BG108253A - ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4] ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ I - Google Patents

ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4] ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ I Download PDF

Info

Publication number
BG108253A
BG108253A BG108253A BG10825303A BG108253A BG 108253 A BG108253 A BG 108253A BG 108253 A BG108253 A BG 108253A BG 10825303 A BG10825303 A BG 10825303A BG 108253 A BG108253 A BG 108253A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
diazepin
trifluoromethyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
BG108253A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Johannes Woltering
Original Assignee
F.Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F.Hoffmann - La Roche Ag
Publication of BG108253A publication Critical patent/BG108253A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1, R2, R3 и Y имат посочените в описанието значения. Изобретението се отнася и до лекарствени средства, които съдържат тези съединения, до метод за тяхното получаване и до използването им за приготвяне на лекарствени средства за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения. а

Description

ДИХИДРО-БЕНЗО[Ь][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ!
Настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула I
където
R1 е циано, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси, или е пирол-
-ил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, съдържаща флуоро, хлоро, циано, фенил, евентуално субституиран с халоген, (СН2)м-хидрокси, флуоро-нисш алкил, нисш алкил, -(СН2)п-нисш алкокси, -(CH2)n-C(O)-R, -(CH2)m-NR'R, хидрокси-нисш алкокси и
-(CH2)n-CONR'R;
R2 е водород, ако R1 е евентуално субституиран пирол-1 -ил, както е дефинирано погоре, или е халоген, хидрокси, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, хидроксиметил, хидроксиетокси, нисш алкокси-(етокси)п (п=1 до 4), нисш алкоксиметил, цианометокси, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1 -оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 4-оксо-пиперидин-1-ил, 4алкокси-пиперидин-1-ил, 4-хидрокси-пиперидин-1-ил, 4-хидроксиетоксипиперидин-1-ил, 4-нисш-алкил-пиперазин-1-ил, алкоксикарбонил, 2-диалкиламиноетилсулфанил, Ν,Ν-бис-нисш алкиламино нисш алкил, карбамоилметил,
алкилсулфонил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, алкоксикарбонилметилсулфанил, карбоксиметилсулфанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, карбокси-нисш алкокси, циано-нисш алкил, 2,3-дихидроксинисш алкокси, карбамоилметокси, 2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил-нисш алкокси, N-(2хидрокси-нисш алкил)-N-hhcih алкил амино, хидроксикарбамоил-нисш алкокси,
2,2-диметил-тетрахидро-[1,3]диоксоло[4,5-с]пирол-5-ил, нисш алкокси-карбамоилнисш алкокси, ЗИ-хидрокси-пиролидин-1 -ил, 3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил, 2оксо-оксазолидин-3-ил, нисш алкил-карбамоилметокси или аминокарбамоил-нисш алкокси;
Уе-СН=или=И;
R3 е халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, циано, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)-NR'R, или е евентуално субституиран пет-членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-NRR, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)nC(O)NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, (CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или субституиран с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси;
R' е водород, нисш алкил, Сз-Св-циклоалкил, флуоро-нисш алкил или 2-нисш алкокси нисш алкил;
R е водород, нисш алкил, Сз-Сб-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, 2-нисш алкокси нисш алкил, -(СН2)2_4-Ди-нисш алкиламино, -(СН2)2_4-морфолинил, -(СН2)2^пиролидинил, -(СН2)2_4-пиперидинил, или 3-хидрокси-нисш алкил;
N е 0, 1, 2, 3 или 4;
и техните фармацевтично приемливи присъединителни соли.
Неочаквано беше намерено, че съединенията с обща формула I са метаботропни глутаматни рецепторни антагонисти. Съединенията с формула I се отличават със значителни терапевтични свойства.
В централната нервна система (CNS) предаването на възбуждане се осъществява чрез взаимодействието на невромедиатора, който се изпраща от неврон, с неврорецептора.
L-глутаминовата киселина е най-често срещаният невромедиатор в CNS, който играе важна роля в голям брой физиологични процеси. Рецепторите на възбуждане, които са глутаматно зависими, се разделят в две главни групи. Първата главна група образува лигандно контролирани йонни канали. Метаботропните глутаматни рецептори (mGluR) образуват втората главна група и освен това принадлежат към фамилията на G-протеин-свързаните рецептори.
По настоящем са известни осем различни членове на тези mGluR и някои от тях дори имат под видове. Въз основа на структурални параметри различните влияния върху синтеза на вторични метаболити и на различния афинитет към химични съединения с ниско молекулно тегло, тези осем рецептори могат да бъдат подразделени на три под групи: mGluRl и mGluR5, които принадлежат към група I, mGluR2 и mGluR3, които принадлежат към група II и mGluR6, mGluR7 и mGluR8, които принадлежат към група Ш.
Лигандите на метаботропните глутаматни рецептори, които принадлежат към група II, могат да се използват за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, например психози, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на сетивната система и недостиг на паметта.
Други индикации, които могат да бъдат третирани в тази връзка са намалена мозъчна функция, причинена от байпас операции или транспланти, бедно снабдяване с кръв към мозъка, увреждания на гръбначния мозък, увреждания на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия. Други болести, които могат да бъдат третирани са остри и хронични болки, хорея на Huntington, амиотропна латерална склероза (ALS), деменция, причинена от СПИН, възпаления на очите, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм, или паркинсонизъм, причинен от лекарства, както и състояния, които водят до дефицит в глутаматните функции, например мускулни спазми,
конвулсии, мигрена, уринарна инконтиненция, никотиново привикване, привикване към опиати, безпокойство, гадене, дискинезия и депресии.
Предмет на настоящето изобретение са съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли, като такива, и като фармацевтично активни субстанции, тяхното получаване, лекарствените средства на базата на съединения съъгласно изобретението и тяхното получаване, както и използването на съединенията от изобретението за профилактика и лечение на заболявания от гореспоменатия вид, и респективно, за получаване на съответните лекарствени средства.
Съединенията с формула I също могат да се използват под форма на техните продръгс. Такива примери са естери, N-оксиди, фосфатни естери, гликоамидни естери, глицеридни конюгати и подобни. Продръгс могат да допринесат за преимуществата на настоящите съединения по отношение на подобряване на стойностите на абсорбцията, фармакокинетиката при разпределението и преноса до мозъка.
Всички тавтомерни форми на съединенията от изобретението също влизат в неговия обхват на защита.
Предпочитани съединения с формула I в обсега на настоящето изобретение са тези, при които R1 е трифлуорометил. Примери за предпочитани съединения са тези, при които R е морфолин, например следващите съединения:
4-(8-морфолин-4-ил)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил
4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3дихидро- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
4-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3-ил )-фенил]-7-морфолин-4-ил-8- трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
4-[3-(3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8- трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
4-[3-(5-хидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Също предпочитани са съединения с формула I, където R е трифлуорометил и R е тиоморфолин. Примери за такива съединения са следващите съединения:
4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-тиоморфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3 дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
4-(4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил.
Следващи предпочитани са съединения с формула I, където R1 е трифлуорометил и R е нисш алкокси. Примери за такива съединения са следните: 7-метокси-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
7-метокси-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
4-(8-етокси-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,
4-[3-(5-циклопропиламинометил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-етокси-8трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
-етокси-4-(3 - { 5-[(2,2,2-трифлуоро-етиламино)-метил]-[1,2,3 ]-триазол-1 -ил} фенил )-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 7-етокси-4-(3-[1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил )-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
7-метокси-4(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он.
Също предпочитани са съединения с формула I, където R е трифлуорометил и R е нисш алкил или халоген. Следващите примери показват такива съединения: 4-(8-метил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,
7-хлоро-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
7-хлоро-4-[3-(5-циклопропиламинометил)-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он,
4-[3 -(5-циклопропиламинометил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-метил-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он, 7-метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
7-хлоро-4-(3-[1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
7-хлоро-4-(3 -имидазол-1 -ил )-фенил)-8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензо[Ъ][ 1,4] диазепин-2-он,
7-хлоро-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-[ 1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
4-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-7-метил-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
4-[3 -(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-7 -метил-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-метил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
Също така предпочитани са съединенията с формула I, в които R1 е несубституиран пирол-1 -ил. Особено предпочитани са съединенията, в които R е водород, халоген, нисш алкокси-етокси или нисш алкокси, например следващите съединения: 4-(3-йодо-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
4-(3 -имидазол-1 -ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3 -дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-пирол-1 -ил-4-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2он
4- (3 -оксазол-2-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
5- [3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-фенил]оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер,
4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил )-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3 -дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он.
Следващи също така предпочитани са съединенията с формула I, която R1 е субституиран пирол-1 -ил. Особено предпочитани са съединеията, в които R е водород или нисш алкокси, например следващите съединения: 4-(2-хлоро-фенил)-1-[2-(3-циано-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-7-ил]-1 Н-пирол-3 -карбонитрил,
3-[4-оксо-7-(3-фенил-пирол-1-ил)-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил, и
3-[7-(2-трет-бутил-пирол-1-ил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил]-бензонитрил.
Следващи предпочитани съединения, са тези, при които R1 е циано. Предпочитани са следващите съединения, при които R е морфолин или тиоморфолин. Предпочитани съединения с формула I в обхвата на настоящето изобретение са също така и тези, при които R3 е циано или евентуално е субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с СН2ОН.
Терминът “нисш алкил” както е използван в настоящето описание означава остатък на наситен въглеводород с права или разклонена верига с 1-7 въглеродни атоми, за предпочитане 1 -4 въглеродни атоми, като метил, етил, η-пропил, i- пропил и други подобни.
Терминът “нисш алкокси” означава нисш алкиден остатък в смисъла на гореописаната дефиниция за връзка чрез кислороден атом. Примери за “нисши алкокси” остатъци включват метокси, етокси, изопропокси и други подобни. Терминът “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “флуоро-нисш алкил” означава нисш алкиден остатък, в който един или повече халогенни атоми могат да бъдат заместени с флуор.
Терминът “флуоро-нисш алкокси” оозначава нисш алкокси остатък в смисъла на дефиницията тук първоначално, където един или повече водородони атоми могат да бъдат заместени с флуоро.
“Нисш алкокси-(етокси)ш” (me 1,2, 3 или 4) означава нисш алкокси остатък в смисъла на горе представената дефиниция за връзката чрез 1 до 4 -СН2СН2-Огрупи, например 2-метокси-етокси.
Терминът “СЗ-Сб-циклоалкил” означава циклоалкилна група, която съдържа 3 до 6 въглеродни атоми като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил.
Терминът “алкилтио” означава нисш алкиден остатък в смисъла на горепосочената дефиниция за връзката чрез серен атом, например метилсулфанил.
Изразът “пет-членен ароматен хетероцикъл” включва фуран, тиофен, тиазол, пиразол, имидазол, пирол, оксазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол и тетразол. Предпочитани хетероцикли са 1,2,3-триазол, изоксазол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, 1,3,4-оксадиазол или имидазол.
“Евентуално субституиран” означава, че групата може да бъде субституирана или не с един или повече, за предпочитане един или два заместители, независимо избрани от специфичната група.
Терминът “фармацевтично приемлива присъединителна сол” се отнася до всяка сол, производно на неорганична или органична киселина и основа.
Съединенията с обща формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни соли могат да се получат съгласно методи, чийто процес се състои от следните етапи:
а) съединение с формула П
реагира със съединение с формула IV или IVa
където R е нисш алкил, за предпочитане етил или трет-бутил, до съединение с формула Ш
III
Което след това претърпява депротекция на амино групата и циклизиране, до получаване на съединение с формула I.
където R1, R2 и У имат значенията, описани по-горе или
б) съединение с формула VI
NH2
N02 VI
реагира със съединение с формула IV
до съединение с формула V
което след това претърпява редукция на нитрогрупата и циклизация до получаване на съединение с формула I
където R1, R2, R3 и У имат значенията, описани по-горе, и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
СХЕМА А
R3
III
Съгласно схема А съединенията c формула I, в която У, R1, R2 и R3 имат значенията, описани по-горе, могат да бъдат получени от съединения с обща формула II чрез последователност от ацилиране-депротекция-циклизация:
β Например съединенията с обща формула II реагират с диоксинон IV, в който У и R имат значенията, посочени по-горе, в инертен разтворител като толуен или ксилен при повишена температура, за предпочитане между 80°С и 160°С, което дава възможност да се получат съединения с обща формула Ш.
Алтернативно съединенията с формула Ш също могат да се получат чрез реакция β на съединения с обща формула II с β-кетоестер (обща формула IVa), в която У и R имат значенията описани по-горе, като се използват същите условия, които са описани за реакцията с диоксинони.
След това отцепването на Вос защитната група в съединения с обща формула Ш, и едновременното цииклизиране на депротектираното съединение води до получаване на желаните съединения с обща формула I. Всяка друга подходяща амино защитна група, като Fmoc или бензилоксикарбонил (Z) алтернативно може да бъде използвана вместо ВОС групата.
Стадият на депротекция-циклизация може да се проведе чрез третиране на съединенията с обща формула Ш с киселина на Bronsted като трифлуорооцетна киселина (TFA) в инертен разтворител като дихлорометан (DCM). Реакцията за предпочитане се провежда при температура около 0°С и 50°С. Може да бъде преимущество да се използва също анизол или 1,3-диметоксибензен като уловител на въглероден катион в реакционната смес.
СХЕМА В
толуен или ксилен * кипене на обратен хладник
V
обща процедура М
3
Освен това съединенията с обща формула I, в която У, R , R и R имат значенията, посочени по-горе, могат да бъдат получени съгласно схема В чрез реакция например на нитро групата в съединения с обща формула V до амино група и последващо загряване на реакционната смес до постигане на циклизацията. Редукцията може например да се осъществи като се използва газообразен водород в присъствието на подходящ катализатор например като Raney-Nikel. Други възможни методи за рекукция използват калаен (II) хлорид ( SnCl2· 2Н2О) в етанол при температура между 70°С и 80°С, железен прах и оцетна киселина в смес от THF, вода и етанол при температура между 50°С и 80°С, също така и цинков прах в присъствието на амониев хлорид при температури между 20°С и 80°С. Точните условия за съответните съединения с обща формула I могат да бъдат намерени в експерименталната част.
Съединенията с обща формула V, в която У, R , R и R имат значенията, описани по-горе могат да бъдат получени съгласно схема В чрез реакция на съединение с обща формула VI с диоксинон (с обща формула IV) в инертен разтворител като толуен или ксилен при повишени температури, за предпочитане между 80°С и 160°С.
СХЕМА С
редукция чрез: а) каталитично хидрогениране С Ρα/С или Raney-Ni ΓΎ /NH2
^^^NHBoc b) SnC12 .2Н2О c) Zn, NH4CI R^ ^NHBoc
VII обща процедура J II
2 Съединенията с обща формула II, в която R и R имат горепосочените значения, могат да бъдат получени съгласно схема С чрез редукция на нитро групата в съединения с обща формула VII, в която R и R имат горепосочените значения, до амино група. Редукцията може да се осъществи като се използва газообразен водород в присътвието на подходящ катализатор като Raney-Nickel или паладий/ въглерод. Друг възможен метод на редукция е използването на калаен(П) хлорид (SnCE* 2Н2О) в етанол при температури между 70°С и 80°С (както е описано в Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839), или алтернативно в полярен апротичен разтворител като DMF, DMA, или NMP и други подобни, евентуално в присъствието на основа, например пиридин или триетиламин и подобни, при температури между 0°С и 80°С.При друг подходящ метод се използва цинк на прах в присъствието на амониев хлорид в протонни разтворители като вода или етанол при температури между 20°С и 80°С. Точните условия за съответните съединения с обща формула П могат да се намерят в експерименталната част.
2
Съединенията c обща формула VII, в която R и R имат значенията посочени погоре, могат да се получат по различни начини в зависимост от отделните заместители R и R .
СХЕМА D
/N02
RlfX^'^NHR'
обща процедура А ^NHBoc
VIaR=Cl, F; R-H Vila
IXaR=Cl, F;R-Ac R= Cl, F
R’= Н: обща процедура А, метод а: дифосген, EtOAc, 77°С; после t-BuOH
R’= Н; обща процедура А, метод b: Вос2О, Cs2CO3,2-бутанон, 52°С
R’= Н: обща процедура А, метод с: i) Вос2О, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0°С R’= Ас: обща процедура А, метод d: i) Вос2О, DMAP, THF; ii) NH4OH, THF
Както е описано в схема D съединенията c обща формула Vila, в която R1 има значенията, описани по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е водород, могат да се получат чрез защита на амино групата на съединения с обща формула Via, в която R1 има значенията, описани по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е водород, с третбутоксикарбонилна група (ВОС). Възможност за защита на амино функцията е например реакция на съединения с обща формула Via с трет-бутил карбонат в присъствие на основа като цезиев карбонат. Реакцията може да се осъществи в полярни разтворители като ацетон или бутанон и други подобни при температури между 20°С и 80°С.
Алтернативно защитата на амино групата може да се осъществи чрез получаване на междинен изоцианат чрез обработване на съединенията с обща формула Via, в която R1 има значенията описани по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е водород, с дифосген, за предпочитане в апротичен разтворител като етил ацетат или 1,4диоксан при температури между 0°С и 100°С, и последващо третиране на изоцианата с трет-бутанол в разтворители като дихлорометан или 1,2-дихлороетан
и други подобни при температури между 20°С и 85 °C до получаването на желаните съединения с обща формула Va.
Друг подходящ метод за осъществяване на този стадий на защита е междинното образуване на ди-Вос съединение чрез третиране на съединенията с обща формула Via, в която R1 има посочените по-горе значения, R е хлоро или флуоро и R' е водород, с ди-трет-бутил карбонат в присъствието на DMAP в апротонен разтворител като тетрахидрофуран и други подобни, последвано от селективното отделяне на единичната ВОС група чрез третиране с киселина на Bronsted като TFA в апротични разтворители като дихлорометан, хлороформ или 1,2-дихлороетан при темпаратури между 0°С и 20°С до получаване на желаните съединения с обща формула Va.
Също така друг подходящ метод за получаване на съединения с обща формула ГХа е междинното образуване на N-Ac-BOC съединение чрез третиране на съединения с олща формула Via, в която R1 има значенията посочени по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е ацетил, с ди-трет-бутил карбонат в присътвие на DMAP в апротичен разтворител като тетрахидрофуран и други подобни, последвано от селективно отделяне на единичната ВОС група чрез третиране с киселина на Bronsted, например воден амоняк (NH4OH) в апротични разтворители като тетрахидрофуран, диетилетер или 1,4-диоксан и други подобни, при температури между 0°С и 20°С до получаване на желаните съединения с обща формула Va.
Очевидно защитата на амино функцията както е показано в схема D може да се прилага на различни търговски достъпни изходни материали или съединения, синтезирани чрез стандартни трансформации (например нитриране, последвано от селективна амонолиза на халида в орто-позиция на нововъведената нитро група както е описано в J. Med. Chem. 1994,37,467; или орто-нитриране на ацетанилидни съединения, последвано от деацетилиране например с воден разтвор на калиев хидроксид или водна холороводородна киселина, както е описано в Org. Synth.
1945,25, 78, или в J. Med. Chem. 1985,28,1387), известни на средния специалист в областта за получаване на съответните 2-нитроанилини с обща формула Via, в която R1 има значенията посочени по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е водород, или 2-нитроацетанилиди с обща формула IXa, в която R1 има значенията посочени по-горе, R е хлоро или флуоро и R' е ацетил. Точните условия за получаване на съответните съединения, които се използват в това изобретение, могат да се намерят в експерименталната част.
Съгласно схема Е съединенията с обща формула VI6, в която R1 е пирол-1-ил,
евентуално субституиран както е описано по-горе, и R е водород или хлоро, могат да бъдат получени от търговски достъпни 2-нитро-1,4-фенилендиамин [CAS -No 5307-14-2] [за R = Н] или известния 5-хлоро-2-нитро-1,4-фенилендиамин [CAS-No. 26196-45-2] [за R = С1 ] чрез селективно кондензиране на 4-амино групата с подходящ субституиран 2,5-диметокситетрахидрофуран с обща формула X, както е описано в J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.
СХЕМА Е
обща процедура
IXc R =Ас--- NaOH или
Vic R = Н·*— НС1
R=H, Cl
обща процедура F
1ХЬ
Реакцията се провежда за предпочитане в кисела среда, например в оцетна киселина или пропионова киселина и други подобни при температури между 40°С и 120°С. Точните условия за получаването на съответните съединения могат да се намерят в
експерименталната част.
Също така съгласно схема Е съединенията с обща формула Vic, в която R1 е пирол1 -ил и евентуално субституиран както е описано по-горе, и R е също както е описано по-горе, могат да се получат от Н-(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамидни съединения с обща формула 1X6, в която R има значенията описани по-горе, чрез провеждане на същата кондензационна реакция на 5-амино групата с подходящо субституиран 2,5-диметокситетрахидрофуран с обща формула X, както е описано за реакцията с 2-нитро-1,4-фенилендиамин. Деацетилирането на съединенията с обща формула 1Хс, в която R1 е пирол-1-ил и евентуално субституиран, както е описано по-горе, и R2 също е както е описан по-горе, до получаване на съединения с обща формула Vic, в която R1 е пирол-1-ил и евентуално субституиран, както е описано по-горе, и R2 също е както е описан по-горе, може да се осъществи при стандартни киселинна или алкална хидролизна реакция, известна от нивото на техниката, а точните условия за получаването на съответните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат намерени в експерименталната част.
Синтезът на съответните М-(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамиди с обща формула 1X6, в която R2 е както е описан по-горе, следва стандартните процедури, известни на средния специалист от нивото на техниката, и точните условия за получаване на съответните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат намерени в експерименталната част.
