯苯-4-基）-月安基甲酸第三_丁美酉匕 用（4-碘-2-硝基苯基）-胺基甲酸第三·丁基酯（實例ai), 雙（頻哪醇）二硼及2 -碘苯根據通法C製備。所得爲普色油 體（ 755毫克）。 〃彳 MS (ISN) 327 [(M-H)+] 〇 實例C 1 0 (2-硝基-4-吡啶—3-基-苯基胺基甲酸第二τ I奶 用（4-峨-2_硝基-苯基）-胺基甲酸第三—丁基醋（實例ai), 雙（頻哪醇）二硼及3 -溴吡啶根據通法c製傲 ^ ^ 灰備。所得馬黃色 固體（5 8 7毫克）。 MS (ISP) 316 [(M+H) + ];熔點 107-109°C。 實例C 1 1 (2-硝基-4-ρ比淀-4-基-苯基）_胺基甲酸第三· 用（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三、丁 雙（頻哪醇）二硼及4 -溴吡啶根據通法C製借 γ ~ / 灰彳f。所得爲黃 32 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 色 ϋ ϋ ϋ ϋ «^1 _ ·*·1 ϋ βι_1 ·ϋ ^1 ^1 ^1 ϋ ^1 I I I - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1254044
五、發明說明（30 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 固體（379毫克）。 MS (ISP) 316 [(M+H)+] 〇 f 例 C 1 2 (3’’-硝基-[1，1’;4’，1”]三聯苯_4，’_基卜胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-破-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基醋（實^ 雙（頻哪醇）二硼及4-溴聯苯根據通法c製備。所得 固體（1.29克）。 八 MS (EI) 390 (M+)。 實例C 1 3 (4*-氰基-3-硝基-聯苯_4_基）—胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例ai)， 雙（頻哪醇）二硼及4-溴苯甲腈根據通法c製備。所得爲黃 色固體（1.38克）。 〃 MS (ISN) 338 [(M-Η) ] 〇 通法D (合成方案C) 以芳基硼酸羰基化Suzuki偶合（4_碘-2-硝基-苯基卜胺基甲 酸第三-丁基酯製備（4_芳醯基硝基-苯基卜^基^二第 三-丁基酯 / 將（4-碘-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基@旨（1〇毫莫 耳），芳基硼酸（1.1毫莫耳），Κ/〇3 (3.0毫莫耳）及pdcl2(pph3)2 (3莫耳％)於茴香醚（6毫升）内之混合物於c〇氣下於8〇Ό揽 拌至薄層色層分析顯示碘化物以轉化完全[參考Tetr Lett 1993, 34, 7595-7598]。加將此混合物移至分離漏斗，加h2〇 (30毫升），以EtOAc (2X100毫升）萃取產物。合併之有機層 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） φί! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1254044 A7
1254044 A7 B7 五、發明說明（32) 硤-2-硝基苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯與三烷基芳基錫烷 製備（4 -芳基-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯或（4 _ {烯基-，環晞基-或雜環烯基卜2-硝基-苯基）-胺基甲酸第 三-丁基酯 將（2 ·硝基-4-三丁基錫烷基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基 酯（貫例02)(525¾克’ 1.0¾莫耳），芳基鹵素或三氟甲續 酸乙晞酯（0.95-6.0¾莫耳），無水LiCl (126毫克，3.0毫莫耳） 及Pd(PPh3)4 (5莫耳％)於DME (3毫升）内之混合物於i〇〇°C 在氬氣下攪拌至薄層色層分析顯示錫垸已消耗完。將反應 物冷至23°C，與KF水溶液（5毫升）攪拌45分鐘，用矽藻土 過濾，用醚洗，濾過物於MgS04上乾燥。眞空除去溶劑， 得棕色油體，此油體作二氧化矽膠柱色層分析純化，以己 :)：完/EtO Ac洗離，製得標題化合物。 實例E 1 4-(4-第三-丁氧基羰基胺基_3_硝基-苯基）-3,6-二氫-2H·吡啶 -1-羧酸第三-丁基酯 用（2-硝基-4-三丁基錫烷基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基 酯（實例D2 )(3.18克，6.06毫莫耳）及4·三氟甲基碘醯基氧 基-3,6-二氫-2H-吡啶小瘦酸第三-丁基酯（199克，6.〇毫莫 耳）[根據 Wustrow et al. Synthesis 1991，1993，用 Boc-4-吡啶 酮以LDA於THF内於-78°C處理，再與N-苯基-雙（三氟甲燒 續醯胺）反應製備]根據通法E製備。所得爲橘色固體（1.3 04 克，52%)。 MS (ISP) 420 [(M+H)+]，442 [(M+Na)+]及458 [(M+K)+];溶 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------·ίι (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — — — — — — — — — I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — I. A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 五、發明說明（33 ) 點 85-87°C。 f例E 2 (2-硝基-4·嘧唑_2_基_苯基胺基甲酸第三-丁基酯 +用（2-硝基_4_二丁基鍚烷基_苯基胺基甲酸第三_ 丁基酯 (貝例D2) (1.0克，19堂莫耳）及2l坐（〇·56毫升，6·27毫 莫耳）根據通法E製備。所得爲黃色固體（16〇毫克）。 MS (EI) 321 (M+) 〇 實例E 3 [4-(6-下基氧基-吡唑_3-基）-2-硝基-苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三—丁基酯（實例A1) (728笔克’ 2.0¾莫耳）及2_(苯基甲氧基）-5_(三甲基錫烷 基）-p比咬：（766 毫克，2.2 毫莫耳）[CAS-No. [188881-22-3]， WO 97093 1 1]根據通法e製備。所得爲黃色固體（876毫克）。 MS (ISP) 422 [(M+H)+];熔點 119-122Ό。 通法F (合成方案E ): 以Sonogashira偶合（4_碘-2-硝基_苯基）-胺基甲酸第三-丁 基醋與炔屬化合物；也以Sonogashira偶合（4 -乙块基-2-硝 基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯與芳基_素；及以
Sonogashira偶合 8-碘-4-芳基 _1，3·二氫-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-酮與块屬化合物製備（4 -炔基-2-硝基-苯基）_胺基甲 酸第三-丁基酯 將鹵素化物（3.0-4.5毫莫耳），炔屬化合物（3.0-4.5毫莫 耳），£1#(13.5毫莫耳），？(10：12(??113)2(5莫耳％)及？？113(2.5 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΗΗ 1 ϋ ,^ϋ I ϋ 一S«»J* ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ i^i I I n I ϋ ϋ I ϋ ϋ n ϋ ϋ n ϋ ϋ —ϋ n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 -----------B7_____ 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳％ )於THF (12毫升）内的混合物[可加極不溶性的物質 DMF (達1 2毫升）]於23°C攪2 0分鐘，同時通入氬氣。加Cui (1.2莫耳％)繼續於6(rc在氬氣下攪拌至薄層色層分析顯示 次成分已轉化完全[參考j. 〇rg chem· 1998, 63, 8551]。將 混合物移入分離漏斗，加5 %擰檬酸（5 〇毫升），以Et〇Ac (2 x 100¾升）萃取產物。合併之有機層以飽和NaHC：…溶液 (50愛升）及鹽水（5〇毫升）洗，然後於MgS〇4上乾燥。除去 落劑’得黃色殘餘物，再以二氧化矽膠柱用己烷/Et〇Ac作 色層分析純化，及/或用己烷或Et〇Ii水溶液研磨純化，得 標題化合物。 實例F 1_ (2-硝基-4-三甲基錫烷基乙炔基-苯基胺基甲酸第三-丁 基酯 用（4-琪-2-硝基-苯基）·胺基甲酸第三-丁基酯（實例a j ) (3·64克’ i〇毫莫耳）及三甲基矽烷基乙炔（4·2毫升，％毫莫 耳）根據通法F製備。所得爲綠色油體（3.6克）。 MS (ΕΙ) 334 (Μ+)。 實例Fi (4 -乙块基_2_硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於（2-硝基-4-三甲基錫烷基乙炔基-苯基）_胺基甲酸第三 丁基醋（實例Fl)(3.54克，10.6毫莫耳）於Me0H (1〇毫升）及 THF (20毫升）内之溶液中，於〇 加in NaOH (13毫升），繼 續於23 °C攪拌3 〇分鐘。例入冷5 %檸檬酸内，用Et〇Ac (300毫升）萃取，用飽和他队仏溶液及鹽水洗，於MgS〇4 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1254044
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) 上乾燥’除去溶劑，得黃色油體，再以二氧化矽膠柱用己 k/EtOAc 19 : 1作色分析純化。得黃色固體（2·4克）。 MS (ΕΙ) 262 (Μ+);溶點 l〇2°C。 實例F 3 (2-硝基-4_苯基乙炔基_苯基）_胺基甲酸第三—丁基酯 用（4’-破-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三·丁基酯（實例a i ) (5·64克’ 15亳莫耳）及苯基乙块（2.47毫升，22.5毫莫耳）根 據通法F製備。所得爲黃色固體（4.96克）。 MS (EI) 338 (M+);熔點 146-148°C。 實例F 4 (2-硝基-4-甲苯基乙炔基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-琪-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（實例A1) (728毫克’ 2·〇毫莫耳）及仁甲苯基乙決（349毫克，3〇毫莫 耳）根據通法F製備。所得爲黃色固體（632毫克）。 MS (ΕΙ) 352 (Μ+);熔點 164-165°C。 實例F 5 [4-(2-氯-苯基乙炔基>2_硝基-苯基胺基甲酸第三-丁基酯 用（4 -琪-2-硝基·苯基胺基甲酸第三·丁基酯（實例a 1 ) (1·82克，5·0亳莫耳）及2_氯苯基乙炔（1〇2克，7.5毫莫耳） 根據通法F製備。所得爲黃色固體（18克）。 MS (ISN) 371 [(M-Η.)]及373 [(Μ+2-Η)·];熔點 152-155Χ。 實例F 6 [4-(4-氯-苯基乙块基）-2_硝基-苯基胺基甲酸第三-丁基酯 用（4 -碘-2-硝基-苯基）—胺基甲酸第三-丁基酯（實例a 1 ) -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ·ϋ ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ „ϋ 11 ^1 ϋι i^i 一sej I ϋ- ϋ I ϋ I n I l I I I i^i ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ n l^i ϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（36 ) (728毫克，2·〇毫莫耳）及4•氣苯基乙块（416毫克，3 耳）根據通法F製備。所得爲黃色固體（65 8毫克）。 MS (ΕΙ) 372 (Μ )及374 [(Μ+2) + ];溶點 213-218°C。 實例F 7 (2硝基-4-魂峻-2-基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 用（4_乙炔基硝基_苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯^ ^2)(262毫克，ιοο毫莫耳）及2_漠口塞吐（〇14毫升，毫 莫耳）根據通法！^製備。所得爲黃色固體（215毫克）。毛 MS (ISN) 344 [(M-H·)];溶點 i37°C。 實例F 8 (2-硝基-4-吡啶_2_基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -乙炔基-2-硝基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 F 2 ) (262毫克，1 ·〇毫莫耳）及2 _溴吡啶（〇 15毫升，i ·6毫莫 耳）根據通法F製備。所得爲黃色固體（293毫克）。 MS (ISN) 340 [(Μ+Η+)];熔點 142-144°C。 實例F 9 [4-(4-氟_苯基乙炔基）_2_硝基_苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -乙炔基-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（實例 F2)(525毫克，2·〇毫莫耳）及卜氟-4-碘苯（〇·35毫升，3毫莫 耳）根據通法F製備。所得爲黃色固體（793毫克）。 MS (ISN) 355 [(Μ-Η)-];熔點 157-158Ό。 實例F 1 0 [4_(2-氟·苯基乙炔基）-2_硝基-苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -乙炔基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） __,______________Γ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ — — — * I I _1 I ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I ^1 H I ϋ ϋ · 1254044 A7 B7 五、發明說明（37 ) 甘（525笔克’ 2·0毫莫耳）及2-氟-1-蛾苯（0.35毫升，3毫莫 )根據通法F製備。所得爲黃色固體（759毫克）。 MS_) 355 [(M_Hn;熔點 14〇142。〇。 fjHF 1 1 [(2,4 一氟-苯基乙炔基）硝基_苯基]-胺基甲酸三-丁 基酯 用（4 - 士炔基確基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例 F2)(525毫克，2.0毫莫耳）及2,4_二氟小琪苯（〇36毫升，3 宅莫耳）根據通法F製備。所得爲黃色固體（8〇7毫克）。 MS (ISN) 373 [(M-H)_];溶點 134_136。。。 實例F 1 2 [2-硝基-4-(4-三氟甲氧基苯基乙炔基）_苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4 -乙炔基-2-硝基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 叫⑽毫克，2·67毫莫耳咸卜碘冰^氟甲氧基）苯（1〇 克，3.47毫莫耳）根據通法？製備。所得爲黃色固體1〇 克）。 MS (ISN) 421 [(M-H)_];溶點 i29-131°C。 通法G (合成方案E ) 藉還原（2_硝基·苯基）_胺基甲酸第三-丁基醋製備（2胺基 -苯基）胺基甲酸第一-丁基酿；及藉還原與同時環化芳 基-N-(2-硝基-苯基）-3-氧-丙醯胺製備私芳基―丨义二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 方法a :催化氫化 40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------B7______ 五、發明說明（38 ) 將於MeOH或EtOH及THF (1 : 1至1 : 9，約20毫升）内的硝 基化合物（1·0毫莫耳）及10%鈀/碳（20毫克）或阮尼鎳（20亳 克）之混合物於23 C在氫氣下強烈揽拌下至tic顯示反應已 冗全。濾除催化劑，用MeOH或EtOH及THF (1 : 1)徹底洗， 具2除去溶劑，得標題化合物，一般已夠純，不必進一步變 形。 方法b :以SnCl2 *2H20還原 將於EtOH (30毫升）内的硝基化合物（1〇毫莫耳） SnCV2H2〇 (5.0毫莫耳）之混合物於7〇-80°C在氬氣下強烈攪 拌至tic顯示反應已完全[參考Tetr· Lett· 1984, 25, 839]。藉 加飽和NaHC03溶液使反應混合物pH升至8，用EtOAc (2X 1〇〇毫升）萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4上乾 燥。除去溶劑，得黃色固體，如有必要，再作二氧化矽膠 柱色層分析純化。 方法c ··用Zn及NH4C1還原 於硝基化合物（1.0毫莫耳）於Et0H/THF/飽和NH4C1溶液 (1 : 1 : 1，30毫升）内之混合物中加鋅塵（3 〇毫莫耳），此混 合物於70 C在氬氣下攪拌至tic顯示反應已完全。以方法b 所述收取水相。 方法d ··用Fe及HOAc還原 於確基化合物（1.0毫莫耳）於THF/H20 (4 : 1，10-50毫升） 之混合物内加鐵粉（6.0毫莫耳），再加h〇Ac (10-12滴），此 混合物於70°C在氬氣下攪拌至tlc顯示反應已完全。以方法 b所述收取水相。 -41 - ___..__________---ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « — — — — — — I— I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39 ) 實例G 1 (2 -胺基-4-碘-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-碘-2-硝基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（實例Ai) (2.18克，6.0毫莫耳）以311(：122112〇(6.77克，30毫莫耳）如通 法G (方法b)所述還原。所得爲棕黃色固體（2〇克）。 MS (EI) 334 (M+);熔點 127-130°C。 實例G 2 (2 -胺基-4-冬基乙块基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（2-硝基-4-苯基乙炔基-苯基）—胺基甲酸第三—丁基酯 (實例 F3) (403 毫克，1.19 毫莫耳）以 SnCl22H20 (1.34 克， 5.96毫莫耳）如通法G (方法b)所述還原。所得爲橘色固體 (237毫克）。 MS (ISP) 309 [(M+H)+];熔點 177-178°C。 實例G 3 (2-胺基-4-對-甲苯基乙炔基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（2-硝基-4-對-甲苯基乙块基-苯基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例F4) (640毫克，1.82毫莫耳）以SnCl22H20 (2.0克， 9· 1毫莫耳）如通法G (方法b )所述還原。所得爲米色固體 (569克）。 MS (ISP) 323 [(M+H)+];熔點 175°C。 實例G 4 [2-胺基-4-(2-氯-苯基乙炔基）-苯基]-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-(2-氯-苯基乙炔基）-2-硝基-苯基]-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例F5) (1.61克，4.3毫莫耳）以SnCl2 2H20 (5.3克， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i—r---------mi — r----訂-------線 —·----------------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _______B7___ 五、發明說明（4〇 ) 23.5毫莫耳）如通法G (方法b)所述還原。所得爲淺棕色固 體（1.1克）。 MS (EI) 342 (M+)及344 [(M+2)+];熔點 120-122°C。 實例G 5 [3-胺基-4’·甲氧基-聯苯-4-基]-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4’-甲氧基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 (實例B1)以阮尼鎳催化還原如通法G (方法a)所述製備。 所得爲白色固體（77毫克）。 MS (ISP) 315 [(M+H)+]及337 [(M+Na)+]。 實例G 6 (2-胺基-4-噻吩-3-基-苯基）·胺基甲酸第三-丁基酯 用（2-硝基-4-p塞吩-3-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酷（實 例B2)以通法G (方法a)作阮尼鎳催化氫化製備。所得爲白 色固體（278毫克）。 MS (ISP) 291 [(M+H)+] 〇 實例G 7 (2 -胺基-4-吱喃-2-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（4-呋喃-2-基-2-硝基苯基）-胺基甲酸第三-丁基醋（實 例B3)以通法G (方法a )作阮尼鎳催化氫化製備。所得爲灰 色粉末（212毫克）。 MS (EI) 274 (M+)。 實例G 8 (3-胺基-41-乙基-聯苯-4 -基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（4’-乙基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酸（實
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ---·,----I ^---------^ — ------------------- -43- 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 例B4)以通法G (方法a)作阮尼鎳催化氫化製備。所得爲白 色固體（311毫克）。 MS (ISP) 313 [(M+H) + ]及335 [(M+Na)+]。 t例G 9 (3-胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基@旨（實例b5) (100¾克’ 0.32¾莫耳）以通法G (方法a) Pd/C作催化氫化 製備。所得爲白色固體（85毫克）。 MS (ISP) 285 [(M+H)+];熔點 137°C。 實例G 1 0 (3 -胺基-2^甲氧基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（2'-甲氧基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 (實例C1)以通法G (方法a)作阮尼鎳催化氫化製備。所得 爲白色固體（169毫克）。 MS (ISP) 315 [(M+H)+] 〇 實例G 1 1 (2-胺基·4-呋喃-3-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-呋喃-3_基-2-硝基苯基）-胺基曱酸第三-丁基酯（實 例B6)以通法G (方法a )作阮尼鎳催化氫化製備。所得爲淺 棕色固體（744毫克）。 MS (ISP) 275 [(M+H)+]及297 [(M+Na)+];熔點 158-161°C (分 解）。 實例G 1 2 (3-胺基-4’-氯-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4’-氯-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —r---------壤！----訂-----_丨！線丨_---------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7
五、發明說明（42 ) C2)如通法G (方法c )所述以以…札^還原製備。所得爲綠 色固體（162毫克）。 …/ MS (ΕΙ) 318 (Μ+)。 耋例G 1 3 [2·胺基_4-(4-氣-苯基乙決基）_苯基]-胺基甲酸第三-丁芙酉匕 用（4-(4 -氣-冬基乙块基）-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第二丁 基酯（實例F6) (606毫克，1.63毫莫耳）如通法g (方法^所 述以SnCV2H2〇 (1·83克，8.1毫莫耳）還原製備。所得爲米 色固體（406毫克）。 MS (ISP) 343 [(Μ+Η)+]及345 [(Μ+2+Η)+];熔點 17(Μ73ι。 實例G 1 4 (2-胺基-4 -奈-1-基-本基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（4-萘-1-基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基醋（實例 B7)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳作催化氫化製備。所得 爲白色固體（226毫克）。 MS (EI) 334 [(M+)。 實例G 1 5 (2-胺基-4-ρ塞唆-2-基乙块基-苯基)-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（2-硝基-4-嘧唑-2-基乙炔基-苯基）—胺基甲酸第三_ 丁基 酯（實例F 7)(205毫克，0.59毫莫耳）如通法G (方法b)所述 以SnCV2H2〇 ( 668毫克，2.95毫莫耳）還原製備。所得爲黃 色固體（108毫克）。 MS (ISP) 316 [(M+H)+];熔點 182°C。 實例G 1 6 (3 -胺基-4’-甲基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---n----------___ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ I I ^ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ .1 ^ — ϋ I ϋ .1 I ·1 I ^ · 1254044 A7 五、發明說明（43 ) 用（4、甲基-3-硝基-聯笨一心基卜胺基甲酸第三-丁基 例C4)如通法G」方法a)所述以歐催化氫化製備。所得爲 白色固體（125毫克）。 '
MS(ISP) 299 [(M+Hn，321[(M+Nam337 [(M 實例G 1 7 (2-胺基-4-吡啶-2-基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（2-硝基-4-峨淀苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 例=5)如、通法G (方法a)所述以阮尼鎳作催化氯化製備。二 得爲淺掠色固體（3 3 9毫克）。 MS (ISP) 286 [(M+H)+]及3〇8 [(M+Na)+]。 實例G 1 8 (2-胺基-4-嘧吩-2-基-苯基卜胺基甲酸第三·丁基酉匕 用（2_硝基_4_嘧吩基-苯基卜胺基甲酸第三基 例C3)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。H : 米色粉末（151毫克）。 1付馬 MS (ISP) 291 [(M+H)+] 〇 實例G 1 9 (2-胺基-4-p比淀-2-基乙块基-苯基)_胺基甲酸第二 用（2-硝基-4-吡啶-2-基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第:@曰 酯（實例F 8 )(262毫克，〇·772毫莫耳）如通法〇 &吊二-丁基 以SnClJH^O (871毫克，3.86毫莫耳）還原製備:去=所述 棕色固體（130毫克）。 尸斤#爲淺 MS (EI) 309 (M+);熔點 178°C。 實例G 2 0 (3-胺基-3’-甲基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---\------------ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -丁基酉旨
ϋ I I I I I ϋ meat I I I I I I I ϋ I ϋ 1 ϋ ϋ ϋ 1 1 n ϋ n I 1254044
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用（广甲基I硝基^苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨（實 例C 6 )如通法G (万法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。所得 爲白色粉末（212毫克）。 MS (EI) 298 (M+) 〇 實例G 2 1 (3-胺基·,3’，4’:二氯-聯笨|基）_胺基甲酸第三·丁基酉旨 +用（3’，4’_二氯_3_硝基-聯苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 (貫例C 7)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氯化製備。 所得爲白色固體（485亳克）。 MS (ISP) 353 (M+);溶點 i68_i7rC。 實例G 2 2 (3-胺基-2’-氯-聯苯-4-基胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（2’-氯-3-硝基-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三·丁基酯（實例 C 8)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。所得爲 白色固體（180毫克）。 MS (ISP) 319 [(M+H)+]，341 [(M+Na)+]及357 [(M+K)+]。 實例G 2 3 (3_胺基-2’-甲基-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（2’-甲基-3-硝基-聯苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實 例C 9)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。所得 爲白色粉末（281毫克）。 MS (ISP) 299 [(M+H)+]，321 [(M+Na)+]及337 [(M+K)+]。 實例G 2 4 (2 -胺基-4-苯甲酷基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·-----------.-----訂---------線> (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 五、發明說明（45 ) 用（4_苯甲醯基确基-苯基胺基甲酸第三-丁基酉旨（實 例D1) (280毫克，〇 82亳箪jpw+ 貫 Ζ毛莫耳）如通法G (万法a)所述以阮尼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 錄作催化氫化製備。所得爲黃色泡沫（269毫克）。 MS (ISP) 313 [(M+H)+] 〇 實例G 2 5 (3-胺基-3’-甲氧基_聯苯·4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯 +用（3’-甲氧基-3-硝基-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例B8)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。 所得爲白色固體（165毫克）。 MS (ISP) 315 [(M+H)+] 〇 實例G 2 6 (2-胺基-4-吡啶-3-基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（2-硝基-4-吡啶_3-基_苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實 例C10)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。所得 爲灰色粉末（200毫克）。 MS (ISP) 286 [(M+H)+]。 實例G 2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 -胺基-4’-三氟甲氧基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_丁基酯 用（3 -梢基-4 -二氣甲乳基-聯苯—4 -基）_胺基甲酸第三-丁 基酯（實例B 9 )如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製 備。所得爲白色固體（371毫克）。 MS (ISP) 369 [(M+H)+]及391 [(M+Na) + ] 〇 f 例 G 2 8 (2 -胺基-4 -p比淀-4 -基-冬基）-胺基甲酸第三_丁基酉旨 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------- B7___________ 五、發明說明（46 ) 用（2-硝基-4-吡啶-4-基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實 例C11)如通法G (方法a)所述以阮尼鎳催化氫化製備。所得 爲灰色粉末（305毫克）。 MS (ISP) 286 [(M+H)+]。 實例G 2 9 4-(3-胺基-4-第二丁氧基羰基胺基_苯基）_3,6-二氫-峨淀 -1-叛酸第三-丁基酉旨 用4-(4-第三-丁氧基羰基胺基_3_硝基-苯基）-3,6_二氕 吡啶-1-羧酸第三-丁基酯（實例E1)(256亳克，0.61毫莫耳） 如通法G (方法c)所述以Zn/N^Cl還原製備。所得爲橘色 泡沫（75毫克）。 MS (EI) 389 (M+) 〇 實例G 3 0 [2 -胺基- 4- (6 -卞基氧基比淀-3-基）-苯基]-胺基甲酸第三_丁 基酯 用[4-(6-+基氧基-p比淀-3-基）-2-硝基-苯基]_胺基甲酸第 三-丁基酯（實例E3)(786毫克，1.82毫莫耳）如通法〇 (方法 c)所述以Zn/NhCl還原製備。所得爲淺標色固體（678毫 克）。 MS (ISP) 392 [(M+H)+];熔點 176,177°C。 實例G 3 1 [2-胺基-4-(6-氧-1，6-二氫-ρ比淀-3-基）-苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用[2-胺基-4-(6-苄基氧基-P比淀-3-基）-苯基]_胺基甲酸第 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------.111^---·-----訂---------線> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1 ϋ 1 1 I ϋ I ϋ ϋ ^1 I ϋ ϋ I ^1 ^1 ^1 ^1 1 -I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _B7 五、發明說明（47 ) 三-丁基酯（實例G30) (160毫克，0.409毫莫耳1 毛关斗）如通法G (方 法c)所述以Pd/C作催化氫化製備。所得A龙占么门& 1 1于馬灰白色固體（136 毫克）。 MS (ISP) 302 [(M+H)+];熔點 120-124°C(分解）。 實例G 3 2 (3’’_胺基-[1，1，;4’，1”]三聯苯_4”-基)-胺基甲酸第三_丁基酉旨 用（3，，-硝基-[1，1，;4，，1”]三聯苯-4”-基）-胺基甲酸第^_曰丁基 酯（實例C12) (160毫克，0.409毫莫耳）如通法G (方法a)$ 述以Pd/c作催化氫化製備。所得爲米色固體（175毫克）。 MS (ISP) 361 [(M+H) + ];熔點 206-207°C。 實例G 3 3 [2-胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基）-苯基]-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用[4-(4 -鼠·冬基乙块基）-2-硝基-苯基]_胺基甲酸第二 丁基酯（實例F9)(10.0克，28.1毫莫耳）如通法〇 (方法^所 述以311€：122112〇(31.7克，140.5毫莫耳）還原製備。所得爲 黃色固體（7.08克）。 MS (ISP) 327 [(M+H)+];熔點 180°C。 實例G 3 4 [2-胺基-4-(2-氟苯基乙块基）-苯基]-胺基甲酸第三_丁基酿 用[4-(2 -氟-本基乙炔基）-2-硝基-苯基]_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例F10)(713毫克，2毫莫耳）如通法g (方法^所 述以SnCl22H2〇(2.26克’ 10¾莫耳）還原製備。所得爲橘 色固體（757毫克）。 MS (ISP) 327 [(M+H) + ];熔點 137-139X：。 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —〆----------.-----訂-----'—-線—秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7
