TW200900391A - 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives - Google Patents

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‘200900391 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明乃有關新穎之呢咬_2_酮_衍生物，其為代謝型 5麵胺酸受體第2亞型（“mGIuR2”)之正構變調節劑，係用於 治療或預防與麩胺酸功能不良有關之神經病與精神疾病及 涉及代謝型受體mGlUR2亞型之疾病。本發明亦有關包含 該等化合物之醫藥組成物、製備該等化合物與該等組成物 之方法及使用該等化合物預防或治療涉及之神經 1 〇病與精神疾病之用途。 【先前技術】 發明背景 錢酸為哺乳動物中樞神經系之主要胺基酸傳遞素， 在許多生理功能上扮演重要角色，例如學習與記憶，以及 15 f覺認知、突觸可塑性之形成、運動控制、呼吸、與心血 管功能之調控。再者，麵胺酸位居數種不同神經病與精神 疾病（其中麩胺酸傳導失去平衡）之核心。 麩胺酸經由活化負責迅速興奮傳導之離子性麩胺酸受 體通道（iGluRS)、與NMDA、AMPA及紅藻胺酸受體而傳 2〇 介突觸神經傳導。 此外，麵胺酸活化代謝型麵胺酸受體（mGluRs)，該受 體對於促進突觸效力微調更具調節之角色。 麩胺酸經由與mGluRs之大胞外胺基終端功能部位結 合而活化該受體，於本文中稱之為正位（〇rth〇steric)結合部 6 .200900391 位。此結合誘發該受體構形改變，因而造成G蛋白與胞内 傳訊途徑之活化。 mGluR2亞型經由活化Gai蛋白而負向偶合於 (negatively coupled to)腺苷酸環化酶，其活化導使抑制突 5 觸中麩胺酸之釋放。於中樞神經系（CNS)中，mGluR2受體 主要大量存在整個腦皮層、丘腦區域、副嗅球、海馬、扁 桃體、尾殼核及伏隔核。 臨床試驗中已證實活化mGluR2對治療焦慮症具效 力。此外，於多種動物模式中也證實活化mGluR2具效力， 10因此代表用於治療精神分裂症、癲癇、成瘾/藥物依賴性、 巴金森氏症、疼痛、睡眠失調症與杭丁頓氏舞蹈症 (Huntington’s disease)之潛在新穎治療方法。 迄今，標輕導向mGluR2之多數可利用之藥理工具均 為正位配位體，其活化該家族之數個成員，因彼等為麩胺 15 酸之結構類似物。 開發作用於mGluRs之選擇性化合物之新途徑為鑑定 出經由變構機制作用，利用結合於與高度保守之正位結合 部位不同之部位調節該受體之化合物。 最近出現mGluRs之正變構調節劑為提供此吸引力選 20 擇性之新穎藥理實體。多種化合物被敘述為mGluR2正構 變調節劑。 W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca)、 W02004/018386、W02006/014918 與 W02006/015158 (Merck)、W02001/56990 (Eli Lilly)及 W02006/030032 7 200900391 (Addex & Janssen Pharmaceutica)分別敘述為 mGluR2 正構 變調節劑之苯基磺醯胺、苯乙酮、二氫茚酮、11比啶基曱基 磺醯胺與吡啶酮衍生物。彼等明確揭示之化合物無一者結 構上與本發明化合物相關。 5 W02007/104783敘述為代謝型受體-第 2亞型 (“mGluR2”）之正構變調節劑之1,4-二取代之3-氰基吡啶酮 -衍生物。 頃已經證明該等化合物本身不活化受體。更確切而 言，彼等賦能受體對麩胺酸濃度產生最大回應，其本身則 10 誘發最小回應。變異分析已明確地證明mGluR2正構變調 節劑之結合不是發生於正位部位，而發生在位於受體之七 跨膜區域内之異構部位。 v 動物數據暗示，mGluR2之正構變調節劑對於焦慮及 精神病模式，與正位促效劑所得結果具有相同效力。 15 mGluR2之構變調節劑已被證實對於恐懼引發之驚嚇、壓 力引發之過高熱等焦慮模式具有活性。再者，該等化合物 被證實對於逆轉K他命或安非他命引發之過動 (hyperlocomotion)，及逆轉安非他命引發之破壞聽覺驚嚇 效應之前脈衝抑制等精神分裂症模式具有活性（J. 20 Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185 ；

Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) ° 新近之動物研究進一步揭示，代謝型麩胺酸受體第2 亞型聯苯-二氫茚酮（BINA)之選擇性正構變調節劑封阻迷 幻藥物精神病模式，為標靶導向mGluR2受體以治療精神 8 ‘200900391 分裂症中之麩胺酸功能不良之策略提供有力證據（M〇1. Pharmacol. 2007, 72, 477-484) ° 正構變調節劑使麩胺酸回應增強成為可能，惟彼等也 被證實使對正位mGluR2促效劑例如LY379628或DCG-IV 5之回應增強。彼等數據為治療涉及mGluR2之上述神經病 與精神疾病之又一種新穎治療方式（使用mGluR2正構變調 節劑以及mGluR2正位促效劑之組合物）提供證據。 本發明化合物之特徵為其中心吡啶_2_酮基團於第3位 置被氰基取代及於第四位置被六氫吡啶_；!_基取代，後者又 10於其第4位置被苯基取代。本發明化合物為強有力之正構 變mGluR2調節劑。 【發明内容】 V. 發明之詳細說明 本發明係有關具有代謝型麩胺酸受體2調節劑活性之 15化合物。本發明提供根據式⑴之化合物

包括其任何立體化學異構型，式中 R!為C4-6烷基，或被c3_7環烷基取代之Cw烷基； 為虱，氣；被經基取代之C1 -4烧基；被氟取代之 C!-4烷基；或被氟取代之（^-4烷氧基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 9 200900391 本發明亦係有關使用式（i)化合物或其任何亞組製造 用以治療或預p方’特丨m’台療#乳動物（包括人類）症 狀之醫藥劑之用途，該治療或預防受mGluR2之構變調節 劑（特別是正構變調節劑）之神經調節作用之影響或幫助。 本發明之具體實例為彼等式（1)化合物

包括其任何立體化學異構型，式中 Ri為C4_6烧基’或被c3 7環烷基取代之Cl 3烷基； R2為氮’氣；被羥基取代之cK4烷基；被氟取代之 Cl-4烷基；或被氟取代之Cw烷氧基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物；

本發明之具體實例為式⑴化合物中R1為c“烷基， 特別是C4·5烧基’舉例而言，如i•丁基、2-甲基小丙基 3_甲基小丁基；特別是K丁基者。 本發明之具體實例為式（I)化合物中Rl為被c3.7環炼 200900391 基取代之Cl·3烧基’特別是環丙基甲基或2-(環丙基）-1-乙 基者。 本發明之具體實例為如前文述及為具體實例之彼等式 (I)化合物或其任何亞組中汉2為氫者。 5 10 15 本發明之具體實例為如前文述及為具體實例之彼等式 ⑴化合物或只要有可能之其任何亞組中，r2為氟；被經基 取代之c“4烧基；被氟取代之C"絲；或被氣取代之k 烷氧基者。 本發月之八體實例為如前文述及為具體實例之彼等式 ⑴化合物或只要有可能之其任何亞組中，&為氫；氣；或 被氟3之氧基；特別是^為氟或 代 烷氧基者。 本發明之具體實例兔a a > 、 為如則文述及為具體實例之彼等式 (I)化σ物或其任何亞組中，尺2為說者 本發明之具體實例兔1 ^ 1 ⑴化合収為㈣㈣之彼等式 n 犯之其任何亞組中，r2為被羥基取代 之1-4基’特別是其中I為被經基取代之甲基者。 本發明之具體實例為如前文述及為具體實例之彼等式 (I)化合物或只要有可能 、遐貝例之敬寺式 Γ ρ真νι θ 之其任何亞組中’R2為被氟取代之 “基’特別疋其中I為被氟取代之曱基者。 ⑴化人物體實,為如前文述及為具體實例之彼等式 C ^氧^牲有可能之其任何亞組中’R2為被氟取代之 Μ 是其巾I為被氟取代之乙氧基者。 本發明之具體實例為式⑴化合物中，R^c“烧基， 20 200900391 特別是1 -丁基或3-甲基-丁基；或被C^7環烧基取代之 Ci-3烧基’特別是環丙基甲基， R2為氫；氟；被羥基取代之Cu烷基’特別是被經基取代 之曱基；被氟取代之C1 _4烧基，特別是被氟取代之曱基； 5 或被氟取代之C!_4烷氧基，特別是被氟取代之乙氧基者； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 本發明之具體實例為式⑴化合物中，Rl為c4_6烧基， 特別是1 - 丁基，或被C3·7環烧基取代之Cu烧基，特別是 環丙基甲基； 10 R2為氟；被經基取代之Cw烧基，特別是被經基取代之甲 基；或被氟取代之C Μ烷基，特別是被氟取代之甲基；或 被氟取代之C!·4烷氧基，特別是被氟取代之乙氧基； ' 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 本發明之具體實例為選自於下之彼等式（I)化合物： Ο

---------- --Rj /F 产OH ------ ，八OH 12 200900391

--Ri -R2 ，'F 产F H H 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 本發明之具體實例為選自於下之彼等式（I)化合物：

r2

-R! --R2 /F ,,-F ，’、OH ，、OH 产F ，、F 13 200900391 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 前文或後文所用之為基團或部分基團之Ci 3烷基界定 具有1至3個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如甲 基、乙基、1-丙基與1-甲基-1-乙基。 5 前文或後文所用之為基團或部分基團之Γ 其只中 *有…個碟原子之飽和、直鍵或分支二 基、乙基、丙基、1-曱基-1-乙基、丨_丁基、2_甲基-丨丙基； c 1 -4烧基較佳為代表甲基。 前文或後文所用之為基團或部分基團之c46烷基界定 10具有4至6個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如^ :丁基、2·甲基小丙基、1_戊基、2-曱基小丁基、3_曱基+ 丁基、1-己基等。 刖文或後文所用之為基團或部分基團之C心5烷基界定 具有4或5個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如^