Съответните субституирани 2,5-диметокситетрахидрофурани с обща формула X, в която Ra, Rb и Rc имат значенията посочени по-горе в общата претенция за пирол1 -ил съединенията, или са търговски достъпни, или се синтезират от подходящо субституирани фурани, както е показано на схема F. Съответните заместители могат евентуално да бъдат защитени с подходящи защитни групи, известни на специалиста от областта на техниката, или алтернативно могат да бъдат вкарани
след синтезата на пироловия пръстен. Двустадийната последователност се състои от реакция на фуран с бром в метанол при ниска температура, например -35 °C, последвано от третиране с основа като триетиламин, и други подобни, или калиев карбонат или натриев хидроген карбонат и други подобни. Полученият 2,5диметоксидихидрофуран с обща формула VIII, в която Ra, Rb и Rc имат значенията описани по-горе, могат да бъдат редуцирани чрез каталитично хидрогениране, за предпочитане в метанол с катализатор като паладий/ въглерод или Raney Nickel и други подобни, до получаване на желаните 2,5-диметокситетрахидрофурани с обща формула X. Пример за тази последователност може да се намери в Tetrahedron 1971, 27,1973-1996.
СХЕМА F
УШ
IX
Точните условия за получаване на съответните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат намерени в експерименталната част. СХЕМА G
Е
Vid
R Cl, F
Друг метод за получаване на съединения с обща формула Vic, в която R1 е пирол-1 ил, евентуално субституиран, както е описано по-горе, е чрез реакция на нуклеофилно субституиране на съединенията с обща формула Vid, в която R е
хлоро или флуоро и R има значенията посочени по-горе, със съответния пирол, както е показано на схема F. За предпочитане реакцията се провежда в полярен апротичен разтворител като диметил формамид, N-метил-пиролидон или диметил сулфоксид и други подобни. Основата може да бъде избрана от етерично запречени амини като триетиламин или база на Hunig, алкоксиди акто натриев метоксид и трет-бутоксид, или хидриди като натриев хидрид. Реакцията може да се проведе при температура между 20°С и 110°С, в зависимост от индивидуалното съединение, което трябва да се получи. Точните условия за получаването на съответните съединения могат да се намерят в експерименталната част.
Както е показано на схема Н съединенията с обща формула VII6 и Vile, в която R е закачен чрез серния или азотния атом, съответно, и субституиран с R' и R както е описано по-горе, могат да се получат от съединения с обща формула Vila, в която R1 има значенията посочени по-горе и R е хлоро или флуоро, чрез реакция на нуклеофилно заместване със съответните амини или меркаптани в присъствието на подходяща основа.
СХЕМА Н азотни нуклеофили
Vila
R = C1, F
R'RNH DMSO или
Et3N/DMSO
Δ обща процедура В серни нуклеофили
Vila
R = C1, F
R'SH NaOMe
DMF
Δ обща процедура С
Vile
R2 = SR'
За предпочитане реакцията се провежда в полярен апротичен разтворител като диметил формамид, N-метил-пиролидон иили диметил сулфоксид и други подобни. Основата може да бъде избрана от етерично запречените амини като триетиламин или основа на Hunig, алкоксиди като натриев метоксид и трет-бутоксид, или хидриди като натриев хидрид. Реакцията може да се провежда при температури между 20°С и 110°С, в зависимост от индивидуалното съединение, което трябва да
се синтезира.
Както е показано на схема I, съединенията с обща формула Vlld, в която R е прикачен чрез кислороден атом и R' има значенията, описани по-горе, могат да се получат от съединения с обща формула Via, в която R1 има горепосочените значения и R1 е хлоро или флуоро, чрез реакция на нуклиофилно субституиране със съответния алкохол (ROH) в присъствието на подходяща основа до получаване на съединения с обща фоормула Vie, където защитата на амино функцията може да се осъществи както е описано по-горе. Основата може да бъде избрана от класа на основите на Bronsted като калиев хидроксид и други подобни. Реакцията за предпочитане се провежда в полярен апротичен разтворител като диметил формамид, N-метил-пиролидон или диметил сулфоксид и други подобни при температури между 20°С и 100°С.
СХЕМА I
кислородни нуклеофили
DMSO
ROH KOH
Via
R = C1, F обща процедура D
R2 = OR' процедура A
R2 - OR' обща процедура А: метод а: дифосген, EtOAc, 77°C, t-BuOH обща процедура А: метод б: ВосгО, CS2CO3,2-бутанон, 52°С обща процедура А: метод С: i) ВосгО, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0°C окислително алкилиране
(PPh3)4Pd морфолин
THF обща процедура G
R-X
КНСОз Rk /N02
-------► 1 т
DMF r2> NHBoc
VHf обща процедура
Н
Vlld
R2 = OR'
Още един различен метод за получаване на съединенията с обща формула Vlld използва О-алилни съединения с обща формула Vile, в която R1 има посочените погоре значения, и се провежда последователност от деалилиране-алкилиране както е представено на схема I. Реакцията на деалилиране за предпочитане се провежда чрез транзиционна изомеризация с метален катализатор, например в присъствието на родиеви (1)-соли като катализатор на Wilkinson [(PPh3)3RhCl] или паладиеви(П) соли като [(PPh3)2PdCl2], последвано от водна киселинна хидролиза на получения винилов етер. Пример за този процес е описан в/. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Друг метод за деалилиране е реакцията с паладий(О) комплекси като [(PPh3)4Pdl в присъствието на излишък от вторичен амин като морфолин, както е описано в Synthesis 1996, 755. Алкилирането на получените феноли с обща формула Vllf, в която R1 има посочените по-горе значения, до желаните съединения с формула Vlld, може да се осъществи с електрофилни реагенти с «обща формула R-Х, в която R има посочените по-горе значения като нисш алкил, нисш алкенил, алкил ацетат или бензил и X представлява напускаща група, например йодид, бромид, метансулфонат или толилсулфонат, в подходящ разтворител в присъствието на основа. За предпочитане реакцията се провежда в полярни апротични разтворители като хлорирани разтворители, например дихлорометан, хлороформ или дихлороетан, или амиди като диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпиролидон, или сулфоксиди като диметил сулфоксид. Основата може да бъде избрана от етерично запречени амини като основа на Hunig, алкоксиди като натриев метоксид и трет-бутоксид, хидриди като натриев хидрид, хидроксиди, например калиев хидроксид, карбонати като калиев карбонат или хидроген карбонати като калиев хидроген карбонат. Реакцията може да се проведе при температури между -20°С и 80°С, в зависимост от индивидуалните съединения, които се синтезират. За синтеза на О-трет-бутилови съединения с обща форомула Vlld, в която R1 има описаните по-горе значения, и R2 е трет-бутокси, фенолите с обща формула Vllf могат да се третират с DMF-ди-трет-бутилацетал в толуен или бензен при 80°С както е описано в Synthesis 1983, 135.
СХЕМА J въглеродни нуклеофили
R = C1, F
R-CH2CO2R'
OBut
DMSO
VII h
R =CO2R', CN
R - Me, Et
ЮООС обща процедура I, стадии a
R= CO2R', Cl·
R-Me, Et процедура
I, стадий 6
Съгласно синтетична схема J съединенията c обща формула Vllg, в която R е закачен чрез въглеродния атом и има значенията посочени по-горе, могат да се получат от съединения с обща формула Vila, в която R1 има значенията описани погоре, и R е хлоро или флуоро, чрез реакция на нуклеофилно субституиране с естер на малоновата киселина или полу естер в присъствието на основа, както е описано в Org. Prep. Proc. Int. 1990,22,636-638, последвано от отделяне на един от алкидните карбокосилати чрез декарбоксилиране както е описано в Synthesis 1993,51. Точните условия на реакцията варират в зависимост от индивидуалните съединения, и са описаните в приложените примери.
СХЕМА К
R = Cl, OH, OMe, OEt
Y = CH,N метод a) метод б)
MgGl2, Et3N ' CH3CN
CO2R'
OBut
LDA, LiOBut THF, -78 «е
1) LiBr, Et3N, CH3CN или 2) BuLi, Et2O
R-H, Et, But
Y= CH, N метод c)
Мез SiO2CXxxCO2SiMe3 обща процедура K
метод а) изопропенилацетат '4/CO2R концентрирана Н 2SO4 X гХХо
метод б) TFAA, TFA, ацетон I'
обща процедура L
IVa
R' = H, But Y = CH,N
IV
Y = CH, N
Съгласно схема K свързващи блокове на диоксинони и β-кето естери с обща формула IV и IVa могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи от съответните производни на карбоксилни киселини R -COR, например свободни киселини, метил или етил естери и киселинни хлориди. Точните условия за съответните съединения могат да се намерят в експерименталната част. Фармацевтично приемливите соли на съединенията могат да бъдат получени лесно съгласно известни методи сами по себе си и трябва да се има пред вид природата на съединението, което се превръща в сол. За получаването на фармацевтично приемливи соли на базични съединения с формула I са подходящи неорганични или органични киселини, например хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина или лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други подобни.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са метаботропни глутаматни рецепторни антагонисти и могат да се използват за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, като психози, шизофрения, болест на Алцхаймер, разстройства на сетивната система и недостиг в паметта.
Други индикации, които могат да бъдат третирани в тази връзка са намалена мозъчна функция, причинена от байпас операции или транспланти, бедно снабдяване с кръв до мозъка, увреждания на гръбначния мозък, увреждания на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия. Други болести, които могат да бъдат третирани са остри и хронични болки, хорея на Huntington, амиотропна латерална склероза (ALS), деменция, причинена от СПИН, възпаления на очите, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм, или паркинсонизъм, причинен от лекарства, както и състояния, които водят до недостиг в глутаматните функции, например мускулни спазми, конвулсии, мигрена, уринарна инконтиненция, никотиново привикване, привикване към опиати, безпокойство, гадене, дискинезия и депресии.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално например под форма на таблетки, обвити таблетки, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Освен това приложението може да бъде и под форма на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат с фармацевтично неутрални, неорганични или органични носители за получаването на фармацевтични препарати. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други подобни могат да се използват например като такива помощни мещества за таблетки, обвити таблетки, драже и твърди желатинови капсули. Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полу твърди и течни полиоли и други подобни, но в зависимост от природата на активната субстанция обикновено не са необходими такива помощни вещества за меки желатинови капсули. Подходящи помощни вещества за получаване на сиропи и разтвори са вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни. Адюванти като алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други подобни
могат да се използват за водни инжекционни разтвори на водно разтворими соли на съединенията с формула I, но по правило не са необходими. Подходящи носители за супозитории например са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полу течни или течни полиоли и други подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, омокрящи вещества, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери, маскиращи вкуса агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни вещества.
Както беше споменато по-рано, лекарствените средства, които съдържат съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично инертни помощни вещества също са предмет на настоящето изобретение, както и методът за получаване на такива лекарствени средства, който се състои в смесване на едно или повече съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, и по желание едно или повече други терапевтично активни субстанции в галенична дозирана форма заедно с един или повече инертни носители. Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще зависи от индивидуалните изисквания на всеки частен случай. По принцип ефективната дозировка за орално или парентерално приложение е между 0.01 - 20 mg/kg/ден, като дозиравката 0.1-10 mg/kg/ден е предпочитана при всички описани индикации. Дневната дозировка за възрастни с тегло около 70 kg съответно е между 0.7 и 1400 mg на ден, за предпочитане между 7 mg и 700 mg на ден.
Настоящето изобретение се отнася също и до използването на съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли за приготвяне на лекарствени средства, по-специално за лечение и профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения от гореспоменатия вид.
Съединенията от настоящето изобретение представляват mGlu рецепторни антагонисти от група II. Съединенията показват активности в порядъка на 10 μΜ или по-ниска, най-често 1 μΜ или по-ниска, и идеалната е 0.3 μΜ или по-ниска, както са измерени в експеримента, описан по-долу. В следващата таблица са представени някои специфични стойности на показателя Ki за избрани съединения.
Съединение Ki mGlu2 (μΜ)
4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-морфолин- 4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.074
4-(8-морфолин-4-ил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 0.020
3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2- ил)-бензонитрил 0.035
3-(8-йодо-4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4] - диазепин-2-ил)-бензонитрил 0.075
3-[4-оксо-7-(3-фенил-пирол-1-ил)-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4] - диазепин-2-ил)-бензонитрил 0.075
4-(3 -имидазол-1 -ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.025
3-(8-метокси-4-оксо-7 -пирол-1 -ил-)-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил 0.044
3-[7-(2-трет-бутил-пирол-1-ил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дихидро- ЗН-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил 0.080
4-[3-(4-хидроксиметил-тиазо-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он 0.028
8-пирол-1 -ил-4-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидро- бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.0075
4-(3-оксазол-2-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он 0.023
5-[3-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина етил естер 0.029
2-[3-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина амид 0.062
2-[3-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилнакиселина2хидрокси-етил)-амид 0.091
4-[3-(2-метил-2-Н-пиразол-3-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8- трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.006
4-(4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-7-трифлуорометил-4,5-дихидро- ЗН-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 0.0009
7-етокси-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8- трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.0835
4-(8-етокси-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 0.008
4-(8-метил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 0.0085
2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-8-тиоморфолин-4- ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-ил)-пиридин-2карбонитрил 0.0325
7-хлоро-4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,3]-триазол-1 -ил)фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2он 0.0155
4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7метил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2он 0.026
7-метил-4-(3-пиразол-1 -ил-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3дихидро-бензо [b][ 1,4] диазепин-2-он 0.070
4-[3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-7-метил-8- трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.0065
Свързване на [3H]-LY354740 върху mGlu2 трансфектирани СНО клетъчни
мембрани
Трансфекция и клетъчно култивиране [3Hl-LY354740 свързване на mGlu2 трансфектирани СНО клетъчни мембрани Трансфекция и култивиране на клетки к-ДНК, която кодира протеина на рецептора mGluR2 на плъх в pBluescript П е получена от Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) и се субклонира в еукариотния експресионен вектор рсДНК I-amp от Invitrogen (NV Leek, The Nederlands). Този векторен конструкт (pcDlmGluR2) се трансфектира заедно с плазмида psvNeo, който кодира гена на неомициновата резистентност в клетките СНО чрез модифициране на калциевия фосфатен метод, описан от Chen & Okayama (1988). Клетките се поддържат в модифицирана среда на Dulbecco’s Eagle с редуциран L-глутамин (крайна концентрация 2 тМ) и 10%-ов диализиран говежди зародишен серум от Gibco BRL (Basel, Switzerland). Селекционирането се прави в присъствието на G-418 (крайно 1000 ug/ml). Клоните се идентифицират чрез реферсивна транскрипция на 5 pg тотална РНК, последвано от PCR, като се използват специфичните mGlu2 рецепторни праймери 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' и 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' в 60 mM Tris НС1, (pH 10), 15 тМ (NH4)2SO4,2 тМ MgCl2,25 единици/ml Taq полимераза и 30 цикъла, свързващи се при 60°С за lmin, екстензия при 72°С за 30 s, и 1 min денатурация при 95°С.
Получаване на мембрани
Клетките, които са култивирани както по-горе, се събират и промиват три пъти с охладен PBS и се замразяват при -80°С. Пелетите се суспендират отново в 20 тМ охладен HEPES-NaOH буфер, съдържащ 10 тМ EDTA при pH 7.4 и се хомогенизират с политрон (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) за 10 s при 10 000 об/min. След това се центрифугира за 30 min при 4°С, пелетите се промиват веднъж със същия буфер, и още един път с 20 тМ охладен HEPES-NaOH буфер, който съдържа 0.1 mM EDTA, (pH 7.4). Съдържанието на протеин се измерва като се
използва метод на Pierce (Socochim, Lausanne, Switzerland), при което се използва говежди серумен албумин за стандарт.
Свързване на [3H]-LY354740
След това мембраните се размразяват и се суспендират отново в 50 тМ охладен Tris-HCl буфер, който съдържа 2 mM MgCl2 и 2 тМ СаС12 (pH 7) (свързващ буфер). Крайната концентрация на мембраните в изследването е 25 pg протеин/ml. Провеждат се експерименти на инхибиране с мембраните, които са инкубирани с 10 пМ [ HJ-I.Y354740 при стайна температура за 1 h в присъствието на различни концентрации от съединението, което се тества. След като се инкубират, мембраните се филтрират през Whatmann GF/С филтри от стъкловидни влакна и се промиват 5 пъти с охладен свързващ буфер. Неспецифичното свързване се измерва в присъствието на 10 цМ DCGIV. След това филтрите се пренасят в пластмасови съдове, съдържащи 10 ml сцинтилационна течност Ultima-gold (Packard, Zurich, Switzerland) и радиоактивността се измерва чрез течна сцинтилация в Tri-Carb 2500 TR брояч (Packard, Zurich, Switzerland).
Анализ на данните
Кривите на инхибиране са изготвени чрез четири параметъра на логистично уравнение, което дава стойностите на Ki и Hill коефициентите.
ПРИМЕРИ
ОБЩА ПРОЦЕДУРА А
Получаване на (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер от 2нитроанилини или 2-нитроацетанилини
Метод а: (от 2-нитроанилини): към разтвор на 4.1 mL, 34.1 mmol дифосген в 40 mL EtOAc при 0°С се прибавя разтвор на 45.5 mmol 2-нитроанилин в 200-500 mL етил ацетат и сместа се загрява до кипене на обратен хладник в продължение на 18 h. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава кафяво твърдо вещество, което се тритурира с 200 mL горещ хексан. Твърдият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под понижено налягане до отделяне на чист 2-нитрофенилизоцианат като жълто твърдо вещество. Този продукт се кипи на обратен хладник в смес от
излишък на трет-бутанол в дихлорометан в продължение на 2.5h. Разтворителят се отделя и се получава оранжево твърдо вещество, което се пречиства чрез силикагел коолонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава (2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
Метод б: (от 2-нитроанилини): Към смес на 142 mmol 2-нитроанилин и 55.5 g, 170 mmol цезиев карбонат в 740 mL 2-бутанон се прибавят на капки 37.8 g, 173 mmol Вос2О в 170 mL 2-бутанон и получената смес се разбърква при 50°С до 80°С докато TLC покаже пълна конверсия. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се обработва със смес от 240 mL Н2О и 240 mL МеОН и се екстрахира с хексан (3 х 500 mL). Обединените хексанови слоеве се промиват с 200 mL разсол и всички водни слоеве се екстрахират отново с 300 mL хексан. Всички обединени хексанови слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на оранжево твърдо вещество, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава (2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто вещество.
Метод с: (от 2-нитроанилини): Към разтвор на 55- mmol 2-нитроанилин и 1.22 g, 10 mmol DMAP в1000 mL THF при 23 °C се прибавят на капки за 70 min разтвор на 246 g, 1128 mmol Вос2О в 500 mL THF и разбъркването продължава при 23°С още 75 min. Цялата смес се изпарява до сухо и се суши при дълбок вакуум и се отделя тъмно кафяво вещество. Този продукт се разтваря в 1100 mL DCM, охлажда се до 0°С и се приканват 84 mL, 1100 mmol TFA. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 h, излива се в ледено студен наситен разтвор на NaHCO3, екстрахира се с DCM, промива се с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Разтворител се отделя под вакуум и се получава тъмно кафяво вещество, което се зарежда на силика гел и се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хеексан/етил ацетат и се получава (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер като жълто вещество.
Метод d :(от 2-нитроацетанилиди): Към разтвор на 100 mmol 2-нитроацетанилид и 122 mg, 1 mmol DMAP в 100 mL THF при 23 °C се прибавят на капки за 15 min
22.92 g, 105 mmol Boc2O в 100 mL THF и разбъркването продължава при 23°С докато TLC даде индикации за пълното превръщане. Цялата смес се изпарява до сухо и се суши под дълбок вакуум до отделянето на тъмно кафяво твърдо вещество. Този продукт се разтваря в 200 mL THF и на капки се прибавят 77 mL, 500 mmol 25% NH4OH. Сместа се разбърква при 23°С докато се получи индикация чрез TLC за пълното превръщане, излима се в 1N разтвор на НС1, екстрахира се с етил ацетат, промива се органичният слой с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделяпод вакуум и се получава жълто твърдо вещество, което по принцип е достатъчно чисто за следващите трансформации- или ако е необходимо- се зарежда на силика гел и се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
ПРИМЕР А1 (5-Флуоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 5.21 g, 23.2 mmol 5флуоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин [получен от търговски достъпния 4амино-2-трифлуоро-бензотрифлуорид чрез : i) ацетилиране с Ас2О в толуен при 23°С; ii) нитриране с 100% азотна киселина при 10-23°C; iii) деацетилиране с 2N NaOH в THF при 50°С ] и 10.63 g, 48.7 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 6.33 g ,84% светло жълто твърдо вещество. MS (ISN) 323 [(М-Н)-]; т.т. 104°С ПРИМЕР А2 (2-Нитро-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 13 .5 g, 66.4 mmol 2нитро-4-пирол-1-ил-фениламин (пример А1) и и 30.45 g, 139 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 16.0 g ,79% жълто твърдо вещество. MS (ISN) 302 [(М-Н)'] ПРИМЕР АЗ
[5-(2-метокси-етокси)-2-нитро-4-пирол-1 -ил-фенил]-каарбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 711 mg, 2.6 mmol 5-(2-метокси-етокси)-2нитро-4-пирол-1-ил-фениламин (пример D1), 1.75 g, 5.4 mmol CS2CO3 и 1.12 g, 5.1 mmol ВосгО в 20 mL 2-бутанон при 80°С в продължение на 3.5 h съгласно общо процедура А (метод б). Получават се 865 mg, 89% жълто вещество.
