KR20020047237A - 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 급성 및/또는 만성 신경계질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서
R3은 페닐; 피리딘; 티오페닐 또는 티아졸릴이고, 이들은 선택적으로 치환된다.

Description

벤조디아제핀 유도체{BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 방출되는 신경전달물질과 신경수용체(neuroreceptor)와의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 통상적으로 발생하는 신경전달물질인 L-글루탐산은, 수많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 그룹으로 나뉜다. 제 1 주요 그룹은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 그룹을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용체 부류에 속한다.
현재, 8가지 상이한 mGluR 종이 알려져 있고, 이들 중 일부는 아유형을 갖는다. 구조적 파라미터, 2차 대사산물의 합성에 미치는 상이한 영향 및 저분자량 화학적 화합물과의 상이한 친화력을 기준으로, 이러한 8가지의 수용체는 3개의 하위-그룹으로 세분될 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 제 1 그룹에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 2 그룹에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 3 그룹에 속한다.
제 2 그룹에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경계질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여 기타 치료가능한 징후로는 우회로술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심정지 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후로는 만성 및 급성 동통, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제로 인한 파킨슨증 뿐만 아니라, 글루타메이트-결핍에 이르게 하는 증상, 예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 습관성중독, 아편 습관성중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 단일결합 또는 에틴디일 기이고,
R1은 X가 단일결합인 경우에는, 수소; 할로겐; 니트로; 저급 알킬; 할로-저급 알킬; 알콕시카보닐; 산소로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬; 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조일; 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐; 스티레닐; 페닐에틸; 나프틸; 비페닐; 벤조푸라닐; 또는 옥소, 벤질옥시, 벤조일, 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 아세틸로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
X가 에틴디일 기인 경우에는, R1이 수소; 하이드록시로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 할로-저급 알킬; 하이드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬; 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알케닐; 저급 알케닐; 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 페닐; 저급 알킬, 할로겐, 옥소, 벤질옥시, 벤조일, 메탄설포닐, 벤젠설포닐, 아세틸, 피발로일, t-부톡시카보닐 또는 t-부틸카보닐로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리; 또는 벤조푸라닐이고;
R3은 페닐; 피리딘; 티오페닐 또는 티아졸릴이고,
이들은 할로겐; 시아노; 니트로; 아지도; 하이드록시; 카복시; 모르폴린-4-카보닐; 카바모일, 티오카바모일; N-하이드록시카바모일; 트리메틸실릴-에티닐; 저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알킬, 4-저급 알킬-피페라진-1-카보닐, 저급 알킬아미노카보닐(이들은 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 하이드록시로 선택적으로 치환됨); 저급 알콕시; 저급 알킬티오; 카복시(선택적으로 에스테르화 또는 아미드화됨); 또는 5원 방향족 헤테로사이클(이는 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복시(저급 알킬로 선택적으로 에스테르화되거나 저급 알킬아미노로 아미드화되고 결국에는 하이드록시로 치환됨), 저급 알킬(할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노로 선택적으로 치환됨), 아미디노(저급 알킬, -C(NRR')=NR"(여기서, R, R' 및 R"는 수소 또는 저급 알킬임), 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아실옥시, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알콕시-저급 알킬설파닐, 저급 알킬설파닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 하이드록시이미노로 선택적으로 치환됨), 저급 알콕시이미노(선택적으로 에스테르화되거나 아미드화됨), 저급 알케닐, 옥소, 시아노, 카바모일옥시 또는 설파모일(저급 알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨)이되, X가 단일결합이고 R3이 피리디닐인 경우 R1은 수소 또는 메틸이 아니다.
본 발명의 목적은 그 자체 및 약학적으로 활성인 물질로서의 화학식 I의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 하나이상의 화합물을 기초로 하는 약제, 이들의 제조 방법, 및 전술한 종류의 병을 조절하거나 예방하는데 있어서, 그리고 상응하는 약제를 제조하기 위해 사용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R3이 시아노; 할로겐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 이미다졸릴; 하이드록시-저급 알킬, 카복시 또는 -CO-NH-(CH2)2OH로 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 1,3-옥사졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 이속사졸릴에 의해 메타 위치에서 치환된 페닐인 것들이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴,
4-(3-클로로-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴,
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(2,4-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(2,3-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산,
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드, 및
4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온.
R3이 티오페닐, 바람직하게는 할로겐, 시아노로 선택적으로 치환된 티오펜-2-일; 또는 바람직하게는 2-위치에 할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 피리디닐, 바람직하게는 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
2-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-3-카보니트릴,
4-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴, 및
4-[7-(2,4-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴.
본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 또한 이들과 함께 포함된다.
본 발명에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "저급 알키닐"이란 용어는, 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 에티닐, n-프로피닐 등을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "저급 사이클로알킬"이란 용어는, 탄소수 3 내지 5, 바람직하게는 탄소수 3의 사이클릭 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 사이클로프로필을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는, 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 의미의 저급 알킬 잔기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리"란 용어는, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피리딘, 부분적으로 수화된 피리딘, 예를 들어 2-피리돈, 부분적으로 수소화된 피리딘, 예를 들어 테트라하이드로피리딘, O, S, N 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유한 5원 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일; 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일; 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,2-옥사졸-3-일, 1,2-옥사졸-4-일, 1,2-옥사졸-5-일; 1,2,3,-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일; 1,2,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일; 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다:
R1, R3및 X가 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 상기 반응식 A에 따라, 예를 들어 일반식 II의 화합물에서 BOC 보호기를 제거함과 동시에 탈보호된 화합물을 고리화함으로써 제조할 수 있다. 탈보호-고리화 단계는 일반식 II의 화합물을 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 중 브론스테드산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게 0 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 또한, 반응 혼합물 중 카르보 양이온(carbocation) 제거제로서 아니솔 또는 1,3-디메톡시벤젠을 사용하는 것이 유리할 수 있다. BOC 기 대신에 임의의 다른 적합한 아미노 보호기, 예를 들어 Fmoc 또는 벤질옥시카보닐(Z)을 선택적으로 사용할 수 있다.
R1, R3및 X가 전술한 바와 같은 일반식 II의 화합물은, 상기 반응식 B에 따라, 예를 들어 일반식 III의 화합물을 비활성 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 중 승온, 바람직하게는 80 내지 160℃에서 디옥시논(일반식 IV)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또다르게는, 일반식 II의 화합물은, 또한 예를 들어 디옥시논과의 반응에 대해서 기술된 바와 동일한 조건을 사용하여, 일반식 III의 화합물을 R3이 전술한 바와 같은 β-케토에스테르(일반식 IVa)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식 C에 따라, R1이 화합물에 대해 전술한 바와 같고, X가 단일결합인 일반식 III의 화합물은, R1의 특성에 따라 요오도 화합물(IX)로부터 다른 경로에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응식 C에 나타낸 바와 같이, 주요 단계는, 일산화탄소의 존재 또는 부재하의 스즈키(Suzuki)- 및 스틸(Stille) 유형의 커플링 반응이다. 각각의 화합물에 대한 적합한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
상기 반응식 D에 따라, 주요 중간체 요오다이드(IX)는 표준 요오드화-보호화 순서에 의해 시판되는 2-니트로아닐린으로부터 제조할 수 있다.
상기 반응식 E에 따라, R1이 화합물에 대해 전술한 바와 같고, X가 에틴디일기인 일반식 IIIa의 화합물은, R1의 특성에 따라 요오도-화합물(IX)로부터 다른 경로에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응식 E에 나타낸 바와 같이, 변환은, 예를 들어
a) R1-알킨디일-치환기를 소노가시라(Sonogashira)-유형 커플링을 통해 직접 부착시킨 후 니트로 기를 환원시키거나,
b) 먼저 트리메틸실릴-아세틸렌을 요오다이드(IX)와 커플링시키고, 메탄올 중 수산화나트륨으로 탈보호한 후 중간체(XII)를 수득하고, 이어서 적합한 반응물인 R1-I, R1-Br 또는 R1-OSO2CF3를 사용하는 제 2 소노가시라-유형 커플링을 통해 변환시킬 수 있는 2 단계 소노가시라-유형 커플링을 수행하고, 니트로 기를 목적하는 화합물로 환원시킴으로서 수행될 수 있다.
각각의 화합물에 대한 적합한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
상기 반응식 F에 따라, 각각 일반식 IV 및 IVa의 디옥시논 및 β-케토 에스테르 빌딩 블록은, 상응하는 카복실산 유도체(R3-COR), 즉 유리 산, 메틸 또는 에틸 에스테르 및 산 클로라이드로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
R1및 X가 전술한 의미를 갖고, R3이 일반식 C(O)NR4R5((여기서, R4및 R5는 수소 또는 저급 알킬이거나 R4와 R5는 함께 모르폴리노-잔기 또는 N-메틸-피페라진을 형성함)의 페닐-카복사미드인 일반식 Ic의 화합물을 제조하는 또다른 합성 경로는 하기 반응식 G에서 나타낸다.
각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은, 소노가시라-커플링시, 4-아릴-8-요오도-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(하기 합성 반응식 H에서 일반식 Id)와 R1이 전술한 의미를 갖는 일반식 R1-C≡C-의 알킨과의 반응이다.
각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은, 그 자체 공지된 방법에 따라 염으로 전환시키려는 화합물의 특성을 고려하여 용이하게 제조할 수 있다. 무기 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등은, 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 길항물질이고, 급성 및/또는 만성 신경계질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 기타 치료가능한 징후로는 우회로술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심정지 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후로는 급성 및 만성 동통, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제로 인한 파킨슨증 뿐만 아니라, 글루타메이트-결핍에 이르게 하는 증상, 예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 습관성중독, 정신병, 아편 습관성중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 경구, 예를 들어 정제, 피복정, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장, 예를 들어 좌약의 형태, 또는 비경구, 예를 들어 주사액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 정제, 피복정, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴캡슐용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있으나; 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이 있다. 부형제, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액용으로 사용할 수 있지만, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용제, 안정화제, 습윤제, 유제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료상 비활성인 부형제를 함유한 약제도 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 바람직하다면, 하나 이상의 다른 치료상 유용한 물질을 하나 이상의 치료상 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한도내에서 변할 수 있지만, 각각 구체적인 경우의 개별적인 필수요건에 적합할 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 효과적인 투여량은 0.01 내지 20㎎/체중 1㎏/1일이고, 전술한 모든 징후에 바람직한 투여량은0.1 내지 10㎎/체중 1㎏/1일이다. 따라서, 체중 70㎏의 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400㎎/1일, 바람직하게는 7 내지 700㎎/1일이다.
또한, 본 발명은, 특히 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경계질환의 조절 및 예방용 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 카트멜(Cartmell) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 1998, 123(3), 497-504]에 의해 기술된 분석법을 이용하여 측정된 바와 같이, 제 2 그룹의 mGlu 수용체 길항물질이다.
화합물은, 하기 기술된 분석법에서 측정된 바와 같이, 50μM 이하, 전형적으로는 3μM 이하, 바람직하게는 0.5μM 이하의 활성도를 나타낸다. 하기 표에서, 바람직한 화합물들의 일부 구체적인 pKi 값들을 기술한다.
화합물 Ki mGlu2(μM)
3-(7-요오도-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴 0.017
4-(3-클로로-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.040
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.006
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴 0.055
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.004
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.049
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.004
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.016
8-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.050
8-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.170
8-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-3-카보니트릴 0.250
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.036
4-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴 0.039
4-[7-(2,4-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴 0.026
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.008
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.289
8-(2,4-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.010
8-(2-플루오로-페닐)-4-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.298
8-(2,3-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.013
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.016
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 0.016
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 0.049
4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.108
mGlu2 형질감염된 CHO 세포막에서의 [ 3 H]-LY354740 결합
형질감염 및 세포 배양
pBluescipt II에서 래트 mGlu2 수용체 단백질을 암호화하는 cDNA는 나카니시(S. Nakanishi) 교수(일본 교토 소재)로부터 얻고, 인비트로겐(Invitrogen)(네덜란드 엔브이 리크 소재)로부터 얻은 진핵세포 발현 벡터 pcDNA I-amp로 서브클로닝하였다. 이 벡터 구조물(pcD1mGR2)을 네오마이신 내성에 대한 유전자를 암호화하는 psvNeo 플라스미드와 함께 문헌[Chen & Okayama(1988)]에 기술된 변형된 칼슘 포스페이트 방법에 의해 CHO 세포내로 동시-형질감염시켰다. 상기 세포를, 환원된 L-글루타민(2mM 최종 농도) 및 깁코(Gibco) BRL(스위스 바젤 소재)로부터 얻은 10% 투석된 태아 소 혈청이 포함된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium) 중에서 유지시켰다. G-418(1000㎍/㎖ 최종)의 존재하에 선택하였다. 클론은, 5㎍의 전체 RNA의 역전사, 그 다음, 60mM 트리스 HCl(pH 10), 15mM (NH4)2SO4, 2mM MgCl2, 25유닛/㎖ Taq 폴리머라아제 중에서 mGlu2 수용체 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'를 사용하고, 60℃에서 1 분간 어닐링, 72℃에서 30 초간 연장 및 95℃에서 1분간 변성을 30회 반복하는 PCR에 의해 확인하였다.
막 제조
상기와 같이 배양된 세포를 수거하고, 차가운 PBS로 3회 세척하고, -80℃에서 동결시켰다. 펠릿을 10mM EDTA(pH 7.4)를 함유한 차가운 20mM HEPES-NaOH 완충액중에 재현탁시키고, 폴리트론(polytron)(스위스 리타우 소재의 키네마티카 아게(Kinematica, AG)사)을 사용하여 10000rpm에서 10초간 균질화하였다. 4℃에서 30 분간 원심분리한 후, 펠릿을 동일한 완충액으로 1회 세척하고, 0.1mM EDTA(pH7.4)를 함유한 차가운 20mM HEPES-NaOH 완충액으로 1회 세척하였다. 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하는 피어스 방법(Pierce method)(스위스 라우사네 소재의 소콕킴(Socochim)사)을 이용하여 단백질 함량을 측정하였다.
[ 3 H]-LY354740 결합
해동시킨 후, 2mM MgCl2및 2mM CaCl2를 함유한 차가운 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7)(결합 완충액)에 재현탁시켰다. 분석시 막의 최종 농도는 25㎍단백질/㎖이었다. 시험할 화합물의 다양한 농도에서 1시간 동안 실온에서 10nM [3H]-LY354740로 막을 배양시키면서, 억제 실험을 실시하였다. 배양시킨 후, 막을 와트만(Whatmann) GF/C 유리 섬유 필터 위로 여과하고, 차가운 결합 완충액으로 5회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM DCG IV(TOCRIS No. 0975)의 존재하에 측정되었다. 울티마-골드(Ultima-gold) 섬광 유체(스위스 쮜리히 소재의 팩커드(Packard)사) 10㎖를 함유한 플라스틱 바이알로 필터를 옮긴 후, 트리-카브(Tri-Carb) 2500 TR 계수기(스위스 쮜리히 소재의 팩커드사)에서 액체 섬광에 의해 방사능을 측정하였다.
