BRPI0808666A2 - Derivados de 3-ciano-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-piridin-2-ona - Google Patents

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BRPI0808666A2
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disorder
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fluorine
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Jose Maria Cid-Nunez
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Luetjens
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Ortho Mcneil Janssen Pharm
Addex Pharmaceuticals Sa
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Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 3-CIANO-4-(4-FENIL-PIPERIDIN-1-IL)-PIRIDIN-2-ONA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de piridin-2- 5 ona os quais são moduladores aloestéricos positivos do receptor do receptor de glutamato metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") e os quais são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato e doenças nas quais o subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos está envolvido. A invenção é também dirigida 10 à composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, a processos para preparar tais compostos e tais composições e ao uso de tais compostos para a prevenção ou tratamento de distúrbios e doenças neurologias e psiquiátricas nas quais mGluR2 está envolvido.
Antecedentes da Invenção O glutamato é o principal neurotransmissor de aminoácido no
sistema nervoso central de mamífero. O glutamato exerce um papel principal em numerosas funções biológicas, tais como aprendizado e memória, mas também percepção sensória, desenvolvimento de plasticidade sináptica, controle motor, respiração e regulação de função cardiovascular. Além disso, 20 o glutamato está no centro de diversas doenças neurológicas e psiquiátricas diferentes, onde há um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica.
O glutamato media a neurotransmissão sináptica através da ativação de canais de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs) e dos receptores de NMDA, AMPA e cainato, os quais são responsáveis pela rápida transmissão excitatória.
Além disso, o glutamato ativa receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs), os quais têm um papel mais modulatório que contribui para a sintonização fina de eficácia sináptica.
O glutamato ativa os mGluRs através de ligação ao grande domínio amino terminal extracelular do receptor, aqui denominado o sítio de ligação ortostérica. Essa ligação induz a uma alteração conformacional no receptor, a qual resulta na ativação da proteína-G e vias de sinalização intracelulares.
O subtipo mGluR2 é negativamente acoplado à ciclase de adeniIato através da ativação de proteína Gai e sua ativação leva à inibição de liberação de glutamato na sinapse. No sistema nervoso central (CNS), re5 ceptores de mGluR2 são abundantes principalmente através do córtex, regiões talâmicas, bulbo olfatório acessório, hipocampo, amídala, caudadoputamen e nucleus accumbens.
Foi mostrado, em experimentos clínicos, que a ativação de mGluR2 é eficaz para tratar distúrbios de ansiedade. Além disso, foi mostrado, 10 em vários modelos animais, que a ativação de mGluR2 é eficaz, assim, representando uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento de esquizofrenia, epilepsia, vício/dependência de droga, mal de Parkinson, dor, distúrbios do sono e doença de Huntington.
Até o momento, a maioria das ferramentas farmacológicas disponíveis que direcionam mGluRs são Iigantes ortoestéricos os quais ativam vários membros da família, uma vez que eles são análogos estruturais de glutamato.
Uma nova estratégia para desenvolvimento de compostos seletivos que atuam em mGluRs é identificar compostos que atuam através de mecanismos aloestéricos, modulando o receptor através de ligação a um local diferente do sítio de ligação ortoestérico altamente conservado.
Moduladores aloestéricos positivos de mGluRs têm surgido recentemente como novas entidades farmacológicas que oferecem essa alternativa atraente. Vários compostos foram descritos como moduladores aloestéricos positivos de mGluR2.
O W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca), W02004/018386, W02006/014918 e W02006/015158 (Merck), W02001/56990 (Eli Lilly) e W02006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) descrevem, respectivamente, derivados de fenil sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmeti30 Ia, sulfonamida e piridinona como moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Nenhum dos compostos especificamente decritos é estruturalmente relacionado aos compostos da invenção. O W02007/104783 descreve derivados de 3-ciano-piridona 1,4- dissubstituídos que são moduladores aloestéricos positivos de receptores metabotrópicos do subtipo 2 ("mGluR2").
Foi demonstrado que tais compostos não ativam o receptor em 5 si. Antes, eles permitem que o receptor produza uma resposta máxima a uma concentração de glutamato a qual, em si, induz a uma resposta mínima. Análise mutacional demonstrou, inequivocadamente, que a ligação de moduladores aloestéricos positivos de mGluR2 não ocorre no local ortoestérico, mas antes em um local aloestérico situado dentro da região transmembrana 10 sete do receptor.
Dados com animais sugerem que moduladores aloestéricos positivos de mGluR2 têm efeitos em modelos de ansiedade e psicose similares àqueles obtidos com agonistas ortoestéricos. Foi mostrado que moduladores aloestéricos de mGluR2 são ativos em modelos de temor potencializado pelo 15 medo e hipertermia induzida por estresse de ansiedade. Além disso, foi mostrado que tais compostos são ativos na reversão de hiperlocomoção induzida por cetamina ou anfetamina e na reversão de ruptura induzida por anfetamina de inibição pré-pulso dos modelos de efeito de temor acústico de esquizofrenia (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 20 2005, 179, 271-283).
Estudos recentes com animais revelaram ainda que o modulador aloestérico positivo seletivo do receptor de glutamato metabotrópico do subtipo 2 bifenil-indanona (BINA) bloqueia um modelo de psicose com fármaco alucinógeno, sustentando a estratégia de direcionamento de receptores m25 GluR2 para o tratamento de disfunção glutamatérgica em esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
Moduladores aloestéricos positivos permitem a potencialização da resposta ao glutamato, mas também foi mostrado que eles potencializam a resposta a agonistas de mGluR2 ortoestérico, tais como LY379268 ou 30 DCG-IV. Esses dados fornecem evidência para ainda outra nova abordagem terapêutica para tratar as doenças neurológicas e psiquiátricas acima mencionadas envolvendo mGluR2, a qual usaria uma combinação de um moduIador aloestérico positivo de mGluR2 junto com um agonista ortoestérico de mGluR2.
central de piridina-2-ona substituída na posição 3 por ciano e na posição 4 por piperidin-1-ila a qual, por sua vez, é substituída por fenila na posição 4. Os presentes compostos são moduladores aloestéricos positivos potentes de mGluR2.
Descrição da Invenção
do receptor 2 de glutamato metabotrópico. A presente invenção proporciona um composto de acordo com a fórmula (I):
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que:
Ri é C^alquila ou Ci-3alquila substituída por C3-7dcloalquila;
R2 é hidrogênio; flúor; C-Malquila substituída por hidroxila; C-i4alquila substituída por flúor; ou Ci-4alquilóxi substituído por flúor; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para tratamento, 20 de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de um modulador aloestérico de mGluR2, em particular um modulador aloestérico positivo.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I):
Os presentes compostos são caracterizados por uma porção
A invenção refere-se a compostos tendo atividade moduladora
(I). incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que:
1 é C4.6alquila ou Ci-3alquila substituída por C3.7Cidoalquila;
2 é hidrogênio; flúor; Ci.4alquila substituída por hidroxila; C-i. 4alquila substituída por flúor; ou Ci_4alquilóxi substituído por flúor;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
contanto que o composto seja outro que não:
e
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) em que R1 é C4.6alquila, em particular C4-5alquila tal como, por exemplo, 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1 -butila; em particular 1- butila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) em que Ri é Ci^alquila substituída por C3-7dcloalquila, em particular ciclopropilmetila ou 2-(ciclopropil)-1 -etila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é hidrogênio.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é flúor; Ci-4alquila substituída por hidroxila; Ci-4alquila substituída por flúor; ou Ci4alquilóxi substituído por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é hidrogênio; flúor; ou Ci.4alquilóxi substituído por flúor; em particular R2 é flúor ou C1^alquiloxi substituído por flúor.
5 Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é C1- 4alquila substituída por hidroxila, em particular em que R2 é metila substituída por hidroxila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é C1. 4alquila substituída por flúor, em particular em que R2 é metila substituída por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme aqui antes mencionado como uma modalidade, em que R2 é C1. 4alquilóxi substituído por flúor, em particular em que R2 é etilóxi substituído por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I), em que R1 é C4-6alquila, em particular 1-butila ou 3-metil25 1-butila; ou C1-Salquila substituída por C3-7Cicloalquila, em particular ciclopropilmetila; R2 é hidrogênio; flúor; C1^alquila substituída com hidroxila, em particular metila substituída por hidroxila; C1^alquila substituída por flúor, em particular metila substituída por flúor; ou Ci-4alquilóxi substituído por flúor, em particular etilóxi substituído por flúor; ou um sal ou solvato farmaceutica30 mente aceitável dos mesmos.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I), em que R1 é C4-6alquila, em particular 1-butila; ou C1- 3alquila substituída por C3.7Cidoalquila, em particular ciclopropilmetila; R2 é flúor; C1^alquila substituída por hidroxila, em particular metila substituída por hidroxila; ou Ci.4alquila substituída por flúor, em particular metila substituída por flúor; ou C-Malquilóxi substituído por flúor, em particular etilóxi substituído por flúor; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) selecionados de:
-R1 -R2 ,.F "'^7 ""V --- '''^F CL ' F -R1 -R2 H H ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I) selecionados de:
O
N
N'
R-i
-R1 -R2 .,-F .--F ' ~"v ··■····> '''^F --- "'^F - F ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Conforme usado aqui antes ou aqui depois, a denominação Ci3alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila e 1 -metil-1 -etila.
Conforme usado aqui antes ou aqui depois, a denominação C-t. 4alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, 1-metil-1-etila, 1-butila, 2-metil-1-propila. De preferência, C1^alquila representa metila.
Conforme usado aqui antes ou aqui depois, a denominação C4- 6alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, tendo de 4 a 6 átomos de carbono, tais como 1-butila, 2-metil-1 -propila, 1-pentila, 2-metil-1 -butila, 3-metil-1-butila, 1- hexila e similares.
Conforme usado aqui antes ou aqui depois, a denominação C4. salquila, como um grupo ou parte de um grupo, define um radical hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado tendo 4 ou 5 átomos de carbono, tais como 1-butila, 2-metil-1-propila, 1-pentila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila e similares.
Conforme usado aqui antes ou aqui depois, a denominação C3- 7cicloalquila define um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e ciclo-heptila. De preferência, C3-7cicloalquila representa ciclopropila. Para uso terapêutico, sais de compostos de fórmula (I) são a
queles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais de ácidos e bases os quais não são farmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar uso, por exemplo, no preparo ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos como compreendendo as formas de sal de adição de ácido não-toxico terapeuticamente ativos que os compostos de acordo com a fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos através de tratamento da forma de base dos compostos de acordo com a fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidro-hálico, em parti5 cular ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 10 benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamoico.
Inversamente, as referidas formas de sal de ácido podem ser convertidas à forma de base livre através de tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo prótons
ácidos podem também ser convertidos à suas formas de sal de base não toxico terapeuticamente ativas através de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino20 terrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metilD-glucamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sal de base podem ser convertidas às formas de ácido livre através de tratamento com um ácido apropriado.
As formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis fórmula (I) são as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis preferidas dos compostos de fórmula (I).
O termo solvato compreende as formas de adição de solvente,
bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, as quais os compostos de fórmula (I) sao capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente sao, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos podem conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas estereoquimicamente isoméricas.
5 O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", conforme
usado aqui antes, define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente puras, as referidas misturas 10 contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mas a invenção também abrange cada uma das formas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus sais ou solvatos, substancialmente isentos, isto é, associados a menos de 10%, de preferência menos de 5%, em particular menos de 2% e, ainda mais preferivelmente, menos de 1 % dos outros 15 isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (R), isso significa que o composto é substancialmente isento do isômero (S).
Em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes sobre radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans.
Seguindo as convenções de nomenclatura da CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em um composto, um descritor Rou S é atribuído (baseado na regra de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de número mais baixo, o 25 centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*\ ou [R*,S*\, onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral com menor número no composto tem uma confi30 guração Seo segundo centro é R, o descritor estéreo será especificado como S-[R*,S*\. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de maior prioridade sobre o átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o menor número de anel, está arbitrariamente sempre na posição "α" o plano mediano determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de maior prioridade sobre o outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogênio em compostos de acordo com a Fórmula (I)) com 5 relação à posição do substituinte de maior prioridade sobre o átomo de referência é denominada "a", se ela está sobre o mesmo lado do plano mediano determinado pelo sistema de anel ou "β", se ela está sobre o outro lado do plano mediano determinado pelo sistema de anel.
Onde quer que usado aqui depois, o termo "compostos de fórmula (I)" ou qualquer subgrupo dos mesmos, se destina também a incluir suas formas estereoquimicamente isoméricas, seus sais e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis. De interesse especial são os referidos compostos de fórmula (I) os quais são estereoquimicamente puros.
Na estrutura do pedido de patente, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, seja que ocorrem naturalmente ou sinteticamente produzidos, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Em particular, , quando hidrogênio é mencionado, ele é entendido como se referindo a 1H, 2H, 3H ou misturas dos mesmos; quando carbono é mencionado, ele é entendido como se referindo a 11C, 12C, 13C, 14C ou misturas dos mesmos; quando nitrogênio é mencionado, ele é entendido como se referindo a 13N, 14N, 15N ou misturas dos mesmos; quando oxigênio é mencionado, ele é entendido como se referindo a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O ou misturas dos mesmos; e quando flúor é mencionado, ele é entendido como se referindo a 18F, 19F ou misturas dos mesmos. Os compostos de acordo com a invenção, portanto, também compreendem compostos com um ou mais isótopos de um ou mais elementos e misturas dos mesmos, incluindo compostos radioativos, também denominados compostos radiorrotulados, em que um ou mais átomos nãoradioativos foram substituídos por um de seus isótopos radioativos. Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. De preferência, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono e halogênio. Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H1 11C1 18F1 122I1 123I1 125I1 131I1 75Br1 76Br1 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H111C e 18F.
Onde quer que usados aqui antes ou aqui depois, esses substi
tuintes podem ser selecionados, cada um independentemente, de uma lista de definições; todas as combinações as quais são quimicamente possíveis são consideradas.
Em geral, compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os Procedimentos Experimentais 1 a 4 abaixo.
Procedimento experimental 1
Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (II) em que Y representa um grupo de condução adequado tal como, por exemplo, F3C-S(=0)2- 15 O-ou halo, por exemplo, bromo e similares, com um intermediário de fórmula (III) de acordo com o Esquema de Reação (1). A reação pode ser preparada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, dimetoxietano ou acetonitrila, na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, Cs2CO3 ou /V,A/-di-isopropiletilamina, sob condições térmicas 20 tais como, por exemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 150 0C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos.
A reação descrita no Esquema de Reação (1) também pode ser realizada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, K3PO4, um catalisador adequado tal como um catalisador de complexo de
Pd tal como, por exemplo, mo, por exemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 80 0C durante 12 horas. No esquema de reação (1), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I). Esquema de reação (1)
tituída por flúor, a referida Ci^alquila sendo representada por L e os referi5 dos compostos sendo representados pela fórmula (l-a), também podem ser preparados através de reação de um composto de fórmula (I) em que R2 representa Ci-4alquila substituída por hidroxila, o referido composto sendo representado pela fórmula (l-b), com um agente de fluoração adequado tal como, por exemplo, trifluoreto (dietilamino)sulfúrico [CAS: 38078-09-0], A 10 reação pode ser realizada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma faixa de temperatura de -78 0C a 30 0C durando, por exemplo, de 0,5 a 12 horas. No esquema de reação (2), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
Esquema de reação (2)
dos compostos sendo representados pela fórmula (l-c), podem ser preparados através da reação de um intermediário de fórmula (IV) com um agente de fluoração adequado tal como, por exemplo, trifluoreto (dietilamino)sulfúrico. A reação pode ser realizada em um solvente de reação inerte
o
o
Procedimento experimental 3
Compostos de fórmula (I) em que R2 representa flúor, os referiadequado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma faixa de temperatura de -78 0C a 30 0C durando, por exemplo, de 0,5 a 12 horas. No esquema de reação (3), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
substituído por flúor, o referido R2 sendo representado por R’2 e os referidos compostos sendo representados pela fórmula (l-d), podem ser preparados 10 através de hidrogenação um intermediário de fórmula (XIV), de acordo com o esquema de reação (4). A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carvão ativado e uma base adequada tal como, por exemplo, trietilamina. No es15 quema de reação (4), todas as variáveis são conforme definido na fórmula
Esquema de reação (4)
(XIV)
Os compostos de fórmula (I) e alguns intermediários na presente
invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e referidos intermediários podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados através de métodos físicos, tais como cristalização seletiva ou técnicas cro
Esquema de reação (3)
Procedimento experimental 4
Compostos de fórmula (I) em que R2 representa C-Malquilóxi
(I). matográficas, por exemplo, distribuição contra corrente, cromatografia de líquido quiral e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos a partir de misturas racêmicas primeiro através de conversão das referidas misturas racêmicas com agentes de decomposição adequados tais como, por exem5 pio, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então, separação física das referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo, através de cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia de líquido e métodos similares; e, finalmente, conversão dos referidos sais ou compostos diastereoméricos 10 separados aos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de iniciação apropriados, contanto que as reações intervenientes ocorram estéreoespecificamente.
Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméri
cas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia de líquido ou cromatografia em SCF (Fluido Super Crítico), em particular usando uma fase estacionária quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de iniciação são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os intermediários também podem ser preparados de acordo com os Procedimentos Experimentais 5 a 13 abaixo.
Procedimento experimental 5 Intermediários de fórmula (II) em que Y representa halo, os refe
ridos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser preparados através da reação de um intermediário de fórmula (V) com um agente de halogenação adequado tal como, por exemplo, P(=0)Br3, de acordo com o esquema de reação (5). A reação pode ser realizada em um sol30 vente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, DMF, em uma temperatura moderadamente elevada tal como, por exemplo, 110 0C. No esquema de reação (5), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I)
Esquema de reação (5)
Agente de Halogenação
halo'
(V)
(ll-a)
10
Procedimento experimental 6
Intermediários de fórmula (II) em que Y representa F3C-S(O)2-
O-, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-b), podem ser preparados através da reação de um intermediário de fórmula (V) com anidrido tríflico (também denominado anidrido trifluorometano-sulfônico) de acordo com o esquema de reação (6). A reação pode ser realizada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, diclorometano, na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, piridina, em uma baixa temperatura tal como, por exemplo, -78 0C. No esquema de reação (6), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
Esquema de reação (6)
R1
F3C
O OO O x\ tf N\
O CF,
(ll-b)
Procedimento experimental 7
Intermediários de fórmula (V) podem ser preparados por proce
dimentos conhecidos na técnica através de reação de um intermediário de fórmula (VI) com um reagente adequado para clivagem de metiléter tal como, por exemplo, NaOH, de acordo com o esquema de reação (7). A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, água,
em uma temperatura moderadamente alta tal como, por exemplo, 100 0C. No esquema de reação (6), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I). Esquema de reação (7)
O
NaOH
(VI)
(V)
10
15
Procedimento experimental 8
Intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica através de reação de 4-metóxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrila comercialmente disponível com um agente de alquilação de fórmula (VII), em que Z representa um grupo de condução adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, de acordo com o esquema de reação (8). Um exemplo de um agente de alquilação de fórmula (VII) é, por exemplo, brometo de ciclopropilmetila. A reação pode ser realizada em um solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrila, usando uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3 e, opcionalmente, um sal de iodo tal como, por exemplo, Kl, em uma temperatura moderadamente alta tal como, por exemplo, 120°C. No esquema de reação (8), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
proteção do nitrogênio da piperidina em um intermediário de fórmula (VIII) em que X representa um grupo de proteção adequado para o átomo de nitrogênio de um derivativo de piperidina tal como, por exemplo, tercbutoxicarbonila, etoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila e metila, de acordo com o esquema de reação (9), aplicando procedimentos conhecidos na
Esquema de reação (8)
Z-R1
(VI)
Procedimento experimental 9
Intermediários de fórmula (III) podem ser preparados através de 10
técnica. Por exemplo, quando X representa benzila, então, a reação de desproteção pode ser realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol e 1,4 ciclo-hexadieno, na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, em uma temperatura moderadamente alta tal como, por exemplo, 100 0C. Por exemplo, quando X representa um éster, a reação de desproteção pode ser formada através de reação com um ácido adequado tal como, por exemplo, ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano. No esquema de reação (9), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
Esquema de reação (9)
(VIII)
(III)
Procedimento experimental 10
Intermediários de fórmula (III) em que R2 representa flúor ou C-i4alquila substituída por flúor, o referido R2 sendo representado pory-L-i-F em que Li representa Ci.4alquila ou uma ligação covalente e os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a), podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica através de reação um intermediário de fórmula (IX) em que X é um grupo de proteção adequado para o átomo de nitrogênio de uma porção piperidina tal como, por exemplo, tercbutoxicarbonila, etoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila e metila, com um agente de fluoração adequado tal como, por exemplo, trifluoreto (dietilamino)sulfúrico [CAS: 38078-09-0], resultando em um intermediário de fórmula (X) de acordo com o esquema de reação (10) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma faixa de temperatura de -78 0C a 30 0C durando, por exempio, de 0,5 a 12 horas. O intermediário resultante de fórmula (X) pode, então, ser transformado, de acordo com o esquema de reação (10) etapa (b), em um intermediário de fórmula (lll-a) através de desproteção do nitrogênio da piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica tais como, por 5 exemplo, aqueles descritos no procedimento experimental 9 acima. No esquema de reação (10), todas as variáveis são conforme definido na fórmula
(I)·
Esquema de reação (10)
HCTlI F"Li F"Li
(IX) (X)
Procedimento experimental 11
Intermediários de fórmula (III) em que R2 representa C-Malquilóxi
substituído por flúor, o referido C1^alqutloxi sendo representado pela fórmula Q, o referido R2 sendo representado por -Q-F e os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-b), podem ser preparados procedimentos conhecidos na técnica através de reação um intermediário hidroxila15 substituída de fórmula (XI) em que X é um grupo de proteção adequado para o átomo de nitrogênio de uma porção piperidina tal como, por exemplo, tercbutoxicarbonila, etoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila e metila, com um agente de fluoração adequado, tal como trifluoreto (dietilamino)sulfúrico [CAS: 38078-09-0], resultando em um intermediário de fórmula (XII) de acor20 do com o esquema de reação (11) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente de reação inerte adequado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma faixa de temperatura de -78 0C a 30 0C durando, por exemplo, de 0,5 a 12 horas. O intermediário de fórmula (XII) pode, então, ser transformado, de 25 acordo com o esquema de reação (11) etapa (b), em um intermediário de fórmula (lll-b) através de desproteção do nitrogênio da piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, aqueles descritos no procedimento experimental 9 acima. No esquema de reação (11), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I). Esquema de reacão (11)
HO'0
N'x (a) 'x (b)
NH
(XI)
(XII)
(lll-b)
Procedimento experimental 12
Intermediários de fórmula (IX) em que Li representa CH2, os re
feridos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-a), podem ser preparados através da reação de um intermediário de fórmula (XIII) em que X é um grupo de proteção adequado para o átomo de nitrogênio de uma porção piperidina tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila e metila, com um agente de redução adequado tal 10 como, por exemplo, hidreto de lítio alumínio, de acordo com o esquema de reação (12). A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, em uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, -20 0C. No esquema de reação (12), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I).
Esquema de reacão (12)
Procedimento experimental 13
Intermediários de fórmula (XIV) podem ser preparados através
(IX-a)
(XIII) da reação de um intermediário de fórmula (XV) com fluoroCi-4alquil-4- tolueno sulfonato de acordo com o esquema de reação (13). A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, DME e na presença de NaH. No esquema de reação (13), todas as variáveis são conforme definido na fórmula (I) e R’2 é definido conforme acima.
(XV)
Intermediários de fórmula (IV) e fórmula (XV) também mostram atividade como moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Consequentemente, a presente invenção também se refere a um composto de fórmula (Γ):
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que:
Ri é C4-6alquila, em particular 1-butila; ou C-i-3alquila substituída por C3-7Cidoalquila, em particular ciclopropilmetila;
R3 é hidrogênio ou halo; em particular hidrogênio, flúor ou cloro;
ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (Γ) em que Ri é C4-6alquila, em particular C4-Salquila tal como, por exemplo, 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila; em particular 1- butila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I’) em que R1 é Ci-3alquila substituída por C3-7cicíoaÍquila, em particular ciclopropilmetila ou 2-(ciclopropil)-1 -etila.
Uma modalidade interessante dos compostos de fórmula (Γ) são aqueles compostos em que R3 é hidrogênio.
Uma modalidade interessante dos compostos de fórmula (Γ) são aqueles compostos em que R3 é halo, em particular cloro ou flúor.
Uma modalidade interessante dos compostos de fórmula (Γ) são aqueles compostos em que Ri é 1-butila ou ciclopropilmetila; R2 é hidrogênio; flúor ou cloro.
Compostos de fórmula (Γ) são, por exemplo:__
pEC50 (vide seção D para protocolo) α 6,7 HO xxo 7,0 HO 'O^ 6,4 HO XlO 6,3 HO HO 6,0 ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Determinados compostos de fórmula (Γ) podem ser preparados conforme descrito acima para o preparo de intermediários de fórmula (IV) ou (XV). Referência também é feita ao Exemplo A13 acima.
A presente invenção também se refere ao uso de um composto 5 de fórmula (Γ) ou qualquer subgrupo do mesmo para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de um modulador aloestérico de mGluR2, em particular um modulador aloesté10 rico positivo.
Uma vez que os compostos de fórmula (I) e fórmula (Γ) são ambos moduladores aloestéricos positivos de mGluR2, a presente invenção também se refere a um composto fórmula (I”):
(I")
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que:
Ri é C4-6alquila ou C-i-3alquila substituída por C3-7Cidoalquila;
R2 é hidrogênio; hidroxila; flúor; C1^alquila substituída por hidroxila; C1^alquila substituída por flúor; ou C1^alquiloxi substituído por flúor;
R3 é hidrogênio ou halo; contanto que, se R3 é halo, então, R2 é hidroxila;
ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) em que R1 é C4-6alquila, em particular C4.5alquila, tal como, por exemplo, 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila; em particular 1- butila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I”) em que R1 é Ci-3alquila substituída por C3-7cicloalquila, em particular ciclopropilmetila ou 2-(ciclopropiI)-1 -etila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é hidrogênio.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é flúor; C-i„4alquila substituída por hidroxila; C-Malquila substituída por flúor; ou Ci-4alquilóxi substituído por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é hidrogênio; flúor; ou Ci^alquilóxi substituído por flúor; em particular R2 é flúor ou Ci_4alquilóxi substituído por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compos
tos de fórmula (I”) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é Ci-4alquila substituída por hidroxila, em particular em que R2 é metila substituída por hidroxila.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é Ci-4alquila substituída por flúor, em particular em que R2 é metila substituída por flúor.
Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é Ci-4alquilóxi substituído por flúor, em particular em que R2 é etilóxi substituído por flúor. Uma modalidade da presente invenção são os referidos compostos de fórmula (I”) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo dos mesmos, conforme antes mencionado aqui como uma modalidade, em que R2 é hidroxila.
5 A presente invenção também se refere ao uso de um composto
de fórmula (I”) ou qualquer subgrupo do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para tratamento, de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulató10 rio de um modulador aloestérico de mGluR2, em particular um modulador aloestérico positivo.
Farmacologia
O compostos proporcionados pela presente invenção são moduIadores aloestéricos positivos de receptores de glutamato metabotrópicos, em particular eles são moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção não parecem se ligar ao sítio de reconhecimento de glutamato, o sítio do Iigante ortoestérico, mas antes, a um sítio aloestérico dentro da região transmembrana sete do receptor. Na presença de glutamato ou um agonista de mGluR2, os compostos da presente invenção aumentam a resposta de mGluR2. Espera-se que os compostos fornecidos na presente invenção tenham seu efeito no mGluR2 em virtude de sua capacidade de aumentar a resposta de tais receptores ao glutamato ou agonistas de mGluR2, intensificando a resposta do receptor. Consequentemente, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores aloestéricos de mGluR2, em particular moduladores aloestéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores aloestéricos de mGluR2, em particular moduladores aloestéricos 5 positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromo10 dulatório de moduladores aloestéricos de mGluR2, em particular moduladores aloestéricos positivos do mesmo
Também, a presente invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento, preven15 ção, alívio, controle ou redução do risco de vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores aloestéricos positivos de mGluR2.
Onde a invenção é dita como se referindo ao uso de um com
posto ou composição de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de um mamífero, deve ser entendido que tal uso deve ser interpretado, em determinadas modalidades, como um método, por exemplo, de tratamento de um mamífero compreen25 dendo administração, a um mamífero que precisa do mesmo, por exemplo, tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como, por exemplo, déficits cerebrais subsequentes à cirurgia de bypass e enxerto cardíaco, derrame, isquemia cerebral, trauma da coluna espinhal, trauma na cabeça, hipoxia perinatal, ataque cardíaco, dano neuronal hipoglicêmico, demência (incluindo demência induzida pela AIDS), mal de Alzheimer, Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, mal de Parkinson induzido por fármaco e idiopático, 5 espasmos musculares e distúrbios associados à espasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça por enxaqueca), incontinência urinária, tolerância de substância, abstinência de substância (incluindo substâncias tais como, por exemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, 10 hipnóticos, etc), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio obsessivo compulsivo), distúrbios de humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, zumbido, degeneração macular dos olhos, emese, edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crônicos, dor 15 severa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade e distúrbio de conduta.
Em particular, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento 20 ou prevenção, em particular para tratamento, de um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados à substância, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodege25 neração, neurotoxicidade e isquemia.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é distúrbio de ansiedade selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD)1 fobia social e outras fobias.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio ilusório, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide, esquizotípico.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, abstinência de álcool, delírio por abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência de anfetamina, 10 abstinência de anfetamina, dependência de cocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opóide e abstinência de opióide.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de alimentação selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
De preferência, o dispositivo do sistema nervoso central é um distúrbio do humor selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, grande distúrbio depressivo e distúrbio de humor induzido por substância.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é enxa
queca.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno 25 mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua e outras formas de epilepsia.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um dis
túrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência em virtude de doença pelo HIV, demência em virtude de doença de Huntington, demência em virtude de mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e lesão cognitiva branda.
Dos distúrbios mencionados acima, o tratamento de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia são de importância particular.
No momento, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) da American Psychiatric Assoeiation proporciona uma ferramenta diagnostica para a identificação dos distúrbios descri10 tos aqui. Os versados na técnica reconhecerão que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para distúrbios neurológicos e psiquiátricos descritos aqui e que esses evoluem com o progresso médico e científico.
Em virtude do fato de tais moduladores aloestéricos positivos de mGluR2, incluindo os compostos de fórmula (I), intensificarem a resposta de mGluR2 ao glutamato, é uma vantagem que os presentes métodos utilizem glutamato endógeno.
Em virtude do fato de que os moduladores aloestéricos positivos de mGluR2, incluindo compostos de fórmula (I), intensificarem a resposta de 20 mGluR2 a agonistas, deve ser entendido que a presente invenção se estende ao tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato através de administração de uma quantidade eficaz de um modulador aloestérico positivo de mGluR2, incluindo compostos de fórmula (I), em combinação com um agonista de mGluR2.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em
combinação com um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, alívio ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos de fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos juntos é segura ou mais eficaz do que o fármaco sozinho.
Composições farmacêuticas
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a fórmula (I), incluindo uma forma estereoquimicamente isomérica do mes5 mo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I), incluindo uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos pode 10 ser formulada em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para fármacos sistemicamente administrados.
Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto em particular, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, veículo ou diluente o qual pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo do preparado desejado para domínio. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em uma forma de dosagem unitária adequada, em particular para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, através de injeção parenteral ou através de inalação. Por exemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparados líquidos orais tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em virtude da facilidade de administração, administração oral é preferida e comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são, obviamente, empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, são preparados na forma sólida que se destinam a ser convertidos, exatamente antes de uso, a preparados na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutâ5 nea, o veículo compreende, opcionalmente, um agente para intensificação de penetração e/ou um agente de umedecimento adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos os quais não introduzem um efeito prejudicial significativo sobre a pele. Os referidos aditivos podem ser administrados de várias for10 mas, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um "spot-on", como uma pomada.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas antes mencionadas em uma forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, 15 conforme usado aqui, se refere à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unidade são comprimidos (incluindo comprimido gradua20 dos ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares e múltiplos segregados dos mesmos.
A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto de fórmula (I) usado em particular, da condição que está sendo 25 tratada em particular, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente em particular, bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída 30 ou aumentada, dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de 0,05 a 99% em peso, de preferência de 0,1 a 70% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do ingrediente ativo e de 1 a 99,95% em peso, de preferência de 30 a 99,9% em peso, mais prefe5 rivelmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todos os percentuais sendo baseados no peso total da composição.
Conforme já mencionado, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, con10 trole, alívio ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos de fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, bem como ao uso de tal composição para a fabricação de um medicamento. A presente invenção também se refere a uma combinação de um composto de acordo com a invenção e um agonista ortoestérico de mGluR2. A presente 15 invenção também se refere a tal combinação para uso como um medicamento. A presente invenção também se refere a um produto compreendendo (a) um composto de acordo com a invenção, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e (b) um agonista ortoestérico de mGluR2, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial no trata20 mento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores aloestéricos de mGluR2, em particular moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Os diferentes fármacos de tal combinação ou produto podem ser combinados em um único prepara25 do junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou eles podem, cada um, estar presentes em um preparado separado junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar, mas não limitar, o escopo da presente invenção.
Parte Experimental
Vários métodos para preparo dos compostos da presente invenção são ilustrados nos Exemplos a seguir. A menos que de outro modo observado, todos os materiais de iniciação foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purificação. Especificamente, as seguintes a breviações podem ser usadas nos exemplos e por todo o relatório:_
EtOAc (acetato de etila) M (molar) LCMS (Espectro de massa por MeOH (metanol) cromatografia de líquido) DCM (diclorometano) g (gramas) ml (milímetros) min (minutos) mmol (milimol) DMF (dimetilformamida) P(=0)Br3 (tribrometo fosfórico) THF (tetra-hidrofurano) Et2O (dietil éter) HPLC (cromatografia de líquido em alta pressão) DME (dimetoxietano) Todas as referências à salmoura se referem a uma solução satu
rada aquosa de NaCI. A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em 0C (graus Celsius). Todas as reações são conduzidas não sob uma atmosfera inerte e em temperatura ambiente, a menos que de outro modo observado.
As reações auxiliadas por micro-ondas foram realizadas em um reator de modo único: reator com micro-ondas Emrys® Optimizer (Personal Chemistry A.B., atualmente Biotage) ou em um reator multi-modo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
A. Preparo dos intermediários Exemplo A.1
1 -Ciclopropilmetil-4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (intermediário 1)
A uma solução de 4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3- carbonitrila (12,2 g, 81,48 mmoles) em acetonitrila (250 ml) foram adicionados bromometil-ciclopropano (11 g, 81,48 mmoles) e carbonato de potássio (22,48 g, 162,9 mmoles) e a mistura foi aquecida a 110 0C durante 24 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O 5 filtrado foi evaporado até secagem e o resíduo bruto resultante foi, então, triturado com dietil éter para proporcionar o intermediário 1 puro (15,72 g, 94%) como um sólido branco.
Exemplo A.2
1 -Butil-4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (intermediário
carbonitrila (20 g, 133 mmoles) em acetonitrila (800 ml) foram adicionados 1- bromobutano (15,8 ml, 146 mmoles) e carbonato de potássio (36,7 g, 266 mmoles) e a mistura foi aquecida a 110 0C durante 24 horas. A mistura foi
esfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O filtrado foi evaporado até secagem e o resíduo bruto resultante foi, então, triturado com dietil éter para proporcionar o intermediário 2 puro (27,39 g, >99%) como um sólido branco.
Exemplo A.3
1-Ciclopropilmetil-4-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (intermediário 3)
2)
A uma solução de 4-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-
O
O Intermediário 1 (15,7 g, 76,8 mmoles) foi adicionado, em temperatura ambiente, a uma solução de hidroxido de sódio aquosa a 1N (300 ml) e THF (50 ml). A mistura de reação foi aquecida a 140 0C (temperatura do banho de óleo) durante 16 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e o THF foi evaporado em sua maioria in vacuo. A camada aquosa foi esfriada para 0 0C e acidificada através da adição de HCI aquoso a 2N, ajustando o pH para cerca de 3, ponto no qual um sólido branco 5 se precipitou. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O e seco in vacuo para proporcionar o intermediário 3 como um sólido branco (10,44 g, 71%) que foi usado sem outra purificação.
Exemplo A.4
1-Butil-4-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (intermediário
temperatura ambiente, a uma solução de hidroxido de sódio aquosa a 1N (500 ml) e THF (100 ml). A mistura de reação foi aquecida a 110 0C (temperatura do banho de óleo) durante 24 horas. A mistura foi esfriada para a 15 temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vacuo até que o volume estivesse reduzido para aproximadamente 250 ml. A camada aquosa foi, então, esfriada para 0 0C e acidificada através da adição de HCI aquoso a 2N, ajustando o pH para cerca de 3, ponto no qual um sólido branco se precipitou. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O e seco in vacuo para propor20 cionar o intermediário 4 como um sólido branco (25 g, 98%) que foi usado sem outra purificação.
Exemplo A.5
4-Bromo-1-ciclopropilmetil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrila (intermediário 5)
4)
O Intermediário 2 (27,39 g, 133 mmoles) foi adicionado, em
O A uma solução de intermediário 3 (10,4 g, 54,67 mmoles) em
DMF (250 ml) foi adicionado P(=0)Br3 (31,3 g, 109,3 mmoles) e a mistura foi aquecida a 110 0C durante 1,5 horas. Após esfriar em um banho de gelo, a solução foi dividida entre água e EtOAc. Após três extrações com EtOAc, as 5 frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário 5 (8,83 g, 64 %).
Exemplo A.6
4-Bromo-1 -butil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (intermediário
(600 ml) foi adicionado P(=0)Br3 (116 g, 406 mmoles) e a mistura foi aqueci15 da a 110 0C durante 1,5 hora. Após esfriar em um banho de gelo, a solução foi dividida entre água e EtOAc. Após três extrações com EtOAc, as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM como um eluente). As frações de20 sejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário 6 (36,7 g, 72 %).
Exemplo A.7
Terc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-4-fenil-piperidina-1-carboxílico (intermediário 7)
6)
A uma solução de intermediário 4 (39 g, 203 mmoles) em DMF
HO A uma solução de 4-hidróxi-4-fenilpiperidina (2 g, 11,28 mmoles)
em diclorometano (50 ml) em temperatura ambiente, dicarbonato de di-fercbutila (2,95 g, 13,53 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Os voláteis foram evaporados in vacuo para proporcionar o intermediário 7 bruto, usado sem outra purificação (3,12 g, 100%).
Exemplo A.8
Terc-butil éster de ácido 4-Fluoro-4-fenil-piperidina-1-carboxílico (intermediário 8)
de trifluoreto (dietilamino)sulfúrico (0,74 ml, 5,67 mmoles) em diclorometano (30 ml) previamente esfriada para -78 °C, foi adicionada uma solução de intermediário 7 (1,5 g, 5,4 mmoles) em diclorometano (30 ml) gota a gota. A mistura resultante foi, então, agitada a -78 0C durante 1 hora e, então, a 15 mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. NaHCO3 (solução saturada aquosa, 90 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e tratada com ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,2 g, 1,18 mmol) e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada sucessivamente 20 com NaHCO3 (solução saturada aquosa), água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e evaporada in vacuo para proporcionar o intermediário 8 bruto usado sem outra purificação (1,5 g, 100%).
Exemplo A.9
Hidrocloreto de 4-Fluoro-4-fenil-piperidina (intermediário 9)
/
F
10
Reação realizada sob a atmosfera do nitrogênio. A uma solução
H
C O intermediário 8 (1,5 g, 5,37 mmoles) foi dissolvido em ácido
clorídrico (4N in 1,4-dioxano, 20 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados in vacuo e o resíduo assim obtido foi tratado com dietil éter para proporcionar o intermediário 9 como um sólido (1,15 g, 100%; HCI).
Exemplo A. 10
Benzil éster de ácido 1-Benzil-4-fenil-piperidina-4-carboxíNco (intermediário 10)
(CAS83949-32-0) (2 g, 5,3 mmoles), brometo de benzila (0,76 ml, 6,36 mmoles) e carbonato de potássio (2,92 g, 21,2 mmoles) foram suspensos em acetonitrilo (6 ml) e aquecidos a 130 0C durante 15 minutos sob irradiação com micro-ondas. A reação esfriada foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada de terra diatomácea foi lavada com acetonitri15 Ia, EtOAc e diclorometano. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados in vacuo para proporcionar o intermediário bruto 10 (2,04 g, 100%) usado sem outra purificação.
Exemplo A.11
(1-Benzil-4-fenil-piperidin-4-il)-metanol (intermediário 11)
4-metilbenzeno sulfonato de ácido 4-Fenil-4-piperidinacarboxílico
OH
Reação realizada sob atmosfera do nitrogênio. Intermediário 10
(2,04 g, 5,3 mmoles) foi suspenso em tetrahidrofurano seco (25 ml) e a mistura foi esfriada para -78 0C. Hidreto de lítio alumínio (tetra-hidrofurano a 1Μ, 7,95 ml, 7,95 mmoles) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e ainda agitada durante 2 horas. NH4CI (solução saturada aquosa) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída primeiro com EtOAc e, então, com 1- 5 hidroxibutano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados in vacuo para proporcionar o intermediário 11 bruto (0,65 g, 43%) usado sem outra purificação.
Exemplo A.12
(4-Fenil-piperidin-4-il)-metanol (intermediário 12)
(0,65 g, 2,31 mmoles) foi suspenso em metanol (10 ml) e, então, 1,4-ciclohexadieno (2,17 ml, 23,1 mmoles) e paládio sobre carvão ativado a 10% (0,65 g) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 100 0C durante 24 horas em um tubo vedado. A mistura de reação esfriada foi filtrada
através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada de terra diatomácea foi lavada sucessivamente com metanol e uma solução de metanol saturada com amônia a 7N. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados in vacuo para proporcionar o intermediário bruto 12 (0,47 g, 100%) usado sem outra purificação.
Exemplo A.13
V-ButiM-hidróxi^-oxo^-^-clorofeniO-SAS.e.V^-hexa-hidro-ÍA/[1,4']bipiridinil-3'-carbonitrila (intermediário 13)
OH
10
Reação realizada sob atmosfera do nitrogênio. Intermediário 11
O
OH Uma mistura de intermediário 6 (0,255 g, 1,39 mmol), 4-(4-
clorofenil)-4-hidroxipiperidina (C.A.S. 39512-49-7) (0,265 g, 1,25 mmol) e Ν,/V-diisopropiletilamina (0,348 ml, 2 mmoles) em acetonitrilo (2,5 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 10 minutos. A mistura de reação 5 foi diluída com NaHCOs (solução saturada aquosa) e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM para DCM/EtOAc a 9:1 a 1:9). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário 13 (0,357 g, 93 %).
1 '-ButiM-hidróxi^-oxo^-p-clorofenil^SAS^I ',2’-hexa-hidro-2/·/[l^bipiridinil^-carbonitrjlo (intermediário 13a)
para o intermediário 13, mas começando a partir de 4-(3-clorofenil)-4- hidroxipiperidina.
Exemplo A.14
1,-Butil-4-fluoroetilóxi-2,-oxo-4-(4-clorofenil)-3,4,5,6,1',2,-hexa-hidro-2H[1,4']bipiridinil-3'-carbonitrilo (intermediário 14):
A NaH (0,020 g, 0,5 mmol, 60% em óleo mineral) a O0C, Atolueno-sulfonato de fluoroetila (C.A.S. 383-50-3) (0,063 g, 0,029 mmoles) em DME (2 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, intermediário 13 (0,1 g, 0,26
OH
O intermediário 13a foi preparado de acordo com o protocolo mmol) em DME (1 ml) foi adicionado e a reação foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 15 minutos. Então, NH4CI (solução saturada aquosa) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuo. O produto bruto foi purificado 5 através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc a 9:1). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o intermediário 14 (0,038 g, 34 %).
Para preparar 1'-butil-4-fluoroetilóxi-2'-oxo-4-(3-clorofenil)3,4,5,6,1 ',2'-hexa-hidro-2H-[1 ^jbipiridiniI-Sl-CarbonitriIo (intermediário 14a), o intermediário 13a é reagido de acordo com o protocolo para o preparo do intermediário 14.
B. Preparo dos compostos finais Exemplo B.1
1,-Ciclopropilmetil-4-flúor-2,-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1l,2,-hexa-hidro-2H[l^bipiridinil-S^carbonitrilo (composto 1)
Uma mistura de intermediário 5 (1,0 g, 4,84 mmoles), intermediário 9 (1,15 g, 5,33 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (3,3 ml, 19,36 mmoles) em acetonitrilo (3 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 15 minutos. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e os solventes 20 foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCMZMeOH(NH3) até 5% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto 1 como um sólido amarelo pálido (0,874 g, 51 %). Exemplo B.2
1 '-Butil^-flúor^-oxo^-fenil-SAS.e.l ,,2'-hexa-hidro-2W-[1,4']bipiridinilS1-Carbonitriio (composto 2} Uma mistura de intermediário 6 (0,354 g, 1,39 mmol), o intermediário 9 (0,3 g, 1,39 mmol) e A/,/V-diisopropiletilamina (0,72 ml, 4,17 mmoles) em acetonitrilo (3 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 15 minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e os solven5 tes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/MeOH(NH3) até 10% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto 2 como um sólido rosa claro (0,104 g, 21 %). Exemplo B.3
1 '-Ciclopropilmetil^-hidroximetil^-oxo^-fenil-SAS.ej \2'-hexa-hidro2H-[1,4']bipiridinil-3'-carbonitrilo (composto 3)
Uma mistura de intermediário 5 (0,32 g, 1,3 mmol), intermediário 12 (0,25 g, 1,3 mmol) e /V,A/-diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmoles) em acetonitrilo (3 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 15 minu15 tos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/MeOH(NH3) até 10% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto 3 como um óleo (0,385 g, 81 %).
Exemplo B.4 I^ButiM-hidroximetil^-oxo^-fenil-SAS.e.l^-hexa-hidro^A·/
[1,4']bipiridinil-3'-carbonitrilo (composto 4)
o
Uma mistura de intermediário 6 (0,267 g, 1,04 mmol), interme
diário 12 (0,2 g, 1,04 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,12 mmo5 les) em acetonitrilo (2 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante 15 minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/MeOH(NH3) até 10% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para 10 proporcionar o composto 4 como um sólido marrom claro (0,100 g, 26 %). Exemplo B.5
V-Ciclopropilmetil^-fluorometil^-oxo^-fenil-S^S.e.V^-hexa-hidro2H-[1,4,]bipiridinil-3,-carbonitrilo (composto 5)
de trifluoreto (dietilamino)sulfúrico (0,145 ml, 1,11 mmol) em diclorometano (30 ml) previamente esfriada para -78 0C, foi adicionada uma solução de composto 3 (0,385 g, 1,06 mmol) em diclorometano (30 ml) gota a gota. A mistura resultante foi, então, agitada a -78 0C durante 1 hora e, então, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agita20 da durante mais 30 minutos. NaHCOs (solução saturada aquosa, 90 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e tratada com ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,047 g, 0,27 mmol)
Reação realizada sob atmosfera do nitrogênio. A uma solução e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com NaHCO3 (solução saturada aquosa), água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o 5 composto 5 (0,112 g, 29 %).
Exemplo B.6
1,-Butil-4-fluorometil-2,-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H[!^'Jbipiridinil-S^carbonitrilo (composto 6)
de trifluoreto (dietilamino)sulfúrico (0,075 ml, 0,57 mmol) em diclorometano (15 ml) previamente esfriada para -78 0C, foi adicionada uma solução de composto 4 (0,20 g, 0,54 mmol) em diclorometano (15 ml) gota a gota. A mistura resultante foi, então, agitada a -78 0C durante 1 hora e, então, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agita15 da durante mais 30 minutos. NaHCO3 (solução saturada aquosa, 90 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e tratada com ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,024 g, 0,14 mmol) e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com NaHCO3 (solução saturada aquosa), água e salmoura. A camada 20 orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc até 20% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto 6 como um sólido branco (0,035 g, 17 %).
Exemplo B.7
1,-Butil-4-fluoroetilóxi-2'-oxo-4-fenll-3,4,5,6,1,,2,-hexa-hidro-2H
Reação realizada sob a atmosfera do nitrogênio. A uma solução [l^bipiridinil^-carbonitrilo (composto 7)
O
/
O
F
Uma solução de intermediário 14 (0,038 g, 0,09 mmol) in meta
nol (2 ml) e trietilamina (0,025 ml, 0,18 mmol) foi hidrogenada em temperatura ambiente na presença de paládio sobre carvão ativado a 10% (0,005 g) 5 durante 2 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado até secagem. A mistura de reação bruta foi, então, purificada através de cromatografia em coluna (sílica-gel; DCM a DCM/MeOH até 1% como um eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vácuo, proporcionando o composto 7 (0,019 g, 53 %).
Uma forma alternativa de preparar o composto 7 é reagir o in
termediário 14a de acordo com o protocolo acima.
Exemplo B.8
3-ciano-1-ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-piridina-2 (1H)-ona (composto 8)
fenilpiperidina (0,286 g, 1,77 mmol) e diisopropiletilamina (0,615 ml, 3,54 mmoles) em acetonitrilo (5 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 0C durante minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo assim obtido foi purificado através de cromatografia rápida (SiO2, misturas de DCM / MeOH(NH3)) para propor
o
15
Uma mistura de intermediário 5 (0,3 g, 1,18 mmol), 4- cionar o composto desejado. O composto foi, então, recristalizado a partir de etil éter para proporcionar o composto 8 (0,29 g, 73 %).
Composto 9 foi preparado de acordo com o protocolo descrito para o composto 8.
A Tabela 1 lista compostos de fórmula (I) que foram preparados
de acordo com um dos Exemplos acima (Ex. no.).
Tabela 1:
Comp. Ex. -R1 -R2 N0 N0 1 Bl -"V ..-F 2 B2 ..-F 3 B3 4 B4 5 B5 LL / \ 6 B6 7 B7 8 B8 H 9 B8 H I C. Parte analítica
Para caracterização por LCMS dos compostos da presente invenção, o seguinte método foi usado.
LCMS - Procedimento geral A medição por HPLC foi realizada usando um HP 1100 da Agi
Ient Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com um desgaseificador, um amostrador automático, um forno com coluna, um detector com série de diodo (DAD) e uma coluna conforme especificado nos respectivos métodos abaixo. Fluxo da coluna foi dividido para um detector de 10 MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização para eletropulverização. Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140°C. A aquisição de dados foi realizada com um software MassLynx-OpenIynx.
Método 1:
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada
sobre um cartucho XDB-C18 (1,8 μιη, 2,1 x 30 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60°C. As condições de gradiente usadas são: 90% A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5% de B (acetonitrilo), 5% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos a 100% de B a 7 20 minutos e equilibrado para as condições finais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 μΙ. Espectros de massa em alta resolução ("Time of Flight", TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo através de exploração de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tensão 25 de cone foi de 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração em massa.
Método 2:
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada sobre uma coluna LUNA-C18 (2,5 μητι, 2,1 x 30 mm) da Phenomenex, com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, a 60°C. As condições de gradiente usadas são: 90 % A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5 % de B (acetonitrilo), 5 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos a 100 % de 10
15
20
25
B a 7 minutos e equilibrado para as condições finais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 μΙ. Espectros de massa em alta resolução ("Time of Flight", TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo através de exploração de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tensão de cone foi de 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração em massa.
Método 3:
Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada sobre uma coluna ACE-C18 (3,0 μιπ, 4,6 x 30 mm) da Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40 0C. As condições de gradiente usadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrilo), 10 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos a 100 % de B a 7 minutos e equilibrado para as condições finais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 μΙ. Espectros de massa em alta resolução ("Time of Flight", TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo através de exploração de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tensão de cone foi de 20 V. LeucinaEncefalina foi a substância padrão usada para a calibração em massa. Determinação de ponto de fusão
As determinações de ponto de fusão foram realizadas sobre um aparelho Mettler FP62.
Tabela 2: Dados analíticos (Rt significa tempo de retenção em minutos;
Comp. N0 Ponto de fusão (0C) MH+ Rt (min) Método Composto 1 189,2 352 3,98 1 Composto 2 n.d. 354 4,27 1 Composto 3 n.d. 364 3,29 1 Composto 4 103,2 366 3,58 1 Composto 5 Decompõe 366 4,19 1 Composto 6 n.d. 368 4,45 1 Comp. N0 Ponto de fusão (0C) MH+ Rt (min) Método Composto 7 n.d. 398 4,45 2 Composto 8 128 334 4,05 1 Composto 9 Decompõe 350 4,76 3 n.d.: não determinado
D. Exemplos farmacológicos
Os compostos fornecidos na presente invenção são moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Esses compostos parecem potenciali5 zar as respostas ao glutamato através de ligação a um outro sítio aloestérico que não o sítio de ligação de glutamato. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando compostos da fórmula (I) estão presentes. Espera-se que compostos de fórmula (I) tenham seu efeito substancialmente em mGluR2 em virtude de sua capacidade de intensificar a 10 função do receptor. O comportamento de moduladores aloestéricos positivos testados em mGluR2 usando o método do ensaio de ligação a [35SjGTPyS descrito abaixo e o qual é adequado para a identificação de tais compostos e, mais particularmente, compostos de acordo com a fórmula (I) são mostrados na Tabela 3.
Ensaio de ligação a T35SIGTPyS
O ensaio de ligação a [35SjGTPyS é um ensaio funcional baseado em membrana usado para estudar a função de receptor proteína Gacoplado (GPCR), pelo que incorporação de uma forma não hidrolisável de GTP, [35SjGTPyS (5’-trifosfato de guanosina, rotulado com 35S de gama20 emissão), é medida. A subunidade γ de proteína G catalisa a troca de 5’difosfato de guanosina (GDP) para trifosfato de guanosina (GTP) e, quando de ativação do GPCR por um agonista, [35SjGTPyS, se torna incorporado e não pode ser clivado para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade 25 de incorporação de [35SjGTPyS radioativo é uma medida direta da atividade da proteína G e, consequentemente, a atividade do agonista pode ser determinada. É mostrado que receptores mGluR2 são, de preferência, acoplados à proteína Gvi, um acoplamento preferencial para esse método e, consequentemente, é amplamente usado para estudara ativação de receptor de receptores mGluR2 em linhagens de célula recombinantes e em tecidos (Schaffhauser e outros, 2003, Pinkerton e outros, 2004, Mutel e outros (1998) Journal of Neurochemistry. 71: 2558-64; Schaffhauser e outros (1998) Mole5 cular Pharmacology 53: 228-33). Aqui, nós descrevemos o uso do ensaio de ligação de [35SJGTPyS usando membranas de células transfectadas com o receptor mGluR2 humano e adaptado de Schaffhauser e outros ((2003) Molecular Pharmacology 4: 798-810) para a detecção das propriedades de modulação alostérica positiva (PAM) dos compostos da presente invenção.
Preparo de membrana
Células CHO foram cultivadas até a pré-confluência e estimuladas com butirato a 5 mM durante 24 horas, antes de lavagem em PBS e, então, coleta através de raspagem em tampão de homogeneização (tampão de Tris-HCI a 50 mM, pH de 7,4, 4°C). Os Iisatos de célula foram rapidamen15 te homogeneizados (15 s) usando um homogeneizador Ultra-turrax. O homogenato foi centrifugado a 23 500 x g durante 10 minutos e o sobrenadante descartado. O pélete foi resuspenso em Tris-HCI a 5 mM, pH de 7,4 e centrifugado novamente (30 000 x g, 20 min, 4°C). O pélete final foi ressuspenso em HEPES a 50 mM, pH de 7,4 e armazenado a -80°C em alíquotas apro20 priadas antes de uso. A concentração de proteína foi determinada através do método de Bradford (Bio-Rad, EUA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de ligação a [35SJGTPyS
Medição de atividade modulatória alostérica positiva de mGluR2 25 de compostos de teste em membranas contendo mGluR2 humano foi realizada usando membranas congeladas que foram descongeladas e rapidamente homogeneizadas antes de pré-incubação em microlâminas com 96 poços (15 pg/poço de ensaio, 30 minutos, 30°C) em tampão de ensaio (HEPES a 50 mM, pH de 7,4, NaCI a 100 mM, MgCI2 a 3 mM, GDP a 50 μΜ, 10 30 pg/ml de saponina) com concentrações crescentes de modulador aloestérico positivo (de 0,3 nM a 50 μΜ) e uma concentração predeterminada mínima de glutamato (ensaio de PAM) ou sem glutamato adicionado. Para o ensaio de PAM, membranas foram pré-incubadas com glutamato na concentração EC25· isto é, uma concentração que proporciona 25 % da resposta máxima ao glutamato e está de acordo com dados publicados (Pin e outros (1999) Eur. J. Pharmacol. 375: 277-294). Após a adição de [35SJGTPyS (0,1 nM, 5 f.c.) para obter um volume total de reação de 200 μΙ, as microlâminas foram rapidamente agitadas e ainda incubadas para permitir incorporação de [35SJGTPyS quando de ativação (30 minutos, 30 °C). A reação foi cessada através de rápida filtração a vácuo sobre lâminas de fibra de vidro (lâminas com filtro Unifilter 96-poços GF/B, Perkin-Elmer, Downers Grove1 EUA) u10 sando um coletor de células com 96 poços (Filtermate, Perkin-Elmer, EUA) e, então, lavando três vezes com 300 μΙ de tampão de lavagem gelado (Na2P04,2H20 a 10 mM, NaH2PO4tH2O a 10 mM, pH = 7,4). Os filtros foram, então, secos ao ar e 40 μΙ de coquetel de cintilação de líquido (Microscint-O) foram adicionados a cada poço e o [35SJGTPyS ligado à membrana foi medi15 do em um leitor para lâmina de cintilação com 96 poços (Top-Count, Perkin-Elmer, EUA). A ligação a [35SJGTPyS não específica é determinada na presença de GTP gelado a 10 μΜ. Cada curva foi realizada pelo menos uma vez usando amostras duplicatas por ponto de dados e as 11 concentrações. Análise de dados
As curvas de concentração-resposta de compostos representati
vos da presente invenção na presença da EC25 de agonista de mGluR2, glutamato, adicionada para determinar a modulação alostérica positiva (PAM), foram geradas usando o software Prism GraphPad (Graph Pad lnc, San Diego, EUA). As curvas foram adaptadas a uma equação logística com quatro 25 parâmetros (Y = Inferior + (Superior - lnferior)/(1+10A((LogEC5o-X)*Declínio de Hill), permitindo a determinação de valores de EC50. A EC50 é a concentração de um composto que causa metade da potencialização máxima da resposta ao glutamato. Isso é calculado subtraindo-se as respostas máximas ao glutamato na presença de uma concentração de saturação total de um 30 modulador aloestérico positivo a partir da resposta ao glutamato na ausência de um modulador aloestérico positivo. A concentração que produz metade do efeito máximo é, então, calculada como EC50. Tabela 3. Dados farmacológicos para compostos de acordo com a invenção
Todos os compostos foram testados na presença do agonista de mGluR2, glutamato, em uma concentração EC25 predeterminada, para de5 terminar a modulação alostérica positiva (GTPyS-PAM). Os valores mostrados são as médias de valores em duplicata de curvas de resposta a 11 concentrações, a partir de pelo menos um experimento. Todos os compostos testados mostraram um valor de pEC50 (-logEC5o) de mais de 5,0. O erro de determinação de um valor de pEC50 para um único experimento é estimado
como sendo de cerca de 0,3 unidade og. Comp. N0 GTPgS hR2PAM PEC50 1 6,58 2 6,76 3 nm 4 5,69 5,92 6 6,35 7 6,73 8 6,5 9 7,2 nm : não medido
E. Exemplos de composição
"Ingrediente ativo", conforme usado por todos os exemplos, se refere ao composto final de fórmula (I), aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, aos solvatos e formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como segue:
1. Comprimidos
Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de di-cálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de Magnésio 5 mg Amido de Batata ad 200 mg
Neste exemplo, ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade dos compostos exemplificados.
2. Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3. Injetáveis
Uma composição parenteral é preparada através de agitação de ingrediente ativo da invenção a 1,5% em peso em propileno glicol em água a 10% em volume.
4. Pomada
Ingredienteativo 5 a 1000 mg
Álcool Estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Petrolato branco 15 g
Água ad 100 g
Neste exemplo, ingrediente ativo pode ser substituído pela
mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade dos compostos exemplificados.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como um desvio do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada de muitas formas por aqueles habilitados na técnica.

Claims (46)

1. Composto de fórmula (I”): <formula>formula see original document page 56</formula> incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que: Ri é C4.6alquila ou C-i_3alquila substituída por C3.7cicloalquila; R2 é hidrogênio; hidroxila; flúor; Ci-4alquila substituída por hidroxila; Ci_4alquila substituída por flúor; ou Ci-4alquilóxi substituído por flúor; R3 é hidrogênio ou halo; contanto que, se R3 é halo, então, R2 é hidroxila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 56</formula> incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que: Ri é C4-6alquila ou Ci_3alquila substituída por C3-7CÍdoalquila; R2 é hidrogênio; flúor; Ci-4alquila substituída por hidroxila; C-i4alquila substituída por flúor; ou Ci_4alquilóxi substituído por flúor; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é outro que não: <formula>formula see original document page 57</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que R2 é flúor; Ci-4alquila substituída por hidroxila; Ci.4alquila substituída por flúor; ou Ci_4alquilóxi substituído por flúor.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é C4-6alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é 1- butila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 é C1-Salquila substituída por C3-7Cidoalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é ciclopropilmetila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 é flúor.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 é C1^alquila substituída por hidroxila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é metila substituída por hidroxila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 é C1^alquila substituída por flúor.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R2 é metila substituída por flúor.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 é C1^alquiloxi substituído por flúor.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é etilóxi substituído com flúor.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1, 2, 3, 5 a 7, em que R2 é hidrogênio; flúor; ou C1^alquiloxi substituído por flúor.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R2 é flúor ou Ci.4alquilóxi substituído por flúor.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 58</formula> incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que: Ri é C4.6alquila ou Ci-3alquila substituída por C3-7Cicloalquila; R3 é hidrogênio ou halo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é halo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é cloro.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que o com15 posto é: <formula>formula see original document page 58</formula> > ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é 1- butila, 3-metil-1-butila ou ciclopropilmetila; R2 é hidrogênio; flúor; metila substituída por hidroxila; metila substituída por flúor; etilóxi substituído por flúor.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é 1- butila ou ciclopropilmetila; R2 é flúor; metila substituída por hidroxila; metila substituída por flúor; etilóxi substituído por flúor.
24. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ri é 1- butila ou ciclopropilmetila; R2 é hidrogênio; flúor ou cloro.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado de: <formula>formula see original document page 59</formula> <table>table see original document page 59</column></row><table> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado de: <formula>formula see original document page 60</formula> <table>table see original document page 60</column></row><table> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, para uso como um medicamento.
28. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um veículo ou diluente farmaceuticamente.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 28, para tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizada ou facilitada através do efeito neuromodulatório de um modulador aloestérico positivo de mGluR2.
30. Uso de um composto como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 28, para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é realizado ou facilitado através do efeito neuromodulador de um modulador aloestérico positivo de mGluR2.
31. Uso de um composto como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 28, para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados à substância, distúrbios de alimentação, distúrbios de humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio de pânico, distúrbio de estresse póstraumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio ilusório, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
34. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide, esquizotípico.
35. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, abstinência de álcool, delírio por abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência de anfetamina, abstinência de anfetamina, dependência de cocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opóide e abstinência de opióide.
36. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
37. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, grande distúrbio depressivo e distúrbio de humor induzido por substância.
38. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é enxaqueca.
39. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua e outras formas de epilepsia.
40. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio da infância.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, em que o distúrbio da infância é distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade.
42. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência em virtude de doença pelo HIV, demência em virtude de doença de Huntington, demência em virtude de mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e lesão cognitiva branda.
43. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.
44. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em combinação com um agonista ortoestérico de mGluR2 para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição como definida em qualquer uma das reivindicações 30 a 43, em um mamífero, incluindo um ser humano.
45. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, para o tratamento de uma condição ou distúrbio.
46. Processo para o preparo de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por: a) reação de um intermediário de fórmula (II) em que Y representa um grupo de condução adequado com um intermediário de fórmula (III) em um solvente de reação inerte adequado, na presença de uma base adequada, sob condições de aquecimento ou reação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III) em um solvente de reação inerte adequado, na presença de uma base adequada, de um catalisador adequado, sob condições de aquecimento: <formula>formula see original document page 64</formula> com Ri e R2 conforme definido na reivindicação 1; b) reação de um composto de fórmula (l-b) com um agente de fluoração adequado em um solvente de reação inerte adequado, sob uma temperatura moderadamente baixa: <formula>formula see original document page 64</formula> com L representando C-Malquila e Ri conforme definido na reivindicação 1; c) reação de um intermediário de fórmula (IV) com um agente de fluoração adequado em um solvente de reação inerte adequado, sob uma temperatura moderadamente baixa: <formula>formula see original document page 64</formula> com R1 conforme definido na reivindicação 1 ; d) hidrogenação de um intermediário de fórmula (XIV) em um solvente adequado e na presença de um catalisador adequado e uma base adequada: <formula>formula see original document page 65</formula> com Ri conforme definido na reivindicação 1, e R2 representando Ci-4alquilóxi substituído por flúor; ou, se desejado, ainda conversão de compostos da fórmula (I) uns aos outros seguindo transformações conhecidas na técnica; ou ainda, se desejado, conversão dos compostos de fórmula (I) a um sal de adição de ácido não toxico terapeuticamente ativo através de tratamento com um ácido ou, inversamente, conversão da forma de sal de adição de ácido à base livre através de tratamento com álcali; ou, se desejado, preparo de formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
JP2013531636A (ja) 2010-05-26 2013-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
ES2948192T3 (es) 2013-06-27 2023-09-01 Pfizer Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001234420A1 (en) * 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
US20050288346A1 (en) * 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
DE602004012083T2 (de) * 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
US20070197549A1 (en) * 2004-02-18 2007-08-23 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA2574971A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1773774A4 (en) * 2004-07-30 2009-12-30 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC ACETOPHENONE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives

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Publication number Publication date
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