15 丁基、甲基小丙基、丨_戊基、2_曱基小丁基、3甲基-L 丁基等。 則文或後文所用之C3-7環烷基界定具有3至7個碳原 子之鮮、環狀煙基，例如環丙基、環丁基、環戍基、環 己基與環庚基；C3_7環院基較佳為代表環丙基。 20 供治療用途之式⑴化合物之鹽類為其抗衡離子係醫 藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸與驗之鹽類亦 可例如於醫藥上可接受之化合物之製備或純化中尋得其用 jo所有鹽類’無論醫藥上可接受與否，均涵蓋於本發明 範圍之内。 200900391 w藥上了接受之鹽係界定為包含根據式（此）化合物可 形成之具治療活性之無毒酸加成鹽型。該等鹽可藉由以適 當酸例如無機酸如氫鹵酸（特別是鹽酸、氫溴酸）、硫酸、 硝酸與磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、 5丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、頻果酸、酒石酸、檸檬酸、甲續酸、乙續酸、苯績酸、 對甲笨％酸、環己烧胺續酸、水揚酸、對胺基水揚酸與雙 經萘酸（pamoic acid)等處理根據式⑴化合物之驗型而製 得。 10 相反地，該等酸鹽型可利用以適當鹼處理而轉化成游 離驗型。 含酸性質子之式（I)化合物亦可利用以適當無機及有 ’機鹼處理而轉化成其具治療活性之無毒鹼鹽型。適當鹼鹽 型包括，例如，銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，特別是鋰、 15納、鉀、鎮與鈣鹽；與有機鹼形成之鹽例如节星 (benzathine)、N_甲基_D—還原葡萄糖胺、水巴明 (hydrabamine)等鹽；及與胺基酸（例如精胺酸與離胺酸）形 成之鹽。 相反地’該等鹼鹽型可利用以適當酸處理而轉化成游 20 離酸型。 式（I)化合物醫藥上可接受之酸加成鹽型為較佳之式⑴ 化合物醫藥上可接受之鹽型。 溶劑合物一詞包含式⑴化合物可形成之溶劑加成型 以及其醫藥上可接受之鹽。該等溶劑加成型之實例為例如 15 200900391 水合物、醇合物等。 含有-或：::二t干式⑴化合物及其鹽與溶劑合物可能 對旱中心及呈立體化學異構物型存在。 5 10 ::所用之「立體化學異構物型」一詞界定式⑴化合 :則：=所有可能之異構物型。除非另外述及或指示， 人物，：二：學名稱代表所有可能立體化學異構型之混 :像二含有基礎分子結構之所有非鏡像異構物與 、兄m惟本發明亦涵蓋實f上不含

10% ’較佳為小於5%，牲2，丨β，认w ^ J 甘a s m 、 特别疋小於2 /g及最佳為小於1 % 冓物之式⑴之各個個別異構物型及其鹽或溶劑人 物。因此，例如，當具體指明式⑴化合物為⑻時^; 該化合物實質上不含（s)異構物。 評言之’立體發生中心可具有【或s'组態；二價環 (部分）飽和基目上之諸取代基可具有順式_歧式、组態。 15 根據c A s命名慣例，當化合物中出現已知絕對組熊的 兩個立體發生中心時’則指定編號最小之對掌中心（基^中 心）使★用及或^敘述符號（根據Cahn_Ingold_Prel〇g順序規 則）。第二個立體發生中心之組態使用相對敘述符號 或[及表示，其中一直係以R*具體指明基準中心， 2〇 |^*』*]表示具有相同對掌性之中心，[pj*]則表示對掌性 不同之中心。例如，若化合物中編號最小之對掌中心具有 ^組態而第二個中心為及，則其立體敘述符號標明、為 心。若係使用“α”與“β” ：於編號最小的環系之不對 稱碳原子上最優先取代基的位置總是任意地在由該環系決 16 200900391 定的平均平面之“α”位置；該環系中其他不對 根據式⑴化合物中之氯原子)的位置 子上最優絲代基的位置，若係在由該環系決定的 =平面之同侧’則命名為“α”’若係在由該環系決定的平 句平面之另一侧，則命名為“Ρ”。 後文中每當使用「式⑴化合物」—詞或其任何亞电 之含其立體化學異構物型、其醫藥上可接受 彼;式二特別引起關注者為具純立體化學性之 ίο 15 20 之化3!請案架構中’元素，特別是述及有關根據式⑴ 化5物時’係、包括天然、存在或合成產生、自缺豐 富集形式之所有同位素及此元素之同位；混合物。 ° 於述及虱時，擬被瞭解為係指1Η、2Η、3η或豆 混合物；述及碳時’擬被瞭解為係指Uc、％、％ =混合物；述及氮時’擬被瞭解為係指in% 合物；述及氧時，擬被瞭解為係指、、％、％、 U其混合物；述及氣時，擬被瞭解為係指，唧 根據本發明之化合物因此亦包含具有一或多 性同位素之化合物及其混合物；包括放射 性同位素置換。特別是’放射性原子 放射性原子係選：氯=2與自素之組群。較佳為， 及反與鹵素之組群。詳古之，妨射符 同位素係選自μ、，、122ι、123ι、《 17 200900391 76Br、77Br與82Βγ之組群。較佳為’放射性同位素係選自 與18F之組群。 於前文或後文中’每當取代基可各自獨立地自界定表 中選取時’則擬包含化學上可行之所有可能組合。 5 一般而言’式⑴化合物可根據下述實驗程序1至4予 以製備。 實驗裎庠1 根據式（I)之化合物可利用使式（IJ)中間體[式中γ代表 適當釋離基’舉例而言，如，例如漠 1.0等]與式㈣中間體根據反應圖式⑴反應而製備。該反應可 於適當反應惰性溶劑（舉例而言，如二甲氧乙烧或乙猜） •中’適當驗（舉例而言，如Cs2C〇3或跡二異丙基乙胺） 存在下’於加熱條件下(舉例而言，如，於例如漬，微 波照射15分鐘加熱該反應混合物）進行。 反應圖式（1)所述之反庫亦可於 K心及應亦可於適當反應惰性溶劑，舉 例而言’如1,4-二嘮烷中，洎杳 週田鹼舉例而言，如Κ3Ρ04， 舉例而言，如β〇。，存 ’如，於例如80°C加熱該 適當觸媒’例如Pd-複合觸媒， 在下’於加熱條件下（舉例而言 反應混合物12小時）進行。 20 於反應圖式（1)中 ，所有變數均如式⑴中所界定。

IS 200900391

實驗裎庠2 式⑴化合物中I代表被氣取代之Ci4烷基者[該Ci4 烧基以L表示及該化合物以式㈣表示]可利用使式⑴化 合物中域表㈣絲狀Cl_4烷基者[該化合物以式（ib) 表示m適當氟化劑[舉例而言，如三氟化（二乙胺基）硫 (CAS:38078抓0)]反應予以製備。該反應可於適當反應惰 性溶劑(舉例而言，如二氯甲烷)中，中度低溫(舉例而言， 如溫度-78〇C至30〇C不等）下，進行例如〇 5至以、時。 於反應圖式（2)中，所有變數均如式（1)中所界定。 反應圖式

式⑴化合物中I代表氟者[該化合物 利用使中間體式(IV)與適當氟化劑[舉例而古' 可 製備。該反應可於適;反應;： + 〇 ―氯甲烧）中，/度低溫(舉例而言，如溫度 15 200900391 -78°C至30°C不等）下，進行例如〇·5至12小時。 於反應圖式（3)中’所有變數均如式（1)中所界定 反應圖式

5 實驗裎庠4 式（I)化合物中h代表被氟取代之Cl_4烷氧基者[該R2 以R，2表示及該化合物以式（I_d)表示]可根據反應圖式 (4)，使中間體式（XIV)進行氫化反應予以製備。該反應可 _於適當溶劑（舉例而言，如醇，例如甲醇）中，適當觸媒（舉 1〇例而言，如披鈀活性碳）及適當鹼（舉例而言，如三乙胺）存 在下進行。於反應圖式（4)中，所有變數均如式（1)中所界定。 反應圖式

λ本發明之式⑴化合物及若干中間體可能含有不對稱 碳原子。該等化合物及該等中間體之純立體化學異構物型 :應用技藝已知程序製得。例如，非鏡像異構物可利用物 方法例如選擇結晶法或層析技術，例如逆流分佈法、液 〜、層析法等’予以分離。鏡像異構物可自消旋混合物製取， 20 15 200900391 雜當解㈣（例如對掌酸）將該等消旋混 二=;象f構鹽或化合物之混合物；然後利用例如選 ^曰曰法或層析技術，例如液相層析等方法對該等非鏡像 ，、構壺或化合物之混合物進行物理性分 =非鏡像異構鹽或化合物轉化為對應之鏡像異 純立體化學異構物型之適當中間體與起始物質製取 =體化學異構物型’只要中間反應之發生具立體專一性 ίο :離式⑴化合物及中間體之鏡像異構 法包括液態層析法或SCF (超臨界流 = 用對掌靜止相者。 彳《：制疋使 : 斜中間體及起始物質為已知化合物，係市售可得或 可根據技藝已知程序製備。 或 該等中間體可根據下述實驗程序5至13予以製備。 15 實驗裎序5 式（Π)中間體中Y代表南基者[該中間體 示]可根據反應圖式（5)’使中間體式（v)與適當處 = 而言，如P㈣陶反應予以製備。該反應可於 】 性溶劑（舉例而言，如DMF)中， 月 Γ)進行。於反福⑽，所中言所: 20 200900391 反應圖式（51