MS (ISN) 376 [(М-Н)]; т.т. 89-91 °C
ПРИМЕР А4 (5-Метокси-2-нитро-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 5.77 g, 24.7 mmol 5метокси-2-нитро-4-пирол-1-ил-фениламин (пример D2) и 11.1 g, 51 mmol ВОС2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 5.56 g ,66% жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 332 [(М-Η)']
ПРИМЕР А5 [4-(2-тоет-бутил-пирол-1 -ил)-5-метокси-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Получава се като страничен продукт при получаването на пример А4 под форма на жълто вещество, добив 534 mg, 5.5%. MS (ISN) 388 [(М-Н)’]
ПРИМЕР А6 (5-Цианометил-4-йодо-2-нитро-фенил)-каарбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава чрез изоцианат от 5.15 g, 17 mmol (5-амино-2йодо-4-нитро-фенил)-ацетонитрил [ получен от 5-хлоро-2-нитро-фениламин чрез: i) йодиране с ICI/NaOAc в НО Ас при 60°С; ii) реакция с етил цианоацетат и KOBu-t в DMSO при 100°С в продължение на 2h; iii) декарбоксилиране с LiC1/H2O в DMSO при 120°С в продължение на 2.5 h], и 2.05 mL, 17 mmol дифосген в 150 mL EtOAc, последвано от третиране с 25 mL трет-BuOH 25 ml в СН2С12 съгласно обща процедура А (метод а). Получават се 4.00 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 402 [(M-H)’]; т.т. 124-126°C
ПРИМЕР A7 (5-Метокси-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 4.14 g, 17.5 mmol 5метокси-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин (пример D3) и 8.04 g, 36.8 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 5.86 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 335 [(М-Н)']; т.т. 68°С.
ПРИМЕР А8 (5-Флуоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 5.21 g, 23.2 mmol 5флуоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин [ получен от З-флуоро-4(трифлуоро-метил)-анилин [CAS-No.69411-68-3] чрез следните последователни стадиид) ацетилиране с Ас2О в толуен при 23°С; ii) нитриране с 100% HNO3 при 10°С до 23°С за 45 min; iii) деацетилиране с 2N NaOH в THF при 50°С в продължение на 6 h ] и 10.63 g, 48.7 mmol ВсгО последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 6.33 g светло жълто твърдо вещество. MS (ISN) 323 [(М-Н)]; т.т. 104°С.
ПРИМЕР А9 (5-Етокси-2-нитро-4-триФлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 4.16 g, 16.6 mmol 5етокси-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин (пример D4) и 7.62 g, 34.9 mmol ВосгО, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С1г съгласно обща процедура А (метод с). Получават се 5.54 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 349 [(М-Н)”]; т.т. 67°С.
ПРИМЕР А10
(4-Циано-5-флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 24.9 g, 137 mmol 4циано-5-флуоро-2-нитроанилин [Ohmori et al. J.Med. Chem. 1994, 37,467-475], и 7.62 g, 34.9 mmol Boc2O, последвано от третиране c 2 еквивалента TFA в CH2C12 съгласно обща процедура А (метод с). Пречиства се чрез колонна хроматография (хексан/етил ацетат 4:1) и се получават се 14.5 g, 39% светло жълто твърдо вещество. MS (ISN) 280 [(М-Н)’]
ПРИМЕР Al 1 (5-Хлоро-2-нитро-4-тоифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 24.9 g, 137 mmol търговски достъпен 5-хлоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин [CAS-No. 35375-74-7] ] и 42.06 g, 193 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура А (метод с). Пречиства се чрез колонна хроматография (хексан/етил ацетат 4:1) и се получават се 31.82 g, 99% жълто твърдо вещество. MS (ISN) 339.1 [(М-Н)’] и 341 [(М+2-Н)-]; т.т. 113-115°С.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА В:
Получаване на б-И-субституирани (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилови естери
Разбърква се (5-хлоро- или флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер с желания амин евентуално с DMSO, DMF, DMA, NMP или THF и/или DIPEA или Et3N при температура от 23°С до 130°С докато TLC започне да показва пълно изчезване на хлорида или флуорида. Реакционната смес се охлажда до 23 °C, излива се в ледена вода, образуваната утайка се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум. В случай когато не се образува утайка, сместа се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над натриев сулфат. След филтриране и отделяне на разтворителя под вакуум се получава суров продукт, който -ако е необходимо- се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава пречистено цитираното съединение.
ПРИМЕР В1 (5-Морфолин-4-ил-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава 1.62 g, 5.0 mmol (5-флуоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А1) и 2.18 mL, 25.0 mmol морфолин в 10 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура В. Получават се 1.83g жълто вещество. MS (ISN) 390 [(М-Н)’]; т.т. 75°С.
ПРИМЕР В2 (2-Амино-5-тиоморфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 2.9 g, 8.94 mmol (5-флуоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример А1), 5.6 mL, 40.23 mmol Et2N и 2.6 mL, 26.82 mmol тиоморфолин, които се разбъркват в 36 mL DMSO при 23°C съгласно обща порцедура В. Получават се 3.6 g жълто вещество. MS (ISN) 406.4 [(М-Н)']; т.т. 97-99°С.
ПРИМЕР ВЗ (4-Циано-5-морфолин-4-ил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 4.67 g, 16.6 mmol (4-циано-5-флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А10) и 7.21 mL, 82.8 mmol морфолин в 30 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура В. Получават се 5.01 g, 87% жълто вещество. MS (ISN) 349.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР В4 (4-Циано^2-нитро-5-т^оморфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 2.00 g, 7.11 mmol (4-циано-5-флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А10) и 3.38 mL, 35.6 mmol тиоморфолин в 30 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура В. Получават се 2.20 g, 85% жълто вещество. MS (ISN) 363.1 [(М-Н)’]
ПРИМЕР В5 (5-Метил-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Към суспензия на 5.00 g, 14.7 mmol (5-хлоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Al 1) и тетракис(трифенилфосфин)-паладий в 50 ml смес диоксан/вода (9:1) при стайна температура се прибавят 2.04 ml, 14.7 mmol триметилбороксин. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 15 h, филтрира се, изпарява се и се пречиства чрез хроматография върху силика гел (хексан/етил ацетат 9:1) и се получават 3.25 g 69% светло жълто вещество. MS (ISN) 319.2 [(М-Н)’]
ОБЩА ПРОЦЕДУРА С
Получаване на 5-8-субституирани-(2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилови естери
Към разтвор на 2.2 mL тиол в DMF се прибавят 0.41 mL, 2.2 mmol разтвор на NaOMe (5.4 М в метанол), последвано от 2.0 mmol (5-хлоро- или флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер и разбъркването продължава при 23 °C докато TLC започне да показва пълното изчезване на хлорида или флуорида. Сместа се излива в 5%-ова ледено охладена лимонена киселина, екстрахира се с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол и се суши над MgSO4. Разтворителят се отделя и се получава оранжево масло, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава чист продукт от цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА D:
Получаване на 5-О-субституирани-2-нитро-фениламини:
Към суспензия от 3.62-7.96 g, 55-121 mmol 85%-ова КОН в 50 mL DMSO се прибавят 125-500 mmol алкохол и сместа се разбърквапри 23°С докато КОН се разтвори. Прибавят се 50 mmol 5-хлоро- или флуоро-2-нитро-фениламин на малки
порции и полученият тъмно червен бистър разтвор се разбърква при 23-60°С докато TLC започне да показва пълното консумиране на хлорида или флуорида. Сместа се излива в ледено охладена IN НС1 или ледено охладен наситен разтвор на NH4CI, получената утайка се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум. В случай когато продуктът не се утаи, сместа се екстрахира с етил ацетат, промива се с 1N НС1 или наситен разтвор на NH4CI и разсол, и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава тъмно червено твърдо вещество, което- ако е необходимо- се пречиства чрез силика гел колонна хроматография схексан/етил ацетат и се получава чист продукт от цитираното съединение.
ПРИМЕР D1
5-(2-метокси-етокси)-2-нитро-4-пирол-1 -ил-фениламин Цитираното съединение се получава от 1.01 g, 4 mmol 5-хлоро-2-нитро-4-пирол-1ил-фениламин (пример F3), 1.58 mL, 20 mmol 2-метоксиетанол и 316 mg, 4.8 mmol КОН в 5 mL DMSO съгласно обща процедура Е. Получават се 870 mg оранжево вещество. MS (ISN) 276 [(М-Н)']; т.т. 115-118°С.
ПРИМЕР D2
5-Метокси-2-нитро-4-пирол-1 -ил-фениламин Цитираното съединение се получава от 5.94 g, 25 mmol 5-хлоро-2-нитро-4-пирол-1ил-фенилами (пример F3), 25 mL метанол и 1.98 g, 30 mmol КОН в 25 mL DMSO съгласно обща процедура Е. Получават се 5.88 g оранжево вещество.
MS (ISP) 234 [(М+Н)+]
ПРИМЕР D3
5-Метокси-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин
Цитираното съединение се получава от 4.61 g, 19.2 mmol 5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фениламин [CAS-No.35375-74-7] и 2.78 g, 42.2 mmol КОН в 20 mL МеОН и 40 mL DMSO съгласно обща процедура Е. Получават се 4.18 g жълто вещество. MS (ISN) 235 [(М-Н)']; т.т. 56°С.
ПРИМЕР D4
5-Етокси-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин
Цитираното съединение се получава от 7.06 g, 29.2 mmol 5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фениламин [CAS-No.35375-74-7] и 4.26 g, 64.6 mmol КОН в 30 mL МеОН и 60 mL DMSO съгласно обща процедура Е. Получават се 4.20 g жълто вещество. MS (ISN) 249 [(М-Н)’]; т.т. 95°С.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА Е:
Получаване на 2-нитро-5-пирол-1-ил-фениламини:
Метод а: разтвор на 10 mmol 5-хлоро- или флуоро-2-нитро-фениламин, 40 mmol пирол и 990 mg, 15 mmol 85% об/об КОН в 8.6 mL DMSO се разбъркват при 80°С под атмосфера от азот докато TLC покаже пълното превръщане на хлорида или флуорида.[ J. Med. Chem. 1994,37,467]. Сместа се излива в ледено охладена IN НС1 или ледено охладен наситен разтвор на NH4CI, утайката се филтрира, сместа се екстрахира с етил ацетат, промива се с IN НС1 или наситен разтвор на NH4C1 и разсол, суши се над MgSO4. Разтворителят се отделя и се получава тъмно червено твърдо вещество, което- ако е необходимо- се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/EtOAc и се получава чисто цитираното вещество.
Метод 6: към разтвор на 10 mmol пирол в 20 mL DMF при 0°С се прибавят 480 mg, 12 mmol NaH (60% в минерално масло) на три порции, последвано от 10 mmol 5хлоро- или 5-флуоро-2-нитроанилин. Сместа се загрява при 150°С под атмосфера от аргон докато TLC покаже пълно превръщане на хлорида или флуорида.[ J. Med. Chem. 1992, 35,4455]. Сместа се излива в ледено охладена IN НС1 или ледено охладен наситен разтвор на NH4C1, утайката се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум. В случай когато продуктът не се утаи, сместа се екстрахира с етил ацетат, промива се с IN НС1 или наситен разтвор на NH4C1 и с разсол, суши се над MgSO4. Разтворителят се отделя и се получава тъмно червено твърдо вещество, което- ако е необходимо- се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/ етил ацетат и се получава чисто цитираното съединение.
ПРИМЕР Е1
2-Нитро-5-пирол-1 -ил-фениламин
Цитираното съединение се получава от 1.73 g, 10 mmol 5-хлоро-2-нитроанилин, 2.8 mL, 40 mmol пирол и 990 mg, 15 mmol 85% КОН в 8.6 mL DMSO при 80°С в продължение на 24 h съгласно обща процедура Е (метод а). Получават се 1.52 g кафяво вещество. MS (EI) 203 (М+); т.т. > 250°С (с разпадане)
ПРИМЕР Е2
-(3-Амино-4-нитро-фенил)-4-(2-хлоро-Фенил)-1 Н-пирол-З-карбонитрил Цитираното съединение се получава от 5-хлоро-2-нитроанилин, 4-(о-хлорофенил)пирол-3-карбонитрил [CAS-No.74738-15-1] и NaH в DMF при 150°С в продължение на 3 h съгласно обща процедура Е (метод б). Получават се 218 mg жълто кафяво вещество. MS (ISN) 337 [(М-Н)'] и 339 [(М+2-Н)']; т.т. 267-270°С (с разпадане ) ПРИМЕР ЕЗ
-(3-Амино-4-нитро-фенил)-4-Фенил-1 Н-пирол-З-карбонитрил
Получава се от 5-хлоро-2-нитро-анилин [CAS-No.40167-37-1] и NaH в DMF при 150°С в продължение на 3 h съгласно обща процедура Е (метод б). Получават се 168 mg тъмно червено вещество. MS (ISN) 303 [(М-Н)-]; т.т. 193-194°С
ОБЩА ПРОЦЕДУРА F
Получаване на 2-нитро-4-(пирол-1-ил)-фениламини или №[5-пирол-1-ил)-2-нитрофенил]-ацетамиди чрез кондензация на 2-нитро-1,4-фенилендиамини или N-[5амино-2-нитро-фенил]-ацетамиди с 2,5-диметокситетрахидрофурани (виж J. Heterocycl. Chem., 1988,25,1003-1005|:
Смес от 25 mmol 2-нитро-1,4-фенилендиамин или 26-32.5 mmol К-[5-амино-2нитро-фенил]-ацетамид в 7-150 mL НО Ас се разбърква при 60-120°С докато TLC даде индикации за пълното превръщане на амина. След това се охлажда до 23 °C и сместа се излива в 500 ml разсол и се екстрахира с EtOAc (3 х 200 mL).
Обединените органични слоеве се промиват с 300 mL разсол и се сушат над MgSO4. Разтворителят се отделя и се получава кафяв остатък, който се пречиства чрез силика гел хроматография с циклохексан/ЕЮАс и се получава цитираното съединение.
Чрез следващите примери са описани реакциите на киселинна или алкална хидролиза от N-[5-(nnpon-l -ил)-2-нитро-фенил]-ацетамиди до получаване на 2нитро-5-(пирол-1 -ил)-фениламини.
ПРИМЕР F1
2-Нитро-4-пирол-1 -ил-фениламин Цитираното съединение се получава от 20 g, 131 mmol 2-нитро-1,4-фенилендиамин, 18.3 mL, 135 mmol 2,5-диметокситетрахидрофуран в 37 mL НО Ас при 95°С в продължение на 3 h съгласно обща процедура F. Получават се 13.5 g червено вещество. MS (EI) 203 (М+)
ПРИМЕР F2
4- Йодо-2-нитро-5-пирол-1 -ил-фениламин
Цитираното съединение се получава от 228 g, 0.71 mmol М-(5-амино-4-йодо-2нитро-фенил)-ацетамид [получен от търговски достъпен 5-хлоро-2-нитроанилин чрез следващите последователни стадии: i) йодиране с йоден монохлорид, NaOAc в НОАс съгласно Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36,2317-25; ii) нуклеофилно ароматно субституиране c NaN3 в DMSO при 120°C в продължение на 2 h съгласно Eur. J. Med.Chem. 1988,23,553; iv) редукция no Staudinger c PPh3/ H2O в THF при 23°C за 1 h], и 0.14 mL, 1.08 mmol 2,5-диметокситетрахидрофуран в 10 mL НОАс при 95°C в продължение на 2 h съгласно обща процедура F. Получават се 221 mg жълто вещество. Деацетилирането на 371 mg, 1.0 mmol от този материал се осъществява чрез разбъркване с 2.0 mL, 2.0 mmol IN NaOH в 3.4 mL THF при 60°C в продължение на 21 h. Получават се 312 mg жълто вещество.
MS (ISN) 328 [(M-H)-]; т.т. 150°C.
ПРИМЕР F3
5- Хлопо-2-нитро-4-пирол-1-ил-фениламин
Цитираното съединение се получава от 4.69 g, 25 mmol 5-хлоро-4-нитро-1,4фенилендиамин [CAS-No.26196-45-2], 4.2 mL, 32.5 mmol 2,5-диметокситетрахидрофуран в 150 mL НОАс при 95 °C в продължение на 2 h съгласно обща процедура F. Получават се 4.10 g червено вещество.
MS (ISN) 236 (M+) и 238 [(М+2-Н)']
ПРИМЕР F4
-(3-Амино-4-нитро-фенил)-1 Н-пирол-З-карбалдехид
Цитираното съединение се получава от 4-нитро-З-фенилендиамин и 2,5-диметокси-
3-тетрахидрофуран-карбоксалдехид [CAS-No.50634-05-4] в НОАс/толуен при 95°С в продължение на 3 h съгласно обща процедура F. Получават се 80 g оранжево кафяво вещество. MS (EI) 231 (М+)
ПРИМЕР F5
Г1 -(3-Амино-4-нитро-фенил)-1 Н-пирол-3-ил]-метанол
Цитираното съединение се получава от 1-(3-амино-4-нитро-фенил)-1 Н-пирол-Зкарбалдехид (пример F4) чрез редукция с 2 еквивалента NaBH4 в етанол при 23 °C за 30 min. Получават се 20 mg кафяво вещество. MS (EI) 233 (М+)
ПРИМЕР F6
2-Нитро-5-(3-фенил-пирол-1 -илУФениламин
Цитираното съединение се получава от №(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамид [получен от търговски достъпния 5-хлоро-2-нитроанилин чрез следващите последователни стадии: i) нуклеофилно ароматно субституиране с NaN3 в DMSO при 80°С в продължение на 15 h; ii) ацетилиране с АсС1 в НО Ас при 120°С в продължение на 2 h съгласно описаното в Eur. J. Med. Chem. 1988,23, 553; iii) редукция по Staudinger с PPh3/H2O в THF при 23°C за 1 h] и 2,5-диметокси-З-фенилтетрахидро-фуран [CAS-No-207119-66-2] в НО Ас при 60°С в продължение на 2 дни съгласно обща процедура F. Получават се 414 mg кафяво твърдо вещество. Деацетилирането на този продукт се осъществява чрез разбъркване с 25%-ов НС1 в THF при 80°С за 90 min. Получават се 179 mg кафяво вещество.
MS (ISN) 278 [(М-Η)’]
ПРИМЕР F7
-(3 -Метоксиметил-пирол-1 -ил )-2-нитро-фениламин
Цитираното съединение се получава от №(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамид [получен от търговски достъпния 5-хлоро-2-нитроанилин както е описано в пример
F6] и 2,5-диметокси-З-метоксиметил-тетрахидро-фуран [получен от (2,5-диметокситетрахидро-фуран-3-ил)-метанол [CAS-No-207119-66-2] чрез метилиране с 2.1 еквивалента 95% NaH и 5.5 еквивалента Mel в Et2O при 0°С в продължение на 2h] в НО Ас при 60°С в продължение на 18 h съгласно обща процедура F. Получават се 86 mg светло жълто вещество. Деацетилирането на този продукт се осъществява чрез разбъркване с 2 еквивалента 2N разтвор на NaOH в 1,4-диоксан при 60°С в продължение на 2 h. Получават се 69 mg жълто вещество.
MS (ISN) 246 [(М-Н)]
ПРИМЕР F8
5-(2-Метоксиметил-пирол-1-ил)-2-нитро-фениламин
Цитираното съединение се получава от К’-(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамид [получен от търговски достъпния 5-хлоро-2-нитроанилин както е описано в пример F6] и 2,5-диметокси-З-метоксиметил-тетрахидро-фуран [получен от (2,5-диметокси-
2-метоксиметил-тетрахидро-фуран [CAS-No-98560-90-8] в НОАс при 60°С в продължение на 2 h съгласно обща порцедура F. Получават се 620 mg светло кафяво вещество. Деацетилирането на този продукт се осъществява чрез разбъркване с 2 еквивалента 2N разтвор на NaOH в 1,4-диоксан при 60°С в продължение на 21 h. Получават се 511 mg жълто вещество.
MS (ISN) 246 [(М-Н)]
ПРИМЕР F9
1-(3-Амино-4-нитро-фенил)-1Н-пирол-2-карбоксилна киселина метилов естер Цитираното съединение се получава от №(5-амино-2-нитро-фенил)-ацетамид [получен от търговски достъпния 5-хлоро-2-нитроанилин както е описано в пример F6] и 2,5-диметокси-тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина метилов естер [CAS-No-39658-49-6] в НОАс при 60°С в продължение на 2 h съгласно обща порцедура F. Получават се 757 mg светло кафяво вещество. Деацетилирането на този продукт се осъществява чрез разбъркване с 10 еквивалента разтвор на NaOMe в МеОН при 23°С в продължение на 1 h. Получават се 594 mg жълто вещество.
MS (ISN) 260 [(М-Н)]; т.т. 156-158°С.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА G
Получаване на (5-хидрокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер чрез деацетилиране на (5-алилокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Метод а: Смес от (5-алилокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер, 5 mol % (PPh3)4RhCl и 20 mol % DABCO в EtOH се кипи на обратен хладник в продължение на 2.5 h съгласно описаното в J. Org. Chem., 1973, 38, 3224. Прибавят се 5% лимонена киселина и се разбърква се при 23 °C в продължение на 15 min. След това се екстрахира с EtOAc, промива се с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Отделя се разтворителят и се получава оранжево вещество, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се получава цитираното съединение.
