HU229306B1

HU229306B1 - Carbamates derived from arylalkylamines

Info

Publication number: HU229306B1
Application number: HU0301414A
Authority: HU
Inventors: Gallemi Carles Farrerons; Ruiz Juan Lorenzo Catena; Serrat Anna Fernandez; Bono Ignacio Jose Miquel; Lopez Dolors Balsa; Navarro Jose Ignacio Bonilla; Arnal Carmen Lagunas; Roca Carolina Salcedo; Garcia Andres Fernandez
Original assignee: L V A T Lab Sa
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2013-10-28
Also published as: AU2001266100B2; DE60102160T2; CR6889A; EA005520B1; CN1227251C; US6916828B2; AP1420A; BG107474A; ATE260277T1; MXPA03000141A; UA72632C2; ZA200300644B; US20040235887A1; WO2002000652A1; PL359333A1; HUP0301414A3; NO20026211D0; BR0112297A; KR20030022159A; OA12300A

Description

A találmány tárgya kisnklidil-N-íenil-ffi-ailírl-karhaináí típusú új vegyületek, melyek nte receptor antagonisták, továbbá az ilyen vegyületek előállítása és alkalmazása a légúti traktus, az emésztő traktus és a húgyrenászer betegségeinek kezelésére és. megelőzésére.

ismeretes, hogy snuszkatih receptor atnagonizáló vegyöMek értágitást, gyomor-bélrendszeri aiotilit&s· gátlást, gyomorsav kiválasztás csökkentést, szájszárazságot, puplikitágulásti incbikardfát, valamiül a húgyhólyag Összehúzódásának gátlását idézik elő.

1983 és 1993 kozott folyamatos haladást értek el a .muszkám* receptor farmakológiájának jnegísmorésében,. Ezalatt az időszak alatt összesen Sí, tatáit géneket kódoló maszkán» receptor altípust (ml, m2, m3, m4 es m5) klónoztak és expresszáiíak, amelyek ót funkciós receptor!. (Mt, Mj, Mj. bL és M_s) kódoltak. Sár az M;-öt sem teljeses jellemezték, NC-ÍUPHAR Goidetines .szerint (M.P. Czsi&Id és tsai; Pfeannacol Rév, 1998, 50, 279-290) már funkciós receptornak tekintik.

Az M_t receptor egy poszí-szioaptikes neuronálss receptor, amely főleg az agyban és perifériás paraszimpatstites mirigyekben helyezkedik el. A sírna szívizomban M₂ receptorok fő populációja található, Az Mj receptor túlnyomórészt a mírigyszerű, külső elválasztás!) szövetekben található, pl, nyálmingyekben. Az M₄ receptor az agykéregben, a striátiímban és bizonyos perifériás helyeken van jelen bizonyos fajokban, A bélrendszer, a hólyag és a hörgő simaizmában együtt léteznek az. M₂ és Mj receptorok. Ennek ellenére az általában elfogadott lunkcíós információ azt matatja, hogy az Mj receptor felelős az utóbbi 3 szövetben levő endogén nearotranszmitícr összehúzó hatásáért. Ezért érdekesnek tűnik, hogy M? receptor szelektív antagonistákat kapjunk, és így elkerüljük az egyéb muszknria receptorok gátlása következtében fellépő káros hatásokat Jelenleg, az oxihutínxn (Νίρροη Sbinyakn) és a tolterodm (Pharmacia) kaphatók többek között a kereskedelemben, mind a kettő az M₂ és M? receptorokra csökkent szelektivitást mutat. .Azonban a áarifenacin (Pfizer) és az YM-9Ö5 (Yamanouchi) termék (mindkettő fejlesztési stádiumban van) Mj aaíagwista hatást matat anélkül, hogy jelentős affinitást mutatna az M₂ receptorra.

Oxibuflmn

Toderodsn

Aktaszám: 98170-5®1/SG ?

