NO328499B1 - Kinuklidyl-N-fenyl-N-alkylkarbamater og anvendelse derav ved fremstilling av medikamenter - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrører karbamater som har den generelle formel (1). hvor: RI, R2 og R3 er H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, (C-C)-alkyltio, (C-C)-alkoksyl, (C-C)-alkoksyl substituert med ett eller flere F- radikaler, karbamoylamin, (C-C)-alkyl og (C-C)-alkyl substituert med ett eller flere F- eller OH-radikaler; R4 er et substituert eller ikke- substituert sykloalkyl- eller sykloaryl- radikal. Aminet i kinuklidinringen kan også danne kvatemære ammoniumsalter eller være i en oksidert tilstand (N-oksid). Karbamater (1) er antagonister for M-muskarinreseptoren og, selektivt, for M-reseptoren. De kan følgelig anvendes ved behandling av urinveisinkontinens (særlig på grunn av urinblæreustabilitet), irritabel tarmsyndrom, sykdommer i ånde- drettskanalen (særlig kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, kronisk bronkitt, astma, emfysem og rhinitt), og ved oftalmologiske operasjoner.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser av type kinuklidyl-N-fenyl-N-alkyl-karbamat som virker som muskarinreseptorantagonister, og anvendelsen av de samme ved fremstilling av medikamenter for profylakse og behandling av sykdommer relatert til åndedrettskanalen, fordøyelseskanalen og urinveissystemet, samt for oftalmiske intervensjoner.

TEKNIKKENS STAND

Det er kjent at forbindelser med en muskarinreseptorantagoniserende virkning induserer bronkodilasjon, inhibering av gastrointestinal motilitet, reduksjon av magesyre-sekresjon, tørr munn, mydriasis, takykardi samt inhibering av urinblærekontraksjon.

Mellom 1983 og 1993 ble det gjort kontinuerlige fremskritt i kunnskapen om muskarinreseptorfarmakologi. I løpet av dette tidsrommet ble det klonet og uttrykt i alt fem menneskegener som kodifiserer muskarinreseptorundertyper (ml, m2, m3, m4 og m5), som koder for fem funksjonelle reseptorer (M|, M2, M3, M4 og M5). Selv om M5 ikke er fullstendig karakterisert, anses den allerede som en funksjonell reseptor i henhold til NC-1UPHAR Guidelines (M. P. Caulfield et al.; Pharmacol. Rev. 1998, 50, 279-290).

Mi-reseptoren er en postsynaptisk neuronal reseptor hovedsakelig lokalisert i hjerne og perifere parasympatetiske kjertler. I glatt hjertemuskel er det en stor populasjon av M2-reseptorer. M3-reseptoren er hovedsakelig lokalisert i eksokrine kjertelvev, slik som spyttkjertler. M4-reseptoren er hovedsakelig til stede i hjernebark, striatum og noen perifere steder hos bestemte arter. I glattmuskelen i tarmkanalen, blæren og bronkiene foreligger M2- og M3-reseptorer sammen. Ikke desto mindre indikerer funksjonell informasjon som er alminnelig akseptert, at M3-reseptoren er den som er ansvarlig for kontraktileffekten til den endogene neurotransmitter i de tre sistnevnte vev. Det synes således interessant å oppnå M3-reseptorselektive antagonister for å unngå de skadelige effektene som skyldes blokkering av andre muskarinreseptorer. For tiden er blant annet oxybutynin (Nippon Shinyaku) og tolterodin (Pharmacia) kommersielt tilgjengelige forbindelser som begge oppviser redusert selektivitet for M2- og M3-reseptorer. Darifenacin (Pfizer) og YM-905 (Yamanouchi), som begge er i utviklingsfase, oppviser imidlertid M3-antagonistaktivitet uten noen signifikant affinitet mot M2-reseptoren.

De følgende er noen patentsøknader som krever forbindelser med karbaminstrukturer som selektive M3-reseptorantagonister: JP 04/95071-A, WO 95/06635-A, EP 747355-A og EP801067-A. De beskriver alle karbamater som er forskjellige fra de som er beskrevet ved foreliggende oppfinnelse, og den siste beskriver de strukturelt nærmeste til de herved krevde.