Метод б: Този метод също се използва за деалилиране на алилестери
Смес от 10 mmol (5-алилокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер или алилов естер и 116 mg, 1 mol % (PPh3)4Pd в 50 mL THF се дегазира за 10 min. След това се прибавят 8.71 mL морфолин и сместа се разбърква при 0°С до °C докато TLC даде индикации за пълното превръщане на алил-съединението (може да се прибави повече (PPh3)4Pd на порции от по 0.5 mol % на интервали от по h, за да се достигне пълно превръщане). Разрежда се с EtOAc, промива се с 5% лимонена киселина или 1М НС1 и разсол, суши се над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава твърдо вещество, което- ако е необходимо- се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат до получаване на чисто цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА Н
Получаване на 5-О-субституирани (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилови естери от (5-хидрокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилови естери
Смес от 10 mmol (5-хидрокси-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер, 1.30 g, 13 mmol КНСО3 и 20 mmol подходящ алкилиращ агент се разбърква в
mL DMF при 23 °C до 60°C докато TLC даде индикации за пълното превръщане на изходните материали. Разрежда се с етил ацетат и после се подлага на водна обработка с 5% лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO3, разсол и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава суров продукт, който се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат до получавана на цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА I
Получаване на (5-трет-бутоксикарбониламино-4-нитро-фенил)-оцетна киселина метилови естери и (5-цианометил-4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери:
Стадий а: нуклеофилна ароматна субституция с малонови естери
Към разтвор на 0.56 g, 5.02 mmol KOBut в 3mL DMSO се прибавят 0.58 mL 5.02 mmol диметил малонат или 0.54 mL, 5.02 mmol етил цианоацетат последвано от 2.51 mmol (5-хлоро- или флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер и се получава тъмно червен бистър разтвор, който се разбърква при 100°С докато TLC даде индикация за пълното изчерпване на хлорида или флуорида (виж Org. Prep. Proc. Int., 1990,22, 636-638]. Сместа се излива в 100 mL ледено охладена 5%-ова лимонена киселина, екстрахира се с EtOAc (2 х 100 mL), промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава жълто масло, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/ етил ацетат и се получава пречистено цитираното съединение като жълта смола. Стадий б: реакция на декарбоксилиране
Смес от 6.76 mmol от гореописания 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-4-нитрофенил)-малонова киселина метилов естер, 573 mg, 13.52 mmol LiCl и 0.122 mL, 6.76 mmol H2O в 46 mL DMSO се разбръква при 100°С до 120°С докато TLC даде индикация за пълното декарбоксилиране (виж Synthesis 1993,51]. Сместа се излива в ледена вода, екстрахира се два пъти с етил ацетат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава жълто масло, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат и се
получава пречистено цитираното съединение като жълто твърдо вещество.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА J
Получаване на (2-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер чрез редукция на (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Метод а: Каталитично хидрогениране
Смес от 1.0 mmol от нитро съединението в около 20 mL метанол или етанол и THF (1:1) и 20 mg 5-10 % Pd - С или 20 mg Raney-Ni се разбъркват енергично при 23 °C под атмосфера от азот докато TLC покаже пълното превръщане на изходните материали. Катализаторът се отфилгрира, промива се през метанол или етанол и THF (1:1), разтворителят се отделя под вакуум и се получава цитираното съединение, което по принцип е достатъчно чисто за следващите трансформации. Метод б: Редукция с SnCl2· 2Н2О
Смес от 1.0 mmol от нитро съединението и 5.0 mmol SnCl2· 2Н2О и се разбърква с 30 mL EtOH при 70-80°С или алтернативно в 3 mL приридин и 12 mL DMF при 23 °C под атмосфера от аргон докато TLC покаже пълното превръщане на изпходните материали (виж Tetr. Lett., 1984,25, 839]. Реакционната смес се нагласява до pH 8 чрез прибавяне на наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL). Обединените органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над Na2SO4. Разтворителят се отделя и се получава жълто твърдо вещество, което - ако е необходимо - може да се пречисти чрез силика гел колонна хроматография.
Метод в: Редукция с Zn и N114C1
Към смес на 1.0 mmol от нитро съединението в 30 mL етанол/THF/ наситен разтвор на NH4C1 (1:1:1) се прибавят 3.0 mmol цинков прах и сместа се разбърква при 70°С под атмосфера от аргон докато TLC даде индикация за пълната конверсия. Следва водна обработка както е описано в метод б.
Метод г: Редукция с Fe и НОАс.
Към смес на 1.0 mmol на нитро съединението в 10-50 mL THF/H2O (4:1) се прибавят 66.0 mmol Fe прах, последвано от 10-12 капки НОАс и сместа се разбърква при 70°С под атмосфера от аргон докато TLC даде индикация за пълната конверсия. Следва водна обработка както е описано в метод б.
ПРИМЕР И (2-Амино-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-морфолин-4-ил-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В1) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J. Получават се 1.72 g аморфно червено вещество. MS (ISN) 362 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J2 (2-Амино-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от (2-нитро-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А2) чрез хидрогениране с 5% паладий/ въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 9.06 g жълто твърдо вещество. MS (ISN) 274 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J3 [2-Амино-5-(2-метокси-етокси)-4-пирол-1 -ил-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от [5-(2-метокси-етокси)-2-нитро-4-пирол-1ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример АЗ) чрез хидрогениране с Raney-Ni съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 196 mg оранжево твърдо вещество. MS (ISP) 348 [(M+H)+J; т.т. 117-119°С.
ПРИМЕР J4 (2-Амино-5-метокси-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.52 g, 16.6 mmol (5-метокси-2-нитро-4пирол-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А4) чрез
хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 4.1 g светло розово вещество. MS (ISP) 304 [(М+Н)+]; т.т. 134°С. ПРИМЕР J5 [2-Амино-4-(2-трет-бутил-пирол-1 -ил)-5 -метокс и-фен ил ]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 513 mg, 1.32 mmol [4-(2-трет-бутил-пирол-
1-ил)-5-метокси-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А5) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 110 mg светло кафяво вещество. MS (ISP) 360 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J6 (2-Амино-5-цианометил-4-йодо-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 1.33 g, 3.3 mmol (5-морфолин-4-ил-2-нитро-
4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В1) чрез редукция с SnCl2· 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 391 mg жълто вещество. MS (ISP) 373 [(М+); т.т. 152-154°С
ПРИМЕР J7 (2-Амино-5-тиоморфолин-4-ил-4-триФлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.2 g, 2.95 mmol (2-нитро-5-тиоморфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) чрез редукция с SnCl2* 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 978 mg жълто вещество. MS (ISP) 378.3 [(М+]; т.т. 117-119°С
ПРИМЕР J8
Г2-Амино-5-(1,1 -диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)-4-трифлуорометил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.4 g, 5.89 mmol [5-1,1-диоксо-116тиоморфоолин-4-ил)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер [получен от (2-амино-5-тиоморфолин-4-ил-4-трифлуорометилфенил-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) чрез оксидиране с 1.8 mL 0.3 M разтвор на амониев молибдат и 13.6 ml 30 % Н2О2 в 14.7 mL ацетон и 5.9 mL Н2О2 при 23 °C в продължение на 1 h] чрез редукция с SnCl2· 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 2.15 g жълто вещество.
MS (ISP) 410.3 [(М]; т.т. 161-164°С
ПРИМЕР J9
[2-Амино-5-метокси-4-трифлуорометил-Фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.79 g, 17.2 mmol 5-метокси-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А7) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 5.36 g жълто вещество. MS (ISP) 307 [(М+Н)+]; т.т.125°С
ПРИМЕРНО [2-Амино-5-флуоро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.34 g, 10.3 mmol 5-флуоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А8) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 2.93 g жълто вещество. MS (ISP) 295 [(М+Н)+]; т.т. 107-109°С
ПРИМЕР И1
Г2-Амино-5-етокси-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.52 g, 15.8 mmol 5-етокси-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример А9) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 3.84 g жълто вещество. MS (ISP) 321 [(М+Н)+]; т.т. 53°С.
ПРИМЕРИ 2
Г2-Амино-4-циано-5-морфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.01 g, 14.4 mmol 4-циано-5-морфолин-4-ил-
2- нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример ВЗ) чрез редукция с SnCl2· 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 4.18 g, 91% пинко розово вещество. MS (ISP) 319.4 [(М+Н)+]; т.т. 153°С
ПРИМЕР ИЗ
Г2-Амино-4-циано-5-тиоморфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.08 g, 5.71 mmol 4-циано-5-тиомолфолин-
4-ил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В4) чрез редукция с SnCl2· 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 1.83 g, 96 % почти бяло вещество. MS (ISP) 335.4 [(М+Н)+]; т.т. 169°С
ПРИМЕРИ 4 [2-Амино-5-хлоро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 7.00 g, 20.5 mmol (5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминовакиселинатрет-бутилов естер (пример All) чрез редукция с SnCl2· 2Н2О съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 3.13 g, 49 % жълто вещество. MS (ISP) 309.3 [(M+H)+J; т.т. 170°С
ПРИМЕРИ 5
Г2-Амино-5-метил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.40 g, 10.6 mmol (5-метил-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5) чрез хидрогениране с 10% паладий/въглерод съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 3.00 g, 97 % жълто вещество. MS (ISP) 291.2 [(М+Н)+]; т.т. 174°С Следващите примери се отнасят до получаването на етил или трет-бутилови 3-арил-
3- оксо-пропионати (обща формула ГУа), които служат като свързващи блокове в синтеза на желаните съденения (схема на синтез К)
ОБЩА ПРОЦЕДУРА К
Метод а: Получаване на етилови или трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати Етиловите или трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати се получават от хлориди на арилови киселини и етил или трет-бутил малонат калиева сол [CAS-No-6148-64-
7] и [75486-33-8] с Et3N и MgCl2 в CH3CN при 23°С съгласно Synthesis 1993,290. Ако в тази реакция се използва свободната арил карбоксилна киселина, тя се активира чрез третиране с етил хлороформиат и Et3N в THF/CH3CN при 0°С преди реакцията с малонатната сол.
Метод б: Получаване на трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати Трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати се получават от метилови или етилови ф естери чрез третиране с литиев трет-бутилов ацетат [получен чрез третиране на трет-бутил ацетат с литиев диизопропиламид в THF при -78°С] в присъствието на литиев трет-бутоксид съгласно Synthesis 1985,45. Ако след обработката продуктът съдържа остатъчен продукт, той може да се отдели чрез селективно осапунване с LiOH в THF/MeOH/H2O при 23°С.
Метод в: Получаване на З-арил-З-оксо-пропионови киселини
З-Арил-З-оксо-пропионовите киселини се получават от арил ацилни хлориди и бис(триметилсилил)малонат с Et3N и LiBr в CH3CN при 0°С съгласно Synth. Соттип. 1985,15,1039 (метод cl) или с n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно Synthesis 1979, 787 (метод с2).
ПРИМЕР К1 ©
3-Оксо-3-(3-Г1.2,3]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 3-[1,2,3]триазол-1-ил-бензоена киселина, [получена чрез кипене на обратен хладник на метилов 3-азидобензоат [CAS-No93066-93-4] в триметилсилилацетилен, последвано от осапунване с водна NaOH в етанол при кипене на обратен хладник], чрез активиране с етил хлорофоромиат/ Et3N и реакция с етил малонат калиева сол с Et3N и MgCl2 в CH3CN съгласно обща процедура К. Получават се 2.22 g светло жълто вещество.
MS (EI) 259 (М+); т. т. 72-74°С
ПРИМЕР К2
3-(3-Пиано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 3-цианобензоат [CAS-No-13531-48-1] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получава се светло кафяво полутвърдо масло. MS (EI) 245 (М+)
ПРИМЕР КЗ
3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 2-циано-изоникотинова киселина етилов естер [CAS-No-58481-14-4] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 7.70 g светло кафяво вещество.
MS (ISN) 245 [(М-Н)]
ПРИМЕР К4
3-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от етилов 3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-бензоат [получен чрез реакция на етилов 3-етинилбензоат [CAS-No-178742-95-5] със смес от NCS, ацеталдоксим, Et3N и каталитично количество пиридин в СНС1з при 50°С съгласно Tetrahedron 1984,40, 2985-2988] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетан съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.54 g жълто вещество. MS (ISP) 302 [(М+Н)+]; т.т. 50-56°С.
ПРИМЕР К5 (RS)-3-Okco-3-I 3-Г5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-Г 1,2,31триазол-1 -ил]фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 6.20 g, 19.5 mmol (Я8)-3-[5-тетрахидропиран-2-илокси-метил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропионова киселина третбутилов естер [получен чрез следващите последователни стадии: ί) 15.55 g, 88 mmol метил 3-азидобензоат [CAS-No-930066-93-4] 33.50 g, 132 mmol (RS)-TpeT-6yTimдиметил-[3-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-проп-1 -инил]-силан [СAS-No.-135294-85-
8] се загряват про 60°С в продължение на 10 дни; ii) разбъркват се 48.2 g, 88 mmol от получения продукт в 300 mL TBAF (1М в THF) при 70°С в продължение на 6 дни
и след това се кипи на обратен хладник в 400 mL 1 N НС1 в продължение на 2 h; iii) разбъркват се 16.15 g, 74 mmol от получения продукт в 400 mL МеОН и 30 mL концентрирана H2SO4 при 23°C в продължение на 11 дни. iv) част от получения продукт (4.60 g, 19.7 mmol) реагира с 2.67 mL, 29.5 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH’tLO в 38 mL DCM при 23°C в продължение на 20 h] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 8.47 g жълто масло. MS (ISP) 402 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К6
3-[2-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-изоникотинова киселина метилов естер [получен чрез i) реакция на 2-йодо-изоникотинова киселина метилов естер [CAS-No-134579-47-8] с триметилсилилацетилен съгласно обща порцедура Н; ii) десилилиране чрез реакция с каталитично количества К2СО3 в МеОН при 0°С в продължение на 4h; iii) циклоприсъединяване със смес от NCS, ацеталдоксим, EtqN и каталитично количество пиридин в СНС1з при 50°С съгласно Tetrahedron 1984,40,2985-2988] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.17 g кафяво вещество. MS (EI) 302 (М+); т.т. 59-67°С.
ПРИМЕР К7
3-[3-(2-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-бензоена киселина метилов естер [ получен чрез i) реакция на 1-(3-бромо-фенил)-3-диметиламино-пропенон [CAS-No-163852-04-8] с метилхидразин в EtOH при 23 °C в продължение на 2.5 дни; ii) хроматографско разделяне на получените изомери; iii) третиране на чистия изомер с n-BuLi в THF при -78°С за 1 h, последвано от разреждане с поток от СО2 и последващо естерифициране с МеОН и концентрирана сярна киселина при 23 °C в продължение на 48 h] чрез третиране с литиев трет бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.96 g жълто вещество. MS (EI) 300 (М )
ПРИМЕР К8
3-[3-(5-Диметиламинометил-[1.2,31триазол-1-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.14 g, 8.22 mmol 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоена киселина метилов естер [ получен от метилов 3-азидобензоат съгласно следните стадии на синтез: i) до iii) както е описано в получаването от пример К5 и като реагира полученият продукт с SOCI2 в THF при 0°С до 23°С за 1 h, последвано от прибавяне на диметиламин (7.9 М във вода) и разбъркване при 23 °C до 70°С в продължение на 1 h] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.90 g жълто вещество. MS (EI) 345 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К9
3-[3-(3-Метоксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от метил 3-(3-метоксиметил-изоксазол-5-ил)бензоат [получен от реакцията на етилов 3-етинилбензоат [CAS-No. 178742-95-5] със смес otNGS, 2-метоксиацеталдоксим [CAD-No.71494-93-4], Et3Nи каталитично количество пиридин в СНС13 при 50°С съгласно описаното в Tetrahedron 1984,40, 2985-2988], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедула К (метод б). Получават се 1.548 g светло жълто течно вещество.
MS (EI) 331 (М+)
ПРИМЕР К10 (К8)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил1-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.44 g, 7.7 mmol (К8)-3-[3-(тетрахидропиран-2-илокси-метил)-изоксазол-5-ил]-бензоена киселина метилов естер [получен чрез следните последователни етапи: i) 7.55 g, 23 mmol 4-(3-бромо-фенил)-2,454
диоксо-бутанова киселина етилов естер [CAS-No. 151646-31-0] и 4.74 g, 68 mmol хидроксиламин хидрохлорид се кипят на обратен хладник в етанол в продължение на 1 h; ii) 5.94 g, 20 mmol получен естер се редуцира с 761 mg, 20 mmol LiAlH4 в THF при -10°С за 1 h. iii) 4.90 g, 19 mmol от получения алкохол реагират с 3,4дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH· Н2О в DCM при 23°С в продължение на 20 h. iv) 5.24 g, 15 mmol от получения ТНР-етер се обработват с n-BuLi при -78°С в продължение на 45 min, последвано от пропускане на газообразен СО2. v) получената сурова киселина се разбърква в 90 mL МеОН и 6.5 mL концентрирана H2SO4 при 50°С в продължение на 12 h. vi) полученият продукт (2.01 g, 8.62 mmol) реагира с 1.7 g, 12.9 mmol 3,4-дихидро-2-пиран и каталитично количество p-TsOH· Н2О в 17 mL DCM при 23 °C в продължение на 5 h] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3 .06 g жълто масло. MS (ISP) 402 [(М+Н)+]
ПРИМЕР KI 1 (RS)-3-okco-3 -{3 -Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3 -ил]-фенил 1 пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от Щ8)-3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-бензоена киселина метилов естер [получен от (Z)-3(хидроксиимино-метил)-бензоена киселина метилов естер [CAS-No 91186-80-0] чрез третиране с NCS, каталитично количество пиридин в СНС13, последвано от прибавяне на Щ8)-тетрахидро-2-(2-пропионилокси)-2Н-пиран и бавно прибавяне на Et3N в СНС13 при 23 °C] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3.00 g жълто масло.
MS (ISN) 400.5 [(М-Н)-].
ПРИМЕР К12
3-Оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропионова кисеилна трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от З-пиразол-1-ил бензоена киселина метилов естер [CAS-No. 168618-35-7] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.00 g жълто масло. MS (EI) 286 (М+).
ПРИМЕР KI 3
3-Оксо-3-(3-[1,2,3]-триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 10.0 g, 52.86 mmol 3-(3-(1,2,3]-триазол-1-илбензоена киселина [получена при кипене на обратен хладник на метилов 3-азидобензоат [CAS-No.93066-93-4] в триметилсилилацетилен, последвано от осапунване с водна NaOH при кипене на обратен хладник в етанол], чрез активиране с етил хлороформиат/EtN и реакция с моно трет-бутил малонат калиева сол с Et3N и MgCl2 в CH3CN съгласно обща процедура К (метод а). Получават се 11.55 g жълто масло. MS (ISP) 288 [(М+Н)+].
ПРИМЕР К14 (RS)-3 -оксо-3- {3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-Г 1,2.3 Тгриазол-1 -ил1фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 16.6 g, 52.3 mmol (И5)-3-[5-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоена киселина метилов естер [получен чрез следните последователни етапи: i) 39.4 g, 194 mmol метилов 3-(1Н- [1,2,3]триазол-1-ил)-бензоат, [CAS-No. 167626-27-9] се загряват в 250 mL 36% формалдехид-вода в автоклав за 41 h при 150°С. След кристализация от етил ацетат/хексан (1.1) се получават 24.3 g, 54% светло кафяво твърдо вещество, т.т. 164°С; ii) 24.3 g, 104 mmol от получения продукт реагират с 29.3 g, 320 mmol 3,4дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH· Н2О в 360 mL DCM/THF при 23 °C в продължение на 20 h. Пречиства се чрез колонна хроматография на силика гел (толуен/етил ацетат 1:1) и се получава светло кафяво масло], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 14.3 g, 68% жълто масло. MS (ISP) 400.4 [(М-Н)-].
ПРИМЕР К15
3-Оксо-3-(3-(1,2.3 ]триазол-1-ил|- фенил (-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от метилов 3-[1,2,3]триазол триазол-1-ил бензоат [CAS-No. 167626-27-9] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.41 g оранжево течно вещество.
MS (El) 287 (M+).
ПРИМЕР KI 6
3-(3-Имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от метилов 3-(1Н-имидазол-1-ил бензоат [получен от 3-(1Н-имидазол-1-ил)-бензоена киселина (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; [CAS-No. 108035-47-8] чрез кипене на обратен хладник в смес от концентрирана H2SO4/MeOH] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.41 g оранжево кафяво масло. MS (ISP) 287 [(М+Н)+]. ПРИМЕР К17
3-Оксо-[3-[(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил1-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) Метилов 3-(2-бромо-пропионил)-бензоат
Прибавят се на капки 4.6 ml бром при 20-30°С за 20 min към разтвор на 17.24 g метилов 3-пропионил-бензоат в 0.15 L диетилов етер. Радзбъркването продължава още 10 min и реакционната смес после се изпарява под вакуум и се получават 25.5 g метилов 3-(2-бромо-пропионил)-бензоат като жълто масло.
б) метилов 3-[5-метил-оксазол-4-ил1-бензоат
Смес от 5.42 g метилов 3-(2-бромо-пропионил)-бензоат и 3.6 ml формамид се загряват при 130°С в продължение на 5 h. Сместа се охлажда и се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел (етил ацетат/хексан 1:4 като елуент) и се получават 1.8 g метилов 3-[5-метил-оксазол-4-ил]-бензоат като бяло вещество.
в) 3-(Г5-метил-оксазол-4-ил1-Фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Метилов 3-[5-метил-оксазол-4-ил]-бензоат се третира с литиев трет-бутилов ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получава 3-([5-метил-оксазол-4-ил]фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло. ПРИМЕР К18
а) Метилов 3-[2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил]-бензоат
Разтвор на 2.7 g метилов 3-(2-бромо-пропионил)-бензоат и 2.1 g 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамид в 20 ml EtOH се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 8 h. Сместа се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши и изпарява. Остатъкът се разтваря в 20 ml EtOH, прибавят се 0.54 g NaOMe и сместа се загрява до 60°С за 1 h. Сместа се разрежда с етил ацетат и после се промива с 3N НС1 и разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът се прекристализира от етил ацетат и се получават 1.17 g метилов 3-[2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил]-бензоат като бяло вещество.
б) Метилов 3-[5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-бензоат Смес от 1.1 g от горния продукт, 0.73 g дихидропиран и 0.88 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 10 ml AcOEt се разбърква при 20°С за 20 min. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCOs и с разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:3) като елуент и се получават 1.65 g метилов 3-[5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-
4-ил]-бензоат като бледо жълто масло.
в) 3-Оксо-3-[3-Г5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от гореполучения продукт чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получава се 3оксо-3-[3-[5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил]пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К19 3-Оксо-3-ГЗ-Г4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил1-фенил1-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(4-Хидроксиметил-тиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 7.8 g 3-тиокарбамоил-бензоена киселина метилов естер, 8.4 g 1,3-дихлоро-
2-пропанон и 8.4 g NaHCO3 в 180 mL 1,4-диоксан се загряват до 60°С в продължение на 24 h. Реакционната смес се охлажда до 20°С и се прибавя към разбъркван разтвор на 5.4 g NaOMe в 200 mL МеОН. Разбъркването продължава още 0.5 h . Сместа се излива в 200 ml ледено охладена 2N НС1 и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се и изпарява под вакуум. Остатъкът прекристализира от СНС12/хексан и се получават
7.5 g 3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като светло кафяви кристали.