χ χ * ♦ X * *

Φ * Φ ΦΦ *

«. Φ. Φ * » » . « λ» ΦΦ» »♦* *

Az alábbiakban közlünk néhány szabadalmi bejelentést, ainelyekben karbamid szerkezetű vegyüieteket igényelnek szelektív M3 receptor aníagonisfakéítt: JP 04793G71-A, WO 95/06635-Á, EP 747355-A és EP 801067-Á.

Valamennyi a jelen találmányban leírtakról eltérd karbamátokat tár lel. Az Acta Pharm, Suecica 5, (1968), 71-76. leltár antlkolínere; kinuklfem-k&rbamáíöfeat és a jelen íslábttársyban szereplőkhöz szerkezetileg legközelebb álló vegyüieteket írja le,

Eriket© tehát, hogy komoly érdek fűződik szelektív M_s receptor antagonisU új gyógyászati hatóanyagok elöál I Írásához.

A jelen találmány tárgya új (i) állalános képletű karbamátok.

ahol Rl, R2, R3 azonos vagy különböző, bármelyik lehetséges helyzetben kapcsolódik a beozolgyürühöz, és jelentésük' Inörogénatons, hidroxil-, íío-, elanocsoporí, fluor-, klór-, bróm-, jődatom, 1 -4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy vagy több tluoraícmmal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karbamoil-ammocsoport, 1 -4 szénatomos alkilesoport, egy vagy tóbb tluoraíomntal vagy hldroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos atkilcsoporb vagy El és E2 vagy E2 és R3 együtt kétértékű csoportot képezhet, amely lehet —Cblj-CI-Ij-í.'H₂- vagy -CE^-CHj-Cí.E-C.íL-csoíXjrí.: és

R4 jelentése dklopropil-, eíklobutík ciklopentil-, eiklohexii-, clldehexenil-, rtorbomenil-, bicíklo[2.2.1 jheptasíl-, 2-, 3~, 4-piridíl-, 1-, z-nafíil·-, I 2-bsnzodíoaolaoil-, 1-, 2-benzodloxanil-, egy vagy több hidroxil-, ti©-, ciaooesopordal, tteor-, klór-, bróm-, jóslatommal, karhamoil-amino-, hidroxikarbosib, 1-4 szénatomos aikoxí-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-tio~, 1-4 szénatotnos alkíi-, 1-4 szettatomos alkoxíosoporttal szubsztituált feniiesoport, egy v&gy több íluoratonmtai vagy hidroxilesoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkrlosoportial vagy egv vagy több fíaoratommsl szofesztítnálí 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált feniiesoport;

vifemrmt ezek gyógyászatilag elfogadható, 1-4 szénatomos 3Íkil-;mmtó.tdöütsói s kinukiidü-sitóegéneri «χ ** ♦ « »** és M-exidjai a kímiklixní-nj-rogénen, valasnat smefeoizmsierjei, sztereoízomer elegyes, gyógyászafl&g elfogadható sói és gyógyászatilag elfogadható szolvátjai.

A jelen találmány tárgya továbbá a 3-1άηΛΚ^Π.-Ν-&δΒΖϊί-Ν-ί«8ί:ί1-1ί88%8ϊηέί-Βί.ώ·«Λ>π<ϊ,. az (R}~ S-kiíraklidil-N-benzli-N-fenii-kafbaarát-hiáreklorid, az (R}~3--(N-benzi.l-N-leml-karh?.m©il-oxi)-l-n-ietilkianklldintont-jodid, azN-fenil-N-beíJÁl-á-kianklidil-.karfeaaíáí-N-oxid, az (Rj-a-kirinklidil-N-benzd-N(i-fnoío-fesiilj-karbamáí, az (Sj-S-kiaokB-diVN-beszS-hHS-kíoro-fOTÜl-karbaxnál,· ^a:í (R}-3-kírínkíidilbr-beszil-N-fS-bronjo-feniij-karfeaKJát, az (R)-3-Sanokhdii-N-benzll-N--(2.,6-d):flaoro-fe.tn:Í)-karba.máá az ÍR)-3-kmukfid8-N-ímsU-N-(3,4-difi«<sre-feöfl)-kaíbmnát, as (R)-3-kás»kbdsl-N-befizil-N-(m-t©Íil)karbamái, az ^.)-3-iaa«ktídsf-N“hes2Íl-N-C2,6-dl-metil-Fenií)-karbamát, ss (Rl-S-kirmklldii-N-bensii-N(5-to:fan:l!-karhíímát, sz (R!-3-kHM.tk:Hdil-M-hensil-N-{4-CÍariO-ieínl)-k£K-bamát, az (R.)-3-ikiaukhdxl>K· benzií?-bÍ“(2-áidrexi-fend)‘ksrbamát, az (K>3-“|N-'bea2Ü”N-(o»tohl)“ktabaaicáí“OXÍ)í- ssetilktoakl-dirdnm-jodid, (R)-3-:[N-berrz3Í-N-{2~lki©ro-íén.il)-karbamoü-oxi]-l- metii-ktoaldidiaitito-jodid is.