五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例G 3 5 [2-胺基-4-(2,4-一氟-本基乙炔基）_苯基]_胺基甲酸第二丁 基酯 用[4 - ( 2,4- 一氟-本基乙块基）-2-硝基-苯基]_胺基甲酸第 三· 丁基酯（實例FI 1)(750毫克，2毫莫耳）如通法G (方法匕） 所述以SnCV2H2〇 (2·26克，10毫莫耳）還原製備。所得爲 棕色固體（688毫克）。 ~ MS (ISP) 345 [(Μ+Η)+];熔點 113-116°C。 實例G 3 6 [2-胺基-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基-苯基]_胺基甲酸第二 -丁基酯 用[2-硝基-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙块基硝基-笨義] 胺基甲酸第三·丁基酯（實例F12)(l.〇9克，2.58毫莫耳）二通 法G (方法b)所述以SnClj^O (2.91克，12.9亳莫耳）還原 製備。所得爲淺棕色固體（690毫克）。 MS (ISP) 393 [(M+H) + ];熔點 167-169°C。 實例G 3 7 (3 -胺基-2^氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（2f-氟-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基黯（實例 B10)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所得爲黃 色固體（1.31克）。 MS (ISP) 303 [(M+H) + ];熔點 l〇〇-l〇3°C。 實例G 3 8 (3-胺基-3’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --N-------------* I !丨訂 i· — !! -線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1254044 A7 五、發明說明（49 ) 用（3，-氟-3-硝基-聯笨_4_基）_胺基甲酸第三-丁基酉旨（青例 B11)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所得^扩 色固體（3.40克）。 f馬τ' MS (ISP) 303 [(Μ+Η)+];熔點 125-128。^。 實例G 3 9 (3 -胺基-4·-氟-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 用（4’-氟-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 Β12)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所得爲黃 色固體（3.40克）。 于A f MS (ISP) 303 [(M+H)+] 〇 實例G 4 0 (3-胺基-4f-氰基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（4f-氰基-3-硝基-聯苯_4_基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實 例C13)如通法G (方法b)所述以SnCV2H2〇還原製備。所得 爲黃色固體（360毫克）。 f MS (ISP) 310 [(M+H)+];熔點 195°C(分解）。 實例G 4 1 (3 -胺基-3氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4f-氟-2’-甲基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三·丁其 酯（實例B13)如通法G (方法a)所述以pd/C催化氫化製備。 所得爲淺黃色固體（1.51克）。 MS (ISP) 317 [(M+H)+];熔點 143°C。 實例G 4 2 (3-胺基-4’-氟-2’-甲氧基甲氧基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 r 項 再 f蝰 頁 I I i I I I I I I 線 1254044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（50 -丁基酯 用（4’·氟-2’-甲氧基甲氧基-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸 第三-丁基酯（實例B14)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫 化製備。所得爲淺紫色泡沫（577毫克）。 MS (ISP) 363 [(M+H)+] 〇 實例G 4 3 (3-胺基-2 二氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（2’，4匕二氟-3-硝基-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三-丁基酯 (實例B 15)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所 得爲淺黃色固體（1.77克）。 MS (ISP) 321 [(M+H)+];熔點 120°C (分解）。 實例G 4 4 (3 -胺基-2 氟-61-甲乳基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（2’ -氟-6f-甲氧基-3-硝基-聯苯-4 -基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例B16)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氯化製 備。所得爲淺紫色泡沫（577毫克）。 MS (ISP) 333 [(M+H)+];熔點 165-167°C。 實例G 4 5 (3-胺基-2f，5f-二氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酿 用（2’，5匕二氟-3-硝基-聯苯-4-基）·胺基甲酸第三-丁其酉匕 (實例B17)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所 得爲淺黃色膠狀物（2.18克）。 MS (ISN) 319 [(M_H) ] 〇 實例G 4 6 \-------------·-----訂---------線 I 赢 (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) -53- 1254044 A7 B7_ 五、發明說明（51 ) (2-胺基-4-苯幷呋喃-2-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-苯幷呋喃-2-基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基 酯（實例B18)如通法G (方法b)所述以SnCl2.2H20還原製 備。所得爲橘色固體（579毫克）。 MS (ISN) 323 [(M-H)·];熔點 165Ό。 實例G 4 7 (2-胺基-4-異丙基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 用（4-異丙基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例 A 2)如通法G (方法a)所述以Pd/C催化氫化製備。所得爲白 色固體（12.59克）。 MS (ISP) 251 [(M+H)+];熔點 l〇〇-l〇rC。 實例G 4 8 (2-胺基-4-環丙基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 用（4-環丙基-2-硝基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例 A3)如通法G (方法b)所述以SnCV2H20還原製備。所得爲 暗色固體（1.96克）。 MS (ISP) 249 [(M+H)+]。 實例G 4 9 (3-胺基-2f，3’-二氟-聯苯-4·基）-胺基甲酸第三-丁基醋 用（2，，3、二氟-3-硝基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三·丁基酯 (實例Β19)(3·14克，8·96毫莫耳）如通法G (方法a)所述以 Pd/C催化氫化製備。所得爲綠色固體（2.91克）。 MS (ISP) 321 [(M+H)+];熔點78°C。 通法Η (合成方 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ___/_____________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·11111111 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1254044 A7
五、發明說明（52 ) 方法a) 3-芳基-3-氧-丙酸乙基或第三丁基酯之製備 3 -芳基-3-氧-丙酸乙基或第三-丁基酯係用芳醯氯及乙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或第二-丁基丙一酸醋卸鹽[Cas-No. 6148-64-7及75486-33-8] 與 Et3N 及 MgCl2 於 CH3CN 内於 〇 °C 至 23。(：根據 Synthesis 1993 ’ 290製備。如此反應使用自由態的芳基羧酸，在與丙 酸鹽反應前應先於〇 °C以氯甲酸乙酯及Et3N於TFH/CH3CN内 處理。 方法b) 3-芳基-3-氧-丙酸第三-丁基酯之製備 3 -芳基-3-氧-丙酸第三-丁基酯也可用甲基或乙基芳基酯 以第三-丁基醋酸鋰[以醋酸第三-丁基酯用二異丙醯胺鋰 於THF内於-78°C處理製備]在有第三-丁氧化鋰之存在下根 據Synthesis 1985，45處理製備。如果收取後產物含殘餘起 始物質，可用LiOH於THF/MeOH/H20内於23°C作選擇性皂 化除去。 方法c) 3-芳基-3-氧丙酸之製備 3 -芳基-3-氧-丙酸是由芳基醯基氯及雙（三甲基甲矽烷基） 丙二酸醋及 Et3N 與 LiBr 於CH3CN 内 0°C 根據 Synth· Commun. 1985, 15, 1039 (方法c 1 )製備，或用n-BuLi於醚内於-60°C根 據 Synthesis 1979, 787 (方法 c2)製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例Η 1 3-氧-3-(3-[1，2,4]三唑-4_基-苯基）-丙酸乙基酯 用3-[1，2,4]三唑-4-基-苯甲酸[以3 -胺基苯甲酸與水合腈 及正甲酸三乙酯於醋酸内於120°C反應製備]以氯甲酸乙酯 /Et3N活化病與丙二酸乙酯鉀鹽與Et3N及MgCl2於CHfN内 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 _______Β7 ___ 五、發明說明（δ3 ) 根據通法Η (方法a)反應製備。所得爲白色固體（5.74克）。 MS (EI) 259 (M+) 〇 i例H2 3-氧-3-(3-[l，2,3]三唑-1-基-苯基）-丙酸乙基酯 用3-[1，2,3]三唑-1-基-苯甲酸[以3 -疊氮苯甲酸甲酯[〇八3-Νο· 93 066-93-4]在三甲基甲矽烷基乙炔内回流，再用NaOH 水溶液在EtOH内皂化製備]以氯甲酸酯/ Et3N活化，再與丙 二酸乙酯鉀鹽與Et3N及MgCljtCH3CN内根據通法Η (方法a) 反應製備。所得爲淺黃色固體（2.22克）。 MS (EI) 259 (M+);熔點 72-74°C。 實例Η 3 3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯 用氰基苯甲酸甲酯[〇八8以〇.13531-48-1]根據通法}1(方法 b)以第三-丁基醋酸鋰處理製備。所得爲淺棕色油樣半固 體。 MS (EI) 245 (M+)。 實例Η 4 3 - (3-咪哇-1-基-苯基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯 用3-(1Η-咪唑-1-基）苯甲酸甲酯[由3-(1Η-咪唑-1-基）苯甲 酸（J. Med. Chem· 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8]於濃 H2S04/Me0H内回流製備]根據通法η (方法b)用第三-丁基 醋酸鋰處理製備。所得爲橘棕色油體。 MS (ISP) 287 [(M+H)+]。 實例Η 5 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .....----------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----B7_ ____ 五、發明說明（54 ) 3 -(2-咪唑-1-基-吡啶-4 _基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯 用2-咪唑-1-基-異菸醯氯鹽酸鹽[由2 -氯異菸酸第三·丁 酯與咪唑及NaH於DMF内於80°C反應，再用甲酸於”。(^處 理，與硫醯氯於甲苯内於1 〇〇。(：反應製備]及丙二酸第三丁 酯鉀鹽於EtsN及MgCh在CHfN内根據通法Η (方法a)反應 製備。所得爲棕色固體（10.8克）。 MS (EI) 287 (M+);熔點 80°C (分解）。 tJH Η 6 3 ·氧-3-(3-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）-丙酸第三-丁基酯 用 3·[1，2,4]三唑-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-No· 167626-27-9] 以第三-丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b)處理製備。所得爲 橘色液體（2.41克）。 MS (EI) 287 (M+)。 复例Η 7 3-[3-(4-甲基-咪竣-1-基）-苯基]-3 -氧-丙酸第三-丁基酉旨 用3-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯甲酸甲酯[以3 -異硫氰基苯甲 酸及2 -胺基丙醛二甲基縮醛根據J. Med· Chem. 1987，30, 1342製備，再於濃H2S04/Me0H内回流]以第三-丁基醋酸鋰 根據通法Η (方法b)處理製備。所得爲黃棕色油體（10.69 克）。 MS (EI) 300 (M+” tjn η 8 3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基苯基]_3-氧-丙酸第三-丁基酯 用3-(2 -甲基-咪唑-1-基）_苯甲酸乙酯[以3-胺基苯甲酸乙 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II Γ — — — — — — — — — · I I Γ I 1 I I 11111111 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1254044 A7 B7
五、發明說明（55 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酉曰及乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽於EtOH内於0 °C反應製備，用 胺基乙醛二乙基縮醛直接於EtOH内於23 °C處理，再加渡 HJO4並回流製備]以第三-丁基醋酸鋰根據通法η (方法b ) 處理製備。所得爲黃棕色油體（9.66克）。 MS (ISN) 299 [(M-H)·] 0 實例Η 9 3-[3-(2,4-二甲基-味峻-1-基）-苯基]-3·氧-丙酸第三-丁基酉旨 用3-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-苯甲酸乙酯[以3-胺基苯甲 酸乙酯及乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽於EtOH内於0 °C反應製 備，用胺基乙醛二乙基縮醛直接於EtOH内於23°C處理，再 加濃HJO4並回流製備]以第三·丁基醋酸鋰根據通法η (方 法b )處理製備。所得爲黃棕色油體（6.00克）。 MS (ISN) 313 [(M-Η) ]。 實例Η 1 0 3-(2-戴基-ρ比淀-4 -基）-3-氧-丙酸第三-丁基酉旨 用2-氰基-異菸酸乙基酯[0八8以〇.58481-14-4]以第三_丁 醋酸鋰根據通法Η (方法b )處理製備。所得爲淺棕色固體 (7.70克）。 MS (ISN) 245 [(M-Η) ]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例Η 1 1 3-氧-3-(3-[1，2,4]三唑-4-基-苯基）-丙酸第三-丁基酯 用3·[ 1,2，4]三唑-4-基-苯基）-丙酸甲酯[以3-胺基苯甲酸與 水合胼及正甲酸三乙酯於醋酸内於120°C反應製備，再用 濃Ηβ〇4於回流的MeOH内酯化]以第三-丁基醋酸鋰根據通 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1254044 五、發明說明（56 ) 法Η (万法b)處理製備。所得爲淺棕色油體（87〇毫克）。 MS (ISN) 286 [(M-Η) ] 〇 實例Η 1 2 3-[3-(2-甲氧基甲基甲硫基-咪唑_丨_基苯基]_3_氧-丙酸第 三-丁基酯 用3-(2-甲氧基甲基甲硫基-咪唑基）_苯甲酸乙酯[以3_ (2-甲氧基甲基甲硫基-咪唑_丨_基）_苯曱基[cas_n〇. l08035-46-7] 用濃 HJO4 於 EtOH 内酯化 ，再 以氯 甲基甲 基醚及 NaH 在THF/DMF内處理製備]以第三_ 丁基醋酸鋰根據通法η (方 法b)處理製備。所得爲橘色油體（182克）。 MS (EI) 362 (M+) 〇 實例Η 1 3 3-[3-(2-甲基甲硫基-咪唑-1·基）_苯基]_3_氧_丙酸第三_丁基酯 用3-(2-甲基甲硫基-咪唑-1-基）·苯甲酸乙酯[以3-(2 -甲氧 基甲基甲硫基-咪唑-1-基）-苯甲基[CAS-No. 10803 5-46-7]用 濃H2S04於EtOH内酯化，再以甲基碘及NaH於THF/DMF處 理]以第三-丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b)處理製備。所得 爲淺棕色油體（4.41克）。 MS (ISP) 333 [(M+H)+]。 實例Η 1 4 3-[3-(3-甲基-異哼唑-5-基)-苯基]-3-氧-丙酸第三-丁基酯 用3-(3-甲基-異崎唑-5-基）-苯甲酸乙酯[以3-乙块基苯甲 酸乙酯[CAS-No. 178742-95-5]與NCS，乙醛肟，Et3N及催化 量的吡啶於CHC13 内於 50°c 根據 Tetrahedron 1984, 40, 2985- -59- —-----------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-----'·----線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適財@时鮮（CNS)A4 (210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 ----— _B7 __ 五、發明說明（57 ) 2988反應製備]以第三-丁基醋酸鋰根據通法η (方法b)處理 製備。所得爲黃色固體（2·54克）。 MS (ISP) 302 [(Μ+Η)+];熔點 50-56°C。 實例Η 1 5 3 -氧- 3- (3 -四峻-1-基-苯基）_丙酸乙基酉旨 用3-四唑-1-基苯甲酸[CAS-No· 204196-80-5]以氣甲酸乙 酯/EtgN活化，與丙二酸乙酯鉀鹽及Et3N及MgCl2在CH3CN内 根據通法Η (方法a)反應製備。所得爲淺黃色固體（211毫 克）。 MS (EI) 260 (M+)。 實例Η 1 6 3-(3 -氯-ρ塞吩-2-基）-3 -氧-丙酸乙基酯 用3-氯-2-噻吩羰基氯[CAS-No. 86427-02-3]與丙二酸乙酉旨 鉀鹽及EtsN及MgCl2在CH/N内根據通法Η (方法a)反應製 備。所得爲棕色油體（6.84克）。 MS (EI) 232 (M+)及 234[(M+2)+]。 實例Η 1 7 3-(5 -篆基-ρ塞吩-2-基）-3-氧-丙酸第三•丁基酉旨 用5-氣基-2-ρ塞吩幾酸乙酉旨[CAS_No· 67808-35-9]以第二 丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b )處理製備。所得爲黃色固 體（6.66克）。 MS (EI) 251 (M+);熔點78°C。 實例Η 1 8 3_(5_氰基-2-氟-苯基）-3-氧-丙酸乙基酯 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----------線丨^ΙΙΓ 1254044 A7
五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用5-氰基-2-氟-苯甲醯氯[由對應的酸[CAS_N(). 146328_ 87-2]以SOC12，催化量的DMF甲苯内於肋^處理製備]以丙 二酸乙酯鉀鹽與EhN及MgCL於CH/N内根據通法H (方法a) 處理製備。所得爲淺黃色固體（3.85克）。 彳 MS (EI) 235 (M+);熔點 55-60°C。 實例Η 1 9 3-(2-咪嗅-1-基-Ρ塞嗅-4-基）-3-氧·丙酸第三-丁基酉旨 用2-咪唆-1-基-p塞吐_4_羧酸乙酯[CAS-No. 256420-32-3]以 第三-丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b )處理製備。所得爲橘 色油體（12.0克）。 實例Η 2 0 3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基）-噻唑-4-基]-3-氧-丙酸第三_丁基酉旨 用2-(4-甲基-咪唑-1-基）-嘧唑-4-幾酸乙酯[用2 -胺基-4_ 嘧唑羧酸乙酯（CAS-No· [256420-32-3]以如下合成順序製 備：1.) NaH，2-異硫氰-1，1-二甲氧基-丙燒，DMF，23Ό ; 2·) H2OS4水溶液回流；3·) EtOH，濃 H2S04，23°C ; 4·) 30% H2〇，HOAc，23°C]以第三-丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b) 處理製備。所得爲棕色油體（8.73克）。 MS (EI) 307 (M+) 〇 實例Η 2 1 3-[3-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三-丁基酉旨 用3-(1-甲基-1H -味哇-2-基）-冬甲自父乙酉旨[CAS-No. 168422· 44-4]以第三-丁基醋酸鋰根據通法Η (方法b)處理製備。所 得爲淺黃色液體（1.26克）。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IU— — — — — — — — — — - — — .— — — I— «111 — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _____B7 五、發明說明（59 ) MS (ISP) 301.3 [(M+H)+]。 1法J (合成方案F ) 6 -芳基-2,2-二甲基-[1，3]吟辛-4-酮 方法a) 6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]嘮辛-4-酮是用3-芳基-3-氧-丙酸 及催化量的濃ΗΘ〇4或三氟醋酸（TFA)於異丙晞基醋酸酯内 於 23°C 根據 Chem· Pharm. Bull· 1983，31，1896 製備。此終產 物以二氧化矽膠柱用己烷/Et0Ac色層分析純化。 方法b) 6 -芳基-2,2-二甲基-[1，3]哼辛-4-酮是用3 -芳基-3-氧-丙酸 第三-丁基酯以三氟醋酸酐（TFAA)於TFA及丙酮内於23°C根 據 Tetrahedron Lett· 1998，3 9，2253 處理製備。如有需要， 終產物以二氧化矽膠柱用己烷/ EtO Ac色層分析純化。 實例J 1 2，2 -—甲基-6 -p塞吩-2 -基-[1，3 ]1:7号辛-4 -酉同 用嘧吩-2-羰基氯（5.3毫升，50毫莫耳）及雙（三甲基甲矽 烷基）丙二酸酯（25.6毫升，1〇〇毫莫耳）以n-BuLi (1·6 Μ於己 烷内，62.5毫升）於醚内於_60°C —0°C根據通法Η (方法c2) 製成3-氧-3-嘧吩-2-基-丙酸。將此粗製產物（7.88克）於醋 酸異丙晞酯及TF A内根據通法J (方法a )攪拌，轉化成標題 化合物。所得爲黃色固體（4.〇9克）。 MS (EI) 210 (M+);熔點 42°C (分解）。 實例J 2 6-(3-氯-噻吩-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]噚辛-4-酮 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^-----------1' 丨·—1---訂----_-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7_______ 五、發明說明（6〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用3-氯-嘧吩_2-羰基氯（7.82克，43.2毫莫耳）及雙（三甲基 甲石夕燒基）丙二酸酯丨.6毫升，45.4毫莫耳）以Et3N (12.65毫 升’90.7毫莫耳）及]^以（3.53克，46.5毫莫耳）於〇13€1^内 於0°C根據通法η (方法cl)製成3-(3-氯-嘧吩-2-基）-3-氧-丙 酸。將此粗製產物（5.69克）於醋酸異丙晞酯及濃h2so4内根 據通法J (方法a)攪拌，轉化成標題化合物。所得爲橘色固 體（2.3克）。 MS (EI) 244 (M+)及246 [(M+2)+];熔點 88-89°C(分解）。 實例J 3 6-(3-氰基-噻吩_2·基）-2,2-二甲基-[1，3]嘮辛-4-酮 用3-氰基-噻吩羰基氯（24.33克，140.6毫莫耳）及雙（三 甲基甲矽烷基）丙二酸酯（38·〇毫升，147.7毫莫耳）以扮# (41毫升’295.4毫莫耳）及LiBr(13.5克，154.7毫莫耳）於 CH/N内於〇°C根據通法η (方法c 1 )製成3-(3-氰基-嘧吩-2-基）-3-氧-丙酸。將此粗製產物（24.8克）於醋酸異丙烯酯及 濃HjO4内根據通法j (方法a)攪拌，轉化成標題化合物。 所得爲橘色固體（5.6克）。 MS (EI) 23 5 (M+);熔點 116-120°C(分解）。 實例J 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(2,2-二甲基-6-氧-6Η-[1，3]噚辛-4-基）-苯甲腈 用3 -氰基苯甲醯氯（828毫克，5毫莫耳）及雙（三甲基曱矽 fe基）丙二酸酯（2.56毫升，10毫莫耳）以n_BuLi (1.6 Μ於己 燒内’ 6.25毫升）於醚内於_60。〇一〇。(：根據通法η (方法C2) 製成3-(3-氰基-苯基）_3_氧-丙酸。將此粗製產物（104克） -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（61 ) 於醋酸異丙烯酯及TFA内根據通法J (方法a)攪摔，轉化成 標題化合物。所得爲橘色固體（〇 8克）。 MS (EI) 229 (M+);熔點 138°c (分解）。 實例J 5 2,2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）_[1，3]嘮辛-4-酮 用3 -二氟甲基豕甲酿氣（1〇毫升，67.6¾莫耳）及雙（三甲 基甲矽烷基）丙二酸酯（丨8.2毫升，71毫莫耳）以Et3N (20毫 升，142毫莫耳）及LiBr (6.46克，74.4毫莫耳）於CH3CN内於 〇°C根據通法Η (方法cl)製成3-氧-3-(3-三氟甲基-苯基）-丙 酸。將此粗製產物（製得15.4克中的7.0克）於醋酸異丙烯酯 及濃H2S04内根據通法j (方法a)攪拌，轉化成標題化合 物。所得爲淺黃色固體（5.3克）。 MS (EI) 272 (M+);熔點 77_78°C(分解）。 實例J 6 6-(3-氯-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]哼辛-4-酮 用3-三氯苯甲醯氯（11毫升，85.7毫莫耳）及雙（三甲基甲 矽烷基）丙二酸酯（23.0毫升，90.0毫莫耳）以Et3N (25毫升， 180毫莫耳）及1^61^(8.19克，94.3毫莫耳）於(：113€!^内於01： 根據通法Η (方法cl)製成3-(3-三氯-苯基）-3_氧-丙酸。將 此粗製產物（17.1克）於醋酸異丙烯酯及濃H2S04内根據通法 J (方法a)攪拌，轉化成標題化合物。所得爲黃棕色固體 (8.0 克” MS (EI) 238 (M+)及 240 [(M+2) + ];熔點 87-88°C(分解）。 實例J 7 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I ί— — — — — — — — — — - 1-1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
•訂·——l·,---線J 1254044 A7
五、發明說明（62 ) 6-(3-破-苯基）·2,2-二甲基-[1，3]崎辛_4-酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用3-二碘苯甲醞氯（21·〇克，78·8毫莫耳）及雙（三甲基甲 矽烷基）丙二酸酯（21·0毫升，82.8毫莫耳）以以一（23毫升，
