KR20030088502A - ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유한 약제, 이의 제조방법 뿐만 아니라 급성 및/또는 만성 신경계질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서
R1, R2, R3및 Y는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의 디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체{DIHYDRO-BENZO[b][1,4]DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS mGluR2 ANTAGONISTS I}
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 방출되는 신경전달물질과 신경수용체(neuroreceptor)와의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 통상적으로 발견되는 신경전달물질인 L-글루탐산은, 수많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 그룹으로 나뉜다. 제 1 주요 그룹은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 그룹을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용체 부류에 속한다.
현재, 8가지 상이한 mGluR 종이 알려져 있고, 이들 중 일부는 아유형을 갖는다. 구조적 파라미터, 2차 대사산물의 합성에 미치는 상이한 영향 및 저분자량 화학적 화합물과의 상이한 친화력을 기준으로, 이러한 8가지의 수용체는 3개의 하위-그룹으로 세분될 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 제 1 그룹에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 2 그룹에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 3 그룹에 속한다.
제 2 그룹에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경계질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 인지장애 및 기억 결손을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
이와 관련해서 그밖의 치료가능한 징후로는 우회로술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심정지 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후로는 만성 및 급성 동통, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제로 인한 파킨슨증 뿐만 아니라, 글루타메이트-결핍에 이르게 하는 증상, 예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 습관성중독, 아편 습관성중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 시아노, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 또는 플루오로, 클로로, 시아노, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)1-4-하이드록시, 플루오로-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH2)n-저급 알콕시, -(CH2)n-C(O)O-R", -(CH2)1-4-NR'R", 하이드록시-저급 알콕시 및 -(CH2)n-CONR'R"로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤-1-일이고;
R2는 수소이거나, R1이 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일인 경우 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시메틸, 하이드록시에톡시, 저급 알콕시-(에톡시)n(n=1 내지 4), 저급 알콕시메틸, 시아노메톡시, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소티오모폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모폴린-4-일, 4-옥소-피페리딘-1-일, 4-알콕시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시에톡시-피페리딘-1-일, 4-저급 알킬-피페라진-1-일, 알콕시카보닐, 2-디알킬아미노-에틸설파닐, N,N-비스 저급 알킬아미노 저급 알킬, 카바모일메틸, 알킬설포닐, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 알킬카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 알콕시카보닐메틸설파닐, 카복시메틸설파닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 카복시-저급 알콕시, 시아노-저급 알킬, 2,3-디하이드록시-저급 알콕시, 카바모일메톡시, 2-옥소-[1,3]-디옥솔란-4-일-저급 알콕시, N-(2-하이드록시-저급 알킬)-N-저급 알킬 아미노, 하이드록시카바모일-저급 알콕시, 2,2-디메틸-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5c]-피롤-5-일, 저급 알콕시-카바모일-저급 알콕시, 3R-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 저급 알킬-카바모일메톡시 또는 아미노카바모일-저급 알콕시이고;
Y는 -CH= 또는 =N-이고;
R3은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -(CH2)n-C(O)-OR" 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"이거나, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 시아노, -(CH2)n-NR'R", -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노 또는 카바모일옥시로 선택적으로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클이고;
R'은 수소, 저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 플루오로-저급 알킬 또는 2-저급 알콕시 저급 알킬이고;
R"은 수소, 저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 플루오로-저급 알킬, 2-저급 알콕시 저급 알킬, -(CH2)2-4-디-저급 알킬아미노, (CH2)2-4-모폴리닐, (CH2)2-4-피롤리디닐, (CH2)2-4-피페리디닐 또는 3-하이드록시-저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용가능한 염 자체 및 약학적으로 활성인 물질로서의 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 전술한 종류의 병의 조절 또는 예방, 그리고 상응하는 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 이의 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. 예로는 에스테르, N-옥사이드, 포스페이트 에스테르, 글리코아미드 에스테르, 글리세라이드 콘쥬게이트 등이 있다. 전구약물은 흡수, 분포에서의 약물 동태학 및 뇌로의 수송 면에서 본 발명의 화합물 잇점의 가치에 부가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태도 이들과 함께 포함된다.
본 발명의 범주내에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 트리플루오로메틸인 것이다. R2가 모폴린인 화합물이 전형적으로 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물이 있다:
4-(8-모폴린-4-일-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-[3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
4-[3-(5-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온.
R1이 트리플루오로메틸이고, R2가 티오모폴린인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-티오모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
4-(4-옥소-8-티오모폴린-4-일-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴.
R1이 트리플루오로메틸이고, R2가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
7-메톡시-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-메톡시-4-[3-(5-피롤리딘-1-일메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-(8-에톡시-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-에톡시-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-{5-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-에톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
7-메톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온.
R1이 트리플루오로메틸이고, R2가 저급 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
4-(8-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
7-클로로-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-클로로-4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-메틸-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-클로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-클로로-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-클로로-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
7-메틸-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-[3-(2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온.
R1이 치환되지 않은 피롤-1-일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2가 수소, 할로겐, 저급 알콕시-에톡시 또는 저급 알콕시인 화합물이 전형적으로 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물이 있다:
4-(3-요오도-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
8-피롤-1-일-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
4-(3-옥사졸-2-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
4-[3-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온.
R1이 치환된 피롤-1-일인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2가 수소 또는 저급 알콕시인 화합물이 전형적으로 바람직하고, 예를 들어 다음과 같은 화합물이 있다:
4-(2-클로로-페닐)-1-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-1H-피롤-3-카보니트릴,
3-[4-옥소-7-(3-페닐-피롤-1-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴, 및
3-[7-(2-t-부틸-피롤-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴.
R1이 시아노인 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 모폴린 또는 티오모폴린인 또다른 화합물도 바람직하다. 본 발명의 범주내에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 시아노이거나 -CH2OH로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클인 것이다.
본 발명에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 의미의 저급 알킬 잔기를 의미한다. "저급 알콕시" 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"플루오로-저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소원자가 플루오로로 치환될 수 있는 저급 알킬 잔기를 의미한다.
"플루오로-저급 알콕시"란 용어는 하나 이상의 수소원자가 플루오로로 치환될 수 있는 상기 정의된 의미의 저급 알콕시 잔기를 의미한다.
"저급 알콕시-(에톡시)m(m은 1, 2, 3 또는 4임)"은 1 내지 4개의 -CH2-CH2-O- 기를 통해 결합된 상기 정의된 의미의 저급 알콕시 잔기, 예를 들어 2-메톡시-에톡시를 의미한다.
"C3-C6사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유한 사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미힌다.
"알킬티오"란 용어는 황 원자를 통해 결합된 상기 정의된 의미의 저급 알킬 잔기, 예를 들어 메틸설파닐을 의미한다.
"5원 방향족 헤테로사이클"이란 표현은 푸란, 티오펜, 티아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 테트라졸을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 1,2,3-트리아졸, 이속사졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,3,4-옥사디아졸 또는 이미다졸이다.
"선택적으로 치환된"이란 기가 구체적으로 언급된 기 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나 치환될 수 없음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부가 염"이란 용어는 무기산 또는 유기산, 또는 염기로부터 유래된 임의의 염을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하고, 계속해서 아미노기의 탈보호 반응 및 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성하고, 계속해서 니트로기의 환원 반응 및 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 t-부틸이고, R1, R2, R3및 Y는 전술한 바와같다.
상기 반응식 A에 따르면, Y, R1, R2및 R3이 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 아실화-탈보호-고리화 반응 순서로 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비활성 용매 중에서 승온, 바람직하게는 80 내지 160℃하에 화학식 IV(여기서, Y 및 R3은 전술한 바와 같음)의 디옥시논과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득한다.
또다르게는, 예를 들어 디옥시논과의 반응에 대해 기재했던 바와 동일한 조건을 사용하여 화학식 II의 화합물을 β-케토에스테르(화학식 IVa)(여기서, Y 및 R3은 전술한 바와 같음)와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
이 후, 화학식 III의 화합물에서 BOC 보호기를 분해함과 동시에 탈보호된 화합물을 고리화하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. BOC 기 대신 임의의다른 적합한 아미노 보호기, 예를 들어 Fmoc 또는 벤질옥시카보닐(Z)을 선택적으로 사용할 수 있다.
탈보호-고리화 단계는 화학식 III의 화합물을 디클로로메탄(DCM)과 같은 비활성 용매 중에서 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 브뢴스테드 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 또한, 반응 혼합물에서 카르보 양이온 제거제로서 아니솔 또는 1,3-디메톡시벤젠을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한, Y, R1, R2및 R3이 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 상기 반응식 B에 따라, 예를 들어 화학식 V의 화합물에서 니트로기를 아미노기로 환원시키고, 계속해서 반응 혼합물을 가열하여 고리화를 달성함으로써 제조될 수 있다. 상기 환원 반응은 예를 들어 랜니-니켈(Raney-Nickel)과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 기체를 사용하여 수행될 수 있다. 다른 가능한 환원 방법은 70 내지 80℃의 온도에서 에탄올 중 염화주석(II)(SnCl2·2H2O)을 사용하거나, 50 내지 80℃의 온도에서 THF, 물 및 에탄올의 혼합물 중 철-분말 및 아세트산을 사용하거나, 20 내지 80℃의 온도에서 염화암모늄의 존재하에 아연-분말을 사용하는 것이다. 화학식 I의 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
Y, R1, R2및 R3이 전술한 바와 같은 화학식 V의 화합물은, 상기 반응식 B에 따라, 예를 들어 화학식 VI의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비활성 용매 중에서 승온, 바람직하게는 80 내지 160℃에서 디옥시논(화학식 IV)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1및 R2가 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물은, 상기 반응식 C에 따라, 화학식 VII(여기서, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물에서 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 환원 반응은 예를 들어 랜니-니켈 또는 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소 기체를 사용하여 수행될 수 있다. 다른 가능한 환원 방법은 70 내지 80℃의 온도에서 에탄올 중염화주석(II)(SnCl2·2H2O)을 사용하거나(문헌[Tetrahedron Lett.1984, 25, 839]에 기재된 바와 같음), 또다르게는 DMF, DMA 또는 NMP 등과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서, 선택적으로는 피리딘 또는 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에, 0 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이다. 또다른 적합한 방법은 예를 들어 물 또는 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 염화암모늄의 존재하에 20 내지 80℃의 온도에서 아연-분말을 사용하는 것이다. 화학식 II의 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
R1및 R2가 전술한 바와 같은 화학식 VII의 화합물은 각각의 잔기 R1및 R2에 따른 상이한 경로에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 D에 기재된 바에 따라, R1이 전술한 바와 같고, R이 클로로 또는 플루오로이고, R'이 수소인 화학식 VIIa의 화합물은 화학식 IVa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 수소임)의 화합물의 아미노기를 t-부톡시카보닐기((BOC)로 보호함으로써 제조될 수 있다. 아미노기 보호에관한 한가지 가능한 방법은 예를 들어 화학식 VIa의 화합물을 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 디-t-부틸-카보네이트와 반응시키는 것이다. 상기 반응은 아세톤 또는 부탄온 등과 같은 극성 용매 중에서 20 내지 80℃ 온도에서 수행될 수 있다.
또다르게는, 아미노기의 보호는 화학식 VIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 수소임)의 화합물을 바람직하게는 EtOAc 또는 1,4-디옥산과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 내지 100℃의 온도에서 디포스겐으로 처리하여 중간체 이소시아네이트를 제조하고, 계속해서 상기 이소시아네이트를 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 등과 같은 용매 중에서 20 내지 85℃의 온도에서 t-부탄올로 처리하여 화학식 Va의 목적하는 화합물을 수득함으로써 달성될 수 있다.
이 보호 단계를 달성하는 다른 적합한 방법은 화학식 VIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 수소임)의 화합물을 DMAP의 존재하에 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 디-t-부틸 카보네이트로 처리하여 중간체인 디-BOC 화합물을 형성하고, 이어서 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 TFA와 같은 브뢴스테드 산으로 처리하여 1개의 BOC-기를 선택적으로 제거하여 화학식 Va의 목적하는 화합물을 수득하는 것이다.
화학식 IXa의 화합물을 제조하는 또다른 적합한 방법은 화학식 VIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 아세틸임)의 화합물을DMAP의 존재하에 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 디-t-부틸 카보네이트로 처리하여 중간체인 N-Ac-BOC 화합물을 형성하고, 이어서 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 내지 20℃의 온도에서 예를 들어 수성 암모니아(NH4OH)와 같은 브뢴스테드 산으로 처리하여 1개의 BOC-기를 선택적으로 제거하여 화학식 Va의 목적하는 화합물을 수득하는 것이다.
명백히, 반응식 D에 나타낸 아미노기의 보호는 다수의 시판되는 출발물질 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 변형법(예를 들어, 문헌[J. Med. Chem.1994, 37, 467]에 기재된 바와 같이 니트로화 반응을 수행한 후 새로 도입된 니트로기의 오르토 위치에 있는 할라이드의 선택적 가암모니아 분해 반응을 수행하거나, 문헌[Org. Synth.1945, 25, 78] 또는 [J. Med. Chem.1985, 28, 1387]에 기재된 바와 같이 아세트아닐라이드-화합물의 오르토-니트로화 반응을 수행한 후 예를 들어 수산화칼륨 수용액 또는 염산 수용액을 사용하여 탈아세틸화 반응을 수행함)에 의해 합성된 화합물에 적용되어 화학식 VIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 수소임)의 상응하는 2-니트로아닐린 또는 화학식 IXa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로이고, R'은 아세틸임)의 2-니트로아세트아닐라이드를 생성할 수 있다. 본 발명에 사용된 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
반응식 E에 따르면, 화학식 VIb(여기서, R1은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일이고, R은 수소 또는 클로로임)의 화합물은 문헌[J. Heterocycl. Chem.1988, 25, 1003]에 기재된 바와 같이 시판되는 2-니트로-1,4-페닐렌디아민[CAS-No. 5307-14-2](R이 H인 경우) 또는 공지된 5-클로로-2-니트로-1,4-페닐렌디아민[AS-No. 26196-45-2](R이 Cl인 경우)로부터 화학식 X의 적합하게 치환된 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란과 4-아미노기의 선택적 축합에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 예를 들어 아세트산 또는 프로피온산 등과 같은 산성 매질 중에서, 40 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
또한, 반응식 E에 따르면, 화학식 VIc(여기서, R1은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일이고, R2도 전술한 바와 같음)의 화합물은 2-니트로-1,4-페닐렌디아민과의 반응에 대해서 기재한 바와 동일한 화학식 X의 적합하게 치환된 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란과 5-아미노기의 축합 반응을 수행함으로써 화학식 IXb(여기서, R2는 전술한 바와 같음)의 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 VIc(여기서, R1은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일이고, R2도 전술한 바와 같음)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IXc(여기서, R1은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일이고, R2도 전술한 바와 같음)의 화합물의 탈아세틸화는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 산성 또는 염기성 가수분해 반응에 의해 수행될 수 있고, 본 발명에 사용된 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
화학식 IXb(여기서, R2는 전술한 바와 같음)의 상응하는 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드의 합성은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법을 따르고, 본 발명에 사용된 각각의 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
화학식 X(여기서, Ra, Rb및 Rc는 피롤-1-일 화합물에 대해 청구의 범위에서 기재한 바와 같음)의 상응하는 치환된 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란은 시판되거나 하기 반응식 F에 나타낸 바와 같이 적합하게 치환된 푸란으로부터 합성된다. 상응하는 치환기는 선택적으로는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 적합한 보호기로 보호되거나, 또다르게는 피롤 고리 합성 후에 도입될 수 있다. 2단계 반응 순서는 푸란을 저온, 예를 들어 -35℃에서 MeOH 중 브롬과 반응시키고, 이어서 예를 들어 트리에틸-아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 등과 같은 염기로 처리하는 것으로 이루어진다. 생성된 화학식 VIII(여기서, Ra, Rb및 Rc는 전술한 바와 같음)의 2,5-디메톡시디하이드로푸란을 촉매적 수소화에 의해, 바람직하게는 MeOH 중에서 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 랜니-니켈 등과 같은 촉매를 사용하여 환원시켜 목적하는 화학식 X의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란을 생성할 수 있다. 이러한 반응 순서에 관한 예는 문헌[Tetrahedron1971, 27, 1973-1996]에서 찾을 수 있다.