實驗裎庠1 式（11)中間體中γ代表F3C-S(=〇)2_〇-者[該中間體以 式（Π-b)表示]可根據反應圖式（6)，使中間體式（v)與三氟曱 磺酸酐反應予以製備。該反應可於適當反應惰性溶劑（舉例 而言’如二氯曱烷）中，適當鹼(舉例而言’如吡啶）存在下， 於低溫（舉例而言，如-78°C)進行。反應圖式（6)中，所有變 數均如式（I)中所界定。

tMMAJL 式（v)中間體可根據反應圖式（7)，利用技藝已知程 15 2，使中間體式（VI)與用於解離甲基醚之適當試劑（舉例而 丄如NaOH)反應予以製備。該反應可於適當溶劑（舉例而 。如水）中，於中度高溫（舉例而言，如1〇〇。〇進行。反 應圖式（7)中’所有變數均如式⑴中所界定。 22 200900391 反應圖式

(VI)

Ri 實驗程戽i 库中間體可根據反應圖式(8)，利用技藝已知程 序’使市售可得之4·ψ氧基·2_酮 =(v戦化劑(式中ζ代表適當釋離基二二 10 如反應予以製備。式(νπ)烷化劑之實例為例 衣丙基曱基溴。該反應可於惰性溶劑(舉例而言，如 中，使用適當鹼（舉例而古，如κ rn、 ） 風(/舉例而έ，如KI)，於中度高溫（舉例而言，如120〇 進行。反應圖式（8)中’所有變數均如式（I)中所界定。

1 Z~~R1 、Xr ——^, 程序9 式（ΙΠ)中間體可根據反應圖式（9)，應用技藝已知程 序、’使式（VIII)中間體（式巾X代表六氫吼咬衍生物氮原子 =適當保護基’舉例而言’如第三丁氧、乙氧幾基、 基氧幾基、¥基與曱基）中之六氫吼咬氮脫保護予以製 。例如，當X代表苄基時，則該脫保護反應可於適當溶 23 200900391 劑（舉例而言，如醇 1 J 如 Τ 醇、及 1 4 3蒼 f7 - a \ 當觸媒（舉例而古，，4 %己一稀）中，適 。，如披鈀焦碳）存在下，中 而言，如100°C)淮；^ γ :申又间/皿（舉例 ^ ^ ^^ ^ t ^ t 11 例而言，如二f g 如I酸）於適當溶劑（舉 J τ反應而進行。於^及廡界 有變數均如式⑴_所界定。 、反應圖式（9)中’所 &Αϋ£9)

ΙΌ 15 實驗裎序10 二 其中Li代表c“4燒基或共價鍵，及 ^ ^體以式（m-a)表示]可根據反應圖式⑽)步驟⑷ 用，藝已知程序，使式（IX)中間體（式中χ為六氫_ „當保護基，舉例而言，如第三丁氧幾基、乙氧 嵌土、¥基氧絲、f基與甲基）與適當氟域[舉例而古， 如三氟化（二乙胺基）硫（CAS: 38〇78_〇9_〇)]反應，產生式 中間體。該反應可於適當反應惰性溶劑（舉例而言，如二氯 甲烷）中，中度低溫（舉例而言，如溫度_78〇(：至3〇。匚不等） 下，進仃例如0.5至12小時。接著使所得式⑻中間體根 據反應圖式（10)步驟（b)，應用技藝已知程序（舉例而言，如 上文實驗程序9敘述者），進行六氫吡啶氮之脫保護反應， 24 20 200900391 轉化為式（ΙΙΙ-a)中間體。於反應圖式（1〇)中，所有變數均如 式（I)中所界定。 反應圖式Π

⑻ H0-L1 (IX)

(X)

實驗裎庠11 10 15 式（III)中間體中R2代表被氟取代之烷氧基者[該 C^4烷氧基以式Q表示，該I以f表示，及該中間體 以式（ΙΙΙ-b)表示]可根據反應圖式（11)步驟（a)，利用技蓺已 知程序’使式（XI)中間體（式中x為六氫β比啶基團氮原子之 適當保護基，舉例而言，如第三丁氧㈣、乙氧幾基、节 基乳羰基、苄基與甲基）與適當氟化劑[舉例而言，如三氟 化（一乙胺基）石瓜（CAS: 38078-09-0)]反應，產生式（Χπ)中間 體。該反應可於適當反應惰性溶劑（舉例而言，如二氣甲院） 中’令度低溫（舉例而言，如溫度_78〇c至3〇〇c不等）下， 如G.5至12小時。接著使所得式（χπ)中間體根據反 f圖式（11)步鄉），應用技藝已知程序_而言，如上文 實驗程序9敘述者），推〜 4 1 D進仃六氫吡啶氮之脫保護反應，轉化 為式（m-b)中間體。龙^ ^ ^ ;反應圖式（11)中’所有變數均如式⑴ 25 200900391

h〇-Q (XI) 反應圖式ππ

實驗裎戽】 式（IX)中間體_ Ll代表CH2者[該中間體以式（IXa) 5表示]可根據反應圖式（12)，使式（XIII)中間體（式中χ為六 氳°比啶基團氮原子之適當保護基，舉例而言，如第三丁^ 羰基、乙氧羰基、苄基氧羰基、苄基與甲基）與適當還原劑 (舉例而言，如氫化鋁鋰）反應予以製備，該反應可於適當 溶劑（舉例而言，如四氫呋喃）中，中度低溫（舉例而言，如 1V0 -20°c)下進行。 ° 於反應圖式（12)中’所有變數均如式⑴中所界定。 反應圖式Π2)

宜_驗裎序13 式（XIV)中間體可根據反應圖式（13)，使式（XV)中間體 與氟C!_4烷基-4-甲苯磺酸酯根據反應圖式（13)反應予以製 備。該反應可於適當溶劑（舉例而言，如DME)中，NaH存 26 200900391 在下進行。 於反應圖式（13)中’所有變數均如式（1)中所界定及r，2 如上文所界定。 呈應圖戎Π31 Π

式（IV)與式（XV)中間體亦顯示正構變mGluR2調節劑 之活性。因此，本發明亦係有關式（Γ)之化合物

(r) 包括其任何立體化學異構物型，式中 R1為C4-6烧基，特別是丁其.p 、 订⑴疋1 丁暴，或被Cy環烷基取 代之Cu烷基，特別是環丙基甲基；

Rs為氫或鹵基；特別是氫、氟或氯； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 15 引起關注之式（I，）化合物之具體實例為 化合物。 引起關注之式（Γ)化合物之具體實例為式中 基’特別是氣或氟之化合物。 R3為氫之 為鹵 27 200900391 式（r)化合物 pEC50 (見D節之 實驗流程） 9' HO 6.7 αχχ^一 HO 7.0 HO 6.4 Μ ΗΟ 6.3 α^Ν、 ΗΟ 6.0 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 該式（Γ)化合物可如上文製備中間體式（IV)或（XV)所 述予以製備；亦參考後文實例Α13。 28 .200900391 由於式⑴與式（Γ)化合物均為正構變mGluR2調節 劑，因此本發明亦係有關式（I，，）之化合物

包括其任何立體化學異構物型，式中

Rl為C4-6烷基，或被Cy環烷基取代之Cl_3烷基； R2為氫，羥基；氟，·被羥基取代之C14烷基；被氟 取代之C!_4烷基；或被氟取代之C14烷氧基；

Rs 為氫或鹵基； 惟若R3為鹵基’則R2為羥基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 藥理學 本發明提供之化合物為代謝型楚胺酸受體之正構變調 節劑，特別是mGluR2之正構變調節劑。本發明化合物似 乎未結合於麩胺酸識別部位，正位配位體部位，而結合於 15在备受體七跨膜區域内之構變部位。於麩胺酸或mGhjR2 促效劑存在下，本發明化合物增加該mGiuR2回應。本發 明提供之化合物被預期由於其增加該等受體對麵胺酸或 mGlUR2促效劑之回應，增進該受體之回應而對該等受體 具有效力。因此，本發明乃有關作為藥劑用之根據本發明 20之化合物，以及使用根據本發明之化合物或根據本發明之 29 200900391 醫藥組成物製造醫藥劑以治療或預防，特別是治療哺乳動 物括人類）症狀之用途，該治療或預防受mGiuR2構變 凋節劑（特別是其正構變調節劑）之神經調節作用之影響戋 幫助。本發明亦係有關製造治療或預防，特別是治療哺乳 5動物（包括人類）症狀之醫藥劑用之根據本發明之化合物或 根^康本發明之醫藥組成物’該治療或預防受mGluR2構變 調節劑（特別是其正構變調節劑）之神經調節作用之影響或 幫助。本發明亦係有關治療或預防，4寺別是治療哺乳動物 (包括人類）症狀用之根據本發明之化合物或根據本發明之 10醫藥組成物，該治療或預防受mGluR2構變調節劑（特別是 其正構變調節劑）之神經調節作用之影響或幫助。 : 同時，本發明乃有關使用根據本發明之化合物或根據 本發明之醫藥組成物製造醫藥劑以治療、預防、改善、控 制與哺乳動物（包括人類）麵胺酸功能+良有關之多^神： b病㈣神疾病，或減少罹患該等疾病之風險；該治療或預 防受mGlUR2正構變調節劑之神經調節作用之影響或 助。 3 20 當供稱本發㈣有關使用根據本發明之化合物或組成 物製造醫藥劑以例如治療哺乳動物時，一般將瞭解該用途 於特定審查權限中欲被解釋為係例如治療哺乳動物之方 法’該方法包括投與需要料例如治療之魏㈣有效量 之根據本發明之化合物或組成物。 詳言之」與麵胺酸功能不良有闕之神經病與精神疾病 包含下述-或多種症狀或疾病：急性神經病與精神疾病舉 30 200900391 5 10 例而言’如心臟繞道手術及移植後之大腦不全、中風、腦 部缺血、脊椎神經創傷、頭部創傷、出生前後组織缺氧、 心搏停止、血糖過低性神經傷#、絲症（包括aids誘發 之癡呆症）、阿滋海默氏症、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n,s Ch⑽a)、肌萎縮性脊紹时硬化症、視覺損害、視網膜病 變認知障礙症、自發性及藥物誘發之巴金森氏症、肌肉 痙攣及與肌肉抽筋相關之病症包括顏抖、瘤痛、抽摇、偏 頭痛（包括偏頭痛性頭痛）、尿失禁、物質耐藥性、物質戒 斷(Λ括舉例而言’如鵪片、尼古丁、於草產品、酒精、苯 开一虱箪類、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等物質）、精神病、 精神刀4症、焦慮（包括廣泛性焦慮症、恐慌症、盘強迫 症）、情緒失調（包括憂鬱症、狂躁症、症}、 15 20 痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑病變"區吐、腦水腫、疼 痛（包括急性與慢性狀況、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神經性 =及創，痛)、遲發性運動失調、睡眠失調(包括 曰’正）/主忍力不足/過動症、及行為規範障礙症。 ，別是’本發明係有關使用式⑴化合物製造醫藥劑以 病口^ Γ防’特別是治療’選自下述組群之中樞神經系疾 飲食失：广焦t症、精神病、人格障礙症、物質關聯疾病、 :=证、情绪失調症、偏頭痛、癲癇或抽搐性疾病、 ，疾病、認知障礙症、神經退化、神經毒害=