б) 3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-тиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов
естер
Смес от 7.5 g от горния продукт, 4.1 g дихидропиран и 0.19 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 50 mL AcOEt се разбърква при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография на силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1: 2) за елуент и се получават 9.6 g 3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-оксо-3-ГЗ-Г4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил1-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
Проба от 3.3 g от горния продукт се третира с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 3.25 g 3-оксо-3-[3-[4-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло. MS (ISP) 418.2 [(М+Н)+].
Следващите примери се отнасят до получаване на 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-
4-они (обща формула IV), които служат като свързващо звено в синтеза на желаните съединения (синтетична схема К).
ОБЩА ПРОЦЕДУРА L
Получаване на 6-арил-2,2-диметил-11,3]диоксин-4-они
Метод а)
6-Арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-оните се получават от З-арил-З-оксопропионова киселина и каталитично количество концентрирана H2SO4 ири
трифлуорооцетна киселина (TFA) в изопропенил ацетат при 23 °C съгласно описаното в Chem.Pharm. Bull. 1983, 31,1896. Крайните продукти се пречистват чрез силика гел колонна хроматография с хексан/ЕЮАс.
Метод б
6-Арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-оните се получават от трет-бутил З-арил-Зоксо-пропионати чрез третиране с трифлуорооцетен анхидрид (TFAA) в смес от TFA и ацетон при 23°С съгласно Tetrahedron Lett. 1998,39,2253. Крайните продукти ако е необходимо се пречистват чрез силика гел колонна хроматография с хексан/ЕЮАс.
ПРИМЕР L1
3-(2,2-Диметил-6-оксо-6Н-[ 1,31диоксин-4-ил)-бензонитрил
3- (3-циано-фенил)-3-оксо-пропионовата киселина се получава от 828 mg, 5 mmol 3цианобензоил хлорид и 2.56 mL, 10 mmol бис(триметилсилил)малонат с 1.6М в хексан 6.25 mL n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно обща процедура К (метод с2). От суровия продукт 1.04 g се трансформират в цитираното съединениечрез разбъркване в изопропенил ацетат и TFA съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 0.8 g светло жълто вещество.
MS (EI) 229 (М+); т.т 138°С (с разпадане)
ПРИМЕР L2
4- (2,2-диметил-6-оксо-6Н-Г 1,31диоксин-4-ил)-пиридин-2-карбонитрил Цитираното съединение се получава от 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример М10) чрез разбъркване в TFA/ацетон с TFAA съгласно обща процедула L (метод б). Получават се 3.30 g кафяво вещество. MS (EI) 230 (М+); т.т 132°С (с разпадане)
ПРИМЕР L3
6-(3-Имидазол-1 -ил-фенил)-2,2-диметил-[ 1,3]диоксин-4-он 3-(3-Имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионовата киселина се получава от 3-(1Нимидазол-1-ил)-бензоил хлорид хидрохлорид [получен чрез третиране на 3-(1Нимидазол-1-ил)-бензоена киселина (J. Med. Chem 1987, 30,1342; CAS-No. 10803560
47-8] c SOC12) и бис(триметилсилил)малонат с Et3N и LiBr в CH3CN при 0°С съгласно обща процедура К (метод cl). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана H2SO4 съгласно обща процедула L (метод а). Получават се 617 mg оранжево полутвърдо вещество. MS (EI) 270 (М+)
ПРИМЕР L4
6-(3 -Йо до-фенил)-2,2-диметил-Г 131 диоксин-4-он 3-(3-Йодо-фенил)-3-оксо-пропионовата киселина се получава от 21.0 g, 78.8 mmol 3-йодобензоил хлорид г 21.0 mL, 82.8 mmol бис(триметилсилил)малонат с 23 mL,
165.5 mmol Et3N и 7.54 g, 86.7 mmol LiBr в CH3CN при ОС съгласно обща процедура К (метод cl). Суровият продукт с добив 21.9 g се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана H2SO4 съгласно обща процедула L (метод а). Получават се 9.6 g жълто твърдо вещество. MS (EI) 330 (М+); т.т 79-80°С (с разпадане)
ПРИМЕР L5
2,2-Диметил-6-(3-оксазол-2-ил-фенил)-Г 1,3]диоксин-4-он
3-(3-Оксазол-2-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина се получава от 4.4 g 3оксазол-2-ил-бензоил хлорид [получен чрез следните последователни етапи: i) към разтвор на 5.83 g изофталова киселина монометилов естер в 150 mL DMF при -35°C се прибавят 7.83 g 88% 1-хидрокси-бензотриазол и 9.78 g Т4-(3-диметил-аминопропил-Я-етил-карбодиимид хидрохлорид и сместа се разбърква за 10 min.
Прибавя се на капки разтвор на 4.53 mL амино-ацеталдехид диметилацетал в 30 mL DMF за 10 min. Сместа се оставя да се загрее до 0°С в продължение на 2 h, разрежда се с вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива последователно с 5% водна лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум и се получават 8.2 g 3-|Ъ1-(2,2-диметокси-етил)аминокарбонил]-бензоена киселина метилов естер като масло. Н) Към разтвор на 5.4 g от този продукт в 40 mL THF се прибавят 10 mL 6N НС1. След като се разбърква при 20°С в продължение на 2 h, сместа се разпределя между етил ацетат и разсол.
Органичният слой се суши и изпарява до получаване на 4.0 g 3-[Ь'-(2-оксо-егил)аминокарбонил]-бензоена киселина метилов естер като масло, iii) Разтвор на 4.0 g от този продукт в 35 mL дихлорометан се прибавя при 20°С към разтвор на 9.1 g йод и 9.4 g трифенилфосфин в 350 mL дихлорометан. Полученият кафяв разтвор се разбърква при 20°С в продължение на 0.5 h и последователно се промива с 0.1М разтвор на натриев тиосулфат и вода, суши се над натриев сулфат, изпарява се и се получават 1.05 g З-оксазол-2-ил-бензоена киселина метилов естер като светло кафяво твърдо вещество, т.т. 64-70°С. iv) Смес от 0.41 g от този продукт, 4 mL EtOH и 2 mL 2N КОН се загрява до 80°С в продължение на 1.5 h. Разтворът се разрежда с вода и се промива с диетил етер. Водният слой се подкиселява с 3N НС1 и продуктът се екстрахира с EtOAc и се получават 0.28 g З-оксазол-2-ил-бензоена киселина като светло кафяво твърдо вещество, т.т. 187-188°С. v) 4.2g от тази карбоксилна киселина се загряват с тионил хлорид в толуен и полученият хлорид на карбоксилната киселина се използва директно в следващия стадий], и бис(триметилсилил)малонат с n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно обща процедура К (метод с2). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана сярна киселина съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 1.8 g бледо жълти кристали.
MS (EI) 271 (М+); т.т 115-119°С (с разпадане) ПРИМЕР L6
5-[3-(2,2-Диметил-6-оксо-6Н-[1,31диоксин-4-ил)-фенил1-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер 5-(3-карбоксиацетил-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер се получава от 2.8 g 5-(3-хлорокарбонил-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер [получен чрез следните последователни стадии: i) Смес от 8.2 g моноалилов естер на изофталова киселина, 4.4 mL тионил хлорид и 0.1 mL DMF в 50 mL толуен се загряват до 90°С в продължение на 2 h. Сместа се изпарява под вакуум и се получават 9.0 g 3-хлорокарбонил-бензоена киселина алилов естер като бледо жълто масло, й) към разтвор на 9.0 g от този продукт и 4.4 mL изоциано62
оцетна киселина етилов естер в 60 mL THF се прибавят при 0°С 14.0 mL Et3N. Сместа се разбърква при 20°С в продължение на 2.5 h и после се изпарява под вакуум. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и разсол и органичният слой се суши и изпарява под вакуум. Остатъчното масло се хроматографира на силика гел като се използва етил ацетат/хексан като елуент и се получават 6.9 g 5-(3-алилоксикарбонил-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер като бледо жълто масло, iii) от този продукт 6.9 g се подлагат на отцепване на алиловия естер с паладиев катализатор съгласно обща процедура G (метод б) и се получават 6.9 g 5(3-карбокси-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер като светло кафяви кристали, т.т. 190-192°С. iv) от получената карбоксилна киселина 2.6 g се загряват с тионил хлорид в толуен и получената карбоксилна киселина хлорид се използва директно в следващия стадий], и бис(триметилсилил)малонат и n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно обща процедура К (метод с2). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана сярна киселина съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 1.4 g бледо жълти кристали. MS (EI) 343 (М+); т.т 131-132°С (с разпадане) ПРИМЕР L7
2-[3-(2,2-Диметил-6-оксо-Г1,3]диоксин-4-ил)-сЬенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер
Метиловият естер на 2-(3-карбоксиацетил-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина се получава от 1.35 g 2-(3-хлорокарбонил-фенил)-4-карбоксилна киселина метилов еестер [получен чрез следващите етапи: i) към разтвор на 16.6 g изофталова киселина и 27.7 mL 1,1,3,3-тетраметил-гванидин в 75 mL DMSO при 0°С се прибавят 18.6 mL алил бромид и сместа се разбърква при 20°С в продължение на 6 h. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с 2N НС1 и разсол. Органиичният слой се суши и изпарява. Останалите 2.8 g масло се разтварят в 40 mL DMSO и след прибавянето на 2.8 g LiOH хидрат и 1 mL Н2О, сместа се загрява до 60°С в продължение на 3 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат и после се екстрахира с 5%-ов разтвор на NaHCO3. Водният слой се подкиселява с 25% НС1 и утаеният
продукт се екстрахира с етил ацетат и се получават 23.1 g моноалилов естер на изофталова киселина като бели кристали, ii) Към разтвор на 15.5 g от този продукт в 350 mL DMF при -35°С се прибавят 15.4 g 88% 1-хидрокси-бензотриазол и 19.2 g М-(3-диметиламинопропил)-К’-етилкарбодиимид хидрохлорид и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Прибавят се 14.0 g L-серин метилов естер хидрохлорид при -50°С, последвано от прибавяне на 12.5 mL NEt3 в 50 mL DMF за 2 min. Сместа се оставя да се загрее до 20°С в продължение на 2 h и разбъркването продължава още 19 h. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива последователно с 0.5 N НС1, наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до получаване на 20.6 g (S)-3-[N-(l-метоксикарбонил-2-хидрокси)-аминокарбонил]бензоена киселина алилов естер като кристализиращо масло, iii) Към разтвор на 20.6 g от получения продукт в 0.4 L THF се прибавят 17.6 g метоксикарбонилсулфамоил-триетиламониев хидроксид вътрешна сол и сместа се разбърква при 70°С в продължение на 1 h. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография като се използва етил ацетат/хексан (1:1) като елуент и се получават 16.7 g (8)-2-(3-алилоксикарбонил-фенил)-4,5-дихидро-оксазол-4карбоксилна киселина метилов естер като жълто масло, iv) Към разтвор на 14.7 g от получения продукт се прибавят 14.4 g СС1д при 0°С и след това 15.0 mL DBU. Сместа се разбърква при 20°С в продължение на 0.5 h, разрежда се с етил ацетат и се промива с 2N НС1 и разсол. Органичният слой се суши и изпарява, получават се 10.1 g 2-(3-алилоксикарбонил-фенил)-оксазол-4-карбоксилна метилов естер като светло кафяви кристали, т.т. 104-107°С. v) От получения продукт 10.1 g се подлагат на разцепване на алиловия естер с паладиев катализатор съгласно обща процедура G (метод б) и се получават 7.0 g 2-(3-карбокси-фенил)-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер като светло кафяви кристали, т.т. 209-210°C.vi) От тази карбоксилна киселина 1.26 g се загряват с тионил хлорид в толуен и полученият хлорид на карбоксилната киселина се използва директно в следващия етап] и бис(триметилсилил)малонат с n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно обща
процедура К (метод с2). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана сярна киселина съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 1.4 g бледо жълти кристали.
MS (EI) 329 (М+); т.т 141-142°С (с разпадане) ПРИМЕР L8
4-[3-(2,2-Диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-фенил]-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер
4-(3-Карбоксиацетил-фенил)-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер се получава от 2.24 g 4-(3-хлорокарбонил-фенил)-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер, [получена чрез следващите етапи: i) смес от 2.43 g 3-(2-бромоацетил)-бензоена киселина [CAS-No. 62423-73-8] и 1.6 g етил тиооксамат [CAS-No. 16982-21-1] в 40 mL THF се загряват до 60°С в продължение на 4 h и после се разпраделя между етил ацетат и разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът кристализира от етил ацетат/хексан и се получават 2.2 g 4-(3-карбоксифенил)-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер като почти бели кристали, т.т. 225-228°С, ii) От получената карбоксилна киселина 2.1 g се загряват с тионил хлорид в торуен и полученият хлорид на карбоксилната киселина се използва директно в следващия стадий], и бис(триметилсилил)малонат с n-BuLi в етер при температура от -60°С до 0°С съгласно обща процедура К (метод с2). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване с изопропенил ацетат и концентрирана сярна киселина съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 2.7 g жълто масло. MS (EI) 359 (М+).
ПРИМЕР L9
2,2- Диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-Г1,31диоксин-4-он
Цитираното съединение се получава от 3-оксо-3-(3-(1,2,3 ]триазол-1-ил-фенил)пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К13) чрез разбъркване с TFA/ацетон в TFAA съгласно обща процедура L (метод б). Получават се 7.80 g бежово вещество. MS (EI) 271 (М+); т.т 144-147°С (с разпадане)
ОБЩА ПРОЦЕДУРА М
Получаване на {2-[3-арил-3-оксо-пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер чрез реакция на (2-амино-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер с етилови или трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати или 6-арил-
2.2- диметил-[ 1,3 ]диоксин-4-они:
Смес от (2-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер или 1.0 -1.2 mmol и 1.0-1.5 mmol етилов или трет-бутилов З-арил-З-оксо-пропионат или 6-арил-
2.2- диметил-[1,3]диоксин-4-он се загрява в 4-8 mL толуен при температура 80°С до 120°С докато TLC покаже пълно консумиране на отделните компоненти. Разтворът се оставя да се охлади до 23 °C, при което продуктът обикновено кристализира (в случай, че кристализацията не се появи, тя се предизвиква чрез прибавяне на хексан или етер, алтернативно реакционната смес директно се подлага на силика гел колонна хроматография). Полученият твърд продукт се филтрира, промива се с с етер или смеси от етер/хексан и се суши под вакуум до получаване на {2-[3-арил-3оксо-пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилови естери, които се използват директно в следващия стадий, или- ако е необходимо се пречистват чрез прекристализация или чрез силика гел колонна хроматография.
ПРИМЕР Ml (]<8Н5-морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-(3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)П .2,3|триазол-1 -ил1-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 201 mg, 0.5 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5| съгласно обща процедура М. Получават се 223 mg аморфно почти бяло вещество. MS (ISP) 689 [(М+НЦ-].
ПРИМЕР M2
I 2-13-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3 -оксо-пропиониламино]-5 -морфолин-4-ил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 123 mg, 0.5 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 137 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 534 [(M+H)+J; т.т.128°С
ПРИМЕР M3 (2- {З-ГЗ -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-3 -оксо-пропиониламино } -5-морфолин-4-ил-4трифлуорометил-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 151 mg, 0.5 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 117 mg аморфно жълто вещество. MS (ISP) 589 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М4 (3-(3-Циано-Фенил^-(2-нитро-5-пирол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионамид Цитираното съединение се получава от 203 mg, 1.0 mmol 2-нитро-4-пирол-1-илфениламин (пример El) и 309 mg, 1.1 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-[ 1,3]диоксин-4ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 117 mg кафяво вещество. MS (ISN) 373 [(М-Н)-]; т.т 206°С (с разпадане)
ПРИМЕР М5 { 2- [3 -(3 -Пиано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-4-пирол-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 203 mg, 1.0 mmol 2-амино-4-пирол-1 -илфенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 115 mg, 0.5 mmol
3-(2,2-диметил-6-оксо-[1,3]диоксин-4- ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 139 mg светло червено вещество. MS (ISN) 443 [(ΜΉ)'] ПРИМЕР М6 ^15-[3-(2-Хлоро-фенил)-4-циано-пирол-1-ил]-2-нитро-фенил}-3-(3-циано-фенил)3-оксо-пропионамид
Цитираното съединение се получава от 1-(3-амино-4-нитро-фенил)-4-(2-хлорофенил)-1Н-пирол-3-карбонитрил (пример Е2) и 3-(2,2-диметил-6-оксо- [1.3] диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 203 mg оранжево кафяво вещество.
MS (ISN) 508 [(М-Н)-] и 510 [(М+2-Н)']; т.т. 229-232°С
ПРИМЕР М7
3-(3-циано-фенил)-№[5-(3-циано-4-фенир-пирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксопропионамид
Цитираното съединение се получава от 254 mg, 0.835 mmol 1-(3-амино-4-нитрофенил)-4-(2-хлоро-фенил)-1Н-пирол-3-карбонитрил (пример ЕЗ) и 210 mg, 0.919 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 287 mg оранжево вещество. MS (ISN) 474 [(ΜΉ)'] ПРИМЕР М8
3-(3-Йодо-фенил)^-(2-нитро-4-пирол-1 -ил-фенилУЗ-оксо-пропионамид Цитираното съединение се получава от 610 mg, 3 mmol 2-нитро-4-пирол-1-илфениламин (пример Е1) и 1.49 g, 4.5 mmol 6-(3-йодо-фенил)-(2,2-диметил- [1.3] диоксин-4-он (пример L4) съгласно обща процедура М. Получават се 876 mg кафяво вещество. MS (ISN) 474 [(М-Н)-]; т.т. 193-196°С
ПРИМЕР М9
-(3-Циано-фен ил )-Х-(4-йодо-2-нитро-5 -пирол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропионамид Цитираното съединение се получава от 329 mg, 1.0 mmol 4-йодо-2-нитро-5-пирол-
1-ил-фениламин (пример F2) и 252 mg, 1.1 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н- [1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 436 mg жълто вещество. MS (EI) 500 (М+); т.т. 183°С
ПРИМЕР Ml 0 [ 2-[3-(3 -Циано-фенилУЗ -оксо-пропиониламино!-5-(2-метокси-етокси)-4-пирол-1 ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 186 mg, 0.54 mmol [2-амино-5-(2-метоксиетокси)-4-пироб-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J3)
153 mg, 0.67 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример LI) съгласно обща процедура М. Получават се 179 mg бежово вещество. MS (EI) 518 (М+);т.т. 102-130°С
ПРИМЕР Ml 1
3-(3-Циано-фен ηπ)-Ν-[5 -(3 -хидроксиметил-пирол-1 -ил)-2-н итро-фен ил 1-3 -оксопропионамид
Цитираното съединение се получава от [1-(3-амино-4-нитро-фенил)-1Н-пирол-3ил]-метанол (пример F5) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 77 mg оранжево вещество. MS (ISN) 403 [(М-Н)-]
ПРИМЕР Ml 2
3-(3-Циано-фенилЕФ1-[2-нитро-5-(3-фенил-пирол-1-ил)-фенил1-3-оксо-пропионамид Цитираното съединение се получава от 2-нитро-5-(3-фенил-пирол-1-ил]-фениламин (пример F6) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 267 mg оранжево вещество.
MS (ISN) 449 [(М-Н)-]
ПРИМЕР Ml 3
3-(3-Циано-фенил)-М-Г5-(3-метоксиметил-пирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксопропионамид
Цитираното съединение се получава от 5-(3-метоксиметил-пирол-1-ил)-2-нитрофениламин (пример F7) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 102 mg оранжево вещество. MS (ISN) 417 [(М-Н)-]
ПРИМЕР Ml 4
-(3-Циано-фен ил )-М-Г5-(2-метоксиметил-пиг)ол-1 -ил)-2-нитро-фенил]-3 -ооксопропионамид
Цитираното съединение се получава от 5-(2-метоксиметил-пирол-1-ил)-2-нитрофениламин (пример F8) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензо нитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 620 mg оранжево вещество. MS (ISN) 417 [(М-Н)-]
ПРИМЕР Ml 5
-{3 -[3-(3-Циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-нитро-фенил} -1 Н-пирол-2карбоксилна киселина метилов естер
Цитираното съединение се получава от 1-(3-амино-4-нитро-фенил)-1Н-пирол-2карбоксилна киселина метилов естер (пример F9) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н- [1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 840 mg оранжево вещество. MS (ISN) 431 [(М-Н)-]; т.т. 161-170°С ПРИМЕР Ml 6
3-(3 -Имидазол-1 -ил-фенил )-N-(2-hhtpo-5 -пирол-1 -ил-фенил )-3 -оксо-пропионамид Цитираното съединение се получава от 163 mg, 0.8 mmol 2-нитро-4-пирол-1-илфениламин (пример Е1) и 261 mg, 1.00 mmol 6-(3-имидазол-1-ил-фенил )-2,2диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L3) съгласно обща поцедура М. Получават се 249 mg тъмно кафяво вещество. MS (ISP) 416 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 7 { 2-(3-(3 -Имидазол-1 -ил-фенил )-3-оксо-пропиониламино]-4-пирол-1 -ил-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.37 g, 5.00 mmol 2-амино-4-пирол-1 -илфенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 1.28 g, 4.75 mmol 6(3-имидазол-1-ил-фенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L3) съгласно обща поцедура М. Получават се 1.78 g светло кафява пяна. MS (ISP) 486 [(М+Н)+] ПРИМЕР Ml 8 ( 2- ГЗ -(3 -Циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-метокси-4-пирол-1 -ил-фенил1карбаминова киселина трет-бутил естер
Цитираното съединение се получава от 1.37 g, 5.00 mmol (2-амино-5-метокси-4пирол-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J4) и 252 mg, 1.00 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 257 mg почти бяло вещество.