각각의 화합물을 합성하는 것에 관한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
화학식 VIc(여기서, R1은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일임)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 F에 나타낸 바와 같이 화학식 VId(여기서, R은 클로로 또는 플루오로이고, R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을 상응하는 피롤로 친핵성 치환 반응시키는 것이다. 상기 반응은 바람직하게는 디메틸 포름아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드 등과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 염기는 트리에틸아민 또는 휴닝(Hunig) 염기와 같은 입체 장애 아민, 나트륨 메톡사이드 또는 t-부톡사이드와 같은 알콕사이드, 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 하이드라이드 중에서 선택될 수 있다. 상기 반응은 합성되는 개개의 화합물에 좌우되어 20 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. 본 발명에 사용된 각각의 화합물에 관한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
하기 반응식 H에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIIb 및 VIIc(여기서, R2는 황원자 또는 질소원자를 통해 각각 부착되고, 전술한 바와 같이 R' 및 R"로 치환됨)의 화합물은 화학식 VIIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로임)의 화합물로부터 적합한 염기의 존재하에 각각의 아민 또는 머캅탄과의 친핵성 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 디메틸 포름아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드 등과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 염기는 트리에틸아민 또는 휴닝 염기와 같은 입체 장애 아민, 나트륨 메톡사이드 또는 t-부톡사이드와 같은 알콕사이드, 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 하이드라이드 중에서 선택될 수 있다. 상기 반응은 합성되는 개개의 화합물에 좌우되어 20 내지 110℃의 온도에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIId(여기서, R2는 산소원자를 통해 부착되고, R'은 전술한 바와 같음)의 화합물은 화학식 VIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로임)의 화합물로부터 적합한 염기의 존재하에 각각의 알콜(R'OH)과의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 화학식 VIe의 화합물을 생성함(여기서, 아미노기의 보호는 전술한 바와 같이 수행될 수 있음)으로써 제조될 수 있다. 염기는 수산화칼륨 등과 같은 브뢴스테드 염기 부류로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 디메틸 포름아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드 등과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화학식 VIId의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 화학식 VIIe(여기서, R1은 전술한 바와 같음)의 O-알릴 화합물을 사용하여 반응식 I에 기재된 바와 같이 탈알릴화-알킬화 반응을 수행하는 것이다. 탈알릴화 반응은 바람직하게는 예를 들어 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 [(PPh3)3RhCl]와 같은 로듐(I)-염 또는 [(PPh3)2PdCl2]와 같은 팔라듐(II)-염의 존재하의 전이 금속 촉매화 이성질화, 이어서 생성된 비닐 에테르의 수성 산 가수분해에 의해 수행된다. 이 방법의 예는 문헌[J. Org. Chem. 1973, 38, 3224]에서 찾을 수 있다. 탈알릴화의 또다른 방법은 예를 들어 문헌[Synthesis 1996, 755]에 기재된 바와 같은 예를 들어 모폴린과 같은 과량의 2급 아민의 존재하에 [(PPh3)4Pd]와 같은 팔라듐(0)-착체와의 반응이다. 생성된 화학식 VIIf(여기서, R1은 전술한 바와 같음)의 페놀의 화학식 VIId의 목적하는 화합물로의 알킬화는 적합한 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 R-X(여기서, R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 알킬 아세테이트 또는 벤질을 의미하고, X는 이탈기, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 메탄설포네이트 또는 톨릴설포네이트임)의 친전자성 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 염소화 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄), 아미드(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-피롤리돈), 또는 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드) 중에서 수행된다. 염기는 입체 장애 아민(예: 휴닝 염기), 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드 및 t-부톡사이드), 하이드라이드(예: 나트륨 하이드라이드), 수산화물(예: 수산화칼륨), 탄산염(예: 탄산칼륨) 및 중탄산염(예: 중탄산칼륨) 중에서 선택될 수 있다. 상기 반응은 합성되는 각각의 화합물에 따라 -20 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 VIId(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R2는 t-부톡시임)의 O-t-부틸 화합물의 합성을 위해, 화학식VIIf의 페놀을 문헌[Synthesis 1983, 135]에 기재된 바와 같이 툴루엔 또는 벤젠 중에서 80℃에서 DMF-디-t-부틸아세탈로 처리할 수 있다.
반응식 J에 따르면, 화학식 VIIg(여기서, R2는 탄소원자를 통해 부착되고, 전술한 바와 같음)의 화합물은 화학식 VIIa(여기서, R1은 전술한 바와 같고, R은 클로로 또는 플루오로임)의 화합물로부터 예를 들어 문헌[Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636-638]에 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 말로산 에스테르 또는 반-에스테르와의 친핵성 치환 반응을 수행하고, 이어서 예를 들어 문헌[Synthesis 1993, 51]에 기재된 바와 같이 탈카복실화를 통해 알킬 카복실레이트 하나를 제거함으로써 제조될 수 있다. 정확한 반응 조건은 각각의 화합물의 성질에 따라 변하고 실시예에 기재되어 있다.
반응식 K에 따르면, 화학식 IV 및 IVa의 디옥시논 및 β-케토 에스테르 빌딩 블록은 상응하는 카복실산 유도체 R3-COR, 즉 유리 산, 메틸 또는 에틸 에스테르 및 산 클로라이드로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상응하는 화합물에 대한 정확한 조건은 실험 부분에서 알 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 자체 공지된 방법에 따라 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 길항물질이고, 급성 및/또는 만성 신경계질환, 예를 들어 정신병,정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 그밖의 치료가능한 징후로는 우회로술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심정지 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후로는 급성 및 만성 동통, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제로 인한 파킨슨증 뿐만 아니라, 글루타메이트-결핍에 이르게 하는 증상, 예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 습관성중독, 정신병, 아편 습관성중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제를 경구, 예를 들어 정제, 피복정, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장, 예를 들어 좌약의 형태, 또는 비경구, 예를 들어 주사액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 정제, 피복정, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있으나; 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스 등이 있다. 부형제, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액용으로 사용할 수 있지만, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌약용으로 적합한 담체로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용제, 안정화제, 습윤제, 유제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료상 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료상 비활성인 부형제를 함유한 약제도 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료상 유용한 물질을 하나 이상의 치료상 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있지만, 각각 구체적인 경우의 개별적인 필수요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 효과적인 투여량은 0.01 내지 20㎎/체중 1㎏/1일이고, 전술한 모든 징후에 바람직한 투여량은 0.1 내지 10㎎/체중 1㎏/1일이다. 따라서, 체중 70㎏의 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400㎎/1일, 바람직하게는 7 내지 700㎎/1일이다.
또한, 본 발명은, 특히 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경계질환의 조절 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 제 2 그룹의 mGlu 수용체 길항물질이다. 본 발명의 화합물은, 하기 기재된 분석법에서 측정된 바와 같이, 10μM 이하, 전형적으로는 1μM 이하, 바람직하게는 0.3μM 이하의 활성을 나타낸다. 하기 표에는 바람직한 화합물들의 몇몇 구체적인 pKi값들이 기재되어 있다.
화합물 KimGlu2(μM)
4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.074
4-(8-모폴린-4-일-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴 0.020
3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴 0.035
3-(8-요오도-4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴 0.075
3-[4-옥소-7-(3-페닐-피롤-1-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴 0.075
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.025
3-(8-메톡시-4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴 0.044
3-[7-(2-t-부틸-피롤-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴 0.080
4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.028
8-피롤-1-일-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.0075
4-(3-옥사졸-2-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.023
5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르 0.029
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 아미드 0.062
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 0.091
화합물 KimGlu2(μM)
4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.006
4-(4-옥소-8-티오모폴린-4-일-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴 0.0009
7-에톡시-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.0835
4-(8-에톡시-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴 0.008
4-(8-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴 0.0085
2-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-4-옥소-8-티오모폴린-4-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-카보니트릴 0.0325
7-클로로-4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.0155
4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.026
7-메틸-4-(3-피라졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.070
4-[3-(2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 0.0065
mGlu2 형질감염된 CHO 세포막에서의 [ 3 H]-LY354740 결합
형질감염 및 세포 배양
pBluescipt II에서 래트 mGlu2 수용체 단백질을 암호화하는 cDNA는 나카니시(S. Nakanishi) 교수(일본 교토 소재)로부터 얻고, 인비트로겐(Invitrogen)(네덜란드 엔브이 리크 소재)로부터 얻은 진핵세포 발현 벡터 pcDNA I-amp로 서브클로닝하였다. 이 벡터 구조물(pcD1mGR2)을 네오마이신 내성에 대한 유전자를 암호화하는 psvNeo 플라스미드와 함께 문헌[Chen & Okayama(1988)]에 기술된 변형된 칼슘 포스페이트 방법에 의해 CHO 세포내로 동시-형질감염시켰다. 상기 세포를, 환원된 L-글루타민(2mM 최종 농도) 및 깁코(Gibco) BRL(스위스 바젤 소재)로부터 얻은 10% 투석된 태아 소 혈청이 포함된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium) 중에서 유지시켰다. G-418(1000㎍/㎖ 최종)의 존재하에 선택하였다. 클론은, 5㎍의 전체 RNA의 역전사, 그 다음, 60mM 트리스 HCl(pH 10), 15mM (NH4)2SO4, 2mM MgCl2, 25유닛/㎖ Taq 폴리머라아제 중에서 mGlu2 수용체 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'를 사용하고, 60℃에서 1분간 어닐링, 72℃에서 30초간 연장 및 95℃에서 1분간 변성을 30회 반복하는 PCR에 의해 확인하였다.
막 제조
상기와 같이 배양된 세포를 수거하고, 차가운 PBS로 3회 세척하고, -80℃에서 동결시켰다. 펠릿을 10mM EDTA(pH 7.4)를 함유한 차가운 20mM HEPES-NaOH 완충액중에 재현탁시키고, 폴리트론(polytron)(스위스 리타우 소재의 키네마티카 아게(Kinematica, AG)사)을 사용하여 10000rpm에서 10초간 균질화하였다. 4℃에서 30 분간 원심분리한 후, 펠릿을 동일한 완충액으로 1회 세척하고, 0.1mM EDTA(pH 7.4)를 함유한 차가운 20mM HEPES-NaOH 완충액으로 1회 세척하였다. 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하는 피어스 방법(Pierce method)(스위스 라우사네 소재의 소콕킴(Socochim)사)을 이용하여 단백질 함량을 측정하였다.
[ 3 H]-LY354740 결합
해동시킨 후, 2mM MgCl2및 2mM CaCl2를 함유한 차가운 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7)(결합 완충액)에 재현탁시켰다. 분석시 막의 최종 농도는 25㎍단백질/㎖이었다. 시험할 화합물의 다양한 농도에서 1시간 동안 실온에서 10nM [3H]-LY354740으로 막을 배양시키면서, 억제 실험을 실시하였다. 배양시킨 후, 막을 와트만(Whatmann) GF/C 유리 섬유 필터 위로 여과하고, 차가운 결합 완충액으로 5회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM DCG IV의 존재하에 측정되었다. 필터를 울티마-골드(Ultima-gold) 섬광 유체(스위스 쮜리히 소재의 팩커드(Packard)사) 10㎖를 함유한 플라스틱 바이알로 옮긴 후, 트리-카브(Tri-Carb) 2500 TR 계수기(스위스 쮜리히 소재의 팩커드사)에서 액체 섬광에 의해 방사능을 측정하였다.
데이터 분석
Ki값을 제공하는 4개의 파라미터 로그 방정식 및 힐(Hill) 계수를 사용하여 억제 곡선을 도시하였다.
일반적인 방법 A
2-니트로아닐린 또는 2-니트로아세트아닐리드부터 (2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
방법 a(2-니트로아닐린으로부터)
0℃의 EtOAc(40㎖) 중 디포스겐(4.1㎖, 34.1mmol)의 용액에 EtOAc(200 내지 500㎖) 중 2-니트로아닐린(45.5mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고형물을 남기고, 고온헥산(200㎖)으로 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 순수한 2-니트로페닐이소시아네이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 CH2Cl2중 과량의 t-BuOH의 혼합물 중에서 2.5 시간동안 환류하였다. 용매를 제거하여 오렌지색 고형물을 남기고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
방법 b(2-니트로아닐린으로부터)
2-부탄온(740㎖) 중 2-니트로아닐린(142mmol) 및 탄산세슘(55.5g, 170mmol)의 혼합물에 2-부탄온(170㎖) 중 Boc2O(37.8g, 173mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 50 내지 80℃에서 tlc로 완전한 전환이 확인될 때까지 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 H2O(240㎖) 및 MeOH(240㎖)의 혼합물로 처리하고, 헥산(3x500㎖)으로 추출하였다. 수거된 헥산층을 염수(200㎖)로 세척하고, 모든 수성층을 헥산(300㎖)으로 재추출하였다. 수거된 모든 헥산층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 고형물을 수득하고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
방법 c(2-니트로아닐린으로부터)
23℃의 THF(1000㎖) 중 2-니트로아닐린(550mmol) 및 DMAP(1.22g, 10mmol)의용액에 THF(500㎖) 중 Boc2O(246g, 1128mmol)의 용액을 70분 이내로 적가하고, 23℃에서 75분간 교반하였다. 전체 혼합물을 증발 건조시키고, HV에서 건조시켜 짙은 갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 DCM(1100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, TFA(84㎖, 1100mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 빙냉 포화 NaHCO3용액에 붓고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 짙은 갈색 고형물을 남기고, 이를 실리카 겔에 코팅시키고, 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
방법 d(2-니트로아세트아닐리드로부터)
23℃의 THF(100㎖) 중 2-니트로아세트아닐리드(100mmol) 및 DMAP(122㎎, 1mmol)의 용액에 THF(100㎖) 중 Boc2O(22.92g, 105mmol)의 용액을 15분 이내로 적가하고, 23℃에서 tlc로 완전한 전환이 확인될 때까지 교반하였다. 전체 혼합물을 증발 건조시키고, HV에서 건조시켜 황색 내지 짙은 갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 THF(200㎖)에 용해시키고, 25% NH4OH(77㎖, 500mmol)을 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 tlc로 완전한 전환이 확인될 때까지 교반하고, 1N HCl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 고형물(일반적으로 이후의 치환 반응에 사용하기에 충분히 순수함)을 남기고, 필요한 경우 실리카 겔에 코팅시키고헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 (2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 A1
(5-플루오로-2-니트로-4-플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민[시판되는 4-아미노-2-플루오로벤조트리플루오라이드로부터 i) 23℃에서 톨루엔 중 Ac2O를 사용한 아세틸화; ii) 10 내지 23℃에서 100% 질산을 사용한 니트로화; iii) 50℃에서 THF 중 2N NaOH를 사용한 탈아세틸화에 의해 제조됨](5.21g, 23.3mmol) 및 Boc2O(10.63g, 48.7mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 밝은 황색 고형물(6.33g, 84%)로서 수득하였다. MS(ISN) 323[(M-H)-]; mp 104℃.