165.5¾莫耳）及LiBr (7.54克，86·7毫莫耳）於CH3CN内於〇°C 根據通法Η (方法cl)製成3_(3_三碘-苯基»氧-丙酸。將 此粗製產物（21.9克）於醋酸異丙烯酯及濃H2S〇4内根據通法 J (方法a)撥拌，轉化成標題化合物。所得爲黃色固體（9.6 克）。 MS (EI) 330 (M+);熔點 79-80°C(分解）。 實例J 8 2.2- 二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基）_[i，3]p号辛_44同 用3-三氟甲氧基苯甲醯氯及雙（三甲基甲矽烷基）丙二酸 酯以Et;N及LiBr於CHfN内於0°C根據通法Η (方法cl)製成 3-氧-3-(3-三氟甲氧基-苯基）-丙酸。將此粗製產物於醋酸 異丙晞酯及濃H2S04内根據通法J (方法a)攪拌，轉化成標 題化合物。所得爲橘色固體（2.27克）。 MS (EI) 288 (M+);熔點 49-54°C (分解）。 實例J 9 2.2- 二甲基-6-吡啶-4-基-[1，3]呤辛-4-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用3-氧-3-吡啶-4-基-丙酸[用4 -乙醯基吡啶，甲基碳酸鎂 及 C02於 DMF 内於 120°C 根據 Journal of Antibiotics 1978，3 1， 1245製備]以丙酮，TFA及TFAA根據通法J (方法b)處理製 備。所得爲白色固體（1 · 3克）。 MS (EI) 205 (M+)。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63) 宜例J 1 0 6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[L3]哼辛_4-酮 用3_(1H-咪唑-1_基）苯甲醯氯鹽酸鹽[以s〇ci2處理3-(1Η-咪峻-1-基）苯甲酸（j. Med· Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [10803 5-47-8]製備]及雙（三甲基甲矽烷基）丙二酸酯以Et3N 及LiBr於CH/N内於0°C根據通法Η (方法c 1 )製成3-(3-咪唑 -1 -基-苯基）-3·氧-丙酸。將此粗製產物於醋酸異丙晞酯及 濃Ηβ〇4内根據通法J (方法a)攪拌，轉化成標題化合物。 所得爲橘色半固體（617克）。 MS (EI) 270 (M+) 〇 實例J 1 1 2,2 - —甲基- 6- (3 -甲氧基-苯基）-[1，3] p号辛-4 -酉同 用3-甲氧基苯甲醯氯（10.3克，60.4毫莫耳）及雙（三甲基甲 石夕燒基）丙二酸酯（16.2毫升，63.4毫莫耳）以Et3N (17.7毫升， 127毫莫耳）及LiBr (5·77克，66.4毫莫耳）於CH3CN内於〇°C根 據通法Η (方法c 1)製成3-(3-甲氧基-苯基）-3-氧-丙酸。將 此粗製產物（6·3 8克）於醋酸異丙烯酯及濃h2S04内根據通法 J (方法a)攪拌，轉化成標題化合物。所得爲黃色油體（64〇 毫克）。 MS (ISP) 235 [(M+H)+]及252 [(M+NH4) + ]。 實例J 1 2 2,2-二甲基-6-(3-硝基-苯基）-[1，3]噚辛-4-酮 用3-硝基苯甲醯氯（2.71克，14.6毫莫耳）及丙二酸第三_ 丁 酉旨钾鹽（6.0克’30.0毫莫耳）以Et3N (4.5毫升，32.2毫莫耳）及 -66- 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^---------- II.-----訂—線 —Hr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（64 ) 以§(：12(3.48克，36.52毫莫耳）於(：113€：^内根據通法11(方法&) 製成3-(3-硝基-苯基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯。將此粗製產 物（3.88克）於丁？八/丙酮内以丁卩八八根據通法】（方法13)攪拌， 轉化成標題化合物。所得爲黃色固體（2.76克）。 MS (EI) 249 (M)+ ;熔點 ll〇-117°C。 實例J 1 3 2,2-二甲基-6-(3-[1，2,4]三唑-1·基-苯基）-[丨，3]哼辛酮 用 3-[1，2,4]三唑-1-基-苯甲酸甲基酯[CAS-N〇. 167626_27_ 9 ]以醋酸弟二·丁基酯鍾根據通法η (方法b )處理，製成3_ 氧-3-(3-[1，2,4]三嗅-1-基-苯基）_丙酸第三_ 丁基酯。用實例 H6產物於TFA/丙酮内以TFAA根據通法J (方法b)攪拌，轉 化成標題化合物。所得爲黃色固體（539毫克）。 MS (EI) 271 (M)+ 〇 實例J 1 4 6-(2-咪唑-1-基-吡啶_4·基）-2,2·二甲基-[1,3]呤辛-4-酮 用3-(2-咪唾-1-基-ρ比淀-4-基）-3-氧-丙酸第三-丁基@旨（實 例Η 5 )根據通法j (方法b )於TF A/丙酮内以TF a a攪拌製 備。所得爲棕色固體（1〇·8克）。 MS (EI) 271 (M)+ ;熔點 151°C (分解）。 實例J 1 5 2,2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]哼辛_4_酮 用3-[3-(2-甲基-咪唑_；[_基苯基]_3_氧_丙酸第三_ 丁基酯 (實例Η 8 )根據通法j (方法b )於TFA/丙酮内以TFaa攪掉製 備。所得爲米色固體（2 · 13克）。 ---^----------ίι.-----訂----r.----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 67- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 五、發明說明（65 ) MS (EI) 284 (M)+ ;熔點 122°C。 實例J 1 6 4-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]呤辛-4-基）-吡啶-2-腈 用3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例 H10)根據通法J (方法b )於TFA/丙酮内以TFAA授拌製備。 所得爲椋色固體（3·30克）。 MS (ΕΙ) 230 (Μ)+ ;熔點 132°C (分解）。 通法K (合成方案B ) 以（2 -胺基-4-芳基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯與3 _芳基 3-氧-丙酸乙酯或第三-丁基酯反應或與6 -芳基-2,2_二甲基 [1，3]嘮辛-4-酮反應；及以3-芳基-Ν-(2·硝基-4-芳基-苯基） 3-氧-丙醯胺與2 -硝基-4-芳基-苯基胺與6 -芳基_2，2-二甲義 _[l，3p号辛-4-酮反應，製備{2-[3-芳基-3-氧-丙醯基胺基] 芳基-苯基}_胺基曱酸第三-丁基酯 > 將（2 -胺基-4-芳基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯或2 _碑 基-4-芳基-苯基胺（1·〇毫莫耳）及芳基-3-氧_丙酸乙酯戈 第三-丁基酯或6 -芳基-2,2-二甲基_[1，3]噚辛_4_酮（〇8-1 5毫 莫耳）之混合物於甲苯（4 - 8毫升）内回流至薄層色層分析= 示少量成分已消耗完。任此溶液冷至23°C，一般即會結晶 出產物（如果未出現結晶，可藉加己烷使出現結晶，咬^ 全部反應混合物直接作色層分析）。濾除固體，用醚或酸^ 己烷混合物洗，眞空乾燥，製得{2_[3_芳基氧-丙醯基胺 基]-4-芳基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯，或3_芳基 硝基-4-芳基-苯基）-3-氧-丙醯胺，直接用於後面的步驟， ---.一-----1----- I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i丨丨h----線—Ur
_ I I 一^ I MB MB MM I -68-
1254044 A7 B7 五、發明說明（66) 或者，如有必要，以重結晶或二氧化矽膠柱色層分析純化。 實例K 1 {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4_碘-苯基}-胺基甲 酸第三-丁基酯 用（2 _胺基-4-碘-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（實例gi) (900毫克，2.7亳莫耳）及3-(3_氰基-苯基）_3_氧-丙酸乙基酯 (880毫克，4.1毫莫耳）根據通法κ製備。所得爲黃色固體 (1.2克）。 MS (ISP) 506 [(M+H)+]及528 [(M+Na)+];熔點 182-183Ό。 實例K 2 {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-4-苯基乙块基·苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 用（2 -胺基-4_苯基乙炔基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯 (實例G2) (214毫克，0.7毫莫耳）及3-(2,2-二甲基—6-氧-6H-[1，3]嘮辛-4-基）苯甲腈（實例J4)(250毫克，毫莫耳）根據 通法K製備。所得爲淺黃色固體（260毫克）。 MS (ISP) 480 [(M+H)+]，497[(M+NH4)+]及502 [(M+Na)+];溶 點168-170°C(分解）。 實例K 3 {3-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧·丙醯基胺基]-4，-甲氧基-聯苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 用（3 -胺基-4’-甲氧基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 (實例G5)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]嘮辛-4-基）苯甲腈 (實例J4)根據通法K製備。所得爲淺棕色固體（207毫克）。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___^__________- I I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I - - I 人0, > ϋ I in I i mammm I n n ϋ i·— ϋ ϋ ϋ —ϋ 1 I ·ϋ emmme ί —ϋ —Mi I 1254044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) MS (ISP) 486 [(M+H)+]，508[(M+Na)+]及524 [(M+K) + ]。 實例K_i {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4_噻吩_3-基_苯 基卜胺基甲酸第三-丁基酯 用（2 -胺基-4-噻吩-3 -基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酷 (實例G6)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[l，3p号辛-4-基）-苯甲猜 (實例J4)根據通法K製備。所得爲棕色固體（104毫克），直 接用於下一步驟（實例7 )。 實例K 5 {2-[3-(3-氰基·苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-4 -吱喃-2-基-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 用（2-胺基-4-呋喃-2-基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基g旨（實 例G7)及3-(2,2·二甲基-6-氧-6H-[1，3]崎辛-4-基）苯甲腈（實 例J4)根據通法K製備。所得爲米色粉末（271毫克）。 MS (ISP) 446 [(M+H)+]，468[(M+Na)+]及484 [(M+K)+]。 實例K 6 {3-[3-(3-來基-冬基）-3-氧-丙酸基胺基]-聯苯-4-基}•胺基甲 酸第三-丁基酯 用（3 -胺基-聯尽-4-基）-胺基甲酸第三-丁基醋（實例G9) (250 毫克，0.88 毫莫耳）及 3-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]$ 辛- 4_基）苯甲腈（實例J4)(243毫克，1.06毫莫耳）根據通法〖製 備。所得爲白色固體（324毫克）。 MS (ISP) 456 [(M+H)+];熔點 168°C (分解）。 實例K 7 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ui— — — — — — — — - l· I ί----^ — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044
五、發明說明（册） {2-[3-(3-碘-苯基）-3 -氧-丙醯基胺基]-4-苯基乙玦基苯 基卜胺基甲酸第三-丁基酯 用（2 -胺基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺基甲酸第三_ — 』卷酉旨 (實例G2) (1.0克，3.24毫莫耳）及6-(3-碘-苯基）_2,2_二甲美 [1，3]崎辛-4-基酮（實例j7)(L78克，3·57毫莫耳）根據通法κ 製備。所得爲淺黃色固體（1.9克）。 MS (ISP) 581 [(Μ+Η)+]及603 [(M+Na)+];熔點 193-195°C (分 解）。 實例K 8 {3-[3-(3·疊氮基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯_4-基}-胺基 甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 (實例G9) (569毫克，2毫莫耳）及3-(3-疊氮基-苯基）-3-氧_ 丙酸乙基酿（700毫克，3毫莫耳；用3_疊氮基-苯甲醯氣 (Bioorg. Chem· 1986，134)以 Synthesis 1993，290，方法 A 製 備；MS (EI) 233 (M+)製備）。所得爲橘色固體（367毫克）。 MS (ISP) 472 [(M+H)+]及494 [(M+Na)+]。 實例K皂 {3-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧-丙醯基胺基]_2，，3，_二氟聯苯-4- 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2，，3，-二氟-聯苯|基卜胺基甲酸第 二-丁基酯（實例G49) (160毫克，〇·5亳莫耳）及3_(2,2-二甲基 -6-氧-6Η·[1，3]嘮辛-4-基）苯甲腈（實例J4)(115毫克，ο」毫 莫耳）製備。所得爲白色固體（53毫克）。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i----------mwi— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂;---K---:線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7____ 五、發明說明（69 ) MS (ISP) 492 [(M+H)+];熔點 118°C。 實例K 9 ---^---— — — — — — — · L I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) {2-[3-(3-戴基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]吱喃-3-基-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2 -胺基-4-呋喃-3-基-苯基）-胺基甲酸第三 -丁基酯（實例Gl 1)及3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙酸乙基酯（p〇l. J. Chem· 1978, 25)製備。所得爲橘色固體（460毫克）。 MS (ISP) 446 [(M+H)+]，463 [(M+NH4)+]及468 [(M+Na) + ]。 實例K 1 0 {2-[3-(3_氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4_萘-1-基-苯基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（2 -胺基-4-萘-1 -基-苯基）_胺基甲酸第三-丁基酯（實例G14)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6Η-[1，3]哼辛-4-基）-苯甲腈（實例J 4 )製備。所得爲灰白色固體（92毫克），不需 純化用於下一步驟（實例2 0 )。 -線· 實例Κ 1 1 {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4-嘧唑-2-基乙炔基 -苯基}-胺基甲酸第三-丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據通法Κ用（2 -胺基-4-ρ塞唆-2-基乙块基-苯基）_胺基甲 酸第三-丁基酯（實例G11)(89毫克，0.28毫莫耳）及3-(3-氰 基-苯基）-3-氧-丙酸乙基酯（Pol· j. chem. 1978, 25)(74毫 克’ 0.34¾莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（129毫克）。 MS (ISP) 487 [(M+H)+];熔點 131°C。 實例Κ 1 2 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（7〇 ) {2-[3-(3 -氯·ρ塞吩-2-基）·3-氧-丙酿基胺基卜4-p比症-2-基-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（2 -胺基-4-ρ比淀-2-基-苯基）_胺基甲酸第三 -丁基酯（實例G17)及6_(3_氯-ρ塞吩-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]口号 辛-4-酮（實例J2)製備。所得爲不定形的棕色固體(145毫克 MS (ISP) 472 [(Μ+Η)+]及494 [(M+Na)+]。 實例K 1 3 {2-[3-(3-戴基-苯基）-3-氧-丙驢基胺基]-4-P比淀_2_基-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2 -胺基-4-p比淀-2-基·苯基）-胺基甲酸第三 -丁基酯（實例G17)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6H_[1，3]吟辛-4- 基）-苯甲腈（實例J4)製備。所得爲淺棕色固體（9〇毫克）。 MS (ISP) 457 [(M+H)+]及479 [(M+Na) + ]。 實例K 1 4 [3-(3-乳-3-p塞吩-3-基-丙醯基胺基）-聯苯-4-基]-胺基甲酸第 三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-聯苯-4 -苯基）-胺基甲酸第二丁芙 酯（實例G9)(144毫克，0.51毫莫耳）及3-氧-3^塞吩冬基_丙 酸乙基酯（FR 7191887)(151毫克，0.76毫莫耳）製備。所得 爲黃色泡沫（181毫克）。 MS (ISN) 435 [(M+H)+] 〇 實例K 1 5 {3-[3-(3 -氰基-苯基）-3 -氧-丙醯基胺基]-3，-甲基_聯苯4 基卜胺基甲酸第三-丁基酯 曠丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -L.
^· ---------線J 73 1254044 A7 B7 五、發明說明（71 ) 根據通法K用（3 -胺基_3，_甲基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三 -丁基酯（實例G2〇)及3_(2,2·二甲基冬氧号辛基)_ 苯甲腈（實例J 4 )製備。所得爲黏性橘色油體（290毫克）。 MS (ISP) 470 [(Μ + Η) + ]，492 [(M+Na)+]及508 [(Μ+Κ)+]。 實例Κ 1 6 {3-[3-(3 -氯-ρ塞吩-2-基）-3-氧-丙酿基胺基]-2’ -甲基-聯苯-4- 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-21-甲基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三 -丁基酯（實例023)及6-(3-氯-碟吩-2-基）-2,2-二甲基-[1，3] 嘮辛-4-酮（實例J2)製備。所得爲黏性棕色油體（154毫克）。 MS (ISP) 485 [(M+H)+]，507 [(M+Na)+]及523 [(M+K) + ]。 實例Κ 1 7 {4-苯甲醯基-2_[3-(3-氯-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_苯基} •胺 基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-苯甲醯基-苯基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G24)(205毫克，0.66毫莫耳）及6-(3-氯-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]喝辛-4-酮（實例J6)(174毫克，0.73毫莫耳） 製備。所得爲棕色泡沫（232毫克）。 MS (ISP) 493 [(M+H)+] 〇 實例Κ 1 8 {4-苯甲醯基-2-[3-(3 -氰基-苯基）-3·氧-丙酿基胺基]-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-苯甲醯基-苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G24)(375毫克，1.20毫莫耳）及3-(3-氰基-苯 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------9.丨丨 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .L · 訂----------線—| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1254044 五、發明說明（72 ) 基）-3 -氧-丙酸乙基酯（ρ〇ι· j· chem. 1978，25)(313 亳克， 1·44毫莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（17〇毫克）。 MS (ISP) 484 [(Μ+Η)+]，501 [(Μ+ΝΗ4Π 及 506 [(M+Na)+]; 熔點168°C (分解）。 實例K 1 9 [4-苯甲醯基-2-(3-氧-3-嘧吩-2-基-丙醯基胺基）-苯基卜胺基 甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（2-胺基-4-苯甲醯基·苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G24)(259毫克，0.5毫莫耳）及2,2-二甲基_6-嚷 吩-2-基-[1，3]噚辛-4-酮（實例Jl)(135毫克，0.55毫莫耳）製 備。所得爲淺黃色固體（60毫克）。 MS (ISP) 465 [(M+H)+]。 實例K 2 0 {3-[3-(3 -氯-ρ塞吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯基} _胺 基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_丁基酉旨 (實例G9)(100毫克，0.35毫莫耳）及6-(3-氯-嘍吩·2_^)_2,2_ 二甲基-[1，3]噚辛-4-酮（實例J2)(95毫克，0.39毫莫耳）製 備。所得爲白色固體（127毫克）。 MS (ISP) 471 [(M+H)+];熔點 165°C。 實例K 2 1 {3-[3-(3-氣基-冬基）-3-乳-丙酸基胺基]-3*-甲氧基-聯苯_4_ 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基- 3’ -甲氧基-聯苯-4-基）»胺基甲酸第 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） W *4· ^ IB ^ MM W MB IB ^11111^^ · h I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---^-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 五、發明說明（73) 三· 丁基醋（實例Gw)及3_(2,2_二甲基+氧1^]吟辛冰 基）苯甲如（貪例J4 )製備。所得爲米色固體（238毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ISP) 486 [(M+H) ]，508 [(M+Na)+]及524 [(M+K)+]。 實例K 2 2 [5-(6-氧-1，6 -二氫-吡啶i基）_2-(3_氧p塞吩_2_基-丙醯 基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三-丁基醋 根據通法K用[2-胺基1(6-氧-1，6-二氫-,比淀_3_基）-苯基 -胺基甲酸第三-丁基酯（實例G31)(2〇〇毫克，〇·664毫莫耳） 及2,2-一甲基-6·噻吩-2-基-[ι，3]嘮辛酮（實例j丨i 4 〇毫 克，0.665毫莫耳）製備。所得爲米色固體（235毫克）。 MS (ISP) 454 [(M+H)+] 〇 實例K 2 3 {4-(6-苄基氧基-吡啶基）-2-[3-氧_3_(3_三氟甲基_苯基卜 丙醯基胺基卜苯基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(6-苄基氧基-吡啶—3-基卜苯基]_ 胺基甲酸第三-丁基酯（實例G30)(203毫克，〇·52毫莫耳）及 2,2-二曱基-6-(3-三氟甲基_苯基）_Π，3]崎辛·心酮（實例J5) (150毫克，0.55毫莫耳）製備。所得爲灰白色固體（213毫 克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISP) 606 [(Μ+Η)+];熔點 190°C (分解）。 實例K 2 4 {3-[3-(3-孰基-冬基）-3-氧-丙酿基胺基]_4’_三氣甲氧基_聯 苯_4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-4’-三氟甲氧基-聯苯-4-基}-胺基 -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 B7 五、發明說明（74 ) 甲酸第三-丁基酯（實例G27)及3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙酸 乙基酯（Pol· J· Chem. 1978, 25)製備。所得爲棕色半固體 (94毫克）。 MS (ISP) 540 [(M+H)+]，557 [(M+NH4)+]及562 [(M+Na)+] 〇 實例K 2 5 4-{4-第三丁氧基羰基胺基-3-[3-(3-氰基-苯基）-3_氧-丙醯基 胺基]-苯基}-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-羧酸第三· 丁基酯 根據通法Κ用4-(3-胺基-4-第三丁氧基羰基胺基-苯基）_ 3,6-二氫-2H-吡啶-1·叛酸第三-丁基酯（實例G29)(544毫 克，1.4毫莫耳）及3-(2,2·二甲基-6-氧-6H-[1，3]哼辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)( 336毫克，1.5毫莫耳）製備。所得爲橘色 固體（722毫克）。 MS (ISP) 561 [(M+H)+];熔點 75-79°C(分解）。 實例K 2 6 {4-(6 -卞基乳基比淀-3-基）-2-[3-(3 -氯-p塞吩-2 -基）-3_氧-丙 醯基胺基]-苯基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）苯基]-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G30)(216毫克，0.55毫莫耳）及 6-(3 -氯-嘍吩-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]号辛-4-酮（實例J2) (142毫克，0.58毫莫耳）製備。所得爲米色固體（172毫克）。 MS (ISP) 578 [(M+H)+];熔點 158-159°C(分解）。 實例K 2 7 {2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]苯基乙炔基 -苯基}-胺基曱酸第三-丁基酯 - 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___,,__________- I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 «^— — — — — — 1— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — I. 1254044
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75) 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙块基-苯基）_胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G2)(154毫克，〇·5毫莫耳）及6_(3_咪唑_丨_基 -苯基）-2,2-二甲基-[1，3]呤辛-4-酮（實例J1〇)(135毫克，〇.5 毫莫耳）製備。所得爲橘色油體（179毫克）。 MS (ISN) 519 [(M-Η) ]。 實例K 2 8 {4-苯幷呋喃-2-基-2-[3-(3-氰基-苯基_氧-丙醯基胺基 苯基} •胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-苯幷呋喃_2_基-苯基卜胺基甲酸 第三-丁基酯（實例G46)(324毫克，ι·〇毫莫耳）及3·(2,2-二甲 基-6-氧-6Η-[1，3]吟辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(252毫克， 毫莫耳）製備。所得爲黃色固體（299毫克）。 MS (ISP) 496 [(M+H)+];熔點 115°C。 實例K 2 9 {3-[3-(3-氣基-苯基）-3-氧-丙驢基胺基卜[1，1，;4，，1”]三聯苯_ 4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3’’ -胺基-[1，Γ;4’，1Π]三聯苯_4，，_基}-胺基甲 酉父第二-丁基醋（貫例G32)(159毫克，〇·44毫莫耳）及3-(2,2_ 二甲基-6-氧-6H-[1，3]嘮辛·4-基）-苯甲腈（實例J4)(in毫 克’ 0.49¾莫耳）製備。所得爲灰白色固體（156毫克）。 MS (ISN) 530 [(M-H)·];熔點214-216°C。 實例K 3 0 [2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4_(4_三氟甲氧基_ 苯基乙炔基）-苯基]-胺基甲酸第三—丁基酯 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — l·-----------l· — .-----訂··---：-----線 —^Mw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7
五、發明說明（76 ) 根據通法K用[2 _胺基-4_(心三氟甲氧基-苯基乙炔基卜苯 基：1-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G36)(196亳克，〇5毫莫耳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及3-(2,2-二甲基-6-氧-61[1，3]噚辛_4-基）苯甲腈（實例14) (1%¾克，0.55¾莫耳）製備。所得爲灰白色固體（175毫克）。 MS (ISP) 564 [(M + H) + ];溶點 i52_i54°C。 K3 1 {2-[3-(3-硝基-苯基）-3-氧_丙醯基胺基]_4_苯基乙炔基_苯 基}-胺基甲酸第三-丁基醋 根據通法K用（2 -胺基-4-苯基乙炔基—苯基）_胺基甲酸第 二-丁基酯（實例G2)(l.l克，4.〇毫莫耳）及2,2_二甲基-6彳3-硝基-苯基）-[1，3]嘮辛-4-酮（實例Ji2)(1.23克，4.4毫莫耳） 製備。所得爲淺黃色固體（989毫克）。 MS (ISN) 498 [(M-H)·];溶點 177-179Ό。 tjNK_3_2_ {3-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧-丙醯基胺基]-4’_氟-聯苯-4_基}_ 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-4，·氟聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酿（實例G39)及3-(2,2-二曱基-6-氧-6H-[l,3p号辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)製備。所得爲黃色固體（257毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISP) 474 [(M+H)+];熔點 177-179°C。 實例K1 {4-(4-氟-苯基乙块基）_2_[3_(3_咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯 基胺基]-苯基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基）_苯基]-胺基 _ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酸第三· 丁基酯（實例G33)及（6-(3-咪唑-1-基·苯基）_2,2_ 二甲基-[1，3]崎辛同（實例Ji〇)製備。所得爲橘色油體 (207毫克）。 MS (ISN) 537 [(M-Η)·]。 .實例K 3 4 {3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯-4_基 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3 -胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三—丁基醋 (實例G9)(142毫克，0.5毫莫耳）及6-(3-咪唑-κ基-苯基）一 2,2-二甲基-[I，3]噚辛_4_酮（實例J10)(l7〇毫克，〇·63毫莫耳） 製備。所得爲淺黃色泡沫（248毫克）。 MS (ISN) 495 [(Μ-Η) ] 0 實例K 3 5 {4'-氟-3-[3-(3-咪吐-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯_‘ 基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三· 丁基酯（實例G39)及6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3] 哼辛-4-酮（實例J10)製備。所得爲淺黃色固體（489毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISN) 513 [(M-H)-] 〇 實例K 3 6 (3-胺基-4f-甲氧基-聯苯—4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3 -胺基-4’-甲氧基-聯苯_4_基）-胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G5)及6-(3-咪唑-1·基-苯基）-2,2-二甲基-[1，3]崎辛-4-酮（實例J10)製備。所得爲黃色液體（195毫克）。 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公蓳） 1254044