데이터 분석
IC50값을 제공하는 4개의 파라미터 로그 방정식 및 힐(Hill) 계수를 사용하여 억제 곡선을 도시하였다.
일반적인 방법 A(합성 반응식 D)
4-요오도-2-니트로아닐린으로부터 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
방법 a
0℃의 EtOAc(40㎖) 중 디포스겐(4.1㎖, 34.1mmol)의 용액에 EtOAc(200 내지 500㎖) 중 4-요오도-2-니트로아닐린(45.5mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고형물을 수득하고, 고온 헥산(200㎖)으로 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고형물로서 순수한 4-요오도-2-니트로페닐이소시아네이트를 수득하였다. 상기 물질을 CH2Cl2중 과량의 t-BuOH의 혼합물 중에서 2.5 시간동안 환류하였다. 용매를 제거하여 오렌지색 고형물을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
방법 b
2-부탄온(740㎖) 중 4-요오도-2-니트로아닐린(142mmol) 및 탄산세슘(55.5g, 170mmol)의 혼합물에 2-부탄(170㎖) 중 Boc2O(37.8g, 173mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 52℃에서 26 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 H2O(240㎖) 및 MeOH(240㎖)의 혼합물로 처리하고, 헥산(3x500㎖)으로 추출하였다. 수거된 헥산층을 염수(200㎖)로 세척하고, 모든 수성층을 헥산(300㎖)으로 재추출하였다. 수거된 모든 헥산층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 고형물을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
방법 c
23℃의 THF(1000㎖) 중 4-요오도-2-니트로아닐린(550mmol) 및 DMAP(1.22g, 10mmol)의 용액에 THF(500㎖) 중 Boc2O(246g, 1128mmol)의 용액을 70분 이내로 적가하고, 23℃에서 75분동안 교반하였다. 전체 혼합물을 증발시켜 건조시키고, HV에서 건조시켜 진한 갈색 고형물(253.59g)을 수득하였다. 상기 물질을 DCM(1100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, TFA(84㎖, 1100mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하고, 빙냉 포화 NaHCO3수용액에 붓고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 진한 갈색 고형물(199.71g)을 수득하고, 실리카 겔 상에 피복하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 A1
(4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 A(방법 a)에 따라, 4-요오도-2-니트로아닐린(12.0g, 45.5mmol; 윌슨(Wilson, J. Gerald) 및 헌트(Hunt, Frederick C. Aust.)의 문헌[J.Chem.1983, 36, 2317-25]에 따라 2-니트로아닐린으로부터 제조됨; CAS-No. [20691-72-9])으로부터, EtOAc(250㎖) 중 디포스겐(4.1㎖, 34.1mmol)와 반응시킨 후, CH2Cl2(60㎖) 중 t-BuOH(12㎖)로 처리하여 이소시아네이트를 제조하였다. 황색 고형물(8.23g, 82%)로서 수득하였다. MS(EI) 390(M+); mp 92-94℃.
실시예 A2
(4-이소프로필-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 A(방법 c)에 따라, 4-이소프로필-2-니트로아닐린(CAS-No. [63649-64-9)으로부터 THF 중 Boc2O 및 촉매량의 DMAP와 반응시킨 후, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 오일(14.1g)로서 수득하였다. MS(EI) 280(M+).
실시예 A3
(4-사이클로프로필-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 A(방법 c)에 따라, N-(4-사이클로프로필-페닐)-아세트아미드 (CAS-No. [63649-64-9])를 Ac2O 중 65% HNO3로 질화한 후, 그 다음 환류 디옥산 중 6N NaOH로 감화하여 제조된 4-사이클로프로필-2-니트로-페닐아민으로부터, THF 중 Boc2O 및 촉매량의 DMAP와 반응시키고 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 액체(2.33g)로서 수득하였다. MS(EI) 278(M+).
일반적인 방법 B(합성 반응식 C)
(4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 아릴보론산과의 직접 스즈키커플링에 의한 (4-아릴-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
tlc로 요오다이드의 완전한 전환을 확인할 때까지, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(3.0mmol), 아릴보론산(4.5mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(2몰%)의 혼합물을 1,4-디옥산(25㎖) 및 2M Na2CO3용액(7.5㎖)[또는 선택적으로 DME(30㎖) 중 1M NaHCO3용액(7.5㎖), LiCl(6.0mmol) 및 (Ph3P)4Pd(3몰%); 100℃에서 DMF(10㎖) 중 Et3N(9.0mmol), Pd(OAc)2(3몰%), PPh3(6몰%)를 사용할 수도 있음] 중에서 환류하였다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, H2O(25㎖)를 첨가하고, 생성물을 에테르 또는 EtOAc(3x30㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고, 사이클로헥산/에테르 또는 사이클로헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B1
(4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-메톡시페닐보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(637㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 343[(M-H)-]; mp 107-109℃.
실시예 B2
(2-니트로-4-티오펜-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 3-티오펜보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(326㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 319[(M-H)-].
실시예 B3
(2-푸란-2-일-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 푸란-2-보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(282㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 304(M+); mp 169-172℃.
실시예 B4
(4'-에틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-에틸벤젠보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(689㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 343[(M+H)+]; mp 94-99℃.
실시예 B5
(3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(994㎎, 2.73mmol) 및 페닐 보론산(576㎎, 3.00mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(800㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 313(M+); mp 119-121℃.
실시예 B6
(4-푸란-3-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 푸란-3-보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(855㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 322[(M+NH4)+] 및 327[(M+Na)+]; mp 105-110℃.
실시예 B7
(4-나프탈렌-1-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 1-나프틸보론산으로부터 제조하였다. 황색 발포체(1.0g)로서 수득하였다. MS(ISN) 363[(M-H)-]; mp 60-66℃.
실시예 B8
(3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(818㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 345[(M+H)+], 362[(M+NH4)+] 및 367[(M+Na)+]; mp 104-107℃.
실시예 B9
(3-니트로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(569㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 397[(M-H)-]; mp 145-147℃.
실시예 B10
(2'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 2-플루오로벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.48g)로서 수득하였다. MS(ISN) 331[(M-H)-]; mp 131-133℃.
실시예 B11
(3'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 3-플루오로벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(3.87g)로서 수득하였다. MS(ISN) 331[(M-H)-]; mp 93-96℃.
실시예 B12
(4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-플루오로벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색고형물(1.08g)로서 수득하였다. MS(ISN) 331[(M-H)-]; mp 155-167℃.
실시예 B13
(4'-플루오로-2'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-플루오로-2-메틸벤젠 보론산(CAS-No. 139911-29-8; 5-플루오로톨루엔으로부터, n-BuLi과 -78℃에서 반응시키고, B(OMe)3로 처리하고, 이어서 가수분해하여 제조됨)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.71g)로서 수득하였다. MS(EI) 346(M+).
실시예 B14
(4'-플루오로-2'-메톡시메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 4-플루오로-2-메톡시메톡시벤젠 보론산(1-브로모-4-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠(CAS-No. 162269-78-5)으로부터, n-BuLi과 -78℃에서 반응시키고, B(OMe)3로 처리하고, 이어서 가수분해하여 제조됨)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(0.96g)로서 수득하였다. MS(EI) 392(M+).
실시예 B15
(2',4'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸에스테르(실시예 A1) 및 2,4-디플루오로벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(3.26g)로서 수득하였다. MS(ISN) 349[(M-H)-].
실시예 B16
(2'-플루오로-6'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 2-플루오로-6-메톡시벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(0.95g)로서 수득하였다. MS(ISN) 361[(M-H)-]; mp 65-68℃.
실시예 B17
(2',5'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 2,5-디플루오로벤젠 보론산으로부터 제조하였다. 황색 고형물(2.85g)로서 수득하였다. MS(ISN) 349[(M-H)-]; mp 104℃.
실시예 B18
(4-벤조푸란-2-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1) 및 벤조[b]푸란-2-보론산으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(711㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 354(M+); mp 175-177℃.
실시예 B19
(2',3'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 B에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(3.64g, 10mmol) 및 2,3-디플루오로벤젠 보론산(2.35g, 14.9mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(3.22g)로서 수득하였다. MS(ISN) 349[(M-H)-]; mp 93℃.
일반적인 방법 C(합성 반응식 C)
(4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 비스(피나콜라토)디보론과의 스즈키-커플링, 및 이어서 아릴 할라이드와의 반응에 의한 (4-아릴-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
tlc로 요오다이드의 완전한 전환을 확인할 때까지, 1,4-디옥산(25㎖) 중 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(2.0mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.2mmol), KOAc(6.0mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(3몰%)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다 (문헌[Tetr. Lett.1997, 38, 3841-3844] 참조). 아릴 할라이드(4.0mmol), PdCl2(PPh3)2(3몰%) 및 2M Na2CO3용액(7.5㎖)을 첨가한 후, tlc로 중간체 보론산 에스테르의 완전한 전환을 확인할 때까지, 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, H2O(30㎖)를 첨가하고, 생성물을 에테르 또는 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고, 사이클로헥산/에테르 또는사이클로헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C1
(2'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 2-요오도아니솔로부터 제조하였다. 황색 고형물(735㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 344(M+).
실시예 C2
(4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 1-클로로-4-요오도벤젠으로부터 제조하였다. 황색 고형물(779㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 347[(M-H)-]; mp 150-155℃(분해됨).
실시예 C3
(2-니트로-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 2-요오도티오펜으로부터 제조하였다. 황색 고형물(91㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 319[(M-H)-].
실시예 C4
(4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 4-요오도톨루엔으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(542㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 346[(M+NH4)+] 및 367[(M+Na)+]; mp 105-108℃.
실시예 C5
(2-니트로-4-피리딘-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 2-브로모피리딘으로부터 제조하였다. 황색 고형물(407㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 316[(M+H)+].
실시예 C6
(3'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 3-요오도톨루엔으로부터 제조하였다. 황색 고형물(524㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 346(M+) 및 674[(2M+NH4)+]; mp 83-85℃.
실시예 C7
(3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 3,4-디클로로-요오도벤젠으로부터 제조하였다. 황색 고형물(540㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 382(M+).
실시예 C8
(2'-클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 1-클로로-2-요오도벤젠으로부터 제조하였다. 황색 오일(886㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 347[(M-H)-].
실시예 C9
(2'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 2-요오도톨루엔으로부터 제조하였다. 황색 오일(755㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 327[(M-H)-].
실시예 C10
(2-니트로-4-피리딘-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 3-브로모피리딘으로부터 제조하였다. 황색 고형물(587㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 316[(M+H)+]; mp 107-109℃.
실시예 C11
(2-니트로-4-피리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 4-브로모피리딘으로부터 제조하였다. 황색 고형물(379㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 316[(M+H)+].
실시예 C12
(3"-니트로-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 4-브로모비페닐로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.29g)로서 수득하였다. MS(EI) 390(M+).
실시예 C13
(4'-시아노-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 C에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1), 비스(피나콜라토)디보론 및 4-브로모벤조니트릴으로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.38g)로서 수득하였다. MS(ISN) 338[(M-H)-].
일반적인 방법 D(합성 반응식 C)
(4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 아릴 보론산과의 카보닐화 스즈키-커플링에 의한 (4-아로일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
tlc로 요오다이드의 완전한 전환을 확인할 때까지, 아니솔(6㎖) 중 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(1.0mmol), 아릴 보론산(1.1mmol), K2CO3(3.0mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(3몰%)의 혼합물을 CO-분위기하에 80℃에서 교반하였다(문헌[Tetr. Lett.1993, 34, 7595-7598] 참조). 상기 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, H2O(30㎖)를 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 잔류물을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D1
(4-벤조일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 D에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(364㎎, 1.0mmol) 및 페닐보론산(134㎎, 1.1mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(242㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 342(M+).
실시예 D2
(2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
톨루엔(20㎖) 중 (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(3.64g, 10mmol), 헥사부틸디스탄난(7.5㎖, 15mmol) 및 (Ph3P)4Pd(116㎎, 0.1mmol)의 용액을 60℃에서 5일동안 가열하였다(문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn.1983, 56, 3855-3856] 참조). 반응 혼합물을 톨루엔(150㎖)으로 희석시키고, KF수용액(2x50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 헥산/에테르(49:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(3.8g, 72%)를 황색 액체로서 수득하였다. MS(EI) 467, 469, 471 [모두 (M-부틸)+].
일반적인 방법 E(합성 반응식 C)
(2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 아릴 할라이드 또는 비닐 트리플레이트와의 스틸-커플링 또는 (4-요오도-2-니트로페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 트리알킬아릴스탄난과의 스틸 커플링에 의한 (4-아릴-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 (4-[알케닐-, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐]-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
tlc로 스탄난의 완전한 전환을 확인할 때까지, DME(3㎖) 중 (2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 D2)(525㎎, 1.0mmol), 아릴 할라이드 또는 비닐 트리플레이트(0.95-6.0mmol), 무수 LiCl(126㎎, 3.0mmol) 및 Pd(PPh3)4(5몰%)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 23℃로 냉각하고, 포화 KF 수용액에서 45 분동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에테르로 세척하고, 여액을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 E1
4-(4-t-부톡시카보닐아미노-3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 E에 따라, (2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 D2)(3.18g, 6.06mmol) 및 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.99g, 6.0mmol)(우스트로우 (Wustrow) 등의 문헌[Synthesis1991, 1993]에 따라, Boc-4-피레리돈으로부터 제조됨)으로부터 -78℃에서 THF 중 LDA로 처리하고 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 반응시켜 제조하였다. 오렌지색 고형물(1.304g, 52%)로서 수득하였다. MS(ISP) 420[(M+H)+], 442[(M+Na)+] 및 458[(M+K)+]; mp 85-87℃.
실시예 E2
(2-니트로-4-티아졸-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 E에 따라, (2-니트로-4-트리부틸스탄나닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 D2)(1.0g, 1.9mmol) 및 2-브로모티아졸(0.56㎖, 6.27mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(160㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 321(M+).
실시예 E3
[4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 E에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (실시예 A1)(728㎎, 2.0mmol) 및 2-(페닐메톡시)-5-(트리메틸스탄닐)-피리딘(766㎎, 2.2mmol)[CAS-No. [188881-22-3], WO 9709311]으로부터 제조하였다. 황색 고형물(876㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 422[(M+H)+]; mp 119-122℃.