실시예 A2
(2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 F1)(13.5g, 66.4mmol) 및 Boc2O(30.45g, 139mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(16.0g, 79%)로서 수득하였다. MS(ISN) 302[(M-H)-].
실시예 A3
[5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 b)에 따라 80℃에서 3.5시간동안 2-부탄온(20㎖) 중에서 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 D1)(711㎎, 2.6mmol), Cs2CO3(1.75g, 5.4mmol) 및 Boc2O(1.12g, 5.1mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(865㎎, 89%)로서 수득하였다. MS(ISN) 376[(M-H)-]; mp 89-91℃.
실시예 A4
(5-메톡시-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 5-메톡시-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 D2)(5.77g, 24.7mmol) 및 Boc2O(11.1g, 51mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(5.56g, 66%)로서 수득하였다. MS(ISN) 332[(M-H)-].
실시예 A5
[4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-5-메톡시-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
실시예 A4의 제조에서 황색 고형물의 부산물(534㎎, 5.5%)로서 수득되었다. MS(ISN) 388[(M-H)-].
실시예 A6
(5-시아노메틸-4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 a)에 따라 (5-아미노-2-요오도-4-니트로-페닐)-아세토니트릴[5-클로로-2-니트로-페닐아민으로부터 i) 60℃에서 HOAc 중 ICl/NaOAc를 사용한 요오드화; ii) 100℃에서 2시간동안 DMSO 중 에틸 시아노아세테이트 및 KOBut와의 반응; iii) 120℃에서 2.5시간동안 DMSO 중 LiCl/H2O를 사용한 탈카복실화에 의해 제조됨](5.15g, 17mmol) 및 EtOAc(150㎖) 중 디포스겐(2.05㎖, 17mmol)으로부터 CH2Cl2(25㎖) 중 t-BuOH(25㎖)로 처리하여 이소시아네이트를 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(4.00g)로서 수득하였다. MS(ISN) 402[(M-H)-]; mp 124-126℃.
실시예 A7
(5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민(실시예 D3)(4.14g, 17.5mmol) 및 Boc2O(8.04g, 36.8mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(5.86g)로서 수득하였다. MS(ISN) 335[(M-H)-]; mp 68℃.
실시예 A8
(5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-아닐린[CAS-No. 69411-68-3]로부터 i) 23℃에서 톨루엔 중 Ac2O를 사용한 아세틸화; ii) 10 내지 23℃에서 45분간 100% HNO3를 사용한 니트로화; iii) 50℃에서 6시간동안 THF 중에서 2N NaOH를 사용한 탈아세틸화에 의해 제조됨](5.21g, 23.2mmol) 및 Boc2O(10.63g, 48.7mmol)로부터 CH2Cl2(25㎖) 중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 밝은 황색 고형물(6.33g)로서 수득하였다. MS(ISN) 323[(M-H)-]; mp 104℃.
실시예 A9
(5-에톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 5-에톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민(실시예 D4)(4.16g, 16.6mmol) 및 Boc2O(7.62g, 34.9mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(5.54g)로서 수득하였다. MS(ISN) 349[(M-H)-]; mp 67℃.
실시예 A10
(4-시아노-5-플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 4-시아노-5-플루오로-2-니트로아닐린(24.9g, 137mmol)(오모리(Ohmori) 등의 문헌[J. Med. Chem.1994, 37, 467-475] 참조) 및 Boc2O(61.5g, 282mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 밝은 황색 고형물(14.5g, 39%)로서 수득하였다. MS(ISN) 280.1[(M-H)-].
실시예 A11
(5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 A(방법 c)에 따라 시판되는 5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](22.61g, 94mmol) 및 Boc2O(42.06g, 193mmol)로부터 CH2Cl2중 2당량의 TFA로 처리하여 디-Boc-화합물을 거쳐 제조되었다. 황색 고형물(31.82g, 99%)로서 수득하였다. MS(ISN) 339.1[(M-H)-] 및 341[(M+2-H)-]; mp 113-115℃.
일반적인 방법 B
5-N-치환된-(2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드의 완전한 전환을 확인할 때까지 (5-클로로 또는 플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르를 목적하는 아민, 선택적으로는 DMSO, DMF, DMA, NMP 또는 THF 및/또는 DIPEA 또는 Et3N와 함께 23 내지 130℃의 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 23℃로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물을 남기고, 필요한 경우 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B1
(5-모폴린-4-일-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 B에 따라 23℃에서 DMSO(10㎖) 중 (5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(1.62g, 5.0mmol) 및 모폴린(2.18㎖, 25.0mmol)으로부터 제조되었다. 황색 고형물(1.83g)로서 수득하였다. MS(ISN) 390[(M-H)-]; mp 75℃.
실시예 B2
(2-아미노-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 B에 따라 23℃에서 DMSO(36㎖) 중 (5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A1)(2.9g, 8.94mmol), Et3N(5.6㎖, 40.23mmol) 및 티오모폴린(2.6㎖, 26.82mmol)으로부터 제조되었다. 황색 고형물(3.6g)로서 수득하였다. MS(ISN) 406.4[(M-H)-]; 97-99℃.
실시예 B3
(4-시아노-5-모폴린-4-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 B에 따라 실온에서 DMSO(30㎖) 중 (4-시아노-5-플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A10)(4.67g, 16.6mmol) 및 모폴린(7.21㎖, 82.8mmol)으로부터 제조되었다. 황색 고형물(5.01g, 87%)로서 수득하였다. MS(ISP) 349.4[(M+H)+].
실시예 B4
(4-시아노-2-니트로-5-티오모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 C에 따라 실온에서 DMSO(30㎖) 중 (4-시아노-5-플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A10)(2.00g, 7.11mmol) 및 티오모폴린(3.38㎖, 35.6mmol)으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물(2.20g, 85%)로서 수득하였다. MS(ISP) 363.1[(M-H)-].
실시예 B5
(5-메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
디옥산/물(9:1; 50㎖) 중 (5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A11)(5.00g, 14.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐의 현탁액에 실온에서 트리메틸보록신(2.04㎖, 14.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 15시간동안 교반하고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 고형물(3.25g, 69%)로서 수득하였다. MS(ISP) 319.2[(M-H)-].
일반적인 방법 C
5-S-치환된-(2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
DMF 중 티올(2.2mmol)의 용액에 NaOMe 용액(MeOH 중 5.4M, 0.41㎖, 2.2mmol), 이어서 (5-클로로- 또는 플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(2.0mmol)를 첨가하고, tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드가 완전히 사라졌음을 확인할 때까지 23℃에서 교반하였다. 빙냉 5% 시트르산에 붓고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 남기고, 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 D
5-O-치환된-2-니트로-페닐아민의 제조
DMSO(50㎖) 중 KOH(85%, 3.62 내지 7.96g, 55 내지 121mmol)의 현탁액에 알콜(125 내지 500㎖)을 첨가하고, 모든 KOH가 용해될 때까지 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 5-클로로- 또는 플루오로-2-니트로-페닐아민(50mmol)을 소량씩 첨가하고, tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드가 완전히 사라졌음을 확인할 때까지 생성된 짙은 적색 투명 용액을 23 내지 60℃에서 교반하였다. 빙냉 1N HCl 또는 빙냉 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl 또는 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 짙은 적색 고형물을 남기고, 필요한 경우 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D1
5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 E에 따라 DMSO(5㎖) 중 5-클로로-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 F3)(1.01g, 4mmol), 2-메톡시에탄올(1.58㎖, 20mmol) 및 KOH(316㎎, 4.8mmol)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(870㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 276[(M-H)-]; mp 115-118℃.
실시예 D2
5-메톡시-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 E에 따라 DMSO(25㎖) 중 5-클로로-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 F3)(5.94g, 25mmol), 메탄올(25㎖) 및 KOH(1.98g, 30mmol)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(5.88g)로서 수득하였다. MS(ISP) 234[(M+H)+].
실시예 D3
5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 E에 따라 MeOH(20㎖)와 DMSO(40㎖) 중 5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](4.61g, 19.2mmol) 및 KOH(2.78g, 42.2mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(4.18g)로서 수득하였다. MS(ISN) 235[(M-H)-]; mp 56℃.
실시예 D4
5-에톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 E에 따라 EtOH(30㎖)와 DMSO(60㎖) 중 5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](7.06g, 29.3mmol) 및 KOH(4.26g, 64.6mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(4.20g)로서 수득하였다. MS(ISN) 249[(M-H)-]; mp 95℃.
일반적인 방법 E
2-니트로-5-피롤-1-일-페닐아민의 제조
방법 a
DMSO(8.6㎖) 중 5-클로로- 또는 플루오로-2-니트로-페닐아민(10mmol), 피롤(40mmol) 및 KOH(85%w/w, 990㎎, 15mmol)의 용액을 tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드의 완전한 전환을 확인할 때까지 아르곤 분위기하에 80℃에서 교반하였다(문헌[J. Med. Chem.1994, 37, 467] 참조). 빙냉 1N HCl 또는 빙냉 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl 또는 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 짙은 적색 고형물을 남기고, 필요한 경우 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
방법 b
0℃의 무수 DMF(20㎖) 중 피롤(10mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 480㎎,12mmol)을 3번에 나누어 첨가하고, 이어서 5-클로로- 또는 플루오로-2-니트로아닐린(10mmol)을 첨가하였다. tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드의 완전한 전환을 확인할 때까지 혼합물을 아르곤하에 150℃에서 가열하였다(문헌[J. Med. Chem.1992, 35, 4455] 참조). 빙냉 1N HCl 또는 빙냉 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물이 침전되지 않는 경우, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl 또는 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 짙은 적색 고형물을 남기고, 필요한 경우 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 E1
2-니트로-5-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 E(방법 a)에 따라 80℃에서 24시간동안 DMSO(8.6㎖) 중 5-클로로-2-니트로아닐린(1.73g, 10mmol), 피롤(2.8㎖, 40mmol) 및 KOH(85%, 990㎎, 15mmol)로부터 제조되었다. 갈색 고형물(1.52g)로서 수득하였다. MS(EI) 203(M+); mp >250℃(분해).
실시예 E2
1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-4-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 E(방법 b)에 따라 150℃에서 3시간동안 DMF 중 5-클로로-2-니트로아닐린, 4-(o-클로로페닐)-피롤-3-카보니트릴[CAS-No. 74738-15-1] 및 NaH로부터 제조되었다. 황갈색 고형물(218㎎g)로서 수득하였다. MS(ISN) 337[(M-H)-] 및 339[(M+2-H)-]; mp 267-270℃(분해).
실시예 E3
1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카보니트릴
일반적인 방법 E(방법 b)에 따라 150℃에서 3시간동안 DMF 중에서 5-클로로-2-니트로아닐린, 4-페닐-피롤-3-카보니트릴[CAS-No. 40167-37-1] 및 NaH로부터 제조되었다. 짙은 적색 고형물(168㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 303[(M-H)-]; mp 193-194℃.
일반적인 방법 F
2-니트로-1,4-페닐렌디아민 또는 N-[5-아미노-2-니트로-페닐]-아세트아미드와 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란의 축합에 의한 2-니트로-4-(피롤-1-일)-페닐아민 또는 N-[5-(피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-아세트아미드의 제조(문헌[J. Heterocycl. Chem.1988, 25, 1003-1005] 참조)
HOAc(7 내지 150㎖) 중 2-니트로-1,4-페닐렌디아민 또는 N-[5-아미노-2-니트로-페닐]-아세트아미드(25mmol), 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(26 내지 32.5mmol)의 혼합물을 tlc로 아민의 완전한 전환을 확인할 때까지 60 내지 120℃에서 교반하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수(500㎖)에 붓고, EtOAc(3x200㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 남기고, 이를 사이클로헥산/EtOAc를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2-니트로-5-(피롤-1-일)-페닐아민을 생성하기 위한 N-[5-(피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-아세트아미드로부터의 산성 또는 염기성 가수분해 반응은 구체적인 실시예와 함께 기재되어 있다.
실시예 F1
2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 95℃에서 3시간동안 HOAc(37㎖) 중에서 2-니트로-1,4-페닐렌디아민(20g, 131mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(18.3㎖, 135mmol)으로부터 제조되었다. 적색 고형물(13.5g)로서 수득하였다. MS(EI) 203(M+).
실시예 F2
4-요오도-2-니트로-5-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 95℃에서 2시간동안 HOAc(10㎖) 중 N-(5-아미노-4-요오도-2-니트로-페닐)-아세트아미드(228㎎, 0.71mmol)[다음과 같은 반응 순서에 의해 시판되는 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 제조됨: i) 문헌[Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C.Aust. J. Cehm.1983, 36, 2317-25]에 따른 요오드 모노클로라이드, HOAc 중 NaOAc를 사용한 요오드화; ii) 80℃에서 15시간동안 DMSO 중 NaN3에 의한 친핵성 방향족 치환 반응; iii) 문헌[Eur. J. Med. Chem.1988, 23, 553]에 따른 120℃에서 2시간동안 HOAc 중 AcCl을 사용한 아세틸화; iv) 23℃에서 1시간동안 THF 중 PPh3/H2O를 사용한 슈타우딩거(Staudinger)-환원 반응] 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(0.14㎖, 1.08mmol)으로부터 제조되었다. 황색 고형물(221㎎)로서 수득하였다.
이 물질(371㎎, 1.0mmol)의 탈아세틸화는 60℃에서 21시간동안 THF(3.4㎖) 중에서 1N NaOH(2.0㎖, 2.0mmol)와 함께 교반함으로써 수행되었다. 황색 고형물(312㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 328[(M-H)-]; mp 150℃.
실시예 F3
5-클로로-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 95℃에서 2시간동안 HOAc(150㎖) 중 5-클로로-2-니트로-1,4-페닐렌디아민[CAS-No. 26196-45-2](4.69g, 25mmol), 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(4.2㎖, 32.5mmol)로부터 제조되었다. 적색 고형물(4.10g)로서 수득하였다. MS(ISN) 236(M+) 및 238[(M+2-H)-].
실시예 F4
1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-3-카브알데하이드
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 95℃에서 3시간동안 HOAc/톨루엔 중 4-니트로-3-페닐렌디아민 및 2,5-디메톡시-3-테트라하이드로푸란-카복스알데하이드[CAS-No. 50634-05-4]로부터 제조되었다. 오렌지색-갈색 고형물(80㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 231(M+).
실시예 F5
[1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-3-일]-메탄올
표제 화합물은 1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-3-카브알데하이드(실시예 F4)로부터 23℃에서 30분간 EtOH 중 2당량의 NaBH4로 환원시켜 제조되었다. 갈색 고형물(20㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 233(M+).