五、發明說明（78 ) 實例K 3 7 {4-(4-氟-苯基乙炔基）_2_[3_氧三唑小基-苯 基）-丙酿基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基_4_(4_氟_苯基乙炔基）_笨基]_胺基 甲酸第三-丁基酯（實例G33)及2,2_二甲基三唑_ 1-基-苯基）-[1，3]噚辛-4-酮（實例ji3)製備。所得爲黃色固 體（230毫克）。 ^ 熔點 131-139°C。 實例K 3 8 {4-(2-氟·苯基乙块基卜2-[3-(3_咪唑-^基_苯基）氧-丙醯 基胺基]-苯基}:胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(2-氟-苯基乙炔基）_苯基]-胺基 甲酸第三-丁基酯（實例G34)(245毫克，0.75毫莫耳）及6-(3-咪唑-1-基-苯基）_2,2-二甲基-[1，3]吒辛-4-酮（實例Jl〇) (300¾克’ 1.1¾莫耳）製備。所得爲黃棕色泡沫（211毫克）。 MS (ISN) 537 [(M-Η) ] 〇 實例K 3 {4’-氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）_丙醯基胺基]_ 聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G39)及2,2-二曱基-6-(3-[i，2,4]三唑-1-基-苯 基Μ 1，3]呤辛-4-酮（實例J13)製備。所得爲橘色泡沫（233毫 克）。 實例Κ4 0 -81 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -l· · 訂----------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（79 ) {4氰基-3-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧__丙醯基胺基]_聯苯_4_ 基} 胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基_4，_氰基-聯苯_4_基）_胺基甲酸第二 -丁基醋（實例G40)及3_(2,2_二甲基_6•氧.忾辛^ 苯甲腈（實例J4)製備。所得爲淺紅色固體（185毫克）。土 實例Κ 4 1 {4’-氰基-3-[3-(3-咪峻小基-苯基）_3_氧-丙醯基胺基]_聯 4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3-胺基-4，-氰基_聯苯-4_基卜胺基甲酸第三 -丁基酯（實例G40)及6-(3-咪唑-1-基-苯基）_2,2_二甲基^ 7 噚辛-4-酮（貫例J10)製備。所得爲黃色固體（228毫克）。 實例Κ4 2 {4，-氟-3-[3-(3-硝基-苯基）-3-氧·丙醯基胺基卜聯苯基 胺基甲酸第三-丁基酯 1 _ 根據通法K用（3-胺基-4，-氟-聯苯基卜胺基甲酸第三-丁 基醋（貫例G39)及2,2-二曱基-6-(3-硝基_苯基卜[U]气辛-心 酮（實例J12)製備。所得爲淺黃色固體（1 ·〇 1克）。 f Μ Κ 4 3 {4-(4-氟-苯基乙块基）-2-[3·(2-咪唑4_基·吡啶基）氧 丙酸基胺基]-冬基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（2-胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基）苯基卜胺基甲 酸第三-丁基酯（實例G33)及6-(2-咪唑_丨-基-吡啶_4_基）二2_ 二甲基-[1，3]噚辛-4-酮（實例Jl4)製備。所得爲棕色固^豊^料 毫克）。 82 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * i_lu---------/---—線 w__w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 ________B7 ' " ------------- _ 五、發明說明（80 ) MS (ISP) 540 [(M+H)+];熔點 169°C。 實例K 4 4 {4’-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基）-3-氧-丙醯基胺基卜聯 苯-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4、氟-聯苯-4-基胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G39)及6-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基）_2,2-二甲基· [1，3]嘮辛_4_酮（實例J14)製備。所得爲棕色固體（361毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+];熔點 124°C (分解）。 實例K 4 5 {2’ -氟- 3-[3-(3-咪峻-1-基-苯基）-3-氧-丙酿基胺基]_聯苯_4_ 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2f氟-聯苯-4 -基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例03 7)及6-(3-咪唆小苯基）-2,2-二甲基-[1，3]4辛· 4-酮（實例J10)製備。所得爲棕色固體（352毫克）。 MS (ISP) 515 [(Μ+Η)+；μ 熔點50-58°C。 實例K 4 6 {4-(6-芊基氧基-吡啶-3-基）-2-[3-(3-咪唑-3-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(6-芊基氧基-吡啶-3-基）-苯基]-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G3 0)(196毫克，0.5毫莫耳）及6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基_[1，3]呤辛-4-酮（實例Jl〇)(229 毫克，〇·85毫莫耳）製備。所得爲黃色固體（209毫克）。 MS (ISN) 602 [(M-H)·];熔點79-83°C。 t例 K 4 7 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/----------i 一— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •線齡-------------------- 1254044 A7 B7 五、發明說明（81 ) (4f·氟-3-{3-[3-(4-甲基-咪唑_ι_基）_苯基]_3_氧-丙醯基胺 基}-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三—丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4’-氟-聯苯_4_基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G39)(362毫克，ι·2毫莫耳）及3-[3-(4-甲基-咪口坐 -1-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例H7)(300毫克， 1·〇愛莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（392毫克）。 MS (ISP) 529 [(M+H)+];熔點 124°C。 實例K 4 8 {2f-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶_4-基）-3-氧-丙醯基胺基]•聯 苯-4-基}•胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基-2f-氟-聯苯_4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G37)及6-(2-咪嗤-1_基_ p比淀_4_基）_2,2_二甲基-[l，3p亏辛-4-酮（實例J14)製備。所得爲橘色固體（1〇3毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H) + ]。 實例K 4 9 (4-(4-氟-苯基乙炔基）-2-{3-[3-(4-甲基-咪唑小基）_苯基]_3· 乳-丙酿基胺基]-冬基）—胺基甲酸第三_丁基酉旨 根據通法K用[2 -胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基）_苯基卜胺基 甲酸第三_ 丁基酯（實例G33)(392毫克，1.2毫莫耳）及3-[3_ (4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基酯（實例H7) (300毫克，1.0¾莫耳）製備。所得爲黃色固體（4〇7毫克）。 MS (ISP) 553 [(M+H)+];熔點 166X：。 實例K 5 0 {4 -氟- 3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_2，_甲基_ -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l· - 訂·——^——_線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044
五、發明說明（82 ) 聯苯_4-基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基-3，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酿（實例G41)(158毫克，〇·5毫莫耳）及6_(3_咪唑-1-基-苯 基）_2,2_二甲基吖1，3]噚辛-4-酮（實例Jl〇)(i86毫克，〇·69毫 莫耳）製備。所得爲橘色油體（16 8毫克）。 MS (ISP) 529 [(M+H)+] 〇 H’-氟 _3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基卜夂氧-丙醯基胺基]_2,·甲氧 基甲氧基-聯苯-4-基} •胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4，-氟-2’-甲氧基甲氧基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G42)(181毫克，〇·5毫莫耳） 及6-(3-咪唑-1-基-苯基）-2,2-二甲基-[丨，^呤辛·4_酮（實例J1〇) (135¾克’ 0.5¾莫耳)製備。所得爲黃色不定形物質(221毫克）。 MS (ISN) 573 [(M-H) ] 〇 實例K 5 2 (2’-氟-3-{3-[3-(2·甲基-咪唑-^基）—苯基]-3_氧-丙醯基胺 基}-聯本-4 -基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法Κ用（3-胺基-2，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（貫例G37)(362毫克，ι·2毫莫耳）及3-[3_(2-甲基-咪唑 -1-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基酯（實例Η8)(3〇〇毫克， 1.〇耄莫耳）製備。所得爲黃色不定形物質（312毫克）。 MS (ISP) 529 [(M+H)+]。 實例K 5 3 (4’-氟_3 — {3-[3-(2-甲基-咪唑_1_基）-苯基]-3-氧-丙醯基胺 -85- 本紙張尺度剌巾目@家標準（CJNS)A4規格（210 X 297公爱） —/----------i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l^J· — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1254044 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83 ) 基}-难卩苯-4·基）-胺基甲酸第三_丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基_4’-氟_聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G39)(362毫克，L2毫莫耳）及3-[3_(2-甲基_咪唑 •1-基）-苯基]-3-氧_丙酸第三_ 丁基酯（實例H8)(3〇〇毫克， 1.0¾莫耳）製備。所得爲黃色不定形物質（3〇2毫克）。 MS (ISP) 529 [(M+H)+]。 實例K 5 4 {3-[3-(3-氰基·噻吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺基]-4，-氟-聯苯_4_ 基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基-4，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基醋（實例G39)(302毫克，ι·〇毫莫耳）及6-(3-氰基-嘧吩 基）-2,2-二甲基_[1，3]噚辛_4_酮（實例j3) (250毫克，丨〇6毫 莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（251毫克）。 MS (ISP) 480 [(M+H)+];熔點 156-157°C。 實例K 5 5 {3-[3-(3-氰基-p塞吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺基]-2’ -氟-聯苯 基卜胺基甲酸第三· 丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酿（實例G37)(302毫克，1·〇毫莫耳）及6_(3_氰基-噻吩-2_ 基）-2,2-二甲基_[1，3]吟辛—4-酮（實例J3) (280毫克，119毫 莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（446毫克）。 MS (ISP) 480 [(M+H)+];熔點63-66°C。 實例K 5 [ {4*-氟-3-[3-氧-3-(3-四唑-1-基-苯基）-丙醯基胺基]-聯苯_4_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------線· 1254044 A7 五、發明說明（84 ) 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據通法K用（3-胺基_4，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第 基醋（實例G39)及3-氧-3-(3-四唑-1-基-苯基）_丙酸乙基酯 (實例H15)製備。所得爲淺黃色固體（159毫克）。 MS (ISN) 515 [(M-H)]。 實例K 5 7 {3-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧—丙醯基胺基]_2，_氟-聯苯-4-基}- 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基醋（實例G37)及3_(2,2·二甲基哼辛_4_基）_ 苯甲腈（實例J4)製備。所得爲淺黃色泡沫（239毫克）。 MS (ISP) 474 [(M+H) + ] 〇 實例K 5 8 {2匕氟-3-[3-氧-3-(3-四唑-1-基-苯基）-丙醯基胺基]-聯苯-4- 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2、氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G37)及3-氧-3-(3-四唑-1-基-苯基）-丙酸乙基酯 (實例Η15)製備。所得爲淺紅色固體（129毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISP) 517 [(Μ+Η)+] 〇 實例Κ 5 9 (3-{3-[3-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-苯基]-3-氧-丙醯基胺基卜 4’-氟-聯苯-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3-胺基-4’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁 基酯（實例G39)(227毫克，0.75毫莫耳）及3·[3-(2,4-二甲基_ -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85 ) 味冬1-基）-苯基]-31丙酿酸第三-丁基醋（實例57毫 克’ 0.5¾莫耳）製備。所得爲黃色不定形物質（I”毫克）。 MS (ISP) 543 [(M+H)+] 〇 實例K 6 0 (2-{3-[3-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-苯基]-3_氧_丙醯基胺基卜 4-苯基乙炔基-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 根據通法Κ用（2-胺基-4-苯基乙炔基-苯基卜胺基曱酸第 三-丁基酯（實例G2)(231毫克，〇·75毫莫耳）及3-)>(2，冬二 甲基-咪唑-1-基）-苯基卜3-氧_丙醯酸第三-丁基酯（實例H9) (157毫克，0.5毫莫耳）製備。所得爲黃色不定形物質(14〇毫克）。 MS (ISP) 549 [(M+H)+]。 實例K 6 1 {3-[3-(3-氯-嘧吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺基]-4’-氟-聯苯_4_ 基}•胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4’-氟-聯苯-4-基）·>胺基甲酸第三_丁 基酯（實例G39)(360毫克，1.2毫莫耳）及3-(3-氯-嘧吩_2_基）_ 3-氧-丙酸乙基酯（實例H16)(350毫克，1.5毫莫耳）製備。所 得爲白黃色固體（ 353毫克）。 MS (ISP) 489 [(Μ+ΗΠ及491 [(M+2+H)+];熔點 ι68]69Ί：。 實例Κ 6 2 {2’-氟-3-[3-(3-硝基-苯基）-3-氧-丙酿基胺基]-聯苯基} 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_丁 基酯（實例G37)及2,2_二甲基-6-(3_硝基-苯基、[丨，3]气辛_4_ -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L -LI.---------1---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1254044 酮（實例J12)製備。所得爲黃色固體（丨丨3毫克）。 MS (ISN) 492 [(M-H)-] ·，熔點 167°C。 實例K 6 3 {3-[3-(3-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙醯基胺基]-4’-氟、聯苯 基卜胺基曱酸第三-丁基酯 p冬4_ 根據通法K用（3-胺基-4、氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第二 基酯（實例G39)及3-(2-氰基-吡啶_4_基）_3_氧-丙酸第丁 基酯（實例Η10)製備。所得爲紅色固體（丨丨8毫克）。 丁 實例Κ 6 4 {3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙醯基胺基]-2，-氟-聯笨 基}_胺基甲酸第三-丁基酯 ％ 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三、丁 基酯（實例G37)及3-(2-氰基-吡啶_4·基）·3-氧-丙酸第三-丁 基酯（實例Η10)製備。所得爲白色固體（丨5丨毫克）。 熔點190°C (分解）。 實例K 6 5 {3-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_3，-氟-聯苯-4-基} _ 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-3，-氟-聯苯·4-基）-胺基甲酸第三、丁 基醋（實例G38)(151毫克，〇·5毫莫耳）及3_(2,2二甲基氧 -6H-[1，3]噚辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(175毫克，〇·76毫莫耳） 製備。所得爲橘色固體（141毫克）。 MS (ISP) 474 [(Μ+Η)+];熔點 148-150°C。
AjHK66 ___-89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -l· I i- II ! !!.!1 ^一 . ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ,¾ 5寫本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044
五、發明說明（87 {3’-氟-3-[3_(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]•聯苯_4 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-3、氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酷（實例G38)(151毫克，〇·5毫莫耳）及6-(3-咪唑-丨-基.苯 基）-2,2-二曱基_[1，3]嘮辛-4-酮（實例Jl〇)(135毫克，〇·5毫莫 耳）製備。所得爲橘色固體（1 50毫克）。 MS (ISP) 515 [(Μ+Η)+];熔點70-83°C。 K67 {2-[3-(2-氰基-ρ比淀-4-基）-3-氧-丙酿基胺基]-4-苯基乙块基_ 苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙块基-苯基）-胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G2)及3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙醯酸第 三-丁基酯（實例Η10)製備。所得爲白色固體（174毫克）。 熔點189°C (分解）。 實例K 6 8 {2*-氟-3-[3-氧-3-(3 - [1，2,4]三唑-4-基）-丙醯基胺基]-聯苯-4- 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G37)(302毫克，1.0毫莫耳）及3-氧-3-(3-[1，2,4]三 唑_4_基-苯基）_丙酸第三-丁基酯（實例H1 1)(345毫克，12 毫莫耳）製備。所得爲黃色不定形物質（207毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+] 〇 實例K 6 9 {3氰基-噻吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺基]-2，-氟-聯苯-4- 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 【訂·——I-——••線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1254044 五、發明說明（88 ) 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基醋（實例G37)(302毫克，1.0毫莫耳）及3_(5-氰基-p塞吩_2一 基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例HI7)(276毫克，Μ毫莫耳） 製備。所得爲黃色固體（45 1毫克）。 MS (ISP) 480 [(Μ+Η) + ];熔點201。(：。 實例K 7 0 (3-{3-[3-(2,4-二甲基-咪唑-1-基）-苯基]_3_氧_丙醯基胺基}_ 2’-氟-聯苯·4 -基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法Κ用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G37)(333毫克，1·1毫莫耳）及3-[3_(2,4_二甲基· 咪嗤-1-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例η9)(314毫 克’ 1.0¾莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（374毫克）。 MS (ISP) 543 [(M+H)+];熔點 145°C。 實例K 7 1 (2’-氟-3-{3-[3-(2-甲氧基甲基甲硫基·咪唑小基）_苯基]_3_氧 -丙醯基胺基卜聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-說-聯苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酉曰（貝例G37)(303^克’ 1.0¾莫耳）及3_[3_(2_甲氧基甲 基甲硫基-咪峻-1 -基）-苯基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基醋（實例 H 12)(512¾克，1.41耄莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（552 毫克）。 MS (ISN) 589 [(M-H)·];熔點83-86°C。 實例K 7 2 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L-----------%·_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——I.---r線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) {3-[3-(5-氰基-2-氟-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_2，_氟-聯苯-4- 基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯·4-基）_胺基甲酸第三-丁 基醋（實例G37)(302毫克，1·〇毫莫耳）及3_(5-氰基_2_氟·苯 基）-3 -氧·丙酸乙基醋（實例HI 8)(362毫克，1.5毫莫耳）製 備。所得爲黃棕色固體（352毫克）。 MS (ISP) 492 [(M+H)+];熔點 170°C。 實例K 7 3 {3-[3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙醯基胺基]_2，,4，-二氟-聯 苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2，，4，-二氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G43)及3-(2-氰基-吡啶-4-基）-3-氧-丙酸第三 -丁基酯（實例Η10)製備。所得爲淺棕色固體（207毫克）。 MS (ISN) 491 [(M-Η)·];熔點 160-161°C。 實例K 7 4 {2-[3-(2-氰基-P比淀-4-基）-3 -氧-丙酿基胺基]-4 -異丙基苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-異丙基-苯基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G47)及3-(2-氰基-吡啶_4_基）-3-氧-丙酸第三-丁 基酯（實例H10)製備。所得爲淺棕色固體（183毫克）。 MS (ISN) 421 [(M-H)·];熔點 163-165°C。 實例K 7 5 (2^氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基）-噻唑-4-基]-3-氧-丙醯基 胺基}•聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ - I- I .-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 ---------—___ 五、發明說明（90 ) 根據通法K用（3_胺基-2、氟-聯苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G37)(151毫克，0.5毫莫耳）及3-[2-(4-甲基-咪 唑-1-基）-嘧唑_4_基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基酯（實例H2〇)(154 笔克’ 0.5¾莫耳)製備。所得爲黃色不定形物質（157毫克）。 MS (ISN) 534 [(M-Η) ] 〇 實例K 7 6 (4’·氟-3-{3-[2-(4-甲基-咪唆、^基卜塞κ基]_3_氧-丙醯基 胺基} •聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基-4，-氟-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三― 丁基酯（貫例039)(151¾克，0·5毫莫耳）及3_[2_(4_甲基·咪 唑-1·基）-嘧唑-4-基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基酯（實例Η2〇)(154 声克’ 0.5¾莫耳)製備。所得爲黃色不定形物質（225毫克）。 MS (ISN) 534 [(M-H)-] 〇 實例K 7 7 {2f-氟-3·[3·氧-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）_丙醯基胺基} _ 聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G37)(152毫克，〇.5毫莫耳）及3_氧-3_(3-[1，2,3] 三唑-1-基·苯基）-丙酸乙基酯（實例H2)(200亳克，〇·77毫莫 耳）製備。所得爲黃色油體（191毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+]。 實例K 7 8 {2-[3-(3 -氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-4-環丙基-苯基 胺基甲酸第三-丁基酯 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂、——h——'•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 五、發明說明（91 根據通法K用（2·胺基環 卜 其舻，昝衣丙基-枣基）-胺基甲酸第三-丁 基酉日（貫例G48)及3-(2,2-二甲装（# 甲基-6-氧·6Η-[1，3]巧辛-4-基）苯 甲腈（貫例J4)製備。所得爲嚕 ）冬 于馬火％色固體（92毫克）。 MS (ΕΙ) 419 (Μ+) 〇 tjN_K79_ {2-[3-(2-氰基—p比啶 _4-基）q g ^ 、a 、 ）乳-丙醯基胺基]·4-環丙基-苯 基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法Κ用（2_胺基環丙其 衣内基-丰基）_胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G48)及4-(2,2-二曱其θ Τ 基-6-^-6η·[1，3]噚辛-4_ 基）_ 吡啶-2-苯甲腈（實例ji6)製備。所 克） ’衣所侍馬淺标色固體（148毫 MS (ISP) 421 [(M+H)+] 〇 實例K 8 0 {4-環丙基-2-[3-(3-咪峻小基-苯基）_3_氧_丙醯基胺基]-苯 基}_胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-環丙基_苯基）_胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G48)及6-(3-咪唑-丨-基-苯基）·2,2_二甲基_[丨3]嘮 辛-4-酮（實例J10)製備。所得爲淺黃色固體（79毫克）。， MS (ISP) 461 [(Μ+Η)+]。 實例Κ 8 1 {4’-氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,3]三峻小基-苯基）_丙醯基胺基卜 聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3-胺基-4、氟-聯苯-4-基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G39)(152毫克，0.5毫莫耳）及3_氧_3-(3-[1，2,3] 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044
五、發明說明（92 ) 二唑-卜基-苯基）_丙酸乙基酯（實例h2)(2〇〇毫克，〇.77毫莫 耳）製備。所得爲黃色油體（1〇7毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+]。 實例K 8 2 {4-(4-氟-苯基乙炔基）-2-[3-氧_3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）- 丙醯基肢基]冬基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用[2-胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基）_苯基]-胺基 甲鉍第二-丁基酯（實例G33)(163亳克，〇·5毫莫耳）及3_氧-3_ (3-[1，2,3]二唑-1-基_苯基）_丙酸乙基酯（實例Η2)(181毫克， 〇·7毫莫耳）製備。所得爲黃色油體（丨〇7毫克）。 MS (ISP) 540 [(Μ+Η) + ]。 實例Κ 8 3 {4*-氟-3-[3-(2-咪唑-1-基-噻唑_4_基）_3_氧_丙醯基胺基卜聯苯 -4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法Κ用（3-胺基-4，-氟-聯苯基）-胺基甲酸第三-丁基醋（實例G39)(151毫克，〇.5毫莫耳）及3-(2-咪唑-1-基_ 違哇-4-基）-3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例hi 9)(235毫克，0.8 毫莫耳）製備。所得爲橘色油體（162毫克）。 MS (ISP) 522 [(M+H)+] 〇 實例Κ 8 4 (4’-氟-3-{3-[3-(3 -甲基-異崎唑-5-基）·苯基）-3·氧-丙醯基胺 基]-聯冬-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法Κ用（3-胺基-4，-氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G39)(151毫克，0.5毫莫耳）及3-[3-(3-甲基-異 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------l· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ ---線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7