2佳為’料樞神㈣疾病係選自 症·懼喊症、廣泛性焦慮症(叫強迫症(0C:;J 31 200900391 症、創傷後壓力症（PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症。 較佳為，該中樞神經系疾病係選 病：精神分#、戌、主相+ 4、吁心積神 W症妄想症、情感性分裂症、類精神分 疾病及物質誘發之精神病。 ^刀生 5 較佳為，該中樞神經系疾病係選自下述 :症:強迫型人格障礙症及精神分裂樣、類精神分裂型： 10 較佳為，該中樞神經系疾病係選自下述組群之 J疾：：酒、酒精依賴性、酒精戒斷症、酒精戒斷性‘ 誘發之精神病、安非他命依賴性、安斷 症、古柯驗依賴性、古柯驗戒斷症、尼古丁依賴性、尼: 丁驗戒斷症、鴻片依賴性及鴉片戒斷症。 調症 15 較佳為，該中樞神經系疾病係選自下述組群之飲食失 •〜因性厭食症及心因性暴食症。 較佳為，該中樞神經系疾病係選自下述 調症：躁鬱症（1&11)、循環性精神病、憂t症、輕^ 重鬱症及物質誘發之情緒失調症。 ，疒 較佳為，該中樞神經系疾病係偏頭痛。 20 抽搐系疾病係選自下述組群之瘤痛或 抽搐性疾病：全身性無抽搐痛痛、全身性抽插 性癲癇重積症、重癲性癲癇重積症、伴隨或不伴隨意j 礙之局部癲癇、嬰兒痙攣、局部# 5 癇。 〃丨锝續性癲癇、及其他型癲 較佳為’該中柩神經系疾病係注意力不足/過動症。 32 200900391 &較佳為，該中樞神經系疾病係選自下述組群之認知障 嫉症：譫妄、物質誘發之持續性譫妄、癡呆症、由於跡 疾病之癡呆症、由於亨丁頓氏症之癡呆症、由於巴金森氏 症之癡呆症、阿滋海默氏型癡呆症、物質誘發之持續性療 5 呆症及輕度認知障礙。 上述疾病中，以焦慮症、精神分裂症、偏頭痛、憂營 症、及癲癇之治療特別重要。 目前，美國精神病學學會之精神病診斷及統計手冊第 四版（DSM-IV)提供鑑定本文所述疾病之診斷工具。熟習此 10項技藝人士將認知’存在本文所述神經病與精神疾病之替 -代命名、疾病分類及分類系統，彼等係由醫學與科學發展 逐步形成。 由於該等mGluR2正構變調節劑，包括式⑴化合物， 增進mGlUR2對楚胺酸之回應’因此本發明方法利用内源 15 麩胺酸係一項優勢。 由於mGluR2之正構變調節劑，包括式⑴化合物增 進mGluR2對促效劑之回應，因此一般瞭解，本發明利用 投與有效量之mGluR2正構變調節劑，包括式⑴化合物， 組合mGluR2促效劑’而提供與麩胺酸功能不良有關之神 2 0經病與精神疾病之治療。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合使用，以治 療預防、控制、改善式（I)化合物或其他藥物具有效用之 ，病或症狀，或減少罹患該等疾病或症狀之風險，其中諸 藥物組合在一起比單獨使用各藥物更安全或更有效。 33 200900391 醫藥組成物 受之ί::::、有關一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接 作為活性1八f及’治療有效量之根據本發明之化合物 5 是根據式(1)之化合物，包括其立體化 予異=或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 括其化合物，特別是根據式⑴之化合物，包 合物、或才物型、或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑 種醫荜开；二，組或組合物，可調配為供投與目的之各 "用==成物為一般全身性投與藥物 :分之物時’可將有效量之作為活性成 或稀釋劑密切摻二見而談要呈成鹽型）與醫藥上可接受之載劑 而定，可i多種^以載劑或稀釋劑視投與所需製劑形式 。用於特別藥組成物係符合所需地呈適 法投鱼之單位~ θ π >j"利用非經腸注射或利用吸 組成物時’任何常用醫藥介質均可使ί備;=量:之 溶液情形下之水、二醇類、油類、醇類^ 了劑、乳液及 Μ膠囊及_情形下之固體載劑舉例而丸劑、 f嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、；解=粉:_糖類、 由於投與容易而較佳，錠劑及膠囊代^=°經口投與 型，此時，明顯地係使用固體醫藥載 ：之口服劑置 載劑通常包括至少大部分無菌水腸纪成物之 氓亦可包含其他組成 34 200900391 ίο 15 20 二例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括食 =液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液混合物之載劑而 =也可製備注射用懸浮液’此時，可使用適當液體載 ^ ^劑等。亦包括於使用前才轉化為液體型製劑之固 =劑。適用於經皮投與之組成物，其載劑可視需要包 U透增進劑及/或適當濕潤劑，視需要以微小比例與㈣ 適當添加劑組合’此添加劑不會對皮膚引發任何明 作用。該等添加劑可幫助對皮膚之投與及/或有助 广組成物之製備。彼等組成物可以多種方式投 如’呈皮膚貼片、點劑、或軟膏。 配易投與及劑量之均—性，前述醫藥組成物以調 配成劑置早位型尤其有利。本文所用之劑量單位型奸呈 单位劑量之物理分立單位’各單位含有經計算盘所需二 ，劑結合下’產生所需治療效果之預定量活性成分。:等 W量單位型之實例為錠劑（包含截痕或包衣 ^劑、粉包、雙層扁片、栓劑、注射溶液或懸浮液^囊及 其分離之多倍份。 寻及 、如熟習此項技藝人士所悉知’投與之 取決於所用之特定式⑴化合物、所治療之 、’ 療症狀之嚴重性、較病患之年齡、體重、、^狀、所治 度與-般身體狀況以及病患可能服用的其他藥物。2程 =易知地，該有效日劑量視治療對象的反應及 本發明化合物的醫師之評估而可增加或減少。一 4列 視投與方式而定，醫藥組成物含有〇〇5至 ”垔置％， 35 200900391 較佳為0.1至70重量％’更佳為o.i至5〇重量％活性成分， 及，1至99.95重量％ ’較佳為30至99.9重量％，更佳為 50至99.9重量％醫藥上可接受之載劑，所有百分比均以組 成物總重計。 5 10 15 如先前已述，本發明亦係有關一種醫藥組成物，其含 有根據本發明之化合物及一或多種其他藥物，以治療、預 防、控制、改善式（I)化合物或其他藥物具有效用之疾病或 症狀，或減少罹患該等疾病或症狀之風險，以及有關使用 該等組成物製造醫藥劑之用途。本發明亦係有關根據本發 明之化合物與mGluR2正位促效劑之組合物。本發明亦係 有關使用該等組合物作為藥物之用途。本發明亦有關含有 (:)根據本發日狀化合物、其㈣上可接受之鹽或其溶劑合 ^及⑻mGluR2正位促效劑之產品，其係呈 =狀分=使用，以治療或預防哺乳動物(包括： 變^劑受抓⑽2構變調節劑（特別是正構 ^卩劑)之神、痛節作用H謂助。料組合 合於單-製劑中；：Γ 載劑或稀釋劑-起組 20 劑-起各自存在分開之製劑中。 接又之載劑或稀釋 下文實例意在說明而不擬對本發明範圍構成揭限。 【實施方式】 兹於下文實例中說明製備本發明 除非另行說明，否列& σ物之數個方法。 否則所有起始6物質均得自供應商及未進一 200900391 步純化直接使用。詳言之，實例及整個說明書中可使用下 述縮寫。