실시예 F6
2-니트로-5-(3-페닐-피롤-1-일)-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 60℃에서 2일간 HOAc 중에서 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드[다음과 같은 반응 순서에 의해 시판되는 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 제조됨: i) 80℃에서 15시간동안 DMSO 중 NaN3에 의한 친핵성 방향족 치환 반응; ii) 문헌[Eur. J. Med. Chem.1988, 23, 553]에 따른 120℃에서 2시간동안 HOAc 중 AcCl을 사용한 아세틸화; iii) 23℃에서 1시간동안 THF 중 PPh3/H2O를 사용한 슈타우딩거-환원 반응] 및 2,5-디메톡시-3-페닐-테트라하이드로푸란[CAS-No. 207119-66-2]으로부터 제조되었다. 갈색 고형물(414㎎)로서 수득하였다. 이 물질의 탈아세틸화는 80℃에서 90분간 THF 중 25% HCl과 함께 교반함으로써 수행되었다. 갈색 고형물(179㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 278[(M-H)-].
실시예 F7
5-(3-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 60℃에서 18시간동안 HOAc 중에서 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드[실시예 F6에 기재된 바와 같이 시판되는 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 제조됨] 및 2,5-디메톡시-3-메톡시메틸-테트라하이드로푸란[(2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란-3-일)-메탄올[CAS-No. 207119-66-2]로부터 0℃에서 2시간동안 Et2O 중 2.1당량의 NaH(95%) 및 5.5당량의 MeI를 사용한 메틸화에 의해 제조됨]으로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물(86㎎)로서 수득하였다. 이 물질의 탈아세틸화는 60℃에서 2시간동안 1,4-디옥산 중 2당량의 2N NaOH 용액과 함께 교반함으로써 수행되었다. 황색 고형물(69㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 246[(M-H)-].
실시예 F8
5-(2-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐아민
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 60℃에서 2시간동안 HOAc 중에서 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드[실시예 F6에 기재된 바와 같이 시판되는 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 제조됨] 및 2,5-디메톡시-2-메톡시메틸-테트라하이드로푸란[CAS-No. 98560-90-8]으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물(620㎎)로서 수득하였다. 이 물질의 탈아세틸화는 60℃에서 21시간동안 1,4-디옥산 중 2당량의 2N NaOH 용액과 함께 교반함으로써 수행되었다. 황색 고형물(511㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 246[(M-H)-].
실시예 F9
1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 F에 따라 60℃에서 2시간동안 HOAc 중에서 N-(5-아미노-2-니트로-페닐)-아세트아미드[실시예 F6에 기재된 바와 같이 시판되는 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 제조됨] 및 2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸 에스테르[CAS-No. 39658-49-6]로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물(757㎎)로서 수득하였다. 이 물질의 탈아세틸화는 23℃에서 1시간동안 MeOH 중 10당량의 NaOMe 용액과 함께 교반함으로써 수행되었다. 황색 고형물(594㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 260[(M-H)-]; mp 156-158℃.
일반적인 방법 G
(5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 탈알릴화에 의한 (5-하이드록시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
방법 a
문헌[J. Org. Chem.1973, 38, 3224]에 따라 EtOH 중 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르, (PPh3)3RhCl(5몰%) 및 DABCO(20몰%)의 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 5% 시트르산을 첨가하고, 23℃에서 15분간 교반하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 고형물을 남기고, 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 b: 이 방법은 또한 알릴에스테르의 탈알릴화를 위해 사용된다
THF(50㎖) 중 (5-알릴옥시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 알릴 에스테르(10mmol) 및 (PPh3)4Pd(116㎎, 1몰%)의 혼합물을 10분간 탈기시켰다. 그 다음, 모폴린(8.71㎖, 100mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 23℃에서 tlc로 알릴-화합물의 완전한 전환이 확인될 때까지(완전한 전환을 달성하기 위해 24시간 간격으로 추가의 (PPh3)4Ph를 0.5몰%씩 첨가할 수 있음) 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산 또는 1M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 고형물을 남기고, 필요한 경우 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 H
(5-하이드록시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르로부터 5-O-치환된-(2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
(5-하이드록시-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(10mmol), KHCO3(1.30g, 13mmol) 및 적합한 알킬화제(20mmol)의 혼합물을 DMF(20㎖) 중에서 23 내지 60℃에서 tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 이어서 5% 시트르산, 포화 NaHCO3용액, 염수를 사용한 수성 워크업(workup)을 수행하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 물질을 남기고, 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 I
(5-t-부톡시카보닐아미노-4-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (5-시아노메틸-4-요오도-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
방법 a: 말론산 에스테르를 사용한 친핵성 방향족 치환 반응
DMSO(3㎖) 중 KOBut(0.56g, 5.02mmol)의 용액에 디메틸 말로네이트(0.58㎖, 5.02mmol) 또는 에틸 시아노아세테이트(0.54㎖, 5.02mmol), 이어서 (5-클로로- 또는 플루오로-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(2.51mmol)를 첨가하고, 생성된 짙은 적색 투명 용액을 100℃에서 tlc로 클로라이드 또는 플루오라이드가 완전히 사라졌음을 확인할 때까지 교반하였다(문헌[Org. Prep. Proc. Inc.1990, 22, 636-638] 참조). 빙냉 5% 시트르산(100㎖)에 붓고, EtOAC(2x100㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 남기고, 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
방법 b: 탈카복실화 반응
DMSO(46㎖) 중 상기 2-(5-t-부톡시카보닐아미노-4-니트로-페닐)-말론산 메틸 에스테르(6.76mmol), LiCl(573㎎, 13.52mmol) 및 H2O(0.122㎖, 6.76mmol)의 혼합물을 100 내지 120℃에서 tlc로 완전한 탈카복실화가 확인될 때까지 교반하였다(문헌[Synthesis1993, 51] 참조). 얼음물에 붓고, EtOAc로 2번 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 남기고, 이를 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
일반적인 방법 J
(2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르로부터 (2-아미노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
방법 a: 촉매적 수소화
MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1, 약 20㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol) 및 5 내지 10% 탄소상 팔라듐(20㎎) 또는 랜니-Ni(20㎎)의 혼합물을 수소 분위기하에 23℃에서 tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고, MeOH 또는 EtOH 및 THF(1:1)로 완전히 세척하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(일반적으로 이후의 치환 반응에 사용하기에 충분히 순수함)을 수득하였다.
방법 b: SnCl 2 ·2H 2 O를 사용한 환원
니트로 화합물(1.0mmol) 및 SnCl2·2H2O(5.0mmol)의 혼합물을 EtOH(30㎖) 중에서 70 내지 80℃에서, 또다르게는 피리딘(3㎖) 및 DMF(12㎖) 중에서 23℃에서 아르곤 분위기하에 tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지 교반하였다(문헌[Tetr. Lett.1984, 25, 839] 참조). 포화 NaHCO3용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8로 만들고, EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 고형물을 남기고, 필요하다면 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
방법 c: Zn 및 NH 4 Cl을 사용한 환원
EtOH/THF/포화 NH4Cl 용액(1:1:1, 30㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol)의 혼합물에 Zn 더스트(3.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지 교반하였다. 상기 방법 b에 기재한 바와 같이 수성 워크업을 실시하였다.
방법 d: Fe 및 HOAc를 사용한 환원
THF/H2O(4:1, 10 내지 50㎖) 중 니트로 화합물(1.0mmol)의 혼합물에 Fe 분말(6.0mmol), 이어서 HOAc(10 내지 12 방울)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 tlc로 완전한 전환을 확인할 때까지 교반하였다. 상기 방법 b에 기재한 바와 같이 수성 워크업을 실시하였다.
실시예 J1
(2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-모폴린-4-일-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B1)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 무정형 적색 물질(1.72g)로서 수득하였다. MS(ISP) 362[(M+H)+].
실시예 J2
(2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A2)로부터 5% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 백색 고형물(9.06g)로서 수득하였다. MS(ISP) 274[(M+H)+].
실시예 J3
[2-아미노-5-(2-메톡시-에톡시)-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 [5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A3)로부터 랜니-니켈을 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 오렌지색 고형물(196㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 348[(M+H)+]; mp 117-119℃.
실시예 J4
(2-아미노-5-메톡시-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-메톡시-2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A4)(5.52g, 16.6mmol)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 밝은 핑크색 고형물(4.1g)로서 수득하였다. MS(ISP) 304[(M+H)+]; mp 134℃.
실시예 J5
[2-아미노-4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-5-메톡시-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 [4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-5-메톡시-2-니트로-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A5)(513㎎, 1.32mmol)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 밝은 갈색 검(110㎎)으로서 수득하였다. MS(ISP) 360[(M+H)+].
실시예 J6
(2-아미노-5-시아노메틸-4-요오도-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (5-모폴린-4-일-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B1)(1.33g, 3.3mmol)로부터 SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 황색 고형물(391㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 373(M+); mp 152-154℃.
실시예 J7
(2-아미노-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (2-니트로-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B2)(1.2g, 2.95mmol)로부터 SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 황색 고형물(978㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 378.3[(M+H)+]; mp 117-119℃.
실시예 J8
[2-아미노-5-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 [5-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르[(2-아미노-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B2)(2.4g, 5.89mmol)로부터 0 내지 23℃에서 1시간동안 아세톤(14.7㎖) 및 H2O(5.9㎖) 중에서 0.3M 암모늄몰리브데이트 용액(1.8㎖) 및 30% H2O2(13.6㎖)를 사용한 산화 반응을 수행하여 제조됨](2.4g, 5.46mmol)로부터 SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 황색 고형물(2.15g)로서 수득하였다. MS(ISP) 410.3[(M+H)+]; mp 161-164℃.
실시예 J9
(2-아미노-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-메톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A7)(5.79g, 17.2mmol)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 황색 고형물(5.36g)로서 수득하였다. MS(ISP) 307[(M+H)+]; mp 125℃.
실시예 J10
(2-아미노-5-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A8)(3.34g, 10.3mmol)로부터10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 황색 고형물(2.93g)로서 수득하였다. MS(ISP) 295[(M+H)+]; mp 107-109℃.
실시예 J11
(2-아미노-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-에톡시-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A9)(5.52g, 15.8mmol)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 황색 고형물(3.84g)로서 수득하였다. MS(ISP) 321[(M+H)+]; mp 53℃.
실시예 J12
(2-아미노-4-시아노-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (4-시아노-5-모폴린-4-일-2-니트로-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B3)(5.01g, 14.4mmol)로부터 SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 핑크색 고형물(4.18g, 91%)로서 수득하였다. MS(ISP) 319.4[(M+H)+]; mp 153℃.
실시예 J13
(2-아미노-4-시아노-5-티오모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (4-시아노-2-니트로-5-티오모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B4)(2.08g, 5.71mmol)로부터SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 회백색 고형물(1.83g, 96%)로서 수득하였다. MS(ISP) 335.4[(M+H)+]; mp 169℃.
실시예 J14
(2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (5-클로로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 A11)(7.00g, 20.5mmol)로부터 SnCl2·2H2O을 사용한 환원에 의해 제조되었다. 황색 고형물(3.13g, 49%)로서 수득하였다. MS(ISP) 309.3[(M-H)-]; mp 170℃.
실시예 J15
(2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 a)에 따라 (5-메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 B5)(3.40g, 10.6mmol)로부터 10% Pd/C를 사용한 수소화에 의해 제조되었다. 밝은 회색 고형물(3.0g, 97%)로서 수득하였다. MS(ISP) 291.2[(M+H)+]; mp 174℃.
하기 실시예는 목표 화합물의 합성(반응식 K)에서 빌딩 블록으로서 작용하는 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트(화학식 IVa)의 제조에 관한 것이다.
일반적인 방법 K
방법 a: 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트의 제조
에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트는 문헌[Synthesis1993 290]에 따라 아릴 산 클로라이드 및 에틸 또는 t-부틸 말로네이트 칼륨 염[CAS-No. 6148-64-7 및 75486-33-8]으로부터 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2를 사용하여 0 내지 23℃에서 반응시켜 제조되었다. 유리 아릴 카복실산을 상기 반응에서 사용한 경우, 말로네이트 염과 반응시키기 전에 0℃에서 THF/CH3CN 중 에틸 클로로포름메이트 및 Et3N으로 처리하여 활성화시켰다.
방법 b: t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트의 제조
t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트는 또다르게는 문헌[Synthesis1985, 45]에 따라 메틸 또는 에틸 아릴 에스테르로부터 리튬 t-부톡사이드의 존재하에 리튬 t-부틸 아세테이트[t-부틸 아세테이트를 -78℃에서 THF 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 제조됨]로 처리하여 제조되었다. 워크업 후 생성물이 잔류 출발물질을 함유하면, 23℃에서 THF/MeOH/H2O 중 LiOH를 사용한 선택적 비누화에 의해 제거할 수 있다.
방법 c: 3-아릴-3-옥소-프로피온산의 제조
3-아릴-3-옥소-프로피온산은 아릴 산 클로라이드 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 문헌[Synth, Commun.1985, 15, 1039](방법 c1)에 따라 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr과 반응시키거나, 문헌[Synthesis1979, 787](방법 c2)에 따라 -60내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi과 반응시켜 제조되었다.
실시예 K1
3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 a)에 따라 3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤조산(메틸 3-아지도벤조에이트[CAS-No. 93066-93-4]를 트리메틸실릴아세틸렌 중에서 환류시킨 후 환류중인 EtOH 중 NaOH 수용액을 사용한 비누화 반응을 수행하여 제조됨)로부터 에틸 클로로포름메이트/Et3N으로 활성화시키고 에틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2과 반응시켜 제조되었다. 밝은 황색 고형물(2.22g)로서 수득하였다. MS(EI) 259(M+); mp 72-74℃.
실시예 K2
3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 메틸 3-시아노벤조에이트[CAS-No. 13531-48-1]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 밝은 갈색 오일성 반고형물로서 수득하였다. MS(EI) 245(M+).
실시예 K3
3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 2-시아노-이소니코틴산 에틸 에스테르[CAS-No. 58481-14-4]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 밝은 갈색 고형물(7.70g)로서 수득하였다. MS(ISN) 245[(M-H)-].
실시예 K4
3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 에틸 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤조에이트(문헌[Tetrahedron1984, 40, 2985-2988]에 따라 50℃에서 에틸 3-에티닐벤조에이트[CAS-No. 178742-95-5]를 CHCl3중 NCS, 아세트알독심, Et3N 및 촉매량의 피리딘의 혼합물과 반응시켜 제조됨)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(2.54g)을 수득하였다. MS(ISP) 302[(M+H)+]; mp 50-56℃.
실시예 K5
(RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 (RS)-3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-벤조산 메틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) 메틸 3-아지도벤조에이트[CAS-No. 93066-93-4](15.55g, 88mmol) 및 (RS)-t-부틸-디메틸-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-실란[CAS-No. 135294-85-8](33.50g, 132mmol)을 60℃에서 10일간 가열하고; ii) 수득된 물질(48.2g, 약 88mmol)을 TBAF(300㎖, THF 중 1M) 중에서 70℃에서 6일간 교반하고, 계속해서 1N HCl(400㎖) 중에서 2시간동안 환류시키고; iii) 수득된 물질(16.15g, 74mmol)을 MeOH(400㎖) 및 진한 H2SO4(30㎖) 중에서 23℃에서 11일간 교반하고; iv) 수득된 물질 중 일부(4.60g, 19.7mmol)를 DCM(38㎖) 중 3,4-디하이드로-2H-피란(2.67㎖, 29.5mmol) 및 촉매량의 p-TsOH·H2O와 23℃에서 20시간동안 반응시킴](6.20g, 19.5mmol)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(8.47g)로서 수득하였다. MS(ISP) 402[(M+H)+].