五、發明說明（93 ) 哼唑-5-基苯基）_3_氧_丙酸第三_ 丁基酯（實例Hi4)(i9〇毫 克，0.63毫莫耳）製備。所得爲灰自色固體（86毫克）。 MS (ISP) 530 [(M+H)+];熔點 1〇〇-1〇1。〇。 實例K 8 5 {3-[3·(3-氰基-苯基）_3_氧-丙醯基胺基]-2，，4，_二氟-聯苯_4_ 基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法Κ用（3-胺基_2，，4，-二氟-聯苯基）-胺基甲酸第 二-丁基酯（貫例G43)及3·(2,2-二甲基冬氧-6Η-[1，3]崎辛-4-基）-苯甲腈（貫例J4)製備。所得爲橘色油體（95毫克）。 MS (ISP) 492 [(Μ+Η).] 〇 實例K 8 6 {2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4_異丙基_苯基卜 胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（2-胺基-4-異丙基-苯基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G47)及3-(2,2·二甲基-6-氧-6H-[1，3]噚辛·4_基）-苯 甲腈（實例J4)製備。所得爲淺紅色固體（丨00毫克）。 MS (ISP) 422 [(Μ+Η)+];熔點 179-180°C。 實例K 8 7 (4*-氟-3-{3-[3-(2-甲基甲苯基-咪唑-1-基）-苯基]_3_氧-丙醯 基胺基卜聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-4'·氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例G39)及3-[3-(2-甲基甲硫基-咪唑-1-基）-苯基]- 3-氧-丙酸第三-丁基酯（實例H13)製備。所得爲淺黃色油體 (181毫克）。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（94 ) MS (ISP) 561 [(M+H)+] 〇 實例K 8 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4-異丙基-2-{3-[3-(2-甲基-咪唑基卜苯基]_3_氧-丙醯基 胺基卜苯基）-胺基甲酸第三_ 丁基酷 根據通法K用（2-胺基-4-異丙基-苯基卜胺基甲酸第三·丁 基酯（貫例G47)及2,2-二甲基_6_[3_(2_甲基_咪唑心-基卜苯基]_ [1，3]嘮辛-4-酮(實例J15)製備。所得爲黃色油體（186毫克）。 MS (ISP) 477[(M+H)+] 〇 實例K 8 9 (2\4^二氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑基）_苯基卜3_氧_丙醯基 胺基}•聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基_2’，4’-二氟-聯苯_4·基）_胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G43)及2,2 -二甲基-6-[3-(2·甲基-咪口坐-1-基）-苯基]-[1，3]吟辛-4-_ (實例J15)製備。所得爲黃色油體 (145毫克）。 MS (ISP) 547 [(Μ+Η)+]。 實例Κ 9 0 {2’，4’_二氟- 3-[3 -氧-3-(3-[1，2,3]二。坐-1-基-苯基卜丙醯基胺 基]-聯苯-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據通法Κ用（3-胺基-2’，4’-二氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第 三· 丁基酯（實例G43)及3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑-丨-基―苯基）_丙 酸乙基酯（實例Η2)製備。所得爲淺黃色油體（164毫克）。 MS (ISP) 534 [(Μ+Η)+]。 實例Κ 9 1 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1254044
五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2’-氟-3-[3_(2-咪唑-1-基-嘧唑-4-基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯 _4-基}-胺基曱酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯-4_基）_胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例G37)(151毫克，〇·5毫莫耳）及3-(2_咪唑-^基-噻唑·4-基）-3-氧_丙酸第三_ 丁基酯（實例m9)(235毫克，〇·8 耄莫耳）製備。所得爲白色固體（98毫克）。 MS (ISP) 522 [(Μ+Η) + ];熔點 i15_13〇t：。 ^iK_92_ {3-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]—2，，5，_二氟-聯苯-4- 基]-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用（3-胺基-2，，5，-二氟-聯苯_4_基）-胺基甲酸第 二-丁基酯（實例G45)(160毫克，〇·5毫莫耳）及3_(2,2_二甲基 -6-氧-6Η-[1，3]嘮辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(115毫克，0.5毫 莫耳）製備。所得爲白色無定形物質（11〇毫克）。 MS (ISN) 490 [(M-Η)-]。 實例K 93^ (2’，5’_二氟_3_[3_氧_3_(3-[1，2,3]三唑小基-苯基）_丙醯基胺 基]-聯表-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酉旨 根據通法K用（3-胺基-2，，5，-二氟-聯苯-4-基）-胺基甲酸第 二-丁基醋（實例G45)( 160毫克，〇.5毫莫耳）及3-氧-3-(3-[1，2,3]二峻基-苯基）_丙酸乙基酯（實例h2)(13〇毫克，〇-5 笔莫耳）製備。所得爲灰白色無定形物質（丨29毫克）。 MS (ISN) 532 [(M-Η) ]。 t K 9 4 ______ _98_ 本紙張尺度適用Τ _家標準（CNS)A4規格（2ι「χ挪公爱） — l·----------III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂__——k——線· 1254044
五、發明說明（96 ) (2匕氟-3-{3-[3-(3-甲基-異呤唑巧_基）_苯基]_3_氧-丙醯基胺 基}-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酉旨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據通法K用（3-胺基-2’-氟-聯苯_4-基卜胺基甲酸第三_ 丁基知（貫例G3 7)(151^克，0.5毫莫耳）及3-[3_(3-甲基-異 哼唑-5-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三_ 丁基酯（實例H14)(19〇毫 克，0.63¾莫耳）製備。所得爲白色固體（213毫克）。 MS (ISN) 528 [(M-H)·];熔點 158-160°C。 實例K 9 5 {2’，3’_ 一氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）_丙醯基胺 基]-聯苯-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酿 根據通法K用（3-胺基-2’，3，-二氟-聯苯基）-胺基甲酸第 二-丁基酯（貫例G49)(160毫克，〇·5毫莫耳）及3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基_苯基）_丙酸乙基酯（實例H2)(13〇毫克，〇·5 毫莫耳）製備。所得爲黃色無定形物質（166毫克）。 MS (ISP) 534 [(Μ+Η)+] 〇 實例Κ 9 6 [2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基卜4-(2,4-二氟-苯基乙 炔基）-苯基]-胺基甲酸第三—丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據通法K用[2-胺基-4-(2,4-二氟-苯基乙炔基卜苯基]一 胺基甲酸第三-丁基酯（實例G35)(172毫克，〇.5毫莫耳）及弘 (2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]嘮辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(126 毫克，〇·55毫莫耳）製備。所得爲橘色油體（198毫克）。 MS (ISP) 516 [(M+H)+] 〇 實例Κ 9 7 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1254044 A7 ----- B7 _ 五、發明說明（97 ) [2-[3-(3-氰基_苯基）_3-氧_丙醯基胺基]_4-(2_氟^苯基乙块 基）-苯基]-胺基甲酸第三-丁基酯 根據通法K用[2-胺基-4-(2-氟-苯基乙块基）_苯基]-胺基 甲鉍第二_ 丁基酯（實例G34)(163毫克，〇·5毫莫耳）及3-(2,2-.二甲基-6-氧-6H-[1，3]唠辛_4_基）_苯甲腈（實例J4)(126毫 克，0.55¾莫耳）製備。所得爲棕色固體（143毫克）。 MS (ISN) 496 [(M-H)-];熔點216-217°C。 實例K 9 8 [2-[3-(3-氰基-苯基卜3-氧_丙醯基胺基]_4_(4_氟-苯基乙炔 基）-苯基]-胺基甲酸第三—丁基酯 根據通法K用[2-胺基_4-(4—氟-苯基乙炔基）_苯基}_胺基 甲酸第三-丁基酯（實例G33)(245毫克，〇·75毫莫耳）及3-(2,2·二甲基-6·氧-6Η-[1，3]嘮辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(19〇 笔克，0.825¾莫耳）製備。所得爲黃色油體（318毫克）。 MS (ISN) 496 [(M-H)·] 〇 通法Μ (合成：^_皇—b ) 4,8-—芳基_1，3-二氫_苯幷[b]!^〆]二吖庚因_2_酮，4_芳基_ 8-芳醯基-1，3-二氳·苯幷[b][1，4]二吖庚因_2_酮，或扣芳基· 8-芳基以炔基·ΐ，3-二氫-苯幷[b]!^，#]二吖庚因_2_酮之製備 將{2-[3-芳基_3-氧_丙醯基胺基]_4_芳基-苯基丨_胺基甲酸 第二_ 丁基酯或{2·[3-芳基-3-氧_丙醯基胺基]_4_芳基乙炔基 -苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（1〇毫莫耳）於CH2Ci2(5毫升） 内的懸浮液[如有必要可加茴香醚或丨，弘二甲氧基苯〇至 25毫莫耳）]以TFA (〇·5至5.0毫升）於(TC處理，並於23。〇攪 -100- 1254044 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（98 ) 拌至tic頒示起始物質已反應完全。眞空除去溶劑，殘餘物 用少許酸處理，此時會有結晶出現。此固體用飽和NaHc〇3 溶液攪拌，過濾，用H2〇及醚或醚/己烷混合物洗，乾燥，製 得標題化合物，如有必要再以THF/CH2CV醚/己烷結晶。 實例1 3-(7冬4·氧_4,5-二氫况_苯幷[bni，4]:吖庚因_2_勒苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）_3-氧_丙醯基胺基卜4_ 碘-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K1)(115克，23毫莫 耳）以TFA於CH/l2内處理製備。所得爲黃色固體（88〇毫克）。 MS (EI) 387 (M+);熔點 ^8-2001 (分解）。 實例2 3_(4_氧苯基乙块基{^工氫羽-苯幷㈨⑴〜工吖庚似· 基）苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧_丙醯基胺基]_4_ 苯基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ2)(23〇毫 克，0.48¾莫耳）以TFA於ClCl2内處理製備。所得爲淺黃色 固體（135毫克）。 〃 MS (EI) 361 (M+);熔點245°C (分解）。 實例3 3-(4-氧-7-對-甲苯基乙块基_4,5_二氫_3H-苯并[b][i,4]二π 庚因-2-基）苯甲腈 根據通法Κ用（2-胺基-4-對-甲苯基乙块基_苯基）_胺基曱 酸第三-丁基酯（實例G3)(161毫克，〇·5毫莫耳）及3_(2,2_二甲 基_6-氧-6Η-Π，3]吟辛冬基）苯甲腈（實例Μ)⑽毫克，〇6 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
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笔莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（228毫克）。將此物質去 保護，用TFA於Cf^d2内根據通法M環化。所得爲淺普色 體（86毫克）。 MS (EI) 375 (M+);熔點236-239°C (分解）。 實例4_ 3- [7-(2-氯-苯基乙炔基）_4_氧_4,5_二氫-3H_苯幷[b][i，4]二吖 庚因-2-基）-苯甲腈 根據通法K用[2-胺基-4-(2-氯-苯基乙炔基卜苯基]_胺基 甲酉k第二-丁基酯（實例G4)(172毫克，〇·5毫莫耳）及3_(2 2--甲基-6-氧-6H-[1，3]崎辛-4-基）苯甲腈（實例J4)(23〇亳克， 0.75毫莫耳，純度75%)製備。所得爲黃色固體（321毫克）。 將此物質去保護，用TFA於CH2C12内根據通法M環化。所得 爲淺黃色固體（148毫克）。 f MS (EI) 395 (M+)及397 [(M+2)+];熔點239-240°C (分解）。 實例5 4- (3-氣-苯基）-8_苯基乙块基-u-二氫-苯幷[bni，4]:吖庚因 -2-酮 ' 根據通法K用（2 -胺基-4-本基乙块基-苯基）_胺基甲酸第一 -丁基酯（實例G2)及6-(3-氯-苯基）-2,2-二甲基_[i，3]rr号辛4 酮（實例J6)製備。將此物質去保護，用TFA於ch/LR根 據通法Μ環化。得橘色固體（155毫克）。 MS (ΕΙ) : 370 (Μ+) 實例6 3-[7-(4-甲氧基-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-笨幷[b][l，4]二吖庚 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7 五、發明說明（1〇〇) 因-2 -基]-苯甲月膏 根據通法Μ用{3_[3-(3_氰基-苯基>3_氧-丙醯基胺基]_4，_ 甲氧基-聯苯-4-基卜甲酸第三_ 丁基酯（實例Κ3 )用TFA在 cici2内處理製備。所得爲淺黃色粉末（122毫克）。 MS (ISP) 368 [(M+H)+];熔點236-237Ό (分解）。 實例7 3-(4-氧塞吩基-4,5·二氫_3H_苯幷叫口〆]二吖庚因_2_ 基）-苯甲猜 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧-丙醯基胺基]-4-嘧吩-3_基-苯基卜甲酸第三_ 丁基酯（實例κ4)用tfa在 CH’l2内處理製備。所得爲米色固體（54毫克）。 MS (EI) 343 (M+);熔點 238-243Ό (分解）。 實例8 3-(7-呋喃-2-基-4-氧·4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因·2_ 基）-苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-( 3-氰基-苯基)-3_氧-丙醯基胺基]_4_ 呋喃-2_基_苯基卜甲酸第三-丁基酯（實例K5 )用TFA在 ch/I2内處理製備。所得爲棕色粉末（73毫克）。 MS (EI) 327 (M+);熔點 205-210。(：（分解）。 實例9 3-[7-(4-乙基_苯基）_4_氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因 -2-基]-苯曱腈 根據通法K用（3-胺基_4，_乙基-聯苯-4-基）胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例G8)及3-(2,2-二甲基氧_6H-[1，3]崎辛基） -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ------------l·—.-----訂---------線 till (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 五、發明說明（1〇1 ) 苯甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通法MHFA於 CH2C12内去保護及環化。所得爲米色固體（67毫克）。 MS (EI) 365 (M+);熔點 225-229°C (分解）。 3-(4-氧-7-苯基_4,5_二氫抓苯并[5][1，4]二口丫庚因_2_基卜 苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-(3_氰基·苯基）_3_氧_丙醯基胺基]_聯 苯_4_基}-胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ6)(268毫克，〇59 毫莫耳）以TFA於内處理製備。所得爲白色固體（188 毫克）。 MS (EI) 337 (M+);熔點 238-240°C (分解）。 實例1 1 4·(3-碘-苯基-8-苯基乙炔基_l53_二氫-苯幷[b][l,4]二吖庚因 -2-酮 根據通法Μ用{2-[3-( 3-碘-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_4-苯 基乙块基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K7)(871毫 克，1.5毫莫耳）以TFA於Ci^Cl2内處理製備。所得爲淺黃色 固體（542毫克）。 MS (EI) 462 (M+);熔點 227-229°C (分解）。 實例1 2 8-苯基乙块基-4-吡啶-4·基_1，3_二氫-苯幷二吖庚因_ 2 -酮 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙決基-苯基）_胺基甲酸第三 -丁基酉旨（實例G2)及2,2_二甲基比淀崎辛-4-酮 -104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂·---^-----線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 五、發明說明（1〇2) ('?9)製備。所仔物質根據通法μ以丁μ於cfj仰内處 理以去保護及環化。所得爲棕色固體（5〇毫克）。 MS (EI) 337 (M+);溶點 198-2〇(rc (分解）。 實例1 3 3-[7-(2-甲氧基-苯基氣·4 5 " ’ 虱 一虱_3H-丰幵[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯甲腈 根據通法K用（3-胺基_2，_甲氧基_聯苯冰基）-胺基甲酸第
三-丁基醋（實例G10)及3_(2,2_二甲基冬氧ns]噚辛I 基）苯甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通法MmFA於 CH’l2内處理以去保護及環化。所得爲淺綠色粉末（川毫 克）。 MS (EI) 367 (M+) 實例1 4 3-(7-呋喃-3-基-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二吖庚因 _2_ 基）-苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基_苯基)_3_氧_丙醯基胺基]_4一 呋喃-3-基苯基卜胺基甲酸第三.丁基酯（實例K9)#tfa於 CH2C12内處理製備。所得爲淺黃色粉末（73毫克）。 MS (EI) 327 (M+);熔點 228-233°C (分解）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 5 3-[7-(4 -鼠-冬基）-4 -氧-4,5 -二氫-3H -苯幷[b][l，4]二口丫庚因 _ 2-基]-苯甲腈 根據通法K用（3-胺基-4’-氣-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁 基酯（實例G12)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]崎辛-4-基）苯 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1〇3) 甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通*M&TFA於CH2Cl2 内處理以去保護及環化。所得爲黃色粉末（79毫克）。 MS (EI) 371 (M+);熔點 244-250°C (分解）。 實例1 6 3-[7-(4-氯-苯基乙块基卜4_氧_4,5_二氬-3H-苯幷[b][1，4]二吖 庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法K用[2-胺基-4-(4-氯·苯基乙炔基卜苯基]-胺基 甲酸第三-丁基酯（實例G13)(187毫克，〇·5毫莫耳）及3· (2,2·二甲基-6-氧-6Η-[1，3]嘮辛-4-基）苯甲腈（實例J4)(184 毫克，0.6毫莫耳）製備。所得物質（234毫克）根據通法M以 TFA於CHfl2内處理以去保護及環化。所得爲淺黃色粉末 (93毫克）。 、 MS (EI) 395 (M+)及397 [(M+2)+];熔點 237-240°C (分解）。 實例1 7 8-苯基-4-嘧吩-2-基-1,3-二氫-3H-苯幷[bni，4]二吖庚因_2-酮 根據通法K用（3-胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第二丁其酉匕 (實例G9)(69毫克，0.243毫莫耳）及2,2_二甲基塞 基-[1，3]嘮辛-2-酮（實例Jl)(54毫克，〇·257亳莫耳）製備。 所得物質根據通法Μ以TFA於CHAl2内處理以去保護及環 化。所得爲棕色固體（46毫克）。 MS (ISP) 319 [(M+H)+]。 實例1 8 8-苯基乙炔基-4-(3-三氟甲基-苯基二氯_3h-苯并 [b][l,4]二吖庚因-2-酮 -106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂----I----線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 __ B7 五、發明說明（1〇4) 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙炔基-苯基）_胺基甲酸第 二-丁基酯（實例G2)及2,2-二甲基三氟甲氧基-苯基卜 [1，3]’辛-4-艱I (實例J 8 )製備。所得物質根據通法以以叮八於 CHfl2内處理以去保護及環化。所得爲黃色固體(157毫克）。 MS (EI) 404 (M+) 0 實例1 9 4-(3-氟-私基)-8-表基-1，3-一氫- 3H-苯幷[b][l，4]二 p丫庚因 -酮 根據通法K用（3 -胺基-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三_丁基酉旨 (實例G9)(284毫克，1.0毫莫耳）及6_(3-氯-苯基）-2,2-二甲 基-[1，3]嘮辛-4-酮（實例J6 )(358毫克，ι·2毫莫耳）製備。所得 物質（339毫克）根據通法Μ以TFA於CH2C12内處理以去保護 及環化。所得爲黃色固體（188毫克）。 MS (EI) 346 (M+)及348 [(M+2)+];熔點 208°C (分解）。 實例2 0 3-(7-萘-1-基-4-氧 _4,5_二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因 _2-基）- 苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-4-莕-1-基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K1〇)以TFA於 CHfl2内處理製備。所得爲黃色粉末（41毫克）。 MS (ISP) 388 [(M+H)+];熔點 240-245°C (分解）。 實例2 1 3-(4-氧-7-噻唑-2-基乙炔基_4,5_二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖 庚因-2 -基）-本甲猜 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-4- -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i --.-----訂-----11--線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 五、發明說明（105) 嘧唑-2-基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κιι) (119毫克’〇.24毫莫耳）以TFA於CH2Cl2内處理製備。所得爲 黃色固體（36毫克）。 MS (EI) 368 (M+);熔點 230°C (分解）。 .實例2 3- (4-氧-7-對-甲苯基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二口丫庚因 _2_ 基）-苯甲腈 根據通法K用（3-胺基_4，_甲基-聯苯基）_胺基甲酸第 三-丁基酯（實例G16)及3-(2,2·二甲基氧jHu]噚辛 基）-苯甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通法M以TFA於 CHWl2内處理以去保護及環化。所得爲白色固體（％毫 克）。 MS (ISP) 352 [(M+H)+];熔點 242-245X：(分解）。 實例2 3 4- (3-氣-嘧吩-2-基）-8-吡啶·2-基-1，3-二氫·苯幷[b][l，4]二吖 庚因-2-酮 根據通法Μ用{2-[3_(3-氯-嘧吩-2-基）-3·氧-丙醯基胺基]-4-吡啶-2-基-苯基卜胺基甲酸第三· 丁基酯（實例κ12)以 TFA於CHWl2内處理製備。所得爲淺棕色粉末（51毫克）。 MS (EI) 353 (M+);熔點 220-225。(：（分解）。 實例2 4 3-(4-氧-7-噻吩-2-基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因·2-基苯甲腈 根據通法Κ用（2-胺基-4-嘧吩-2-基-苯基）-胺基甲酸第三 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨^-----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·---r---線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 ----B7 五、發明說明（106) -丁基酯（實例G18)及3-(2,2-二甲基_6_氧-6ίΗι，3]哼辛·4_ 基）-苯甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通法…以^八於 CHfl2内處理以去保護及環化。所得爲黃色固體（丨〇8毫克）。 MS (EI) 343 (M+);熔點>250°C。 .實例2 5 8_碘_4·嘍吩_2·基-1，3·二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2_酮 根據通法K用（2-胺基-4-碘-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例G1)及2,2-二甲基-64吩-2-基-[1，3吟辛-4肩（實例j !) 製備。所得物質根據通法Μ以TFA於CH2C12内處理以去保 護及環化。所得爲黃色固體（30毫克）。 MS (EI) 368 (M+);熔點 >26(TC (分解）。 實例2 6 3- (4-氧-7-峨淀-2-基乙炔基-4,5-二氫-3仏苯幷[|3][1，4]二口丫 庚因-2-基）-苯甲腈 根據通法K用（2 -胺基-4 -p比淀-2·•基乙炔基-苯基）_胺基甲 酸第三-丁基酯（實例G19)(124毫克，〇·4毫莫耳）及3_(2,2_二 甲基-6-氧-6Η-[1，3]嘮辛-4-基）-苯甲腈（實例J4)(147毫克， 0.48¾莫耳）製備。所得物質（199毫克）根據通法訄以订八於 CH'l2内處理以去保護及環化。所得爲黃色固體（124毫克）。 MS (EI) 362 (M+);熔點 229-231°C (分解）。 實例2 7 4- (3 -甲氧基-苯基）_8_苯基乙炔基- I，3·二氫-苯幷问口〆]二 吖庚因-2-酮 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙炔基-苯基）_胺基甲酸第 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I:___________- l· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------^線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（107) 二-丁基酯（實例G2)及2,2-二甲基甲氧基-苯基H1，3] 嘮辛-4_酮（實例Jn)製備。所得物質根據通法Μ以TFA於 CH^i2内處理以去保護及環化。所得爲黃色固體（131毫克）。 MS (EI) 366 (M+)。 實例2 8 3-(4-氧-7-吡哫-2-基-4,5-二氫-苯幷巧几丨〆]二吖庚因_2_基）_ 苯甲腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）-3_氧_丙醯基胺基]_4_ 吡哫-2-基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例KU)以tfa 於CHei2内處理製備。所得爲棕色粉末（29毫克）。 MS (EI) 388 (M+);熔點 243-244°C (分解）。 實例2 9 8-苯基-4-嘧吩-3-基-1，3-二氫-苯并[b][i，4]二吖庚因酮 根據通法Μ用[3-(3-氧-3-嘧吩-3-基-丙醯基胺基）_聯苯_4_ 基]-胺基甲fe第三· 丁基酯（實例K14)(u〇毫克，〇·25毫莫耳） 以TFA於ChCl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（53毫克）。 MS (EI) 318 (M+);熔點 233°C (分解）。 實例3 0 3-(4-氧-7-偏-甲苯基_4,5_二氫_3H_苯幷[b][M]二吖庚因_2_ 基）-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-(3-氰基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-3，- 甲基-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K15)以TFa 於CHei2内處理製備。所得爲黃色粉末（145毫克）。 MS (ISP) 352 [(M+H)+] ; *容點 248·25Γ(：(分解）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·——I——-線. 110 1254044
五、發明說明（108) 實例3 1 3- [7-(3,4-二氯-苯基）_4_氧-4,5·二氫 _3H_苯幷[b][1，4]二吖庚 因-2 -基]-苯甲猜 ,,根據通法K用（3-胺基-3，，4:二氯_聯苯_心基）_胺基甲酸 第一-丁基酉曰（貫例G21)及3-(2,2·二甲基_6_氧-6H-[1，3]哼辛- 4- 基）-苯甲腈（實例J4)製備。根據通法M以TFA於内 處理去保護及環化。所得爲淺黃色固體（15〇毫克）。 MS (EI) 405 (M+);熔點 252-255Ό (分解）。 實例3 2 8-苯基-4·(3-二氟甲基-苯基）_丨，3_二氫·3H_苯幷[^[14]二吖 庚因-2-酮 根據通法K用（3-胺基-聯苯_4 _基）-胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例G9)(284毫克，1·〇毫莫耳）及2,2_二甲基_6_(3_三氟甲 基-苯基）- [l，3p号辛-4-酮（實例J 5 ) (408毫克，1.2毫莫耳）製 備。所得物質（392毫克）根據通法μ以TFA於CH2C12内處理 去保護及環化。所得爲黃色固體（23 8毫克）。 MS (EI) 380 (M+);熔點 210°C (分解）。 實例3 3 3-[7_(2 -氯-苯基）-4 -氧-4,5-二氫- 3H-苯幷[b][l，4]二口丫 庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法K用（3-胺基-2，-氯-聯苯-4 -基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例G22)及3-(2,2-二甲基-6-氧-6H-[1，3]噚辛-4-基） 苯甲腈（實例J4)製備。根據通法Μ以TFA於CH2C12内處理 去保濩並環化。所得爲白色粉末（43毫克）。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------l·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------_-線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（110) 實例3 7 8-苯甲醯基-4·噻吩-2-基 姐冬幵[b][1，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用[4·奉甲醯基2 # 甘η、贫、朴甘^ 、甘 丞2·(3_乳-3-噻吩基_2_基-丙醯 Λ 10古贫甘、、 、 禾—-丁基酯（貫例Κ19)(54毫克， 0.12¾莫耳）以TFA於CH2Cl2内處理制供、 (8毫克）。 2U^理製備。所得爲黃色固體 MS (EI) 346 (M+) 〇 實例3 8 4-(3-氯-p 塞吩-2-基）-8-苯基Vi 3 - 土）i，3-一虱-苯幷[b][1，4]二吖庚因 -2-酮 根據通法Μ用{3·[3·(3 -氣-p倉π八9 V乳嘎％ -2-基）-3_氧-丙醯基胺基]_ 聯苯-4-基卜胺基甲酸第三_ 丁基酿（實例κ2〇) (ι〇〇毫克， 0.2丨毫莫耳）以TFA於内處理製備。所得爲黃色固體 (93愛克）。 MS (EI) 352 (Μ，354 [(Μ+2)Ί ;溶點 228r (分解）。 實例3 9 3-[7_(3·甲氧基-苯基）·4_氧_4,5-二氫-苯并[13][1，4]二口丫庚因- 2- 基]-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-(3·氰基苯基氧·丙醯基胺基>3，· 甲氧基-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例K2丨）以 TFA於CH/l2内處理製備。所得爲淺黃色粉末（118毫克）。 MS (ISP) 368 [(M+H)+];熔點 240-243°C (分解）。 實例4 0 3- (4-氧-7-吡啶-3-基-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因 基）-苯甲腈 ii------------ I I Γ----訂---------.一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 113- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 --------B7_____ 五、發明說明（111 ) 根據通法K用（2-胺基-4 -吡啶-3-基-苯基）-胺基甲酸第三 丁基酯（實例〇26)及3-(2,2-二甲基-6-氧-611-[1，3]啰辛-4_ 基）-苯甲腈（實例J4)製備。根據通法μ以TFA於ch2C12R 處理以去保護及環化。所得爲米色粉末（161毫克）。 MS (EI) 338 (M+);熔點 2l〇-2i4°C (分解）。 實例4 1 8-(6-氧-1，6-二氫-吡啶-3-基）-4-嘧吩-2-基-1，3-二氯-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用[5-( 6-氧- l，6-二氫-p比啶-3-基）-2-(3-氧-3-P塞 吩-2-基-丙醯基胺基）-苯基卜胺基甲酸第三—丁基酯（實例 K22)(127毫克，0.28毫莫耳）以TFA於ci^Cl2内處理製備。所 得爲黃色固體（57毫克）。 MS (ISP) 336 [(M+H)+];熔點 >250°C。 實例4 2 8-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）-4-(3-三氟甲基-苯基）_1，3_二气 苯幷[b；l[l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）-2-[3-氧-3-(3-二 氟甲基-苯基）-丙醯基胺基]-苯基}_胺基甲酸第三-丁基酉匕 (實例K23)(198毫克，0.33毫莫耳）以TFA於CH2C12内處理^ 備。所得爲黃色固體（49毫克）。 MS (ISP) 488 [(M+H)+];熔點 195°C (分解）。 實例4 3 3-[4-氧_7-(4-三氟甲基—苯基）-4,5-二氫-311-苯幷[13][1，4]二口丫 庚因-2 -基]-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-( 3-氰基-苯基）-3-氧·丙醯基胺基卜4, 11 --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -114-