ΊΟ
MS (ISP) 475 [(M+H)+J; т.т. 190°С
ПРИМЕР Ml 9
14-(2-трет-Бутил-пирол-1 -ил )-2-(3 -(3 -циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-5 метокси-фенил} -карбаминова киселина
Цитираното съединение се получава от 89 mg, 0.25 mmol (2-амино-5-метокси-4пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J5) и 63 mg, 0.275 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 72 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 531 [(M+H)+J; т.т. 172°С
ПРИМЕР М20 {2-[3-Оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино1-4-пирол-1 -илфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)пропионова киселина етилов естер (пример К1) съгласно обща процедура М. Получават се 140 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 487 [(М+Н)+]; т.т. 81-84°С ПРИМЕР M21 (5-Цианометил-2-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино1-4-йодофенил (-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 363 mg, 0.973 mmol (2-амино-5-цианометил4-йодо-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 411 mg, 1.52 mmol 6-(3-имидазол-1-ил.фенил )-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L3) съгласно обща процедура М. Получават се 523 mg жълто масло.
MS (ISP) 586.0 [(M+H)+J
ПРИМЕР М22 (2-13 - ГЗ -(2-Метил-2Н-пиразо л-3 -ил )-фен ил 1-3 -оксо-пропиониламино1-5 -морфолин4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4-ил4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и
150 mg, 0.5 mmol 3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К7) съгласно обща процедура М. Получават се 523 mg жълто масло. MS (ISN) 586.0 [(М+Н) ]
ПРИМЕР М23 (1<8)-Г5-Морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3- { 3 -ГЗ -(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4-ил4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 201 mg, 0.5 mmol (1<8)-3-оксо-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К10) съгласно обща процедура М. Получават се 57 mg жълто масло. MS (ISP) 689.0 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М24 (2-{3-[3-(5-Диметиламинометил-Г1,2,31триазол-1-ил)-фенил1-3-оксо-пропиониламино}-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава 181 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-морфолин-4-ил4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример И ) и 172 mg, 0.5 mmol 3-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К8) съгласно обща процедура М. Получават се 179 mg жълто масло. MS (ISN) 630 [(М-Н)']
ПРИМЕР М25 (2-{3-[3-(3-Метил.изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропиониламино}-5-тиомофолин4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 189 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-тиоморфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J7) и 170 mg, 0.56 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 302 mg жълто масло. MS (ISN) 603.0 [(М-Н)']
ПРИМЕР М26 {2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-тиоморфолин-4-ил-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 189 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-тиоморфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J7) и 150 mg, 0.61 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 273 mg жълто масло. MS (ISN) 548.1 [(М-Н)']; т.т. 53-55°С
ПРИМЕР М27 (RS)-(5-( 1,1 -Диоксо-11 6-тиоморфолин-4-ил)-2-(3-оксо-3 -{3-[5-тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил } -пропиониламино)-4-трифлуорометилФенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от [2-амино-5-( 1,1-диоксо-1] 6-тиоморфолин4-ил)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J8) и (Р8)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К10) съгласно обща процедура
М. Получават се 235 mg светло жълта пяна. MS (ISP) 737.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М28 {2-(3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-метокси-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 306 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J9) и 246 mg, 1.0 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 333 mg жълто вещество. MS (ISP) 479 [(M+H)+J; т.т. 92-119°С
ПРИМЕР М29 (5-Метокси-2- {3-(3-(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил1 -3 -оксо-пропиониламино} -4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 306 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J9) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 301 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 534 [(М+Н)+]; т.т. 176°С
ПРИМЕР М30 (К8)-[5-метокси-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 306 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J9) и 401 mg, 1.0 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенип}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 446 mg аморфно жълто вещество. MS (ISN)632 [(М-Н)']
ПРИМЕР M31 (К8)-[5-Морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изоксазол-3-ил]-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и (RS)-3-okco3-{ 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-фенил} -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща процедура М. Получават се 774 mg светло жълта пяна. MS (ISN) 687.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР М32 {5-Морфолин-4-ил-2-[3 -оксо-3 -(3 -пиразол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 306 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример
Л) и 286 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К12) съгласно обща процедура М. Получават се 367 mg светло жълто аморфно вещество. MS (ISN) 572 [(М-Н)']
ПРИМЕР МЗЗ { 5-Морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-(3-( 1,2.3]триазол-4-ил-фенил)-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 434 mg, 1.2 mmol (2-амино-5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 259 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер [CAS-No.335255-97-5] съгласно обща процедура М. Получават се 372 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 457.4 [(М+Н)+]; т.т. 151-160°С
ПРИМЕР М34 (К8)-[5-Флуоро-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-Г1,2.31триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 294 mg, 1.2 mmol (2-амино-5-флуоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 0) и 442 mg, 1.1 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 509 mg оранжево вещество.
MS (ISN) 620.1 [(М-Н)']; т.т. 42-45°С
ПРИМЕР M3 5 (К8)-[5-Етокси-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-(1,2,31триазол-1-ил1-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 641 mg, 2.0 mmol (2-амино-5-етокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л1) и 803 mg, 2.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]75
триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5)съгласно обща процедура М. Получават се 916 mg аморфно жълто вещество.
MS (ISN) 646 [(М-Н)']
ПРИМЕР M3 6 {2-ГЗ-(2-ГТиано-пиоилин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-етокси-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 106 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-етокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л1) и 123 mg, 0.5 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 159 mg жълто вещество. MS (ISN) 491 [(М-Н)'];т.т. 51 °C
ПРИМЕР M3 7 { 5-Етокси-2-(3 -оксо-3 -(3-(1,2,31-триазол-1 -ил]-фенил )-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 240 mg, 0.75 mmol (2-амино-5-етокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л1) и 215 mg, 0.75 mmol 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-[1,3]диоксин-4-он (пример L9) съгласно обща процедура М. Получават се 245 mg почти бяло вещество. MS (ISN) 532 [(М-Н)’]; т.т. 175°С
ПРИМЕР M3 8 {5-Метокси-2-(3 -оксо-3 -(3-(1,2,31-триазол-1 -ил!-фенил)-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенилУ-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 306 mg, 1.00 mmol (2-амино-5-метокси-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J9) и 271 mg, 1.0 mmol 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-[1,3]диоксин-4-он (пример L9) съгласно обща процедура М. Получават се 394 mg почти бяло вещество. MS (ISN) 518.1 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М39
{2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-метил-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-метил-4-трифлуорометилфенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 3 ) съгласно обща процедура М. Получават се 250 mg светло жълто вещество. MS (ISN) 461.2 [(М-Н)']; т.т. 181 °C (с разпадане)
ПРИМЕР М40 {5-Циано-2-[3 -(3 -циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-4-морфолин-4-ил-фенил ) карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 318 mg, 1.00 mmol (2-амино-4-циано-5морфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J12) и 245 mg, 1.0 mmol 3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К2) съгласно обща процедура М. Получават се 290 mg, 59% светло кафява пяна. MS (ISP) 490.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М41 (1<8)-Г4-Циано-5-морфолин-4-ил-2-(3 -оксо-3 - { 3 -Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметилН 1,2,31триазол-1 -ил!-фенил 1 -пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 318 mg, 1.00 mmol (2-амино-4-циано-5морфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J12) и 402 mg, 1.0 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил- [1,2,3]триазол-1-ил-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К2) съгласно обща процедура М. Получават се 370 mg, 57% светло кафява пяна. MS (ISP) 644.2 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М42 (4-Циано-2-{3-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксо-пропиониламино}-5морфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 318 mg, 1.00 mmol (2-амино-4-циано-5морфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J12) и 301 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 4) съгласно обща процедура М. Получават се 400 mg, 73% светло кафява пяна. MS (ISP) 544.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР М43 (4-Пиано-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксо-пропиониламино}-5тиоморфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 334 mg, 1.00 mmol (2-амино-4-циано-5тиоморфолин-4-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 3) и 301 mg, 1 0 mmol 3-оксо-3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 4) съгласно обща процедура М. Получават се 440 mg, 78% светло кафява пяна. MS (ISP) 562.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М 44 (К8)-[5-Хлоро-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-
1-ил1-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 774 mg, 2.49 mmol (2-амино-5-хлоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J14) и 1.0 mg, 2.49 mmol (К8)-3-оксо-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3] триазол-1 -ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 5) съгласно обща процедура М. Получават се 790 mg, 50% светло жълта пяна. MS (ISP) 635.9 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М45 (5-Хлоро-2-13-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропиониламино}-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 311 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-хлоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J14) и
301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 4) съгласно обща процедура М. Получават се 210 mg, 39% почти бяло вещество. MS (ISP) 536.1 [(М-Н)']; т.т. 172°С ПРИМЕР М46 (К8)-[5-Метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-(1,2.3]триазол1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-Фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.0 g, 3.44 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и 1.38 mg, 3.44 mmol (И.8)-3-оксо-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]триазол-1-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 5) съгласно обща процедура М. Получават се 910 mg, 43% почти бяла пяна.
MS (ISP) 616.1 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М 47 (5-Метил-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 290 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил]-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 4) съгласно обща процедура М. Получават се 240 mg, 46% жълто вещество. MS (ISP) 516.2 [(М-Н)]
ПРИМЕР М 48 {5-Хлоро-2-[3-оксо-3-(3-[1.2.41триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 311 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-хлоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 14) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 15) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg, 69% бяла пяна. MS (ISP) 522.0 [(М-Н)]
ПРИМЕР Μ 49
{5-Хлоро-2-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутил ов естер
Цитираното съединение се получава от 311 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-хлоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J14) и
286 mg, 1.0 mmol 3-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 16) съгласно обща процедура М. Получават се 160 mg, 31% светло жълта пяна. MS (ISP) 521.0 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М 50 {5-Хлоро-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 311 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-хлоро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J14) и 259 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 1) съгласно обща процедура М. Получават се 340 mg, 65% светло жълто масло. MS (ISP) 522.0 [(М-Н)']
ПРИМЕР М51 [5-Метил-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-4трифлуоро-метил-Фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 290 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и
287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 15) съгласно обща процедура М. Получават се 420 mg, 83% бяла пяна. MS (ISP) 502.1 [(М-Н)']
ПРИМЕР М52 [5-Метил-2-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 290 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и
286 mg, 1.0 mmol 3-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 16) съгласно обща процедура М. Получават се 380 mg, 76% бяла пяна. MS (ISP) 501.2 [(М-Н)1
ПРИМЕР М53 {5-Метил-2-ГЗ -оксо-(3-[ 1,2.31триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 290 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и 259 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 1) съгласно обща процедура М. Получават се 300 mg, 60% бяла пяна. MS (ISP) 502.1 [(М-Н)]
ПРИМЕР М54 {5-Метил-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-ил-Фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 290 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и 286 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К12) съгласно обща процедура М. Получават се 370 mg, 74% бяло вещество. MS (ISP) 503.3 [(М-Н)']; т.т. 172°С
ПРИМЕР М55 (К8)-[5-Хлоро-2-(3-оксо-3-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметилМ1.2,31триазол-
1-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-триФлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 900 mg, 2.90 mmol (2-амино-5-метил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и
1.16 g, 2.90 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-(1,2,4] триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 14) съгласно обща процедура М. Получават се 790 mg, 43% светлло жълта пяна.
MS (ISP) 635.3 [(М-Н)]
ОБЩА ПРОЦЕДУРА N
Получаване на 4-арил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,41диазепин-2-они
Разтвор или суспензия на 1.0 mmol {2-[3-арил-3-оксо-пропиониламино]-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер или [2-[3-арил-3-оксо-пропиониламино]фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер в 5 mL CH2CI2 [ако е необходимо могат да се прибавят 5-15 mmol анизол или 1,3-диметоксибензен], се третира с 0.5 до 5.0 mL TFA при 0°С и разбъркването продължава при 23°С докато TLC даде индикации за пълното консумиране на изходните материали.
Работна процедура а: Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се третира с малко етер, при което веществото изкристализира. Полученият продукт се разбърква с наситен разтвор на NaHCO3 или 1М разтвор на Na2CO3, филтрира се, промива се с вода и етер, или смес от етер/THF/MeOH и се суши, при което се получава цитираното съединение, което ако е необходимо може да се пречисти чрез прекристализиране от 1,4-диоксан или чрез силика гел колонна хроматография с циклохексан/етил ацетат или етил ацетат/етанол.
Работна процедура б: Реакционната смес се разрежда с DCM или EtOAc, промива се с наситен разтвор на №НСОЗ или 1М разтвор на Na2CO3, разсол и се суши над магнезиев сулфат или натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава продукт, който може да се тритурира с етер или смес от етер/THF/MeOh и се получава цитираното съединение, което ако е необходимо може да се пречисти чрез прекристализиране от 1,4-диоксан или чрез силика гел колонна хроматография с циклохексан/етил ацетат или етил ацетат/етанол.
ПРИМЕР 1
4-[3-(5-Хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил1-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[5-морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 51 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 487 [(M+H)+J; т.т. 200°С.
ПРИМЕР 2
4-(8-Морфолин-4-ил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M2) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 11 mg жълто вещество.
MS (ISP) 416 [(M+H)+J; т.т. 220°С.
ПРИМЕР 3 4-ГЗ-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь1[ 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]3-оксо-пропиониламино]-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M3) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 29 mg жълто твърдо вещество.
MS(ISP)471 [(M+H)+J; т.т. 170°С.
ПРИМЕР 4
3-(4-Оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[ЬН1,41диазепин-2-ил)-бензонитрил Цитираното съединение се получава от {2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-пирол-1-ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М5) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 1.51 g жълто твърдо вещество.
Алтернативно цитираното съединение също може да се получи от 3-(3-цианофенил)^-(2-нитро-5-пирол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионамид (пример М4) чрез редуктивно циклизиране с SnCl2*H2O в EtOH при 70°С съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 161 mg маслинено зелено твърдо вещество.
MS (EI) 326 (М+); т.т. 219°С.
ПРИМЕР 5 4-(2-Хлоро-фенил)-1-Г2-(3-циано-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]лиазепин-7-ил]-1 Н-пирол-З-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от ХГ-{5-[3-(2-хлоро-фенил)-4-циано-пирол-1 ил]-2-нитро-фенил}-3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропионамид (пример М6) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 164 mg кафяво вещество.
MS (EI) 461 (М+) и 463 [(М+2)+]; т.т. 252°С. (с разпадане)
ПРИМЕР 6
-[2-(3-Циано-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо1Ь1Г 1 Д1диазепин-7-ил)-4-фенил1 Н-пирол-3 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-М-[5-(3-циано-4-фенилпирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксо-пропионамид (пример М7) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 206 mg кафяво вещество. MS (EI) 427 (М+); т.т. 274°С. (с разпадане) ПРИМЕР 7
4-(3-Йодо-фенил)-8-пирол-1 -ил-1.3-дихидро-бензоГЬК 1.41диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 3-(3-йодо-фенил)-Ь1-(2-нитро-4-пирол-1-илфенил)-3-оксо-пропионамид (причер М8) чрез редуктивно циклизиране с БпС^НгО в EtOH при 70°С съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 624 mg маслинено зелено твърдо вещество. MS (EI) 427 (М+); т.т. 215-217°С.
ПРИМЕР 8
3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь1Г1.41диазепин-2-ил)-бензамид Смес от 214 mg, 0.5 mmol 4-(3-йодо-фенил)-8-пирол-1-ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 7), 4 mg, 3 mol% Pd(OAc)2, 8 mg, 8 mol% УРИз и 0.52 mL, 2.5 mmol HDMS в 2 mL DMF се разбърква под атмосфера от CO при 60°С в продължение на 4 h. Сместа се извлича чрез етил ацетат, промива се с 1N разтвор на НС1, наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава тъмно кафяво вещество, което се
пречиства чрез силика тел колонна хроматография с етил ацетат/метанол 95:5. получават се 97 mg жълто кафяво вещество.
MS (EI) 344 (М)+; 238-239°С (с разпадане)
ПРИМЕР 9
-(8-Йодо-4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-3 Н- бензоГЬК 1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-Ь1-(4-йодо-2-нитро-5пирол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионамид (пример М9) чрез редуктивно циклизиране с SnCb'FLO в EtOH при 70°С съгласно обща процедура J (метод б). Получават се 344 mg жълто вещество. MS (EI) 452 (М+); т.т. 215°С.
ПРИМЕР 10 3-[8-(2-Метокси-етокси)-4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ъ1Г1Д1диазепин-2 -ил )-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от [2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(2-метокси-етокси)-4-пирол-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М10) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 22 mg бежово вещество.М8 (EI) 400 (М)+; т.т. 189-195°С ПРИМЕР 11
3-[7-(3-Хидроксиметил-пирол-1-ил)-4-оксо-4.5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1.4]-диазепин-
2- ил)-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-№[5-(3-хидроксиметилпирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксо-пропионамид (пример Ml 1) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 60°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 18 mg кафяво вещество. MS (EI) 356 (М+)
ПРИМЕР 12
3- Г4-Оксо-7-(3-фенил-пирол-1 -ил)- 4,5-дихидро-ЗН-бензо|Ъ1Г 1,41-диазепин-2-ил)бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-Щ2-нитро-5-(3-фенилпирол-1-ил)-фенил]-3-оксо-пропионамид (пример Ml 2) чрез редуктивно
циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 11 mg жълто вещество. MS (EI) 402 (М+)
ПРИМЕР 13
3-(7-(3-Метоксиметил-пирол-1 -ил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо(Ь][ 1,5]-диазепин-
2- ил)-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-№-[5-(3-метоксиметилпирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксо-пропионамид (пример М13) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 11 mg кафяво вещество. MS (EI) 370 (М+)
ПРИМЕР 14
3- (7-(2- Метоксиметил-пирол-1 -ил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо(Ь][ 1.51-диазепин-
2- ил)-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 3-(3-циано-фенил)-1Ч-(5-(2-метоксиметилпирол-1-ил)-2-нитро-фенил]-3-оксо-пропионамид (пример Ml 4) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 178 mg кафяво вещество. MS (EI) 370 (М+)
ПРИМЕР 15
3- Г2-(3-Циано-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ111,4]-диазепин-7-ил 1-1Нпирол-2-кабоксилна киселина метилов естер
Цитираното съединение се получава от [2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(2-метокси-етокси)-4-пирол-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М10) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 80°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 178 mg кафяво вещество. MS (EI) 384 (М+); т.т. >207°С (с разпадане)
ПРИМЕР 16
4- (3-Имидазол-1 -ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензоГЬИ 1,41-диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от (2-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксопропиониламино]-4-пирол-1-ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 7) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.
Получават се 1.03 g жълто вещество.
Алтернативно цитираното съединение може да се получи от 3-(3-имидазол-1-илфенил)-№(2-нитро-5-пирол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионамид (пример Ml 6) чрез редуктивно циклизиране с Fe/HOAc в THF/H2O при 60°С съгласно обща процедура J (метод d). Получават се 100 mg кафяво вещество-MS (EI) 367 (М)+;т.т. 220°С ПРИМЕР 17
3-(8-Метокси-4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ][ 1,4]-диазепин-2-ил)бензонитрил
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-метокси-4-пирол-1-ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 8) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.
Получават се 10 g жълто вещество. MS (EI) 356 (М+)
ПРИМЕР 18
3-[7-(2-трет-Бутил-пирол-1-ил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1.41диазепин-2-ил)-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от {4-(2-трет-бутил-пирол-1-ил)-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-метокси-фенил} -карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml 9) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 22 g жълто вещество. MS (EI) 412 (М+); т.т. >250°С ПРИМЕР 19
2-ГЗ-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1Г 1,51- диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-4-карбоксилна киселина етилов естер
Смес от 0.3 g, 0.84 mmol 3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-тиобензамид [ получен от 3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил (пример 4) както следва: към разтвор на 1.38 mL, 6.5 mmol хексаметилдисилазан в 6 mL 1,3-диметил-2-имидазолидинон при 23°С се прибавят 0.34 g, 6.3 mmol натриев метоксид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min и образуваният син разтвор се прибавя към
разтвор на 0.98 g, 3 mmol 3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил (пример 4) в 9 mL 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Сместа се разбърква в продължение на 3 h при 23 °C и се излива в 200 ml вода. После сместа се екстрахира с етил ацетат, органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се разбърква за 0.5 h с 150 ml вода и образуваната утайка се изолира чрез филтриране и след сушене се получават 0.86 g 3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)тиобензамид като светло жълто твърдо вещество, т.т. 198-201 °C (с разпадане), MS (ISN) 359.0 [(М-Н)-]] и 0.16 ml, 1.26 mmol етил бромопируват в 4 mL етанол се загрява при кипене на обратен хладник за 20 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се тритурира с етил ацетат и се получава цитираното съединение като светло жълто вещество, добив 0.24 g.
MS (ISP) 455.2 [(М-Н)-]; 198-201 °C
ПРИМЕР 20
4-[3-(4-Хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь111,41-диазепин-2-он
Към разбъркван разтвор на 0.34 g, 0.75 mmol 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]- диазепин-2-ил)-фенил]-тиазол-4-карбоксилна киселина етилов естер (пример 19) в 35 mL THF при -20°С за 40 min се прибавя на три порции 3.5М разтвор на натриев дихидро-бис(2-метоксиетокси)-алуминат в 0.94 mL, 3.3 mmol толуен. Разбъркването продължава при -20°С още 20 min и реакционната смес после се излива в ледено охладена 10% водна оцетна киселина. Полученият продукт се екстрахира с етил ацетат и органичният слой се промива последователно с вода, наситен разтвор на Na2CO3 и разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се тритурира с метанол и се получават 0.28 g от цитираното съсединение като светло жълто вещество.
MS (ISN) 413.1 [(М-Н)-]; 238-240°С
ПРИМЕР 21
8-Пирол-1 -ил-4-(3-Г 1,2,31триазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,41-диазепин-
2-он
Цитираното съединение се получава от {2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)пропиониламино]-4-пирол-1 -ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 20) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 36 g светло жълто вещество. MS (ISP) 369 [(М+Н)+]; т.т. 206-209°С ПРИМЕР 22
4- (3-Оксазол-2-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1.4]-диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 137 mg (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 271 mg 2,2-диметил-6-(3оксазол-2-ил-фенил)-[1,3]диоксин-4-он (пример L5) съгласно обща порцедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 83 g светло жълто вещество.