실시예 K6
3-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-4-일]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-이소니코틴산 메틸 에스테르[i) 일반적인 방법 H에 따라 2-요오도-이소니코틴산 메틸 에스테르[CAS-No. 134579-47-8]를 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시키고; ii) 0℃에서 4시간동안 MeOH 중 촉매량의 K2CO3와 반응시켜 탈실릴화하고; iii) 문헌[Tetrahedron1984, 40, 2985-2988]에 따라 CHCl3중 NCS, 아세트알독심, Et3N 및 촉매량의 피리딘의 혼합물을 사용하여 50℃에서 고리화 첨가 반응을 수행하여 제조됨]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 갈색 고형물(5.17g)로서 수득하였다. MS(EI) 302(M+); mp 59-67℃.
실시예 K7
3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르[i) 1-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논[CAS-No. 163852-04-8]을 EtOH 중에서 23℃에서 2.5일간 메틸하이드라진과 반응시키고; ii) 수득된 이성질체를 크로마토그래피로 분리하고; iii) 순수한 이성질체를 -78℃에서 1시간동안 THF 중 n-BuLi으로 처리하고, 이어서 CO2스트림으로 반응정지시키고, 계속해서 23℃에서 48시간동안 MeOH 및 진한 H2SO4로 에스테르화하여 제조됨]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(5.96g)로서 수득하였다. MS(EI) 300(M+).
실시예 K8
3-[3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르[메틸 3-아지도벤조에이트로부터 실시예 K5에 기재된 합성 단계 i) 내지 iii)를 수행하고, 수득된 생성물을 0 내지 23℃에서 1시간동안 THF 중 SOCl2와 반응시키고, 이어서 디메틸아민(H2O 중 7.9M)을 첨가하고, 23 내지 70℃에서 1시간동안 교반하여 제조됨](2.14g, 8.22mmol)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(2.90g)로서 수득하였다. MS(ISP) 345[(M+H)+].
실시예 K9
3-[3-(3-메톡시메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 메틸 3-(3-메톡시메틸-이속사졸-5-일)-벤조에이트[문헌[Tetrahedron1984, 40, 2985-2988]에 따라 50℃에서 에틸 3-에티닐벤조에이트[CAS-No.178742-95-5]를 CHCl3중 NCS, 2-메톡시아세탈독심[CAS-No. 71494-93-4], Et3N 및 촉매량의 피리딘의 혼합물과 반응시켜 제조됨]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 액체(1.548g)로서 수득하였다. MS(EI) 331(M+).
실시예 K10
(RS)-3-옥소-3-{3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 (RS)-3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-벤조산 메틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) 4-(3-브로모-페닐)-2,4-디옥소-부티르산 에틸 에스테르[CAS-No. 151646-31-0](7.55g, 23mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.74g, 68mmol)를 EtOH 중에서 1시간동안 환류시키고; ii) 수득된 에스테르(5.94g, 20mmol)를 THF 중 LiAlH4(761㎎, 20mmol)로 -10℃에서 1시간동안 환원시키고; iii) 수득된 알콜(4.90g, 19mmol)을 23℃에서 20시간동안 DCM 중 3,4-디하이드로-2H-피란 및 촉매량의 p-TsOH·H2O과 반응시키고; iv) 수득된 THP-에테르(5.24g, 15mmol)를 -78℃에서 45분간 n-BuLi, 이어서 CO2스트림으로 처리하고; v) 수득된 조질 산을 50℃에서 12시간동안 MeOH(90㎖) 및 진한 H2SO4(6.5㎖) 중에서 교반하고; vi) 수득된 물질(2.01g, 8.62mmol)을 23℃에서 5시간동안 DCM(17㎖) 중 3,4-디하이드로-2H-피란(1.17㎖, 12.9mmol) 및 촉매량의 p-TsOH·H2O와 반응시킴](2.44g, 7.7mmol)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(3.06g)을 수득하였다. MS(ISP) 402[(M+H)+].
실시예 K11
(RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 (RS)-3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르[(Z)-3-(하이드록시이미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르[CAS-No. 91186-80-0]로부터 NCS, CHCl3중 촉매량의 피리딘으로 처리하고, 이어서 (RS)-테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란을 첨가하고, 23℃에서 CHCl3중 Et3N을 서서히 첨가하여 제조됨]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(3.00g)로서 수득하였다. MS (ISN) 400.5[(M-H)-].
실시예 K12
3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 3-피라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르[CAS-No. 168618-35-7]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 황색 오일(5.00g)로서 수득하였다. MS (EI) 286(M+).
실시예 K13
3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 a)에 따라 3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤조산[메틸 3-아지도벤조에이트[CAS-No. 93066-93-4]를 트리메틸실릴아세틸렌 중에서 환류시킨 후 환류중인 EtOH 중에서 NaOH 수용액을 사용한 비누화 반응을 수행하여 제조됨](10.0g, 52.86mmol)로부터 에틸 클로로포름메이트/Et3N으로 활성화시키고 모노 t-부틸 말로네이트 칼륨 염을 CH3CN 중 Et3N 및 MgCl2과 반응시켜 제조되었다. 오렌지색 오일(11.55g)로서 수득하였다. MS(ISP) 288[(M+H)+].
실시예 K14
(RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 (RS)-3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-벤조산 메틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) 메틸 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-벤조에이트[CAS-No. 167626-27-9](39.4g, 194mmol)를 오토클레이브에서 41시간동안 150℃에서 36% 포름알데하이드-물(250㎖) 중에서 가열하고, 물 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로부터 결정화하여 밝은 갈색 고형물(24.3g, 54%, mp 164℃)을 수득하고; ii) 수득된 물질(24.3g, 104mmol)을 디클로로메탄(360㎖)/THF(300㎖) 중 3,4-디하이드로-2H-피란(29.3㎖, 320mmol) 및 촉매량의 p-TsOH·H2O와 23℃에서 20시간동안 반응시키고, 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일을 수득함](16.6g, 52.3mmol)로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 오일(14.3g, 68%)로서 수득하였다. MS(ISP) 400.4[(M-H)-].
실시예 K15
3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 메틸 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤조에이트[CAS-No. 167626-27-9]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 오렌지색 액체(2.41g)로서 수득하였다. MS (EI) 287(M+).
실시예 K16
3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 메틸 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트[3-(1H-이미다졸-1-일)벤조산(J. Med. Chem.1987, 30, 1342; CAS-No.108035-47-8)로부터 진한 H2SO4/MeOH 중에서 환류시켜 제조됨]로부터 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 제조되었다. 오렌지색-갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 287[(M+H)+].
실시예 K17
3-옥소-[3-[(5-메틸-옥사졸-4-일)-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르
a) 메틸 3-(2-브로모-프로피오닐)-벤조에이트
브롬(4.6㎖)을 20 내지 30℃에서 20분에 걸쳐 디에틸 에테르(0.51ℓ) 중 메틸 3-프로피오닐-벤조에이트(17.24g)의 용액에 적가하였다. 교반을 10분간 계속한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 메틸 3-(2-브로모-프로피오닐)-벤조에이트(25.5g)을 황색 오일로서 수득하였다.
b) 메틸 3-[5-메틸-옥사졸-4-일]-벤조에이트
메틸 3-(2-브로모-프로피오닐)-벤조에이트(5.42g) 및 포름아미드(3.6㎖)의 혼합물을 130℃에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O 및 AcOEt로 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt/헥산 1:4)에 의해 정제하여 1.8g의 메틸 3-[5-메틸-옥사졸-4-일]-벤조에이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
c) 3-([5-메틸-옥사졸-4-일]-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 메틸 3-[5-메틸-옥사졸-4-일]-벤조에이트를 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 3-([5-메틸-옥사졸-4-일]-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 K18
a) 메틸 3-[2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일]-벤조에이트
EtOH(20㎖) 중 메틸 3-(2-브로모-프로피오닐)-벤조에이트(2.7g) 및 2-(t-부틸-카보닐옥시)티오아세트아미드(2.1g)의 용액을 환류하에 8시간동안 가열하였다.혼합물을 H2O 및 AcOEt로 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, NaOMe(0.54g)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석시킨 후, 3N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 AcOEt로부터 결정화하여 메틸 3-[2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일]-벤조에이트(1.17g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 메틸 3-[5-메틸-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-4-일]-벤조에이트
AcOEt(10㎖) 중 상기 물질(1.1g), 디하이드로피란(0.73㎖) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(0.08g)의 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반하였다. 용액을 AcOEt로 희석하고, 5% NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 AcOEt/헥산(1:3)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-[5-메틸-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-4-일]-벤조에이트(1.65g)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
c)3-옥소-3-[3-[5-메틸-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-4-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 상기 물질을 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 3-옥소-3-[3-[5-메틸-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-4-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 K19
3-옥소-3-[3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르
a) 3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
1,4-디옥산(180㎖) 중 3-티오카바모일-벤조산 메틸 에스테르(7.8g), 1,3-디클로로-2-프로판온(8.4g) 및 NaHCO3(8.4g)의 혼합물을 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, MeOH(200㎖) 중 NaOMe(5.4g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 교반을 0.5시간동안 계속하였다. 혼합물을 빙냉 2N HCl(200㎖)에 붓고, 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르(7.5g)를 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다.
b) 3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르
AcOEt(50㎖) 중 상기 물질 (7.5g), 디하이드로피란(4.1㎖) 및 p-톨루엔 설폰산 하이드레이트(0.19g)의 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 AcOEt로 희석하고, 5% NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 AcOEt/헥산(1:2)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르(9.6g)를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
c) 3-옥소-3-[3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르
일반적인 방법 K(방법 b)에 따라 상기 물질 시료(3.3g)를 리튬 t-부틸 아세테이트로 처리하여 3-옥소-3-[3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르(3.25g)를 엷은 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 418.2[(M+H)+].
하기 실시예는 목표 화합물의 합성(반응식 K)에서 빌딩 블록으로서 작용하는 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(화학식 IV)의 제조에 관한 것이다.
일반적인 방법 L
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온의 제조
방법 a)
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온은 문헌[Chem. Pharm. Bull.1983, 31, 1896]의 방법에 따라 23℃에서 이소프로페닐 아세테이트 중 3-아릴-3-옥소-프로피온산 및 촉매량의 진한 H2SO4또는 트리플루오로아세트산(TFA)로부터 제조되었다.최종 생성물은 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그패피에 의해 정제되었다.
방법 b)
6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온은 문헌[Tetrahedron Lett.1998, 39, 2253]의 방법에 따라 23℃에서 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트로부터 TFA 및 아세톤의 혼합물 중 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)로 처리하여 제조되었다. 최종 생성물은 필요한 경우 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그패피에 의해 정제되었다.
실시예 L1
3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴
3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산은 일반적인 방법 K(방법 c2)에 따라 3-시아노벤조일 클로라이드(828㎎, 5mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(2.56㎖, 10mmol)로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 6.25㎖)를 사용하여 제조되었다. 조질 물질(1.04g)은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 TFA 중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 밝은 황색 고형물(0.8g)로서 수득하였다. MS(EI) 229(M+); mp 138℃(분해).
실시예 L2
4-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 L(방법 b)에 따라 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 M10)로부터 TFA/아세톤 중에서 TFAA와 함께 교반함으로써 제조되었다. 갈색 고형물(3.30g)로서 수득하였다. MS(EI) 230(M+); mp 132℃(분해).
실시예 L3
6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산은 일반적인 방법 K(방법 c1)에 따라 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드[3-(1H-이미다졸-1-일)-벤조산(J. Med. Chem.1987, 30, 1342; CAS-No. 108035-47-8)을 SOCl2로 처리하여 제조됨] 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N 및 LiBr를 사용하여 제조되었다. 조질 물질은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 오렌지색 반고형물(617㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 270(M+).
실시예 L4
6-(3-요오도-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-요오도-페닐)-3-옥소-프로피온산은 일반적인 방법 K(방법 c1)에 따라 3-요오도벤조일 클로라이드(21.0g, 78.8mmol) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트(21.0㎖, 82.8mmol)로부터 0℃에서 CH3CN 중 Et3N(23㎖, 165.5mmol) 및 LiBr(7.54g, 86.7mmol)를 사용하여 제조되었다. 조질물질(21.9g)은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 황색 고형물(9.6g)로서 수득하였다. MS(EI) 330(M+); mp 79-80℃(분해).
실시예 L5
2,2-디메틸-6-(3-옥사졸-2-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
3-(3-옥사졸-2-일-페닐)-3-옥소-프로피온산은 일반적인 방법 K(방법 c2)에 따라 3-옥사졸-2-일-벤조일 클로라이드[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) DMF(150㎖) 중 이소프탈산 모노메틸 에스테르(5.83g)의 용액에 -35℃에서 88% 1-하이드록시-벤조트리아졸(7.83g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(9.78g)를 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. DMF(30㎖) 중 아미노-아세트알데하이드 디메틸아세탈(4.53㎖)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 방치하여 2시간에 걸쳐 0℃ 이하로 가온시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 3-[N-(2,2-디메톡시-에틸)-아미노카보닐]-벤조산 메틸 에스테르(8.2g)를 오일로서 수득한다. ii) THF(40㎖) 중 이 물질(5.4g)의 용액에 6N HCl(10㎖)를 첨가한다. 20℃에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 염수로 분배한다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 3-[N-(2-옥소-에틸)-아미노카보닐]-벤조산 메틸 에스테르(4.0g)를 오일로서 수득한다. iii) 디클로로메탄(35㎖) 중 이 물질(4.0g)의 용액을 20℃에서 디클로로메탄(350㎖) 중 요오드(9.1g) 및 트리페닐포스핀(9.4g)의 용액에 첨가한다. 갈색 용액을 20℃에서 0.5시간동안 교반하고, 계속해서 0.1M 나트륨 티오설페이트 용액 및 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 3-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르(1.05g)를 밝은 갈색 고형물(mp 64-70℃)로서 수득한다. iv) 이 물질(0.41g), EtOH(4㎖) 및 2N KOH(2㎖)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 가열한다. 용액을 H2O로 희석하고, 디에틸에테르로 세척한다. 수성층을 3N HCl로 산성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출하여 3-옥사졸-2-일-벤조산(0.28g)을 밝은 갈색 고형물(mp 187-188℃)로서 수득한다. v) 이 카복실산(4.2g)을 톨루엔 중 티오닐 클로라이드와 함께 가열하고, 생성된 카복실산 클로라이드를 다음 단계에 직접 사용한다](4.4g) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi를 사용하여 제조되었다. 조질 물질은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 엷은 황색 결정(1.8g)으로서 수득하였다. MS(EI) 271(M+); mp 115-119℃(분해).
실시예 L6
5-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
5-(3-카복시아세틸-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르는 일반적인 방법K(방법 c2)에 따라 5-(3-클로로카보닐-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) 톨루엔(50㎖) 중 이소프탈산 모노알릴 에스테르(8.2g), 티오닐 클로라이드(4.4㎖) 및 DMF(0.1㎖)의 혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 3-클로로카보닐-벤조산 알릴 에스테르(9.0g)를 밝은 황색 오일로서 수득한다. ii) THF(60㎖) 중 이 물질(9.0g) 및 이소시아노-아세트산 에틸 에스테르(4.4㎖)의 용액에 0℃에서 Et3N(14.0㎖)를 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간동안 교반한 후 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc 및 염수로 분배하고, 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 5-(3-알릴옥시카보닐-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(6.9g)를 엷은 황색 오일로서 수득한다. iii) 일반적인 방법 G(방법 b)에 따라 이 물질(6.9g)에 팔라듐-촉매화 알릴에스테르 분해를 실시하여 5-(3-카복시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(6.9g)를 밝은 갈색 결정(mp 190-192℃)으로서 수득한다. iv) 이 카복실산(2.6g)을 톨루엔 중 티오닐 클로라이드와 함께 가열하고, 생성된 카복실산 클로라이드를 직접 다음 단계에 사용한다](2.8g) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi를 사용하여 제조되었다. 조질 물질은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 엷은 황색 결정(1.4g)으로서 수득하였다. MS(EI) 343(M+); mp 131-132℃(분해).