Áz egyik változat szériát R4 jelentése egy vagy több hidroxil-, ti©-, ciar>ocsoporttal, fiaor-, kiér-, hróre-, jód&tómmal, karbantoikamin-, hidroxi-karhonil-, 1.-4 szénatomos slkoxi-kas'bonil-, 1-4 szénatomos aikil-tto-, 1-4 szénatomos alkil·, M szénatomos slkoxíesoporttal sxnhsziitoáli femlcsoport, egy vagy több ftóoratómmal vagy hidroxilesoporttal sznbsztitoált 1 -4 szénatomos alkilesopo-ltai vagy egy vagy több fínoratoarmal szabsztitoáit 1-4 szénatomos alkoxjcsoporttal szubsztituált feniksoport. Egy további változat szerint R4 jelentése a következő: eitóopropil·, ciklobmil- ciklopentil-, eiklobexil-, eíklohexeml·, jjorberaeml·, bsciklo[2,2.1]heptatti.l·, 2-, 3-tienil-, 2-, 3-fdril-, 2-, 2-, 4-piridíl-, 1-, 2-eaftíl, 1-, S-benzödioxolaril- vagy 1-, 2-benzodloxanil-csoporí.

A. tönttklidingyürit nítrogénatongs lehet oxidált állapotban (N-oxíd) vagy gyógyászatilag elfogadható kvaterner alkil-amtoóninrnsó forrná:ab,^:«í, ahol ag alkiliánc 1-4 szériatomos, egyenes vagy elágazó láncó lehet.

Különösen előnyösek az (I) általános képletó vegyületek, ahol a 3-as szénatom a kinnklidiegydrnbej! (R) konfignrációjú:

Antikor az (I) általános képletü vegyi-letekben asasisnmeöikns szénatom található, akkor a vegyületek racém elegye enanttornstekké rezolválnató ismert módszerekkel, pl. királis stacionárius: fázissal végzett kromatográfiás szétválasztással vagy a diasztoreoizomer sók frakcioKálí kristályosításával. A. diasztereoizomer sók előáll libátok emntioster-usaía savakból is. Az 0) általános képletó királis vegyületekeí is elöállfíhatjnk királis prekwzoreken keresztül eaantíoszelektív szintézissel

A jelen találmány kiterjed az (í) általános képletü karbarnátok fiziológiásán, elfogadható- sóim, különösen az ásványi savakkal, pl. sósavval, hidrogés-hromiddal, salétromsavval, kénsawsl, foszforsavval, valamint szerves savakkal, pl, oxálsavval, borosiyánkosavval, lumársavval, borkős&vval vagy

ΧΦ ΦΧΦΦ malelnsavval képesett addíeiős sóira.

A jelen találmány kíteded az (1) általános képlett! kaphatnátok N-oxldlaira is, valamim az ilyen karbamátok gyógyászatiiag elfogadható .anionokkal képezett kvatemer 1-4 szénatomos aikilanimmóntórnséira is.