MS (ISP) 369.2 [(М+Н)+1; т.т. 251-253°С
ПРИМЕР 23
5- [3-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ъ1[ 1,51- диазепин-2-ил)-фенил1оксазол-4-карбоксилна киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 164 mg (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 2) и 206 mg 5-(3-(2,2-диметил-
6- оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер (пример L6) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 83 g светло жълто вещество. MS (ISP) 441.2 [(M+H)+J; т.т. 222-224°С ПРИМЕР 24
5-ГЗ-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1[1.51- дид^пин-2-ил 1-фенил]оксазол-4-карбоксилна киселина (2-хидрокси-етил)-амид
Разтвор на 35 mg (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер (пример J 2) в lmL 2-амино-етанол се разбърква при 50°С в продължение на 4 h. Сместа се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши и изпарява под вакуум, остатъкът се тритурира с етил ацетат и се получават 20 mg от цитираното съединение като бледо жълто вещество. MS (ISP) 456.4 [(М+Н)+]; т.т. 228-230°С
ПРИМЕР 25
2-[3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4.5-дихидро-ЗН-бензо(Ь1[ 1.51- диазепин-2-ил)-фенил1оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер
Цитираното съединение се получава от 680 mg (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 2) и 820 mg 2-[3-(2,2-диметил-
6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер (пример L7) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура
N. Получават се 770 g светло жълто вещество.
MS (ISP) 433.2 [(М+Н)+]; т.т. 240-245°С (с разпадане)
ПРИМЕР 26
4-[3-(4-Хидроксиметил-оксазол-2-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1.3-дихидробензо[Ь1Г 1,4]-диазепин-2-он
Към разтвор на 88 mg 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер (пример 25) в 1.5 mL THF се прибавят постепенно 0.012 mL МеОН и 6.5 mg, 0.3 mmol литиев борохидрид. Сместа се разбърква при 40°С в продължение на 1 h и после се | разпределя мужду етил ацетат и IN НС1. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:2) като елуент и се получават 24 mg от цитираното съединение като светло жълто вещество.
MS (ISP) 399.4 [(М+Н)+]; т.т. 240-242°С
ПРИМЕР 27
2-[3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4.5-дихидро-ЗН-бензоГЬ11Т ,51- диазепин-2-ил)-фенил1оксазол-4-карбоксилна киселина амид
Суспензия на 44 mg 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер (пример 25) в 3 mL 5N разтвор на NH3 в МеОН се разбърква при 30°С в продължение на 3 h. Полученият неразтворим продукт се отфилтрира и разтворът се отделя под вакуум. Остатъкът се тритурира с етил ацетат и се получават 22 mg от цитираното съединение като светло жълто вещество.
MS (ISP) 412.2 [(M+H)+J; т.т. 232-234°С
ПРИМЕР 28
4-[3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[ЬК1,51- диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.9 g (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 2.5 g 5-(3-(2,2-диметил-6оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-фенил]-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер (пример L8) съгласно обща процедура М Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.85 g светло жълто вещество. MS (ISP) 457.2 [(М+Н)+]; т.т. 213-215°С ПРИМЕР 29
4-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 191 mg (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 211 mg 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 92 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 383.2 [(М+Н)+); т.т. 248-250°С
ПРИМЕР 30
4-ГЗ-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[ 1,51- диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-2-карбоксилна киселина амид
Проба от 0.07 g 4-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]- диазепин-
2-ил)-фенил]-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер (пример 28) реагира с амоняк по аналогичен начин на процедурата, описана в пример 27 и се получават
0.05 g светло жълто вещество. MS (ISP) 428.4 [(М+Н)+]; т.т. 267-269°С
ПРИМЕР 31
2-[3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[1,5]- диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-4-карбоксилна киселина бис-(2-хидрокси-етил)-амид
Разтвор на 88 mg 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер (пример 25) в 2 mL 2-(2-хидрокси-етиламино)-етанол се разбърква при 50°С в продължение на 6 h. Сместа се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши и изпарява под вакуум, остатъкът се тритурира с етил ацетат и се получават 32 mg от цитираното съединние като светло жълто вещество. MS (ISP) 500.4 [(Μ Η) ] ПРИМЕР 32
4-[3-(4-Оксо-7-пирол-1-ил-4.5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,51-диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-2-карбоксилна киселина бис-(2-хидрокси-етил)-амид
Проба от 0.26 g 4-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]- диазепин-
2-ил)-фенил]-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер (пример 28) реагира с 2амино-етанол по аналогичен начин на процедурата, описана в пример 34 и се получават 0.07 g светло жълто вещество. MS (ISP) 472.3 [(М+Н)+]; т.т. 236-238°С ПРИМЕР 33
4-[3-(2-Хидроксиметил-оксазол-4-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро- бензо[Ь1[ 1,4]-диазепин-2-он
Проба от 0.14 g 4-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]- диазепин-
2-ил)-фенил]-тиазол-2-карбоксилна киселина етилов естер (пример 28) реагира с | натриев дихидро-бис(2-метоксиетокси)алуминат по аналогичен начин на j процедурата, описано в пример 20 и се получават 0.03 g от цитираното съединение | като почти бяло вещество. MS (ISP) 415.2 [(М+Н)+]; т.т. 185-190°С (с разпадане)
I ПРИМЕР 34 *
I
2-[3-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1Г 1,51- диазепин-2-ил)-фенил1тиазол-4-карбоксилна киселина бис-(2-хидрокси-етил)-амид
Разтвор на 88 mg 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,5]диазепин-2-ил)-фенил]-оксазол-4-карбоксилна киселина метилов естер (пример 25) в 2 mL 2-амино-етанол се разбърква при 50°С в продължение на 2 h. Сместа се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши и изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силика гел, при което се използва етил ацетат/хексан (1:1) като елуент и пречистеният продукт се тритурира с етер. При това се получават 20 mg от цитираното съединение като светло жълто вещество. MS (ISP) 456.4 [(М+Н)+1; т.т. 242-244°С ПРИМЕР 35
4-Г 3 -(4-Диметиламино-метил)-тиазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1 -ил-1,3 -дихидробензо[Ь1[ 1,41-диазепин-2-он
Смес от 88 mg, 0.2 mmol 4-[3-(4-(хлорометил)-тиазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он, {получен както следва: смес от 144 mg 3(4-оксо-7-пирол-1-ил-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-тиобензамид, получен както от 3-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил (пример 4), както е описано в пример 19], 76 mg 1,3-дихлоро-2-пропанон и 50 mg натриев бикарбонат в 3 mL 1,4-диоксан се загряват при 60°С в продължение на 15 h. Реакционната смес се охлажда до 20°С и се разрежда с 20 mL вода. Получената утайка се събира и се суши и се получават 154 mg 4-[3-(4-хлорометил)-тиазол-2ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3-дихидро- бензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он като светло кафяво вещество, MS (ISP) 427.4 [(М+Н)+].} и 10 mg, 0.06 mmol калиев йодид в 1 mL, 5.5 mmol 33%-ов разтвор на диметиламин в метацрд се загрява до 40°С в продължение на 2 h. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:1) като елуент и се получават 31 mg от цитираното съединение като светло кафяво вещество.
MS (ISP) 442.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР 36
4-[3-(4-Морфолин-4-ил-метил-тиазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо(Ь][ 1,4]-диазепин-2-он
Смес от 65 mg, 0.15 mmol 4-[3-(4-(хлорометил)-тиазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он, (виж пример 35), 0.11 mL, 1.2 mmol морфолин и 5 mg, 0.03 mmol калиев йодид в 1 mL метанол се загрява до 40°С в продължение на 1 h. Сместа се разрежда с вода и образуваната утайка се събира чрез филтриране и се хроматографира върху силика гел като се използва етил ацетат/метанол като елуент и се получава цитираното съединение като светло ί кафяво вещество. MS (ISP) 484.3 [(М+Н)+]
Ф ПРИМЕР 37 ! [4-(3-Имидазол-1-ил-фенил)-8-йодо-2-оксо-2,3-дихидро-1Н- бензо[Ь][1,4]-диазепин-
7-ил1-ацетонитрил j цитираното съединение се получава от 520 mg, 0.89 mmol {5-цианометил-2-[3-(3i имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-йодо-фенил} -карбаминова
I киселина трет-бутилов есетер (пример М 21) чрез третиране с TFA в CH2CI2
J
S съгласно обща процедура N. Получават се 297 mg светло жълто вещество, j MS (ISP) 467 [(М+Н)+); т.т. 243-245°С
ПРИМЕР 38
4-(3-( 2-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил1-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-ЕЗСдихидро-бензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от ( 100 mg, 0.17 mmol (2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино]-5-морфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третΪ бутилов естер (пример М 22) чрез третиране с TFA в СЦ2С12 съгласно обща
процедура N. Получават се 32 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 470 [(M+H)+J; т.т. 211 °C
ПРИМЕР 39
4-(3-(3-Хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил1-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо|Ь11 1.41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 57 mg. 0.08 mmol (1<8)-[5-морфолин-4-ил-2(З-оксо-З-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил }пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 23) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 11 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 487 [(M+H)+J; т.т.196°С ПРИМЕР 40
4-[3 -(5-Диметиламинометил-[ 1,2.3 1триазол-1 -ил )-фенил]-7-морфолин-4-ил-8трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензоГЬ1[1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 138 mg. 0.218 mmol (2-{3-[3-(5-диметиламинометил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил )-фенил]-3 -оксо-пропионил-амино } -5-морфолин-4ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 24) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 37 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 514 [(M+H)+J; т.т.180°С
ПРИМЕР 41
4-ГЗ-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-7-тиоморфолин-4-ил-8-триФлуорометил-1.3дихидро-бензоГЬП 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 310 mg, 0.5 mmol (2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-5-тиоморфолин-4-ил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 25) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 80 mg жълто вещество. MS (ISP) 487.2 [(М+Н)+); т.т.230-233°С
ПРИМЕР 42
4-(4-Оксо-8-тиоморфолин-4-ил-7 -трифлуорометил-4.5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 265 mg, 0.5 mmol {2-[3-(2-циано-пиридин-4ил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-тиоморфолин-4-ил-4-трифлуорометил-фенил} карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 26) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 111 mg жълто вещество.
MS (ISP) 431.1 [(М+Н)+1; т.т. 195-199°С
ПРИМЕР 43
7-(1.1-Диоксо-11 6-тиоморфолин-4-ил)-4-13-(5-хидроксиметил-[1,2,31триазол-1-ил)фенил1-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (RS)-[5-(l,l-flHOKCO-lJ 6-тиоморфолин-4ил )-2-(3 -оксо-3 - { 3 -[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-1,2,3 ]триазол-1 -ил]фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М 27) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 115 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 535.2 [(M+H)+J; т.т. 216°С (с разпадане)
ПРИМЕР 44
4-(8-Метокси-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ]Г1,4]-диазепин-2ил)-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 293 mg, 0.61 mmol {2-[3-(2-циано-пиридин4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-метокси-4-трифлуоро-метил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 28) чрез третиране с TFA в СН2О2 съгласно обща процедура N. Получават се 180 mg жълто вещество.
MS (ISP) 360 (М+); т.т. 227°С
ПРИМЕР 45
-метокси-4-[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензоПУИ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 254 mg, 0.48 mmol (5-метокси-2-{3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-4-трифлуорометил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 29) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 96 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 416 [(М+Н)+1; т.т. 225°С
ПРИМЕР 46
4-[3-(5-Хидроксиметил-[1,2,31триазол-1-ил)-фенил1-7-метокси-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь111,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 404 mg, 0.64 mmol (RS)-[5-MeroKCH-2-(3оксо-3-{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил } пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 30) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 134 mg жълто вещество. MS (ISP) 432 [(М+Н)+]; т.т. 225°С ПРИМЕР 47
7-Метокси-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-11.2.3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ъ1[ 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 86 mg, 0.2 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-метокси-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 46) чрез третиране с 0.044 mL, 0.6 mmol SOCI2 в 2 mL CH2CI2 при температура от 23 °C до кипене на обратен хладник за 15 min, последвано от изпаряване до сухо. Полученият суров хлорид се разтваря в 2 mL DMF и се разбърква с каталитично количество Nal и 0.17 mL, 2.0 тто1пиролидин при 23 °C докато TLC покаже пълно превръщане на хлорида. Реакционната смес се извлича с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава жълто полутвърдо вещество, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография. Получават се 47 mg жълто вещество. MS (ISP) 485 [(М+Н)+]; т.т. 215°С.
ПРИМЕР 48 4-(3-(5-Хидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[5-морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазод-3 -ил]-фенил} -цропиониламино)-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутццрв естер (пример 31) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 386 rtig бяло вещество. MS (ISP) 467.3 [(М+Н)+]; т.т. 237-238°С
ПРИМЕР 49
7-Морфолин-4-ил-4-(3 -пиразол-1 -ил-фенил)- 8-трифлуоро-метил-1,3 -дихидробензо1Ь][ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 322 mg, 0.56 mmol {5-морфолин-4-ил-2-[3оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил )-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 32) чрез третиране с TFA в СН2С1г съгласно обща процедура N. Получават се 146 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 456 [(M+H)+J; т.т. 166°С
ПРИМЕР 50
7-Морфолин-4-ил-4-(3-[ 1,2.31триазол-4-ил-фенил)- 8-трифлуоро-метил-1.3дихидро-бензо[Ь111,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 360 mg, 0.627 mmol {5-морфолин-4-ил-2-[3оксо-3 -(3 -[ 1,2,3 ]триазол-4-ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 33) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 176 mg жълто вещество.
MS (ISP) 467.3 [(M+H)+J; т.т. 237-238°С
ПРИМЕР 51
7-Флуоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2.31триазол-1 -ил)-Фенил1- 8-трифлуоро-метил-
1.3- дихидро-бензо[Ь1Г 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 489 mg, 0.787 mmol (Я8)-[5-флуоро-2-(3оксо-3 - { 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил} пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М34) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 87 mg жълто вещество. MS (ISP) 418.1 [(М-Н)-]; т.т. 197-199°С ПРИМЕР 52
7-Етокси-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,31триазол-1 -ил)-фенил1- 8-трифлуорометил-
1.3- дихидро-бензоГЬ1Г 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 360 mg, 0.627 mmol (RS)-[5-Etokch-2-(3оксо-3 - {3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил } пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов
естер (пример М35) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 360 mg жълто вещество. MS (ISP) 467.3 [(МН)+]; т.т.237-238°С ПРИМЕР 53
4-(8-Етокси-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2ил)-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 360 mg, 0.627 mmol {2-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-етокси-4-трифлуоро-метил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 36) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 28 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 373 [(М+Н)+]; т.т. 233°С
ПРИМЕР 54
4-[3-(5-циклопропиламинометил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил1-7-етокси-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 134 mg, 0.3 mmol 7-етокси-4-[3-(5хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]- 8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 52) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 10 еквивалента циклопропиламин както е описано в пример 47. Получават се 55 mg жълто вещество. MS (ISP) 483 [(М-Н)-]; т.т. 80°С
ПРИМЕР 55
7- Етокси-4-(3-{5-Г(2,2,2,трифлуоро-етиламино)-метил]-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил1-
8- трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1 ,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 134 mg, 0.3 mmol 7-етокси-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]- 8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 52) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 20 еквивалента 2,2,2-трифлуороетиламин както е описано в пример 47. Получават се 57 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 527 [(М+Н)+]; т.т. 135°С
ПРИМЕР 56
7-Етокси-4-ГЗ-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил!-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь1[ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 203 mg, 0.38 mmol {5-етокси-2-[3-оксо-3-(3[ 1,2,3 ]-триаз ол-1 -ил] -фенил)-пропиониламино] -4-трифлуорометил-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M3 7) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 148 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 416 [(M+H)+J; т.т. 215°С
ПРИМЕР 57
7-Метокси-4-[3-[1,2,3]триазол-1 -ил)-Фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензоГЬЦ! ,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 394 mg, 0.758 mmol [5-метокси-2-[3-оксо-3(3-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил]-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил} карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M3 8) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 169 mg светло кафяво вещество. MS (ISP) 400.3 [(М-Н)-]
ПРИМЕР 58
4-(8-Метил-4-оксо-7-триФлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[1.4]-диазепин-2ил)-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-метил-4-трифлуоро-метил-фенил}-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М 39) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 113 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 343 [(М-Н)-]; т.т. 235°С
ПРИМЕР 59
2-(3-Циано-фенил)-8-морфолин-4-ил-4-оксо-4.5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[1,41диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.28 g, 0.57 mmol {5-циано-2-[3-(3-цианофенил)-3 -оксо-пропиониламино] -4-морфолин-4-ил-фенил } -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М40) чрез третиране с TFA в СН2СЬ съгласно обща процедура N. Получават се 130 mg, 61% жълто вещество.
MS (ISP) 372.2 [(М+Н)+]; т.т. 259°С
100
ПРИМЕР 60
2-13-(5-Хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил1-8-морфолин-4-ил-4-оксо-4,5дихидро-ЗН-бензо(Ь1[ 1,41-диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.36 g, 0.56 mmol (RS)-[4-imaHO-5морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3 -{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[ 1,2,3] триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М 41) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 152 mg, 61% жълто вещество.
MS (ISP) 444.3 [(М+Н)+]; т.т. 180°С © ПРИМЕР 61
2-ГЗ-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8-морфолин-4-ил-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]-диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.39 g, 0.71 mmol (4-циано-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксо-пропиониламино}-5-морфолин-4-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 42) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 215 mg, 70% светло жълто вещество. MS (ISP) 428.5 [(M+H)+J; т.т. 252°С
ПРИМЕР 62
2-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-4,5-дихидро-ЗНф бензо|ЪЦ 1,41-диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.43 g, 0.77 mmol (4-циано-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксо-пропиониламино}-5-морфолин-4-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М42) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 280 mg, 82% светло жълто вещество. MS (ISP) 444.3 [(М+Н)+]; т.т. 245°С
ПРИМЕР 63
7-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1 3дихидро-бензоГЬП 1,4]-диазепин-2-он
101
Цитираното съединение се получава от 0.79 g, 1.24 mmol (RS)-[5-xnopo-2-(3-OKCO-3(3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М44) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 350 mg, 65% почти бяло вещество. MS (ISP) 436.4 [(М+Н)]; т.т.198°С ПРИМЕР 64
7-Хлоро-4-(3-(5-хидроксиметил-Г 1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензоПЯГ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.78 g, 1.22 mmol(RS)-[5-xnopo-2-(3-oKco-3[3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 55) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 370 mg, 70% светло кафяво вещество.
MS (ISP) 436.4 [(M+H)+J; т.т. 212°С
ПРИМЕР 65
7-Хлоро-4-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1- фенил!-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь]( 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.20 g, 0.37 mmol (5-хлоро-2-{3-[3-(3-метилизоксазо л-5 -ил )-фенил] -3 -оксо-пропиониламино } -4-трифлуорометил-фенил )карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М45) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 131 mg, 84% почти бяло вещество. MS (ISP) 418.1 [(M+H)+J; т.т. 252°С
ПРИМЕР 66
7-Хлоро-4-[3-(5-циклопропиламинометил-[ 1,2 Д]трИЦ30л-1 -ил)-фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 218 mg, 0.50 mmol 7-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 63) чрез реакция с тионилхлорид в
102 дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMF, както е описано в пример 47. Получават се 135 mg, 57% почти бяло вещество. MS (ISP) 476.3 [(M+H)+J; т.т. 191 °C
ПРИМЕР 67
7-Хлоро-4-[3-(5-циклопропиламинометил-Г1.2.31триазол-1-ил)-фенил1-8трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 218 mg, 0.50 mmol 7-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил )-фенил]-8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 63) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMF, както е описано в пример 47. Получават се 130 mg, 55% почти бяло вещество. MS (ISP) 475.3 [(M+H)+J; т.т. 206°С
ПРИМЕР 68 4-[3-(5-Хидроксиметил-Г1,2,3]триазол-1-ил)-фенил1-7-метил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензоГЬИ 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.90 g, 1.46 mmol (RS)-[5-MeTiui-2-(3-OKCO-3{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М46) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 400 mg, 66% почти бяло вещество. MS (ISP) 416.4 [(M+H)+J; т.т.215°С ПРИМЕР 69
4-ГЗ-(5-Циклопропиламинометил-Г 1.2,3]триазол-1 -илГФенил^-метил^трифлуорометил-! ,3-дихидро-бензо[Ь1[1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 218 mg, 0.50 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-метил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он (пример 68) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMF, както е описано в пример 47. Получават се 155 mg, 68% светло жълто вещество.
MS (ISP) 455.3 [(M+H)+J; т.т. 181°С
103
ПРИМЕР 70
7-Метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензоГЬН 1,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.23 g, 0.44 mmol (5-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино } -4-трифлуорометил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 47) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 157 mg, 88% почти бяло вещество. MS (ISP) 398.1 [(М-Н)-]; т.т. 240°С
ПРИМЕР 71
7-Хлоро-4-(3-[ 1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензоГЬИ! ,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.35 g, 0.67 mmol (5-хлоро-2-[3-оксо-3-(3[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М48) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 211 mg, 78% светло жълто вещество. MS (ISP) 406.4 [(М+Н)+]; т.т. 258°С
ПРИМЕР 72
7-Хлоро-4-(3-имидазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.15 g, 0.29 mmol {5-хлоро-2-[3-(3ими дазол-1 -ил-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-4-трифлу оро-метил-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 49) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 55 mg, 47% светло жълто вещество. MS (ISP) 405.4 [(М+Н)+]; т.т. 225°С
ПРИМЕР 73
7-Хлоро-4-(3-Г 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензоГЬШ ,4]-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.63 тто1{5-хлоро-2-[3-оксо-3-(3[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуоро-метил-фенил } 104
карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 50) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 152 mg, 60% светло жълто вещество. MS (ISP) 406.4 [(М+Н)+]; т.т. 219°С
ПРИМЕР 74
7-Метил-4-(3-Г 1,2,41триазол-1 -ил)-Фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.41 g, 0.81 mmol {5-метил-2-[3-оксо-3-(3- [1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуоро-метил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 51) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 152 mg, 60% почти бяло вещество. MS (ISP) 386.3 [(М+Н)+];т.т. 241°С
ПРИМЕР 75
4-(3-Имидазол-1 -ил)-фенил)-7-метил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.37 g, 0.74 mmol {5-метил-2-[3-(3имидазол-1 -ил-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-4-трифлуоро-метил-фенил} карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 52) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 152 mg, 60% почти бяло вещество. MS (ISP) 385.3 [(M+H)+J; т.т. 212°С
ПРИМЕР 76
7-Метил-4-(3-Г 1,2.3 Тгриазол-1 -ил)-Фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензоГЬП 1,41-диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.29 g, 0.58 mmol {5-метил-2-[3-оксо-(3[1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуоро-метил-фенил} карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 53) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 143 mg, 64% почти бяло вещество. MS (ISP) 386.3 [(М+Н)+]; т.т. 237°С
ПРИМЕР 77
105
7-Метил-4-(3-пиразол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1.3-дихидро-бензо|Ъ1Г1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.36 g, 0.72 mmol {5-метил-2-[3-оксо-3-(3пиразол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуоро-метил-фенил} -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 54) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 182 mg, 66% почти бяло вещество.