실시예 L7
2-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르
2-(3-카복시아세틸-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르는 일반적인 방법 K(방법 c2)에 따라 2-(3-클로로카보닐-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) DMSO(75㎖) 중 이소프탈산(16.6g) 및 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘(27.7㎖)의 용액에 0℃에서 알릴 브로마이드(18.6㎖)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 6시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 증발시킨다. 잔류 오일(21.5g)을 DMSO(40㎖)에 용해시키고, LiOH 하이드레이트(2.8g) 및 H2O(1㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 3시간동안 가열한다. 용액을 EtOAc로 희석한 후, 5% NaHCO3용액으로 추출한다. 수성층을 25% HCl로 산성화하고, 침전된 생성물을 EtOAc로 추출하여 이소프탈산 모노알릴 에스테르(23.1g)를 백색 결정으로서 수득한다. ii) DMF(350㎖) 중 이 물질(15.5g)의 용액에 -35℃에서 88% 1-하이드록시-벤조트리아졸(15.4g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(19.2g)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(14.0g)를 -50℃에서 첨가하고, 이어서 DMF(50㎖) 중 NEt3(12.5㎖)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 방치하여 2시간에 걸쳐 20℃로 가온시키고, 교반을 19시간동안 계속하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 0.5N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 (S)-3-[N-(1-메톡시카보닐-2-하이드록시)-아미노카보닐]-벤조산 알릴 에스테르(20.6g)를 결정성 오일로서 수득한다. iii) THF(0.4ℓ) 중 이 물질(20.6g)의 용액에 메톡시카보닐설파모일-트리에틸암모늄 하이드록사이드 내부 염(17.6g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:1)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(3-알릴옥시카보닐-페닐)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(16.7g)를 황색 오일로서 수득한다. iv) 아세토니트릴(75㎖) 및 피리딘(75㎖)의 혼합물 중 이 물질(14.7g)의 용액에 0℃에서 CCl4(14.4㎖) 및 계속해서 DBU(15.0㎖)를 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 2N HCl 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 2-(3-알릴옥시카보닐-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(10.1g)를 밝은 갈색 결정(mp 104-107℃)으로서 수득한다. v) 일반적인 방법 G(방법 b)에 따라 이 물질(10.1g)에 팔라듐-촉매화 알릴에스테르 분해를 실시하여 2-(3-카복시-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(7.0g)를 밝은 갈색 결정(mp 209-210℃(분해))으로서 수득한다. vi) 이 카복실산(1.26g)을 톨루엔 중 티오닐 클로라이드와 함께 가열하고, 생성된 카복실산 클로라이드를 직접 다음 단계에 사용한다](1.35g) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi를 사용하여 제조되었다. 조질 물질은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 엷은 황색 결정(1.4g)으로서 수득하였다. MS(EI) 329(M+); mp 141-142℃(분해).
실시예 L8
4-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르
4-(3-카복시아세틸-페닐)-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르는 일반적인 방법 K(방법 c2)에 따라 4-(3-클로로카보닐-페닐)-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르[다음과 같은 반응 순서에 따라 제조됨: i) THF(40㎖) 중 3-(2-브로모-아세틸)-벤조산[CAS-No. 62423-73-8](2.43g) 및 에틸 티오옥사메이트[CAS-No. 16982-21-1](1.6g)의 혼합물을 60℃에서 4시간동안 가열한 후, EtOAc 및 염수로 분배한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 4-(3-카복시-페닐)-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(2.2g)를 회백색 결정(mp 225-228℃)으로서 수득한다. ii) 이 카복실산(2.1g)을 톨루엔 중 티오닐 클로라이드와 함께 가열하고, 생성된 카복실산 클로라이드를 직접 다음 단계에 사용한다](2.24g) 및 비스(트리메틸실릴)말로네이트로부터 -60 내지 0℃에서 에테르 중 n-BuLi를 사용하여 제조되었다. 조질 물질은 일반적인 방법 L(방법 a)에 따라 이소프로페닐 아세테이트 및 진한 H2SO4중에서 교반함으로써 표제 화합물로 전환되었다. 황색 오일(2.7g)로서 수득하였다. MS(EI) 359(M+).
실시예 L9
2,2-디메틸-6-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온
표제 화합물은 일반적인 방법 L(방법 b)에 따라 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K13)로부터 TFA/아세톤 중에서 TFAA와 함께 교반함으로써 제조되었다. 베이지색 고형물(7.80g)로서 수득하였다. MS(EI) 271(M+); mp 144-147℃(분해).
일반적인 방법 M
(2-아미노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르와 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온의 반응에 의한 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
(2-아미노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(1.0 내지 1.2 mmol) 및 1.0 내지 1.5mmol의 에틸 또는 t-부틸 3-아릴-3-옥소-프로피오네이트 또는 6-아릴-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온의 혼합물을 tlc로 소 성분의 완전한 소비를 확인할 때까지 톨루엔(4 내지 8㎖) 중에서 80 내지 120℃로 가열하였다. 용액을 23℃로 냉각시킴에 따라 생성물은 대체로 결정화된다(결정화가 일어나지 않는 경우, 헥산 또는 에테르의 첨가에 의해 결정화를 유도하거나, 또다르게는 반응 혼합물에 직접 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시한다). 고형물을 여과하고, 에테르 또는 에테르/헥산의 혼합물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하거나, 필요한 경우 재결정 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 M1
(RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(201㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 무정형 회백색 물질(223㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 689[(M+H)+].
실시예 M2
{2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)(123㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(137㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 534[(M+H)+]; mp 128℃.
실시예 M3
(2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(151㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(117㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 589[(M+H)+].
실시예 M4
(3-(3-시아노-페닐)-N-(2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 E1)(203㎎, 1.0mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(309㎎, 1.1mmol)로부터 제조되었다. 갈색 고형물(117㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 373[(M-H)-]; mp 206℃(분해).
실시예 M5
{2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(137㎎, 0.5mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(115㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 밝은 적색고형물(139㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 443[(M-H)-].
실시예 M6
N-{5-[3-(2-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-2-니트로-페닐}-3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-4-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(실시예 E2) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 오렌지색-갈색 고형물(203㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 508[(M-H)-] 및 510[(M+2-H)-]; mp 229-232℃.
실시예 M7
3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카보니트릴(실시예 E3)(254㎎, 0.835mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(210㎎, 0.919mmol)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(287㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 474[(M-H)-].
실시예 M8
3-(3-요오도-페닐)-N-(2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 E1)(610㎎, 3mmol) 및 6-(3-요오도-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예L4)(1.49g, 4.5mmol)로부터 제조되었다. 갈색 고형물(876㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 474[(M-H)-]; mp 193-196℃.
실시예 M9
3-(3-시아노-페닐)-N-(4-요오도-2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 4-요오도-2-니트로-5-피롤-1-일-페닐아민(실시예 F2)(329㎎, 1.0mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(252㎎, 1.1mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(436㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 500(M+); mp 183℃.
실시예 M10
[2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-(2-메톡시-에톡시)-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 [2-아미노-5-(2-메톡시-에톡시)-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J3)(186㎎, 0.54mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(153㎎, 0.67mmol)로부터 제조되었다. 베이지색 고형물(179㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 518(M+); mp 102-130℃.
실시예 M11
3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-하이드록시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 [1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-3-일]-메탄올(실시예 F5) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(77㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 403[(M-H)-].
실시예 M12
3-(3-시아노-페닐)-N-[2-니트로-5-(3-페닐-피롤-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 2-니트로-5-(3-페닐-피롤-1-일)-페닐아민(실시예 F6) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(267㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 449[(M-H)-].
실시예 M13
3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 5-(3-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐아민(실시예 F7) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 황색 고형물(102㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 417[(M-H)-].
실시예 M14
3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(2-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 5-(2-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐아민(실시예 F8) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 밝은 갈색 고형물(620㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 417[(M-H)-].
실시예 M15
1-{3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-니트로-페닐}-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 1-(3-아미노-4-니트로-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 F9) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)로부터 제조되었다. 황색 고형물(840㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 431[(M-H)-]; mp 161-170℃.
실시예 M16
3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-N-(2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 2-니트로-4-피롤-1-일-페닐아민(실시예 E1)(163㎎, 0.8mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L3)(261㎎, 1.0mmol)으로부터 제조되었다. 짙은 갈색 고형물(249㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 416[(M+H)+].
실시예 M17
{2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(1.37g, 5.0mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L3)(1.28g, 4.75mmol)으로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움(1.78g)으로서 수득하였다. MS(ISP) 486[(M+H)+].
실시예 M18
{2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메톡시-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J4)(303㎎, 1.0mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(252㎎, 1.1mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(257㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 475[(M+H)+]; mp 190℃.
실시예 M19
{4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 [2-아미노-4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-5-메톡시-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J5)(89㎎, 0.25mmol) 및 3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-벤조니트릴(실시예 L1)(63㎎, 0.275mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(72㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 531[(M+H)+]; mp 172℃.
실시예 M20
{2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 K1)로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물(140㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 487[(M+H)+]; mp 81-84℃.
실시예 M21
{5-시아노메틸-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-요오도-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-시아노메틸-4-요오도-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J6)(363㎎, 0.973mmol) 및 6-(3-이미다졸-1-일-페닐)-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L3)(411㎎, 1.52mmol)으로부터 제조되었다. 황색 오일(523㎎)로서 수득하였다. MS(ISP)586.0[(M+H)+].
실시예 M22
(2-{3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K7)(150㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(114㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 586.0[(M-H)-].
실시예 M23
(RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K10)(201㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(57㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 689.0[(M+H)+].
실시예 M24
(2-{3-[3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(181㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K8)(172㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(179㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 630[(M-H)-].
실시예 M25
(2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J7)(189㎎, 0.5mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(170㎎, 0.56mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(302㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 603.0[(M-H)-].
실시예 M26
{2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J7)(189㎎, 0.5mmol) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)(150㎎, 0.61mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(273㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 548.1[(M-H)-]; mp 53-55℃.
실시예 M27
(RS)-[5-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 [2-아미노-5-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J8) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K10)로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움(235㎎)으로서 수득하였다. MS(ISP) 737.2[(M+H)+].
실시예 M28
{2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J9)(306㎎, 1.0mmol) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)(246㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(333㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 479[(M+H)+]; mp 92-119℃.
실시예 M29
(5-메톡시-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J9)(306㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(301㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(301㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 534[(M+H)+]; mp 176℃.
실시예 M30
(RS)-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J9)(306㎎, 1.0mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(401㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(446㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 632[(M-H)-].
실시예 M31
(RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K11)로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움(774㎎)으로서 수득하였다. MS(ISN) 687.2[(M-H)-].
실시예 M32
{5-모폴린-4-일-2-[3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(361㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K12)(286㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 무정형 물질(367㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 572[(M-H)-].
실시예 M33
{5-모폴린-4-일-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J1)(434㎎, 1.2mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르[CAS-No. 335255-97-5](259㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(372㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 457.4[(M+H)+]; mp 151-160℃.
실시예 M34
(RS)-[5-플루오로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J10)(294㎎, 1.0mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(442㎎, 1.1mmol)로부터 제조되었다. 오렌지색 고형물(509㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 620.1[(M-H)-]; mp 42-45℃.
실시예 M35
(RS)-[5-에톡시-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J11)(641㎎, 2.0mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(803㎎, 2.0mmol)로부터 제조되었다. 무정형 황색 물질(916㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 646[(M-H)-].
실시예 M36
{2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J11)(160㎎, 0.5mmol) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)(123㎎, 0.5mmol)로부터 제조되었다. 황색 고형물(159㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 491[(M-H)-]; mp 51℃.
실시예 M37
{5-에톡시-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J11)(240㎎, 0.75mmol) 및 2,2-디메틸-6-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L9)(215㎎, 0.75mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(245㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 532[(M-H)-]; mp 175℃.
실시예 M38
{5-메톡시-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J9)(306㎎, 1.0mmol) 및 2,2-디메틸-6-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L9)(271㎎, 1.0mmol)으로부터 제조되었다. 황색 고형물(394㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 518.1[(M-H)-].
실시예 M39
{2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)로부터 제조되었다. 밝은 황색 고형물(250㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 461.2[(M-H)-]; mp 181℃(분해).
실시예 M40
{5-시아노-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-모폴린-4-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-시아노-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J12)(318㎎, 1.0mmol) 및 3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K2)(245㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움(290㎎, 59%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 490.3[(M+H)+].
실시예 M41
(RS)-[4-시아노-5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-시아노-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J12)(318㎎, 1.0mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(402㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움(370㎎, 57%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 644.2[(M-H)-].
실시예 M42
(4-시아노-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-시아노-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J12)(318㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(301㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움(400㎎, 73%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 544.3[(M-H)-].
실시예 M43
(4-시아노-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-시아노-5-티오모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J13)(334㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(301㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 갈색 포움(440㎎, 78%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 562.3[(M+H)+].
실시예 M44
(RS)-[5-클로로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(774㎎, 2.49mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(1.0g, 2.49mmol)로부터 제조되었다.밝은 황색 포움(790㎎, 50%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 635.9[(M-H)-].
실시예 M45
(5-클로로-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(311㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(301㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 회백색 고형물(210㎎, 39%)로서 수득하였다. MS(ISP) 536.1[(M-H)-]; mp 172℃.
실시예 M46
(RS)-[5-메틸-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(1.0g, 3.44mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K5)(1.38g, 3.44mmol)로부터 제조되었다. 회백식 포움(910㎎, 43%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 616.1[(M-H)-].
실시예 M47
(5-메틸-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(290㎎, 1.0mmol) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(301㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 백색 고형물(240㎎, 46%)로서 수득하였다. MS(ISP) 516.2[(M-H)-].
실시예 M48
{5-클로로-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(311㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K15)(287㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 백색 포움(360㎎, 69%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 522.0[(M-H)-].
실시예 M49
{5-클로로-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(311㎎, 1.0mmol) 및 3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K16)(286㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움(160㎎, 31%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 521.0[(M-H)-].
실시예 M50
{5-클로로-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(311㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 K1)(259㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 오일(340㎎, 65%)로서 수득하였다. MS(ISP) 522.0[(M-H)-].
실시예 M51
{5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(290㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K15)(287㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 백색 포움(420㎎, 83%)으로서 수득하였다. MS(ISP)502.1[(M-H)-].
실시예 M52
{5-메틸-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(290㎎, 1.0mmol) 및 3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K16)(286㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움(380㎎, 76%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 501.2[(M-H)-].
실시예 M53
{5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(290㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 K1)(259㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 오일(300㎎, 60%)로서 수득하였다. MS(ISP) 502.1[(M-H)-].
실시예 M54
{5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(290㎎, 1.0mmol) 및 3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K12)(286㎎, 1.0mmol)로부터 제조되었다. 백색 고형물(370㎎, 74%)로서 수득하였다. MS(ISP) 503.3[(M+H)+]; mp 172℃.
