PL201530B1

PL201530B1 - Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin

Info

Publication number: PL201530B1
Application number: PL359333A
Authority: PL
Inventors: Gallemi Carles Farrerons; Ruiz Juan Lorenzo Catena; Serrat Anna Fernandez; Bono Ignacio Jose Miquel; Lopez Dolors Balsa; Navarro Jose Ignacio Bonilla; Arnal Carmen Lagunas; Roca Carolina Salcedo; Garcia Andres Fernandez
Original assignee: L V A T Lab Sa
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2009-04-30
Also published as: BG66102B1; IL153707A0; BR0112297A; EP1300407A1; HUP0301414A3; TR200400420T4; OA12300A; US6916828B2; MXPA03000141A; DE20122417U1; EA200300072A1; CN1449396A; US20040235887A1; HU229306B1; EP1300407B1; DK1300407T3; PL359333A1; AU2001266100B2; CA2414514A1; BG107474A

Abstract

Ujawniono karbaminiany pochodne aryloal- kiloamin o wzorze (I), jak równie z stereoizome- ry, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Ujaw- niono równie z zastosowanie zwi azku wed lug wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywo lanych acetylocholinowym recep- torem M 3 muskarynowym tj. nietrzymania mo- czu, zespo lu nadpobudliwego jelita, chorób dróg oddechowych, chorób wybranych z grupy sk ladaj acej si e z przewlek lej choroby obturacyj- nej p luc, przewlek lego zapalenia oskrzeli, ast- my, rozedmy p luc i zapalenia sluzówki nosa. PL PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 359333 ⁽¹³⁾

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 25.06.2001 ^{(51) Int.Cl.}

C07D 453/02 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/439 (2006.01)

25.06.2001, PCT/ES01/00252 A61P 11/02 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

03.01.2002, WO02/00652 PCT Gazette nr 01/02

Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin i zastosowanie karbaminianów pochodnych aryloalkiloamin (30) Pierwszeństwo:

27.06.2000,ES,P200001661 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

23.08.2004 BUP 17/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu:

LABORATORIOS S.A.L.V.A.T., S.A.,

Esplugues de Llobregat,ES (72) Twórca(y) wynalazku:

Carles Farrerons Gallemi,Mataro,ES Juan Lorenzo Catena Ruiz,

L'Hospitalet de Llobregat,ES

Anna Fernandez Serrat,Sant Cugat del Valles,ES

Ignacio Jose Miquel Bono,

L'Hospitalet de Llobregat,ES

Dolors Balsa Lopez,Badalona,ES

Jose Ignacio Bonilla Navarro,Daganzo de Arriba,ES

Carmen Lagunas Arnal,

L'Hospitalet de Llobregat,ES Carolina Salcedo Roca,Corbera,ES Andres Fernandez Garcia,Barcelona,ES (74) Pełnomocnik:

Ewa Wojasińska, POLSERVICE,

Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ Ujawniono karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I), jak również stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Ujawniono również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym tj. nietrzymania moczu, zespołu nadpobudliwego jelita, chorób dróg oddechowych, chorób wybranych z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.

PL 201 530 B1

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków typu N-fenylo-N-alkilokarbaminianów chinuklidylu działających jako antagoniści receptora muskarynowego i ich zastosowania do zapobiegania i leczenia chorób związanych z drogami oddechowymi, przewodem pokarmowym i układem moczowym.

Wiadomo, że związki wykazujące efekt antagonizowania receptora muskarynowego indukują rozszerzenie oskrzeli, inhibicję aktywności żołądkowo jelitowej, obniżenie wydzielania kwasów żołądkowych, suchość w ustach, mydriazę, częstoskurcz jak również inhibicję skurczów pęcherza moczowego.

Pomiędzy 1983 i 1993 dokonano ciągłego postępu w wiedzy na temat farmakologii receptora muskarynowego. W tym czasie sklonowano i dokonano ekspresji wszystkich pięciu ludzkich genów kodujących podtypy (m1, m2, m3, m4 i m5) receptora muskarynowego, które kodują pięć receptorów czynnościowych (M1, M2, M3, M4 i M5). Chociaż M5 nie został całkowicie scharakteryzowany, uznano go za receptor czynnościowy zgodnie z NC-IUPHAR Guidelines (M.P.Caufield et al.; Pharmacol.Rev. 1998, 50, 279-290).

Receptor M1 jest postsynaptycznym receptorem neuronalnym umiejscowionym głównie w mózgu i obwodowych gruczołach przywspółczulnych. W sercowym mięśniu gładkim występuje głównie populacja receptorów M2. Receptor M3 jest na ogół umiejscowiony w gruczołowych tkankach zewnątrzwydzielniczych, takich jak gruczoły ślinowe. Receptor M4 występuje głównie w korze mózgowej, ciele prążkowanym i w niektórych punktach obwodowych poszczególnych organów. Receptory M2 i M3 istnieją razem w mięśniach gładkich jelit, pęcherza i oskrzeli. Tym nie mniej powszechnie przyjęta opinia na temat działania jest taka, że receptor M3 odpowiada za efekt kurczenia się endogennych przekaźników nerwowych w tych trzech ostatnich tkankach. Tak więc wydaje się interesujące otrzymywanie selektywnie działającego antagonisty receptora M3 w celu zapobiegania niekorzystnym efektom związanym z blokadą innych receptorów muskarynowych. W chwili obecnej oksybutynina (Nippon Shinyaku) i tolterodyna (Pharmacia) są, obok innych, dostępnymi w handlu związkami, wykazującymi obniżoną selektywność w stosunku do receptorów M2 i M3. Jednak darifenacyna (Pfizer) i YM-905 (Yamanouchi), oba w fazie badań, wykazują aktywność antagonistów M3 bez żadnego znacznego

Zgłoszeniami patentowymi zastrzegającymi związki o budowie karbaminowej jako selektywnych antagonistów receptora M3 są: JP 04/95071-A, WO 95/06635-A, EP 747355-A i EP 801067-A. Wszystkie opisują karbaminiany różne od opisanych w niniejszym wynalazku, a ostatni opisuje związki strukturalnie najbliższe do tu zastrzeżonych.

PL 201 530 B1

Tak więc jest zrozumiałe, że jest znaczne zainteresowanie nowymi środkami leczniczymi, które są selektywnymi antagonistami receptora M3.

Przedmiotem wynalazku są karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I)

w którym R1, R2 i R3 są takimi samymi lub różnymi rodnikami przyłączonymi do pierścienia benzenowego w każdej z możliwych pozycji i są wybrane z grupy składającej się z H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F, karbamoiloaminowej, (C1-C4)alkilowej i (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH; alternatywnie R1 i R2 albo R2 i R3 mogą tworzyć dwurodnik wybrany z grupy składającej się z -CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-; a

R4 jest rodnikiem wybranym z grupy składającej się z grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej, 1-,2-benzodioksanylowej, fenylowej i fenylowej podstawionej jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH i (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F;

i jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe przy azocie chinuklidylowym, jak również stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.

Korzystnie R4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z: OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH oraz (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F.

Korzystnie R4 jest wybrany z grupy składającej się grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej i 1-,2-benzodioksanylowej.

Korzystnie azot pierścienia chinuklidynowego tworzy dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe.

Korzystnie centrum steryczne odpowiadające pozycji 3 w pierścieniu chinuklidynowym jest (R), o wzorze

PL 201 530 B1

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym.

Korzystnie wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, w którym nietrzymanie moczu jest spowodowane wiotkim pęcherzem.

Korzystnie do leczenia zespołu nadpobudliwego jelita.

Korzystnie do leczenia chorób dróg oddechowych, w którym chorobę wybiera się z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.

W przypadkach, gdzie związki o wzorze (I) mają węgiel asymetryczny, ich mieszaniny racemiczne można rozdzielać na enancjomery konwencjonalnymi metodami, takimi jak rozdział za pomocą chromatografii z chiralną fazą stacjonarną lub przez krystalizację frakcjonowaną ich soli diastereoizomerycznych. Te ostatnie można otrzymać przez reakcję z enancjomerycznie czystymi kwasami. Związki chiralne o wzorze (I) można także otrzymać za pomocą syntezy enancjoselektywnej poprzez chiralne związki prekursorowe.

Niniejszy wynalazek dotyczy także fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych karbaminianów o wzorze ogólnym (I), a zwłaszcza soli z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy, jak również z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, winowy i maleinowy.

Związki o wzorze ogólnym (I) można otrzymać dwiema ogólnymi metodami (mianowicie A i B) przedstawionymi schematycznie poniżej. Wyjściowe aryloalkiloaminy (II) są dostępne w handlu lub można je otrzymać znanymi metodami, takimi jak alkilowanie anilin, redukcyjne aminowanie lub redukcja anilidów.

Zgodnie z metodą A, najpierw prowadzi się acylowanie aryloalkiloaminy (II) przez chloromrówczan (np. metylochloromrówczan, etylochloromrówczan lub 4-nitrofenylochloromrówczan) w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, 1,2-dichloroetanie, tetrahydrofuranie lub toluenie) w temperaturze sięgającej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach wskazane jest prowadzenie reakcji z użyciem odpowiedniego chloromrówczanu jako rozpuszczalnika lub użycie zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina lub węglan potasowy. Następnie wprowadza się resztę alkoksylową za pomocą reakcji transestryfikacji pomiędzy pośrednim karbaminianem (III) i 3-chinuklidolem stosując zasadę, taką jak sód metaliczny, wodorek sodu lub metanolan sodu. Reakcję można prowadzić w temperaturze sięgającej od 20°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika.

Według Metody B najpierw poddaje się reakcji 3-chinuklidol z chloromrówczanem (np. trichlorometylochloromrówczanem) w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, 1,2-dichloroetanie) w temperaturze refluksu rozpuszczalnika, w celu otrzymania odpowiedniego chlorowodorku chloromrówczanu chinuklidolu. Następnie acyluje się aryloalkiloaminę (II) chloromrówczanem chinuklidolu. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku (np. dimetyloformamidzie, CH2Cl2, CHCl3, 1,2-dichloroetanie) w temperaturze sięgającej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.

Jak zilustrowano w załączonych testach na wiązanie ludzkiego receptora muskarynowego, związki według wynalazku są selektywnymi antagonistami receptora M3 w przeciwieństwie do receptora M2. Z tego powodu można je stosować do leczenia nietrzymania moczu (zwłaszcza spowodowanego wiotkim pęcherzem), zespołu nadpobudliwego jelita i zaburzeniami oddechowymi (zwłaszcza przewlekłą chorobą obturacyjną płuc, przewlekłym zapaleniem oskrzeli, astmą, rozedmą płuc i zapaleniem śluzówki).

Karbaminiany o wzorze (I) stosuje się do otrzymywania leków do leczenia następujących chorób: nietrzymania moczu, zwłaszcza spowodowanego wiotkim pęcherzem; zespołu nadpobudliwego jelita; zaburzeń oddychania, zwłaszcza przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki.

PL 201 530 B1

Następujące testy pokazują aktywność antagonisty M3 związków o wzorze (I), jak również ich selektywność w stosunku do receptora M2. Podano wyniki otrzymane dla sklonowanych ludzkich receptorów muskarynowych M2 i M3 i opisano zastosowaną metodykę.

Stosowano membrany z komórek CHO-K1 transfekowane ludzkimi receptorami M2 lub M3 (Biologia Receptora). W sumie procedura doświadczalna dla obu receptorów była następująca: błony (1520 μg) inkubowano z [³H]-NMS (0,3-0,5 nM) przez 60 min w 25°C w obecności lub bez antagonistów. Inkubowanie prowadzono w 96 studzienkowych polistyrenowych mikropłytkach przy całkowitej objętości inkubacyjnej 0,2 ml PBS pH 7,4. Wiązanie niespecyficzne oznaczano w równoległych próbach w obecności atropiny (5 μM). Próbki sączono przez włókno szklane typu GF/C inkubowane wcześniej z PEI 0,3%. Filtry przemywano 3-4 razy za pomocą 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl, pH 7,4 w 4°C i su6

PL 201 530 B1 szono w 50°C przez 45 min. Radioaktywność związaną na filtrze oznaczano ilościowo za pomocą scyntylacyjnego zliczania w cieczy.

W celu obliczenia stał ej inhibicji (Ki) analizowano krzywe przemieszczenia stosują c regresję nieliniową (GraphPad Prism). Stałą dysocjacji (KD) [³H]-NMS dla każdego receptora otrzymano z krzywych nasycenia otrzymanych w tych samych warunkach, co w doświadczeniach prowadzonych z antagonistami. Otrzymane wyniki, wyraż one jako średnie dwóch niezależ nych doś wiadczeń , z których każde było dublowane, przedstawiono w tablicy poniżej. Stosunki M2/M3 większe niż 1 wskazują na selektywną aktywność antagonisty M3.

P r z y k ł a d y

Produkt pośredni 1: Chlorowodorek chloromrówczanu (R)-3-chinuklidylu

Do roztworu 8,7 ml (74,8 mmola) chloromrówczanu trichlorometylu w 240 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 4,75 g (37,4 mmola) (R)-3-chinuklidolu w 240 ml dichlorometanu w 0°C, w oboję tnej atmosferze i przy ciągłym mieszaniu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 8,46 g (37,4 mmola) białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu związkowi. IR (KBr, cm^-1): 3380, 2650-2500, 1776.

P r z y k ł a d 1: Chlorowodorek N-benzylo-N-fenylokarbaminian 3-chinuklidylu

Metoda A

Do roztworu 5,1 g (20 mmoli) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu etylu (Dannley, L.J.Org.Chem. 1957, 22, 268) i 7,63 g (60 mmoli) 3-chinuklidolu w 120 ml toluenu dodano 800 mg (20 mmoli) wodorku sodu (60% zawiesina w oleju) i mieszaninę gotowano przez trzy godziny. Przez ten czas uzupełniano oddestylowaną objętość toluenu. Surowy produkt reakcji pozostawiono aby ostygł i rozcieńczano toluenem (250 ml), przemyto wodą i suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej traktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem; oddestylowano rozpuszczalnik, a otrzymaną substancję stałą traktowano mieszaniną octan etylu/eter dietylowy 1:1 uzyskując 230 mg (0,6 mmola) białej substancji odpowiadającej tytułowemu związkowi (temperatura topnienia: 54°C).

Metoda B

Do zawiesiny 750 mg (2,58 mmola) chlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidylu w 20 ml 1,2-dichloroetanu dodano kroplami roztwór 395 mg (2,15 mmola) N-fenylobenzyloaminy w 5 ml 1,2-dichloroetanu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Surowy produkt pozostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość czyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform-metanol 10:1) co dało 720 mg (1,95 mmola) higroskopijnej piany odpowiadającej tytułowemu związkowi. IR (KBr, cm^-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm^-1. ¹H-RMN (ó_TMS, CDCl₃, ppm): 12,30 (1H,s), 7,20-6,90 (10H,m), 5,10 (1H,m), 4,83 (2H,m), 3,52 (1H,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (1H,m), 2,34 (1H,s), 1,92 (2H,m), 1,60 (2H,m).

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek N-benzylo-N-fenylokarbaminianu (R)-3-chinuklidylu

Tytułowy związek otrzymano postępując sposobem opisanym w Przykładzie 1 (Metoda A), wychodząc z 390 mg (1,5 mmola) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu etylu, 587 mg (4,6 mmola) (R)-3-chinuklidolu i 61 mg (1,5 mmola) wodorku sodu. Otrzymaną pozostałość czyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform:metanol 5:1), wydzielony olej traktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie otrzymaną substancję stałą traktowano eterem etylowym i suszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 310 mg (0,8 mmola) białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu chlorowodorkowi. Temperatura topnienia 50°C, [a]²⁵D: -26,5(c=1,0, H₂O) , IR (KBr, cm^-1): 2700-2300, 1700 cm^-1. ¹H-RMN (S_TMS, CDCl3, ppm): 12,30 (1H,s), 7,20-6,90 (10H,m), 5,10 (1H,m), 4,83 (2H,m), 3,50 (1H,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (1H,m), 2,35 (1H,s), 1,99 (2H,m), 1,61 (2H,m).

P r z y k ł a d 3

Jodek (R)-3-(N-benzylo-N-fenylokarbamoiloksy)-1-metylochinuklidyniowy

Roztwór 300 mg (0,89 mmola) N-benzylo-N-fenylokarbaminianu (R)-3-chinuklidylu (Przykład 2)

60 μ! jodku metylu (0,98 mmola) w 9 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Surowy produkt reakcyjny pozostawiono, aby ostygł do temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą traktowano eterem etyPL 201 530 B1 lowym i suszono pod próżnią w 40°C uzyskując 480 mg (0,89 mmola) higroskopijnej białej substancji stałej odpowiadającej tytułowemu związkowi.

IR (film, cm^-1): 1690.

P r z y k ł a d 4

N-tlenek karbaminianu N-fenylo-N-benzylo-3-chinuklidylu

Zawiesinę 300 mg (0,9 mmola) karbaminianu N-fenylo-N-benzylo-3-chinuklidylu w 20 ml dichlorometanu i 95 mg (1,1 mmola) wodorowęglanu sodu ochłodzono do 0°C, a następnie dodano 567 mg (1,1 mmola) kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego (70%). W ciągu 1 godziny doprowadzono mieszaninę reakcyjną, mieszając, do temperatury pokojowej. Następnie przemyto warstwę reakcyjną 5% roztworem tiosiarczanu sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość czyszczono na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent chloroform:metanol 5:1. Otrzymano 289 mg (0,82 mmola) bezbarwnego oleju odpowiadającego tytułowemu związkowi.

IR (film, cm^-1): 1702.

Następująca tablica zawiera inne przykłady, które otrzymano w analogiczny sposób do wcześniejszych przykładów, co jest zrozumiałe dla każdego fachowca w tej dziedzinie. Wartości aktywności antagonisty ludzkiego M3 (wyrażone jako stała powinowactwa wiązania, Ki (nM)) pokazano w kolumnie M3. Stosunek pomiędzy powinowactwami do receptora M2 i M3 pokazano w kolumnie M2/M3, gdzie wartości większe niż 1 wskazują na selektywność dla receptora M3.

Przykład		M3	M2/M3	IR (cm^-1)
Oksybutynina	3 V 2'	1,29	14
Tolterodyna	ó	47,5	1
Darifenacyna		2,23	28
YM-905	°i;r.....G	1,72	24

PL 201 530 B1

1	C.....:,e	0,45	10	1700,0
2	σ	0,31	5	1700,0
3	JL ^v 0 \ σ	2,6	7	1690,9
4	r O,	-	-	1702,3
5	-i Π ^=° o ©	0,047	47	1706,1
6	Ć.....;', S C	0,21	87	1704,1

PL 201 530 B1

7	Br Tj,?. c	2,05	19	-
8	AA ć	0,2	11	1712,7
9	F ^FAa .a 7	19,6	9	1713,6
10	(*XA A A^	0,14	44	1693,8
11	LXkizX .'^a^n aT AA ^o X^A	6,12	11	1697,7
12	0 Ca o A	30,7	6	1687,9

PL 201 530 B1

13	σ	4,31	17	1702,3 2229,8
14	ρ^°^ΗΡ Κ/Χΐ	0,31	21	1702,0 3460,5
15	Me Ύ'Κ χ> οί	0,53	21	1702,2
16	''''' CĆ	4,23	13	1712,0
17	F ^F\/^J	0,054	196	1704,1
18	k’·'	0,92	154	-

PL 201 530 B1

19	CK	xF _	γ>^Ν	1,2	23	1707,6
z γ /Y YY	XX	,i A ΊΟ·
		ci ^Y		<_t	X
20		K\	nA	ΝΤ'Κ	K	0,33	149	1706,1
			Ψ
		F
	F	KY	/F ₍
21			xX	\ .Ά X '	Y^N	104,5	5	1714,0
		Υ^γ
	cK		Yi
		As
22		\K\		\ ! Y	0^N	0,51	21	1700,0
		XY
			Ψ
		Cl Κγ			l\7\l
23			\N^	«Ύ. ₁1 X	tKN	0,73	118	1694,1
		/X
	^cr	x\X	A_F
		Ύχ	XI
24	F	\yk Y^K	hK	\ .'Ά X ·		0,48	33	1707,9
			X

PL 201 530 B1

25	i?	1,7	19	1693,6
1	^xhK ^F	ku ,,'k X)''	k^N

		^<*k		..''k	kJZhl
26						0,1	50	1697,8

			/F ₍
		\^k		\ ,,ik. Ό	C^ⁿ
27						0,37	92	1704,1
	cK
		F

		\^k	TF	ku , 1 ¹ k	k>N
28		Y^Y				1,5	35	1693,6
		k^
		Cl

				ku 1’k. x>	O^N
29		XV				1,4	50	1715,3
	Cl^z	-k^J
		Cl

PL 201 530 B1

30		^A AA^ AA F	ίμ^Α)···''^	Aⁿ	0,09	74	1694,1
		^A		r
				X>·'^
31						0,32	52	1698,2
		\A
		F
		AA	_ZF
		AA	\n^		AA
32		AA				3,3	19	-
		-AA
		F
	f	4	i	? f	CAl
33	ί	\A*C	^xrA	A··	A	0,4	142	1701,3
		AA
		AA	^F
		F
		A	s	<
		\>^A		·χ>-^	Ó^N
34		aa				0,3	90	1693,5
		AA'	^XF
		F

PL 201 530 B1

35	ύ\_ΝΧ₀.Ό ,'C(,	0,031	839	1699,7
36	Yy¹ F	0,04	545	1698,0
37	Υγ¹ F/γ F	0,66	134	1703,8
38	i'^e	0,23	40	1702,5
39	F	0,32	84	1701,8
40	J^J' ®	0,066	92	1700,3

PL 201 530 B1

41		0,11	271	1701,9
42	^h,kjO^	1,17	38	1697,7 3360,0
43	Νβ-'^^'Ί	0,9	31	1698,2 2226,0
44	^Η2^θθ^	7,7	6	-
45	οί	0,18	37	1706,2 3000-3400
46	Λ''' ‘' ΟΗ	0,15	33	1693,8 3420

PL 201 530 B1

47	XX ρ	,.«'kk	5,7	33	1692,6 3270,3
hct	Wk \k
		Cl
		(Ί P
		kk\_Nkk	. ..'-kk
48		jWk		0,43	24	1704,1
	a	kk V
		P
		k\_N/k	„.kk
49		νν \k		10,1	7	1701,5
	4	zO
	1 F
		x\ P
		kk\_Nkk	„.kk
50	I	vk		0,84	26	1698,0
		^kk
		Cl
		xk p
51	kk	kxk_Nkk x\x	„,<kk	51,9	3	-
		k\k

		P
52	V	Y	,„.kk	1,2	25	1708,4
	c<

PL 201 530 B1

53		1,25	26	1701,7
54	Σ .7 7	0,6	32	1696,0
55		0,35	110	1698,6
56	cy,7	0,75	37	1693,6
57	σ''' Σ^:.	0,025	300	1705,1
58	\| ,Σ Σ'	0,088	93	1704,1
59		0,77	90	-

PL 201 530 B1

60		0,02	48	1710,6
61	ϋ,', ss	0,35	74	1704,5
62	F ΟχΝΑθ,-'Θΐ	0,22	115	1707,6
63		0,06	64	1696,3
64	F^O	3,6	30	-
65	α;. ©'	14,3	13	1694,0
66	χ' '	4,7	18	1702,5

PL 201 530 B1

67	r^i P	, .e^r	3,8	19	1698,1
A· Γ^Ί	v\
		^F ?	Κ^λΊ i’
		A-	A
68				9,9	5	1706,9

	ΓΤ	I	Ι\/\Ί ^r
69	σ	j^S>·		14,1	8	1715,5

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Karbaminiany pochodne aryloalkiloamin o wzorze (I) w którym R1, R2 i R3 są takimi samymi lub różnymi rodnikami przyłączonymi do pierś cienia benzenowego w każdej z możliwych pozycji i są wybrane z grupy składającej się z H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F, karbamoiloaminowej, (C1-C4)alkilowej i (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH; alternatywnie R1 i R2 albo R2 i R3 mogą tworzyć dwurodnik wybrany z grupy składającej się z -CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-; a

PL 201 530 B1

2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z: OH, SH, CN, F, Cl, Br, J, grupy karbamoiloaminowej, hydroksykarbonylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilotiowej, (C1-C4)alkilowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilowej podstawionej jednym lub kilkoma F lub OH oraz (C1-C4)alkoksylowej podstawionej jednym lub kilkoma F.

3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest wybrany z grupy, składającej się grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheksenylowej, norbornenylowej, bicyklo[2.2.1]heptanylowej, 2-,3-tienylowej, 2-,3-furylowej, 2-,3-,4-pirydylowej, 1-,2-naftylowej, 1-,2-benzodioksolanylowej i 1-,2-benzodioksanylowej.

4. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym azot pierścienia chinuklidynowego tworzy dopuszczone do stosowania w farmacji sole (C1-C4)alkiloamoniowe.

5. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym centrum steryczne odpowiadające pozycji 3 w pierś cieniu chinuklidynowym jest (R), o wzorze

6. Zastosowanie zwią zku okreś lonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób wywołanych acetylocholinowym receptorem M3 muskarynowym.

7. Zastosowanie według zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.

8. Zastosowanie wedł ug zastrz. 7 w którym nietrzymanie moczu jest spowodowane wiotkim pęcherzem.

9. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia zespołu nadpobudliwego jelita.

10. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia chorób dróg oddechowych.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym chorobę wybiera się z grupy składającej się z przewlekłej choroby obturacyjnej płuc, przewlekłego zapalenia oskrzeli, astmy, rozedmy płuc i zapalenia śluzówki nosa.