일반적인 방법 F(합성 반응식 E)
(4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 아세틸렌계 화합물과의 소노가시라-커플링; 및 (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 아릴 할라리이드와의 소노가시라 커플링; 및 8-요오도-4-아릴-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온과 아세틸렌계 화합물과의 소노가시라-커플링에 의한 (4-알키닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
아르곤으로 퍼징시키면서, THF(12㎖)(매우 불용성 물질의 경우에는 DMF(12㎖ 이하)를 첨가할 수 있음) 중 할라이드(3.0 내지 4.5mmol), 아세틸렌계 화합물(3.0 내지 4.5mmol), Et3N(13.5mmol), PdCl2(PPh3)2(5몰%) 및 PPh3(2.5몰%)의 혼합물을 23℃에서 20 분동안 교반하였다. CuI(1.2몰%)를 첨가하고, tlc로 소량 성분의 완전한 전환을 확인할때까지 아르곤 분위기하에 60℃에서 교반하였다(문헌[J. Org. Chem.1998, 63, 8551] 참조). 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 5% 시트르산(50㎖)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 포화 NaHCO3수용액(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 잔류물을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고/하거나 헥산 또는 수성 EtOH로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 F1
(2-니트로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(3.64g, 10mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(4.2㎖, 30mmol)으로부터 제조하였다. 녹색 오일(3.6g)로서 수득하였다. MS(EI) 334(M+).
실시예 F2
(4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
MeOH(10㎖) 및 THF(20㎖) 중 (2-니트로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F1)(3.54g, 10.6mmol)의 0℃의 용액에 1N NaOH(13㎖)를 첨가하고, 23℃에서 30 분동안 교반하였다. 차가운 5% 시트르산에 붓고, EtOAc(300㎖)으로 추출하고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 진한 갈색 오일을 수득하고, 헥산/EtOAc(19:1)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고형물(2.4g)로서 수득하였다. MS(EI) 262(M+); mp 102℃.
실시예 F3
(2-니트로-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(5.64g, 15mmol) 및 페닐아세틸렌(2.47㎖, 22.5mmol)으로부터제조하였다. 황색 고형물(4.96g)로서 수득하였다. MS(EI) 338(M+); mp 146-148℃.
실시예 F4
(2-니트로-4-p-톨릴에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(728㎎, 2.0mmol) 및 4-톨릴아세틸렌(349㎎, 3.0mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(632㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 352(M+); mp 164-165℃.
실시예 F5
[4-(2-클로로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(1.82g, 5.0mmol) 및 2-클로로페닐아세틸렌(1.02g, 7.5mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.8g)로서 수득하였다. MS(ISN) 371[(M-H)-] 및 373[(M+2-H)-]; mp 152-155℃.
실시예 F6
[4-(4-클로로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(728㎎, 2.0mmol) 및 4-클로로페닐아세틸렌(416㎎, 3.0mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(658㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 372(M+) 및374[(M+2)+]; mp 213-218℃.
실시예 F7
(2-니트로-4-티아졸-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F2)(262㎎, 1.0mmol) 및 2-브로모티아졸(0.14㎖, 1.50mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(215㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 344[(M-H)-]; mp 137℃.
실시예 F8
(2-니트로-4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F2)(262㎎, 1.0mmol) 및 2-브로모피리딘(0.15㎖, 1.6mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(293㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 340[(M+H)+]; mp 142-144℃.
실시예 F9
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F2)(525㎎, 2.0mmol) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠(0.35㎖, 3mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(793㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 355[(M-H)-];mp 157-158℃.
실시예 F10
[4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F2)(525㎎, 2.0mmol) 및 2-플루오로-1-요오도벤젠(0.35㎖, 3mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(759㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 355[(M-H)-]; mp 140-142℃.
실시예 F11
[4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F2)(525㎎, 2.0mmol) 및 2,4-디플루오로-1-요오도벤젠(0.36㎖, 3mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(807㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 373[(M-H)-]; mp 134-136℃.
실시예 F12
[2-니트로-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, (4-에티닐-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 (실시예 F2)(701㎎, 2.67mmol) 및 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.0g, 3.47mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.10g)로서 수득하였다. MS(ISN) 421[(M-H)-]; mp 129-131℃.
일반적인 방법 G(합성 반응식 E)
(2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 환원에 의한 (2-아미노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조; 및 3-아릴-N-(2-니트로-페닐)-3-옥소-프로피온아미드의 환원 및 이와 동시에 일어나는 고리화에 의한 4-아릴-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조
방법 a: 촉매 수소화
tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지, MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1 내지 1:9, 약 20㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(20㎎) 또는 랜니(Raney)-Ni(20㎎)의 혼합물을 수소 분위기하에 23℃에서 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고, MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1)로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이는 이후의 치환 반응에 사용하기에 일반적으로 충분히 순수하였다.
방법 b: SnCl 2 2HO 2 를 사용한 환원
tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지, EtOH(30㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol) 및 SnCl22HO2(5.0mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 70 내지 80℃에서 교반하였다(문헌[Tetr. Lett.1984, 25, 839] 참조). 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8로 만들고, EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 수득하고, 필요하다면 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
방법 c: Zn 및 NH 4 Cl을 사용한 환원
tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지, EtOH/THF/포화 NH4Cl 수용액(1:1:1, 30㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol)의 혼합물에 Zn 더스트(3.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 교반하였다. 상기 방법 b에서 기술한 바와 같이 수성으로 반응정지시켰다.
방법 d: Fe 및 HOAc를 사용한 환원
tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지, THF/H2O(1:4, 10 내지 50㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol)의 혼합물에 Fe 분말(6.0mmol)을 첨가하고, HOAc(10 내지 12 방울)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 교반하였다. 상기 방법 b에서 기술한 바와 같이 수성으로 반응정지시켰다.
실시예 G1
(2-아미노-4-요오도-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(2.18g, 6.0mmol)로부터 SnCl22H2O(6.77g, 30mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 갈색-황색 고형물(2.0g)로서 수득하였다. MS(EI) 334(M+); mp 127-130℃.
실시예 G2
(2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (2-니트로-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F3)(403㎎, 1.19mmol)로부터 SnCl22H2O(1.34g, 5.96mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 오렌지색 고형물(237㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 309[(M+H)+]; mp 177-178℃.
실시예 G3
(2-아미노-4-p-톨릴에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (2-니트로-4-p-톨릴에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F4)(640㎎, 1.82mmol)로부터 SnCl22H2O(2.0g, 9.1mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 베이지색 고형물(569㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 323[(M+H)+]; mp 175℃.
실시예 G4
[2-아미노-4-(2-클로로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4-(2-클로로-4-페닐에티닐)-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F5)(1.61g, 4.3mmol)로부터 SnCl22H2O(5.3g, 23.5mmol)을 사용한 환원에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(1.1g)로서 수득하였다. MS(EI) 342(M+) 및 344[(M+2)+]; mp 120-122℃.
실시예 G5
(3-아미노-4'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B1)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(77㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 315[(M+H)+] 및 337[(M+Na)+].
실시예 G6
(2-아미노-4-티오펜-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2-니트로-4-티오펜-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B2)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(278㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 291[(M+H)+].
실시예 G7
(2-아미노-4-푸란-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4-푸란-2-일-2-니트로페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B3)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 회색 분말(212㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 274(M+).
실시예 G8
(3-아미노-4'-에틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-에틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B4)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(311㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 313[(M+H)+] 및 335[(M+Na)+].
실시예 G9
(3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B5)(100㎎, 0.32mmol)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(85㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 285[(M+H)+]; mp 137℃.
실시예 G10
(3-아미노-2'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C1)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(169㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 315[(M+H)+].
실시예 G11
(2-아미노-4-푸란-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4-푸란-3-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B6)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(744㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 275[(M+H)+] 및 297[(M+Na)+]; mp 158-161℃(분해됨).
실시예 G12
(3-아미노-4'-클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 c)에 따라, (4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산t-부틸 에스테르(실시예 C2)로부터 Zn/NH4Cl를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 녹색 고형물(162㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 318(M+).
실시예 G13
[2-아미노-4-(4-클로로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4-(4-클로로-페닐에티닐)-2-니트로-페 닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F6)(606㎎, 1.63mmol)로부터 SnCl22H2O(1.83g, 8.1mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 베이지색 고형물(406㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 343[(M+H)+] 및 345[(M+2+H)+]; mp 170-173℃.
실시예 G14
(2-아미노-4-나프탈렌-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4-나프탈렌-1-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B7)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(226㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 334(M+).
실시예 G15
(2-아미노-4-티아졸-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (2-니트로-4-티아졸-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F7)(205㎎, 0.59mmol)로부터 SnCl22H2O(668㎎, 2.95mmol)을 사용한 환원에 의해 제조하였다. 황색 고형물(108㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 316[(M+H)+]; mp 182℃.
실시예 G16
(3-아미노-4'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C4)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(125㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 299[(M+H)+], 321[(M+Na)+] 및 337[(M+K)+].
실시예 G17
(2-아미노-4-피리딘-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2-니트로-4-피리딘-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C5)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(339㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 286[(M+H)+] 및 308[(M+Na)+].
실시예 G18
(2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2-니트로-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C3)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다.베이지색 분말(151㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 291[(M+H)+].
실시예 G19
(2-아미노-4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (2-니트로-4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F8)(262㎎, 0.772mmol)로부터 SnCl22H2O(871mg, 3.86mmol)을 사용한 환원에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(130㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 309(M+); mp 178℃.
실시예 G20
(3-아미노-3'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C6)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 분말(212㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 298(M+).
실시예 G21
(3-아미노-3',4'-디클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C7)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(485㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 353(M+); mp 168-171℃.
실시예 G22
(3-아미노-2'-클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2'-클로로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C8)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(180㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 319[(M+H)+], 341[(M+Na)+] 및 357[(M+K)+].
실시예 G23
(3-아미노-2'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C9)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 분말(281㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 299[(M+H)+], 321[(M+Na)+] 및 337[(M+K)+].
실시예 G24
(2-아미노-4-벤조일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4-벤조일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 D1)(280㎎, 0.82mmol)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 황색 발포체(269㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 313[(M+H)+].
실시예 G25
(3-아미노-3'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B8)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(165㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 315[(M+H)+].
실시예 G26
(2-아미노-4-피리딘-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2-니트로-4-피리딘-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C10)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 회색 분말(200㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 286[(M+H)+].
실시예 G27
(3-아미노-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3-니트로-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B9)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(371㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 369[(M+H)+] 및 391[(M+Na)+].
실시예 G28
(2-아미노-4-피리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2-니트로-4-피리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C11)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 회색 분말(305㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 286[(M+H)+].
실시예 G29
4-(3-아미노-4-t-부톡시카보닐아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 c)에 따라, 4-(4-t-부톡시카보닐아미노-3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 E1)(256㎎, 0.61mmol)로부터 Zn/NH4Cl를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 오렌지색 발포체(75㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 389(M+).
실시예 G30
[2-아미노-4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 c)에 따라, [4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 E3)(768㎎, 1.82mmol)로부터 Zn/NH4Cl를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(678㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 392[(M+H)+]; mp 176-177℃.
실시예 G31
[2-아미노-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, [2-아미노-4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G30)(160㎎, 0.409mmol)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 회백색 고형물(136㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 302[(M+H)+]; mp 120-124℃(분해됨).
실시예 G32
(3"-아미노-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3"-니트로-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C12)(160㎎, 0.409mmol)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 베이지색 고형물(175㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 361[(M+H)+]; mp 206-207℃.
실시예 G33
[2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, [4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F9)(10.0g, 28.1mmol)로부터 SnCl22H2O(31.7g, 140.5mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 황색 고형물(7.08g)로서 수득하였다. MS(ISP) 327[(M+H)+]; mp 180℃.
실시예 G34
[2-아미노-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, [4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F10)(713㎎, 2mmol)로부터 SnCl22H2O(2.26g, 10mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 오렌지색 고형물(757㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 327[(M+H)+]; mp 137-139℃.
실시예 G35
[2-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, [4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-2-니트 로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F11)(750㎎, 2mmol)로부터 SnCl22H2O(2.26g, 10mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 갈색 고형물(688㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 345[(M+H)+]; mp 113-116℃.
실시예 G36
[2-아미노-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, [2-니트로-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 F12)(1.09g, 2.58mmol)로부터 SnCl22H2O(2.91g, 12.9mmol)를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(690㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 393[(M+H)+]; mp 167-169℃.
실시예 G37
(3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B10)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 황색 고형물(1.31g)로서 수득하였다. MS(ISP) 303[(M+H)+]; mp 100-103℃.
실시예 G38
(3-아미노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (3'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B11)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 갈색 고형물(3.40g)로서 수득하였다. MS(ISP) 303[(M+H)+]; mp 125-128℃.
실시예 G39
(3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B12)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(3.40g)로서 수득하였다. MS(ISP) 303[(M+H)+].
실시예 G40
(3-아미노-4'-시아노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4'-시아노-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 C13)로부터 SnCl22H2O를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 황색 고형물(360㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 310[(M+H)+]; mp 195℃(분해됨).
실시예 G41
(3-아미노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-플루오로-2'-메틸-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B13)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(1.51g)로서 수득하였다. MS(ISP) 317[(M+H)+]; mp 143℃.
실시예 G42
(3-아미노-4'-플루오로-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4'-플루오로-2'-메톡시메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B14)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 자주색 발포체(577㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 363[(M+H)+].
실시예 G43
(3-아미노-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2',4'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4- 일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B15)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(1.77g)로서 수득하였다. MS(ISP) 321[(M+H)+]; mp 120℃(분해됨).
실시예 G44
(3-아미노-2'-플루오로-6'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2'-플루오로-6'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B16)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 자주색 발포체(577㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 333[(M+H)+]; mp 165-167℃.
실시예 G45
(3-아미노-2',5'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2',5'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4- 일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B17)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 검(2.18g)으로서 수득하였다. MS(ISN) 319[(M-H)-].
실시예 G46
(2-아미노-4-벤조푸란-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4-벤조푸란-2-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B18)로부터 SnCl22H2O를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 오렌지색 고형물(579㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 323[(M-H)-]; mp 165℃.
실시예 G47
(2-아미노-4-이소프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (4-이소프로필-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A2)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 백색 고형물(12.59g)로서 수득하였다. MS(ISP) 251[(M+H)+]; mp 100-101℃.
실시예 G48
(2-아미노-4-사이클로프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 b)에 따라, (4-사이클로프로필-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A3)로부터 SnCl22H2O를 사용한 환원에 의해 제조하였다. 짙은색 고형물(1.96g)로서 수득하였다. MS(ISP) 249[(M+H)+].
실시예 G49
(3-아미노-2',3'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, (2',3'-디플루오로-3-니트로-비페닐-4- 일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B19)(3.14g, 8.96mmol)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 녹색 고형물(2.91g)로서 수득하였다. MS(ISP) 321[(M+H)+]; mp 78℃.