EtOAc (乙酸乙酉旨） Μ (莫耳濃度） LCMS (液相層析質譜） MeOH (甲醇） DCM (二氯甲烷） DME (二甲氧乙烷） P(=0)Br3 (磷醯三溴） DMF (二曱基甲醯胺） Et20 (乙醚） THF (四氫呋喃） Et2〇 (乙鍵） HPLC (高壓液相層析法） DME (二甲氧乙烷） ' 所有述及食鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另行指 示，否則所有溫度均以°C表示（攝氏度數）。除非另行註明， 5 否則所有反應均於室溫惰性氛圍下進行。 微波協助之反應係於單模反應器：EmrysTM Optimizer 微波反應器（Personal Chemistry A.B.，現今之Biotage)或多 模反應器：MicroS YNTH Labstation (Milestone, Inc.)中進 行。 10 A.中間體之製備 實例A.l 1-极丙基曱基-4-曱氧基-2 -嗣基-1,2 -二氮比咬-3-曱猜（中 間體1) 37 200900391

於4-甲氧基-2-酮基-i，2-二氫—π比咬-3-甲腈（12.2克， 81.48宅莫耳）之乙腈（250亳升）溶液中，添加溴甲基-環丙 烷（11克，81.48毫莫耳）與碳酸鉀（22.48克，162.9亳莫耳）， 5此混合物於ll〇°C加熱24小時。冷卻混合物至室溫，過濾 去除固體。蒸發濾液至乾，然後以乙醚研製所得粗殘留物， 得到呈白色固體之純中間體i (15 72克，94〇/〇)。 實例A.2 丁，-4-甲氧基-2-酮基-u-二氫_吡啶_3_甲腈（中間體 10 15 於4甲氧基-2-酮基_ι，2_二氫-吼咬_3_甲腈（2〇克，133 毫莫耳）之乙腈（800毫升）溶液中，添加㈠臭丁烧（Μ毫 :’ U6毫莫耳）與碳酸鉀（36 7克，⑽毫莫耳），此混合 =於11G°C加熱24小時。冷卻混合物至室溫 體。蒸發驗至乾，然後以乙料製所得粗殘㈣，得到 呈白色固體之純中間體2 (27 39克，>99%)。 4JHA.3 I環丙基甲基-4-羥基-2-酮 體3) 基-1，2_二氫·吡啶-3-曱腈（中間

38 20 200900391

於室溫’添加中間體1 〇5.7克， 薪备 -»1^、、办 〜_ ’ 76.8毫莫耳）至IN

中間體3 (10.44克，71%)，不需進 以Εΐ；2〇洗務’真空乾燥。 1洗滌，真空乾燥。得到呈白色固體 71%)，不需進一步純化直接使用。 HC1水溶液予以酸化，將pH調至約3, 過濾分離固體，以扮2〇洗滌，真空乾 之中間體3 rin心* . 一·工. 實例Α.4

丁，4盔基_2-酿二氳比唆甲腈（中間體4) ^於室溫，添加中間體2 (27.39克，133毫莫耳）至1N 虱氧化鈉水溶液（500毫升）與THF (100毫升）中。此反應混 口物於11 〇 c (油浴溫度）加熱24小時。冷卻混合物至室 脱’真空瘵發溶劑至其容積減少至大約250毫升。冷卻水 層至0 C，藉添加2N HC1水溶液予以酸化將調至約 3此^產生白色沉殺。過濾分離固體，以Et20洗滌，真 空乾燥。得到呈白色固體之中間體4 (25克，98%卜不需 進一步純化直接使用。 39 200900391 實例A.5 4-溴-1-環丙基曱基_2_酮基-1，2-二氫_吡啶_3_曱腈（中間體 5)

於中間體3 (10.4克，54.67毫莫耳）之DMF (250亳升） 洛液中，添加P(=〇)Br3 (31.3克，1〇9.3毫莫耳），此混合 物於ll〇°C加熱1.5小時。於冰浴中冷卻後，將該溶液分 配於水與Et0Ac之間。以Et〇Ac萃取三次後，合併之有機 相以食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，真空蒸發溶劑。此粗產 物利用管柱層析法進行純化（矽膠；以DCM為溶洗液）。收 集所需溶離份，真空蒸發，得到中間體5 (8 83克，64 %)。 實例A.6

4-溴-1-丁基_2_酮基_ι，2_二氫-吡啶_3_甲腈（中間體6) π 丁间體4 (39克，203亳莫耳）之DMF (6〇〇毫升）溶 液中，添加P(=〇)Br3 (116克，406毫莫耳），此混合物於

z 〜邱 旲王帑货浴劑。此租產物利 官柱層析法進行純化（矽膠；以DCM為溶洗液）。收集所 溶離份’真空蒸發’得到中間體6 (36 7克，72〇/〇)。 200900391 實例A.7 4-羥基-4-苯基六氫吡啶_ι_甲酸第三丁酯（中間體7)

室溫下’於4-羥基-4-苯基六氫吡啶（2克，11.28亳莫 5耳）之二氯曱烧（50毫升）溶液中’添加二碳酸二第三丁酯 (2.95克，13.53毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌5小時。 真空蒸發易揮發物質，得到粗中間體7，不需進一步純化 直接使用（3.12克，100%)。。 實例A.8 1〇 4-氟-4-苯基-六氫吡啶_1_甲酸第三丁酯（中間體8)

氮氣氛圍下進行反應。於先行冷卻至_78°C之三敦化 (二乙胺基）硫（0.74毫升’5.67毫莫耳）之二氯曱烷（3〇毫升） 溶液中’逐滴添加中間體7 (1.5克’ 5.4毫莫耳）之二氯甲 15烷（30毫升）溶液。接著於-78°C攪拌所得混合物丨小時， 令該反應混合物回升至室溫’進一步攪拌3〇分鐘。添加 NaHC〇3 (飽和水溶液’ 90毫升），攪拌此混合物15分鐘。 分離有機層，以3-氯過氧苯甲酸（0.2克，M8毫莫耳）處 理，攪拌30分鐘。該反應混合物相繼以NaHC03 (飽和水 20溶液）、水及食鹽水洗滌。其有機層以Na2S〇4乾燥，真空 蒸發’得到粗中間體8，不需進一步純化直接使用（1·5克， 100%) 200900391 實例A.9 4-氟-4-苯基-

六氫吡啶鹽酸鹽（中間體9) ·37毫莫耳）溶於鹽酸（4N之1，4-所得溶液於室溫攪拌2小時。 使中間體8 (1.5克， 如此獲得之殘留物以乙醚處理，得 .15 克 ’ 100% ; .HC1)。 5二畤烷溶液’ 20毫升）中，汽 真空蒸發易揮發物質，如此名 到呈固體之中間體9 (1.15克 實例Α.10 1-苄基-4-苯基-六氫吡啶_4_甲酸苄基酯（中間體1〇)

使4-苯基-4-六氫吡啶甲酸4-甲基苯磺酸酯 (CAS83949-32-0) (2 克，5.3 毫莫耳）、苄基溴（0.76 毫升， 6.36毫莫耳）與碳酸鉀（2.92克，21.2毫莫耳）懸浮於乙腈（6 毫升）中，微波照射下，於130°C加熱15分鐘。冷卻後之 15 反應通過矽藻土墊予以過濾。該矽藻土墊以乙腈、EtOAc 及二氣甲烷洗滌，真空蒸發合併之有機濾液，得到粗中間 體10 (2.04克，1〇〇%)，不需進一步純化直接使用。 42 200900391 實例A.11

OH (1 ^'基4本基_六氮^比咬_4_基）_甲醇（中間體η) I氣氛圍下進行反應。使中間體10 (2.04克，5.3亳莫 5耳）懸浮於無水四氫呋喃（25毫升）中，冷卻此混合物至 -78°C。逐滴添加氫化鋁鋰（1M之四氫呋喃溶液，7 %亳 升，7.95宅莫耳）。使所得反應混合物逐漸加溫至室溫，進 一步攪拌2小時。添加NH4C1 (飽和水溶液），此反應混合 物先以EtOAc，再以1_羥基丁烧萃取。合併之有機萃取液 10以NkSO4乾燥，真空蒸發’得到粗中間體n (〇 &克， 43%)，不需進一步純化直接使用。 實例A.12 (4-苯基-六氫处啶_4_基）_曱醇（中間體12)

OpH

: OH 15 氮氣氛圍下進行反應。使中間體11 (0.65克，2.31毫 莫耳）懸浮於曱醇（10毫升）中，然後添加1,4-環己二烯（2.17 毫升’ 23.1毫莫耳）與10%披鈀活性碳（0.65克）。所得混合 物於密封管中，l〇〇°C下，加熱24小時。冷卻後之反應混 合物通過矽藻土墊予以過濾。該矽藻土墊相繼以曱醇及以 20 氨飽和之7N甲醇溶液洗滌。真空蒸發合併之有機濾液’ 得到粗中間體12 (0.47克，100%)，不需進一步純化直接 使用。 43 200900391 實例A.13 ‘ 1 _ 丁基-4·羥基 _2’_ 酮基 _4·(4-氯苯基）-3,4,5,6，1，，2，-六氫 -2丑-【1，4，】聯二。比啶_3，_甲腈（中間體13)

5 於15〇0C’微波中間體6(0.255克’1.39毫莫耳）、4-(4- 氯苯基）-4-羥基六氳吡啶（c.a.S. 39512-49-7) (0.265克， 1.25宅莫耳）與二異丙基乙胺（0 348毫升，2毫莫耳） 於乙腈（2.5毫升）中之混合物1〇分鐘。以NaHC〇3 (飽和水 溶液）稀釋反應混合物’並以DCM萃取。其有機層以Na2S〇4 1〇乾燥，真空蒸發。此粗產物利用管柱層析法進行純化（矽 膠’ DCM至DCM/EtOAc 9:1至1:9)。收集所需溶離份， 真空蒸發，得到中間體13 (0.357克，93 %)。 Γ-丁基-4-羥基-2’-酮基-4-(3-氯苯基）_3,4,5,6，1，，2，_ 六氫 -2丑-[1，4，]聯二0比唆-3，-曱腈（中間體i3a)