Det skal derfor forstås at det er en stor interesse for å tilveiebringe nye terapeutiske midler som er selektive M3-reseptorantagonister.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører tilveiebringelsen av nye karbamater med generell formel (I) hvor RI, R2 og R3 er like eller forskjellige radikaler, bundet til benzenringen i hvilken som helst av deres mulige stillinger, og de er valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, 1, (CrC4)-alkyltio, (CrC4)-alkoksyl, (C,-C4)-alkoksyl substituert med ett eller flere F, karbamoylamin, (Ci-C4)-alkyl og (Ci-C4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, alternativt kan enten RI og R2, eller R2 og R3 danne et biradikal valgt fra gruppen bestående av -CH2-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-CH2-; og R4 er et radikal valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, norborneyl, bisyklo[2,2,l]heptanyl, 2-, 3-tienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioksolanyl, 1-, 2-benzodioksanyl, fenyl og fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroksykarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, (C|-C4)-alkyltio, (CrC4)-alkyl, (CrC4)-alkoksyl, (CrC4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, og (C|-C4)-alkoksyl substituert med ett eller flere F;

og deres farmasøytisk akseptable (C|-C4)-alkylammoniumsalter over kinuklidylnitrogenet, og deres N-oksider over kinuklidylnitrogenet;

samt stereoisomerer, stereoisomerblandinger, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater derav;

forutsatt at, dersom hver av RI, R2 og R3 er hydrogen, eller dersom ett medlem av RI, R2 og R3 er et halogenatom, en (C|-C4)-alkylgruppe eller en cyangruppe, idet de to gjenværende medlemmene er hydrogen, kan R4 ikke være usubstituert fenyl, 2-, 3-tienyl eller 2-, 3-furyl.

Ved en bestemt utførelsesform er R4 fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av: OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroksykarbonyl, (CrC4)-alkoksykarbonyl, (CrC4)-alkyltio, (C,-C4)-alkyl, (CrC4)-alkoksyl, (C,-C4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, og (CrC4)-alkoksy substituert med ett eller flere F. Ved en annen bestemt utførelsesform er R4 et radikal valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, norborneyl, bisyklo[2,2,l]heptanyl, 2-, 3-tienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioksolanyl og 1-, 2-benzodioksanyl.

Nitrogenatomet i kinuklidinringen kan være i en oksidert tilstand (N-oksid) eller som et farmasøytisk akseptabelt kvaternært alkylammoniumsalt, hvor alkylkjeden med 1-4 karbonatomer kan være rettkjedet eller forgrenet.

Særlig foretrukket er forbindelser med formel (I) hvor karbonatom 3 i kinuklidinringen er (R), som har formelen:

I tilfeller hvor forbindelser med formel (I) har et asymmetrisk karbonatom, kan de racemiske blandingene derav oppløses i sine enantiomerer ved hjelp av vanlige metoder, slik som separasjon ved hjelp av kromatografi med kiral stasjonær fase, eller ved fraksjonert krystallisasjon av deres diastereoisomeriske salter. De sistnevnte kan fremstilles ved omsetning med enantiomerisk rene syrer. Kirale forbindelser med formel (I) kan også fås ved hjelp av enantioselektiv syntese gjennom kirale forløpere.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også fysiologisk akseptable salter av karbamater med generell formel (I), særlig addisjonssalter med mineralsyrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre samt med organiske syrer, slik som oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre og maleinsyrer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også N-oksider av karbamater med generell formel (I) og kvaternære (C|-C4)-alkylammoniumsalter av slike karbamater med farmasøytisk akseptable anioner.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av to generelle fremgangsmåter (nemlig A og B) vist i reaksjonsskjemaet nedenunder. Utgangs-arylalkylaminer (II) er kommersielt tilgjengelige eller kan oppnås ved hjelp av kjente metoder, slik som alkylering av aniliner, reduktiv aminering eller reduksjon av anilider.

Ifølge fremgangsmåte A utføres først acylering av arylalkylaminet (II) ved hjelp av et klorformiat (for eksempel metylklorformiat, etylklorformiat eller 4-nitrofenylklor-formiat) i et inert oppløsningsmiddel (for eksempel dimetylformamid, CH2CI2, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran eller toluen) ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet. I noen tilfeller er det tilrådelig å utføre omsetningen ved å anvende det tilsvarende klorformiat som oppløsningsmiddel, eller ved å anvende en slik base som et tertiært amin eller kaliumkarbonat. Så innføres alkoksylresten ved hjelp av en omestringsreaksjon mellom karbamatmellomproduktet (III) og 3-kinuklidol, under anvendelse av en slik base som natriummetall, natriumhydrid eller natriummetoksid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer i området fra 20 °C til reflukstemperaturen til det anvendte oppløsningsmiddel.