실시예 M55
(RS)-[5-클로로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J14)(900㎎, 2.90mmol) 및 (RS)-3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K14)(1.16g, 2.90mmol)로부터 제조되었다. 밝은 황색 포움(790㎎, 43%)으로서 수득하였다. MS(ISP) 635.3[(M-H)-].
일반적인 방법 N
4-아릴-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온의 제조
CH2Cl2(5㎖) 중 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르 또는 {2-[3-아릴-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(1.0mmol)의 용액 또는 현탁액(필요한 경우 아니솔 또는 1,3-디메톡시벤젠(5 내지 15mmol)을 첨가할 수 있음)을 0℃에서 TFA(0.5 내지 5.0㎖)로 처리하고, tlc로 출발물질의 완전한 소비를 확인할 때까지 23℃에서 교반을 계속하였다.
워크업 방법 a: 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 소량의 에테르로 처리하고, 그 후 결정화했다. 고형물을 포화 NaHCO3용액 또는 1M Na2CO3용액과 함께 교반하고, 여과하고, H2O 및 에테르 또는 에테르/THF/MeOH의 혼합물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이를 1,4-디옥산으로부터 재결정하거나 사이클로헥산/EtOAc 또는 EtOAc/EtOH를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
워크업 방법 b: 반응 혼합물을 DCM 또는 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3용액 또는 1M Na2CO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4또는 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 물질을 남기고, 에테르 또는 에테르/THF/MeOH의 혼합물로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하거나, 필요한 경우 1,4-디옥산으로부터 재결정하거나 사이클로헥산/EtOAc 또는 EtOAc/EtOH를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제할 수 있다.
실시예 1
4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M1)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(51㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 487[(M+H)+]; mp 200℃.
실시예 2
4-(8-모폴린-4-일-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M2)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(11㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 416[(M+H)+]; mp 220℃.
실시예 3
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M3)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(29㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 471[(M+H)+]; mp 170℃.
실시예 4
3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M5)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(1.51g)로서 수득하였다.
또다르게는, 표제 화합물은 또한 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 (3-(3-시아노-페닐)-N-(2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M4)로부터 70℃에서 EtOH 중 SnCl2·2H2O를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 올리브색 고형물(161㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 326(M+); mp 219℃.
실시예 5
4-(2-클로로-페닐)-1-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-1H-피롤-3-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 N-{5-[3-(2-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-2-니트로-페닐}-3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M6)로부터 80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(164㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 461(M+) 및 463[(M+2)+]; mp 252℃(분해).
실시예 6
1-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-4-페닐-1H-피롤-3-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M7)로부터 80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(206㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 427(M+); mp 274℃(분해).
실시예 7
4-(3-요오도-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 3-(3-요오도-페닐)-N-(2-니트로-4-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M8)로부터 70℃에서 EtOH 중 SnCl2·2H2O를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 올리브색 고형물(624㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 427(M+); mp 215-217℃(분해).
실시예 8
3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤즈아미드
DMF(2㎖) 중 4-(3-요오도-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 7)(214㎎, 0.5mmol), Pd(OAc)2(4㎎, 3몰%), PPh3(8㎎, 8몰%) 및 HDMS(0.52㎖, 2.5mmol)의 혼합물을 CO 분위기하에 60℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 짙은 갈색 고형물을 남기로, 이를 EtOAc/MeOH 95:5를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황갈색 고형물(97㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 344(M+); mp 238-239℃(분해).
실시예 9
3-(8-요오도-4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 b)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-(4-요오도-2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M9)로부터 70℃에서 EtOH 중 SnCl2·2H2O를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 황색 고형물(344㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 452(M+); mp 215℃.
실시예 10
3-[8-(2-메톡시-에톡시)-4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 [2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-(2-메톡시-에톡시)-4-피롤-1-일-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M10)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 베이지색 고형물(22㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 400(M+); mp 189-195℃.
실시예 11
3-[7-(3-하이드록시메틸-피롤-1-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-하이드록시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M11)로부터 60℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(18㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 356(M+).
실시예 12
3-[4-옥소-7-(3-페닐-피롤-1-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-[2-니트로-5-(3-페닐-피롤-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M12)로부터 80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 황색 고형물(11㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 402(M+).
실시예 13
3-[7-(3-메톡시메틸-피롤-1-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,5]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(3-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M13)로부터80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(62㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 370(M+).
실시예 14
3-[7-(2-메톡시메틸-피롤-1-일)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,5]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-시아노-페닐)-N-[5-(2-메톡시메틸-피롤-1-일)-2-니트로-페닐]-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M14)로부터 80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(178㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 370(M+); mp >197℃(분해).
실시예 15
1-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 1-{3-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-니트로-페닐}-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 M15)로부터 80℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(323㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 384(M+); mp >207℃(분해).
실시예 16
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M17)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(1.03g)로서 수득하였다.
또다르게는, 표제 화합물은 또한 일반적인 방법 J(방법 d)에 따라 3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-N-(2-니트로-5-피롤-1-일-페닐)-3-옥소-프로피온아미드(실시예 M16)로부터 60℃에서 THF/H2O 중 Fe/HOAc를 사용한 환원성 고리화에 의해 제조되었다. 갈색 고형물(100㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 367(M+); mp 220℃.
실시예 17
3-(8-메톡시-4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M18)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(10㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 356(M+).
실시예 18
3-[7-(2-t-부틸-피롤-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {4-(2-t-부틸-피롤-1-일)-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M19)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(22㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 412(M+); mp >250℃.
실시예 19
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(4㎖) 중 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-티오벤즈아미드[다음과 같이 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 4)로부터 제조됨: 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(6㎖) 중 헥사메틸디실티안(1.38㎖, 6.5mmol)의 용액에 23℃에서 나트륨 메톡사이드(0.34g, 6.3mmol)를 첨가한다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 생성된 청색 용액을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(9㎖) 중 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 4)(0.98g, 3mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 23℃에서 3시간동안 교반한 후, H2O(200㎖)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 H2O(150㎖)와 함께 0.5시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 건조시켜 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-티오벤즈아미드(0.86g)를 밝은 황색 고형물(mp 198-201℃(분해), MS (ISN) 359.0[(M-H)-])로서 수득한다](0.3g, 0.84mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(0.16㎖, 1.26mmol)의 혼합물을 환류하에 20분간 가열하였다. 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(0.24g)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 455.2[(M-H)-]; mp 198-201℃.
실시예 20
4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
THF(35㎖) 중 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 19)(0.34g, 0.75mmol)의 교반된 현탁액에 -20℃에서 40분에 걸쳐 톨루엔 중 나트륨 디하이드리도-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트 3.5M 용액(0.94㎖, 3.3mmol)을 3번에 나누어 첨가하였다. -20℃에서 20분간 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 빙냉 10% 수성 아세트산에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 H2O, 포화 Na2CO3용액 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(0.28g)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISN) 413.1[(M-H)-]; mp 238-240℃.
실시예 21
8-피롤-1-일-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-피롤-1-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M20)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(36㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 369[(M+H)+]; mp 206-209℃.
실시예 22
4-(3-옥사졸-2-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(137㎎) 및 2,2-디메틸-6-(3-옥사졸-2-일-페닐)-[1,3]디옥신-4-온(실시예 L5)(271㎎)로부터 제조되었다. 수득된 물질을 탈보호하고, 일반적인 방법 N에 따라 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화했다. 밝은 황색 고형물(83㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 369.2[(M+H)+]; mp 251-253℃.
실시예 23
5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(164㎎) 및 5-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 L6)(206㎎)로부터 제조되었다. 수득된 물질을 탈보호하고, 일반적인 방법 N에 따라 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화했다. 밝은 황색 고형물(63㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 441.2[(M+H)+]; mp 222-224℃.
실시예 24
5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
2-아미노-에탄올(1㎖) 중 5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 23)(35㎎)의 용액을 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(20㎎)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 456.4[(M+H)+]; mp 228-230℃.
실시예 25
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(680㎎) 및 2-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 L7)(820㎎)로부터 제조되었다. 수득된 물질을 탈보호하고, 일반적인 방법 N에 따라 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화했다. 밝은 황색 고형물(770㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 433.2[(M+H)+]; mp 240-245℃(분해).
실시예 26
4-[3-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
THF(1.5㎖) 중 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 25)(88㎎, 0.2mmol)의 용액에 MeOH(0.012㎖) 및 리튬 보로하이드라이드(6.5㎎, 0.3mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반한 후, EtOAc 및 1N HCl로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:2)을 사용한 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(24㎎)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 399.4[(M+H)+]; mp 240-242℃.
실시예 27
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 아미드
MeOH 중 5N NH3용액(3㎖) 중 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 25)(44㎎)의 현탁액을 20℃에서 3일간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 용액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(22㎎)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 412.2[(M+H)+]; mp 232-234℃.
실시예 28
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(1.9g) 및 5-[3-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 L8)(2.5g)로부터 제조되었다. 수득된 물질을 탈보호하고, 일반적인 방법 N에 따라 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화했다. 밝은 황색 고형물(0.85g)로서 수득하였다. MS(ISP) 457.2[(M+H)+]; mp 213-215℃.
실시예 29
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 M에 따라 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산t-부틸 에스테르(실시예 J2)(191㎎) 및 3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K4)(211㎎)로부터 제조되었다. 수득된 물질을 탈보호하고, 일반적인 방법 N에 따라 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 고리화했다. 밝은 황색 고형물(92㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 383.2[(M+H)+]; mp 248-250℃.
실시예 30
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 아미드
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 28)(0.07g) 시료를 실시예 27에 기재된 방법과 유사한 방법으로 암모니아와 반응시켜 표제 화합물(0.05g)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 428.4[(M+H)+]; mp 267-269℃.
실시예 31
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아미드
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(2㎖) 중 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 25)(88㎎)의 용액을 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(32㎎)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 500.4[(M+H)+].
실시예 32
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 28)(0.26g) 시료를 실시예 34에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2-아미노-에탄올과 반응시켜 표제 화합물(0.07g)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 472.3[(M+H)+]; mp 236-238℃.
실시예 33
4-[3-(2-하이드록시메틸-티아졸-4-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
4-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 28)(0.14g) 시료를 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법으로 나트륨 디하이드리도-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트와 반응시켜 표제 화합물(0.03g)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 415.2[(M+H)+]; mp 185-190℃(분해).
실시예 34
2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
2-아미노-에탄올(2㎖) 중 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(실시예 25)(88㎎)의 용액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물에 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:1)을 사용한 크로마토그래피를 실시하고, 정제된 생성물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물(20㎎)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 456.4[(M+H)+]; mp 242-244℃(분해).
실시예 35
4-[3-(4-(디메틸아미노-메틸)-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
메탄올 중 디메틸아민 33% 용액(1㎖, 5.5mmol) 중 4-[3-(4-(클로로메틸)-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온{다음과 같이 제조됨: 1,4-디옥산(3㎖) 중 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-티오벤즈아미드[실시예19에 기재된 바와 같이 3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-벤조니트릴(실시예 4)로부터 제조됨](144㎎), 1,3-디클로로-2-프로판온(76㎎) 및 중탄산나트륨(50㎎)의 혼합물을 60℃에서 15시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, H2O(20㎖)로 희석시킨다. 침전물을 수거하고, 건조시켜 4-[3-(4-(클로로메틸)-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(154㎎)을 밝은 갈색 고형물(MS(ISP) 427.4[(M+H)+])로서 수득한다}(88㎎, 0.2mmol) 및 칼륨 요오다이드(10㎎, 0.06mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물에 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/아세톤(1:1)을 사용한 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(31㎎)을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 442.2[(M+H)+].
실시예 36
4-[3-(4-모폴린-4-일메틸-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
메탄올(1㎖) 중 4-[3-(4-(클로로메틸)-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 35)(65㎎, 0.15mmol), 모폴린(0.11㎖, 1.2mmol) 및 칼륨 요오다이드(5㎎, 0.03mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 EtOAc/메탄올(10:1)을 사용한 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 484.3[(M+H)+].
실시예 37
[4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-요오도-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-아세토니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-시아노메틸-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-요오도-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M21)(520㎎, 0.89mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 핑크색 고형물(297㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 467(M+); mp 243-245℃.
실시예 38
4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (2-{3-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M22)(100㎎, 0.17mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(32㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 470[(M+H)+]; mp 211℃.
실시예 39
4-[3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-5-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M23)(57㎎, 0.08mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(11㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 487[(M+H)+]; mp 196℃.
실시예 40
4-[3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (2-{3-[3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M24)(138㎎, 0.218mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 베이지색 고형물(37㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 514[(M+H)+]; mp 180℃.
실시예 41
4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-티오모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M25)(310㎎, 0.5mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(80㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 487.2[(M+H)+]; mp 230-233℃.
실시예 42
4-(4-옥소-8-티오모폴린-4-일-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-티오모폴린-4-일-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M26)(265㎎, 0.5mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(111㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 431.1(M+); mp 195-199℃.
실시예 43
7-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-(1,1-디옥소-1l 6-티오모폴린-4-일)-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M27)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(115㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 535.2[(M+H)+]; mp 216℃(분해).
실시예 44
4-(8-메톡시-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M28)(293㎎, 0.61mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(180㎎)로서 수득하였다. MS(EI) 360(M+); mp 227℃.
실시예 45
7-메톡시-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (5-메톡시-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M29)(254㎎, 0.48mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(96㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 416[(M+H)+]; mp 225℃.
실시예 46
4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메톡시-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M30)(404㎎, 0.64mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(134㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 432[(M+H)+]; mp 225℃.
실시예 47
7-메톡시-4-[3-(5-피롤리딘-1-일메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메톡시-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 46)(86㎎, 0.2mmol)으로부터 23℃ 내지 환류 온도에서 15분간 CH2Cl2(2㎖) 중 SOCl2(0.044㎖, 0.6mmol)로 처리하고, 이어서 증발 건조시켜 제조되었다. 조질 클로라이드를 DMF(2㎖)에 용해시키고, tlc로 클로라이드의 완전한 전환을 확인할 때까지 촉매량의 NaI 및 피롤리딘(0.17㎖, 2.0mmol)과 함께 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 반고형물을 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고형물(47㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 485[(M+H)+]; mp 215℃.
실시예 48
4-[3-(5-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M31)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 백색 고형물(386㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 467.3[(M+H)+]; mp 237-238℃.
실시예 49
7-모폴린-4-일-4-(3-피라졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-모폴린-4-일-2-[3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M32)(322㎎, 0.56mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(146㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 456[(M+H)+]; mp 166℃.
실시예 50
7-모폴린-4-일-4-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-모폴린-4-일-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산t-부틸 에스테르(실시예 M33)(360㎎, 0.627mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(176㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 457.4[(M+H)+]; mp 233-236℃.
실시예 51
7-플루오로-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-플루오로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M34)(489㎎, 0.787mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(87㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 418.1[(M-H)-]; mp 197-199℃.
실시예 52
7-에톡시-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-에톡시-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M35)(876㎎, 1.35mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(360㎎)로서수득하였다. MS(ISP) 446[(M+H)+]; mp 214℃.
실시예 53
4-(8-에톡시-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M36)(133㎎, 0.27mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(28㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 373[(M-H)-]; mp 233℃.
실시예 54
4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-에톡시-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 실시예 47에 기재된 바와 같이 7-에톡시-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 52)(134㎎, 0.3mmol)으로부터 SOCl2(3당량) 및 사이클로프로필아민(10당량)으로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(55㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 483[(M-H)-]; mp 80℃.