15 oh 根據中間體13之實驗流程製備中間體13a，惟係£ 4-(3-氯苯基）-4-羥基六氳吡啶為起始物質。 ^以 44 200900391 實例A.14 1 - 丁基-4-iL乙氣基_2，，基_4_(4_氯苯基 虱侧M’】聯二韻(中間體14)

) 於0°C，逐滴、夭t „ /同添加4-甲苯磺酸氟乙酯（C.a.S.383_5〇_3) (0.063 克，0.029 臺莖且、 ^ 宅冥耳）之DME (2耄升）溶液至NaH (0.020 , 、’ ’於礦物油中）。此混合物於室溫撥 掉15分鐘。接著，添加中間體13 (0.1克，0.26毫莫耳） 之DME (1氅升）溶液’於l5〇°C微波該反應I5分鐘。然 W後添加ΝΗβΙ (飽和水溶液），所得混合物以Ac〇Et萃取。 其有機層以Na2S〇4乾燥，真空蒸發。此粗產物利用管柱 層析法進行純化（石夕膠；DCM至DCM/EtOAc 9:1)。收集所 需溶離份’真空蒸發，得到中間體14 (〇 〇38克，34 %)。 欲製備1’- 丁基-4-氟乙氧基_2，-酮基-4-(3-氯苯 15 基）_3,4,5,6，1’，2’_六氫_2^-[1，4’]聯二〇比唆-3,-甲腈（中間體 14a)時，使中間體13a根據製備中間體14之實驗流程進行 反應。 45 200900391 gi終化合 實例B.l

5 於150〇C，微波中間體5(1·〇克，4.84亳莫耳 體9(1:15克’5.33毫莫耳）與二異丙基乙胺郎毫升， =36毫^耳）於乙猜（3毫升）中之混合物15分鐘。冷卻混 口物至至溫，真空蒸發溶劑。此粗產物利用管柱層析法進 1〇打純化（矽膠；0(^至DCM/MeOH(NH3)增加至5%為溶洗 液）。收集所需溶離份，真空蒸發，得到呈淺黃色固體之化 合物 1 (0.874 克，51 %)。 實例B.2 15 1 -丁基-4-氟 _2’-酮基-4-苯基-3,4,5,6，1，，2，-六氫_2籽_【1，4，】 聯二吡啶-3，_甲腈（化合物2)

於l5〇°C，微波中間體6 (0.354克，1.39毫莫耳）、中 間體9 (0.3克，丨39毫莫耳）與#，唇二異丙基乙胺（〇 72毫 升4.17宅莫耳）於乙腈（3毫升）中之混合物μ分鐘。冷卻 20混合物至室溫’真空蒸發溶劑。此粗產物利用管柱層析法 46 200900391 進行純化（石夕膠；Dcm至DCM/MeOH(NH3)增加至10%為 溶洗液）。收集所需溶離份，真空蒸發，得到呈淺粉紅色固 體之化合物2 (0·1〇4克，21。/〇)。 實例B.3 5 丙基甲基羥甲基-2，-酮基-4-苯基-3,4,5,6，1，，2，-六氫 -2好-[1，4，]聯二吡啶_3，_曱腈（化合物3)

於150oC ’微波中間體5 (0.32克’ 1.3毫莫耳）、中間 體12 (0.25克’ 毫莫耳）與#，沁二異丙基乙胺（〇 45毫 10升’ 2.6笔莫耳）於乙腈（3毫升）中之混合物15分鐘。冷卻 混合物至室溫，真空蒸發溶劑。此粗產物利用管柱層析法 進行純化（矽膠；DCM至DCM/MeOH(NH3)增加至10%為 溶洗液）。收集所需溶離份，真空蒸發，得到呈油狀物之化 合物 3 (0.385 克，81%)。 15 實例B.4 1’- 丁基-4-羥曱基_2，_酮基_4_苯基-3,4,5,64,,2,-六氫 -2丑-[1，4’]聯二吡啶_3’_曱腈（化合物4)

HO 47 200900391 於150°c ’微波中間體6 (0 267克，i 〇4毫莫耳）、中 ，體12 (0.2克，⑽毫莫耳）與心二異丙基乙胺（〇54 毫升’ 3.12毫莫耳）於乙腈（2毫升）中之混合物15分鐘。冷 卻混合物至室溫’真空蒸發溶劑。此粗產物利用管柱層析 5法，行純化（矽膠；DCM至DCM/Me〇H(NH3)增加至ι〇% 為浴洗液）。收集所需溶離份，真空蒸發，得到呈淺褐色固 體之化合物4 (O.loo克，26 %)。 實例Β·5 1’-環丙基甲基-4-氟甲基-2，·酮基-4-苯基-3,4,5,6，1，，2，-六氳 10 -2丑-[1，4’】聯二吡啶_3，_曱腈（化合物5)

氮氣氛圍下進行反應。於先行冷卻至_78°C之三氟化 (一乙胺基）硫（0.145毫升，1.11毫莫耳）之二氯甲烧（3〇毫 升）溶液中’逐滴添加化合物3 (0.385克，1.06毫莫耳）之 15二氣曱烷（3〇毫升）溶液。接著於-78°C攪拌所得混合物1 小時’然後令該反應混合物加溫至室溫，進一步擾拌3〇 分鐘。添加NaHC〇3 (飽和水溶液，90毫升）’授拌此混合 物15分鐘。分離有機層，以3-氯過氧苯曱酸（0.047克， 0.27亳莫耳）處理，並攪拌30分鐘。此反應混合物相繼以 20 NaHC〇3 (飽和水溶液）、水及食鹽水洗蘇。其有機層以 Na2S04乾燥，真空蒸發。此粗產物利用逆相製備性hplc 進行純化，得到化合物5 (0.112克，29 %)。 48 200900391 實例B.6 Γ- 丁基-4-氟曱基-2’-酮基-4-苯基-3,4,5,6，Γ，2’-六氫 -2及-[1，4’】聯二吡啶-3’-曱腈（化合物6)

5 氮氣氛圍下進行反應。於先行冷卻至-78°C之三氟化 (二乙胺基）硫（0.075毫升，0.57毫莫耳）之二氯曱烷（15毫 升）溶液中，逐滴添加化合物4 (0.20克，0.54毫莫耳）之二 . 氯甲烷（15毫升）溶液。接著於-78°C攪拌所得混合物1小 時，然後令該反應混合物加溫至室溫，進一步攪拌30分 10 鐘。添加NaHC03 (飽和水溶液，90毫升），攪拌此混合物 15分鐘。分離有機層，以3-氯過氧苯曱酸（0.024克，0.14 毫莫耳）處理，並攪拌30分鐘。此反應混合物相繼以 NaHC03 (飽和水溶液）、水及食鹽水洗滌。其有機層以 Na2S04乾燥，真空蒸發。此粗產物利用管柱層析法進行純 15 化（矽膠；DCM至DCM/EtOAc增加至20%為溶洗液）。收 集所需溶離份，真空蒸發，得到呈白色固體之化合物6 (0.035 克，17 %)。 49 200900391 實例B.7 1’_ 丁基_4·氟乙氧基-2，-酮基-4-苯基·3,4,5,6，Γ，2，-六氫 -2好-[1，4’】聯二〇比淀-3’·曱腈（化合物7)

使中間體14 (0.038克，0.09毫莫耳）於甲醇（2毫升） 與二乙胺（0.025毫升’ 0.18毫莫耳）中之溶液於室溫，1〇% 披鈀活性碳（0.〇〇5克）存在下，進行氫化反應2小時。過濾 10 分離固體，蒸發濾液至乾。此粗反應混合物接著利用管柱 二析法進订純化(石夕膠；DCM至DCM/Me〇H增加至以為 克，%)。 伤，真上秦發，得到化合物7 (0.019 製備化合物 間體14 a反應。 之一替代方 法為根據上述實驗流程使中 200900391 f 例 Β·8 3-氰基-1-環丙基甲基_4_(4_苯基-六氫吼啶吡啶 -2(1/〇-酮（化合物8)

於BOOC ’微波中間體5 (0.3克，1.18毫莫耳）、4-苯 基六氫吼啶（0.286克，1.77毫莫耳）與二異丙基乙胺（0.615 毫升’ 3.54毫莫耳）於乙腈（5毫升）中之混合物2〇分鐘。冷 部混合物至室溫，真空蒸發溶劑。如此獲得之殘留物利用 急驟層析法進行純化（Si〇2，DCM/MeOH(NH3)混合物），得 到所需化合物。此化合物以乙醚再結晶，得到化合物8 (〇·29 克，73 %)。 根據製備化合物8所述實驗流程製備化合物9。 表1列出根據上述實例之一者（實例編號）製備之式⑴ 化合物。 51 200900391 表1 :