Az (I) általános: képletű vegyületek előállitása két ló módszerrel történhet (A - 1. reakolóvázfet és B - 2, makcióvázlat), A (B) általános képletű kiindulási aril-slkíl-ammok kereskedelemben hozzáférhetők, vagy Ismert: módon, pl. az anilinek aikilezésévei, reduktív atninálássai vagy aailidek redukálásával állíthatjuk elő,

Az A módszer szerint a (II) képlett! arü-alfcíl-amint kiórhasgyasav-észíerrel, pl. medlkiórhangyasav-észterrel, eííl-kiórbmgyasav-észíerrel vagy 4-nltrc-fenil-kloroIbrmátial aeilezhetjük iáért oldószerben, pl dimetíl-formajajdbaa, dikíőr-metánban, 1,2-dikIór~etánban, tetrahidrotómnbím vagy tolnáiban, ezt az acifezést ö ^eC-tóf az oldószer rétimé hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleti tartományban végezhetjük. Bizonyos esetekben előnyös, ha a reakciót megfelelő klörharígyssev-észíer oldószerben végezzük, vagy hmnáfbatunk bázist, pl. tercier amint vagy kálinm-karbottetof Ekkor az alkotócsoportot a (IB) képletó karbamái intermedierek és 3-kmakÍIdol közötti átészterezési reakcióval, vezethetjük he a íuolekulába bázis, pl. nátrium-fém, nátrintn-hídrid. vagy náírbm-metoxkl alkalmazásával A reakciót végezhetjük 20 °C-tóí a használt oldószer reflex hőmérsékletéig,

A B módszer szerisi 3-kinuklidoit először ínért oldószerben, pl ötmetil-fonoamióbas, díkiórmetánban vagy 1,2-díklór-ckmbaa klóíharsgyasav-cszterrei, pl, klóriíasigyasav-lEklór-metilészt&rrSÍ xeagáltatímk az oldószer reflnx hőmérsékletén, és így a megfelelő kmuklídol-kloroforanát hidrefctódját kapjuk. Ezután a (Π) képleíö. aril-aikil-amint kmíikhdol-kloroformiáttel acilezzük. A reakciót inért oldószerben, pl. dlmetil-fbmtamidban, dikiór-mefánhan, kloroformban, 1,2-diklor-etánban hajtjuk végre 20 “’C-tél az oldószer reflex hőmérsékletéig.

A humán: muszksrin receptor kötődési tesztekből kiderül, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektív M_}. receptor antagonisták M₂ receptorral szemben. Ezért alkalmazhatók vizelet mkontinencís kezelésére, különösen, instabil, hólyag által kiváltott betegség esetén, azonkívül alkalmas imtá'bihs bél szindróma és légiói rendellenességek, különösen krónikus elzáródásos tüdőbetegség, krónikus bronehilisz, asztma, tüdötáguiás és nátha esetés, valamint szemészeti beavatkozásoknál

A találmány további tárgya az (I) általános képletű karbamátok alkalmazása gyógyszerek előállítására a következő betegségek kezelésére: vizelet Inkontinencia, különösen, ba. az előidéző ok instabil hólyag, irrítábiiis bélszindröma, lógód rendellenességek, különösen krónikus elzáródásom tüdőbetegség, krónikus hSrgógyuilaáás, asztma. üüdőtágalás és nátha. Ezenkívül a találmány részéi képezi a gyógyszerkészítmény alkalmazása szemészeti beavatkozásokra.

-51, reakció vázlat

Φ φ * *

0)

2. reakcióváz&t

HO

O-OOO-R *

Barnán Ms és J

Az alábbi tesztek matatják az (I) általános képlete vegyietek Mj aatagooxsía hatását, valamint szelektisőtását M₂ receptor irányában. A kapott eredményeket a klónozott humán mnszkaxin Mj és Mj. receptorra megadjuk, és leírjuk a használt módszert.

Humán Mj vagy M_s recep torokkal (Receptor Biology) trsaszíektált CHO-ΚΙ sejtekből származó membránokat használunk. A mindkét .receptorra szolgáló összesített kísérleti eljárás a kővetkezőkből áll:

15-20 pg-os ssetnhr&sofcsá [díj-NMS-sei 10,3-8,4 jimói) inkübá&nk 66 percig 25 ^cC-on, antagonisták φ « * ♦ * » ír Λ jelealéíébes vagy távdíétébea. Az rnkubslási 96-ttregö polisztiroi mikroiemezeken végezzük, összes inkubációs térfogat 0,2 ml PBS, pH 7,4. A nem specifikus; kötődést parafiei kísérletekben 5 pmól atropin jelenlétében határozzuk njeg, A mintákat GF/C zsugorított üvegen kérésziül leszűrjük, FBI 9,3 %-kal dőinkubáíjuk. A szűröket 59 mmól tdsz-HüL-lel, 0,9 % nátríum-kloriddai 3-4-szer mossuk pH ~ 7,4 értéken 4 °C-ou, és 59 ’C-on 45 percig szárítjuk. A szűrőhöz kötődő mdioaktivitást folyadékszeintibációs számlálással határozzak meg mennyiségileg,

A gátló állandó (Κ._;) kiszámításához nem Imcáris regresszióval analizáltunk helyettesítési görbéket (GrapbPad Prísm). Az aatsgonistáfckal végzett kísérletek körülményeivel egyező módos kapott teli* tési görbéken kérésziül kapjak miséén receptorra a [³Hj-NMR disszociáclös állandóját (Κ»), Az eredményeket két uíugetlen kísérlet átlagaként fejezzük ki, a kísérleteket duplán végezzük, és az: alábbi táblázatban találhatók az eredmények. Az Mj/Mj arány nagyobb miut i, es azt mutatja, hogy az szelektív amagomsta hatású.

A találmány további részletet a kővetkező, nem limitáló példákból derülnek ki,

L intermedier lK)-3rKjnuklidil-klomformfát-bidmklorid

8,7 ml, 74,8 mmól trtklór-metil-klorcfonrfiát 240 ml dlkíór-metános oldatához hozzáadunk 4,75 g, 37,4 mmól {R)-3-kinukiidoh 240 ml diklór-metánhau oldva Θ °G-on cseppenként, mert atmoszférában folyamatos keverés közben. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és S,46 g, 37,4 mmól fehér szilárd cím szerinti terméket kapunk, ÍR (KBr, cm j: 3380,2659-2580, 1776.

1, példa

LmÁifeae

5,1 g, 20 mmól eiií-N-henzíl-H-iéml-karbamát (Daaníey, I- I- Org, Chem. 1957, 22,268} és 7,63 g, 6Ö mmól 3-kmukhdcl 120 ml tohrollal képezett: oldatához 806 mg, 20 mmól nátríum-hidrid 66 %-os olajos diszperzióját adjuk, és az elegyet 3 órái forraljuk. Ezalatt a ieáeszúlláií térfogai helyére toinolt adagolunk. A nyers elegyet hagyjak lehűlni, 256 ml toíuohal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szálfát: feleit szárítják. Az oldószert ezután csökkentett nyomásos fcdesztilláljuk. A kapott, olajat szobahősiérsékletes hidrokloríddal tslltett etanollal kezeljük, az: oldószert ledesztilláljak, a kapott szilárd anyagot etil-acetát és áietil-éter 1:1 aránya elegyébe felvesszük, és igy 230 mg, 0,6 mmól fehér szilárd:, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 54 rf'-u olvad,

BjRddszer

750 mg, 2,58 mmól klórharsgy^íasav-3-klímklidil-észíer-hiárokloná 20 ml l,2-diklör-etánes szuszpenziójáb.Gz 395 mg, 2,15 nnnól N-fenil-bcKztl-anrm 5 ml 1,2-áiklór-etámtal képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet. 3 órán keresztül reiluxáljuk. A nyers terméket hagyjuk lehűlni, és az oldószert csökkenten nyomáson Iedesztilláijnk, A maradékot. oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eíuáíó szerként kloroform és metanol 1.0:1 arányú eíegyét használjuk, és 729 mg, 1,95 rumöl hígroszkopikas habot kapunk, amely a cím. ssermn vegyuletoek felel meg.

ÍR (KBr, cm¹): 3490-3290, 2700-2306, 1700 cm^!. ‘H-NMR(0^, CDC1>, ppm): 12,30 (IH, s), ~7~

4x4 4» «***

7,20-6,99 (1OR, m), 5,10 OH, m), 4,5.3 (2H, m), 3,52 (ÍH, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (IH, m), 2,34 (IB, s), i,92{2H,m), 1,69 (2B,m}..

2. példa

A cím szerinti vegyületet a?, 1. példa A módszere szerinti eljárással kapjuk 390 mg, 1,5 mmóí e^-N-ben2tl-N-fml-tobam^>óí₅ '587 -mg, 4,6 mmól (R)-3~kinuklidolból és 61 mg, 1,5 mmól nátriumhidridből, A kapott maradékéi kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluáló szerként kloroform és metsmoí 5; 1 atányü elegyét használjuk. Az izolált olajat szobahőmérsékleten sósavval telített etanoílál kezdjük, az oldószert fodesztilláljnk, A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel elbontjuk, és csökkentett nyomáson 40 “C-on szárítva 310 -ng. 0,9 mmól fehér szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti hidrokloridnak felel meg, és 50 “C-on olvad.

[a]²⁵»:: -26,5 (c ~ 1,0, B>_:O), ÍR iKB.r, cm’¹): 2790-2309, 1709. ’ϊί-Ν-ί®. CDC1$, ppm): 12.30 (IB, s}, 7,20-6,90 (10R, m), 5,10 (ÍR, m), 4,93 (2H, m), 3,50 (ÍR, m), 3,18 (4B, m), 2,60 (IB, m>, 2,35 (IH, s), 1,99 <2tí, m), 1,61 (2H, m).

3. példa

300 mg, 0,3:9 mmól (R.)-3*kmÍiklidihN-b«izil-N“fenií-k3rbamát (2, példa) és 60 μί, 9,96 mmól metil-joditi 9 ml aeetouos oldatát 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, A nyers elegyet hagyjuk szobahőmersékiefre lehűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztillái juk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel kezeljük, vákuumban 49 “C-on szárítjuk, 480 mg, 0.S9 mmól higroszfeopikus fehér szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyüleínek felel meg. ÍR (tihn, cm/1: 1690.

4. példa

300 mg, 0,9 mmól N-fonil-N-bensil-3-kinuklldil-karbamáí 20 ml diklór-metános szaszpeaziöjáí és 95 mg, 1,1 mmól nátrsum-hsdrogén-fc&rbonátöt lehűtünk 0 °C-ta, majd 567 rng, 1,1 mmól, 70 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben í órát keverjük. A szerves fázist 5 %-os nátrlum-tioszulfát oldattal mossak, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk. A kapott maradékot kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, kloroform és metanol 5:1 arányú elegyéveí eíuáljuk. 289 mg, 0.S2 mmól színtelen, olajat kapunk, amely megfelel a cim szerinti vegyüleínek. ÍR. (film, em’^:): 1702,

A kővetkező táblázat egyéb, az elÓzÖ péláákhozhasoulő módon előállított vegyületekeí tartalmaz, a szakember az eddigi példák alapján kőmiyen megvalósíthatja. A humán Mj. antagonisía hatást, amelyet kötődési affinitást állandó Ki (nM) értékes fejezünk ki, az M₂ oszlop tartalmazza. Az M₂ és Mj receptor affinitások közötti arányt az MkM-, oszlop matatja, ahol az 1 -néi nagyobb érték az Mj receptora muhiJött szelektivitást jelzi.

** χ**<

_9-

fc* fc*

- 10 fcfcfc fcfc

fcfcfcfc fcfc »

«

B fcfc . fc B fc X fc « fc fc fc fc fc ,4 fc fcfc fcfcfcfc « fcfc fc fc * fc « « * fcfc X fcfc fc fc χ fcfcX fc

Példa száma

ÖJ

Sö

1697.8

♦ * * ψ % * » **** χ χ X * uu.

*» *** *** **♦ ·>

Példa szárajs		M3	M2ZM3	IR(exft·*)
42	ecw	u?	38	1697,7 3360,0
4.3	Ο-Λ-jB	o.$	31	1698,2 2226,0
44	euue	7,7	6	-
45	Οζΐ„^	0,18	37	1706,2 3000-3400
46	xCM-e·^ ő	0,15	33	1493,8 3420
47	Οψυδ	5,7	33	1692.6 3270,3
48*		0,43	24	'704,1
49		10,1	7	1701.5
50	CUt„©	0,44	26	1698,0
51*		51,9	3	-

14«.«»%»’»«»»*·«* *»« »»» ’

Példa száma				!3	3127715	IRCení⁵)
52*	<χ /-fV	IjAÍ	i	í '*	25	1703,4
53*	Ók-	w	i	1,35	26	1701,7
54				0.6	32	1696,0
55	cv cr¹			8,35	118	1698,6
56	íl σ’			8,75	37	1693,6
57	O³			0,025	308	1705,1
V» Ví <£.· ó* # 1 * \|	xf			0,036	93	1704,1.
5 _γο^	I		0,77	98	-
60	OSi	US	i 1	0,02	48	1719,6
61	A, o¹		1 i	0,35	74	1704,5
63	éu	ua		8,22	115	1787,6

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK φφφ »φφ

I. (i) általános képlett vegyület, ahol Rt, R2, R3 -azonos vagy különböző, bármelyik lehetséges helyzetben kapcsolódik: a benzelgyürühőz, és jeleníésSk hidrogénatom, hidroxil-, iio-, ciariocsopori, fluor-, kiőr-, brőm-, j'ódatoxn, 1-4 széaatomos alkil-tio-, 1-4 széaatomos alkoxiesoporí, egy vagy több Öaoratommal szubsztituált í-4 szénatomos á&öxicsoport, karhamoil-anhíiovsoport, 1-4 szénatomos alkiiesoport, egy vagy több fíaoratommal vagy hidroxlicsoporítai szubsztituált 1-4 szénatomos alkiiesoport;

vagy Rl és R2 vagy R2 ás R3 együtt kétértékű csoportot képezhet, amely lehet -CH₂-CH₂-OHjvagv 'ChN-CHj^CHí-Cííj-csopoA: és

R4 jelentése ciklopropil··, cödofeutii·, eitóopentií-, ciklohexil-, cikkihexerul-·, notbomesniiv, biciklo(2.,2,l]hepkmil-, 2-, 3-tienil-, 2-, 3-furil-, 2-, 3-, 4-piridh-, 1-, 2-saftil-, 1-, 2-benzodioxoksnil-, 1-, 2~benzoátoxamlcsoporf» egy vagy több hidroxil-, tío-, cianoesoporttal, fluor-, klór-, bröm-,. jódatcmmal, .katbamml-.amÍno~, hidroxi-karhoiul-, 1-4 szénatomos alkoxi-karboail-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aiköxicsoporttal szubszdtuálí íénilcsoport,egy vagy több fluoratofsmai vagy hidroxilcsoperttal szabszíituálí 1-4 szénatomos alkilcsoporttai szuhszéituáíí feniiesoport, egy vagy több finomtomutal szabsztitaált 1-4 széaatomos alkexicsoportíai szubsztítuált feniiesoport; és győgyászatiiag elfogadható, 1-4 széaateaos afkll-ammőmumsót a kínákíidsi-attrogénen és N-otódjaí a kiraikkdil-mrtogénen; valamint sztereoizometjei, sztereóimmá' «legyei, gyógyászatilag elfogadható sói és gyógyászatilag elfogadható szoivátjai.
2., Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése egy vagy' több .hidroxil-, tío-, cianoesoporttal, fluor-, klór-, bröm-, jödaíonrmal, ksrbamoil-asnmo, .bidroxi-karbomí-, 1-4 szénaíomos alkoxt-fcatbonil··, 1-4 szésatoxnos· alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 széaatomos alkoxicsoporttal szuhszőmáM festilcsoport, egy vsgy több {bóratommal vagy hidroxilcsoporítal szohszíííuált 1-4 szénatomé® alkiiesoporttal szubsztituált feniiesoport, egy vagy több fluoraiommaí szabsztituáltM szénatomos alko-xicsopoxttai szubsztituált íéaiicsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentés® cíkiopropii-, cikiebutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, aotbomeo.il-, bieikio(2<2, Ijhepianü·-, 2-, 3-, 4-piriád-, 1-, 2-aaftil-, 1-, 2beazodioxolaail- vagy 1 -, z-beazodioxanil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a kinuklidingySrii mtrogéoatomja győgyássatifeg elfogatató, 1-4 szénatomos aíkil-ammónjmnsáí képez.
5. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a kímtkiidmgyürö ftiirogénatomja

N-exiáot képes,

é. Az ί -5. igényponrók bármelyike szerinti vegyűiet, ahol a ktsukiídwgyörö 3-ss helyzeíéaek megfelelő szíereeközpent (R), és képlete a következő:

* »*«» φ» ·»♦♦·» *'* «·« 9 Φ X * *

V χ ♦ * ♦

X X Φ · * * * ♦ 9Φ *4 44X4 ** Χ4
7. 3-kmnklsdtÍ-N-benzil-N-lenil-kíebasnát-hi<lrokiorid, {R>3-kint^<lü~N-beazil-N-feaHlr· karbamát-istlrokloriá, {R)-3-(N-beszjl“N-fejiil-karbamoil-oxfi-l-metil-kmróPidiniöjn-jodtd, N-feil-N'·· benzii-S-kinnkUdii-karbamát-N-oxid, (R.)-3~kmekl!dii-N-benrii-N-(2-iteoro-feai3)-karbamát, (R)-3kinukliáil~N-beazí!-N~(3-kloro-teníl}-karbainát, (S}”3-klnukiidil-N-bes2tl“N~(3~brc-me-feítil)-karba'mát, (R)’3-4s:tniátítd!Í’N-ben?il^:-N'-{2jő-díűö<sroSsHl)-fcasba{aát₍ (Rj-3-íánükl}«tóÍ-H-be«ril-N^(3,4-difl««a>»femlhkarbamát, as (R)-3-k!.tmk.bdii-'.N--beni2:ibN“(m-íolíi)-ksrbsm.ák tR)3-kin»kiidil-N'-bei!zsl-N-(2,őílimetii-feniO-karbamát, (R)-3-km»küdil-N“b©nril-N'“{5-mdaaa>kaíbamát, <R>-'3-káaukidü-N-benzil-N{4-cme-fmil)-kariwaá^ (Η}-3-^ΰ«κ1ί0Π-Ν-1?«ηζ5.Ι~Ν-(2-.'ί·έί&οχί-ί0ΰί1)-ΐί3.Γ6ΰ·»ΰί_! íiR}-3~{N-benzil-bi(o-ieiil)-karbamoj!-oxij-l- metihkmt&ií-ímma-jodÍd vagy (R)-3-[N-feerói-N-(2-flaoro-f€«ÍI> kari>amoíi-oxí}-l - metil-kmukhdiníum-jodid.
8. .Az. 1- 7, igénypontok bármelyike szerinti vegyidet alkalmazása vlzefetískcsílineacíá kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
9. A 8. igénypont szerinti aMimazás, ahol a vizeletinfeentsnenciát instabil hólyag okozza.

36. Az 1-7.. igénypontok bármelyike szerinti vegyöíet alkalmazása gyógyszer előállítására, irritábllisbéiszándróimskezelésére,
11. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyöíet alkalmazása gyógyszer előállitására, légúti betegség kezelésére.
12. A. II. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség krónikus dzárőáásos 'tüdőbetegség, krónikus brOHChitísz, asztma, tüdőtágaiás vagy rínítisz.
13. Az 1-7, igényperünk bármelyike szerinti vegyöíet alkalmazása szemészeti beavatkozásokra szolgáló gyógyszer elóállitásáta.