1254044 A7 、發明說明（112) 二氟甲氧基-聯麥-4-基}_胺基甲酸筮 汝卷T I罘二-丁基酯（實例K24) 以TFA於CH2C12内處理製備。所得 曰1貝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣1两所仔馬淺黃色粉末（23毫克）。 MS⑽421 (M+);溶點237_24rc (分解）。木（么兄） 實例4 4 3-(4-氧-7-外1：淀-4-基-4,5-二_-314笑芬「1 辽3Η·丰幵[b][l，4]二吖庚因-2- 基）-苯甲腈 根據通法K用（2 -胺基-4 - p比啥4 I # 4比哫基-苯基）-胺基甲酸第三 -丁基酯（實例G28)及3-(2,2-二甲基j氧别七y哼辛—心 基）-苯甲腈（實例J4)製備。所得物質根據通法…以订八於 chci2内處理去保護及環化。所得爲紅棕色固體（25毫克）。 MS (EI) 338 (M+) ·’ 熔點 >2〇〇°C (分解）。 實例4 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[7·(1-苯確酸基_1，2,3,6_四氫_吡淀、4_基卜4·氧_4,5_二氨-3Η-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2_基]·苯甲腈 根據通法Μ用3-[4-氧-7-(l，2,3,6-四氫·吡啶_4_基）_4,5_二 氫-3H-苯幷〇Π1，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈[以4_{4_第三_丁 氧基羰基胺基-3-[3-(3-氰基_苯基）-3-氧-丙醯基胺基]_苯 基卜3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁基酿（實例K25) (69〇 毫克，1.23毫莫耳）以TFA於CH^2内根據通法M處理製 備。所得棕色固體（309毫克）](56毫克，〇·ι64毫莫耳）及苯 磺醯氯（0.164毫莫耳）於THF (2毫升）内於23°C製備。所得爲 棕色固體（4 0毫克）。 MS (ISP) 483 [(M+H)+；p 熔點 92-95°C (分解）。 實例 3-[7-(1-甲祝橫酿基-1，2,3,6-四氫-吨淀-4-基）-4-氧-4,5-二氫 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 ---------E____一 一 五、發明說明（113) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3H-苯幷[bni，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用3-[4-氧-7·(1，2,3,6-四氫-吡啶·心基）_4 %二 氫-3Η-苯并[b][1，4]二吖庚因_2_基卜苯甲腈[以 氧基羰基胺基-3-[3-(3-氰基-苯基）_3_氧_丙驢基胺基一]-苯 基} -3,6-二氫-2H-,比喊小叛酸第三-丁基酉旨（實例π) (69〇 毫克，1.23毫莫耳）以TFA於ch^2内根據通法μ處理製 備。所得棕色固體（309毫克）](60毫克，0·175毫莫耳）及甲 烷磺醯氯（0.014毫升，〇·175毫莫耳）及玢# (〇 〇25毫升， 0.175毫莫耳）於THF (3毫升）内於23。(：製備。所得爲橘色固 體（3 5毫克）。 MS (ISP) 421 [(M+H)+];熔點 211-213°C (分解）。 實例4 7 3-[7-(1-乙醯基 _1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-4-氧 _4,5-二氖-3H- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯并[b；][ 1,4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用3-[4-氧-7-(l，2,3,6-四氫-吡啶_4_基）_4,5_二 氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈[以4_{4_第三_ 丁 氧基羰基胺基-3_[3-(3-氰基-苯基）-3-氧·丙醯基胺基]_苯 基} -3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁基酯（實例K25)(69〇 毫克，1·23毫莫耳）以TFA於CH^2内根據通法M處理製 備。所得标色固體（309毫克）](54毫克，0.158毫莫耳）及 Ac20 (0.017毫升，0.173毫莫耳）及THF (3毫升）内於23°C製 備。所付爲橘色固體（6 5毫克）。 MS (EI) 384 (M+);熔點 220-222°C (分解）。 實例4 8 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1254044 A7 B7 五、發明說明（114) 8-(6-字基氧基-p比淀-3-基）-4-(3-氣-P塞吩_2-基）-1，3-二氫-苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-(6- +基氧基-p比淀-3 -基）-2-[3-(3 -氯-碟 吩-2-基）-3-氧-丙酿基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酉旨 (實例K26)(172毫克，0.3毫莫耳）以TFa於CH2C12R處理製 備。所得爲黃色固體（38毫克）。 MS (ISP) 460 [(M+H) + ];熔點 213-215°C (分解）。 實例4 9 3-[7-(4-甲氧基-苯基乙決基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4] 一叶庚因-2 -基]-苯甲猜 根據通法F用3-(7-換-4 -氧- 4,5 -二氫-3H -苯幷[b][l，4]二〆f 庚因-二基）-苯甲猜（實例1)(290毫克，〇·75毫莫耳）及4 -甲 氧基-尽基乙決（350毫克’ 1.57¾莫耳）製備。所得爲淺黃色 固體（172毫克）。 MS (EI) 391 (M+);熔點 234-235°C (分解）。 實例5 0 3-(4-氧-7·p塞吩-2-基乙块基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二口丫 庚因-2-基）-苯甲腈 根據通法F用3-(7-破-4 -氧- 4,5 -二氫-3H -苯幷[b][l，4]二口丫 庚因-二基）-苯甲腈（實例50)(185毫克，〇·48毫莫耳）及2_乙 炔基噻吩（78毫克，0.72毫莫耳）[根據J· 0rg· chem. 1982, 47, 2201-2204用2 - p塞吩叛甲酸製備]。所得爲淺黃色固體（146 毫克）。 MS (EI) 367 (M+);熔點 235-238°C (分解）。 • 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---·----訂---I-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7
五、發明說明（115) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1 3- [7-(2,3_二氟·苯基）-4_氧-4,5_ 二氫苯幷[b][i，4]二 口丫庚 因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3_(3_氰基-苯基）_3_氧_丙醯基胺基]_ 2’，3|-二氟-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例Μ"” 當克，0.07毫莫耳）以TFA在cha内處理製備。所得爲灰 色固體（23毫克）。 MS (ISP) 374 [(M+H)+];熔點 240°C。 實例5 2 4- (3-味嗅-1-基-苯基）_8_苯基乙块基13'二氫-苯幷叫以〆] 二吖庚因-2-酮 ’ 根據通法Μ用{2-[3-(3·咪唑-1-基-苯基）_夂氧_丙醯基胺 基>4-苯基乙炔基-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例κ2乃 (170毫克，0.33毫莫耳）以TFA在ch/I2内處理製備。所得 爲标色固體（64毫克）。 ' MS (EI) 402 (M+);熔點 193-196Ό。 實例5 3 3-(7-苯幷呋喃-2-基-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二吖庚因 -2-基）-苯甲腈 根據通法Μ用{4-苯幷呋喃-2-基-2-[ 3-(3-氰基-苯基）_3_氧 -丙醯基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ28)(255 毫克，0·51毫莫耳）以TFA在CH2C12内處理製備。所得爲黃 色固體（260毫克）。 MS (EI) 377 (M+);熔點〉250°C。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I. --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7
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五、發明說明（117) 實例5 7 3- [7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二吖庚因 _2_ 基）-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-(3-硝基-苯基）_3-氧_丙醯基胺基]-41_ 氟-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ32)以tfa在 Ci^Cl2内處理製備。所得爲橘色固體（141毫克）。 MS (EI) 335 (M+)。 實例5 8 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-咪唑_1_基_苯基）4,3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-(4-氟-苯基乙炔基）_2_[3-(3-咪嗤_ 1-基-苯 基）-3-氧·丙酿基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例 K3 3)以TFA在CHfl2内處理製備。所得爲米色固體（89毫 克）。 MS (EI) 420 (M+);熔點216-218°C。 實例5 9 4- (3-咪唑- l-基_苯基）-8-苯基_1，3_二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-酮 根據通法Μ用{3-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醯基胺 基]-聯苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K34)以TFA在 CH2C12内處理製備。所得爲淺黃色固體（ία毫克）。 MS (EI) 378 (M+);熔點201-205°C。 實例6 0 8-(4-氟-苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1，3·二氫-苯并[b][ 1,4] -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·；----：----線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 B7 五、發明說明（118) 吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4T-氟η n a & , 甘、 1氣3-[3-(3,味嗤I基-苯基）-3-氧-丙醯 土月女基]-聯木-4 -基}_胺基甲龄镇一 ΤϋΛ ^ I妝丞甲I罘二-丁基酯（實例Κ35)以 TFA在CH'l2内處理製備。所得爲桶 1句尸^于馬橘色固體（261毫克）。 MS (EI) 396 (M+)。 M3-咪苯基）邻_甲氧基_苯基）_13_二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 ’ 根據通法Μ用（3-胺基冬曱氧基.聯笨_4_基）_胺基甲酸第 二-丁基酯（實例Κ36)以TFA在c^ci2内處理製備。 淺黃色固體（100毫克）。 。所得 MS (EI) 408 (M+);熔點207-208°C。 實例 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-[1，2,4]三唑-丨-基-笨基）工 苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 ^ 、飞身 氫- 根據通法Μ用{4-(4-氟-苯基乙炔基）_2-[3-氧_3_(3 唑-1-基·苯基）-丙醯基胺基]_苯基卜胺基甲酸第三[1’2， (實例K37)以TFA在CK^Cl2内處理製備。所得爲黃丁基酉旨 (156毫克）。 育色 ，4] 固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫) 訂----1----線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (EI) 421 (M+);熔點217-218°C。 實例6 3 8-(2-氟-苯基乙炔基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-(2-氟-苯基乙炔基）-2-[3_(3_味。圭 ~ 1 * 基- 氫-笨幷 笨 121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 Β7 五、發明說明（119) 基)_3_氧-丙酷基胺基]-苯基}_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例K38) 以TFA在CH'l2内處理製備。所得爲黃色固體（99毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (EI) 420 (M+);熔點2〇i_2〇3°C。 實例6 4 8-(4-氟_苯基）-4-(3-[1，2,4]三唑_1-基_苯基卜丨，^二氫_苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4，-氟-3-[3_氧-3-(34^4]三唑基-苯基）_ 丙醯基胺基]-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三· 丁基酯（實例K39) 以TFA在CH^l2内處理製備。所得爲淺黃色固體（115毫 克）。 MS (EI) 397 (M+);熔點241-245°C。 實例6 5 3- [7-(4-氰基-苯基X氧-4,5_二氫-3H-苯幷[b][i，4]二吖庚因 -2-基]-苯甲腈 ’ 根據通法Μ用{4，-氰基_3_[3_(3_氰基-苯基氧-丙醯基 胺基]-聯苯-4·基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例κ4〇)以τρΑ 在CH^i2内處理製備。所得爲淺黃色固體（1〇2毫克）。 MS (EI) 362 (M+);熔點 24(TC (分解）。 實例6 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- [2-(3 -米吐-1-基-苯基）冰氧_4,5_二氫苯幷[b][l，4]二吖 庚因-7 -基]-苯甲猜 根據通法Μ用{4，-氰基-3-[3-(3_咪唑基-苯基）_3_氧_丙 醯基胺基]-聯苯-4-基}_胺基甲酸第三_丁基酯（實例K41)以 TFA在CH^l2内處理製備。所得爲淺黃色固體（128毫克）。 -122- Λ f - - i 公 / y ζ κ υ 1 ζ ί 1254044 A7 ---B7 五、發明說明（120) MS (EI) 403 (M+);熔點209-213X：(分解）。 實例6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-(4-氟-苯基）-4-(3-硝基-苯基二氫 _ 苯幷[b][ 14]二口丫 庚因-2 -酉同 根據通法Μ用{4f-氟-3-[ 3-(3-硝基-苯基氧-丙醯基胺 基]-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三· 丁基酯（實例κ42)以tfa在 CHfl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（719毫克）。 MS (ISP) 376 [(M+H)+];熔點220-226°C (分解）。 實例6 8 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(2-咪唑_1_基_吡啶^胃基兴丨，弘二氫_ 苯幷[b；][l，4]二吖庚因-2-酮 ’ 根據通法Μ用{4-(4 -氟-苯基乙块基）_2_[3-(2·味峻_1_基_ 吡啶-4-基）-3-氧-丙醯基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基 酯（實例K43)以TFA在CH^l2内處理製備。所得爲淺棕色固 體（189毫克）。 MS (ISP) 422 [(M+H)+];熔點206°C (分解）。 實例6 9 8-(4-氟-苯基）-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基）-1，3_二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據通法Μ用{ 4’-氟- 3_[ 3-(2-咪口坐小基-p比淀冰基）_3_氧_ 丙醯基胺基]-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K43) 以TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺棕色固體（2〇9毫 克）。 MS (ISP) 398 [(M+H)+];熔點213°C (分解）。 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7
五、發明說明（121) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 0 4_(3_胺基-苯基氟-苯基）]，3-二氫-苯幷[b][1，4]二< 庚因-2-酮 根據通法G用（方法a)用氟-苯基卜4七_硝基-苯基）_ 1，3 一氫-苯并[b][l，4]二，丫庚因_2_酮（實例67)用阮尼鎳作催 化氫化製備。爲淺棕色固體（丨6毫克）。 MS(ISP) 346 [(M+H)+];溶點21〇-21rC (分解）。 實例7 1 8-(2|苯基）-4_(3_咪吐小基_苯基-二氫·苯幷⑷二 吖庚因-2-酮 根據通法關{2’备3-[3-(3_咪咬小基-苯基）-3-氧-丙醯 基胺基]-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ45)以 TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺黃固體（176毫克）。 MS (ISP) 397 [(M+H)+];熔點 179_182°c。 實例7 2 N-{3-[7-(4-氣-苯基）-4_氧_4,5-二氫 _3H-苯幷[b][l，4]二外庚 因-2 -基]-苯基}-乙酿胺 用4-(3_胺基-苯基）-8_(4_氟·苯基）]>二氫_苯并间⑴斗] 二口丫庚因-2-酮（實例70)以Ac20在HOAc於80°C處理製備。 所得爲淺黃色固體（9亳克）。 MS (EI) 387 (M+) 〇 實例7 3 Ν-{3·[7-(4-氟·苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二吖庚 因-2-基]-苯基}-甲烷磺醯胺 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨 -------------—-----訂·--------^ AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（彳22) 用4-(3·胺基-苯基）-8-(4-氟-苯基）-1，3-二氫-苯幷[b][1，4] 一叮庚因-2-酮（實例7 0)以甲烷磺醯氯及Et3N在THF内於23°C 處理製備。所得爲淺黃色固體（2 4毫克）。 MS (ISP) 424 [(M+H) + ];熔點 232-235°C。 8-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-i，3-二氫_ 苯幷!>Π 1，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{ 4-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）-2-[3-(3-咪唑-1_ 基-苯基）-3-氧-丙醯基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯 (實例K46)以TFA在CH/l2内處理製備。所得爲淺黃色固體 (75毫克）。 MS (ISP) 486 [(M+H)+];熔點225-231°C。 實例7 5 4-(3-咪唑-1-基-苯基）-8-(6-氧-1，6-二氫-吡啶-3-基）-1，3-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法G (方法a)用8-(6-苄基氧基-吡啶-3-基）-4-(3-咪 唑-1-基-苯基）-1，3-二氳-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例 74)以阮尼鎳作催化氫化製備。所得爲淺黃色固體（17毫克）。 MS (ISP) 396 [(M+H)+] 〇 實例7 6 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(4-甲基-咪吐-1-基）-苯基]-1，3-二氫_苯 幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（4f-氟-3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯幷 3-氧-丙醯基胺基}-聯苯-4-基）-胺基甲酸第三-丁基酯（實例 -125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IK ------------訂-------I AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（123) K47)以TFA在CH2C12内處理製備。所 克）。 1苛所侍馬淺黃色固體（196毫 MS (EI) 410 (M+);熔點215°C。 實例7 7 8-(2 -氟-本基）-4-(2 -味峻-1·其 卜/ 1基_吡哫基M，3-二氫-苯幷 [bHM]二吖庚因-2-酮 L ^ f 根據通法Μ用{2，_氟_3_[3咪唑 、 L ν木主-1-基-吡啶_4_基_ 丙醯基胺基]-聯冬-4 -基}·胺基甲酸篇— 欣丞Τ I罘二-丁基酯（實例Κ48) 以TFA在CH2C12内處理製備。所揾&、义 ； 2 2炎表爾所件馬淺棕色固體 MS (EI) 397 (M+)。 、毛 實例7 8 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4_[3_(4_甲基心小基 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2_酮 ，一 根據通法Μ用（4-(4-氟.苯基乙炔基）_2_ { 峻小基）-苯幷]_3_氧-丙醯基胺基卜苯基）_ 未 丁基醋(實例K49)以TFA在CHA内處理二 色固體（122毫克）。 丨行巧火更 MS (EI) 434 (M+);熔點2i〇°C。 實例7 9 8-(4-氟-2_甲基-苯基）_4_(3_咪峻小基_笨基二氫-[b][l，4]二吖庚因-2-酮 f 根據通法酬{4|-氟-Η%-咪吐小基_笨基）小氧-丙Μ 月文基]-2，-甲基-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 以TFA在CH^Cl2内處理製備。所得爲米色固體（82毫克）。 126- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---*-----訂---------線I 1254044 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（124) MS (EI) 410 (M+);熔點 170-172°C。 實例8 0 8-(4-氟-2-經基漏苯基）-4-(3-咪口坐小基-苯基 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4，-氟_3_[3_(3_咪„圭小基_苯基）冬氧-丙酿 基胺基]-2’-甲氧基甲氧基-聯苯_4_基}_胺基甲酸第三-丁基 酯(實例Κ5 i)以TFA在CH2Cl2内處理製備。所得爲淺黃色： 體（1 3毫克）。 MS (ISP) 413 [(M+H)+];熔點 220°C。 實例8 1 8-(2-氟-苯基）-4-[3-(2-甲基-咪吐小基）_苯基]_u_二氣 幷[b][l，4]二吖庚因·2-酮 根據通法{2，-氟-3-{3-[3-(2-甲基-咪唑_丨_基）_苯基 3-氧-丙醯基胺基}-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯j實 例K52)以TFA在CH'l2内處理製備。所搵念门:曰、 衣丨用％仵馬頁色固體（174毫 克）。 MS (ISP) 411 [(M+H)+];熔點 i87°C。 實例8 2 8-(4-氟-苯基）_4_[3_(2_f基-咪4]_基）_苯基]Μ.二氫-苯 并[b；][l，4]二吖庚因-2-酮 ，據通法Μ用{4，-氟-3-{H3_(2_甲基_咪哇小基）_苯基]_ 3-氧-丙醯基胺基}-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三_ 丁某酯（實 例K53)以TFA在C^Cl2内處理製備。所得爲黃色固^ 8毫 克）0 -ί —-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 127 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（125) MS (ISP) 411 [(M+H)+];溶點227°C。 實例8 3 2_[7_(4_氟-苯基）_4•氧_4,5_二氫 _3H_笨幷⑻[^]二口丫庚因 基]-p塞吩-3 -赌 根據通法關{3-[3_(3-氰基“塞吩-2-基）_3·氧-丙醯基胺 基]-4’-氣-聯苯_4_基}_胺基甲酸第三_丁基醋（實例κ54)以 TFA在CHA内處理製備。所得爲橘色固體（2〇9毫克）。 MS (ΕΙ) 361 (Μ+);熔點239·24〇ι。 實例8 4 2- [7-(2-氣-苯基）-4|4,5_二氫·1Η苯幷[bni，4]二口丫 庚因-2_ 基]-嘧吩-3-腈 根據通法關{3_[3-(3-氰基-嘧吩_2-基）_3_氧-丙醯基胺 基]-2，-氟-聯苯-4-基厂胺基甲酸第三_ 丁基醋（實例Κ55)以 TFA在CH/l2内處理製備。所得爲黃色固體（258毫克）。 MS (EI) 361 (M+);熔點238-240°C。 實例8 5 8_(4-氟-苯基）-4-(3-四唑-丨-基―苯基卜丨，^二氫-苯幷[b][M] 二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4，-氟_3_[3_氧_3_(3_四唑基-苯基卜丙醯 基胺基}-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ56)以 TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（54毫克）。 MS (EI) 398 (M+) 〇 實例8 6 3- [7-(2-氟-苯基）-4-氧-4,5_二氫-3H-苯幷[b；][M；^ 吖庚因 _2_ 128 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I m裝—.-----訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 B7 五、發明說明（126) 基]-苯甲腈 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 根據通法Μ用{3-[3-(3-氰基-苯基）-3_氧-丙醯基胺基]-2，_ 氟_聯苯基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ57)以TFA在 ci^ci2内處理製備。所得爲淺黃色固體（128毫克）。 MS (EI) 355 (M+)。 實例8 7 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-四唑_^基_苯基）_丨，3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法K用[2-胺基-4-(4-氟-苯基乙炔基卜苯基]_胺基 甲酞第二-丁基酯（實例G33)及3 _氧·3_(3_四唑基-苯基）_ 丙酸乙基醋（實例H15)製備。所得物質以通法μ用TFA在 CH2C12内去保護及環化。所得爲米色粉末（5.5毫克）。 MS (EI) 422 (M+) 〇 實例8 8 8-(2-氟-苯基）-4-(3-四唑-1-基-苯基卜丨，弘二氫_苯幷[b][1，4] 二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{2’-氟-3-[3-氧-3-(3-四唑_1_基_苯基卜丙醯 基胺基卜聯苯-4-基}-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例K58)以 TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（3丨毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (EI) 398 (M+);熔點 179-180°C。 實例8 9 4-[3-(2,4-一甲基-咪唑_1-基）—苯基]-8-(4_氟_苯基）_1，3_二 氫-苯幷[bni，4]二吖庚因-2-酮 ’ 根據通法Μ用（3-{3-[3-(2,4-二甲基-咪唑基卜苯基卜弘 -129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7
五、發明說明（127) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧-丙醯基胺基}-4，-氟-聯苯_4_基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例K59)以TFA在CH，!2内處理製備。所得爲黃色固體（54 毫克）。 MS (EI) 424 (M+);熔點 188°C。 實例9 0 4-[3-(2,4_二甲基-咪唑小基）_苯基]|苯基乙炔基]，3_二氫 -苯并[b][l,4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（2-{3-[3-(2,4-二甲基·咪唑_丨_基卜苯基]_3_ 氧-丙醯基胺基}-4 -苯基乙炔基_苯基）_胺基甲酸第三.丁基 酯（實例Κ60)以TFA在CH^l,内處理製備。所得爲黃色固體 (57毫克）。 MS (EI) 430 (M+);熔點 134°C (分解）。 實例9 1 4-(3-氣-嘧吩-2-基）-8-(4-氟-苯基）-i，3-二氫-苯并[b]!^〆]二 吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{3-[3-(3-氣-噻吩-2-基）-3-氧·丙醯基胺基]-4·-氟-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例K61)以TFA 在CHfl2内處理製備。所得爲黃色固體（232毫克）。 MS (EI) 370 (M+);熔點255-256°C。 實例9 2 3-[7-(2-氟-6-甲氧基-苯基）_4-氧-4,5-二氫-311-苯幷[13][1，4]二 吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法K用（3-胺基-2，-氟-6，-甲氧基-聯苯-4-基）-胺基 甲酉艾第二-丁基醋（實例G44)及3-(2,2·二甲基-6-氧-6H-[1，3] -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 再填寫士 -Λ— ϋ ϋ -ϋ 訂---------線· 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（128) 崎辛-4-基）苯甲腈（實例j 4 )製借 ^ L ^ J表備。所侍物質用TFA在CH2C12 内根據通法Μ作去保護及環仆。批〜> 衣化所得馬白色固體（47毫克）。 MS (ΕΙ) 385 (Μ+)。 實例9 3 8-(2-氟-苯基）-4-(3_硝基其、τ 1 丰基^1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖 厌因-2-酮 根據通法Μ用{2丨-氟-3-Π n a甘 . _ 1鼠3 [3-(3-硝基-苯基）-3-氧-丙醯基胺 基]-聯笨-4-基}-胺基甲酸第^ 敗弟一 -丁基酯（實例K62)以TFA在 CH2Cl2内處理製備。所得爲淺黃色固體⑻毫 MS (EI) 375 (M+) 〇 實例9 4 4_[7_(4备苯基）_4_氧_4,5_二氫·3h_苯并师，4]二々庚因-2-基]-吡啶-2-腈 根據通法Μ用{ 3-Γ3-Π A苴丄、 (-氰基-吡哫-4-基）-3-氧-丙醯基胺 基]-4-氟-聯冬-4 -基卜胺基甲龄箓一 /妝丞甲酉义罘二_ 丁基酯（實例K63)以 TFA在CH2Cl2内處理製備。所得爲橘色固體⑺毫 MS (EI) 356 (M+) 〇 實例9 5 4-[7-(2 -氟-苯基）-4-氧-45 - ft " 羊L 4,5-一虱-3H-冬幵[b][i，4]二吖庚因_ 2-基]-吡啶-2-腈 根據通法Μ用丨3-Πο查：a： , u ^ ^ (2-讯基-吡哫-4-基）_3-氧-丙醯基胺 基]-2’-氟-聯苯-4 -基丨_脸其审妒筮一 1肤基甲I罘二-丁基酯（實例K64)以 TFA在CH2C12内處理劁備。说p金線念 心表爾。所侍馬綠色固體（4 0毫克）。 MS (EI) 356 (M+) 〇 I-----------#裝---(-----訂——.---*---線« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131 - 1254044 A7 B7 五、發明說明（130) 根據通法]V[用3 η β 1 工、达η、甘 吖3*"虱-1(3-0,2,4]三唑·4-基-苯基）- 丙醯基胺基]-聯苯-4-基}脖其兩Α ^ 一 ^月女基甲酉父罘二-丁基酯（實例Κ68) 以TFA在CH2C12内處理製廿 （貫幻 j 衣W尸/Γ侍馬淺頁色固體（7 9臺声）〇 MS ^1) 397 (,)1^981 ) 實例1 0 0 5-[7-(2 -氟-苯基）-4-氧-4 5 -斜 " 4,5-一虱 _3H-丰幵[b][l，4]二吖庚因- 2-基]-噻吩-2-腈 根據通法Μ用{ 3_『3-Γ5着其 ± ^ ^ ^ ^ 々 L (5-氰基_噻吩-2-基）-3-氧-丙醯基胺 基]-2’ -氟-聯苯-4 -基}_脖其审妒每一 ^胺基甲鉍罘二-丁基酯（實例K69)以 TFA在CH2C12内處理製備。所得爲黃色固體（加毫克）。 MS (EI) 361 (M+);熔點>25〇乇。 實例1 0 1 4-[3-(2,，4-二甲基-咪苯基]_8_(2_氣-苯基-二 氫-冬并[b] [ 1，4]二ρ丫庚因-2_酮 根據通法Μ用（3-{3_[3_(2,4_二甲基_味唑小基）·苯基卜^ 氧-丙醯基胺基卜2，-氧-聯苯_4_基卜胺基甲酸第三-丁基酯 (實例謂）以TFA在ch^!2内處理製備。所得爲黃色固體（μ 毫克）。 MS (EI) 424 (M+);溶點92°C。 實例1 0 2 消 訂 線 8-(2-氟-苯基）-4-[3-(2-甲氧基甲基甲硫基-咪唑-；u基卜苯 基]-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{2，-氟-3_{3-[3-(2-甲氧基甲基甲硫基-咪唑_ 卜基）-苯基]-3-氧-丙醯基胺基卜聯苯基卜胺基甲酸第三 133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐f 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（131) -丁基醋（實例K71)以TFA在CH2Cl2内處理 色固體（100毫克）〇 用π侍馬Λ更 MS (ΕΙ) 472 (Μ+);熔點 189_19〇°c。 實例1 0 3 4-氟 _3-[7_(2-氟-苯基）_4_氧 _4,5_ 二氫-3h_ 苯 庚因-2-基]-苯甲腈 j 根據通法Μ用{3.[3_(5.氰基_2_氟_苯基）_3:氧-丙醯基胺 基]-2’-氟-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三_丁基酯（實例κ72)以 TFA在CHfl2内處理製備。所得爲黃色固體（9 2毫克” MS (EI) 373 (M+);熔點239Ό。 實例1 0 4 心^-仏心二氟-苯基卜‘氧^二氫-扭苯幷⑻^^二吖庚 因-2-基]-吡啶-2-腈 根據通法Μ用{3-[3-(2-氰基·吡啶_4_基）-3-氧·丙醯基胺 基]-2’，4’-二氟-聯苯_4-基}-胺基甲酸第三_丁基酯（實例K73) 以TFA在CHWl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（24毫克）。 MS (ISP) 375 [(Μ+Ή)+];溶點25〇-253°C。 實例1 0 5 4-(7-異丙基-4-氧-4,5-二氫-311-苯并[13][1，4]二吖庚因-2- 基）-ρ比淀-2 -猜 根據通法Μ用{2-[3-(2-氰基-吡啶—4-基）-3-氧-丙醯基胺 基]-4-異丙基-苯基卜胺基甲酸第三_丁基酯（實例K74)以TF A 在CHfl2内處理製備。所得爲黃色固體（33毫克）。 MS (ISP) 305 [(M+H)+];熔點 173-178Ό。 134- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 丨<--------------Γ I---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1254044 五、發明說明（！32) i例 1 0 6 8-(2-氟-苯基）-4-[2-(4-甲基-咪。坐+基卜塞4_4_基卜u-二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（2，-氟-3-{3-[2-(4-甲基_咪唑_1β基卜噻唑·4_ 基]-3-氧_丙廳基胺基}-聯苯基广胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例Κ75)以TFA在CHfl2内處理製備。所得爲黃色固體（75 毫克）。 MS (ISP) 418 [(M+H)+];熔點229°C。 f m 1 ο 7 8-(4-氟-苯基）-4-[2-(4-甲基·咪唑基）〇塞吐_4_基卜13-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（4f-氟-3-{3· [2-(4-甲基-咪唑-1-基）-噻唑-4- 基]-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯-4-基}-胺基曱酸第三-丁基酯 (實例K76)以TFA在CH2C12内處理製備。所得爲黃色固體 (101毫克）。 MS (ISP) 418 [(M+H)+];熔點229°C。 實例1 0 8 3-(4-氧-7-苯乙基-4,5-二氫-311-苯幷[13][1，4]二吖庚因-2-基）- 苯甲腈 根據通法G (方法a)用3-(4-氧-7-苯基乙炔基-4,5 -二氫-3H -苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈（實例2)以Pd/C作催化 氫化製備。所得爲淺黃色固體（156毫克）。 MS (EI) 365 (M+);熔點212-214°C。 實例1 0 9 -135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - ------1---1 ·1 — .-----訂---------線 mr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（133) 3-(4-氧-7-苯乙烯基_4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因·2_ 基）-苯甲腈 根據通法G (方法a)用3-(4-氧-I苯基乙炔基_4,5_二氫_3Η_ 苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基）-苯甲腈（實例2 )在有1 0當量環 己烯之存在下以Lindlar催化劑作催化氫化製備。所得爲淺 黃色固體（159毫克）。 MS (EI) 363 (M+);熔點 185-188°C。 實例1 1 0 8-(2-氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）_ι，3-二氫_苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法]^1用{2’-氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑_1-基_苯基）_ 丙醯基胺基]-聯苯-4-基}-胺基甲酸第三-丁基酯（實例K77) 以TFA在CH2C12内處理製備。所得爲淺黃色固體（1〇〇毫克）。 MS (EI) 397 (M+);熔點2〇9-212°C。 實例1 1 1 3- (7-環丙基-4-氧_4,5-二氫-31苯幷|>][1，4]二吖庚因_2_ 基）-苯曱腈 根據通法Μ用{2-[3-(3-氰基-苯基）-3_氧-丙醯基胺基]_4_ 環丙基-苯基卜胺基甲酸第三_丁基酯（實例Κ78)以TFA在 ch/I2内處理製備。所得爲淺黃色固體（44毫克）。 MS (ISP) 302 [(M+H) + ];溶點204-209。〇。 實例1 1 2 4- (7-環丙基-4-氧-4,5-二氫-311-苯幷[13][1，4]二吖庚因-2- 基）-p比淀-2-猜 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
I-----------!*-__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 五、發明說明（134) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據通法Μ用{ 2-[3-(3_氰基-吡啶-ζμ苯基）_3_氧-丙醯基 胺基]-4-環丙基-苯基卜胺基甲酸第三_丁基酯（實例κ79)以 TFA在CH/l2内處理製備。所得爲淺棕色固體（88毫克）。 MS (ISP) 303 [(M+H)+] ;、j：容點227-230°C。 實例1 1 3 8-環丙基-4-(3-咪唑小基-苯基）—丨，3_二氫_苯幷[b][1，4p吖 庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-環丙基_2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基）-3-氧-丙醒基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ8〇)以 TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺棕色固體（4丄毫克）。 MS (ISP) 303 [(M+H)+];溶點 198-200Ό。 實例1 1 4 8-(4-氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基卜丨，；^二氫_苯幷 [b；j[l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{2，-氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基） 丙醞基胺基]-聯苯-4-基}-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例K81) 以TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（29毫克）。 MS (EI) 397 (M+);熔點218-220°C。 實例1 1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(4-氟-苯基乙決基）_4-(3-[1，2,3]三。坐-1_基_苯基）-1，3_二氫 -苯幷[bHM]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4-(4-氟-苯基乙炔基）-2吋夂氧_3、3 —[ny 三唑-1-基-苯基）·丙醯基胺基]-苯基卜胺基甲酸第三-丁基 醋（實例K82)以TFA在CH/l2内處理製備。所得爲淺黃色固 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 五、發明說明（135) 體（53毫克）。 MS (EI) 421 (M+);熔點246-248°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 1 6 8_(4.氟.苯基）_4_(2_咪吨小基4唾_4_苯基）]，3_二氣_苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{4’-氟-3_[3-(2_咪唑-卜基·噻唑基卜3_氧· 丙醯基胺基]-聯苯-4-基}_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ83) 以TFA在CHfl2内處理製備。所得爲淺棕色固體（6 4毫克）。 MS (ISP) 404 [(M+H)+];溶點214°C。 實例1 1 7 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(3-甲基-異噚唑_5_基）_苯基卜丨％二氣_ 苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 ’ & 根據通法Μ用（4，-敗_3_{3_[3_(3_甲基_異噚唑_5_基）_苯 基）-3-氧-丙醯基胺基]-聯苯_4_基}_胺基甲酸第三基酉旨 (實例04)以TFA在c^c〗2内處理製備。所得爲淺黃色固體 (33毫克）。 MS (EI) 411 (M+);熔點>25〇°C。 實例1 1 8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-[7-(2,4-二氟-苯基）-4_氧_4,5-二氫_3H-苯并[b][i，4]二吖庚 因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用{3-[3-(3-氰基-苯基氧-丙醯基胺基]_ 2，4 - 一氟-聯苯-4-基卜胺基甲酸第三-丁基酯（實例Κ85)以 TFA在ChCl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（37毫克” MS (ISP) 374 [(M+H)+] 〇 138- 1254044 A7
五、發明纟兄明（136) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 1 9 3-(7-異丙基-4-氧-4,5-二氫-3H_苯幷[b][1，4]二吖庚因_2·基）_ 苯甲腈 根據通法Μ用{M3-(3-氰基-苯基）·3|丙醯基胺基]·心 兴丙基-奉基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ8◦以tfa在 CH2C12内處理製備。所得爲灰白色固體（25毫克）。 MS (ISP) 304 [(M+H)+]。 實例1 2 0 8_(4-氟-苯基）_4·[3-(2•甲基甲硫基_咪唑-丨_基卜苯基]_1，弘 二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（4’-氟-3-{3-[3-(2-甲基甲硫基_咪唑_丨_基卜 苯基]-3-氧-丙醯基胺基卜聯苯基卜胺基甲酸第三-丁基 酉旨（實例K87)以TFA在C^c!2内處理製備。所得爲淺普色^ 體（104毫克）。 〆、 MS (ISP) 443 [(M+H)+] 〇 實例1 2 1 8_異丙基-4_[3-(2_甲基-咪吱小基卜苯基W，3_二氣-苯并 [bni，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（4-異丙基-2-{3-[3-(2-甲基·咪唑基卜苯 基]-3-氧-丙醯基胺基}-苯基）_胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例 K88)以TFA於Ct^Cl2内處理製備。所得爲淺棕色“二毫 克)。 "" MS (ISP) 359 [(M+H)+] 〇 實例1 2 2 |„ i I .-----訂 ---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -139-
1254044 A7 發明說明（137) 1-基）-苯基]-1，3 - — 8-(2,4胃二氟-苯基）-4-[3-(2-甲基_咪唑 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據通法Μ用（2’,4f-二氟η , 1 甲基-咪唑-1-基）-苯 基]-3-氧-丙醯基胺基卜聯笨χ ； 醋(實例09)以TFA在CH2Cl2内胺基甲酸第三-丁基 體（71毫克）。 MS (ISP) 429 [(M+H) + ]。 實例1 2 3 8-(2,4-二氟-苯基^士从取味小基-苯基卜^二氯-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用（2f，4’ -二獻1 虱 3-[3-虱·3-(3-[1，2,3]三唑 _1-基_ 苯基）-丙酸基胺基]-聯苯-4 -笨其\ 甘 丰基卜胺基甲酸第三-丁基酯 (實例Κ90)以TFA於CH2CU内虛摁制很 、 2 2鬥愿理製備。所得爲淺棕色固體 (78毫克）。 MS (ISP) 416 [(M+H)+] 〇 實例1 2 4 8-(2-氟-苯基）-4-(2-咪噻唑+基）βΐ，3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據通法Μ用{2，-氟-343-(1咪唑-；u基〇塞唑_4_基卜弘氧― 丙醯基胺基]_聯苯-4-苯基卜胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例K91) 以TFA於Ci^Cl2内處理製備。所得爲淺黃色固體（4 6毫克）。 MS (ISP) 404 [(M+H)+];熔點 i94-197°C。 t例 1 2 5 3-[7-(2,5-二氟-苯基）_4-氧-4,5-二氫-3H-笨幷[b][1，4]二吖庚 -140- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1254044 A7 五、發明說明（138) 因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用{3-「3-Π着其#甘 1 L (3讯基-本基）-3-氧-丙醯基胺基]_ 2f，5f-二氟-聯苯-4-基丨-胺基甲_楚一 1 巷T酉义罘二-丁基酯（實例K92)以 TFA於CH2C12内處理製備。所得武、咬廿 衣1两尸/M于馬淺黃色固體（49毫克）。 MS (EI) 373 (M+);熔點247°C。 實例1 2 6 8-(2,5-二氟-苯基）-4-(^2,3]三嗅小基-苯基）.a二氯-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{2，，5，_二氟_3_[3_氧士叫…]三也+基_ 苯基）-丙Si基胺基]-聯苯_4-苯基}_胺基甲酸第三_ 丁基醋 (實例K93)以TFA於CH2Cl2内處理製備。所得爲淺黃色固體 (67毫克）。 MS (EI) 415 (M+);熔點23Γ0：。 實例1 2 7 8-(2-氟-苯基）-4·[3-(3-甲基-異呤嗤|基卜苯基Η,%二氮-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法Μ用{2’-氟-3-{3-[3-(3-甲基_異呤唑_5_基）_苯基]_ 3-氧-丙醯基胺基]-聯苯-4-苯基}·胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例K94)以TFA於内處理製備。所得爲淺黃色固體 (100毫克）。 MS (EI) 411 (M+);熔點222-224°C。 實例1 2 8 7-甲基-4-[3-(l-甲基-1H_咪唑-2-基）_苯基]_8_苯基乙炔基_ 1，3-二氫-苯幷[>；1[1，4]二吖庚因-2-酮 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） il-----------· 1·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂----^----線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 -----B7________—— 五、發明說明（139) 根據通法K用（2-胺基-4-苯基乙炔基-苯基）-胺基甲酸第三 •丁基酯（實例G2)(62〇毫克，2·〇毫莫耳）及3-[3-(卜甲基-1H-咪唆基）-苯基]-3 -氧-丙酸第三-丁基酯（實例H21 )(1.26 克，4.2毫莫耳）製備。所得物質用TFA在CH2C12内根據通法 Μ去保護及環化。所得爲淺黃色固體（8 i毫克）。 MS (ISP) 417·2 [(M+H)+];熔點2〇2-205°C。 實例1 2 9 8-(2,3-二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯 幷[b；|[l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法]^用{2’，3’-二氟-3-[3-氧-3-(3-[1，2,3]三唑-1-基一 苯基）-丙醯基胺基]-聯苯—4-苯基}-胺基甲酸第三_ 丁基酯 (實例K95)(118毫克，0.22毫莫耳）以丁1^於(：：112(：：12内處理製 備。所得爲黃色固體（74毫克）。 熔點230°C。 實例1 3 0 3-[7-(2,4-二氟苯基乙块基苯幷_Μ] 二吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法Μ用[2·[3-(3-氰基-苯基）」·氧-丙醯基胺基]-4_ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (2,4-二氟-苯基乙決基）_苯基]•胺基甲酸第三· 丁基醋义膏例 Κ96)以TFΑ於CH^l2内處理製備。所得爲淺黃色固爲' MS (EI) 397 (M+);熔點 240-246X：。 '毛 實例1 3 1 氫-3H-苯幷[b][l，4] 3-[7-(2•氟-苯基乙块基）-4 -氧-4,5 -二 吖庚因-2-基]-苯甲腈 -142-
1254044 A7 B7 五、發明說明（140) 根據通法Μ用[2-[3-(3_氰基_苯基）^氧_丙酿基胺基]_4_ (2-氟-苯基乙炔基）-苯基]-胺基甲酸第三_ 丁基酯（實例κ9乃 以TFA於CH^Cl2内處理製備。所得爲黃色固體（8 2毫克）。 MS (EI) 379 (M+);熔點213-214°C。 實例1 3 2 8-苯基乙決基-4·(3-三甲基甲矽烷基乙炔基-苯基卜丨，^二氫 -苯幷[b；][l，4]二吖庚因-2-酮 ^ 根據通法F用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基-二氫-苯并 [七][1，4]一0「庚因-2-酉同（實例1 1)(231毫克，〇5毫莫耳）及三 甲基甲矽燒基乙炔（0.4毫升，1.0毫莫耳）製備。所得爲淺棕 色固體（102毫克）。 MS (EI) 432 (M+);熔點 169-171°C (分解）。 實例1 3 3 4-(3 -乙块基-苯基）-8-苯基乙決基-1，3-二氫·苯幷[b][l，4]二 吖庚因-2-酮 用8-苯基乙炔基-4-(3-三甲基甲矽燒基乙块基-苯基）-:1,3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例132) (63毫克，0.146 毫莫耳）以IN NaOH (3滴）於MeOH (3毫升)及THF (0·5毫升） 内於23°C處理2小時製備。所得爲棕色固體（3丨毫克）。 MS (ISP) 361 [(M+H)+];熔點>250°C (分解）。 實例1 3 4 3-[7-(3 -羥基-3-甲基-丁 - i_炔基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法F用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基-1，3-二氟-苯幷 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 五、發明說明（141) [1^[1，4]二吖庚因-2-酮（實例11)(194毫克，〇.5毫莫耳）及2_ 甲基-3-丁炔-2-醇（105毫克，1.25毫莫耳）製備。所得爲黃色 固體（147毫克）。 ’、 MS (EI) 343 (M+);熔點243°C。 實例1 3 5 3_[7-(1-說基-環己基乙決基）-4-氧-4,5-二氫苯幷[^^，斗] 二吖庚因-2-基]-苯甲腈 ’ 根據通法F用4-(3 -蛾苯基）-8 -本基乙块基1 —备 # ,/ 1 5-> - 一氣·本开 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例1 1)(308毫克，〇.8〇毫莫耳）及^ 乙块基-1-環己醇（248毫克，2.00毫莫耳）製備。所得爲米色 固體（262毫克）。 MS (ISP) 384 [(Μ+Η)+];熔點 196°C。 實例1 3 6 3-(7-環己-1-晞基乙炔基_4_氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1，4]二 吖庚因-2_基）-苯甲腈 根據通法Μ用3-[7-(1-羥基-環己基乙炔基）-4_氧5-二氣_ 3Η-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈（實例135)(5〇毫 克，0.13毫莫耳）以TFA於ch/I2内處理製備。所得爲淺普$ 固體（22毫克）。 ' MS (EI) 365 (M+);熔點228°C。 實例1 3 7 3-[7-(3-甲基-丁-3-烯-1-炔基）-4-氧 _4,5-二氲 _3Η-苯并[b][1，4] 二吖庚因-2-基]-苯甲腈 ’ 根據通法Μ用3-[7-(3-羥基-3-甲基-丁-丨_炔基氧·4 5_ -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 再填寫大 訂-----------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（142) 二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]_苯甲 毫克，（M5毫莫耳）以TFA於CH2Cl2内處:（實例134) (50 固體（3 3毫克）。 。所得爲沙色 MS (ISP) 326 [(M+H)+];熔點231°C。 實例1 3 8 3- [7-(3,6-二氫-2H·吡喃-4-基乙炔基）·‘氧·4 5 -言 ^ 幷[bHl，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 ’—一風-3H-苯 用3-[7-(4-羥基-四氫-吡喃_4_基乙炔基）_‘氧* 5二二
苯幷[b][1，4]二，丫庚因_2_基]·苯甲腈[用心（3_蛾苯H 冬基乙炔基-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因士酮（實例⑴ (387毫克，丨.0毫莫耳）及4_乙块基_四氫_吡喃冰醇[CH 57385-16-7]⑴5毫克，2.5毫莫耳）根據通法F製備。所得爲 黃色固體（296毫克）](50毫克，0.13毫莫耳）以tfa於cH2ci2 内根據通法Μ處理製備。所得爲淺黃色固體（丨6毫克）。 MS (ΕΙ) 367 (Μ+);熔點238°C。 實例1 3 9 4- [2-(3-氰基-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因 基乙块基]-3,6 - 一風-2H-p比淀-1-幾酸第三-丁基酉旨 根據通法F用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基- ；ι，3_二氫_苯幷 [b][l，4]二叶庚因-2-酮（實例11)(1.16克，3.0毫莫耳）及4 -乙 炔基-3,6-二氳-2H-吡啶-1-瘦酸第三-丁基酯[cAS-No. 177984-28-0](0·93克，4.5毫莫耳）製備。所得爲黃色固體 (620毫克）。 MS (ISP) 467 [(M+H)+];熔點239°C。 145
L----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n H ϋ 訂· ———L----線 1254044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（彳43) 實例1 4 0 3"-[4H(1，2,3,6-四氯-P比淀I基乙块基）-4,5-二氫-3H-苯 幵[b][l,4]一叶庚因-2 -基]-苯甲腈 根據通法Μ用4-[2♦氰基_苯基）_心氧_4,5_二氮擺苯幷 [一叫1，4]二吖厌因-7_基乙炔基>3,6_二氫·2η_吡啶小羧酸第 丁基@曰（實例139) (575愛克，113亳莫耳）以丁^於⑶叫 内處理製備。所得爲灰白色固體（434毫克）。 MS (ISP) 367 [(M+H)+];溶點 18代。 H7-(1-乙醯基-^卜四氫-吡啶冰基乙块基卜心氧-^-二 氫-3H-苯幷[bni，4]二吖庚因_2_基]_苯甲腈 用3-[4-氧-7-(l，2,3,6-四氫-吡啶_4_基乙炔基）·4,5_二氫_ =苯幷[b][1，4]二,丫庚因_2_基]_苯甲腈（實例_(55毫克， =愛莫耳）以Ae2〇㈣17毫升，Q 165毫莫耳）於THF㈠毫 内於饥處理1小時製備。所得爲沙樣固體（59毫克）。 s (ISP) 409 [(M+H)+];熔點2〇3°C。 甲垸績醯基-u#四氫_哺咬_4_基乙块基）_4_氧_ 4,5-—氳-3H-苯并[bHM]二吖庚因_2_基]_苯甲腈 ^3-[4-^ -7-(1,2,3,6-^ A . ,4.^ ^ ^ ^ A . 二:幵_，4]二州_2_基]-苯甲腈(實例_^ 莫耳）以甲坑績醯氯輯2毫升，〇15毫莫耳）及哪 時^^升，〇·15毫莫耳）於THF(3毫升）内於抓處理23小 守I備。所得爲黃色固體（38毫克）。 標準(Cns)A4規格⑽ 146- X 297公釐Γ _丨·-----------i丨*-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1254044 —________B7_______ 五、發明說明（144) MS (EI) 444 (M+);溶點235°C。 實例1 4 3 3-{7-[1-(2,2-二甲基-丙醯基）·1，2,3,6-四氫-毗症_4_基乙炔 基）-4-氧-4,5-二氫_3Η-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基}-苯甲腈 用3-[4-氧-7-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基乙炔基）-4,5_二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2_基]-苯甲腈（實例140)(55毫 克，0.15毫莫耳）以新戊醯氣（〇.〇2毫升，0·165毫莫耳）及 Et3N (0.021毫升，〇·ΐ5毫莫耳）於THF (3毫升）内於23°C處理 1 9小時製備。所得爲沙樣固體（2 6毫克）。 MS (ISP) 451 [(M+H)+];熔點219°C。 實例1 4 4 3-[4-氧-7-(3-氧-環己-1-晞基乙炔基）_4,5-二氫-311_苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法F用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙块基-1,3-二氫-苯幷 巧][1，4]二吖庚因-2-酮（實例1 1)(500毫克，1.29毫莫耳）及3-乙炔基-環己-2-烯酮[CAS-No. 124267-26-1] (3 10毫克，2.58 毫莫耳）製備。所得爲黃色固體（346毫克）。 MS (EI) 379 (M+);熔點 110X：。 實例1 4 5 3-[7-(4-氟-苯基乙炔基）_4_氧·4,5-二氳_3H-苯幷二吖 庚因-2-基]-苯甲腈 根據通法顧[2_(3_(3_氰基-苯基氧丙醯基胺基]-4_ (4-氟-苯基乙炔基）_苯基]_胺基甲酸第三_丁基醋（實例請) (3〇7毫克，0.62毫莫耳）以tfmcha内處理製備。所得 ---------------LI.----—訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -147- 1254044 A7 B7 五、發明說明（145) 蛋殼樣固體（146毫克）。 MS (EI) 379 (M+);熔點245-246°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下述實例係關於4_(3_碘苯基）-8-苯基乙炔基_1，3_二氫-苯 幷[b][l，4]二叶庚因-2-酮在有二級胺之存在下直接作飽催 .化的羰基化生成對應的醯胺，如合成方案Η所示。 通法Ν 用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙块基-1，3-二氫-苯幷[b][1，4]: ρ丫庚 因-2-酮作硤催化的談基胺化製備4-(3-(胺基-4-羰基）-苯 基]-8-苯基乙決基·1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二口丫庚因-酉同 將4-(3_破苯基）-8-苯基乙块基-1,3-二氫-苯幷[b][i，4]二口丫 庚因-2-酮（實例11)(1·〇毫莫耳），二級胺（5·〇毫莫耳），ρρ^ (6 莫耳 ％ )或 dppp (3 莫耳 ％ )，Pd(0 Ac)2 (3 莫耳 ％ )及 Et3N (2.0毫莫耳）於DMF (4毫升）内之溶液於23X：在CO氣下授拌 至tic顯示破化物反應已完全。以EtOAc稀釋後，用飽和 NaHC〇3溶液及鹽水洗，有機相於Na2S〇4上乾燥。除去溶 劑，得棕色油體，再以二氧化矽膠柱用己烷/Et〇Ac作色層 分析純化，製得標題化合物。 實例1 4 6 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 4-[3-(嗎福琳-4-黢基）-苯基]-8-苯基乙块基-1,3-二氫-苯并 [b][l,4]二吖庚因-2-酮 根據通法N用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基-l，3-二氫-苯并 [b][l，4]一口f庚因_2·酮（實例11) (471毫克，1·〇2毫莫耳）及嗎 福琳（0·44毫升，5.09毫莫耳）製備。所得爲淺黃色固體（324 毫克）。 148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _B7 五、發明說明（146) MS (ISP) 450 [(M+H) + ];熔點 142_145°C (分解）。 實例1 4 7 4-[3-(4 -甲基-六氫吡4-1-羰基）-苯基]苯基乙決基 二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 根據通法N用4-(3-碘苯基）-8-苯基乙炔基-丨，3_二氯_苯幷 [1)][1，4]二吖庚因-2-酮（實例11)(231毫克，0.5毫莫耳）及1^ 甲基六氫吡畊（0.28毫升，2.5毫莫耳）製備。所得爲淺黃色 固體（65毫克）。 MS (ISP) 463 [(M+H)+];熔點 168-172°C (分解）。 實例1 4 8 3-(4 -氧-7-本基乙块基-4,5_* —氫- 3H -苯幷[b][i，4]二口丫庚因_ 2- 基）-苯甲醯胺 根據通法N用4-(3-破苯基）-8 -苯基乙決基_ι，3_二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（實例11) (231毫克，〇·5毫莫耳）及六 甲基二矽氮烷（〇·52毫升，2.5毫莫耳）製備。所得爲黃色固 體（104毫克）。 MS (EI) 379 (M+);熔點〉250°C (分解）。 f Μ 1 4 9 3- [7-(4-|l -苯基）-4-氧-4,5 -二氫-3Η -苯幷[b][l，4]二口丫 庚因-2-基]-硫代苯甲醯胺 4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-基]-硫代苯甲 醯胺之製備（根據 Pen-Yuan Lin et al· Synthesis 1992，1219]: 於六甲基二矽氮烷（1.45克，8.0毫莫耳）於i，3-二甲基_2-咪唑 啉酮（8毫升）内之溶液於23°C加甲氧化鈉（〇·31克，6.8毫莫 149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I------------LI.-----訂----^----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254044 A7 ____B7 五、發明說明（147) 耳）。將此混合物攪:拌5分鐘’將生成的藍色溶液加於3 _[ 7 _ (4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氳- 3H·苯幷[b][l，4]二口丫庚因-2-基]_ 苯甲腈（實例57)(1.42克，4毫莫耳）於二甲基_2-咪唑啉 酮（1 2毫升）内的溶液中。將此混合物於23°C攪掉3小時， .然後倒入水（1〇〇毫升）内。繼續攪:拌0.5小時，過濾分離沉 澱物，用醋酸乙酯（5 0毫升）研磨，得標題化合物，爲淺黃 色固體（1.38克）。 MS (ISN) 387.9 [(M-Η)’];熔點267-270X：(分解）。 實例1 5 0 3-[7-(2-|l-苯基）-4 -氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二口丫庚因- 2- 基]-硫代苯甲醯胺 以類似實例149方法用3-[7-(2-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2·基]-苯甲腈（實例86)(0.53克）製 備，粗製產物經用醋酸乙酯研磨後，得淺黃色固體標題化 合物（0.46克）。 MS (ISN) 387·9 [(M-Η)·];熔點232-234°C (分解）。 實例1 5 1 3- [7-(4-氟·苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因- 2-基]_吡啶-2-硫代苯甲醯胺 以類似實例149方法用（實例94)(0.36克）製備，粗製產物 經用丙酮研磨後，得淺黃色固體標題化合物（0.33克）。 MS (ISN) 388.9 [(M-H)·];熔點280-283°C (分解）。 賁例1 5 2 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(4-甲基-噻唑-2-基）-苯基]·ι，3-二氫-苯 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------^----線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 ---- B7 五、發明說明（I48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 幷[b；|[ 1，4]二吖庚因-2-酮 於 3-[7-(4-氟，苯基）·4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二叮庚 因-2-基]-硫代苯甲醯胺（實例149)(97毫克，〇·25毫莫耳）於 乙醇（5毫升）内的溶液中加氯丙酮（〇·1毫升，丨·25毫莫耳）， .此混合物於回流加熱。加熱1小時和5小時後，加入氯丙酉同 (2 X 0.1毫升，1.25毫莫耳）20小時後，將混合物冷至〇°c， 並攪掉0.5小時，過濾分離出標題化合物，爲淺黃色固體 (6 1毫克）。 MS (ISP) 428·4 [(M+H)+];熔點 259-261°C (分解）。 實例1 5 3 2-{3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-311-苯并[13][1，4]二。丫庚 因-2-基]-苯基} - P塞唑-4-羧酸乙基酯 於 3·[7-(4-鼠-丰基）·4_氧-4,5 -二氮- 3H -苯幷[b][l，4]二 p丫庚 因-2-基]-硫代苯甲醯胺（實例149)(39毫克，〇·ι毫莫耳）及 溴丙酮酸乙酯（29毫克，0.15毫莫耳）於乙醇（〇·5毫升）内的 混合物於回流加熱7小時。將溶液冷至〇 °C，攪拌〇 5小 時，過濾分離出標題化合物，爲淺黃色固體（2 9毫克）。 MS (ISN) 484.2 [(M-Η)·];熔點236-238Ό (分解）。 童例1 5 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{3-[7-(2-氣-丰基）_4_ 氧-4,5 - — 風-3H -苯幷[b][l，4]二 α丫庚 因-2-基]-苯基}-噻唑-4-羧酸乙基酯 於3_[7-(2-氟-苯基）-4 -氧-4,5 -二氫- 3Η -苯幷[b][l，4]二 ρ丫庚 因-2-基]-硫代苯甲醯胺（實例150)(0·24克）以類似實例153 所述方法處理。反應混合物於眞空蒸發，殘餘物用醋酸乙 -151 - t張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 ______B7_ 五、發明說明（149) 酯研磨，得標題化合物，爲淺黃色固體（0.29克）。 MS (ISP) 503.4 [(M+NH4) + ];熔點 172-175°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 5 5 2-{4-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-吡啶-2-基} •噻唑·4-羧酸乙基酯 於 4-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-吡啶-2-硫代羧酸醯胺（實例15 1)(160毫克）以類似 實例153所述方法處理。冷後之反應混合物用醋酸乙酯稀 釋，用NaHC03溶液及鹽水洗，於Na2S04上乾燥，眞空蒸 發。粗製產物用二氧化矽膠作色層分析，用醋酸乙酯/己 燒（2 : 1 )洗離，純化的產物用二氣甲燒/二乙醚研磨，得 標題化合物，爲淺黃色固體（40毫克）。 MS (ISN) 485.1 [(M-Η)·];熔點238-240°C (分解）。 實例1 5 6 8-(4 -氟-苯基）-4-[3-(4-¾基甲基-p塞口坐·2-基）-苯基]_ι，3·二 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於 2 _{3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5 -二氫-3H-苯幷[b][l，4]二 叶庚因-2-基]-苯基}-p塞峻-4-複酸乙基酉旨（實例153)(110毫 克，〇·23毫莫耳）於THF (7毫升）内之溶液中加3·5Μ的二氫_ 雙（2 -甲氧基乙氧基）鋁酸鈉於甲苯内的溶液（〇 66毫升， 2.3毫莫耳）。此反應混合物於23°C攪拌丨5分鐘，然後倒入 冰冷的10%醋酸水溶液内。此混合物用醋酸以酯萃取，有 機相相繼用H2〇，飽和NaO3溶液及鹽水洗，於Na2s〇4上 乾燥’具空蒸發。殘餘物用醋酸乙酉旨研磨，得標題化合 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1254044 A7 B7 五、發明說明（150) 物，爲淺黃色固體（48毫克）。 MS (ISN) 442·1 [(M-Η)·];熔點235-239°C (分解）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 5 7 8-(2-氟-苯基）-4-[3-(4-羥基甲基-p塞唑·2-基）_苯基]3 一 氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 以類似實例156所述方法處理2-{3-[7-(2-氟·苯基）_心氧 4.5- 二氫-3H-苯幷[b][1，4]二吖庚因-2-基]•苯基} _嘧唑_4-羧 酸乙基酯（實例154)(97毫克），製得標題化合物，爲淺普^ 固體（3 0毫克）。 MS (ISN) 442.1 [(M-Η)·];熔點238-244Ό (分解）。 實例1 5 8 8-(4-氟-冬基）-4-[2-(4-#呈基甲基-?塞。坐-2-基）_^?比淀_4美] 1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 以類似實例156所述方法處理2-{4-[7_(4-氟-苯基氧 4.5- 二氫-3H-苯幷[bnM]二吖庚因-2-基]-吡啶_2-基}〇塞峻 -4-羧酸乙基酯（實例155)(84毫克）。粗製產物於二氧化石夕膠 上作色層分析，用醋酸乙酯/己烷（2 : 1 )洗離，純化的產 物再用醋自父乙@旨/己fe重結晶’製得標題化合物，爲淺黃 色固體（1 6毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ISP) 445.2 [(M+H)+];熔點225-229°C。 實例1 5 9 2-{3-[7-(4-氣-苯基）-4 -氧-4,5 -二鼠-3H -苯开[b][l，4]二 p丫庚 因-2-基]-苯基} - p塞峻-4-複酸 於 2-{3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 B7 五、發明說明（151) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吖庚因-2-基卜苯基}-嘧唑-4-羧酸乙基酯（實例153)(49毫 克，〇·1毫莫耳）於MeOH (1毫升）&DMS〇 (1.5毫升）混合物 内的溶液中加2N KOH (1毫升，2毫莫耳）。此混合物於23 °C攪拌0.5小時，然後於醋酸乙酯及水間分開。加3N HC1將 水相pH調整至3，然後於冰浴内攪拌〇.5小時。過濾收取沉 澱物，用EtOH/Et20 (1/1)研磨，乾燥，製得標題化合物， 爲淺黃色固體（2 5毫克）。 MS (ISN) 456.4 [(M-Η)·];熔點286-290°C (分解）。 實例1 6 0 2-{3-[7-(2-氟-苯基）-4·氧·4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯基}-嘧唑-4-羧酸 以類似實例159所述方法處理2-{3-[7-(2-氟-苯基）-4-氧-4,5-—鼠-311-苯开[13][1，4]二叶庚因-2-基]-苯基}-口塞哇_4-叛 酸乙基酯（實例154)(97毫克），製得標題化合物，爲淺黃色 固體（6 0毫克）。 MS (ISN) 456·2 [(M-Η)·];熔點261-263°C (分解）。 實例1 6 1 2-{3-[7-(4-說-苯基）-4 -氧-4,5 -二氫-3H-苯并[b][l,4]二 口丫庚 因-2 -基]-冬基}-ρ塞吐-4 -瘦酸（2-¾基-乙基）酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 2-{3·[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二 口丫庚因-2-基]-苯基} - ρ塞峻-4-叛酸乙基酉旨（實例153)(49毫 克’ 〇· 1毫莫耳）於2 -胺基乙醇内之溶液加熱至4〇4〇分 鐘。將冷卻之溶液於數酸乙酯及h2〇間分開，有機層於 NaJO4上乾燥，眞2蒸發。殘餘物用醋酸乙酯研磨，製得 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 Α7 Β7 五、發明說明（152) 標題化合物，爲淺黃色固體（2 1毫克）。 MS (ISP) 518.3 [(Μ+ΝΗ4Π ;熔點238-245X：(分解）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 6 2 2- {3-[7-(4-氟-苯基）_4-氧_4,5-二氫-311-苯幷[13][1,4]二吖庚 因-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸（2-羥基-乙基）醯胺 將 3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3Η-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-硫代苯甲酿胺（實例149)(78毫克，〇.2毫莫耳）及 4_氯-3-氧-丁酸乙醋（164毫克，1.0毫莫耳）於乙醇（4毫升） 内之混合物於回流加熱2 4小時。將此溶液冷至〇 ，攪;拌 0.5小時。過濾出晶體，再懸浮於2 -胺基-乙醇（4毫升）内。 此混合物於7 0 C攪拌4小時，冷至2 3 °C，於醋酸乙g旨及水 間分開。有機層於Na2S04上乾燥，眞空蒸發，殘餘物用醋 酸乙酯研磨，製得標題化合物，爲淺黃色固體（3 7毫克）。 MS (ISP) 515.3 [(M+H)+];熔點248-251°C (分解）。 ΨΡ1 163 3- [7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-311-苯幷[1)][1，4]二吖庚因-2-基]-苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於 3-[7-(4-氟·苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯甲腈（實例57)(355毫克，1毫莫耳）於Et〇H (2毫 升）内的懸浮液中加2N KOH (5毫升）。此混合物於回流加 熱3小時，然後冷至23°C，於醋酸乙酯及H2〇間分開。水相 p Η藉加3N HC1調整至3，生成沉殿物。此混合物於冰浴内 攪摔0.5小時。過濾收取結晶，用醋酸乙酯研磨並乾燥，製 得標題化合物，爲淺黃色固體（218毫克）。 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1254044 A7 __B7___ 五、發明說明（153) MS (ISN) 373.3 [(M-H)·];熔點290-296°C (分解）。 實例1 6 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因- 2 -基]_p比淀-2 - 酉艾 以類似實例163方法處理4_[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫_ 3H-苯幷[b][M]二吖庚因基]-吡啶腈（實例94)(356毫 克）。將混合物於酸乙酯及H20間分開，水相p η藉加3N HC1 調整至3，生成沉殿物。此混合物用醋酸乙酯萃取，有機 層用鹽水洗，於Na2S04盎乾燥，眞空蒸發。殘餘物用Et〇H 研磨，製得標題化合物，爲黃色固體（190毫克）。 MS (ISN) 374.2 [(M-Η)·];熔點211-213°C (分解）。 實例1 6 5 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(5 -甲基-[1，3,4]吟二唑-2-基）-苯基 _1，3_ 二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 將 3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二 p丫庚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因-2-基]-苯甲酸醯肼（起始物質8a-2)(58毫克，〇15毫莫耳） 及乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽（74毫克，〇·6毫莫耳）於吡啶（〇6 毫升）内之混合物加熱至100Χ： 2小時。將此混合物冷至23 °C，用比0 (30毫升）稀釋，並攪拌2〇分鐘。過濾收取沉澱 物，粗製產物於二氧化矽膠上純化，用醋酸乙酯/己烷 (2 ; 1 )作洗離劑。純化的產物用Ε^ο/己烷重結晶，製得 標題化合物，爲淺黃色固體（28毫克）。 MS (ISP) 430.3 [(M+NH4)+];熔點254-256°C (分解）。 起始物質8 a - 1 -156 卜紙張尺度適用中國國家標準㈣S)A4規格⑽χ 297公爱 1254044 A7 _____B7 _ 五、發明說明（154) 3-[7-(3-氟甲基-苯基）-8-甲基-4-氧-4,5-二氫-311-苯并|>][1，4] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 二p丫庚因-2-基]•苯甲酸晞丙基酉旨 於 3-[7_(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯甲酸（實例163)(749毫克，2毫莫耳）及1，1，3,3-四 甲基胍（230毫克，2毫莫耳）於DMSO (24毫升）内之溶液中缔 丙基溴（242毫克，2毫莫耳）此混合物於23Ό攪拌2.5小時。 加H20 (1 00毫升），繼續攪拌2 0分鐘。過濾收取沉澱物， 用醋酸乙酯/ EhO (1 : 1)研磨，製得標題化合物，爲淺黃 色固體（705毫克）。 MS (ISP) 415.2 [(M+H)+];熔點226-228°C。 起始物質8 a 2 3- [7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-31苯幷[13][1，4]二4庚因· 2-基]-苯甲酸醯肼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3-[7-(3-氟甲基-苯基）-8 -甲基-4-氧-4,5 -二氫-3H-苯并 [bn 1，4]二叶庚因-2-基]-苯甲酸晞丙基醋（起始物質8a-i) (207毫克，0.5毫莫耳）於MeOH (3.5毫升）内的懸浮液中加水 合胼（0.25毫升，5毫莫耳）。此混合物於60。〇攪拌15小時， 然後冷至23°C，用hO (35毫升）稀釋。過濾收取沉澱物， 乾燥，此粗製產物用二氧化矽膠作色層分析純化，用醋酸 乙醋/己烷（1 : 1)洗離。用Ε^Ο/己烷重結晶出純化的產物， 製得標題化合物，爲淺黃色固體（64毫克）。 MS (ISN) 387.0 [(M-H)-];熔點 256-258Ό。 實例1 6 6 4- [3-(4,5_二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯基卜8_(4_氟 _ 苯 157 1254044
五、發明說明（155) 基）-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因_2_酮 將 3-[7-(4-氟-苯基）_4-氧 _4,5-二氫-311_ 苯幷[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯甲酸醯肼（起始物質8心2) (234毫克，〇·6毫莫耳） 及乙醯亞胺酸乙醋鹽酸鹽（185毫克，15毫莫耳）於Et〇H〇2 毫升）内之混合於回流加熱〇·5小時。將此混合物冷卻，於 醋鉍乙酯及Η2〇間分開。有機層於Na2S〇4上乾燥，眞空蒸 發成供足形殘餘物（2611克）。將此物質的樣品（9 2毫克）溶 於33%甲基胺於EtOH内的溶液（3毫升）内。於23 X：攪;拌〇.5 小時後，反應混合物於眞空蒸發，殘餘物於二哼烷（5 毫升）内加熱至100°C 2小時。眞空蒸發溶劑，粗製產物用 二氧化矽膠作色層分析純化，用醋酸乙酯及醋酸乙酯/甲 醇（4 ·· 1)洗離。此純化的產物用醋酸乙酯研磨，製得標題 化合物，爲淺黃色固體（2 6毫克）。 MS (ISP) 426.4 [(M+H)+];熔點238-24CTC (分解）。 實例1 6 7 3-[7-(4-氟-苯基）·4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4]二吖庚因 _ 2-基]-N-羥基-苯甲脒 於攪；拌的3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-311-苯幷[1)；|[1，4] 二吖庚因-基]-苯甲腈（實例5 7 )(355毫克，1毫莫耳）於Et0H (60耄升）内的懸浮液於23 C用6小時分6批加50%的幾基胺 水溶液（3.48毫升，6 0毫莫耳）。將此混合物於冰浴内冷 卻，用(100毫升）稀釋，並攪：拌1小時。過濾收取沉殿 物，用水及Et20洗，用醋酸乙酯研磨，製得標題化合物， 爲淺黃色固體（ 336毫克）。 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------售 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7
MS (ISP) 389.2 [(Μ+Η)+；μ 熔點257_259Ό (分解）。 實例1 6 8 8-(4_氟-苯基）-4-{3-[5-(3-羥基-丙基）_[l52,4]呤二嗤·3_基] 苯基}-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二ρ丫庚因-2-酮 於攪拌的3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][1 4] 二吖庚因-2-基]-N-羥基-苯甲脒（實例167)(78毫克，〇 2毫莫 耳）於EtOH (3毫升）内的懸浮液中於23。(：加氫化鈉（55%的於 油内的分散液，32毫克，0.8毫莫耳）。此混合物於 拌5分鐘。加丁内酯（103毫克，1·2毫莫耳），此混合物於7(Γ(： 加熱3小時。將反應混合物冷至23Ό，於醋酸乙酿及水間 分開。有機層於NajO4上乾燥，眞空蒸發，殘餘物用二氯 甲fe重結晶’製得標題化合物，爲淺黃色固體（6 〇亳克）。 MS (ISP) 457.3 [(M+H)+];熔點220-222°C。 實例1 6 9 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(3-甲基-[1，2,4]4二咏-5-基）-苯基-1，3-二氫-苯幷[b][l，4]二吖庚因-2-酮 於攪拌的3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯幷[b][l，4] 二吖庚因-2-基]-苯甲酸（實例163)(262毫克，〇·7毫莫耳）及 1-輕基苯幷三唑（130毫克，0.84毫莫耳）於CH3CN/DMF (7毫 升/10毫升）冷至〇°C的溶液中加EDC (161毫克，0.84毫莫 耳），此混合物於0°C攪拌1小時。加N -羥基-乙脒（6 2毫 克，0.84毫莫耳），繼續於23°C攪拌4小時。此反應混合物 於醋酸乙酯及H20間分開，有機層於Na2S04上乾燥，眞空 蒸發，殘餘物於甲苯（3 0毫升）内於回流加熱2 0小時。將 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044
混合物冷卻，眞空蒸發，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分 析，用醋酸乙酯/己烷（2 : 1)洗離。純化的產物用醋酸乙酯 研磨，製得標題化合物，爲淺黃色固體（49毫克）。 MS (ISN) 411.2 [(M-H)·];熔點266-268Ό。 實例1 7 0 8-(4-氟-苯基）-4-(2-羥基-苯基）-1，3_二氫-苯幷[bni，4]二吖 庚因-2-酮 將4’-氟-聯苯-3,4-二胺（用（3-胺基-4，-氟·聯苯基）-胺 基甲自艾第二-丁基酯（實例G39)以TFA處理製備）（121毫克， 〇·6毫莫耳）及4-¾基香豆素（97毫克，〇·6毫莫耳）於二甲苯 (8毫升）内之混合物加熱至i3〇°C 6小時。約1小時後有黃色 沉澱物開始生成。將此混合物冷至23。〇，用醋酸乙酯（8毫 升）及己烷（8毫升）稀釋，繼續攪拌15分鐘。過濾收取沉澱 物，用醋酸乙酯/己烷（1 :丨）研磨，得標題化合物，爲與異 構物7-(4-氟-苯基）-4-(2-羥基-苯基）_ι，3-二氫-苯并 二吖庚因-2-酮之混合物，爲黃色固體（丨丨7毫克）。 MS (ISP) 347·3 [(M+H)+]。 實例1 7 1 4-(3 -氯-2,4-二羥基-苯基）_8_(4_氟-苯基二氫-苯幷 [bHM]二吖庚因-2-酮 將41-氟-聯苯-3，4-二胺（用（3-胺基-4’-氟-聯苯-4-基）-胺 基甲酸第三-丁基酯（實例G39)以TFA處理製備）（121毫克， 0.6毫莫耳）及8 -氯-4,8-二羥基香豆素（128毫克，0.6毫莫耳） 以類似實例170所述方式製備，所得標題化合物爲與異構 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254044 A7 _B7 五、發明說明（158) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物4-(3-氯-2,4-二羥基-苯基）-7-(4-氟-苯基）-1,3-二氫-苯幷 [b][l，4]二吖庚因-2-酮之混合物，爲淺黃色固體（103毫 克）。 MS (ISN) 395.1 [(M-Η) ]。
.實例I 下述錠組合物是以習用方式製造： 毫克/錠 活性成分 100 粉狀乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙晞峨p各酮 8 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 錠重250 實例11 下述錠組合物是以習用方式製造： 毫克/錠 活性成分 200 粉狀乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 鍵重400 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 254044五、發明說明（159) 實例111 製成如下組合物之膠囊 活性成分 乳糖結晶 微結晶纖維素 滑石粉 硬脂酸鎂 A7 B7 毫克/膠囊 50 60 34 5 膠囊内容物重150 將適宜大小的活性成分，結晶乳糖，及微結晶纖維素混 合均勻，篩過，然後與滑石粉及硬脂酸鎂混合。將終混合 物裝入適宜大小的硬明膠膠囊内。 -162 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------A裝 ii·-----訂·ί ί----線# (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

Claims (1)

1254044 η 第089121013號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年5月） 六、申請專利範園 1 . 一種通式I化合物， X、 R1、 其中 •C5環烷基 C1-C7烷基 笨甲醯基； C^C7烷氧 X是單鍵或乙炔二基，其中 如X是單鍵，則 如X是單鍵，則 Ri是鹵素；Ci-C?烧基；c 苯基，是視需要經_素，羥基 基’鹵-UA氧基，或氰基取代的；笨乙= 基；聯苯；苯并吱喃基；或5員或6員的雜環形環^直二 偷基，吱喃基，心基，二氣^定基，及四氣：唆 基，且是視需要經氧，芊基氧基，甲餘 ^ ^ , ^ T沉石只醯基，苯磺醯 基，或乙S&基取代的； 如X是乙炔二基，則 R1*C1-C7烷基，是視需要經羥基取代的；經羥基取 代之C3-C5€烷基；C3_C5環烯基，是視需要經二代 的；C^C?烯基；苯基，是視需要經鹵素，Ci_C7烷美， c「C7烷氧基，或鹵-c^c：7烷氧基取代的；或5員或6員 的雜環形環：其包含嘧吩基，噻唑基，吡啶基，四氫吡 啶基，及二氫吡喃基，且是視需要經甲烷磺醯基，乙醯 基，第三-丁氧羰基，或第三-丁基羰基取代的·， O:\66\66590-940520.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 1254044 六、申請專利範圍 R3疋本基，p比β疋基，本疏基；或p塞峻基，且前述基團 是視需要 經鹵素，胺基，氰基，硝基，羥基，羧基，嗎福琳_ 4 _ 羰基，胺甲醯基，硫代胺甲醯基，N-羥基胺甲醯基，三 甲基甲矽烷基-乙炔基取代的，或自c2-c7炔基， 烧氧基’鹵- CrC7烷基，N -羥基-甲脒基，（^-(^烷基 石頁酿胺基，4_(ν(：7烷基-哌嗪·ι_羰基，c「C7烷羰胺基 上取代；或 經5員芳香族雜環，其包含咪唑基，異嘮唑基，嘮二唑 基’嘧唑基，四唑基，及三唑基，且是視需要經羧基 (其視需要經CrC?烷基酯化或經CrC7烷胺基（其最後 經羥基取代）醯胺化），C ! - C 7烷基（其視需要經羥基 取代），CrCv烷氧基-CrC7烷基硫基，CVC7烷基硫 基，及硫代羧酸醯胺取代的， 先決條件是，如果X是單鍵及R3是吡啶基，則R1不是 甲基； 及其醫藥上可接受的酸加成鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是苯基’其 於偏位以氰基；齒素；咪唑基，是視需要以C丨-C 7烷基 取代的；1，3-噹唑基，是視需要以羥基-C^C?烷基’ 羧基，或-CO-NH-(CH2)2OH取代的；1，2,3-三"坐基； 1，2,4-三唑基，其是視需要以C〗_C7烷基取代的；四0坐 基；或異喝唑基，其是視需要以C】-C 7烷基取代的’所 取代。 0:\66\66590-940520.doc/TSP - 2 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1254044 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 3.根據申請專利範圍第2項之化合物為 3- (4-氧-7-苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-基）-苯甲腈； 4- (3-氯-苯基）-8-苯基乙炔基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-酮； 4-(3 -咪唑-1-基-苯基）-8-苯基乙炔基-1，3 -二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮； 3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-苯曱腈； 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1,3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4·氟-苯基乙炔基）-4-(3-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[.b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-1,3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-2-甲基-苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-2-羥基-苯基）-4-(3-咪唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-2-苯基乙炔基）-4-(3-四唑-1-基-苯基）-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2-氟-苯基）_4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(4-氟-苯基）-4-[3-(3-甲基-異呤唑-5-基）-苯基）-1，3-二 0:\66\66590-940520.d〇c/TSP - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1254044 六、申請專利範圍 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2,4-二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1-基-苯基）-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2,3-二氟-苯基）-4-(3-[1，2,3]三唑-1_基-苯基）-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 8-(2-氟-苯基）-4-[3-(4-羥基甲基·嘧唑-2-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 2-{3-[7-(2-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-基]-苯基卜嘍唑-4-羧酸； 2-{3-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖 庚因-2-基]-苯基}-4-甲基-噻唑-5-羧酸（2-羥基-乙基）·醯 胺；及 4-[3-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯基]-8-(4-氟-苯 基）-1，3-二氫-苯并[b；l[l，4]二吖庚因-2-酮。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是苯硫基， 其是視需要以鹵素，氰基取代的；吡啶基，其是視需 要以鹵素或氰基取代的。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物為 8-(4-氟-苯基乙炔基）-4-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮； 2-[7-(4-氟-苯基）-4-氧-4,5-二氫-1H-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2-基]-嘧吩-3·腈； 4-(4-氧-7 -苯基乙炔基-4,5-二氫-3H-苯并[b][l，4]二吖庚 因-2 -基）-口比17定-2 -月膏，及 0:\66\66590-940520.d〇c/TSP - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1254044 /、、申明專利範圍 8 8 8 8 A BCD 个巫厂心虱-4,5. 6 . 叶庚因-2-基]-ρ比。定_2_腈 LUJL14J 種用於治療或預防急性及/或慢性神經 病、精神分裂、愛兹海默氏病、認知疾病=精 ::藥組合物，其含有-或多種根據申請專利V;缺第 一二5項任一項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。 種製備根據申請專利範圍第i項之式ι化 法，此法包括以式ΙΠ化合物 口匆的Β^χγ^γΝΗ2 ^^ΝΗΥm 其中R1係如申請專利範圍第1項所定義， 與式IV或IVa化合物反應
或 CCXR rv IVa 其中R是乙基或丁基及R3係如申請專利範圍第i項 義，生成式11化合物 ' 所定
-5- O:\66\66590-940520.d〇c/TSP 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1254044 ——-六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 再將其胺基去保護及環化，以製得根據申 第1項之式I化合物 8. 根據申請專利範圍第1至5項任—項之化合物，及/成其 醫藥上可接受的酸加成鹽，其係用於製口造用於治療或 預防急性及/或慢性神經疾病包括精神病、精神分裂、 愛茲海默氏病、認知疾病及記憶缺失之藥物。9. 根據中請專利範圍第8項之化合物，其係用 防急性及/或慢性神經疾病包括精神病、精神二，或預 茲海默氏病、認知疾病及記憶缺失。 4 ^分裂、愛 0:\66\66590-940520.doc/TSP -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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