MS (ISP) 385.2 [(M+H)+J; т.т. 235°С
ПРИМЕР 78
Оцетна киселина 2-ГЗ-(4-оксо-7-пирол-1 -ил-4.5-дихидро-ЗН-бензо[Ь11 1,41-диазепин-
2-ил)-фенил1-оксазол-4-ил метилов естер
а) 4-[3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1 -ил-1.3-дихидробензоГЬК 1,41диазепин-2-он
Суспензия от 1.0 g 4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]-диазепин-2-он (пример 26) в 15 mL CH2CI2 и 0.27 mL тионилхлорид се загрява до 40°С за 0.5 h и след това се охлажда на ледена баня. Полученото твърдо веещество се изолира чрез филтриране и се промива с СН2С12 и се получава 1.0 g 4-[3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он като жълти кристали.
Б) Оцетна киселина 2-[3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1ГЕ41диазепин-2-ил)-фенил1-оксазол-4-ил метилов естер
Смес от 146 mg 4-[3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, 52 mg АсОК и 6 mg KI в 1 mL Ν,Νдиметилформамид се загрява до 100°С в продължение на 0.5 h. Сместа се охлажда и се разрежда с вода. Образуваната утайка се изолира члез филтриране и се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва AcOEt/CH2Cl2 (2:1 об/об) като елуент и се получават 45 mg от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 458.3 [(M+H)+J; т.т. 206-207°С
ПРИМЕР 79
106
4-[3-(4-Метиламинометил-оксазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1 -ил-1,3 -дихидробензо(Ь111,41-диазепин-2-он
Смес от 125 п^4-[3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 78а) и 5 mg калиев йодид в 8М разтвор на метиламин в 1.5 mL етанол се разбърква при 20°С в продължение на 16 h. Прибавят се 20 ml вода и образуваната утайка се събира чрез филтриране и се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва МеОН като елуент. Продуктът се разбърква с 10 mL 20%-ов метанол, като сместа се нагласява до pH 11 чрез прибававяне на 1N разтвор на NaOH, и твърдото вещество се изолира чрез филтриране. Получават се 54 mg от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 412.3 [(M+H)+J; т.т. 182-183°С
ПРИМЕР 80
4-(3-(4- Диметил аминометил-оксазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1-ил-1,3-дихидробензо[Ь111,41-диазепин-2-он
Смес от 125 пщ4-[3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1-ил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 78а) и 5 mg калиев йодид в 5.6М разтвор на диметиламин в 1.5 mL етанол се разбърква при 20°С в продължение на 16 h. Прибавят се 20 ml вода и образуваната утайка се събира чрез филтриране и се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва МеОН като елуент. Продуктът се разбърква с 10 mL 20%-ов метанол, като сместа се нагласява до pH 11 чрез прибававяне на 1N разтвор на NaOH, и твърдото вещество се изолира чрез филтриране. Получават се 50 mg от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 426.5 [(М+Н)+]; т.т. 172-175°С
ПРИМЕР 81
4-[3-(4-МорФолин-4-илметил-оксазол-2-ил)-фенил1-8-пирол-1 -ил-1.3- дихидробензоГЬП 1,41-диазепин-2-он
Смес от 125 mg4-[3-(4-xnopOMeTHn-OKca3on-2-Hii)^eHHJi]-8-nHpon-l-Hn-l,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 78а), 0.25 mL морфолин и 5 mg калиев йодид в 1 mL ЕЮН се разбърква при 60°С в продължение на 2 h, прибавят се 20 mL
107
Н2О към охладения разтвор и утайката се събира чрез филтриране и се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва метанол за елуент. Продуктът се разбърква с 10 mL 20% воден МеОН и сместа се нагласява до pH 11 чрез прибавяне на 1N разтвор на NaOH, и след това твърдото вещество се изолира чрез филтриране до получаване на 60 mg цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 468.3 [(М+Н)+]; т.т. 166-167°С
ПРИМЕР 82
4-(4-Оксо-7-пирол-1 -ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[ЬП 1,41-диазепин-2-ил)-пиридин-2карбонитрил
Смес от 0.14 g (2-амино-4-пирол-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 2) и 0.14 g 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) в 1.5 mL толуен се загрява при 100°С в продължение на 4 h, при което се образува фина утайка. Сместа се охлажда и утайката се изолира чрез филтриране. Този продукт се разтваря в 2.5 mL CH2CI2 и
2.5 mL TFA и се разбърква за 0.5 h при 20°С, и после се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се разтваря в етил ацетат и разтворът се промива с наситен разтвор на Na2CO3 и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчното твърдо вещество се тритурира с СН2С1г и се получават 0.06 g от цитираното вещество като светло жълти кристали.
MS (ISP) 325.8 [(M+H)+J; т.т. 243-244°С
ПРИМЕР 83 7-Метил-4-ГЗ-(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1.41-диазепин-2-он
Смес от 0.145 g (2-амино-5-метил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и 0.26 g 3-оксо-[3-[(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил]пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К17) в 1.5 mL толуен се загрява до 100°С в продължение на 8 h. Сместа се охлажда и се изпарява под вакуум. Разтвор на остатъка в 2.5 mL СН2С12 и 2.5 mL TFA се разбърква за 0.5 h при 20°С. Сместа се изпарява под вакуум, остатъчното масло се разтваря в етил ацетат и
108
разтворът се промива с наситен разтвор HaNaHCO3 и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът прекристализира от CH2CI2 до получаване на 0.12 g от цитираното съединение като бели кристали.
MS (ISP) 444.0 [(M+H)+J; т.т. 241-242°С ПРИМЕР 84 4-[3-(2-Хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-7-метил-8-трифлуорометил-
1.3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,41-диазепин-2-он
Смес от 0.145 g (2-амино-5-метил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и 0.18 g 3-[3-[5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил]-3-оксо-пропионова киселина (пример К18) в 1.5 mL толуен се загрява до 100°С в продължение на 8 h. Сместа се охлажда и се изпарява под вакуум. Разтвор на остатъка в 2.5 mL CH2CI2 и 2.5 mL TFA се разбърква за 0.5 h при 20°С. Сместа се изпарява под вакуум, остатъчното масло се разтваря в етил ацетат и разтворът се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се тритурира с CH2CI2 до получаване на 0.07 g от цитираното съединение като бели кристали. MS (ISP) 444.0 [(М+Н)+]; т.т. 214-217°С
ПРИМЕР 85
4-Г 3 -(4-Хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил 1-7-метил-8-трифлуорометил-1.3 дихидро-бензоГЬН 1,4~|-диазепин-2-он
Смес от 0.145 g (2-амино-5-метил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J15) и 0.23 g 3-оксо-[3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил]-пропионова киселина (пример К19) в 2 mL толуен се загрява до 100°С в продължение на 5 h. Сместа се охлажда и изпарява под вакуум. Разтвор на остатъка в 2 mL CH2CI2 и 2 mL TFA се разбърква за 0.5 h при 20°С. Сместа се изпарява под вакуум, остатъчното масло се разтваря в етил ацетат и разтворът се промива с наситен разтвор HaNaHCO3 и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се прекристализира от СЩСЬ/хексан до получаване на 0.04 g от цитираното съединение като светло кафяви кристали.
109
MS (ISP) 430.0 [(M-H)-J
ПРИМЕР I
Получени са таблетки със следния състав по известни методи
Mg /таблетка
Активна субстанция 100
Лактоза на прах 95
Бяло царевично нишесте 35
Поливинилпиролидон 8
Na карбоксиметил нишесте 10
Магнезиев стеарат 2
Таблетно тегло 250
Пример П
Получени са таблетки със следния състав по известни методи
Mg /таблетка
Активна субстанция 200
лактоза на прах 100
бяло царевично нишесте 64
поливинилпиролидон 12
Na карбоксиметил нишесте 20
Магнезиев стеарат 4
Таблетно тегло 400
110
Пример Ш
Получени са капсули със следния състав:
Mg/капсула
Активна субстанция50
Кристална лактоза60
Микрокристална целулоза34
Талк5 магнезиев стеарат1 тегло на пълнежа на капсулата150
Активните компоненти с подходящи размери на частиците, кристаалната лактоза и микрокристалната целулоза се смесват хомогенно един с друг, пресяват се и после се смесват с талка и магнезиевия стеарат. Получената крайна смес се пълни в твърди желатинови капсули с подходящ размер.

Claims (24)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула където
    R1 е циано, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси, или е пирол1 -ил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, съдържаща флуоро, хлоро, циано, фенил, евентуално субституиран с халоген, (СН2)м-хидрокси, флуоро-нисш алкил, нисш алкил, -(СН2)п-нисш алкокси, -(CH2)n-C(O)-R, -(CH2)m-NR'R, хидрокси-нисш алкокси и -(CH2)n-CONR'R;
  2. 2 1
    R е водород, ако R е евентуално субституиран пирол-1 -ил, както е дефинирано погоре, или е халоген, хидрокси, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, хидроксиметил, хидроксиетокси, нисш алкокси-(етокси)п (n = 1 до 4), нисш алкоксиметил, цианометокси, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1 -оксотиоморфолин-4-ил, 1,1 - диоксотиоморфолин-4-ил, 4-оксо-пиперидин-1 -ил, 4алкокси-пиперидин-1-ил, 4-хидрокси-пиперидин-1-ил, 4-хидроксиетоксипиперидин-1-ил, 4-нисш-алкил-пиперазин-1-ил, алкоксикарбонил, 2-диалкиламиноетилсулфанил, Ν,Ν-бис-нисш алкиламино нисш алкил, карбамоилметил, алкилсулфонил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, карбокси-нисш алкил, алкоксикарбонилметилсулфанил, карбоксиметилсулфанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, карбокси-нисш алкокси, циано-нисш алкил, 2,3-дихидроксинисш алкокси, карбамоилметокси, 2-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил-нисш алкокси, N-(2хидрокси-нисш алкил)-N-hhcili алкил амино, хидроксикарбамоил-нисш алкокси,
    2,2-диметил-тетрахидро-[ 1,3]диоксоло[4,5-с]пирол-5-ил, нисш алкокси-карбамоилнисш алкокси, ЗИ.-хидрокси-пиролидин-1-ил, 3,4-дихидрокси-пиролидин-1-ил, 2
    112 оксо-оксазолидин-3-ил, нисш алкил-карбамоилметокси или аминокарбамоил-нисш алкокси;
    У е -СН= или =N;
    R3 е халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, циано, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)-NR'R, или е евентуално субституиран пет-членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-NR'R, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)nC(O)NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, (CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или субституиран с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси;
    R' е водород, нисш алкил, Сз-Св-циклоалкил, флуоро-нисш алкил или 2-нисш алкокси нисш алкил;
    R е водород, нисш алкил, Сз-Св-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, 2-нисш алкокси нисш алкил, -(СН2)2_4-ди-нисш алкиламино, -(СН2)2_4-морфолинил, -(СН2)2дпиролидинил, -(СН2)2_4-пиперидинил, или 3-хидрокси-нисш алкил;
    η е 0,1, 2, 3 или 4;
    и техните фармацевтично приемливи присъединителни соли.
    2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 е триф лу орометил.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R е морфолин.
  4. 4. Съединения съгласно претенция 2 и 3, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от: 4-(8-морфолин-4-ил)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3дихидро- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    113
    4-[3-(3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    4-[3-(5-хидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенил]-7-морфолин-4-ил-8- трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R е тиоморфолин.
  6. 6. Съединения съгласно претенция 2 и 5, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от: 4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-тиоморфолин-4-ил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    4-(4-оксо-8-тиоморфолин-4-ил-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил.
  7. 7. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R е нисш алкокси.
  8. 8. Съединения съгласно претенция 2 и 7, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от:
    7-метокси-4-[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил )-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    7-метокси-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
    4-(8-етокси-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,
    4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-етокси-8трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-етокси-4-(3 - {5-[(2,2,2-трифлуоро-етиламино)-метил]-[ 1,2,3 ]-триазол- 1-ил}фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-етокси-4-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
    114
    7-метокси-4(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он.
  9. 9. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R2 е нисш алкил или халоген.
  10. 10. Съединения съгласно претенции 2 и 9, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от:
    4-(8-метил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,
    7-хлоро-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он,
    7-хлоро-4-[3-(5-циклопропиламинометил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
    4-[3-(5-циклопропиламинометил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-метил-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-хлоро-4-(3-[1,2,4]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
    7-хлоро-4-(3-имидазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-хлоро-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-метил-4-(3-[1,2,4]триазол-1-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    4-(3 -имидазол-1 -ил-фенил)-7 -метил-8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он,
    7-метил-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он,
    115
    4-[3 -(2-хидроксиметил-5 -метил-тиазол-4-ил)-фенил]-7 -метил-8-трифлуорометил-
    I, 3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
    4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил]-7 -метил-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он,
    II. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 е несубституиран пирол-1-ил.
  11. 12. Съединения съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че R2 е водород, халоген, нисш алкокси-етокси или нисш алкокси.
  12. 13. Съединения съгласно претенция 11 и 12, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от:
    4-(3-йодо-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    4-(3-имидазол-1-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он 4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    8-пирол-1 -ил-4-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2 он
    4- (3-оксазол-2-ил-фенил)-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    5- [3-(4-оксо-7-пирол-1-ил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-фенил]оксазол-4-карбоксилна киселина етилов естер,
    4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
    4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-пирол-1 -ил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он.
  13. 14. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 е субституиран пирол-1 -ил.
  14. 15. Съединения съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че R2 е водород иили нисш алкокси.
  15. 16. Съединения съгласно претенция 14 и 15, характеризиращи се с това, че съединенията са избрани от групата, състояща се от:
    116
    4-(2-хлоро-фенил)-1 -[2-(3-циано-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-7 -ил]-1 Н-пирол-3 -карбонитрил,
    3 -[4-оксо-7 -(3 -фенил-пирол-1 -ил )-4,5 -дихидро-ЗН-бензо [b] [ 1,4]диазепин-2-ил] бензонигрил, и
    3-[7-(2-трет-бутил-пирол-1-ил)-8-метокси-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил]-бензонитрил.
  16. 17. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 е циано.
  17. 18. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R е морфолин или тиоморфолин.
  18. 19. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R е циано или евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл.
  19. 20. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съглаасно коя да е претенция от 1 до 19 и фармацевтично приемливи помощни вещества.
  20. 21. Лекарствено средство съгласно претенция 20 за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, включително психози, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на сетивната система и недостиг в паметта.
  21. 22. Метод за получаване на съединения с формула I, както са дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че: а) съединение с формула П
    II реагира със съединение с формула IV или IVa или където R е нисш алкил, за предпочитане етил или трет-бутил, до съединение с формула Ш
    117 което след това претърпява депротекция на амино групата и циклизация, до получаване на съединение с формула I
    12 3 в която R , R , R и У имат по-горе посочените значения, или
    б) съединение с формула VI реагира със съединение с формула IV до съединение с формула V което в последствие претърпява редукция на нитро групата и циклизация, и се получава съединение с формула I
    118
    12 3 където R, Rx, R и У имат посочените по-горе значения, и по желание получените съединения могат да се трансформират във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
  22. 23. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19, характеризиращо се с това, че се получава съгласно метода защитен в претенция 22 или някой друг еквивалентен метод.
  23. 24. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19, за лечение или профилактика на заболявания.
  24. 25. Използване на едно или повече съединения съгласно претенция от 1 до 19 и/или една или повече техни фармацевтично приемливи присъединителни соли за приготвянето на лекарствени средства за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, включително психози, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на сетивната система и недостиг на паметта.
BG108253A 2001-04-12 2003-10-10 ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4] ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ I BG108253A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109126 2001-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108253A true BG108253A (bg) 2005-03-31

Family

ID=8177127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108253A BG108253A (bg) 2001-04-12 2003-10-10 ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4] ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ I

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6548495B2 (bg)
EP (1) EP1379522B1 (bg)
JP (1) JP4043953B2 (bg)
KR (1) KR100566178B1 (bg)
CN (1) CN1268626C (bg)
AR (1) AR035456A1 (bg)
AT (1) ATE287883T1 (bg)
AU (1) AU2002310912B2 (bg)
BG (1) BG108253A (bg)
BR (1) BR0208887A (bg)
CA (1) CA2441771C (bg)
CZ (1) CZ20033002A3 (bg)
DE (1) DE60202761T2 (bg)
DK (1) DK1379522T3 (bg)
EC (1) ECSP034796A (bg)
ES (1) ES2235044T3 (bg)
GT (1) GT200200072A (bg)
HK (1) HK1068339A1 (bg)
HR (1) HRP20030791B1 (bg)
HU (1) HUP0400991A3 (bg)
IL (2) IL158021A0 (bg)
JO (1) JO2273B1 (bg)
MA (1) MA27011A1 (bg)
MX (1) MXPA03009317A (bg)
MY (1) MY130369A (bg)
NO (1) NO325300B1 (bg)
NZ (1) NZ528345A (bg)
PA (1) PA8543201A1 (bg)
PE (1) PE20021072A1 (bg)
PL (1) PL367086A1 (bg)
PT (1) PT1379522E (bg)
RU (1) RU2270197C2 (bg)
SI (1) SI1379522T1 (bg)
SK (1) SK13692003A3 (bg)
UY (1) UY27259A1 (bg)
WO (1) WO2002083665A1 (bg)
YU (1) YU79103A (bg)
ZA (1) ZA200307242B (bg)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1224175T3 (da) * 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister
JP5005343B2 (ja) * 2003-07-25 2012-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 急性及び／又は慢性神経障害の治療のためのｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとＡＣｈＥインヒビターの併用
ATE400557T1 (de) 2004-11-05 2008-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2684760A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
AU2013336863A1 (en) 2012-10-23 2015-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag MGlu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders
UA114950C2 (uk) * 2013-02-28 2017-08-28 Ейсей Р Енд Д Менеджмент Ко., Лтд. ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[1,5-d][1,4]ОКСАЗЕПІНОВА ПОХІДНА
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR20160143853A (ko) 2014-04-23 2016-12-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 지적 장애의 치료를 위한 mglu2/3 길항제
WO2015191630A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1210338A2 (en) * 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
RU2259360C2 (ru) * 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
DK1224175T3 (da) * 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400991A3 (en) 2009-06-29
ES2235044T3 (es) 2005-07-01
RU2270197C2 (ru) 2006-02-20
UY27259A1 (es) 2002-10-31
YU79103A (sh) 2006-05-25
IL158021A (en) 2010-04-15
EP1379522A1 (en) 2004-01-14
SI1379522T1 (en) 2005-04-30
IL158021A0 (en) 2004-03-28
RU2003130648A (ru) 2005-04-10
ATE287883T1 (de) 2005-02-15
PL367086A1 (en) 2005-02-21
ZA200307242B (en) 2004-12-16
DK1379522T3 (da) 2005-05-30
CA2441771C (en) 2008-12-30
SK13692003A3 (sk) 2004-05-04
CZ20033002A3 (cs) 2004-03-17
NO325300B1 (no) 2008-03-25
GT200200072A (es) 2003-06-19
ECSP034796A (es) 2003-12-01
HRP20030791B1 (en) 2006-06-30
PA8543201A1 (es) 2002-10-31
JP4043953B2 (ja) 2008-02-06
WO2002083665A1 (en) 2002-10-24
NO20034496L (no) 2003-10-08
CA2441771A1 (en) 2002-10-24
JP2004525965A (ja) 2004-08-26
EP1379522B1 (en) 2005-01-26
US6548495B2 (en) 2003-04-15
NZ528345A (en) 2005-04-29
MXPA03009317A (es) 2004-02-12
HUP0400991A2 (hu) 2004-08-30
HRP20030791A2 (en) 2005-06-30
PT1379522E (pt) 2005-05-31
US20020198197A1 (en) 2002-12-26
CN1522252A (zh) 2004-08-18
KR20030088502A (ko) 2003-11-19
HK1068339A1 (en) 2005-04-29
MA27011A1 (fr) 2004-12-20
NO20034496D0 (no) 2003-10-08
BR0208887A (pt) 2004-06-29
MY130369A (en) 2007-06-29
CN1268626C (zh) 2006-08-09
AR035456A1 (es) 2004-05-26
PE20021072A1 (es) 2002-12-07
AU2002310912B2 (en) 2005-06-16
KR100566178B1 (ko) 2006-03-29
JO2273B1 (en) 2005-04-07
DE60202761T2 (de) 2006-01-12
DE60202761D1 (de) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108253A (bg) ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4] ДИАЗЕПИН-2-ОН ПРОИЗВОДНИ КАТО mGluR2 АНТАГОНИСТИ I
EP1379511B1 (en) DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
ES2215738T3 (es) Derivados de benzodiazepina como receptor de glutamato metabotropico.
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
CZ20021653A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель