KR20090125813A - 3-시아노-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리딘-2-온 유도체 - Google Patents

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호세 마리아 시드-누네즈
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
그레고르 제임스 맥도날드
귈라움 알버트 자크 듀베이
로버트 요한네스 뤼트옌스
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오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드
아덱스 파마 에스에이
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Abstract

본 발명은 신규한 화합물에 관한 것이며, 특히 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 일반식 (I)에 따른 신규한 피리디논 유도체에 관한 것이고, 여기에서 모든 라디칼들은 명세서 및 청구항에 정의되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 대사조절형 수용체 mGluR2 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(dysfucntion) 및 질병과 관련이 있는 신경 및 정신질환의 치료 또는 예방에 유용한 대사조절형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype 2; mGluR2)의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이다. 특히, 이러한 질병들은 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간질의 군으로부터 선택되는 중추신경계 질환이다. 본 발명은 또한 mGluR2가 관련된 이러한 질병의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물의 용도 뿐만 아니라, 이러한 화합물 및 조성물을 제조하기 위한 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대사조절형 수용체, mGluR2, 양성 알로스테릭 조절자, 중추신경계 질환

Description

3-시아노-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리딘-2-온 유도체{3-CYANO-4-(4-PHENYL-PIPERIDIN-1-YL)-PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 대사조절형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype 2; mGluR2)의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이고, 대사조절형 수용체 mGluR2 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(dysfucntion) 및 질병과 관련이 있는 신경 및 정신질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 피리딘-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그러한 화합물 및 조성물을 제조하기 위한 방법 및 mGluR2와 관련된 신경과 정신질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 중추신경계(central nervous system; CNS)에서의 주요 아미노산 신경전달물질(transmitter)이다. 글루타메이트는 학습(lerning) 및 기억(memory) 뿐만 아니라 감각 인지(sensory perception), 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어(motor control), 호흡 작용(respiration) 및 심혈관 기능(cardiovascular function)의 조절과 같은 다양한 생리학적 기능에서 중요한 역할을 한다. 게다가, 글루타메이트는 글루타메이트성 신경전달(glutamatergic neurotransmission)에 불균형이 존재하는 경우, 몇몇의 서로 다른 신경 및 정신 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptors channels; iGluRs) 및 빠른 흥분성 신호전달(excitatory transmission)을 담당하는 NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 카이네이트 수용체(kainate receptors)의 활성을 통하여 시냅스 신경전달을 매개한다.
또한, 글루타메이트는 시냅스 효율의 미세 조정(fine-tuning)에 기여하는 더 많은 조절 작용을 가지는 대사조절형 글루타메이트 수용체(mGluRs)를 활성화시킨다.
글루타메이트는 여기에서 오르토스테릭 결합 부위(orthosteric binding site)라 불리는, 수용체의 넓은 세포외 아미노-말단 도메인과의 결합을 통하여 mGluRs를 활성화시킨다. 이 결합은 G 단백질 및 세포내 신호전달 경로(intracellular signalling pathways)를 활성화시키는 수용체에서의 구조적 변화(conformational change)를 유도한다.
상기 mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성을 통하여 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase)와 약하게 결합하고, 그것의 활성은 시냅스에서의 글루타메이트 방출을 저해한다. 중추 신경계에서, mGluR2 수용체는 주로 피질(cortex), 시상 부위(thalamic regions), 부후각망울(accessory olfactory bulb), 해마(hippocampus), 편도선(amygdala), 미상핵-피각(caudate-putamen) 및 측좌핵(nucleus accumbens)의 전역에 매우 많이 분포한다.
mGluR2의 활성화가 불안 장애(anxiety disorders)를 치료하는데 효과가 있음이 임상 실험에서 나타났다. 게다가, 다양한 동물 모델에서의 mGluR2의 활성화도 효과가 있다는 것이 나타났으며, 따라서 이는 정신분열증(schizophrenia), 간질(epilepsy), 편두통(migraine), 중독/약물 의존증(addiction/drug dependence), 파킨슨병(Parkinson's disease), 통증(pain), 수면장애(sleep disorders) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)의 치료를 위한 강력한 신규 치료학적 접근을 의미한다.
현재까지, mGluRs를 표적화하는 것이 가능한 대다수의 약제학적 수단은 글루타메이트의 구조적 유사체로서 패밀리의 몇몇의 멤버들을 활성화시키는 오르토스테릭 리간드이다.
mGluRs에 작용하는 선택적 화합물을 개발하기 위한 새로운 방법은 보존성이 높은(highly conserved) 오르토스테릭 결합부위와는 다른 부위에 결합시킴으로써 수용체를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통하여 작용하는 분자를 확인하는 것이다.
mGluRs의 양성 알로스테릭 조절자는 최근에 이러한 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약제학적 존재로서 부각되었다. 다양한 화합물들이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 기재되어 있다.
국제공개번호 제2004/092135호(NPS & Astra Zeneca), 제2004/018386호, 제2006/014918호 및 제2006/015158호(Merck) 및 제2001/56990(Eli Lilly)는 각각 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 페닐 술폰아미드(phenyl sulfonamide), 아세토 페논(acetophenone), 인다논(indanone) 및 피리딜메틸 술폰아미드 유도체(pyridylmethyl sulfonamide derivatives)를 기재하고 있다. 그러나, 특별히 기재된 화합물 중 어떠한 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되어 있지 않다.
국제공개번호 제2007/104783은 대사조절형 수용체-서브타입 2의 양성 알로스테릭 조절자(mGluR2)인 1,4-이치환 3-시아노-피리돈 유도체를 기재하고 있다.
이러한 분자들은 그것들 자체로는 수용체를 활성화시키지 않는다는 것이 증명되었다. 반면에, 분자들은 단독으로 최소 반응을 유도하는 글루타메이트 농도에 대하여 수용체가 최대 반응을 일으키도록 할 수 있다. 돌연변이적 분석은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합이 오르토스테릭 부위에서 일어나는 것이 아니라, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 부위(seven transmembrane region) 내에 위치하고 있는 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명백하게 증명하였다.
동물실험 데이터는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 불안 및 정신이상 동물모델에서 오르토스테릭 작동제(agonists)로 얻어진 효과와 동일한 효과를 가짐을 제시한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자는 공포로 상승된 놀람반응 및 스트레스 유발성 고체온증(stress-induced hyperthermia)의 불안증(anxiety) 모델에서 작용함을 나타내었다. 게다가, 이러한 화합물들은 케타민 또는 암페타민 유발성 과다 운동증(hyperlocomotion)의 반전(reversal) 및 청각 놀람 반응 효과의 전자극 억제(prepulse inhibition) 암페타민 유도성 파괴의 반전(Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187) 정신 분열증 모델에서 작동함을 보여주었다(J.Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
최근의 동물실험은 또한 대사조절형 글루타메이트 수용체 서브타입 1 비페닐-인다논(biphenyl-indanone; BINA)의 선택적 양성 알로스테릭 조절자가 정신 분열증에서의 글루타메이트 기능이상을 치료하기 위한 mGluR2 수용체를 표적화하는 방법을 지지하는, 환각제(hallucinogenic drug) 동물모델의 정신이상을 차단함을 나타낸다(Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
양성 알로스테릭 조절자는 글루타메이트 반응의 상승작용(potentiation)을 가능하게 하지만, 그것들은 또한 LY379268 또는 DCG-IV와 같은 오르토스테릭 mGluR2 작동제에 대한 반응을 증가시킴을 보여주었다. 이러한 데이터들은 mGluR2의 오르토스테릭 작동제와 함께 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 조합을 사용할 수 있는 mGluR2를 포함하는 상기 언급된 신경과 정신질환을 치료하기 위한 또 하나의 신규한 치료학적 접근법의 증거를 제공한다.
본 발명의 화합물은 위치 3(position 3)에서 시아노로 치환되고, 위치 4에서 차례로 페닐로 치환된 피페리딘-1-일로 치환된 중심 피리딘-2-온 부분(central pyridine-2-one moiety)이 특징이다. 본 발명의 화합물은 강력한 양성 알로스테릭 mGluR2 조절자이다.
본 발명은 대사조절형 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 가지는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체(stereochemically isomeric form) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물(solvate)을 포함하는 일반식 (I)에 따른 화합물을 제공하며, 여기에서,
Figure 112009061344146-PCT00001
R1은 C4 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
R2는 수소, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이다.
본 발명은 또한 치료 또는 예방, 특히 인간을 포함하는 포유류의 이상(condition)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
본 발명의 일 실시예는 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물이고, 여기에서
Figure 112009061344146-PCT00002
R1은 C4 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
R2는 수소, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이고;
Figure 112009061344146-PCT00003
및
Figure 112009061344146-PCT00004
를 제외한 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물이고, 여기에서 R1은 C4 - 6알킬, 특히 예를 들면 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 특히 1-부틸과 같은 C4 -5알킬이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물이고, 여기에서 R1은 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 시클로프로필메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 수소이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 수소, 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시; 특히 R2는 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1-4알킬옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 플루오로이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 수산기로 치환된 C1-4알킬이고, 특히 여기에서 R2는 수산기로 치환된 메틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 메틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹이고, 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시, 특히 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 에틸옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물이고, 여기에서 R1은 C4 - 6알킬, 특히 1-부틸 또는 3-메틸-1-부틸; 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 시클로프로필메틸이고; R2는 수소, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 수산기로 치환된 메틸; 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 플루오로로 치환된 메틸; 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시, 특히 플루오로로 치환된 에틸옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물이고, 여기에서 R1은 C4 - 6알킬, 특히 1-부틸; 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 시클로프로필메틸이고; R2는 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 수산기로 치환된 메틸, 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시, 특히 플루오로로 치환된 에틸옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 하기로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물이다.
Figure 112009061344146-PCT00005
본 발명의 일 실시예는 하기로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물이다.
Figure 112009061344146-PCT00006
앞에서 또는 하기에서 사용된 것으로서, 기(group) 또는 기의 부분으로서 표기 C1 - 3알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 1-메틸-1-에틸과 같은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다.
앞에서 또는 하기에서 사용된 것으로서, 기 또는 기의 부분으로서 표기 C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-1-에틸, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다. 바람직하게는 C1 - 4알킬은 메틸을 나타낸다.
앞에서 또는 하기에서 사용된 것으로서, 기 또는 기의 부분으로서 표기 C4 - 6알킬은 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 1-헥실 등과 같은 4 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다.
앞에서 또는 하기에서 사용된 것으로서, 기 또는 기의 부분으로서 표기 C4 - 5알킬은 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸 등과 같은 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다.
앞에서 또는 하기에서 사용된 것으로서, 표기 C3 - 7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리형 탄화수소 라디칼로 정의한다. 바람직하게는, C3 - 7시클로알킬은 시클로프로필을 나타낸다.
치료학적 용도를 위하여, 일반식 (I)의 화합물의 염에서 반대이온(counterion)은 약제학적으로 허용가능하다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산과 염기의 염 또한 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용된다는 것을 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지의 여부와는 상관 없이, 모든 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성을 가지는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의한다. 상기 염은 적절한 산, 예를 들어 할로겐화 수소산(hydrohalic acid), 특히 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid) 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산; 예를 들어, 아세트산(acetic acid), 하이드록시아세트산(hydroxyacetic acid), 프로파노산(propanoic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 사이클라믹산(cyclamic acid), 살리실산(salicylic acid), p-아미노살리실산(p-aminosalicylic acid) 및 팜산(pamoic acid)과 같은 유기산으로 일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물의 염기 형태를 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반대로, 상기 산성 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기(free base) 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤(acidic protons)을 포함하는 일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그것의 치료학적으로 활성을 가지는 무독성 염기 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄염; 알칼리성 및 알칼리토류 금속염, 특히 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염; 예를 들어, 벤자틴(benzathine), N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine), 하이브라민염(hybramine salt)과 같은 유기 염기를 가지는 염; 및 예를 들어, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산을 가지는 염을 포함한다.
반대로, 상기 염기 염 형태는 적절한 산 처리에 의해 유리산(free acid) 형태로 전환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 형태는 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 것이 바람직하다.
상기 용어 용매 화합물은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 용매 화합물 부가 형태를 포함한다. 이러한 용매 화합물 부가 형태의 예는 예를 들면, 수화물(hydrates), 알코올레이트(alcoholates) 등이다.
일반식 (I)의 화합물 중 몇몇과 그것의 염 및 용매 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심(centers of chirality)을 포함할 수 있고, 입체화학적 동질 이성질체로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 상기 용어 "입체화학적 동질 이성질체"는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 동질 이성질체로 정의한다. 달리 언급되거나 표시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 동질 이성질체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물들은 염기성 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 거울상 이성질체(enantiomers)를 나타낸다. 그러나, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 각각의 고유한 이성질체 및 그것의 염 또는 용매 화합물을 실질적으로는 포함하지 않는다. 즉, 다른 이성질체를 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 포함한다.
특히, 입체 중심(stereogenic center)은 R-구조 또는 S-구조를 가질 수 있으며; 2가의 고리형(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis)-구조 또는 트랜스(trans)-구조 중 하나를 가질 수 있다.
CAS 명명 협약에 따라, 두 개의 입체중심의 알려진 절대 배열(absolute configuration)이 분자내에 존재하는 경우, R 또는 S 기술어(descriptor)는 참조중심(reference center)인 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심(lowest-numbered chiral center)으로(칸-인골드-프리로그 서열 법칙(Cahn-Ingold-Prelog sequence rule)에 의하여) 지정된다. 제2의 입체 중심의 구조는 상대적 기술어인 [R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 나타내며, 여기에서 R*은 항상 참조중심으로서 명기되고, [R*, R*]은 동일한 비대칭성(chirality)을 가지는 중심을 나타내며, [R*, S*]는 상이한 비대칭성 중심을 나타낸다. 예를 들어, 만일 분자내의 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심은 S 구조를 가지고 제2의 중심은 R인 경우, 입체 기술어(stereo descriptor)는 S-[R*, S*]로 명기될 것이다. 만일 "α" 및 "β"가 사용된다면: 가장 낮은 고리 번호를 가지는 고리 시스템(ring system)에서 비대칭 탄소 원자상의 가장높은 상위 치환기(highest priority substituent)의 위치는 항상 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에서 임의적(arbitrarily)이다. 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일한 측면상에 있다면, 참조 원자상의 가장 높은 상위 치환기의 위치에 대한 고리 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 높은 상위 치환기의 위치(일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물에서 수소 원자)는 "α"로 표시되고, 또는 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측면상에 있다면 "β"로 표시된다.
하기에서 사용될 때는 언제나, 상기 용어 "일반식 (I)의 화합물" 또는 그것의 임의의 서브그룹은 또한 그것의 입체화학적 동질 이성질체, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 용매 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 특별히 관심이 있는 것은 입체화학적으로 순수한 일반식 (I)의 화합물이다.
이 출원의 구성에 있어서, 구성 성분(element)은 특히 일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물에 관련하여 언급되는 경우, 자연 존재비(natural abundance)를 가지거나 동위원소적으로 농축된 형태(isotopically enriched form) 중 하나로 자연적으로 생성되거나 합성되는 모든 동위원소(isotopes)와 이 구성 성분의 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급되는 경우, 그것은 1H, 2H, 3H 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 탄소가 언급되는 경우, 그것은 11C, 12C, 13C, 14C 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 질소가 언급되는 경우, 그것은 13N, 14N, 15N 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 산소가 언급되는 경우, 그것은 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 그리고 플루오르가 언급되는 경우, 그것은 18F, 19F 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사성 화합물(radioactive compounds), 또한 소위 방사성 동위원소가 표지된 화합물(radiolabelled compounds)을 포함하는 하나 또는 그 이상의 구성 성분의 하나 또는 그 이상의 동위원소를 가지는 화합물과 그것들의 혼합물을 포함하며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 비-방사성 원소는 그것의 방사성 동위원소 중 하나로 치환된다. 특히, 상기 방사성 원소는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 방사성 원소는 수소, 탄소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
앞에서 또는 하기에서 사용될 때는 언제나, 치환체는 각각 독립적으로 정의된 리스트 중에서 선택될 수 있고, 모든 가능한 조합들이 화학적으로 적절하도록 하였다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 하기의 실험 방법 1 내지 4에 의해 제조될 수 있다.
실험 방법 1
일반식 (I)에 따른 화합물은 일반식 (II)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 Y는 반응식 (1)에 따른 일반식 (III)의 중간 화합물을 가지는, 예를 들면, F3C-S(=O)2-O- 또는 할로(halo), 예를 들면 브로모 등과 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. 상기 반응은 예를 들면, 15분간의 마이크로파 방사(microwave radiation) 하의 150℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, Cs2CO3 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 디메톡시에탄(dimethoxyethane) 또는 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 적당한 반응-불활성 용매(reaction-inert solvent)에서 수행될 수 있다.
반응식 (1)에 기재된 반응은 또한 12시간 동안 80℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서,
Figure 112009061344146-PCT00007
과 같은 Pd-복합 촉매로서 적절한 촉매인 K3PO4와 같은 적당한 염기의 존재 하에서, 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은 적당한 반응-불활성 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 (1)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (1)
Figure 112009061344146-PCT00008
실험 방법 2
R2가 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 상기 C1 - 4알킬은 L로 나타내며, 일반식 (I-a)로 나타내지는 일반식 (I)의 화합물은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(diethylamino)sulfur trifluoride[CAS:38078-09-0]와 같은 적당한 플루오르화제와 함께, R2가 수산기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 일반식 (I-b)로 나타내지는 일반식 (I)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 0.5 내지 12시간 동안 -78℃ 내지 30℃의 온도 범위와 같은 비교적 낮은(moderately low) 온도하에서 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 (2)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (2)
Figure 112009061344146-PCT00009
실험 방법 3
R2가 플루오로를 나타내고, 일반식 (I-c)로 나타내지는 일반식 (I)의 화합물은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 적당한 플루오르화제와 함께 일반식 (IV)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 0.5 내지 12시간 동안 -78℃ 내지 30℃ 온도 범위의 비교적 낮은 온도하에서 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 (3)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (3)
Figure 112009061344146-PCT00010
실험 방법 4
R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내고, 상기 R2를 R'2로 나타내며, 일반식 (I-d)로 나타내지는 일반식 (I)의 화합물은 반응식 (4)에 따른 일반식 (XIV)의 중간 화합물을 수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 및 활성 탄소에 담지시킨 팔라듐(palladium on activated carbon)과 같은 적당한 촉매의 존재하에서, 알코올, 예를 들면 메탄올과 같은 적당한 용매에서 수행될 수 있다. 반응식 (4)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (4)
Figure 112009061344146-PCT00011
일반식 (I)의 화합물 및 본 발명에서의 어떤 중간 화합물들은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 중간체들의 순수한 입체화학적 동질 이성질체는 공지의 방법을 사용함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체(diastereoisomers)는 예를 들면, 역류 분배(counter current distribution), 키랄 액상 크로마토그래피(chiral liquid chromatography) 등의 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기법과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체(enantiomers)는 먼저 키랄산(chiral acids)과 같은 적당한 분리제(resolving agents)를 사용하여 라세믹(racemic) 혼합물을 부분입체이성질체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 후, 선택적 결정화 또는 액상 크로마토그래피 등의 방법과 같은 크로마토그래피 기법에 의해 상기 부분입체이성질체 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리시키고, 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성질체 염 또는 화합물을 대응하는 거울상이성질체로 전환시킴으로써, 라세믹 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 동질 이성질체는 또한 만일 매개 반응(intervening reaction)이 입체특이적으로(stereospecifically) 일어난다면, 적절한 중간 화합물 및 시작 물질의 순수한 입체화학적 동일 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 및 중간 화합물을 분리하는 다른 방법은 액상 크로마토그래피 또는 SCF(Super Critical Fluid; 초임계 유체), 특히 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용하는 것을 포함한다.
몇몇의 중간 화합물 및 시료 물질들은 공지의 화합물이고, 상업적으로 입수가능하거나 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 중간 화합물은 또한 하기 실험 방법 5 내지 13에 따라 제조될 수 있다.
실험 방법 5
Y는 할로를 나타내고, 일반식 (II-a)로 나타내지는 일반식 (II)의 중간 화합물은 반응식 (5)에 따라 P(=O)Br3와 같은 적당한 할로겐화제와 함께 일반식 (V)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 110℃와 같은 비교적 상승된 온도의 DMF와 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 반응식 (5)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (5)
Figure 112009061344146-PCT00012
실험 방법 6
Y는 F3C-S(=O)2-O-를 나타내고, 일반식 (II-b)로 나타내지는 일반식 (II)의 중간 화합물은 반응식 (6)에 따른 트리플릭 안하이드라이드(triflic anhydride; 또한 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드(trifloromethanesulfonic anhydride)라고도 함)와 함께 일반식 (V)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 -78℃와 같은 낮은 온도에서 피리딘과 같은 적당한 염기의 존재 한에서, 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 반응식 (6)에서 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (6)
Figure 112009061344146-PCT00013
실험 방법 7
일반식 (V)의 중간 화합물은 반응식 (7)에 따라서 NaOH와 같은 메틸에테르의 분할(cleavage)을 위한 적당한 시약과 함께 일반식 (VI)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 100℃와 같은 비교적 높은 온도의 물과 같은 적당한 용매에서 수행될 수 있다. 반응식 (7)에서 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 7
Figure 112009061344146-PCT00014
실험 방법 8
일반식 (VI)의 중간 화합물은 반응식 (8)에 따라서 일반식 (VII)의 알킬화제와 함께 상업적으로 입수가능한 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)을 반응시킴으로써 공지의 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 Z는 브로모 등의 할로와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다. 일반식 (VII)의 알킬화제의 예는 예를 들면, 시클로프로필메틸브로마이드(cyclopropylmethylbromide)이다. 상기 반응은 120℃와 같은 비교적 높은 온도에서 K2CO3와 같은 적당한 염기 및 선택적으로 KI와 같은 요오드염(iodine salt)을 사용하여 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 반응식 (8)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (8)
Figure 112009061344146-PCT00015
실험 방법 9
일반식 (III)의 중간 화합물은 공지의 방법을 사용하는 반응식 (9)에 따라서 일반식 (VIII)의 중간 화합물에서 피페리딘 니트로겐(peperidine nitrogen)의 탈보호(deprotection)에 의해 제조될 수 있으며, 여기에서 X는 tert-부톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 유도체의 니트로겐 원소에 대한 적절한 보호기(protecting group)를 나타낸다. 예를 들면, X가 벤질을 나타내는 경우, 탈보호 반응은 100℃와 같은 비교적 높은 온도에서 활성탄에 침지된 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재 하에서, 메탄올 및 1,4 시클로헥사디엔의 알코올과 같은 적당한 용매에서 수행될 수 있다. 예를 들면, X가 에스테르를 나타내는 경우, 탈보호 반응은 디옥산과 같은 적당한 용매에서 염산과 같은 적당한 산과 함께 반응함으로써 수행될 수 있다. 반응식 (9)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (9)
Figure 112009061344146-PCT00016
실험 방법 10
R2는 플로오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고, 상기 R2는 -L1-F로 나타내지며, 여기에서 L1은 C1 - 4알킬 또는 공유결합을 나타내는, 일반식 (III-a)로 나타내지는 일반식 (III)의 중간 화합물은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드[CAS:38078-09-0]와 같은 적당한 플루오르화제와 함께 일반식 (IX)의 중간화합물을 반응시킴으로써 공지의 방법에 의해 제조될 수 있고, 반응식 (10)의 단계 (a)에 따라 일반식 (X)의 중간 화합물을 생성하며, 여기에서 X는 tert-부톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 부분(moiety)의 니트로겐 원소에 대한 적절한 보호기이다. 상기 반응은 0.5 내지 12시간 동안 -78℃ 내지 30℃ 온도 범위와 같은 비교적 낮은 온도하에서, 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 그 결과 생성된 일반식 (X)의 중간 화합물은 그 후, 앞의 실험 방법 9에 기재된 것과 같은 공지의 방법을 사용하여 피페리딘 니트로겐의 탈보호에 의해 일반식 (III-a)의 중간 화합물로 변환될 수 있다. 반응식 (10)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (10)
Figure 112009061344146-PCT00017
실험 방법 11
R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내고, 상기 C1 - 4알킬옥시는 식(formula) Q로 나타내지며, R2는 -Q-F로 나타내지는, 일반식 (III-b)로 나타내지는 일반식 (III)의 중간 화합물은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드[CAS:38078-09-0]와 같은 적당한 플루오르화제와 함께 수산기로 치환된 일반식 (XI)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 공지의 방법에 의해 제조될 수 있고, 반응식 (11)의 단계 (a)에 따라서 일반식 (XII)의 중간 화합물을 생성하고, 여기에서 X는 tert-부톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 부분의 니트로겐 원소에 대한 적절한 보호기이다. 상기 반응은 0.5 내지 12시간 동안 -78℃ 내지 30℃의 온도 범위와 같은 비교적 낮은 온도하에서, 다클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 일반식 (XII)의 중간 화합물은 그 후 반응식 (11)의 단계 (b)에 따라 앞의 실험 방법 9에 기재된 것과 같은 공지의 방법을 사용하여 피페리딘 니트로겐의 탈보호에 의해 일반식 (III-b)의 중간 화합물로 변환될 수 있다. 반응식 (11)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (11)
Figure 112009061344146-PCT00018
실험 방법 12
L1은 CH2를 나타내고, 일반식 (IX-a)로 나타내지는 일반식 (IX)의 중간 화합물은 반응식 (12)에 따라서 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminium hydride)와 같은 적당한 환원제와 함께 일반식 (XIII)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 X는 tert-부톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 부분의 니트로겐 원소에 대한 적절한 보호기이다. 상기 반응은 -20℃와 같은 비교적 낮은 온도에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)과 같은 적당한 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 (12)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 (12)
Figure 112009061344146-PCT00019
실험 방법 13
일반식 (XIV)의 중간 화합물은 반응식 (13)에 따라서 플루오로C1 - 4알킬-4-톨루엔 설포네이트(fluoroC1-4alkyl-4-toluene sulfonate)와 함께 일반식 (XV)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 NaH의 존재하에서, DME와 같은 적당한 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 (13)에서, 모든 변수들은 일반식 (I)에서와 같이 정의되고, R'2는 위에서와 같이 정의된다.
반응식 (13)
Figure 112009061344146-PCT00020
일반식 (IV) 및 일반식 (XV)의 중간 화합물은 또한 양성 알로스테릭 mGluR2 조절자로서 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 임의의 그것의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 일반식 (I')의 화합물에 관련된 것이며, 여기에서
Figure 112009061344146-PCT00021
R1은 C4 - 6알킬, 특히 1-부틸; 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 시클로프로필메틸이고;
R3는 수소 또는 할로; 특히 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I')의 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R1은 C4-6알킬, 특히 예를 들면, 1-부틸, 2-메틸-프로필, 3-메틸-1-부틸, 특히 1-부틸과 같은 C4 - 5알킬이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I')의 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R1은 C3-7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬; 특히 시클로프로필메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이다.
일반식 (I')의 화합물의 흥미로운 실시예는 R3이 수소인 화합물이다.
일반식 (I')의 화합물의 흥미로운 실시예는 R3이 할로, 특히 클로로 또는 플루오로인 화합물이다.
일반식 (I')의 화합물의 흥미로운 실시예는 R1이 1-부틸 또는 시클로프로필메틸; R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물이다.
일반식 (I')의 화합물은 예를 들면,
Figure 112009061344146-PCT00022
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물이다.
상기 일반식 (I')의 화합물은 일반식 (IV) 또는 (XV)의 중간 화합물의 제조를 위하여 상기에 기재된 것과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다. 하기의 실시예 A13을 또한 참고한다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서의 이상을 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I')의 화합물 또는 그것의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 상기 장애의 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
일반식 (I) 및 일반식 (I')의 화합물이 모두 양성 알로스테릭 mGluR2 조절자이므로, 본 발명은 또한 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 일반식 (I'')의 화합물에 관한 것이며, 여기에서
Figure 112009061344146-PCT00023
R1은 C4 - 6알킬, 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
R2는 수소, 수산기, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1-4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
만일 R3가 할로이면 R2는 수산기이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R1은 C4 - 6알킬, 특히 예를 들면, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 특히 1-부틸과 같은 C4 - 5알킬이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물에 관한 것이며, 여기에서 R1은 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 시클로프로필메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 수소이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 수소, 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시, 특히 R2는 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 플루오로이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 R2는 수산기로 치환된 메틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬, 특히 R2는 플루오로로 치환된 메틸이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시, 특히 R2는 플루오로로 치환된 에틸옥시이다.
본 발명의 일 실시예는 일반식 (I'')의 화합물 또는 가능한 한 실시예로서 앞서 언급된 것과 같은 그것의 임의의 서브그룹에 관한 것이며, 여기에서 R2는 수산기이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I'')의 화합물 또는 그것의 임의의 서브그룹이 용도에 관한 것이며, 상기 장애의 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
약리학
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사조절형 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자, 특히 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위(recognition site), 오르토스테릭 리간드 부위(orthosteric ligand site)에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 부위 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 작동제의 존재하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 수용체의 반응을 강화시키는 글루타메이트 또는 mGluR2 작동제에 대하여 이러한 수용체의 반응을 증가시키기 위한 능력 덕분에 mGluR2에서 효과를 가진다고 기대된다. 따라서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 이상을 치료하거나 예방하기 위한, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도 뿐만 아니라 약제로서의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 상기 이상의 치료 및 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절자, 특히 그것의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서의 이상을 치료하거나 예방하기 위한, 특히 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자, 특히 그것의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경 및 정신장애의 위험을 치료 예방, 완화, 조절 또는 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
여기에서, 본 발명은 예를 들면, 포유동물의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이라고 말해지며, 이러한 용도는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 유효량으로 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 치료 방법으로서의 확실한 권한으로 해석되어야 할 것으로 이해할 수 있다.
특히, 글루타메이트 기능장애에 관련된 신경 및 정신장애는 하나 또는 그 이상의 하기 이상 또는 질환을 포함한다: 예를 들어, 심장 우회(cardic bypass)술 및 이식, 뇌졸중(stroke), 뇌 허혈(cerebral ischemia), 척수 외상(spinal cord trauma), 출생전후 저산소증(perinatal hypoxia), 심장 마비(cardiac arrest), 저혈당성 신경 손상(hypoglycemic neuronal damage), (AIDS-유발성 치매를 포함하는) 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 측상 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 시각 손상(ocular damage), 망막증(retinopathy), 인지 장애(cognitive disorders), 특발성 및 약물 유발성 파킨슨병(idiopathic and drug-induced Parkinson's disease), 근육 경련(muscular spasms) 후의 뇌손상(cerebral deficit)과 같은 급성 신경 및 정신장애; 및 떨림(tremor), 간질(epilepsy), 경련(convulsions), (편두통(migraine headache)을 포함하는)편두통(migraine), 요실금(urinary incontinence), 물질 내성(substance tolerance), (예를 들면, 아편(opiates), 니코틴(nicotine), 담배 제품(tobacco products), 알콜, 벤조디아제핀(benzodiazepins), 코카인(cocaine), 진정제(sedatives), 수면제(hypnotics) 등과 같은 물질을 포함하는) 물질 금단(substance withdrawal), 정신병(psychosis), 정신 분열증(schizophrenia), (범불안 장애(generalized anxiety disorder), 공황 장애(panic disorder) 및 강박 장애(obsessive compulsive disorder)를 포함하는) 불안(anxiety), (우울(dipression), 조병(mania), 양극성 장애(bipolar disorders)를 포함하는) 기분 장애(mood disorders), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 난청(hearing loss), 이명(tinnitus), 눈의 시력감퇴(macular denegeration), 구토(emesis), 뇌부종(brain edema), (급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증(intractable pain), 신경병성 통증(neuropathic pain) 및 외상후 통증(post-traumatic pain)을 포함하는) 통증, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), (기면 발작(narcolepsy)를 포함하는) 수면 장애, 주의력 결핍/과다행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder) 및 행실 장애(conduct disorder)를 포함하는 근육 경련에 관련된 장애.
특히, 본 발명은 불안 장애, 정신 장애, 인격 장애(personality disorders), 물질관련 장애(substance related disorders), 섭식 장애(eating disorders), 기분 장애, 편두통, 간질 또는 행실 장애, 소아기 장애(childhood disorders), 인지 장애, 신경퇴행(neurodegeneration), 신경독성(neurotoxicity) 및 뇌 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 광장 공포증(agoraphobia), 범불안 장애(generalized anxiety disorder; GAD), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder; PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 다른 공포증의 군으로부터 선택된 불안 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 정신 분열증, 망상 장애(delusional disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder) 및 물질유발성 정신 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 강박 인격 장애(obsessive-compulsive personality disorder) 및 분열성 인격 장애(schizoid disorder), 분열형 인격 장애(schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 알코올 남용(alcohol abuse), 알코올 의존(alcohol dependence), 알코올 금단(alcohol withdrawal), 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올 유발성 정신 장애(alcohol-induced psychotic disorder), 암페타민 의존(amphetamine dependence), 암페타민 금단(amphetamine withdrawal), 코카인 의존(cocaine dependence), 코카인 금단(cocaine withdrawal), 니코틴 의존(nicotine dependence), 니코틴 금단(nicotine withdrawal), 아편 의존(opioid dependence) 및 아편 금단(opioid withdrawal)의 군으로부터 선택된 물질관련 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 거식증(anorexia nervosa) 및 폭식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 양극성 장애(Ⅰ&Ⅱ), 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 우울증(depression), 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depression disorder) 및 물질 유발성 기분 장애(substance-induced mood disorder)의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 편두통이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 일반화된 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 일반화된 경련성 간질(generalized convulsive epilepsy), 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식 손상을 동반하거나 동반하지 않는 부분성 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 유아성 경련(infantile spasms), 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua) 및 간질의 다른 형태의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 주의력 결핍/과다행동 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 섬망(delirium), 물질 유발성 지속 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매(dementia), HIV 질환에 의한 치매, 헌팅턴병에 의한 치매, 파킨슨병에 의한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질 유발성 지속 치매 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
상기 언급된 장애들 중, 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
오늘날, 미국 정신과학회의 정신 장애 진단 및 통계 편람 4판(the forth edition of Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorder(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기재된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기재된 신경 및 정신병적 장애의 대안 목록(alternative nomenclatures), 질병 분류학(nosologies) 및 분류 시스템을 인지하고, 의학적 및 과학적 경과를 이끌어낼 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 이와 같은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 글루타메이트에 대한 mGluR2의 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명의 방법은 내생적(endogenous) 글루타메이트를 이용하는데 유리하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 작동제에 대한 mGluR2의 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명은 mGluR2 작동제와 조합하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여함으로써 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경 및 정신병적 장애의 치료법을 제공한다고 생각되고 있다.
본 발명의 화합물은 약물을 같이 조합하는 것이 약물을 단독으로 사용하는 것보다 더욱 안전하거나 더욱 효과적인 경우, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유효성을 가질 수 있도록 질병 또는 질환의 위험에 대한 치료, 예방, 조절, 완화 또는 감소에서 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 그것의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는, 활성 물질로서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제,치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 일반식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 그것의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 일반식 (I)에 따른 화합물 또는 그것의 임의의 서브그룹 또는 조합은 투여를 위한 다양한 약제학적 형태로 제조될 수 있다. 적절한 조성물들로서 전신적으로 투여하는 약물에 주로 사용되는 모든 조성물들이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물, 선택적으로 염 형태를 투여를 희망하는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 담체 또는 희석제인 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 혼합물을 혼합한다. 이러한 약제학적 조성물은 특히 비경구적 주사 또는 흡입에 의해 경구적으로, 직장으로, 경피적으로 투여하기에 적합한 단일 투약 형태에 바람직하다. 예를 들어 경구 투약 형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixirs), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것이; 또는 파우더, 알약, 캡슐 및 정제(tablets)의 경우에는 전분, 설당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제(lubricants), 결합제(binders), 붕해제(disintegrating agents) 등과 같은 고형 담체가 임의의 통상의 약제학적 매질로 사용될 수 있다. 그것들의 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐들은 고형의 약제학적 담체들이 확실히 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물에 대하여, 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이며, 적어도 대부분은 용해도를 돕기 위한 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 주사용 용액은 생리 식염수, 글루코스 용액 또는 생리 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사용 현탁액 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 또한, 고체 형태의 제조물을 사용하기 전 바로 액상 형태의 제조물로 전환시키는 것이 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 강화제(penetration enhancing agent) 및/또는 적절한 습윤제를 포함하고, 선택적으로 피부상에 현저한 해로운 효과를 주지 않는 어떤 성질의 적절한 첨가물과 작은 비율로 혼합된다. 상기 첨가물은 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물들은 예를 들어, 스팟온(spot-on), 연고, 경피형 패치(transdermal patch)와 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
투여가 쉽고 투약의 균일성을 위한 단일 투약 형태로 전기 기술한 약제학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단일 투약 형태는 단위로 투약하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위(unit)을 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투약 형태의 예로는 (분할선이 있거나(scored) 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 알약(pills), 파우더 포켓(powder pockets), 웨이퍼(wafers), 좌약(suppositories), 주사가능한 용액 또는 현탁액 등 및 그것들의 분리된 복합 형태가 있다. 본 발명에 따른 화합물은 경구적으로 투여가 가능한 강력한 도파민 길항제이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
투여의 정확한 용량 및 빈도는 사용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 질환, 치료될 질환의 심각도, 연령, 몸무게, 성에 의해 좌우되며, 각각의 다른 약물치료 뿐만 아니라 특정 환자의 질병의 정도 및 일반적인 신체 컨디션을 당업자들에게 잘 알려져 있는 것과 같이 얻는다.
투여의 방법에 따라서, 상기 약제학적 조성물은 활성 물질의 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량% 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 1 내지 99.95 중량% , 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%를 포함할 수 있고, 모든 백분율은 조성물의 총 중량에 기초한다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 질병 또는 이상의 위험의 치료, 예방, 조절, 완화 또는 감소에서의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 또는 그 이상의 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 일반식 (I)의 화합물 또는 다른 약물들은 약제 제조를 위한 이러한 조성물의 용도 뿐만 아니라 유용성을 가질 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과 mGluR2 오르토스테릭 작동제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약으로서 사용하기 위한 이러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물, 및 (b) 인간을 포함하는 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방에 동시에, 따로따로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합된 조제약으로서의 mGluR2 오르토스테릭 작동제를 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 이상의 치료 및 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 이러한 조합의 약 또는 제품의 차이점은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 조제약으로 조합될 수 있거나, 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 분리된 조제약으로 각각 존재할 수 있다는 것이다.
하기 예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.
실시예
이 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇의 방법들을 하기 예에 나타내었다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 시작 물질들은 상용 공급자(commercial suppliers)로부터 구입하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 특히, 하기 약어들은 예와 명세서 전체에서 사용될 수 있다.
EtOAc(ethyl acetate; 에틸 아세테이트) M(molar; 몰)
LCMS(Liquid Chromatotraphy Mass Spectrum; 액상 크로마토그래피 질량 스펙트럼) MeOH(methanol; 메탄올)
DCM(dichloromethane; 디클로로메탄) g(grams; 그램)
ml(millilitres; 밀리리터) min(minutes; 분)
mmol(millimol; 밀리몰) DMF(dimethylformamide; 디메틸포름아마이드)
P(=O)Br3(phosphoric tribromide; 삼브롬화인산) THF(tetrahydrofuran; 테트라하이드로 퓨란)
Et2O(diethyl ether; 디에틸 에테르) HPLC(High Pressure Liquid Chromatography; 고성능 액체 크로마토그래피)
DME(dimethoxyethane; 디메톡시에탄)
염수(brine)에 대한 모든 언급은 NaCl의 포화된 수용액을 말한다. 다른 표시가 없다면, 모든 온도는 ℃(degrees celsius)로 나타낸다. 모든 반응은 다른 언급이 없다면 상온의 불활성 환경하에서 수행되지 않는다.
전자레인지 보조 반응은 단일-모드 반응기(single-mode reactor): 엠리스TM 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기(EmrysTM Optimizer microwave reactor; Personal Chemistry A.B., 현재 Biotage)에서, 다중-모드 반응기(multiple-mode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation; Milestone, Inc)에서 수행된다.
A. 중간 화합물의 제조
실시예 A.1
1- 시클로프로필메틸 -4- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(1-cyclopropylmethyl-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile; 중간 화합물 1)
Figure 112009061344146-PCT00024
아세토니트릴(250ml)에 용해시킨 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(12.2g, 81.48mmol) 용액에 브로모메틸-시클로프로판(bromomethyl-cyclopropane)(11g, 81.48mmol)과 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(22.48g, 162.9mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고 얻어진 고체를 필터링하였다. 상기 여과액을 건조될 때까지 증발시킨 후, 그 결과 얻어진 조(crude) 잔류물을 디에틸에테르와 함께 저작하여 백색 고체로서 순수한 중간 화합물 1(15.72g, 94%)을 얻었다.
실시예 A.2
1-부틸-4- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(1- butyl -4-methoxy-2-oxo-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(중간 화합물 2)
Figure 112009061344146-PCT00025
아세토니트릴(800ml)에 용해시킨 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(20g, 133mmol) 용액에 1-브로모부탄(1-bromobutane)(15.8ml, 146mmol) 과 포타슘 카보네이트(36.7g, 266mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 상기 고체를 필터링하였다. 상기 여과액을 건조될 때까지 증발시킨 후, 상기 조잔류물을 디에틸에테르와 함께 저작하여 백색 고체로서 순수한 중간 화합물 2(27.39g, >99%)을 얻었다.
실시예 A.3
1- 시클로프로필메틸 -4- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(1- cyclopropylmethyl -4- hydroxy -2- oxo -1,2- dihydro - pyridine -3-carbonitrile)(중간 화합물 3)
Figure 112009061344146-PCT00026
상온에서 1N 수산화나트륨 용액(300ml)과 THF(50ml)에 중간 화합물 1(15.7g, 76.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 상기 THF를 진공하에서(in vacuo) 거의 증발시켰다. 상기 수층을 0℃로 냉각시키고, 백색 고체가 침전되는 도달점인 pH를 약 3으로 조정하기 위하여 2N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 상기 고체를 필터링한 후 Et2O로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 추가 정제 없이 사용되는 중간 화합물 3(10.44g, 71%)을 얻었다.
실시예 A.4
1-부틸-4- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(1- butyl -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(중간 화합물 4)
Figure 112009061344146-PCT00027
상온에서 1N 수산화나트륨 용액(500ml)과 THF(100ml)에 중간 화합물 2(27.39g, 133mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃(오일 배쓰 온도)에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 용매를 부피가 대략 250ml로 감소될 때까지 진공하에서 증발시켰다. 그 후, 상기 수층을 0℃로 냉각시키고, 백색 고체가 침전되는 도달점인 pH를 약 3으로 조절하기 위해 2N HCl 용액을 첨가하여 산성화시켰다. 상기 고체를 필터링하고, Et2O로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 추가 정제없이 사용되는 중간 화합물 4(25g, 98%)를 얻었다.
실시예 A.5
4- 브로모 -1- 시클로프로필메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(4-bromo-1-cyclopropylmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(중간 화합물 5)
Figure 112009061344146-PCT00028
DMF(250ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(10.4g, 54.67mmol) 용액에 P(=O)Br3(31.3g, 109.3mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 용액을 냉각조에서 냉각시킨 후, 물과 EtOAc 사이를 분할하였다. EtOAc로 3종 분할한 후, 상기 화합된 유기 분획들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 상기 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리제로서 DCM 사용)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 진공하에서 증발시켜 중간 화합물 5(8.83g, 64%)을 얻었다.
실시예 A.6
4- 브로모 -1-부틸-2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-3-카보니트릴(4- bromo -1-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(중간 화합물 6)
Figure 112009061344146-PCT00029
DMF(600ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(39g, 203mmol) 용액에 P(=O)Br3(116g, 406mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 용액을 냉각조에서 냉각시킨 후, 물과 EtOAc 사이를 분할하였다. EtOAc로 3종 분할한 후, 상기 화합된 유기 분획들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 상기 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리제로서 DCM 사용)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 진공하에서 증발시켜 중간 화합물 6(36.7g, 72%)을 얻었다.
실시예 A.7
4- 하이드록시 -4- 페닐 -피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르(4- hydroxy -4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert - butyl ester )(중간 화합물 7)
Figure 112009061344146-PCT00030
상온에서 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(4-hydroxy-4-phenylpiperidine)(2g, 11.28mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(2.95g, 13.53mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 휘발성 물질(volatiles)을 진공하에서 증발시켜 추가 정제없이 사용되는 조(crude) 중간 화합물 7(3.12g, 100%)을 얻었다.
실시예 A.8
4- 플루오로 -4- 페닐 -피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르(4- Fluoro -4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert - butyl ester )(중간 화합물 8)
Figure 112009061344146-PCT00031
질소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 미리 -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.74ml, 5.67mmol) 용액에 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 중간 화합물 7(1.5g, 5.4mmol) 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 그 후, 상기 결과 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 따뜻하게 하고, 30분간 더 교반하였다. NaHCO3(포화된 수용액, 90ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 3-클로로페록시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(0.2g, 1.18mmol)으로 처리하여 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속적으로 NaHCO3(포화된 수용액), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 추가 정제없이 사용되는 조 중간 화합물 8(1.5g, 100%)을 얻었다.
실시예 A.9
4- 플루오로 -4- 페닐 -피페리딘 하이드로클로라이드(4- Fluoro -4- phenyl - piperidine hydrochloride )(중간 화합물 9)
Figure 112009061344146-PCT00032
중간 화합물 8(1.5g, 5.37mmol)을 염산(1,4-디옥산에 용해시킨 4N, 20ml)에 용해시키고, 상기 결과 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 그 결과 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 고체로서 중간 화합물 9(1.15g, 100%; .HCl)를 얻었다.
실시예 A.10
1-벤질-4- 페닐 -피페리딘-4- 카복실산 벤질 에스테르(중간 화합물 10)
Figure 112009061344146-PCT00033
4-페닐-4-피페리딘카복실산 4-메틸벤젠설포네이트(4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid 4-methylbenzenesulfonate; CAS83949-32-0)(2g, 5.3mmol), 벤질브로마이드(benzylbromide)(0.76ml, 6.36mmol) 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(2.92g, 21.1mmol)를 아세토니트릴(6ml)에 현탁시키고, 극 초단파 주사(microwave irradiation)하에서 15분간 130℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응액을 규조토(diatomaceous earth) 패드에 통과시켜 여과시켰다. 규조토 패드를 아세토니트릴, EtOAc 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 혼합된 유기 여과액을 진공하에서 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 조 중간 화합물 10(2.04g, 100%)을 얻었다.
실시예 A.11
(1-벤질-4- 페닐 -피페리딘-4-일)-메탄올(중간 화합물 11)
Figure 112009061344146-PCT00034
질소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 건조 테트라하이드로퓨란(25ml)에 중간 화합물 10(2.04g, 5.3mmol)을 현탁시키고, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란에 용해시킨 1M, 7.95ml, 7.95mmol)를 한방울 씩 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온에서 점진적으로 승온시키고, 2시간 더 교반하였다. NH4Cl(포화된 수용액)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 첫번째로 EtOAc로 추출한 후 1-하이드록시부탄으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜, 추가 정제없이 사용되는 조 중간 화합물 11(0.65g, 43%)을 얻었다.
실시예 A.12
(4- 페닐 -피페리딘-4-일)-메탄올(중간 화합물 12)
Figure 112009061344146-PCT00035
질소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 메탄올(10ml)에 중간 화합물 11(0.65g, 2.31mmol)을 현탁시킨 후, 1,4-시클로헥사디엔(1,4-cyclohexadiene)(2.17ml, 23.1mmol)과 활성탄에 10%로 담지된 팔라듐(0.65g)을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣어 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 상기 규조토 패드를 연속적으로 메탄올과, 암모니아로 포화된 7N 메탄올 용액으로 세척하였다. 화합된 유기 여과액을 진공하에서 증발시켜, 추가 정제없이 사용되는 조 중간 화합물 12(0.47g, 100%)를 얻었다.
실시예 A.13
1'-부틸-4- 하이드록시 -2'-옥소-4-(4- 클로로페닐 )-3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드 로- 2H -[1,4'] 바이피리디닐 -3'-카보니트릴(1'- butyl -4- hydroxy -2'- oxo -4-(4-chlorophenyl)-3,4,5,6,1',2'-hexahydro- 2H -[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile(중간 화합물 13)
Figure 112009061344146-PCT00036
아세토니트릴(2.5ml)에 용해시킨 중간 화합물 6(0.255g, 1.39mmol), 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘(C.A.S.39512-49-7)(0.265g, 1.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.348ml, 2mmol)의 혼합물을 10분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3(포화된 수용액)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 대 DCM/EtOAc 9:1 내지 1:9)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 진공하에서 증발시켜 중간 화합물 13(0.3.57g, 93%)을 얻었다.
1'-부틸-4- 하이드록시 -2'-옥소-4-(3- 클로로페닐 )-3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 - 2H -[1,4'] 바이피리디닐 -3'- 카보니트릴 (1'- butyl -4- hydroxy -2'- oxo -4-(3- chlorophenyl )-3,4,5,6,1',2'- hexahydro - 2H -[1,4'] bypyridinyl -3'-carbonitrile)(중간 화합물 13a)
Figure 112009061344146-PCT00037
중간 화합물 13a는 중간 화합물 13에 대한 방법에 따라 제조하였으나, 시작 물질로서 4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘을 사용하였다.
실시예 A.14
1'-부틸-4- 플루오로에틸옥시 -2'-옥소-4-(4- 클로로페닐 )-3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'- 카보니트릴 (1'- butyl -4- fluoroethyloxy -2'- oxo -4-(4- chlorophenyl )-3,4,5,6,1',2'- hexahydro -2H-[1,4'] bipyridinyl -3'-carbonitrile)(중간 화합물 14)
Figure 112009061344146-PCT00038
0℃에서 NaH(0.020g, 0.5mmol, 미네랄 오일에 60% 용해시킴)에 DME(2ml)에 용해시킨 플루오로에틸 4-톨루엔설포네이트(fluoroethyl 4-toluenesulfonate; C.A.S. 383-50-3)(0.063g, 0.029mmol)를 한방울 씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 상 온에서 15분간 교반하였다. 그 후, DME(1ml)에 용해시킨 중간 화합물 13(0.1g, 0.26mmol)을 첨가하고, 반응액을 15분간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 그 후, NH4Cl(포화된 수용액)을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 대 DCM/EtOAc 9:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜 중간 화합물 14(0.038g, 34%)를 얻었다.
1'-부틸-4-플루오로에틸옥시-2'-옥소-4-(3-클로로페닐)-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-3'-카보니트릴(중간 화합물 14a), 중간 화합물 13a를 제조하기 위하여, 중간 화합물 14의 제조방법에 따라 반응시켰다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
1'- 시클로프로필메틸 -4- 플루오로 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-카보니트릴(1'- cyclopropylmethyl -4- fluoro -2'- oxo -4-phenyl-3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile(화합물 1)
Figure 112009061344146-PCT00039
아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 중간 화합물 5(1.0g, 4.84mmol), 중간 화합물 9(1.15g, 5.33mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.3ml, 19.36mmol)의 혼합물을 15분간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최대 5%로 DCM/MeOH(NH3) 에서 DCM으로)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜, 엷은 노란색 고체로서 화합물 1(0.874g, 51%)을 얻었다.
실시예 B.2
1'-부틸-4- 플루오로 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4']바이피리디닐-3'-카보니트릴(1'- butyl -4- fluoro -2'- oxo -4- phenyl -3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile)(화합물 2)
Figure 112009061344146-PCT00040
아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 중간 화합물 6(0.354g, 1.39mmol), 중간 화합물 9(0.3g, 1.39mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.72ml, 4.17mmol) 혼합물을 15분간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최대 10%로 DCM/MeOH(NH3) 에서 DCM으로)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜, 엷은 핑크색 고체로서 화합물 2(0.104g, 21%)를 얻었다.
실시예 B.3
1'- 시클로프로필메틸 -4- 하이드록시메틸 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1'2'- 헥사하 이드로-2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'- 카보니트릴 (1'-Cyclopropylmethyl-4- hydroxymethyl -2'- oxo -4- phenyl -3,4,5,6,1',2'- hexahydro -2H-[1,4'] bipyridinyl -3'-carbonitrile)(화합물 3)
Figure 112009061344146-PCT00041
아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 중간 화합물 5(0.32g, 1.3mmol), 중간 화합물 12(0.25g, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.45ml, 2.6mmol) 혼합물을 15분 간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최대 10%로 DCM/MeOH(NH3) 에서 DCM으로)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜, 오일로서 화합물 3(0.385g, 81%)를 얻었다.
실시예 B.4
1'-부틸-4- 하이드록시메틸 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4']바 이피 리디닐-3'-카보니트릴(1'- butyl -4- hydroxymethyl -2'- oxo -4- phenyl -3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile)(화합물 4)
Figure 112009061344146-PCT00042
아세토니트릴(2ml)에 용해시킨 중간 화합물 6(0.267g, 1.04mmol), 중간 화합물 12(0.2g, 1.04mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.54ml, 3.12mmol) 혼합물을 15분간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최대 10%로 DCM/MeOH(NH3) 에서 DCM으로)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜, 엷은 갈색 고체로서 화합물 4(0.100g, 26%)를 얻었다.
실시예 B.5
1'- 시클로프로필메틸 -4- 플루오로메틸 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4'] 바이피리디닐 -3'-카보니트릴(1'- Cyclopropylmethyl-4-fluoromethyl -2'- oxo -4- phenyl -3,4,5,6,1',2'- hexahydro -2H-[1,4'] bipyridinyl -3'-carbonitrile)(화합물 5)
Figure 112009061344146-PCT00043
질소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 미리 -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.145ml, 1.11mmol) 용액에 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(0.385g, 1.06mmol) 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 그 후, 상기 결과 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 승온시키고 30분간 더 교반하였다. NaHCO3(포화 수용액, 90ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(0.047g, 0.27mmol)로 처리하고 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속적으로 NaHCO3(포화 수용액), 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 역상 분취용 고속액체크로마토그래피(reversed phase preparative HPLC)로 정제하여 화합물 5(0.112g, 29%)를 얻었다.
실시예 B.6
1'-부틸-4- 플루오로메틸 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4']바 이피 리디닐-3'-카보니트릴(1'- butyl -4- fluoromethyl -2'- oxo -4- phenyl -3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile)(화합물 6)
Figure 112009061344146-PCT00044
질소 분위기하에서 반응을 수행하였다. 미리 -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.075ml, 0.57mmol) 용액에 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 중간 화합물 4(0.20g, 0.54mmol) 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 그 후, 상기 결과 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 승온시키고 30분간 더 교반하였다. NaHCO3(포화 수용액, 90ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)(0.024g, 0.14mmol)로 처리하고 30분 간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 연속적으로 NaHCO3(포화 수용액), 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최소 20%로 DCM/EtOAc 에서 DCM으로)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 6(0.035g, 17%)를 얻었다.
실시예 B.7
1'-부틸-4- 플루오로에틸옥시 -2'-옥소-4- 페닐 -3,4,5,6,1',2'- 헥사하이드로 -2H-[1,4']바이피리디닐-3'-카보니트릴(1'- butyl -4- fluoroethyloxy -2'- oxo -4-phenyl-3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-3'-carbonitrile)(화합물 7)
Figure 112009061344146-PCT00045
메탄올(2ml)과 트리에틸아민(0.025ml, 0.18mmol)에 용해시킨 중간 화합물 14(0.038g, 0.09mmol) 용액을 활성탄에 10% 담지시킨 팔라듐의 존재하에서 2시간 동안 상온에서 경화시켰다. 상기 고체를 필터링한 후, 여과액을 건조될 때까지 증 발시켰다. 상기 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로서 최소 1%로 DCM/MeOH에서 DCM으로)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜 화합물 7(0.019g, 53%)을 얻었다.
화합물 7을 제조하기 위한 다른 방법은 상기 방법에 따른 중간 화합물 14a와 반응시키는 것이다.
실시예 B.8
3- 시아노 -1- 시클로프로필메틸 -4-(4- 페닐 -피페리딘-1-일)-피리딘-2( 1H )-온(3-Cyano-1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridine-2( 1H )-one)(화합물 8)
Figure 112009061344146-PCT00046
아세토니트릴(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 5(0.3g, 1.18mmol), 4-페닐피페리딘(0.286g, 1.77mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.615ml, 3.54mmol)의 혼합물을 20분간 150℃로 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래 피(SiO2, DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다. 그 후, 상기 화합물을 에틸에테르로부터 재결정화시켜 화합물 8(0.29g, 73%)을 얻었다.
화합물 9는 화합물 8에 대하여 기재된 방법에 따라 제조된다.
표 1은 상기 실시예 중 하나(Ex.no)에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물을 열거한 것이다.
Figure 112009061344146-PCT00047
C. 분석
본 발명의 화합물의 LCMS-특성분석을 위하여 하기의 방법을 사용하였다.
LCMS - 일반적인 방법
HPLC 측정은 탈기장치(degasser)를 가지는 펌프(4개 또는 2개), 오토 샘플러(autosampler), 컬럼 오븐(column oven), 광 다이오드 어레이 검출기(photo diode-array detector; DAD) 및 하기의 각각의 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 HP 1100(Agilent Technologies)으로 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름(flow)은 MS 검출기로 분리하였다. 상기 MS 검출기는 전자 분사 이온화원(electrospray ionization source)으로 구성된다. 네블라이저 가스(nebulizer gas)로서 질소를 사용하였다. 원 온도(source temperature)는 140℃로 유지하였다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
방법 1:
일반적 방법에 추가하여 : 1ml/min의 유속을 사용하여 애질런트사의 XDB-C18 카트리지(1.8μm, 2.1 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 90% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B(아세토니트릴), 5% C(메탄올) 내지 50% B와 50% C로, 7분에서는 100% B로 사용하였고, 9분이 될 때까지 7.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피는 2μL로 사용하였다. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(High resolution mass spectra; Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 20V이었다. 잠금 질량 교정(lock mass calibration)을 위하여 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 표준 물질로서 사용하였다.
방법 2:
일반적 방법에 추가하여 : 1.0ml/min의 유속을 사용하여 페노메넥스(Phenomenex)사의 LUNA-C18 컬럼(2.5μm, 2.1 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 90% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B(아세토니트릴), 5% C(메탄올) 내지 50% B와 50% C로, 7분에서는 100% B로 사용하였고, 9분이 될 때까지 7.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피는 5μL로 사용하였다. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 20V이었다. 잠금 질량 교정(lock mass calibration)을 위하여 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 표준 물질로서 사용하였다.
방법 3:
일반적 방법에 추가하여 : 1.5ml/min의 유속을 사용하여 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지사(Advanced Chromatography Technologies)의 ACE-C18 컬럼(3.0μm, 4.6 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 80% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄올) 내지 50% B와 50% C로, 7분에서는 100% B로 사용하였고, 9분이 될 때까지 7.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피는 5μL로 사용하였다. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 20V이었다. 잠금 질량 교정(lock mass calibration)을 위하여 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 표준 물질로서 사용하였다.
녹는점 측정
녹는점 측정은 Melttler FP62 기기를 사용하여 수행하였다.
분석 데이터(Rt는 1분 후의 체류시간을 의미한다; (MH)+는 화합물의 양자화된 질량(유리 염기)을 의미한다.)
화합물 No. 녹는점(℃) MH+ Rt(분) 방법
화합물 1 189.2 352 3.98 1
화합물 2 n.d. 354 4.27 1
화합물 3 n.d. 364 3.29 1
화합물 4 103.2 366 3.58 1
화합물 5 분해됨 366 4.19 1
화합물 6 n.d. 368 4.45 1
화합물 7 n.d. 398 4.45 2
화합물 8 128 334 4.05 1
화합물 9 분해됨 350 4.76 3
n.d. : 측정되지 않음
D. 약제학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이러한 화합물들은 글루타메이트 결합 부위를 제외한 알로스테릭 부위에 결합함으로써 강력한 글루타메이트 반응을 나타낸다. 글루타메이트 농도에 대한 mGluR2의 반응은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 존재할 때 증가하였다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 수용체의 기능을 강화시키기 위한 그것들의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 효과를 가진다고 기대되었다. 이러한 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기재된 [35S]GTPγS 결합 검정 방법을 사용하여 mGluR2에서 테스트된 양성 알로스테릭 조절자의 거동 및 더욱 상세하게는 일반식 (Ⅰ)에 따른 화합물을 표 3에 나타내었다.
[ 35 S] GTP γS 결합 검정 방법
[35S]GTPγS 결합은 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해 사용되는 기능성 막에 기초한 검정법이며, 여기에서 비-가수분해형 GTP, [35S]GTPγS(감마선을 방출하는 35S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 결합(incorporation)을 측정하였다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환 및 작동제, [35S]GTPγS에 의한 GPCR의 활성화를 촉매한다(Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양은 G-단백질의 활성을 직접 측정한 것이므로, 작동제의 활성을 측정할 수 있다. mGluR2 수용체는 Gαi-단백질과 우선적으로 결합, 이 방법에 대해 우선적인 결합을할 수 있음을 나타내었으므로, 재조합 세포주 및 조직들 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성에 대한 연구에 널리 사용되고 있다(Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). 여기에 우리들은 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절(PAM) 특성의 측정을 위하여 인간의 mGluR2 수용체로 형질감염시킨 세포로부터 얻어지고 샤프하우저 등((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)으로부터 개작된 막을 사용한 [35S]GTPγS 결합 검정법의 용도를 기재한다.
막( membrane ) 제조
CHO-세포를 예비 포화상태(pre-confluence)로 배양하고, PBS로 세척하기 전에 24시간 동안 5mM 부티레이트(butyrate)로 촉진시킨 후, 균질화 버퍼(homogenization buffer; 50mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, 4℃)에서 스크래핑하여 수집하였다. 세포 파쇄물(cell lysates)을 울트라-투락스 호모게나이저(ultra-turrax homogenizer)를 사용하여 잠시동안(15초) 균질화시켰다. 상기 균질 현탁액을 10분간 23 500 x g에서 원심분리하고, 상층액을 버렸다. 펠릿을 5mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시킨 후, 다시 원심분리(30 000 x g, 20분, 4℃)하였다. 최종 펠릿을 50mM HEPES(pH 7.4)에 재현탁시키고, 사용하기 전 적절하게 엘리컷(aliquots)하여 -80℃에 보관하였다. 표준으로서 소혈청 알부민(bovine serum albumin)을 사용하여 브래드포드 방법(Bradford method; Bio-Rad, USA)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.
[ 35 S] GTP γS 결합 검정법
인간의 mGluR2를 포함하는 막에서의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 측정은 양성 알로스테릭 조절자의 농도의 증가(0.3nM 내지 50μM)와 함께 최소한의 미리측정된 글루타메이트(PAM 검정법)를 첨가하거나 또는 글루타메이트를 첨가하지 않고, 검정 버퍼(assay buffer; 50mM HEPES pH 7.4, 100mM NaCl, 3mM MgCl2, 50μM GDP, 10μg/ml 사포닌)가 담긴 96-웰 마이크로플레이트(15μg/assay well, 30분, 30℃)에서 예비배양하기 전에 녹여서 간단히 균질화시킨 동결막(frozen membrane)을 사용하여 수행하였다. PAM 검정에서는, EC25의 농도, 즉 글루타메이트 최대 반응의 25%를 제공하고, 공개된 데이터(Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)에 따른 농도에서 글루메이트와 함께 막을 예비 배양하였다. 200μl의 총 반응 부피를 달성하기 위한 [35S]GTPγS(0.1nM, f.c.)의 첨가 후에 마이크로플레이트를 가볍게 진탕하고, 활성화하여 [35S]GTPγS 가 결합하도록 더 배양(30분, 30℃)하였다. 상기 반응은 유리-섬유 필터 플레이트(glass-fibre filter plates; Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA), 96-웰 플레이트 세포 수확기(cell harvester; Filtermate, Perkin-Elmer, USA)를 사용한 마이크로플레이트를 덮은 고속 진공 여과(rapid vacuum filtration)에 의해 중단시킨 후, 300μl의 얼음같이 찬 세척 버퍼(Na2PO4·2H2O 10mM, NaH2PO4·H2O 10mM, pH=7.4)로 3번 세척하였다. 그 후, 필터를 공기중에서 건조시키고, 40μl의 액상 섬광 칵테일(scintillation cocktail; Microscint-O)을 각 웰에 첨가하여, 96-웰 섬광 플레이트 리더기(Top-Count, Perkin-Elmer, USA)로 막에 결합된 [35S]GTPγS 를 측정하였다. 차가운 10μM GTP의 존재하에서 비특이적 [35S]GTPγS 결합을 측정하였다. 적어도 한번은 데이터 포인트당 한쌍의 샘플과 11개의 농도를 사용하여 각각의 곡선을 수행하였다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절(positive allosteric modulation; PAM)을 측정하기 위하여 추가된 EC25의 mGluR2 작동제, 글루타메이트의 존재하에서 본 발명의 각각의 화합물의 농도-반응 곡선을 프리즘 그래프패드 소프트웨어(Prism GraphPad software; Graph Pad Inc, San Diego, USA)를 사용하여 만들었다. 상기 곡선들은 EC50 값을 측정할 수 있도록 4-변수 로지스틱 방정식(four-parameter logistic equation)인 (Y= Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill Slope)에 맞춰졌다. 상기 EC50은 글루타메이트 반응의 증강이 반으로 줄어들게 하는 화합물의 농도이다. 이것은 양성 알로스테릭 조절자의 부재시의 글루타메이트의 반응으로부터 완전히 포화된 농도의 양성 알로스테릭 조절자의 존재시의 글루타메이트의 최대 반응을 뺌으로서 계산된다. 그 후, 최대 반감 효과를 만드는 농도를 EC50으로서 계산한다.
표 3. 본 발명에 따른 화합물에 대한 약제학적 데이터
양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 측정하기 위하여, 미리 측정된 EC25 농도에서 mGluR2 작동제, 글루타메이트의 존재하에서 모든 화합물들을 테스트하였다. 값들은 적어도 하나의 실험으로부터 얻어진 11개의 농도의 반응 곡선의 중복 값의 평균을 나타낸다. 모든 테스트된 화합물들은 5.0 이상의 pEC50(-logEC50) 값을 나타낸다. 단일 실험에 대한 pEC50 값의 측정 에러는 약 0.3 로그-유닛이 되는 것으로 추측하였다.
Figure 112009061344146-PCT00048
nm : 측정되지 않음
E. 조성물의 예
이 실시예에서 사용된 것으로서 "활성 성분(Active ingredient; a.i.)"은 일반식 (Ⅰ)의 최종 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 용매 화합물 및 그것의 입체화학적 동질 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 제형화를 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제(tablets)
활성 성분(active ingredient) 5 내지 50mg
제2인산칼슘(di-calcium phosphate) 20mg
락토오스(lactose) 30mg
탈컴(talcum) 10mg
스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 5mg
감자 전분(Potato starch) 200mg
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁액(suspension)
각각의 1밀리리터가 1 내지 5mg의 활성 화합물 중 하나, 50mg의 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 1mg의 안식향산 나트륨(sodium benzoate), 500mg의 소르비톨(sorbitol) 및 물 1ml을 포함하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조하였다.
3. 주사제(injectable)
10 부피% 프로필렌 글리콜과 물에 용해시킨 1.5 중량% 본 발명의 활성 성분을 교반함으로써 비경구용 조성물을 제조하였다.
4. 연고(ointment)
활성 성분 5 내지 1000mg
스테아릴 알콜 3g
라놀린 5g
백색 석유 15g
물 100g
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
적당한 변화는 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 기재된 본 발명은 당업자에 의해 많은 방법으로 변경될 수 있다는 것은 명백할 것이다.

Claims (46)

  1. 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체(stereochemically isomeric form) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물(solvate)을 포함하는 일반식 (I'')의 화합물.
    Figure 112009061344146-PCT00049
    여기에서,
    R1은 C4 - 6알킬, 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
    R2는 수소, 수산기, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1-4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    만일 R3가 할로이면 R2는 수산기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학 적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물(solvate)을 포함하는 하기 일반식 (I)이며,
    Figure 112009061344146-PCT00050
    여기에서, R1은 C4 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
    R2는 수소, 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009061344146-PCT00051
    및
    Figure 112009061344146-PCT00052
    를 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로, 수산기로 치환된 C1 - 4알킬, 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 C4 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 R1은 1-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R1은 시클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 수산기로 치환된 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R2는 수산기로 치환된 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로로 치환된 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로로 치환된 에틸옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 플루오로, 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 R2는 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 그것의 임의의 입체화학적 동질 이성질체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물을 포함하는 하기의 일반식을 포함하며,
    Figure 112009061344146-PCT00053
    여기에서,
    R1은 C4 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로 치환된 C1 - 3알킬이고;
    R3은 수소 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 R3는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 R3는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009061344146-PCT00054
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 1-부틸, 3-메틸-1-부틸 또는 시클로프로필메틸이고; R2는 수소, 플루오로, 수산기로 치환된 메틸, 플루오로로 치환된 메틸, 플루오로로 치환된 에틸옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 1-부틸 또는 시클로프로필메틸이고; R2는 플루오로, 수산기로 치환된 메틸, 플루오로로 치환된 메틸, 플루오로로 치환된 에틸옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제18항에 있어서,
    상기 R1은 1-부틸 또는 시클로프로필메틸이고, R2는 수소, 플루오로 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009061344146-PCT00055
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112009061344146-PCT00056
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물.
  28. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 인간을 포함하는 포유동물에서의 이상(condition)을 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항의 약제학적 조성물, 여기에서 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
  30. 인간을 포함하는 포유동물에서의 이상을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항의 약제학적 조성물의 용도, 여기에서 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
  31. 불안 장애(anxiety disorders), 정신 장애(psychotic disorders), 인격 장애(personality disorders), 물질관련 장애(substance related disorders), 섭식 장애(eating disorders), 기분 장애(mood disorders), 편두통(migraine), 간 질(epilepsy) 또는 행실 장애(convulsive disorders), 소아기 장애(childhood disorders), 인지 장애(cognitive disorders), 신경퇴행(neurodegeneration), 신경독성(neurotoxicity) 및 뇌 허혈(ischemia)의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제28항의 약제학적 조성물의 용도.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 광장 공포증(agoraphobia), 범불안 장애(generalized anxiety disorder; GAD), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder; PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 다른 공포증의 군으로부터 선택된 불안 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 정신 분열증(schizophrenia), 망상 장애(delusional disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder) 및 물질유발성 정신 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 강박 인격 장애(obsessive-compulsive personality disorder) 및 분열성 인격 장애(schizoid disorder), 분열형 인격 장애(schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  35. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 알코올 남용(alcohol abuse), 알코올 의존(alcohol dependence), 알코올 금단(alcohol withdrawal), 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올 유발성 정신 장애(alcohol-induced psychotic disorder), 암페타민 의존(amphetamine dependence), 암페타민 금단(amphetamine withdrawal), 코카인 의존(cocaine dependence), 코카인 금단(cocaine withdrawal), 니코틴 의존(nicotine dependence), 니코틴 금단(nicotine withdrawal), 아편 의존(opioid dependence) 및 아편 금단(opioid withdrawal)의 군으로부터 선택된 물질관련 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  36. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 거식증(anorexia nervosa) 및 폭식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  37. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 양극성 장애(bipolar disorders)(Ⅰ&Ⅱ), 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 우울증(depression), 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depression disorder) 및 물질 유발성 기분 장애(substance-induced mood disorder)의 군으로부터 선택된 기분 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  38. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 편두통인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 일반화된 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 일반화된 경련성 간질(generalized convulsive epilepsy), 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식 손상을 동반하거나 동반하지 않는 부분성 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 유아성 경련(infantile spasms), 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua) 및 간질의 다른 형태의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 소아기 장애(chlidhood disorder)인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 소아기 장애는 주의력 결핍/과다행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder) 인 것을 특징으로 하는 용도.
  42. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 섬망(delirium), 물질 유발성 지속 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매(dementia), HIV 질환에 의한 치매, 헌팅턴병에 의한 치매, 파킨슨병에 의한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질 유발성 지속 치매 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
  43. 제31항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 불안장애, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간질의 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 용도.
  44. 인간을 포함하는 포유류에서, 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 인용된 이상을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 mGluR2의 오르토스테릭 작동제와 결합한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  45. 이상 또는 질병을 치료하기 위한 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  46. a) 가열 조건하의 적당한 염기의 존재하에서, 적당한 불활성 용매에서 일반식 (III)의 중간 화합물과 일반식 (II)의 중간 화합물을 반응시키거나(여기에서, Y는 적당한 이탈기를 나타냄) 가열 조건하의 적당한 염기, 적당한 촉매의 존재하에서, 적당한 불활성 용매에서 일반식(III)의 중간 화합물과 일반식 (II)의 중간 화합물을 반응시키고,
    Figure 112009061344146-PCT00057
    여기에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 것과 같다.
    b) 비교적 낮은 온도하에서, 적당한 불활성 용매에서 적당한 플루오르화제와 함께 일반식 (I-b)의 화합물을 반응시키고,
    Figure 112009061344146-PCT00058
    여기에서, L은 C1 - 4알킬이고, R1은 제1항에 정의된 것과 같다.
    c) 비교적 낮은 온도하에서, 적당한 불활성 용매에서 적당한 플루오르화제와 함께 일반식 (IV)의 중간 화합물을 반응시키고,
    Figure 112009061344146-PCT00059
    여기에서, R1은 제1항에 정의된 것과 같다.
    d) 적당한 촉매와 적당한 염기의 존재하에서, 적당한 용매에서 일반식 (XIV)의 중간 화합물을 경화시키고,
    Figure 112009061344146-PCT00060
    여기에서, R1은 제1항에 정의된 것과 같고, R'2는 플루오로로 치환된 C1 - 4알킬옥시를 나타내며,
    또는, 만일 원한다면, 일반식 (I)의 화합물을 서로 다른 하기의 공지의 변환으로 더 전환시키거나; 또한, 만일 원한다면, 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성을 가지는 무독성 산 부가염으로 전환시키거나, 거꾸로, 알칼리로 처리함으로써 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 만 일 원한다면, 그것의 입체화학적 동질 이성질체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하기 위한 방법.
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