Ifølge fremgangsmåte B omsettes først 3-kinuklidol med et klorformiat (for eksempel triklormetylklorformiat) i et inert oppløsningsmiddel (for eksempel dimetylformamid, CH2C12, 1,2-dikloretan) ved reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet, hvorved man får det tilsvarende hydroklorid av kinuklidolklorformiat. Så acyleres arylalkyl-amin (II) med kinuklidolklorformiat. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel (for eksempel dimetylformamid, CH2C12, CHCsb, 1,2-diloretan) ved en temperatur i området fra 20 °C til reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet.

Som illustrert i de vedlagte humanmuskarinreseptor-bindingstester, er forbindels-ene ifølge foreliggende oppfinnelse selektive M3-reseptorantagonister i forhold til M2-reseptor. Av denne grunn kan de anvendes til behandlingen av urinveisinkontinens (særlig den forårsaket av ustabil urinblære), irritabel tarm-syndrom og åndedrettsforstyrrelser (særlig kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, kronisk bronkitt, astma, emfysem og rhinitt), samt ved oftalmiske intervensjoner.

Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er således anvendelsen av karbamater med formel (I) til fremstilling av medikamenter for behandling av de følgende sykdommer: urinveisinkontinens, særlig når den er forårsaket av ustabil urinblære; irritabel tarm-syndrom; åndedrettsforstyrrelser, spesielt kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, kronisk bronkitt, astma, emfysem og rhinitt. Dessuten utgjør også deres anvendelse til fremstillingen av et medikament for oftalmiske intervensjoner, en del av dette aspektet ved oppfinnelsen.

Bindingstest til humane M?- og M^- muskarinreseptorer

De følgende tester viser M3-anatgonistaktiviteten til forbindelser med fonnel (I), samt deres selektivitet mot M2-reseptoren. Resultatene oppnådd for klonede humane muskarine M2- og M3-reseptorer er oppstilt og den anvendte metodikk er beskrevet.

Membraner fra CHO-K1-celler transfektert med humane M2- eller M3-reseptorer (reseptorbiologi) ble brukt. Den oppsummerte forsøksprosedyre for begge reseptorene var den følgende: membraner (15-20 ug) ble inkubert med [<3>H]-NMS(0,3-0,5 nM) i 60 minutter ved 25 °C i nærvær eller fravær av antagonistene. Inkubasjon ble utført i 96-brønners polystyren-mikroplater ved et totalt inkubasjonsvolum på 0,2 ml PBS, pH 7,4. lkke-spesifikk binding ble bestemt i parallellanalyser i nærvær av atropin (5 uM). Prøver ble filtrert gjennom glassfiber av type GF/C, forinkubert med PEI 0,3 %. Filteret ble vasket 3-4 ganger med 50 mM Tris-HCl, 0,9 % NaCl, pH 7,4 ved 4 °C og tørket ved 50 °C i 45 minutter. Filterbundet radioaktivitet ble kvantifisert ved hjelp av væske-scintillasjonstelling.

For beregningen av inhiberingskonstanten (Kj), ble fortrengningskurver analysert ved hjelp av ikke-lineær regresjon (GraphPad Prism). Dissosiasjonskonstant (KD) for [<3>H]-NMS for hver reseptor ble erholdt gjennom metningskurvene oppnådd ved de samme betingelsene som forsøkene utført med antagonistene. De oppnådde resultater, uttrykt som gjennomsnittet av to uavhengige forsøk, hvert utført in duplo, er vist i tabellen nedenunder. M2/M3-forhold som er større enn 1, angir en M3-selektiv antagonistaktivitet.

Oppfinnelsen vil bli illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.

EKSEMPLER

Mellomprodukt 1: ( R)- 3- kinuklidylklorfomiat- hydroklorid

Til en oppløsning av 8,7 ml (74,8 mmol) triklormetylklorformiat i 240 ml diklormetan ble en oppløsning av 4,75 g (37,4 mmol) (R)-3-kinuklidol i 240 ml diklormetan tilsatt dråpevis ved 0 °C i inert atmosfære og med kontinuerlig omrøring. Så ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk 8,46 g (37,4 mmol) av et hvitt fast stoff som tilsvarer tittelforbindelsen. IR (KBr, cm"<1>): 3380, 2650-2500, 1776.

Eksempel 1: 3- kinuklidvl- N- benzyl- N- fenylkarbamat- hydroklorid

Fremgangsmåte A

Til en oppløsning av 5,1 g (20 mmol) etyl-N-benzyl-N-fenylkarbamat (Dannley, L., J. Org. Chem. 1957, 22, 268) og 7,63 g (60 mmol) 3-kinuklidol i 120 ml toluen ble 800 mg (20 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i olje) tilsatt og blandingen ble kokt i tre timer. I løpet av dette tidsrommet ble toluen tilsatt for å erstatte det destillerte volum. Reaksjonsråproduktet fikk avkjøles og ble fortynnet med toluen (250 ml), vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Så ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den erholdte olje ble behandlet ved romtemperatur med hydrogenklorid-mettet etanol, oppløsningsmidlet ble avdestillert og det erholdte faste stoff ble brutt opp med en 1:1 etylacetat/dietyleter-blanding, hvorved man fikk 230 mg (0,6 mmol) av et hvitt fast stoff som tilsvarer tittelforbindelsen (smp.: 54 °C).

Fremgangsmåte B

Til en suspensjon av 750 mg (2,58 mmol) hydroklorid av 3-kinuklidylklorformiat i 20 ml 1,2-dikloretan ble en oppløsning av 395 mg (2,15 mmol) N-fenylbenzylamin i 5 ml 1,2-dikloretan tilsatt dråpevis. Når tilsetningen var fullført ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer. Reaksjonsråproduktet fikk avkjøles og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanoI = 10:1), hvorved man fikk 720 mg (1,95 mmol) av et hygroskopisk skum som tilsvarer tittelforbindelsen.

IR (KBr, cm<1>): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm"<1>. 'H-RMN (8TMs, CDC13, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90 (10H, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,34 (1H, s), 1,92 (2H, m), 1,60 (2H, m).

Eksempel 2: ( R)- 3- kinuklidvl- N- benzyl- N- fenvlkaramat- hvdroklorid

Tittelforbindelsen ble erholdt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (fremgangsmåte A) idet man startet med 390 mg (1,5 mmol) etyl-N-benzyl-N-fenylkarbamat, 587 mg (4,6 mmol) (R)-3kinuklidol og 61 mg (1,5 mmol) natriumhydrid. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kromatografisk kolonne (elueringsmiddel: kloro-form:metanol = 5:1), den isolerte olje ble behandlet ved romtemperatur med hydrogen-kloridmettet etanol og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Så ble det erholdte faste stoffet brutt opp med dietyleter og tørket under redusert trykk ved 40 °C, hvorved man fikk 310 mg (0,8 mmol) av et hvitt fast stoff som tilsvarer tittelhydrokloridet. Smp.: 50 °C. [a]<25>D: -26,5 (c = 1,0, H20). IR (KBr, cm"<1>): 2700-2300, 1700. 'H-RMN (5-,Ms, CDC13, ppm: 12,30 (1H, s), 7,20-6,90 (10H, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,35 (1H, s), 1,99 (2H, m), 1,61 (2H, m).

Eksempel 3: ( R)- 3-( N- benzvl- N- fenvlkarbamoyloksy)- 1 - metvlkinuklidiniumiodid.

En oppløsning av 300 mg (0,89 mmol) N-benzyl-N-fenylkarbamat av (R)-3-kinuklidyl (eksempel 2) og 60 (il metyljodid (0,98 mmol) i 9 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsråproduktet fikk avkjøles til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det erholdte faste stoff ble brutt opp med dietyleter og tørket under vakuum ved 40 °C, hvorved man fikk 480 mg (0,89 mmol) av et hygroskopisk hvitt fast stoff som tilsvarer tittelforbindelsen. IR (film, cm"<1>): 1690.

Eksempel 4: N- fenyl- N- benzyl- 3- kinuklidvlkarbamat- N- oksid.

En suspensjon av 300 mg (0,9 mmol) N-fenyl-N-benzyl-3-kinuklidylkarbamat i 20 ml diklormetan og 95 mg (1,1 mmol) natriumbikarbonat ble avkjølt til 0 °C og så ble 567 mg (1,1 mmol) m-klorperoksybenzosyre (70 %) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur mens den ble omrørt i en time. Så ble det organiske lag vasket med en 5 % oppløsning av natriumtiosulfat tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den erholdte rest ble renset ved hjelp av kromatografisk kolonne under anvendelse av kloroform:metanol = 5:1 som elueringsmiddel. 289 mg (0,82 mmol) av en fargeløs olje som tilsvarer tittelforbindelsen, ble erholdt. IR (film, cm-<1>): 1702.

Den følgende tabell omfatter andre eksempler som er blitt fremstilt på en analog måte med eksemplene ovenfor, noe som kan forstås av fagfolk innen teknikken. Verdiene for human-M3-antagonistaktiviteten (uttrykt som bindingsaffinitetkonstanten Kj (nM)) er vist i M3-spalten. Forholdet mellom M2- og M3-reseptoraffiniteter er vist i M2/M3-spalten, hvor en større verdi enn 1 angir selektiviteten for M3-reseptoren.

Claims (13)

1. Forbindelse med formel (I) hvor RI, R2 og R3 er like eller forskjellige radikaler, bundet til benzenringen i hvilken som helst av deres mulige stillinger, og de er valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, (C,-C4)-alkyltio, (C,-C4)-alkoksyl, (CrC4)-alkoksyl substituert med ett eller flere F, karbamoylamin, (CrC4)-alkyl og (CrC4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, alternativt kan enten RI og R2, eller R2 og R3 danne et biradikal valgt fra gruppen bestående av -CH2-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-CH2-; og R4 er et radikal valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, norborneyl, bisyklo[2,2,l]heptanyl, 2-, 3-tienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioksolanyl, 1-, 2-benzodioksanyl, fenyl og fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, SH, CN, F, Cl, Br, 1, karbamoylamin, hydroksykarbonyl, (C|-C4)-alkoksykarbonyl, (C|-C4)-alkyltio, (C,-C4)-alkyl, (CrC4)-alkoksyl, (CrC4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, og (CrC4)-alkoksyl substituert med ett eller flere F; og deres farmasøytisk akseptable (C|-C4)-alkylammoniumsalter over kinuklidylnitrogenet, og deres N-oksider over kinuklidylnitrogenet; samt stereoisomerer, stereoisomerblandinger, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater derav; forutsatt at, dersom hver av RI, R2 og R3 er hydrogen, eller dersom ett medlem av RI, R2 og R3 er et halogenatom, en (C|-C4)-alkylgruppe eller en cyan gruppe, idet de to gjenværende medlemmene er hydrogen, kan R4 ikke være usubstituert fenyl, 2-, 3-tienyl eller 2-, 3-furyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av: OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroksykarbonyl, (C|-C4)-alkoksykarbonyl, (CrC4)-alkyltio, (CrC4)-alkyl, (C,-C4)-alkoksyl, (CrC4)-alkyl substituert med ett eller flere F eller OH, og (CrC4)-alkoksyl substituert med ett eller flere F.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, norborneyl, bisyklo[2,2,l]heptanyl, 2-, 3-tienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioksolanyl og 1-, 2-benzodioksanyl.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor nitrogenet i kinuklidinringen danner et farmasøytisk akseptabelt (C|-C4)-alkylammoniumsalt.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor nitrogenet i kinuklidinringen danner etN-oksid.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -5 hvor stereosenteret som tilsvarer 3-stillingen i kinuklidinringen er (R), og som har formelen

7. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3-kinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamat-hydroklorid, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamat-hydroklorid, (R)-3-(N-benzyl-N-fenylkarbamoyloksy)-l-metylkinuklidiniumjodid, N-fenyl-N-benzyl-3-kinuklidyl-karbamat-N-oksid, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-(2-fluorfenyl)karbamat, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-(3-klorfenyl)karbamat, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-(3-bromfenyl)karbamat, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-(m-tolyl)karbamat, (R)-3-kinuklidyl-N-benzyl-N-(4-cyanfenyl)karbamat, (R)-3-[N-benzyl-N-(o-tolyl)karbamoyloksy]-1 - metylkinuklidiniumjodid eller (R)-3-[N-benzyl-N-(2-fluorfenyl)karbamoyloksy]-l-metylkinuklidiniumjodid.

8. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 -7, ved fremstillingen av et medikament for behandling av urinveisinkontinens.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor urinveisinkontinens er forårsaket av ustabil urinblære.

10. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-7, ved fremstilling av et medikament for behandling av irritabel tarm-syndrom.

11. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-7, ved fremstilling av et medikament for behandling av åndedrettssykdom.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor sykdommen er valgt fra gruppen bestående av kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, kronisk bronkitt, astma, emfysem og rhinitt.

13. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-7, ved fremstilling av et medikament for oftalmiske intervensjoner.