실시예 55
7-에톡시-4-(3-{5-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 실시예 47에 기재된 바와 같이 7-에톡시-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 52)(134㎎, 0.3mmol)으로부터 SOCl2(3당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민(20당량)으로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(57㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 527[(M+H)+]; mp 135℃.
실시예 56
7-에톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-에톡시-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M37)(203㎎, 0.38mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(148㎎)로서 수득하였다. MS(ISP) 416[(M+H)+]; mp 215℃.
실시예 57
7-메톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-메톡시-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M38)(394㎎, 0.758mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 갈색 고형물(169㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 400.3[(M-H)-].
실시예 58
4-(8-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오닐아미노]-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M39)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(113㎎)로서 수득하였다. MS(ISN) 343.0[(M-H)-]; mp 235℃.
실시예 59
2-(3-시아노-페닐)-8-모폴린-4-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-시아노-2-[3-(3-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-모폴린-4-일-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M40)(0.28g, 0.57mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(130㎎, 61%)로서 수득하였다. MS(ISP) 372.2[(M+H)+]; mp 259℃.
실시예 60
2-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-모폴린-4-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[4-시아노-5-모폴린-4-일-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M41)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 황색 고형물(152㎎, 61%)로서 수득하였다. MS(ISP) 444.3[(M+H)+]; mp 180℃.
실시예 61
2-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-모폴린-4-일-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (4-시아노-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M42)(0.39g, 0.71mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(215㎎, 70%)로서 수득하였다. MS(ISP) 428.5[(M+H)+]; mp 252℃.
실시예 62
2-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-4-옥소-8-티오모폴린-4-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-카보니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라(4-시아노-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-5-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M42)(0.43g, 0.77mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(280㎎, 82%)로서 수득하였다. MS(ISP) 444.3[(M+H)+]; mp 245℃.
실시예 63
7-클로로-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-클로로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M44)(0.79g, 1.24mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(350㎎, 65%)로서 수득하였다. MS(ISP) 436.4[(M+H)+]; mp 198℃.
실시예 64
7-클로로-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-클로로-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M55)(0.78g,1.22mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 갈색 고형물(370㎎, 70%)로서 수득하였다. MS(ISP) 436.4[(M+H)+]; mp 212℃.
실시예 65
7-클로로-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (5-클로로-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M45)(0.20g, 0.37mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(131㎎, 84%)로서 수득하였다. MS(ISP) 418.1[(M-H)-]; mp 252℃.
실시예 66
7-클로로-4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 실시예 47에 기재된 바와 같이 7-클로로-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 63)(218㎎, 0.50mmol)으로부터 디클로로메탄 중 티오닐클로라이드와 반응시키고 계속해서 DMF 중 사이클로프로필아민을 사용하여 상응하는 클로라이드를 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(135㎎, 57%)로서 수득하였다.MS(ISP) 475.3[(M+H)+]; mp 191℃.
실시예 67
7-클로로-4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 실시예 47에 기재된 바와 같이 7-클로로-4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 63)(218㎎, 0.50mmol)으로부터 디클로로메탄 중 티오닐클로라이드와 반응시키고 계속해서 DMF 중 사이클로프로필아민을 사용하여 상응하는 클로라이드를 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(130㎎, 55%)로서 수득하였다. MS(ISP) 475.3[(M+H)+]; mp 206℃.
실시예 68
4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (RS)-[5-메틸-2-(3-옥소-3-{3-[5-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-프로피오닐아미노)-4-트리플루오로메틸-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M46)(0.90g, 1.46mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(400㎎, 66%)로서 수득하였다. MS(ISP) 416.4[(M+H)+]; mp 215℃.
실시예 69
4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
실시예 47에 기재된 방법에 따라 4-[3-(5-하이드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 68)(208㎎, 0.50mmol)로부터 디클로로메탄 중 티오닐클로라이드와 반응시키고 계속해서 DMF 중 사이클로프로필아민을 사용하여 상응하는 클로라이드를 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(155㎎, 68%)로서 수득하였다. MS(ISP) 455.3[(M+H)+]; mp 181℃.
실시예 70
7-메틸-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 (5-메틸-2-{3-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-3-옥소-프로피오닐아미노}-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M47)(0.23g, 0.44mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(157㎎, 88%)로서 수득하였다. MS(ISP) 398.1[(M-H)-]; mp 240℃.
실시예 71
7-클로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-클로로-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M48)(0.35g, 0.67mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(211㎎, 78%)로서 수득하였다. MS(ISP) 406.4[(M+H)+]; mp 258℃.
실시예 72
7-클로로-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-클로로-2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M49)(0.15g, 0.29mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 밝은 황색 고형물(55㎎, 47%)로서 수득하였다. MS(ISP) 405.4[(M+H)+]; mp 225℃.
실시예 73
7-클로로-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-클로로-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M50)(0.33g, 0.63mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다.밝은 황색 고형물(152㎎, 60%)로서 수득하였다. MS(ISP) 406.4[(M+H)+]; mp 219℃.
실시예 74
7-메틸-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M51)(0.41g, 0.81mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(255㎎, 81%)로서 수득하였다. MS(ISP) 386.3[(M+H)+]; mp 241℃.
실시예 75
4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {2-[3-(3-이미다졸-1-일-페닐)-5-메틸-3-옥소-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M52)(0.37g, 0.74mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(249㎎, 88%)로서 수득하였다. MS(ISP) 385.3[(M+H)+]; mp 212℃.
실시예 76
7-메틸-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M53)(0.29g, 0.58mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 회백색 고형물(143㎎, 64%)로서 수득하였다. MS(ISP) 386.3[(M+H)+]; mp 237℃.
실시예 77
7-메틸-4-(3-피라졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
표제 화합물은 일반적인 방법 N에 따라 {5-메틸-2-[3-옥소-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-프로피오닐아미노]-4-트리플루오로메틸-페닐}-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 M54)(0.36g, 0.72mmol)로부터 CH2Cl2중 TFA로 처리하여 제조되었다. 백색 고형물(182㎎, 66%)로서 수득하였다. MS(ISP) 385.2[(M+H)+]; mp 235℃.
실시예 78
아세트산 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-일메틸 에스테르
a) 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
CH2Cl2(15㎖) 및 티오닐 클로라이드(0.27㎖) 중 4-[3-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 26)(1.0g)의 현탁액을 40℃에서 0.5시간동안 교반하면서 가열하고, 계속해서 빙욕에서 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, CH2Cl2로 세척하여 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(1.0g)을 백색 결정으로서 수득하였다.
b) 아세트산 2-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-일메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(146㎎), AcOK(52㎎) 및 KI(6㎎)의 혼합물을 100℃에서 0.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 AcOEt/CH2Cl2(2:1, v/v)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(45㎎)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 458.3[(M+NH4)+]; mp 206-207℃.
실시예 79
4-[3-(4-메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
에탄올 중 메틸아민 8M 용액(1.5㎖) 중 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 78a)(125㎎) 및 칼륨 요오다이드(5㎎)의 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. H2O(20㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 MeOH를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 20% 수성 MeOH(10㎖)와 함께 교반하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 11로 맞추고, 고형물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(54㎎)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 412.3[(M+H)+]; mp 182-183℃.
실시예 80
4-[3-(4-디메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
EtOH 중 디메틸아민 5.6M 용액(1.5㎖) 중 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 78a)(125㎎) 및 KI(5㎎)의 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. H2O(20㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 MeOH를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 20% 수성 MeOH(10㎖)와 함께 교반하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 11로 맞추고, 고형물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(50㎎)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 426.5[(M+H)+]; mp 172-175℃.
실시예 81
4-[3-(4-모폴린-4-일메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
EtOH(1㎖) 중 4-[3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(실시예 78a)(125㎎), 모폴린(0.25㎖) 및 KI(5㎎)의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. H2O(20㎖)를 냉각시킨 용액에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 실리카 겔 상에서 용리액으로서 MeOH를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 20% 수성 MeOH(10㎖)와 함께 교반하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 11로 맞추고, 계속해서 고형물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(60㎎)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS(ISP) 468.3[(M+H)+]; mp 166-167℃.
실시예 82
4-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴
톨루엔(1.5㎖) 중 (2-아미노-4-피롤-1-일-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J2)(0.14g) 및 3-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K3)(0.14g)의 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열하고, 미세한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 분리하였다. CH2Cl2(2.5㎖) 및 TFA(2.5㎖) 중 상기 고형물의 용액을 20℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류 오일을 AcOEt에 용해시키고, 용액을 포화 Na2CO3용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 CH2Cl2로 분쇄하여 표제 화합물(0.06g)을 밝은 황색 결정으로서 수득하였다. MS(ISN) 325.8[(M-H)-]; mp 243-244℃.
실시예 83
7-메틸-4-[3-(5-메틸-옥사졸-4-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
톨루엔(1.5㎖) 중 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(0.145g) 및 3-옥소-[3-[(5-메틸-옥사졸-4-일)-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K17)(0.26g)의 혼합물을 100℃에서 8시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. CH2Cl2(2.5㎖) 및 TFA(2.5㎖)의 혼합물 중 상기 잔류물의 용액을 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류 오일을 AcOEt에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로부터 결정화하여 표제 화합물(0.12g)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP) 444.0[(M+H)+]; mp 241-242℃.
실시예 84
4-[3-(2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
톨루엔(1.5㎖) 중 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(0.145g) 및 3-[3-[5-메틸-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-4-일]-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K18)(0.18g)의 혼합물을 100℃에서 8시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. CH2Cl2(2.5㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.5㎖)의 혼합물 중 상기 잔류물의 용액을 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류 오일을 AcOEt에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 분쇄하여 표제 화합물(0.07g)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISN) 444.0[(M-H)-]; mp 214-217℃.
실시예 85
4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온
톨루엔(2㎖) 중 (2-아미노-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 J15)(0.145g) 및 3-옥소-3-[3-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시메틸)-티아졸-2-일]-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 K19)(0.23g)의 혼합물을 100℃에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다.CH2Cl2(2㎖) 및 TFA(2㎖)의 혼합물 중 상기 잔류물의 용액을 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류 오일을 AcOEt에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(0.04g)을 밝은 갈색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP) 430.0[(M-H)-].
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
㎎/정제 1개
활성 성분 100
분말 락토오스 95
화이트 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
㎎/정제 1개
활성 성분 200
분말 락토오스 100
화이트 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
㎎/캡슐 1개
활성 성분 50
결정질 락토오스 60
미정질 셀룰로오스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전물의 중량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토오스 및 미정질 셀룰로오스를 서로 균일하게 혼합하고, 체로 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 시아노, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 또는 플루오로, 클로로, 시아노, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, -(CH2)1-4-하이드록시, 플루오로-저급 알킬, 저급 알킬, -(CH2)n-저급 알콕시, -(CH2)n-C(O)O-R", -(CH2)1-4-NR'R", 하이드록시-저급 알콕시 및 -(CH2)n-CONR'R"로 이루어진 군중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤-1-일이고;
    R2는 수소이거나, R1이 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 피롤-1-일인 경우 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시메틸, 하이드록시에톡시, 저급 알콕시-(에톡시)n(n=1 내지 4), 저급 알콕시메틸, 시아노메톡시, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소티오모폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모폴린-4-일, 4-옥소-피페리딘-1-일, 4-알콕시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시에톡시-피페리딘-1-일, 4-저급 알킬-피페라진-1-일, 알콕시카보닐, 2-디알킬아미노-에틸설파닐, N,N-비스 저급 알킬아미노 저급 알킬, 카바모일메틸, 알킬설포닐, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 알킬카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 알콕시카보닐메틸설파닐, 카복시메틸설파닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 카복시-저급 알콕시, 시아노-저급 알킬, 2,3-디하이드록시-저급 알콕시, 카바모일메톡시, 2-옥소-[1,3]-디옥솔란-4-일-저급 알콕시, N-(2-하이드록시-저급 알킬)-N-저급 알킬 아미노, 하이드록시카바모일-저급 알콕시, 2,2-디메틸-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5c]-피롤-5-일, 저급 알콕시-카바모일-저급 알콕시, 3R-하이드록시-피롤리딘-1-일, 3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 저급 알킬-카바모일메톡시 또는 아미노카바모일-저급 알콕시이고;
    Y는 -CH= 또는 =N-이고;
    R3은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -(CH2)n-C(O)-OR" 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"이거나, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 시아노, -(CH2)n-NR'R", -(CH2)n-C(O)-OR", -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-SO2-NR'R", -(CH2)n-C(NH2)=NR", 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 플루오로, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노 또는 카바모일옥시로 선택적으로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클이고;
    R'은 수소, 저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 플루오로-저급 알킬 또는 2-저급 알콕시 저급 알킬이고;
    R"은 수소, 저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 플루오로-저급 알킬, 2-저급 알콕시 저급 알킬, -(CH2)2-4-디-저급 알킬아미노, (CH2)2-4-모폴리닐, (CH2)2-4-피롤리디닐, (CH2)2-4-피페리디닐 또는 3-하이드록시-저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 트리플루오로메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 모폴린인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    4-(8-모폴린-4-일-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
    4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-[3-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
    4-[3-(5-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-7-모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2가 티오모폴린인 화합물.
  6. 제 2 항 또는 제 5 항에 있어서,
    4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-7-티오모폴린-4-일-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
    4-(4-옥소-8-티오모폴린-4-일-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R2가 저급 알콕시인 화합물.
  8. 제 2 항 또는 제 7 항에 있어서,
    7-메톡시-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-메톡시-4-[3-(5-피롤리딘-1-일메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-(8-에톡시-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
    4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-에톡시-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-에톡시-4-(3-{5-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-에톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
    7-메톡시-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서,
    4-(8-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-피리딘-2-카보니트릴,
    7-클로로-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-클로로-4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-[3-(5-사이클로프로필아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-메틸-4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-클로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-클로로-4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-클로로-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-메틸-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    7-메틸-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-[3-(2-하이드록시메틸-5-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
    4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-7-메틸-8-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 피롤-1-일인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 저급 알콕시-에톡시 또는 저급 알콕시인 화합물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    4-(3-요오도-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-(3-이미다졸-1-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-[3-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    8-피롤-1-일-4-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    4-(3-옥사졸-2-일-페닐)-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    5-[3-(4-옥소-7-피롤-1-일-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일)-페닐]-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[3-(4-하이드록시메틸-옥사졸-2-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온, 및
    4-[3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-페닐]-8-피롤-1-일-1,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환된 피롤-1-일인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 저급 알콕시인 화합물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    4-(2-클로로-페닐)-1-[2-(3-시아노-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일]-1H-피롤-3-카보니트릴,
    3-[4-옥소-7-(3-페닐-피롤-1-일)-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴, 및
    3-[7-(2-t-부틸-피롤-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디하이드로-3H-벤조[b][1,4]디아제핀-2-일]-벤조니트릴로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1이 시아노인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R2가 모폴린 또는 티오모폴린인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R3이 시아노 또는 선택적으로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 인지장애 및 기억 결손을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제.
  22. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하고, 계속해서 아미노기의 탈보호 반응 및 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 생성하고, 계속해서 니트로기의 환원 반응 및 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 IV
    화학식 IVa
    화학식 III
    화학식 I
    화학식 VI
    화학식 V
    상기 식에서,
    R은 저급 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 t-부틸이고, R1, R2, R3및 Y는 전술한 바와같다.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항에서 청구한 바와 같은 제조방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물.
  25. 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지장애 및 기억 결손을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도.
  26. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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