일반적인 방법 H(합성 반응식 F)
방법 a: 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트의 제조
에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트는, 문헌[Synthesis1993 290]에 따라, 아릴 산 클로라이드 및 에틸 또는 t-부틸 말로네이트 칼륨 염[CAS-No. 6148-64-7 및 75486-33-8]로부터 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2를 사용하여 0 내지 23℃에서 반응시켜 제조하였다. 유리 아릴 카복실산을 상기 반응에서 사용하는 경우, 말로네이트 염과 반응시키기 전에 0℃에서 THF/CH3CN 중 에틸 클로로포름메이트 및 Et3N으로 처리하여 활성화시켰다.
방법 b: t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트의 제조
t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트는 또다르게는 문헌[Synthesis1985, 45]에 따라, 메틸 또는 에틸 아릴 에스테르로부터 리튬 t-부톡사이드의 존재하에 리튬 t-부틸 아세테이트(t-부틸 아세테이트를 -78℃에서 THF 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 제조됨)로 처리하여 제조하였다. 반응정지 후 생성물이 잔류 출발물질을 함유하는 경우, 23℃에서 THF/MeOH/H2O 중 LiOH를 사용하는 선택적 비누화에 의해 제거할 수 있다.
방법 c: 3-아릴-3-옥소-프로피온산의 제조
3-아릴-3-옥소-프로피온산은, 아릴 산 클로라이드 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터, 문헌[Synth, Commun.1985, 15, 1039](방법 c1)에 따라 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr과 반응시키거나, 문헌[Synthesis1979, 787](방법 c2)에 따라 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi과 반응시켜 제조하였다.
실시예 H1
3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 3-[1,2,4]트리아졸-4-일-벤조산(3-아미노벤조산을 120℃에서 아세트산 중 하이드라진 하이드레이트 및 트리에틸 오르토포름메이트와 반응시켜 제조됨)으로부터 에틸 클로로포름메이트/Et3N으로 활성화시키고 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2과 반응시켜 제조하였다. 백색 고형물(5.74g)로서 수득하였다. MS(EI) 259(M+).
실시예 H2
3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤조산(메틸 3-아지도벤조에이트(CAS-No. 93066-93-4)를 트리메틸실리아세틸렌 중에서 환류시키고, 환류중인 EtOH 중에서 NaOH 수용액으로 비누화하여 제조됨)으로부터 에틸 클로로포름메이트/Et3N으로 활성화시키고 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2과 반응시켜 제조하였다. 밝은 황색 고형물(2.22g)로서 수득하였다. MS(EI) 259(M+); mp 72-74℃.
실시예 H3
3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 메틸 3-시아노벤조에이트(CAS-No. 13531-48-1]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 오일성 반고형물로서 수득하였다. MS(EI) 245(M+).
실시예 H4
3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 메틸 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3-(1H-이미다졸-1-일)벤조산(문헌[J. Med. Chem.1987, 30, 1342]; CAS-No. [108035-47-8])으로부터 진한 H2SO4/MeOH에서 환류시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 오렌지색-갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 287[(M+H)+].
실시예 H5
3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 2-이미다졸-1-일-이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(t-부틸 2-클로로이소니코티노에이트를 80℃에서 DMF 중 이미다졸 및 NaH와 반응시키고, 50℃에서 포름산으로 처리하고, 100℃에서 톨루엔 중 티오닐클로라이드와 반응시켜 제조됨) 및 t-부틸 말로네이트 칼륨 염으로부터 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2와 반응시켜 제조하였다. 갈색 고형물(10.8g)로서 수득하였다. MS(EI) 287(M+); mp 80℃(분해됨).
실시예 H6
3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 메틸 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤조에이트 [CAS-No. 167626-27-9]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 액체(2.41g)로서 수득하였다. MS(EI) 287(M+).
실시예 H7
3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 메틸 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조에이트(문헌[J. Med. Chem.1987, 30, 1342]에 따라, 상응하는 산인 3-이소티오시아나토벤조산 및 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈로부터 진한 H2SO4/MeOH에서 환류시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 황색-갈색 오일(10.69g)로서 수득하였다. MS(EI) 300(M+).
실시예 H8
3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤조에이트(에틸 3-아미노벤조에이트를 0℃에서 EtOH 중 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드와 반응시키고, 23℃에서 EtOH 중 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈로 직접 처리하고, 진한 H2SO4를 첨가하고, 환류시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 갈색 오일(9.66g)로서 수득하였다. MS(ISN) 299[(M-H)-].
실시예 H9
3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-벤조에이트(에틸 3-아미노벤조에이트를 0℃에서 EtOH 중 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드와 반응시키고, 23℃에서 EtOH 중 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈로 직접 처리하고, 진한 H2SO4를 첨가하고, 환류시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 황색-갈색 오일(6.00g)로서 수득하였다. MS(ISN) 313[(M-H)-].
실시예 H10
3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 2-시아노-이소니코틴산 에틸 에스테르[CAS-No. 58481-14-4]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(7.70g)로서 수득하였다. MS(ISN) 245[(M-H)-].
실시예 H11
3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 메틸 3-[1,2,4]트리아졸-4-일-벤조에이트 (3-아미노벤조산을 120℃에서 아세트산 중 하이드라진 하이드레이트 및 트리에틸 오르토포름메이트와 반응시키고, 환류중인 MeOH 중에서 진한 H2SO4로 에스테르화하여 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 검(870㎎)으로서 수득하였다. MS(ISN) 286[(M-H)-].
실시예 H12
3-[3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-벤조에이트(3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-벤조산[CAS-No. 108035-46-7]을 EtOH 중 진한 H2SO4로 에스테르화하고, THF/DMF 중 클로로메틸메틸 에테르 및 NaH로 처리하여 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 오일(1.82g)로서 수득하였다. MS(EI) 362(M+).
실시예 H13
3-[3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-벤조에이트(3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-벤조산[CAS-No. 108035-46-7]을 EtOH 중 진한 H2SO4로 에스테르화하고, THF/DMF 중 메틸 요오다이드 및 NaH로 처리하여 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 오일(4.41g)로서 수득하였다. MS(ISP) 333[(M+H)+].
실시예 H14
3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조에이트(문헌[Tetrahedron1984, 40, 2985-2988]에 따라, 에틸 3-에티닐벤조에이트[CAS-No. 178742-95-5]를 50℃에서 CHCl3중 NCS, 아세트알독심, Et3N 및 촉매량의 피리딘의 혼합물과 반응시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(2.54g)로서 수득하였다. MS(ISP) 302[(M+H)+]; mp 50-56℃.
실시예 H15
3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 3-테트라졸-1-일-벤조산[CAS-No. 204196-80-5]로부터 에틸 클로로포름메이트/Et3N으로 활성화하고 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2와 반응시켜 제조하였다. 밝은 황색 고형물(211㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 260(M+).
실시예 H16
3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 3-클로로-2-티오펜카보닐 클로라이드[CAS-No. 86427-02-3]로부터 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2와 반응시켜 제조하였다. 갈색 오일(6.84g)로서 수득하였다. MS(EI) 232(M+) 및 234[(M+2)+].
실시예 H17
3-(5-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸-5-시아노-2-티오펜카복실레이트[CAS-No. 67808-35-9]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(6.66g)로서 수득하였다. MS(EI) 251(M+); mp 78℃.
실시예 H18
3-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 a)에 따라, 5-시아노-2-플루오로-벤조일 클로라이드(상응하는 산[CAS-No. 146328-87-2]으로부터 80℃에서 톨루엔 중 SOCl2, 촉매량의 DMF로 처리하여 제조됨)로부터 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2와 반응시켜 제조하였다. 밝은 황색 고형물(3.85g)로서 수득하였다. MS(EI) 235(M+); mp 55-60℃.
실시예 H19
3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 2-이미다졸-1-일-티아졸-4-카복실레이트[CAS-No. 256420-32-3]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 오일(12.0g)로서 수득하였다.
실시예 H20
3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-카복실레이트(에틸 2-아미노-4-티아졸카복실레이트[CAS-No. 256420-32-3]로부터 1) NaH, 2-이소티오시아나토-1,1-디메톡시-프로판, DMF, 23℃; 2) H2SO4수용액, 환류; 3) EtOH, 진한 H2SO4, 23℃; 4) 30% H2O2, HOAc, 23℃의 합성 순서에 따라 수행하여 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 갈색 오일(8.73g)로서 수득하였다. MS(EI) 307(M+).
실시예 H21
3-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 H(방법 b)에 따라, 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트[CAS-No. 168422-44-4]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 액체(1.26g)로서 수득하였다. MS(ISP) 301.3[(M+H)+].
일반적인 방법 J(합성 반응식 F)
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온의 제조
방법 a)
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온은 문헌[Chem. Pharm. Bull.1983, 31, 1896]에 따라 23℃에서 이소프로페닐 아세테이트 중 3-아릴-3-옥소-프로피온산 및 촉매량의 진한 H2SO4또는 트리플루오로아세트산(TFA)으로부터 제조하였다. 최종 생성물은 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 b)
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온은 문헌[Tetrahedron Lett.1998, 39, 2253]에 따라 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트로부터 23℃에서 TFA 및 아세톤의 혼합물 중 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)로 처리하여 제조하였다.
실시예 J1
2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-[1,3]디옥신-4-온
3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c2)에 따라 티오펜-2-카보닐 클로라이드(5.3㎖, 50mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(25.6㎖, 100mmol)로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 62.5㎖)와 반응시켜 제조하였다. 조 물질(7.88g)은, 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 TFA 중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 고형물(4.09g)로서 수득하였다. MS(EI) 210(M+); mp 42℃(분해됨).
실시예 J2
6-(3-클로로-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-클로로-티오펜-2-카보닐 클로라이드(7.82g, 43.2mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(11.6㎖, 45.4mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(12.65㎖, 90.7mmol) 및 LiBr(3.53g, 47.5mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(5.69g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 오렌지색 고형물(2.3g)로서 수득하였다.MS(EI) 244(M+) 및 246[(M+2)+]; mp 88-89℃(분해됨).
실시예 J3
6-(3-시아노-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-시아노-티오펜-2-카보닐 클로라이드(24.33g, 140.6mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(38.0㎖, 147.7mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(41㎖, 295.4mmol) 및 LiBr(13.5g, 154.7mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(24.8g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 오렌지색 고형물(5.6g)로서 수득하였다. MS(EI) 235(M+); mp 116-120℃(분해됨).
실시예 J4
3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴
3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c2)에 따라 3-시아노벤조일 클로라이드(828㎎, 5mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(2.56㎖, 10mmol)로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 6.25㎖)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(1.04g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 TFA 중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 고형물(0.8g)로서 수득하였다. MS(EI) 229(M+); mp 138℃(분해됨).
실시예 J5
2,2-디메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-옥소-3-(트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(10㎖, 67.6mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(18.2㎖, 71mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(20㎖, 142mmol) 및 LiBr(6.46g, 74.4mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(수득된 15.4g 중 7.0g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 밝은 황색 고형물(5.3g)로서 수득하였다. MS(EI) 272(M+); mp 77-78℃(분해됨).
실시예 J6
6-(3-클로로-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-클로로벤조일 클로라이드(11㎖, 85.7mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트 (23.0㎖, 90.0mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(25㎖, 180mmol) 및 LiBr(8.19g, 94.3mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(17.1g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 황색-갈색 고형물(8.0g)로서 수득하였다. MS(EI) 238(M+) 및 240[(M+2)+]; mp 87-88℃(분해됨).
실시예 J7
6-(3-요오도-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-요오도-페닐)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-요오도벤조일 클로라이드(21.0g, 78.8mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트 (21.0㎖, 82.8mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(23㎖, 165.5mmol) 및 LiBr(7.54g, 86.7mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(21.9g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 고형물(9.6g)로서 수득하였다. MS(EI) 330(M+); mp 79-80℃(분해됨).
실시예 J8
2,2-디메틸-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-옥소-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr과 반응시켜 제조하였다. 조 물질은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 오렌지색 고형물(2.27g)로서 수득하였다. MS(EI) 288(M+); mp 49-54℃(분해됨).
실시예 J9
2,2-디메틸-6-피리딘-4-일-[1,3]디옥신-4-온
일반적인 방법 J(방법 b)에 따라, 3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피온산 (문헌[Journal of Antibiotics1978, 31, 1245]에 따라 120℃에서 DMF 중 4-아세틸피리딘, 마그네슘 메틸카보네이트 및 CO2로부터 제조됨)으로부터 아세톤, TFA 및 TFAA로 처리하여 제조하였다. 백색 고형물(1.3g)을 수득하였다. MS(EI) 205(M+).
실시예 J10
6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드(3-(1H-이미다졸-1-일)벤조산(J. Med. Chem.1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8])을 SOCl2로 처리하여 제조됨) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr과 반응시켜 제조하였다. 조 물질은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 오렌지색 반고형물(617g)로서 수득하였다. MS(EI) 270(M+).
실시예 J11
2,2-디메틸-6-(3-메톡시-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산은, 일반적인 방법 H(방법 c1)에 따라 3-메톡시벤조일 클로라이드(10.3g, 60.4mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(16.2㎖, 63.4mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(17.7㎖, 127mmol) 및 LiBr(5.77g, 66.4mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(6.38g)은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 오일(640㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 235[(M+H)+] 및 252[(M+NH4)+].
실시예 J12
2,2-디메틸-6-(3-니트로-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르는, 일반적인 방법 H(방법 a)에 따라 3-니트로벤조일 클로라이드(2.71g, 14.6mmol) 및 t-부틸 말로네이트 칼륨 염(6.0g, 30.0mmol)으로부터 CH3CN 중 Et3N(4.5㎖, 32.2mmol) 및 MgCl2(3.48g, 36.52mmol)과 반응시켜 제조하였다. 조 물질(3.88g)은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 TFAA가 포함된 TFA/아세톤 중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환시켰다. 황색 고형물(2.76g)로서 수득하였다. MS(EI) 249(M+); mp 110-117℃.
실시예 J13
2,2-디메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르는, 일반적인 방법 H(방법 b)에 따라 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르[CAS-No. 167626-27-9]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조하였다. 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라, 실시예 H6의 화합물로부터 TFAA가 포함된 TFA/아세톤 중에서 교반함으로써 제조하였다. 황색 고형물(539㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 271(M+).
실시예 J14
6-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
일반적인 방법 J(방법 b)에 따라, 3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H5)로부터 TFAA가 포함된 TFA/아세톤 중에서 교반함으로써 제조하였다. 갈색 고형물(10.8g)로서 수득하였다. MS(EI) 271(M+); mp 151℃(분해됨).
실시예 J15
2,2-디메틸-6-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3]디옥신-4-온
일반적인 방법 J(방법 b)에 따라, 3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H8)로부터 TFAA가 포함된 TFA/아세톤 중에서 교반함으로써 제조하였다. 베이지색 고형물(2.13g)로서 수득하였다. MS(EI) 284(M+); mp 122℃.
실시예 J16
4-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 J(방법 b)에 따라, 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 TFAA가 포함된 TFA/아세톤 중에서 교반함으로써 제조하였다. 갈색 고형물(3.30g)로서 수득하였다. MS(EI) 230(M+); mp 132℃(분해됨).
일반적인 방법 K(합성 반응식 B)
(2-아미노-4-아릴-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온과의 반응에 의한 [2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-아릴-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르; 및 2-니트로-4-아릴-페닐아민과 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온과의 반응에 의한 3-아릴-N-(2-니트로-4-아릴-페닐)-3-옥소-프로피온아미드의 제조
박층 크로마토그래피로 소량 성분의 완전한 소비를 확인할 때까지, (2-아미노-4-아릴-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 2-니트로-4-아릴-페닐아민(1.0mmol) 및 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(0.8 내지 1.5mmol)의 혼합물을 톨루엔(4 내지 8㎖) 중에서 환류시켰다. 상기 용액을 23℃로 냉각시킴에 따라 생성물은 통상적으로 결정화되었다. (결정화가 일어나지 않는 경우, 헥산의 첨가에 의해 결정화를 유도하거나 전체 반응 혼합물을 직접 크로마토그래피하였다). 고형물을 여과하고, 에테르 또는 에테르/헥산의 혼합물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 [2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-아릴-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 3-아릴-N-(2-니트로-4-아릴-페닐)-3-옥소-프로피온아미드를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하거나, 필요한 경우 재결정화 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 K1
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-요오도-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-요오도-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G1)(900㎎, 2.7mmol) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(880㎎, 4.1mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(1.2g)로서 수득하였다. MS(ISP) 506[(M+H)+] 및 528[(M+Na)+]; mp 182-183℃.
실시예 K2
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(214㎎, 0.7mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(250㎎, 1.1mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(260㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 480[(M+H)+], 497[(M+NH4)+] 및 502[(M+Na)+]; mp 168-170℃(분해됨).
실시예 K3
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G5) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(207㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 486[(M+H)+], 508[(M+Na)+] 및 524[(M+K)+].
실시예 K4
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-티오펜-3-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-티오펜-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G6) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 갈색 고형물(104㎎)로서 수득하고, 조 물질을 다음 단계(실시예 7)에 사용하였다.
실시예 K5
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-푸란-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-푸란-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G7) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 베이지색 분말(271㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 446[(M+H)+], 468[(M+Na)+] 및 484[(M+K)+].
실시예 K6
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(250㎎, 0.88mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(243㎎, 1.06mmol)로부터 제조하였다. 백색 고형물(324㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 456[(M+H)+]; mp 168℃(분해됨).
실시예 K7
[2-[3-(3-요오도-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(1.0g, 3.24mmol) 및 6-(3-요오도-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J7)(1.78g, 3.57mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(1.9g)로서 수득하였다. MS(ISP) 581[(M+H)+] 및 603[(M+Na)+]; mp 193-195℃(분해됨).
실시예 K8
[3-[3-(3-아지도-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(569㎎, 2mmol) 및 3-(3-아지도-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(700㎎, 3mmol; 문헌[Synthesis, 1993, 290, 방법 A]에 기술된 방법을 이용하여 3-아지도-벤조일 클로라이드(Bioorg. Chem.1986, 134)로부터 제조됨; MS(EI) 233(M+))로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(367㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 472[(M+H)+] 및 494[(M+Na)+].
실시예 K8
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',3'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',3'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G49)(160㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(115㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 백색 고형물(53㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 492[(M+H)+]; mp 118℃.
실시예 K9
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-푸란-3-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-푸란-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G11) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(Pol. J. Chem.1978, 25)로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(460㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 446[(M+H)+], 463[(M+NH4)+] 및 468[(M+Na)+].
실시예 K10
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-나프탈렌-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-나프탈렌-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G14) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 회백색 고형물(92㎎)로서 수득하고, 조 물질을 다음 단계(실시예 20)에 사용하였다.
실시예 K11
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-티아졸-2-일에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-티아졸-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G11)(89㎎, 0.28mmol) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(Pol. J. Chem.1978, 25)(74㎎, 0.34mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(129㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 487[(M+H)+]; mp 131℃.
실시예 K12
[2-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피리딘-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-피리딘-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G17) 및 6-(3-클로로-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J2)로부터 제조하였다. 무정형 갈색 고형물(145㎎)로서 수득하였다.MS(ISP) 472[(M+H)+] 및 494[(M+Na)+].
실시예 K13
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피리딘-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-피리딘-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G17) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(90㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 457[(M+H)+] 및 479[(M+Na)+].
실시예 K14
[3-(3-옥소-3-티오펜-3-일-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(144㎎, 0.51mmol) 및 3-옥소-3-티오펜-3-일-프로피온산 에틸 에스테르(FR 7191887)(151㎎, 0.76mmol)로부터 제조하였다. 황색 발포체(181㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 435[(M+H)+].
실시예 K15
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G20) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 점성 오렌지색 오일(290㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 470[(M+H)+], 492[(M+Na)+] 및 508[(M+K)+].
실시예 K16
[3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G23) 및 6-(3-클로로-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J2)로부터 제조하였다. 점성 갈색 오일(154㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 485[(M+H)+], 507[(M+Na)+] 및 523[(M+K)+].
실시예 K17
[4-벤조일-2-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-벤조일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G24)(205㎎, 0.66mmol) 및 6-(3-클로로-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J6)(174㎎, 0.73mmol)로부터 제조하였다. 갈색 발포체(232㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 493[(M+H)+].
실시예 K18
[4-벤조일-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-벤조일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G24)(375㎎, 1.20mmol) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(Pol. J. Chem.1978, 25)(313㎎, 1.44mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(170㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 484[(M+H)+], 501[(M+NH4)+] 및 506[(M+Na)+]; mp 168℃(분해됨).
실시예 K19
[4-벤조일-2-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-벤조일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G24)(259㎎, 0.5mmol) 및 2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J1)(135㎎, 0.55mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(60㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 465[(M+H)+].
실시예 K20
[3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(100㎎, 0.35mmol) 및 6-(3-클로로-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J2)(95㎎, 0.39mmol)으로부터 제조하였다. 백색 고형물(127㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 471[(M+H)+]; mp 165℃.
실시예 K21
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G25) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 베이지색 고형물(238㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 486[(M+H)+], 508[(M+Na)+] 및 524[(M+K)+].
실시예 K22
[5-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-2-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3- 일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G31)(200㎎, 0.664mmol) 및 2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J1)(140㎎, 0.665mmol)으로부터 제조하였다. 베이지색 고형물(235㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 454[(M+H)+].
실시예 K23
[4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G30)(203㎎, 0.52mmol) 및 2,2-디메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J5)(150㎎, 0.55mmol)으로부터 제조하였다. 회백색 고형물(213㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 606[(M+H)+]; mp 190℃(분해됨).
실시예 K24
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G27) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(Pol. J. Chem.1978, 25)로부터 제조하였다. 갈색 반고형물(94㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 540[(M+H)+], 557[(M+NH4)+] 및 562[(M+Na)+].
실시예 K25
4-[4-t-부톡시카보닐아미노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, 4-(3-아미노-4-t-부톡시카보닐아미노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 G29)(544㎎, 1.4mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(336㎎, 1.5mmol)로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(722㎎)로서 수득하였다. MS(ISP)561[(M+H)+]; mp 75-79℃(분해됨).
실시예 K26
[4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G30)(216㎎, 0.55mmol) 및 6-(3-클로로-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J2)(142㎎, 0.58mmol)로부터 제조하였다. 베이지색 고형물(172㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 578[(M+H)+]; mp 158-159℃(분해됨).
실시예 K27
[2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(154㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(135㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(179㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 519[(M-H)-].
실시예 K28
[4-벤조푸란-2-일-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-벤조푸란-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G46)(324㎎, 1.0mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(252㎎, 1.1mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(299㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 496[(M+H)+]; mp 115℃.
실시예 K29
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3"-아미노-[1,1';4',1"]터페닐-4"-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G32)(159㎎, 0.44mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(111㎎, 0.49mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고형물(156㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 530[(M-H)-]; mp 214-216℃.
실시예 K30
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G36)(196㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(126㎎, 0.55mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고형물(175㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 564[(M+H)+]; mp 152-154℃.
실시예 K31
[2-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(1.0g, 4.0mmol) 및 2,2-디메틸-6-(3-니트로-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J12)(1.23g, 4.4mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(989㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 498[(M-H)-]; mp 177-179℃.
실시예 K32
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 황색 고형물(257㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 474[(M+H)+]; mp 177-179℃.
실시예 K33
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(207㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 537[(M-H)-].
실시예 K34
[3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(142㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥 신-4-온(실시예 J10)(170㎎, 0.63mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 발포체(248㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 495[(M-H)-].
실시예 K35
[4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(489㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 513[(M-H)-].
실시예 K36
(3-아미노-4'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르(실시예 G5) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 황색 액체(195㎎)로서 수득하였다.
실시예 K37
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33) 및 2,2-디메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J13)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(230㎎)로서 수득하였다. mp 131-139℃.
실시예 K38
[4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G34)(245㎎, 0.75mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(300㎎, 1.1mmol)으로부터 제조하였다. 황색-갈색 발포체(211㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 537[(M-H)-].
실시예 K39
[4'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 2,2-디메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J13)으로부터 제조하였다. 오렌지색 발포체(233㎎)로서 수득하였다.
실시예 K40
[4'-시아노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-시아노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G40) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J14)로부터 제조하였다. 밝은 적색 고형물(185㎎)로서 수득하였다.
실시예 K41
[4'-시아노-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-시아노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G40) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(228㎎)로서 수득하였다.
실시예 K42
[4'-플루오로-3-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 2,2-디메틸-6-(3-니트로-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J12)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(1.01g)로서 수득하였다.
실시예 K43
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33) 및 6-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J14)으로부터 제조하였다. 갈색 고형물(284㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 540[(M+H)+]; mp 169℃.
실시예 K44
[4'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 6-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J14)으로부터 제조하였다. 갈색 고형물(361㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+]; mp 124℃(분해됨).
실시예 K45
[2'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 갈색 고형물(352㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 515[(M+H)+]; mp 50-58℃.
실시예 K46
[4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G30)(196㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(229㎎, 0.85mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(209㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 602[(M-H)-]; mp 79-83℃.
실시예 K47
(4'-플루오로-3-[3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(362㎎, 1.2mmol) 및 3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H7)(300㎎, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(392㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 529[(M+H)+]; mp 124℃.
실시예 K48
[2'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 6-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J14)으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(103㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+].
실시예 K49
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33)(392㎎, 1.2mmol) 및 3-[3-(4-메틸-이미다졸-1- 일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H7)(300㎎, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(407㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 553[(M+H)+]; mp 166℃.
실시예 K50
[4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G41)(158㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(186㎎, 0.69mmol)으로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(168㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 529[(M+H)+].
실시예 K51
[4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G42)(181㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(135㎎, 0.5mmol)으로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(221㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 573[(M-H)-].
실시예 K52
(2'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(362㎎, 1.2mmol) 및 3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H8)(300㎎, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(312㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 529[(M+H)+].
실시예 K53
(4'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(362㎎, 1.2mmol) 및 3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H8)(300㎎, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(302㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 529[(M+H)+].
실시예 K54
[3-[3-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(302㎎, 1.0mmol) 및 6-(3-시아노-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J3)(250㎎, 1.06mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(251㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 480[(M+H)+]; mp 156-157℃.
실시예 K55
[3-[3-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(302㎎, 1.0mmol) 및 6-(3-시아노-티오펜-2-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J3)(280㎎, 1.19mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(446㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 480[(M+H)+]; mp 63-66℃.
실시예 K56
[4'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H15)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(159㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 515[(M-H)-].
실시예 K57
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 밝은 황색 발포체(239㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 474[(M+H)+].
실시예 K58
[2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H15)로부터 제조하였다. 밝은 적색 고형물(129㎎)로서 수득하였다.MS(ISP) 517[(M+H)+].
실시예 K59
(3-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(227㎎, 0.75mmol) 및 3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H9)(157㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(127㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 543[(M+H)+].
실시예 K60
(2-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(231㎎, 0.75mmol) 및 3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H9)(157㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(140㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 549[(M+H)+].
실시예 K61
[3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(360㎎, 1.2mmol) 및 3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H16)(350㎎, 1.5mmol)로부터 제조하였다. 백색-황색 고형물(353㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 489[(M+H)+] 및 491[(M+2+H)+]; mp 168-169℃.
실시예 K62
[2'-플루오로-3-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 2,2-디메틸-6-(3-니트로-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J12)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(113㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 492[(M-H)-]; mp 167℃.
실시예 K63
[3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 제조하였다. 적색 고형물(118㎎)로서 수득하였다.
실시예 K64
[3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 제조하였다. 백색 고형물(151㎎)로서 수득하였다. mp 190℃(분해됨).
실시예 K65
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G38)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(175㎎, 0.76mmol)로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(141㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 474[(M+H)+]; mp 148-150℃.
실시예 K66
[3'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G38)(151㎎, 0.5mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)(135㎎, 0.5mmol)으로부터 제조하였다. 오렌지색 고형물(150㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 515[(M+H)+]; mp 70-83℃.
실시예 K67
[2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 제조하였다. 백색 고형물(174㎎)로서 수득하였다. mp 189℃(분해됨).
실시예 K68
[2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(302㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H11)(345㎎, 1.2mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(207㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+].
실시예 K69
[3-[3-(5-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(302㎎, 1.0mmol) 및 3-(5-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H17)(276㎎, 1.1mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(451㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 480[(M+H)+]; mp 201℃.
실시예 K70
(3-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(333㎎, 1.1mmol) 및 3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H9)(314㎎, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(374㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 543[(M+H)+]; mp 145℃.
실시예 K71
(2'-플루오로-3-[3-[3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(303㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H12)(512㎎, 1.41mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(552㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 589[(M-H)-]; mp 83-86℃.
실시예 K72
[3-[3-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(302㎎, 1.0mmol) 및 3-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H18)(362㎎, 1.5mmol)로부터 제조하였다. 황색-갈색 고형물(352㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 492[(M+H)+]; mp 170℃.
실시예 K73
[3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G43) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(207㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 491[(M-H)-]; mp 160-161℃.
실시예 K74
[2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-이소프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-이소프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G47) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H10)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(183㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 421[(M-H)-]; mp 163-165℃.
실시예 K75
(2'-플루오로-3-[3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아 졸-4-일]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H20)(154㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(157㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 534[(M-H)-].
실시예 K76
(4'-플루오로-3-[3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아 졸-4-일]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H20)(154㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 무정형 물질(225㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 534[(M-H)-].
실시예 K77
[2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(152㎎, 0.5mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)(200㎎, 0.77mmol)로부터 제조하였다. 황색 오일(191㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+].
실시예 K78
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-사이클로프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-사이클로프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G48) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(92㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 419(M+).
실시예 K79
[2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-사이클로프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-사이클로프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G48) 및 4-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-피리딘-2-카보니트릴(실시예 J16)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(148㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 421[(M+H)+].
실시예 K80
[4-사이클로프로필-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-사이클로프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G48) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J10)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(79㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 461[(M+H)+].
실시예 K81
[4'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(152㎎, 0.5mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)(200㎎, 0.77mmol)로부터 제조하였다. 황색 오일(107㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+].
실시예 K82
[4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33)(163㎎, 0.5mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아 졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)(181㎎, 0.7mmol)로부터 제조하였다. 황색 오일(107㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 540[(M+H)+].
실시예 K83
[4'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H19)(235㎎, 0.8mmol)로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(162㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 522[(M+H)+].
실시예 K84
(4'-플루오로-3-[3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H14)(190㎎, 0.63mmol)로부터 제조하였다. 회백색 고형물(86㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 530[(M+H)+]; mp 100-101℃.
실시예 K85
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G43) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(95㎎)로서 수득하였다.MS(ISP) 492[(M+H)+].
실시예 K86
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-이소프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-이소프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G47) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 밝은 적색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 422[(M+H)+]; mp 179-180℃.
실시예 K87
(4'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39) 및 3-[3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H13)로부터 제조하였다. 밝은 황색 오일(181㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 561[(M+H)+].
실시예 K88
(4-이소프로필-2-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-이소프로필-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G47) 및 2,2-디메틸-6-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3]디옥신-4-온(실시예 H15)으로부터 제조하였다. 황색 오일(186㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 477[(M+H)+].
실시예 K89
(2',4'-디플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G43) 및 2,2-디메틸-6-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-[1,3]디옥신-4-온(실시예 H15)으로부터 제조하였다. 황색 오일(145㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 547[(M+H)+].
실시예 K90
[2',4'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G43) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)로부터 제조하였다. 밝은 황색 오일(164㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 534[(M+H)+].
실시예 K91
[2'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H19)(235㎎, 0.8mmol)로부터 제조하였다. 백색 고형물(98㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 522[(M+H)+]; mp 115-130℃.
실시예 K92
[3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',5'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',5'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G45)(160㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(115㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 무정형 백색 물질(110㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 490[(M-H)-].
실시예 K93
[2',5'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',5'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G45)(160㎎, 0.5mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)(130㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 무정형 회백색 물질(129㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 532[(M-H)-].
실시예 K94
(2'-플루오로-3-[3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G37)(151㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H14)(190㎎, 0.63mmol)로부터 제조하였다. 백색 고형물(213㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 528[(M-H)-]; mp 158-160℃.
실시예 K95
[2',3'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2',3'-디플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G49)(160㎎, 0.5mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H2)(130㎎, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 무정형 황색 물질(166㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 534[(M+H)+].
실시예 K96
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G35)(172㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1.3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(126㎎, 0.55mmol)로부터 제조하였다. 오렌지색 오일(198㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 516[(M+H)+].
실시예 K97
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G34)(163㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(126㎎, 0.55mmol)로부터 제조하였다. 갈색 고형물(143㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 496[(M-H)-]; mp 216-217℃.
실시예 K98
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33)(245㎎, 0.75mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(190㎎, 0.825mmol)로부터 제조하였다. 황색 오일(318㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 496[(M-H)-].
일반적인 방법 M(합성 반응식 B)
4,8-디아릴-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 4-아릴-8-아로일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 또는 4-아릴-8-아릴에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조
CH2Cl2(5㎖) 중 [2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-아릴-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 [2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-아릴에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(1.0mol)의 현탁액(필요하다면 아니솔 또는 1,3-디메톡시벤젠(5 내지 25mmol)을 첨가할 수 있음)을 0℃에서 TFA(0.5 내지 5.0㎖)로 처리하고, tlc로 출발물질의 완전한 소비를 확인할 때까지 23℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 소량의 에테르로 처리함에 따라 결정화되었다. 고형물을 포화 NaHCO3수용액과 함께 교반하고, 여과하고, H2O 및 에테로, 또는 에테르/헥산의 혼합물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 필요하다면 THF/CH2Cl2/에테르/헥산으로부터의 결정화에 의해 정제할 수 있다.
실시예 1
3-(7-요오도-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-요오도-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K1)(1.15g, 2.3mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(880㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 387(M+); mp 198-200℃(분해됨).
실시예 2
3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K2)(230㎎, 0.48mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(135㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 361(M+); mp 245℃(분해됨).
실시예 3
3-(4-옥소-7-p-톨릴에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-p-톨릴에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G3)(161㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(183㎎, 0.6mmol)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(228㎎)로서 수득하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 상기 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(86㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 375(M+); mp 236-239℃(분해됨).
실시예 4
3-[7-(2-클로로-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(2-클로로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산t-부틸 에스테르(실시예 G4)(172㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(230㎎, 0.75mmol, 75% 순수함)로부터 제조하였다. 황색 고형물(321㎎)로서 수득하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 상기 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(148㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 395(M+) 및 397[(M+2)+]; mp 239-240℃(분해됨).
실시예 5
4-(3-클로로-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2) 및 6-(3-클로로-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J6)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 오렌지색 고형물(155㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 370(M+).
실시예 6
3-[7-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(122㎎)로서 수득하였다. MS(ISP)368[(M+H)+].; mp 236-237℃(분해됨).
실시예 7
3-(4-옥소-7-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-티오펜-3-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 베이지색 고형물(54㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 343(M+); mp 238-243℃(분해됨).
실시예 8
3-(7-푸란-2-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-푸란-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 갈색 분말(73㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 327(M+); mp 205-210℃(분해됨).
실시예 9
3-[7-(4-에틸-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-에틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G8) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 베이지색 고형물(67㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 365(M+); mp 225-229℃(분해됨).
실시예 10
3-(4-옥소-7-페닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K6)(268㎎, 0.59mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 백색 고형물(188㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 337(M+); mp 238-240℃(분해됨).
실시예 11
4-(3-요오도-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-요오도-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K7)(871㎎, 1.5mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(542㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 462(M+); mp 227-229℃(분해됨).
실시예 12
8-페닐에티닐-4-피리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2) 및 2,2-디메틸-6-피리딘-4-일-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J9)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 갈색 고형물(50㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 337(M+); mp 198-200℃(분해됨).
실시예 13
3-[7-(2-메톡시-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G10) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 녹색 분말(30㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 367(M+).
실시예 14
3-(7-푸란-3-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-푸란-3-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K9)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(73㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 327(M+); mp228-233℃(분해됨).
실시예 15
3-[7-(4-클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G12) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 분말(79㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 371(M+); mp 244-250℃(분해됨).
실시예 16
3-[7-(4-클로로-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-클로로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G13)(187㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(184㎎, 0.6mmol)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질(234㎎)을 탈보호하고 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 분말(93㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 395(M+) 및 397[(M+2)+]; mp 237-240℃(분해됨).
실시예 17
8-페닐-4-티오펜-2-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(69㎎, 0.243mmol) 및 2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J1)(54㎎, 0.257mmol)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 갈색 고형물(46㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 319[(M+H)+].
실시예 18
8-페닐에티닐-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2) 및 2,2-디메틸-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J8)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 고형물(157㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 404(M+).
실시예 19
4-(3-클로로-페닐)-8-페닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(284㎎, 1.0mmol) 및 6-(3-클로로-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J6)(358㎎, 1.2mmol)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질(339㎎)을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 고형물(188㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 346(M+) 및 348[(M+2)+]; mp 208℃(분해됨).
실시예 20
3-(7-나프탈렌-1-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-나프탈렌-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K10)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(41㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 388[(M+H)+]; mp 240-245℃(분해됨).
실시예 21
3-(4-옥소-7-티아졸-2-일에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-티아졸-2-일에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K11)(119㎎, 0.24mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(36㎎)로서 수득하였다.MS(EI) 368(M+); mp 230℃(분해됨).
실시예 22
3-(4-옥소-7-p-톨릴-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-4'-메틸-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G16) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 백색 고형물(76㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 352[(M+H)+]; mp 242-245℃(분해됨).
실시예 23
4-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-피리딘-2-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피리딘-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K12)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 분말(51㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 353(M+); mp 220-225℃(분해됨).
실시예 24
3-(4-옥소-7-티오펜-2-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-티오펜-2-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G18) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(108㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 343(M+); mp >250℃(분해됨).
실시예 25
8-요오도-4-티오펜-2-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-요오도-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G1) 및 2,2-디메틸-6-티오펜-2-일-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J1)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 고형물(30㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 368(M+); mp >260℃.
실시예 26
3-(4-옥소-7-피리딘-2-일에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-피리딘-2-일에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G19)(124㎎, 0.4mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)(147㎎, 0.48mmol)로부터 제조하였다. 일반적인방법 M에 따라, 수득된 물질(199㎎)을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 고형물(124㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 362(M+); mp 229-231℃(분해됨).
실시예 27
4-(3-메톡시-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2) 및 2,2-디메틸-6-(3-메톡시-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J11)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(131㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 366(M+).
실시예 28
3-(4-옥소-7-피리딘-2-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피리딘-2-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K13)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 갈색 분말(29㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 338(M+); mp 243-244℃(분해됨).
실시예 29
8-페닐-4-티오펜-3-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3-(3-옥소-3-티오펜-3-일-프로피오닐아미노)-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K14)(110㎎, 0.25mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(53㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 318(M+); mp 233℃(분해됨).
실시예 30
3-(4-옥소-7-m-톨릴-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K15)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(145㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 352[(M+H)+]; mp 248-251℃(분해됨).
실시예 31
3-[7-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-3',4'-디클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G21) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(150㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 405(M+); mp 252-255℃(분해됨).
실시예 32
8-페닐-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G9)(284㎎, 1.0mmol) 및 2,2-디메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 J5)(408㎎, 1.2mmol)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질(392㎎)을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 황색 고형물(238㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 380(M+); mp 210℃(분해됨).
실시예 33
3-[7-(2-클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-클로로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G22) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 백색 분말(43㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 372[(M+H)+]; mp 240-244℃(분해됨).
실시예 34
4-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-o-톨릴-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K16)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(60㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 366(M+) 및 368[(M+2)+]; mp 247-248℃(분해됨).
실시예 35
8-벤조일-4-(3-클로로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-벤조일-2-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K17)(193㎎, 0.39mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(93㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 374(M+) 및 376[(M+2)+]; mp 199-202℃(분해됨).
실시예 36
3-(7-벤조일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [4-벤조일-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K18)(263㎎, 0.54mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 고형물(77㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 365(M+); mp 207℃(분해됨).
실시예 37
8-벤조일-4-티오펜-2-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-벤조일-2-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K19)(54㎎, 0.12mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(8㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 346(M+).
실시예 38
4-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-페닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K20)(100㎎, 0.21mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(93㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 352(M+) 및 354[(M+2)+]; mp 228℃(분해됨).
실시예 39
3-[7-(3-메톡시-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K21)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(118㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 368[(M+H)+]; mp 240-243℃(분해됨).
실시예 40
3-(4-옥소-7-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-피리딘-3-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G26) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 베이지색 분말(161㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 338(M+); mp 210-214℃(분해됨).
실시예 41
8-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-4-티오펜-2-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [5-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-2-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K22)(127㎎, 0.28mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(57㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 336[(M+H)+]; mp >250℃.
실시예 42
8-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예K23)(198㎎, 0.33mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(49㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 488[(M+H)+]; mp 195℃(분해됨).
실시예 43
3-[4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K24)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 분말(23㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 421(M+); mp 237-241℃(분해됨).
실시예 44
3-(4-옥소-7-피리딘-4-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-피리딘-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G28) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 적색-갈색 고형물(25㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 338(M+); mp >200℃(분해됨).
실시예 45
3-[7-(1-벤젠설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
THF(2㎖) 중 3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(일반적인 방법 M에 따라, 4-[4-t-부톡시카보닐아미노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 K25)(690㎎, 1.23mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되고, 갈색 고형물(309㎎)로서 수득됨)(56㎎, 0.164mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.164mmol)로부터 23℃에서 반응시켜 제조하였다. 갈색 고형물(40㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 483[(M+H)+]; mp 92-95℃(분해됨).
실시예 46
3-[7-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
THF(3㎖) 중 3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(일반적인 방법 M에 따라, 4-[4-t-부톡시카보닐아미노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 K25)(690㎎, 1.23mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되고, 갈색 고형물(309㎎)로서 수득됨)(60㎎, 0.175mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.014㎖, 0.175mmol) 및 Et3N(0.025㎖,0.175mmol)로부터 23℃에서 반응시켜 제조하였다. 오렌지색 고형물(35㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 421[(M+H)+]; mp 211-213℃(분해됨).
실시예 47
3-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
THF(3㎖) 중 3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1.4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(일반적인 방법 M에 따라, 4-[4-t-부톡시카보닐아미노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 K25)(690㎎, 1.23mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되고, 갈색 고형물(309㎎)로서 수득됨)(54㎎, 0.158mmol) 및 Ac2O(0.017㎖, 0.173mmol)로부터 23℃에서 반응시켜 제조하였다. 오렌지색 고형물(65㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 384(M+); mp 220-222℃(분해됨).
실시예 48
8-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-4-(3-클로로-티오펜-2-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K26)(172㎎, 0.3mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색고형물(38㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 460[(M+H)+]; mp 213-215℃(분해됨).
실시예 49
3-[7-(4-메톡시-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 F에 따라, 3-(7-요오도-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 1)(290㎎, 0.75mmol) 및 4-메톡시-페닐아세틸렌(350㎎, 1.57mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(172㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 391(M+); mp 234-235℃(분해됨).
실시예 50
3-(4-옥소-7-티오펜-2-일에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 F에 따라, 3-(7-요오도-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 50)(185㎎, 0.48mmol) 및 2-에티닐티오펜 (78㎎, 0.72mmol)(문헌[J. Org. Chem.1982, 47, 2201-2204]에 따라 2-티오펜카복스알데히드로부터 제조됨)로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(146㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 367(M+); mp 235-238℃(분해됨).
실시예 51
3-[7-(2,3-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',3'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K8)(35㎎, 0.07mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 회색 고형물(23㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 374[(M+H)+]; mp 240℃.
실시예 52
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K27)(170㎎, 0.33mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 갈색 고형물(64㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 402(M+); mp 193-196℃.
실시예 53
3-(7-벤조푸란-2-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [4-벤조푸란-2-일-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K28)(255㎎, 0.51mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(260㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 377(M+); mp >250℃.
실시예 54
3-(7-비페닐-4-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-[1,1';4',1"]터페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K29)(135㎎, 0.25mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 413(M+); mp 251-253℃.
실시예 55
3-[4-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K30)(170㎎, 0.3mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 베이지색 고형물(112㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 445(M+); mp 239-241℃.
실시예 56
4-(3-니트로-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K31)(970㎎, 1.94mmol)로부터CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(631㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 381(M+); mp 228-229℃.
실시예 57
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K32)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 고형물(141㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 355(M+).
실시예 58
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K33)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 베이지색 고형물(89㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 420(M+); mp 216-218℃.
실시예 59
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-페닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K34)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(125㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 378(M+); mp 201-205℃.
실시예 60
8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥 소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K35)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 고형물(261㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 396(M+).
실시예 61
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-(4-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (3-아미노-4'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K36)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 408(M+); mp 207-208℃.
실시예 62
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K37)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(156㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 421(M+); mp 217-218℃.
실시예 63
8-(2-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K38)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(99㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 420(M+); mp 201-203℃.
실시예 64
8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K39)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(115㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+); mp 241-245℃.
실시예 65
3-[7-(4-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [4'-시아노-3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K40)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(102㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 362(M+); mp 240℃(분해됨).
실시예 66
4-[2-(3-이미다졸-1-일-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [4'-시아노-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K41)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(128㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 403(M+); mp 209-213℃(분해됨).
실시예 67
8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-니트로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K42)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(719㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 376[(M+H)+]; mp 220-226℃(분해됨).
실시예 68
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K43)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(189㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 422[(M+H)+]; mp 206℃(분해됨).
실시예 69
8-(4-플루오로-페닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4- 일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K43)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(209㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 398[(M+H)+]; mp 213℃(분해됨).
실시예 70
4-(3-아미노-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, 8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-니트로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 67)로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(16㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 346[(M+H)+]; mp 210-217℃(분해됨).
실시예 71
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥 소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K45)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(176㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 397[(M+H)+]; mp 179-182℃.
실시예 72
N-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-아세트아미드
4-(3-아미노-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 70)으로부터 80℃에서 HOAc 중 Ac2O로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(9㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 387(M+).
실시예 73
N-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-메탄설폰아미드
4-(3-아미노-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 70)으로부터 23℃에서 THF 중 메탄설포닐 클로라이드 및 Et3N로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(24㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 424[(M+H)+]; mp 232-235℃.
실시예 74
8-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K46)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(75㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 486[(M+H)+]; mp 225-231℃.
실시예 75
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, 8-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 74)으로부터 랜니-Ni를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(17㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 396[(M+H)+].
실시예 76
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4'-플루오로-3-[3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K47)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(196㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 410(M+); mp 215℃.
실시예 77
8-(2-플루오로-페닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4- 일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K48)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(32㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+).
실시예 78
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K49)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(122㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 434(M+); mp 210℃.
실시예 79
8-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥 소-프로피오닐아미노]-2'-메틸-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K50)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 베이지색 고형물(82㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 410(M+); mp 170-172℃.
실시예 80
8-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥 소-프로피오닐아미노]-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K51)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(13㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 413[(M+H)+]; mp 220℃.
실시예 81
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K52)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(174㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 411[(M+H)+]; mp 187℃.
실시예 82
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K53)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(178㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 411[(M+H)+]; mp 227℃.
실시예 83
2-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-3-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K54)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 고형물(209㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 361(M+); mp 239-240℃.
실시예 84
2-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-3-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K55)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(258㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 361(M+); mp 238-240℃.
실시예 85
8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페 닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K56)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(54㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 398(M+).
실시예 86
3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K57)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(128㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 355(M+).
실시예 87
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, [2-아미노-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G33) 및 3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 H15)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 베이지색 분말(5.5㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 422(M+).
실시예 88
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-테트라졸-1-일-페 닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K58)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(31㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 398(M+); mp 179-180℃.
실시예 89
4-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (3-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K59)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(54㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 424(M+); mp 188℃.
실시예 90
4-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K60)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(57㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 430(M+); mp 134℃(분해됨).
실시예 91
4-(3-클로로-티오펜-2-일)-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K61)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(232㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 370(M+); mp 255-256℃.
실시예 92
3-[7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 K에 따라, (3-아미노-2'-플루오로-6'-메톡시-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G44) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4- 일)-벤조니트릴(실시예 J4)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 백색 고형물(47㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 385(M+).
실시예 93
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-니트로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-(3-니트로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K62)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(62㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 375(M+).
실시예 94
4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K63)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 오렌지색 고형물(23㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 356(M+).
실시예 95
4-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K64)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 녹색 고형물(40㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 356(M+).
실시예 96
3-[7-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-3'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K65)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(57㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 355(M+); mp 232-235℃.
실시예 97
8-(3-플루오로-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [3'-플루오로-3-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥 소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K66)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(69㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 396(M+); mp 200-201℃.
실시예 98
4-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-페닐에티닐-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K67)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(10㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 362(M+).
실시예 99
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K68)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(79㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+); mp 198℃.
실시예 100
5-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(5-시아노-티오펜-2-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K69)로부터CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(263㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 361(M+); mp >250℃.
실시예 101
4-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-8-(2-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (3-[3-[3-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K70)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(92㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 424(M+); mp 92℃.
실시예 102
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2'-플루오로-3-[3-[3-(2-메톡시메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K71)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 472(M+); mp 189-190℃.
실시예 103
4-플루오로-3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(5-시아노-2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2'-플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K72)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(92㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 373(M+); mp 239℃.
실시예 104
4-[7-(2,4-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K73)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(24㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 375[(M+H)+]; mp 250-253℃.
실시예 105
4-(7-이소프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-이소프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K74)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(33㎎)로서 수득하였다. MS(ISP)305[(M+H)+]; mp 173-178℃.
실시예 106
8-(2-플루오로-페닐)-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2'-플루오로-3-[3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K75)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(75㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 418[(M+H)+]; mp 229℃.
실시예 107
8-(4-플루오로-페닐)-4-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4'-플루오로-3-[3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-티아졸-4-일]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K76)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(101㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 418[(M+H)+]; mp 229℃.
실시예 108
3-(4-옥소-7-펜에틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, 3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 2)로부터 Pd/C를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(156㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 365(M+); mp 212-214℃.
실시예 109
3-(4-옥소-7-스티릴-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 G(방법 a)에 따라, 3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 2)로부터 10 당량의 사이클로헥센의 존재하에 린들러(Lindlar)-촉매를 사용한 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 밝은 황색 고형물(159㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 363(M+); mp 185-188℃.
실시예 110
8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K77)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+); mp 209-212℃.
실시예 111
3-(7-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-사이클로프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K78)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(44㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 302[(M+H)+]; mp 204-209℃.
실시예 112
4-(7-사이클로프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-사이클로프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K79)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(88㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 303[(M+H)+]; mp 227-230℃.
실시예 113
8-사이클로프로필-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-사이클로프로필-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K80)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(41㎎)로서 수득하였다.MS(ISP) 303[(M+H)+]; mp 198-200℃.
실시예 114
8-(4-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K81)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(29㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+); mp 218-220℃
실시예 115
8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4-(4-플루오로-페닐에티닐)-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K82)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(53㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 421(M+); mp 246-248℃.
실시예 116
8-(4-플루오로-페닐)-4-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [4'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4- 일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K83)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(64㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 404[(M+H)+]; mp 214℃.
실시예 117
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4'-플루오로-3-[3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K84)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(33㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 411(M+); mp >250℃.
실시예 118
3-[7-(2,4-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',4'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K85)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(37㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 374[(M+H)+].
실시예 119
3-(7-이소프로필-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-이소프로필-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K86)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 회백색 고형물(25㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 304[(M+H)+].
실시예 120
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4'-플루오로-3-[3-[3-(2-메틸설파닐-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K87)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(104㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 443[(M+H)+].
실시예 121
8-이소프로필-4-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (4-이소프로필-2-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K88)로부터CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(94㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 359[(M+H)+].
실시예 122
8-(2,4-디플루오로-페닐)-4-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2',4'-디플루오로-3-[3-[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K89)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(71㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 429[(M+H)+].
실시예 123
8-(2,4-디플루오로-페닐)-4-[3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2',4'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K90)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(78㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 416[(M+H)+].
실시예 124
8-(2-플루오로-페닐)-4-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2'-플루오로-3-[3-(2-이미다졸-1-일-티아졸-4- 일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K91)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(46㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 404[(M+H)+]; mp 194-197℃.
실시예 125
3-[7-(2,5-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-2',5'-디플루오로-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K92)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(49㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 373(M+); mp 247℃.
실시예 126
8-(2,5-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2',5'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K93)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(67㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 415(M+); mp 231℃.
실시예 127
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, (2'-플루오로-3-[3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K94)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 411(M+); mp 222-224℃.
실시예 128
7-메틸-4-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 K에 따라, (2-아미노-4-페닐에티닐-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G2)(620㎎, 2.0mmol) 및 3-[3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 H21)(1.26g, 4.2mmol)로부터 제조하였다. 일반적인 방법 M에 따라, 수득된 물질을 탈보호하고, CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화하였다. 밝은 황색 고형물(81㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 417.2[(M+H)+]; mp 202-205℃.
실시예 129
8-(2,3-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 M에 따라, [2',3'-디플루오로-3-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-비페닐-4-일]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K95)(118㎎, 0.22mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(74㎎)로서 수득하였다. mp 230℃.
실시예 130
3-[7-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(2,4-디플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K96)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(87㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 397(M+); mp 240-246℃.
실시예 131
3-[7-(2-플루오로-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K97)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(82㎎)로서 수득하였다.MS(EI) 379(M+); mp 213-214℃.
실시예 132
8-페닐에티닐-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(231㎎, 0.5mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(0.4㎖, 1.0mmol)로부터 제조하였다. 밝은 갈색 고형물(102㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 432(M+); mp 169-171℃(분해됨).
실시예 133
4-(3-에티닐-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
8-페닐에티닐-4-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 132)(63㎎, 0.146mmol)로부터 23℃에서 2 시간동안 MeOH(3㎖) 및 THF(0.5㎖) 중 1N NaOH(3 방울)로 처리하여 제조하였다. 갈색 고형물(31㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 361[(M+H)+]; mp >250℃(분해됨).
실시예 134
3-[7-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(194㎎, 0.5mmol) 및 2-메틸-3-부틴-2-올(105㎎, 1.25mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(147㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 343(M+); mp 243℃.
실시예 135
3-[7-(1-하이드록시-사이클로헥실에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(308㎎, 0.80mmol) 및 1-에티닐-1-사이클로헥산올(248㎎, 2.00mmol)로부터 제조하였다. 베이지색 고형물(262㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 384[(M+H)+]; mp 196℃.
실시예 136
3-(7-사이클로헥스-1-에닐에티닐-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, 3-[7-(1-하이드록시-사이클로헥실에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 135)(50㎎, 0.13mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(22㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 365(M+); mp 228℃.
실시예 137
3-[7-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, 3-[7-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 134)(50㎎, 0.15mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 모래색 고형물(33㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 326[(M+H)+]; mp 231℃.
실시예 138
3-[7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, 3-[7-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(387㎎, 1.0mmol) 및 4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올[CAS-No. 57385-16-7](315㎎, 2.5mmol)로부터 제조되고, 황색 고형물(296㎎)로서 수득됨)(50㎎, 0.13mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 밝은 황색 고형물(16㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 367(M+); mp 238℃.
실시예 139
4-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(1.16g, 3.0mmol) 및 4-에티닐-3,6-디하이드 로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르[CAS-No. 177984-28-0](0.93g, 4.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(620㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 467[(M+H)+]; mp 239℃.
실시예 140
3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, 4-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 139)(573㎎, 1.13mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 회백색 고형물(434㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 367[(M+H)+]; mp 184℃.
실시예 141
3-[7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 140)(55㎎, 0.15mmol)로부터 THF(3㎖) 중 Ac2O(0.017㎖, 0.165mmol)로 23℃에서 1 시간동안 처리하여 제조하였다. 모래색 고형물(59㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 409[(M+H)+]; mp 203℃.
실시예 142
3-[7-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 140)(55㎎, 0.15mmol)로부터 THF(3㎖) 중 메탄설포닐 클로라이드(0.012㎖, 0.15mmol) 및 Et3N(0.021㎖, 0.15mmol)로 23℃에서 23 시간동안 처리하여 제조하였다. 황색 고형물(38㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 444(M+); mp 235℃.
실시예 143
3-[7-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐]-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
3-[4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 140)(55㎎, 0.15mmol)로부터 THF(3㎖) 중 피발로일 클로라이드(0.02㎖, 0.165mmol) 및 Et3N(0.021㎖, 0.15mmol)로 23℃에서 19 시간동안 처리하여 제조하였다. 모래색 고형물(26㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 451[(M+H)+]; mp 219℃.
실시예 144
3-[4-옥소-7-(3-옥소-사이클로헥스-1-에닐에티닐)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 F에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(500㎎, 1.29mmol) 및 3-에티닐-사이클로헥스-2-엔온[CAS-No. 124267-26-1](310㎎, 2.58mmol)으로부터 제조하였다. 황색 고형물(346㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 379(M+); mp 110℃.
실시예 145
3-[7-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
일반적인 방법 M에 따라, [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 K98)(307㎎, 0.62mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조하였다. 담황색 고형물(146㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 379(M+); mp 245-246℃.
하기 실시예는, 합성 반응식 G에서 나타낸 바와 같이, 상응하는 아미드로 직접 유도되는, 2차 아민의 존재하에 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드 로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 팔라듐 촉매 카보닐화에 관한 것이다.
일반적인 방법 N
4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 Pd-촉매 카보닐화 아민화에 의한 4-[3-(아미노-4-카보닐)-페닐]-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조
tlc로 요오다이드의 완전한 소비를 확인할 때까지, DMF(4㎖) 중 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(1.0mmol), 2차 아민(5.0mmol), PPh3(6몰%) 또는 dppp(3몰%), Pd(OAc)2(3몰%) 및 Et3N(2.0mmol)의 용액을 CO-분위기하에 23℃에서 교반하였다. EtOAc로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 146
4-[3-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 N에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(471㎎, 1.02mmol) 및 모르폴린(0.44㎖, 5.09mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(324㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 450[(M+H)+]; mp 142-145℃(분해됨).
실시예 147
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
일반적인 방법 N에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(231㎎, 0.5mmol) 및 N-메틸피페라진(0.28㎖, 2.5mmol)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 고형물(65㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 463[(M+H)+]; mp 168-172℃(분해됨).
실시예 148
3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤즈아미드
일반적인 방법 N에 따라, 4-(3-요오도페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 11)(231㎎, 0.5mmol) 및 헥사메틸디실라잔(0.52㎖, 2.5mmol)로부터 제조하였다. 황색 고형물(104㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 379(M+); mp >250℃(분해됨).
실시예 149
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드
4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드(펜-유안 린(Pen-Yuan Lin) 등의 문헌[Synthesis1992, 1219]에 따라 제조됨: 1,3-디메틸-2-이미다졸리디온(8㎖) 중 헥사메틸디실티안(1.45g, 8.0mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(0.31g, 6.8mmol)를 23℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분동안 교반한 후, 형성된 청색 용액을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(12㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 57)(1.42g, 4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 3 시간동안 교반한 후 물(100㎖)에 부었다. 0.5 시간동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(1.38g)을 수득하였다. MS(ISN) 387.9[(M-H)-]; mp 267-270℃(분해됨).
실시예 150
3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드
3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 86)(0.53g)을 실시예 149에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하여, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄한 후 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(0.46g)을 수득하였다. MS(ISN) 387.9[(M-H)-]; mp 232-234℃(분해됨).
실시예 151
4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보티오산 아미드
(실시예 94)의 화합물(0.36g)을 실시예 149에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하여, 조 생성물을 아세톤으로 분쇄한 후 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(0.33g)을 수득하였다. MS(ISN) 388.9[(M-H)-]; mp 280-283℃(분해됨).
실시예 152
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
에탄올(5㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드(실시예 149)(97㎎, 0.25mmol)의 현탁액에클로로아세톤(0.1㎖, 1.25mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 1 시간 후 5 시간동안 가열한 후, 추가의 클로로아세톤(2회, 0.1㎖, 1.25mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.5 시간동안 교반하고, 표제 화합물을 여과에 의해 밝은 황색 고형물(61㎎)로서 분리하였다. MS(ISP) 428.4[(M+H)+]; mp 259-261℃(분해됨).
실시예 153
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(0.5㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조 [b][1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드(실시예 149)(39㎎, 0.1mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(29㎎, 0.15mmol)의 혼합물을 환류하에 7 시간동안 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 0.5 시간동안 교반하고, 표제 화합물을 여과에 의해 밝은 황색 고형물(29㎎)로서 분리하였다. MS(ISN) 484.2[(M-H)-]; mp 236-238℃(분해됨).
실시예 154
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드(실시예 150)(0.24g)을 실시예 153에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(0.29g)을 수득하였다. MS(ISP) 503.4[(M+NH4)+]; mp 172-175℃.
실시예 155
2-[4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-일]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보티오산 아미드(실시예 151)(160㎎)를 실시예 153에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하였다. 냉각된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 정제된 생성물을 디클로로메탄/디에틸 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(40㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 485.1[(M-H)-]; mp 238-240℃(분해됨).
실시예 156
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
THF(7㎖) 중 2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조 [b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 153)(110㎎, 0.23mmol)의 용액에 톨루엔(0.66㎖, 2.3mmol) 중 나트륨 디하이드리도-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트의 3.5M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15 분동안 교반한 후, 빙냉 10% 아세트산 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 H2O, 포화 Na2CO3수용액 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(48㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 442.1[(M-H)-]; mp 235-239℃(분해됨).
실시예 157
8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 154)(97㎎)를 실시예 156에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(30㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 442.1[(M-H)-]; mp 238-244℃(분해됨).
실시예 158
8-(4-플루오로-페닐)-4-[2-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-피리딘-4-일]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
2-[4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-일]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 155)(84㎎)를 실시예 156에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하였다. 조 생성물은 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1) 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(16㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 445.2[(M+H)+]; mp 225-229℃.
실시예 159
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산
MeOH(1㎖) 및 DMSO(1.5㎖)의 혼합물 중 2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 153)(49㎎, 0.1mmol)의 용액에 2N KOH(1㎖, 2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하였다. 수성층의 pH를 3N HCl를 첨가하여 3으로 만들고, 빙욕에서 0.5 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, EtOH/Et2O(1/1)로 분쇄하고, 건조시켜 밝은황색 고형물로서 표제 화합물(25㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 456.4[(M-H)-]; mp 286-290℃(분해됨).
실시예 160
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산
2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 154)(97㎎)를 실시예 159에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(60㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 456.2[(M-H)-]; mp 261-263℃(분해됨).
실시예 161
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
2-아미노-에탄올 중 2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 153)(49㎎, 0.1mmol)을 40℃에서 40 분동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(21㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 518.3[(M+NH4)+]; mp 238-245℃(분해됨).
실시예 162
2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
에탄올(4㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-티오벤즈아미드(실시예 149)(78㎎, 0.2mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소-부타노에이트(164㎎, 1.0mmol)의 혼합물을 환류하에 24 시간동안 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 0.5 시간동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 분리하고, 계속해서 2-아미노-에탄올(4㎖) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 70℃에서 4 시간동안 교반하고, 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(37㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 515.3[(M+H)+]; mp 248-251℃(분해됨).
실시예 163
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산
에탄올(2㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 57)(355㎎, 1mmol)의 현탁액에 2N KOH(5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열한 후, 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하였다. 수성층의 pH를 3N HCl를 첨가하여 3으로 만들고, 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 빙욕에서 0.5 시간동안 교반하였다. 결정성 고형물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 건조시켜 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(218㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 373.3[(M-H)-]; mp 290-296℃(분해됨).
실시예 164
4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카복실산
4-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴(실시예 94)(356㎎)을 실시예 163에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하고, 수성층의 pH를 3N HCl를 첨가하여 3으로 만들고, 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH로 분쇄하여 황색 고형물로서 표제 화합물(190㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 374.2[(M-H)-]; mp 211-213℃(분해됨).
실시예 165
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
피리딘(0.6㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산 하이드라지드(출발물질 8a-2)(58㎎, 0.15mmol) 및 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(74㎎, 0.6mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 시간동안 가열하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고, H2O(30㎖)로 희석시키고, 20 분동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 Et2O/헥산으로부터 결정화하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(28㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 430.3[(M+NH4)+]; mp 254-256℃(분해됨).
출발물질 8a-1
3-[7-(3-플루오로메틸-페닐)-8-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산 알릴 에스테르
DMSO(24㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조 [b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산(실시예 163)(749㎎, 2mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(230㎎, 2mmol)의 용액에 알릴 브로마이드(242㎎, 2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. H2O(100㎖)를 첨가하고, 20 분동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트/Et2O(1:1)로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(705㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 415.2[(M+H)+]; mp 226-228℃.
출발물질 8a-2
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산 하이드라지드
MeOH(3.5㎖) 중 3-[7-(3-플루오로메틸-페닐)-8-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산 알릴 에스테르(출발물질 8a-1)(207㎎, 0.5mmol)의 현탁액에 하이드라진 하이드레이트(0.25㎖, 5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15 시간동안 교반한 후, 23℃로 냉각하고, H2O(35㎖)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시키고, 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 Et2O/헥산으로부터 결정화하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(64㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 387.0[(M-H)-]; mp 256-258℃(분해됨).
실시예 166
4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
EtOH(12㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-벤조산 하이드라지드(출발물질 8a-2)(234㎎, 0.6mmol) 및 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(185㎎, 1.5mmol)의 혼합물을 환류하에 0.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하여 증발시켜 무정형 잔류물(261㎎)을 수득하였다. 상기 물질의 샘플(92㎎)을 EtOH 중 메틸아민의 33% 용액(3㎖)에 용해시켰다. 23℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(5㎖) 중에서 2 시간동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(26㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 426.4[(M+H)+]; mp 238-240℃(분해됨).
실시예 167
3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-N-하이드록시-벤즈아미딘
EtOH(60㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴(실시예 57)(355㎎, 1mmol)의 교반된 현탁액에 50% 하이드록실아민 수용액(3.48㎖, 60mmol)을 23℃에서 6 부분으로 나누어 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, H2O(100㎖)로 희석시키고, 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 Et2O로 세척하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(336㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 389.2[(M+H)+]; mp 257-259℃(분해됨).
실시예 168
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-[5-(3-하이드록시-프로필)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
EtOH(3㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-일]-N-하이드록시-벤즈아미딘(실시예 167)(78㎎, 0.2mmol)의 교반된 현탁액에 23℃에서 나트륨 하이드라이드(오일 중 55% 분산액, 32㎎, 0.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 5 분동안 교반하였다. 부티로락톤(103㎎, 1.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(60㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 457.3[(M+H)+]; mp 220-222℃.
실시예 169
8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
0℃로 냉각된, CH3CN/DMF(7㎖/10㎖) 중 3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조산(실시예 163)(262㎎, 0.7mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(130㎎, 0.84mmol)의 용액에 EDC(161㎎, 0.84mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. N-하이드록시-아세트아미딘 (62㎎, 0.84mmol)을 첨가하고, 23℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O로 분배하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(30㎖) 중에서 환류하에 20 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(49㎎)을 수득하였다. MS(ISN) 411.2[(M-H)-]; mp 266-268℃.
실시예 170
8-(4-플루오로-페닐)-4-(2-하이드록시-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
크실렌(8㎖) 중 4'-플루오로-비페닐-3,4-디아민((3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)로부터 TFA로 처리하여 제조됨)(121㎎, 0.6mmol) 및 4-하이드록시코우마린(97㎎, 0.6mmol)의 혼합물을 130℃에서 6 시간동안 가열하였다. 황색 침전물이 약 1 시간 후 형성되기 시작하였다. 혼합물을 23℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(8㎖) 및 헥산(8㎖)으로 희석시키고, 15 분동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 분쇄하여 황색 고형물로서 이성질체 7-(4-플루오로-페닐)-4-(2-하이드록시-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온과 함께 혼합물로서 표제 화합물(117㎎)을 수득하였다. MS(ISP) 347.3[(M+H)+].
실시예 171
4-(3-클로로-2,4-디하이드록시-페닐)-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
4'-플루오로-비페닐-3,4-디아민((3-아미노-4'-플루오로-비페닐-4-일)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 G39)로부터 TFA로 처리하여 제조됨)(121㎎, 0.6mmol) 및 8-클로로-4,8-디하이드록시코우마린(128㎎, 0.6mmol)을 실시예 170에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시함으로써, 표제 화합물을 밝은 황색 고형물(103㎎)로서 이정질체 4-(3-클로로-2,4-디하이드록시-페닐)-7-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온과 함께 혼합물로서 수득하였다. MS(ISN) 395.1[(M-H)-].
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제 1개
활성 성분 100
분말 락토오스 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
총량 250
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제 1개
활성 성분 200
분말 락토오스 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
총량 400
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐 1개
활성 성분 50
결정질 락토오스 60
미정질 셀룰로오스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전물의 총량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토오스 및 미정질 셀룰로오스를 서로 균일하게 혼합하고, 체로 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 단일결합 또는 에틴디일 기이고,
    R1은 X가 단일결합인 경우에는, 수소; 할로겐; 니트로; 저급 알킬; 할로-저급 알킬; 알콕시카보닐; 산소로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬; 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조일; 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐; 스티레닐; 페닐에틸; 나프틸; 비페닐; 벤조푸라닐; 또는 옥소, 벤질옥시, 벤조일, 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 아세틸로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
    X가 에틴디일 기인 경우에는, R1이 수소; 하이드록시로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 할로-저급 알킬; 하이드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알킬; 저급 알킬,할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환된 저급 사이클로알케닐; 저급 알케닐; 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 알콕시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 페닐; 저급 알킬, 할로겐, 옥소, 벤질옥시, 벤조일, 메탄설포닐, 벤젠설포닐, 아세틸, 피발로일, t-부톡시카보닐 또는 t-부틸카보닐로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리; 또는 벤조푸라닐이고;
    R3은 페닐; 피리딘; 티오페닐 또는 티아졸릴이고,
    이들은 할로겐; 시아노; 니트로; 아지도; 하이드록시; 카복시; 모르폴린-4-카보닐; 카바모일, 티오카바모일; N-하이드록시카바모일; 트리메틸실릴-에티닐; 저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 할로-저급 알킬, 4-저급 알킬-피페라진-1-카보닐, 저급 알킬아미노카보닐(이들은 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 하이드록시로 선택적으로 치환됨); 저급 알콕시; 저급 알킬티오; 카복시(선택적으로 에스테르화 또는 아미드화됨); 또는 5원 방향족 헤테로사이클(이는 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복시(저급 알킬로 선택적으로 에스테르화되거나 저급 알킬아미노로 아미드화되고 결국에는 하이드록시로 치환됨), 저급 알킬(할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노로 선택적으로 치환됨), 아미디노(저급 알킬, -C(NRR')=NR"(여기서, R, R' 및 R"는 수소 또는 저급 알킬임), 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아실옥시, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알콕시-저급 알킬설파닐, 저급 알킬설파닐, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 하이드록시이미노로 선택적으로 치환됨), 저급 알콕시이미노(선택적으로 에스테르화되거나 아미드화됨), 저급 알케닐, 옥소, 시아노, 카바모일옥시 또는 설파모일(저급 알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨)이되, X가 단일결합이고 R3이 피리디닐인 경우 R1은 수소 또는 메틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 시아노; 할로겐; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 이미다졸릴; 하이드록시-저급 알킬, 카복시 또는 -CO-NH-(CH2)2OH로 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 1,3-옥사졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 이속사졸릴로 메타 위치에 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    3-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴,
    4-(3-클로로-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-페닐에티닐-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴,
    8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(3-테트라졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(2-플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(4-플루오로-페닐)-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(2,4-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(2,3-디플루오로-페닐)-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-(2-플루오로-페닐)-4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    2-[3-[7-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-티아졸-4-카복실산,
    2-[3-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-페닐]-4-메틸-티아졸-5-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드, 또는
    4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-8-(4-플루오로-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온인 화합물.
  4. R3이 할로겐, 시아노로 선택적으로 치환된 티오페닐; 또는 할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 피리디닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    8-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    2-[7-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-티오펜-3-카보니트릴,
    4-(4-옥소-7-페닐에티닐-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴, 또는
    4-[7-(2,4-디플루오로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-피리딘-2-카보니트릴인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  7. 제 7 항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제.
  8. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하고, 이어서 아미노 기의 탈보호 및 고리화를 수행하여 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    상기 화학식 IVa에서,
    R은 에틸 또는 부틸이다.
  9. 제 9 항의 제조 방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계질환을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도
  13. 상기 기술된 바와 같은 발명.
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