r2 化合物 編號 實例 編號 -Ri -R2 1 B1 /F 2 B2 /F 3 B3 ，、OH 4 B4 5 B5 /'F 6 B6 ，、F 7 B7 ,ρ 8 B8 Η 9 B8 Η 52 200900391 c.分析部分 本發明化合物之LCMS鑑定係使用下述方法。 LCMS--般程庠 HPLC係使用得自Agilent Technologies之由帶有排氣 5器之幫浦（四溶媒或二溶媒梯度）、自動取樣器、管柱恒溫 器、光電二極陣列檢測器（DAD)及下述各個方法中詳述的 管柱構成之HP 11 〇〇進行測定。管柱之流液被切分至μS , 分光計；MS檢測器安裝著電喷灑電離源；使用氮氣作為 喷霧氣體；來源溫度維持於140。(：。數據之獲取係使用 10 MassLynx-Openlynx 軟體進行。 方法1 : 除了一般程序外：逆相HPLC於得自 Agilent之 XDB-C18匣（1.8微米，2.1 X 30毫米）上進行，流速1毫升 /分鐘，溫度60°C。所用梯度條件為：6.5分鐘内由90 % A 15 (0.5克/升乙酸銨溶液）、5 % B (乙腈）、5 % C (甲醇）至50 % B與50 % C，7分鐘時至1〇〇 % B，7.5分鐘時平衡至初始 條件至9.0分鐘止；注入量為2微升。高解析質譜光譜（Time of Flight，TOF)僅自正電離模式獲取，係於0.5秒内自1〇〇 掃瞄至750，停留時間為0.1秒。毛細管針電壓為2.5 kV， 20 錐電壓為20 V。使用Leucine-Enkephaline作為封鎖質量 (lock mass)校正之標準物質。 方法2 ： 除了一般程序外：逆相HPLC於得自Phenomenex之 LUNA-C18管柱（2.5微米，2.1 X 30毫米）上進行，流速1.0 53 200900391 毫升/分鐘，溫度60 °C。所用梯度條件為：6 5分鐘内由 90 % A (0.5克/升乙酸叙溶液）、1 〇 % b (乙腈）、1 〇 % c (甲 醇）至50 % B與50 % C，7分鐘時至1〇〇 % B，7 5分鐘時 平衡至初始條件至9.0分鐘止；注入量為$微升。高解析 5質譜光譜（Time of FllSht，TOF)僅自正電離模式獲取，係於 0.5秒内自100掃瞄至750，停留時間為〇丨秒。正電離模 式之毛細管針電壓為2.5 kV，錐電壓為20 V。使用 Leucine-Enkephaline作為封鎖質量（1〇ck mass)校正之標準 物質。 10 方法I : 除了一般程序外：逆相HPLC於得自Advanced

Chromatography Technologies 之 ACE-C18 管柱（3.0 微米， 4.6 X 30毫米）上進行，流速1·5毫升/分鐘，溫度4〇°C。所 用梯度條件為：6.5分鐘内由80 % A (0.5克/升乙酸銨溶 15 液）、1〇 % B (乙腈）、10 % C (甲醇）至 50 % B 與 50 % C， 7分鐘時至100 % B ’ 7.5分鐘時平衡至初始條件至9.0分 鐘止；注入量為5微升。向解析質譜光譜（Time 〇f Flight, T0F)僅自正電離模式獲取，係於〇·5秒内自100掃瞄至 750’停留時間為0.1秒。正電離模式之毛細管針電壓為 20 2.5 kV，錐電壓為 20V。使用 Leucine-Enkephaline 作為封 鎖質量（lock mass)校正之標準物質。 熔點測定 於Mettler FP62裝置上進行溶點測定。 54 200900391 表2 ： 示化合物

化合物 編號 化合物 化合物2 化合物 化合物4 化合物 化合物6 化合物7 化合物 化合物9 i.d.:未測定 5 D.藥理實你丨_ 本發明提供之化合物為mGluR2之正構變調節劑 等化合物似乎藉由結合於構變部位而非麵胺酸結合部 增強麵胺酸回應。mGlUR2對麵㈣濃度之回應於存在 化合物時增加。式⑴化合物被預期由於其提高該受體^ H)之能力而對mGluR2具有實質上之效應。使用下文敛述: 55 200900391 [35S]GTPYS結合試驗法測試mGluR2之正構變調節劑之作 用’其適用於鑑定該等化合物，更特別是根據式（I)之化合 物，結果如表3所示。 I^SIGTPyS結合試驗 5 [35S]GTPyS結合係用於研究G蛋白偶聯受體（GPCR) 功能之功能性膜系試驗，藉以測定非水解型GTP， [35S]GTPyS (以γ-放射35S標記之鳥嘌呤核苷5，-三磷酸 , 鹽）’之併入。G蛋白X次單元催化鳥嘌呤核苷5，-二磷酸鹽 (GDP)被鳥嘌呤核苷5’-三磷酸鹽（GTP)交換，於GPCR被 10 促效劑活化後，[35S]GTPyS即被併入而不裂解以持續交換 循環（Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。由放射性[35S]GTPyS 之併入量可直接測定G蛋白活性，因而可測得該促效劑之 活性。mGluR2受體被證實優先偶合於GXi蛋白，為此方 15 法之優先偶合作用，因此於重組細胞株及組織中被廣用以 研究mGluR2受體之受體活化作用（Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64 ； Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53 :228-33)。此處係敘述使用得自 20 被人類mGluR2受體轉染的細胞之膜及由Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)改編之 [35S]GTPyS結合試驗檢測本發明化合物之正構變調節 (PAM)性質。 56 200900391 膜製劑

培育CHO細胞至達全面生長前，以5 mM 丁酸鹽激發 24小時’然後以PBS洗滌’於均質緩衝液（5〇 mM Tri-HCl 缓衝液’ pH 7·4 ’ 4 C)中刮削收集。使用南剪切（uitra_turrax) 5 均質機使細胞溶胞液簡單地均質化（15s)。均質液於23 500 X g離心1 〇分鐘’丟棄上澄液。使沉澂物再懸浮於5 mM

Tri-HCl (pH 7.4)中，再次離心（30 000 X g，20 分鐘，40C) 0 使最終沉澱物再懸浮於50 mM HEPES (pH 7.4)中，於使用 之前，貯存於-80°C ;利用 Bradford 方法（Bio-Rad，USA)， 10以牛血清蛋白為標準，測定蛋白質濃度。 [35S]GTPYS結合試驗 使用冰凍膜，解凍’簡單地均質化，然後在具有增加 濃度正構變調節劑（從〇·3 nNl至50 μΜ)及最小預先決定濃 度麩胺酸（ΡΑΜ試驗）或未添加麩胺酸之試驗緩衝液（5〇 mM 15 HEPES pH 7.4，100 mM NaCl、3 mM MgCl2、50 μΜ GDP、 10微克/毫升皂角苷）之96槽微量培養盤中進行預培育（15 微克/試驗槽，30分鐘，30°C)，於含有人類mGluR2之膜 中進行測試化合物mGluR2正構變調節活性之測定。進行 PAM試驗時，以EC25濃度之麩胺酸-亦即得到25%最大回 20 應麩胺酸之濃度，係根據已發表數據（Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)-預培育諸膜。添加[35S]GTPyS (0.1 nM, f.c.)至達到200微升總反應容積後，簡單地振盪 微量盤，進一步培育，俾使其進行活化後之[35S]GTPYS併 入。使用96槽微量盤細胞收集器（Filtermate, Perkin-Elmer, 57 200900391 USA)’ 於玻璃纖維濾板（Unifilter 96-well GF/B filter plates， Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)上迅速進行真空過 濾，以終止反應。接著以300微升冰冷洗滌緩衝液 (Na2P04.2H20 10Mm、NaH2P04·H20 10Mm，pH二7.4)洗 5 滌。然後風乾濾板，添加40微升液態閃爍雞尾酒 (Microscint-O)至各槽；使用96槽閃爍盤計讀器（Top-Count, Perkin-Elmer，USA)測定與膜結合之[35S]GTPYS 量。於 10 μΜ GTP存在下，測定非特異性[35s]GTPyS結合。於11個 濃度下’每一數據點使用二重複試樣，各曲線至少進行一 10 次。 數據分析 使用 Prism GraphPad 軟體（Graph Pad Inc，San Diego, USA)以產生添加EC25之mGluR2促效劑存在下，本發明 代表性化合物之濃度-回應曲線；彼等曲線符合得以測定 15 EC5〇 值之四參數邏輯方程式（Y=Bottom + (Top-Bottom)/(l + 10A((LogEC5〇-X)*Hill Slope);每個數據 點使用三重複試樣及10個濃度獲得各曲線；亦使用Prism Graph-Pad 程式（Graph Pad Software Inc, San Diego，USA) 製成本發明代表性化合物存在或不存在下，mGluR2促效 20 劑之濃度-回應曲線；彼等曲線符合得以決定該選擇性 mGluR2促效劑EC5〇值之四參數邏輯方程式（Y=Bottom + (Top-BottomVCl + lOKLogECso-Xpmil Slope)。EC50 係引 致麩胺酸回應一半最大增強之化合物濃度；其係從完全飽 和之正構變調節劑濃度存在下之最大麩胺酸回應扣除不存 58 200900391 在正構變調節劑下之麩胺酸回應計算獲得；因此產生一半 最大效應之濃度計為ec50。 支_1根據本發明化合物之藥理數據 於mGluR2促效劑、預先決定之麩胺酸EC25濃度存在 5 下，測試所有化合物，以測定正構變調節作用 (GTPYS-PAM)。所示數值為得自至少一個實驗之丨丨個濃度 回應曲線二重複之平均值。所有經測試之化合物均顯示大 於5.0之pECso (-logECso)值。單一實驗pEC5〇值之測定誤 差據估計為約0.3 log-單位。 ' 化合物編號 GTPgS -hR2 PAM pECso 1 6.58 2 6.76 3 nm 4 5.69 5 5.92 6 6.35 7 6.73 8 6.5 9 7.2 10 nm :未測定 59 200900391

E.組成物眘I 「活性成分」係有關最終之式（I) 之鹽、其溶劑合物及立體化學異 下文所有實例所用之 化合物、其醫藥上可接受 構物型。 本發明調配劑 所用配方之典型實例如下： 1.錠劑 活性成分 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 3〇亳克 滑石 1〇毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬鈴薯澱粉 至200毫克 本實例中，活性成分可以同量之根據本發明之任何化 合物替換’特別是同量之任何例示化合物。 2.懸浮液 製備供經口投與之水性懸浮液，俾使丨毫升中含有i 至5，克活性化合物之一者、5〇毫克羧曱基纖維素鈉、工 毫克苯甲酸鈉、500毫克山梨糖醇，加水至！毫升。 3.注射劑 於10容積％丙二醇與水中，攪拌h5重量％本發明活 15性成分’以製備非經腸組成物。 200900391 4.款膏 活性成分 5至1000毫克 3克 5克 15克 至100克 硬脂醇 羊毛脂 白礦脂 水 本實例中，活性成分可以同量之根據本發明之任何化 σ物替換’特別是同量之任何例示化合物。 合理之變化不被視為偏離本發明之範圍。對於熟習此 5 項技藝人士而言，經如此敘述之發明可能呈許多方式之變 化，乃明顯易見之事。 61

Claims (1)

1. 200900391 十、申請專利範圍： 一種下式（I)之化合物

   (I)， 包括其任何立體化學異構型，式中 Rl為C4-6烷基，或被C3_7環烷基取代之Cu烷基； R2為氫；氟；被羥基取代之Cm烷基；被氟取代之 Ck4烷基；或被氟取代之（^_4烷氧基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物不為

   及 3. 如申請專利範圍第i或2項之化合物’其中R2為氟； 被羥基取代之（^_4烷基；被氟取代之烷基；或被 氟取代之（^_4烷氧基。 4. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物’其中1為 C4-6烷基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri為1-丁基。 6·如申請專利範圍第1、2或3項之化合物’其中&為被 C3-7環烷基取代之Ci-3烷基。 62 .200900391 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Rl為環丙基曱 基。 8. 如申請專利範圍第1至7項之任一項之化合物，其中 R2為氟。 5 9.如申請專利範圍第1至7項之任一項之化合物，其中 Κ·2為被羥基取代之Cm烧基。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中R2為被羥基取 代之曱基。 U.如申請專利範圍第1至7項之任一項之化合物，其中 1〇 R2為被氟取代之Ci_4烷基。 12·如申請專利範圍第^項之化合物，其中尺2為被敗取 代之曱基。 13·如申請專利範圍第1至7項之任一項之化合物，其中 R2為被氟取代之Cw烷氧基。 1 ^ 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中R2為被氟取 代之乙氧基。 15 ·如申請專利範圍第1、2、4至7項之任一項之化合物， 其中R2為氫；氟；或被氟取代之Cu烷氧基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中尺2為氟或被 2〇 氟取代之（^-4烷氧基。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中I為1-丁基、 3-甲基-1-丁基或環丙基曱基；R2為氫；氟；被羥基取 代之甲基；被氟取代之甲基；被氟取代之乙氧基。 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其中心為1-丁基或 63 .200900391 環丙基甲基；r2為氟；被羥基取代之曱基；被氟取代 之曱基；被氟取代之乙氧基。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選

   5 r2 -"R-2 /F /F ，’、OH ，、OH H H 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 64 .200900391

   21.如申請專利範圍第1至20項之任一項之化合物，係 為藥劑用。 5 22.種邊藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範 圍第1至20項之任一項之化合物及醫藥上可接受之 劑或稀釋劑。 23 ^申請專利範圍第！ 1 2()項之任一項之化合物或如申 。用專利範圍第22項之醫藥組成物，其係用於治療或預 1〇 ㈣乳動物’包括人類’之症狀；該治療或預防受 mGluR2正構變調節劑之神經調節作用之影響或幫助。 24. —種使用如申請專利範圍第丨至汕項之任二項之化合 65 200900391 物或如申請專利範圍第22項之醫藥組成物製造醫藥劑 以治療或預防哺乳動物，包括人類，症狀之用途；該治 療或預防受mGluR2正構變調節劑之神經調節作用之 影響或幫助。 5 25· —種使用如申請專利範圍第1至2〇項之任一項之化合 物或如申請專利範圍第2 2項之醫藥組成物製造醫藥劑 =治療或預防選自下述組群之中枢神經系疾病之用 =·焦慮症、精神病、人格障礙症、物質關聯疾病、飲 艮=凋症、情緒失調症、偏頭痛、癲癇或抽搐性疾病、 1〇 力童期疾病、認知障礙症、神經退化、神經毒害及局部 缺血。 26·根據申請專利範圍第25項之用途，其中該中樞神經系 疾病係選自下述組群之焦慮症：懼曠症、廣泛性焦慮症 (GAD)、強迫症⑴CD)、恐慌症、創傷後壓力症、 15 社交恐懼症及其他恐懼症。 : 根據申明專利範圍第25項之用途，其中該中樞神經系 係選自下述組群之精神病：精神分裂症、妄想症、 月感丨生刀裂症、類精神分裂性疾病及物質關聯性精神 病。 ，根據申4專利範圍第25項之用途，其中該中樞神經系 疾病係選自了述組群之人格障礙症：強迫贺人格障礙症 及精神分裂樣、類精神分裂型疾病。 ·=艮據中請專利範圍第25項之用途，其中該中樞神經系 ’、病係璉自下述組群之物質關聯疾病：酗酒、酒精依賴 66 200900391 5 10 15 20 性、酒積戒斷症、酒精戒 安非他命依賴性„㈣誘發之精神病、 柯驗戒斷症、尼古丁依賴：戒=、古柯鹼依賴性 '古 賴性及鴉片戒斷症。、匕丁鹼戒斷症、鴉片依 3〇.根據申請專利範圍第25項 疾病係選自下述缸群夕私人 一 /、_该中樞神經系 因性暴食症。 食失調症：心因性厭食症及心 利範圍第25項之用途，其 選自下述組群之情绪失調 神：系 情緒失調症。 影庇及物質誘發之 根據申請專利範圍第2S 疾病係偏頭痛。 員之用途’其中該中樞神經系 =申請專·圍第25項之料，其巾該巾 =㈣下述組群之癲癇或抽搐性疾病:全身性= =、全身性抽搐癲癇、輕癲性癲癇重積症、重癲性 =重積，、伴隨或不伴隨意識障礙之局部癲癇、嬰兒 !挲、局部持績性癲癇、及其他型癲癇。 34.，據申請專利範圍第25項之用途，其中該中樞神經系 疾病係兒童期疾病。 ’、 故:艮據申請專利範圍第34項之用途，其中該兒童期疾病 你左忍力不足/過動症。 36.根據申請專利範圍第25項之用途，其中該中枢神經系 疾病係選自下述組群之認知障礙症：譫妄、物質誘發之 31 32 33 67 200900391 古；頓：妄、癡呆症、由於HIV疾病之癡呆症、由於 :胃犬氏:：之癡呆症、由於巴金森氏症之癡呆症、阿滋 礙氏里癡呆症、物質誘發之持續性癡呆症及輕度認知 37.根據申凊專利範圍第25項之用拎 佐〜貝之用延其中該中樞神經系 疾病係選自下述組群：隹岸 „ 夂屁槓神分裂症、偏頭痛、 憂#症、及癲癇。 —種使用如申請專利範圍第1至2〇項之任一項之化合 10 15 ” mGiuR2之正位促效劑組合之用途，其供製造醫藥 =治療或預防哺乳動物，包括人類，之如申請專利範 圍弟24至37項之任一項所述症狀。 39.—種使用如申請專利範圍帛U2〇項之任一項之化合 物用於治療根據申請專利範圍第2 4至3 7項之任一項之 症狀或疾病的用途。 40 .一種用於製備如申請專利範圍第1項之化合物之方 法’其特徵為 a)使式（II)中間體（式中Y代表適當釋離基）與式（111)中 間體於適當反應惰性溶劑中，適當鹼存在下，於加 熱條件下進行反應；或使式（11)中間體與式（111)中間 體於適當反應惰性溶劑中，適當鹼、適當觸媒存在 下’於加熱條件下進行反應 68 200900391

   (II)

   其中心與112如申請專利範圍第1項中所界定； b)使式（I-b)化合物與適當氟化劑 1 ’ 中，中度低溫下進行反應 ^反應m

   其中L代表Cl_4烷基及Rl如申請專利範圍第i項中 所界定； 0使中間體式（IV)與適當氣化劑於適當反應惰性溶劑 中，中度低溫下進行反應

   ίο 其中Ri如申請專利範圍第1項中所界定； d)使中間體式（IV)與適當氟化劑於適當反應惰性溶劑 中，中度低溫下進行反應 η

   69 (XIV) .200900391 其中Rl如申請專利範圍第！項中所界定及R，2代表 被氟取代之Ci_4烷氧基； 或、如果為要，則進一步根據技藝已知之轉化程序 使式（I)化合物互相轉化；或進一步地，如果需要， 則利用以酸處理，使式（I)化合物轉化為具治療活 性之無毒酸加成鹽，或相反地，利用以鹼處理，使 該酸加成鹽型轉化為游離鹼；或，如果需要，則製 備其立體化學異構物型。 41· 一種具下式（I，，）之化合物

   包括其任何立體化學異構型，式中 Rl為C4-6烷基，或被C3.7環烷基取代之Cw烷基； 為氫；羥基；氟；被羥基取代之Cw烷基；被氟 取代之Cw烷基；或被氟取代之C】·4烷氧基； 為氫或鹵基； 惟若尺3為鹵基，則R2為羥基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 2· 種具下式（Γ)之化合物 ,200900391

   d') 包括其任何立體化學異構型，式中 Rl為C4_6烷基，或被c3_7環烷基取代之Cl-3烷基； R3為氫或鹵基； 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 43·如申請專利範圍第42項之化合物，其中r3為鹵基。 44·如申請專利範圍第43項之化合物，其中r3為氯。 •如申睛專利範圍第44項之化合物，其中該化合物為

   ，或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑 合物。 71 200900391 备 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   20 5 25