CZ2003261A3 - Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického použití - Google Patents

Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2003261A3
CZ2003261A3 CZ2003261A CZ2003261A CZ2003261A3 CZ 2003261 A3 CZ2003261 A3 CZ 2003261A3 CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 2003261 A3 CZ2003261 A3 CZ 2003261A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
general formula
carbamates
c4alkyl
Prior art date
Application number
CZ2003261A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294251B6 (cs
Inventor
Gallemi Carles Farrerons
Ruiz Juan Lorenzo Catena
Serrat Anna Fernandez
Bono Ignacio José Miquel
Lopez Dolors Balsa
Navarro José Ignacio Bonilla
Arnal Carmen Lagunas
Roca Carolina Salcedo
Garcia Andrés Fernandez
Original Assignee
Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8494130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2003261(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A. filed Critical Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Publication of CZ2003261A3 publication Critical patent/CZ2003261A3/cs
Publication of CZ294251B6 publication Critical patent/CZ294251B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/16—Illumination arrangements, e.g. positioning of lamps, positioning of reflectors
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/30—Details adapted to be combined with processing apparatus
    • G03B27/303—Gas processing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03D—APPARATUS FOR PROCESSING EXPOSED PHOTOGRAPHIC MATERIALS; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03D13/00—Processing apparatus or accessories therefor, not covered by groups G11B3/00 - G11B11/00
    • G03D13/002—Heat development apparatus, e.g. Kalvar

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových sloučenin typu karbamátů, zvláště N-fenyl-N-alkylkarbamátů, které mají schopnost antagonizovat muskarinové receptory a použití těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých chorob dýchacích cest, zažívací soustavy a močového systému.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučeniny, které mají schopnost antagonizovat receptory muskarinu, vyvolávají bronchodilataci, inhibici hybnosti zažívací soustavy, snížení sekrece žaludeční kyseliny, pocit suchosti v ústech, rozšíření zornic, zrychlení srdečního rytmu a inhibici kontrakcí močového měchýře.
Mezi lety 1983 a 1993 došlo k velkému pokroku v poznatcích, týkajících se farmakologie muskarinových receptorů. V průběhu tohoto období bylo klonováno 5 lidských kódových genů pro podtypy muskarinového receptoru (ml, m2, m3, m4 a m5) a bylo dosaženo jejich exprese za získání 5 funkčních receptorů (M1( M2, M3, M4 a M5). Přestože receptor M5 není zcela charakterizován, je považován za funkční receptor podle pravidel NC-IUPHAR Guidelines (Μ. P. Caulfield a další, Pharmacol. Rev., 1998, 50, 279-290) .
Receptor Μχ je postsynaptický neuronový receptor, který se převážně nachází v mozku a v periferních parasympatických gangliich. V hladkých svalech srdce se nachází velké množství receptorů M2. Receptor M3 je převážně uložen ve žlázových tkáních, například ve slinných žlázách. Receptor M4 se převážně nachází v mozkové kůře, ve striatu a v některých periferních tkáních. V hladkých svalech zažívací soustavy, močového měchýře a průdušek se současně vyskytují receptory M2 a M3. Obecně se však uznává, že receptor M3 je zodpovědný za kontraktilní účinky endogenních nervových přenašečů ve 3 uvedených tkáních. Z tohoto důvodu by bylo žádoucí mít k dispozici látky, schopné selektivně antagonizovat receptor M3 a tak zabránit nepříznivým účinkům, k nimž dochází při blokádě jiných muskarinových receptorů. V současné době se běžně dodávají například oxybutynin (Nippon Shinyaku) a tolterodin (Pharmacia), obě tyto látky mají sníženou selektivitu pro receptory M2 a M3. Avšak darifenacin (Pfizer) a YM-905 (Yamanouchi), které, se nacházejí ve fázi vývoje, mají antagonistickou účinnost proti receptoru M3 bez významnější afinity k receptoru M2.
Oxybutynin
Tolterodin
Darifenacin
V dokumentech JP 04/95071-A, WO 95/06S35-A, EP 747355-A a EP 801067-A se uvádějí sloučeniny se strukturou karbamátů jako látky, které současně selektivně antagonizují receptor M3. Všechny tyto dokumenty popisují karbamáty, které jsou odlišné od sloučenin podle vynálezu, přičemž strukturně nej bližší jsou sloučeniny, uvedené v posledním spisu.
Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další účinné látky, které by měly schopnost selektivně antagonizovat receptor M3.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří karbamáty obecného vzorce I
(i) a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž
RI, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž RI a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvojvazný zbytek ze skupiny -CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-, R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
Ve specifickém provedení R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, ClC4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru. Podle dalšího specifického provedení znamená R4 zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-z 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1 , 2-benzodioxanyl.
Atom dusíku chinuklidinového kruhu se může nacházet v oxidovaném stavu (N-oxid) nebo ve formě přijatelné kvarterní alkylamoniové soli, přičemž alkýlový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku může být přímý nebo rozvětvený.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R) o vzorci
V případě, že karbamáty obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku, je možno rozdělit racemickou směs těchto látek na enanciomery běžným způsobem, například chromatografií při použití chirální stacionární fáze nebo frakční krystalizací diastereoisomerních solí. Tyto soli je možno připravit reakcí s enanciomerně čistými kyselinami. Chirální sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit enancioselektivní syntézou přes chirální prekursory.
Vynález se týká také fyziologicky přijatelných solí karbamátů obecného vzorce I, zvláště adičních solí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová a fosforečná a také s organickými kyselinami, například s kyselinou šfavelovou, jantarovou, fumarovou, vinnou a maleinovou.
Vynález se týká také N-oxidů karbamátů obecného vzorce I a kvarterních Cl-C4alkylamoniových solí takových karbamátů s farmaceuticky přijatelnými anionty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit dvěma obecnými způsoby A a B, které budou dále schematicky uvedeny. Výchozí arylalkylaminy vzorce II se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, například alkylaci anilinu, reduktivni aminací nebo redukcí anilidů.
Podle způsobu A se uskuteční acylace arylalkylaminu obecného vzorce II přes chlormravenčan, například methylchlormravenčan, ethylchlormravenčan nebo 4-nitrofenylchlormravenčan v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V některých případech je možno reakci uspesne uskutečnit pri použiti odpovídajícího chlormravenčanu jako rozpouštědla nebo při použití baze, například terciárního aminu nebo uhličitanu draselného. Pak se zavádí alkoxylová skupina transesterifikací mezi karbamátovým meziproduktem obecného vzorce III a 3-chinuklidolem při použití baze, například kovového sodíku, hydridu sodného nebo methoxidu sodného. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 2 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Při provádění způsobu B se nejprve uvede 3-chinuklidol do reakce s chlormravenčanem, například s trichlormethylchlormravenčanem v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku odpovídajícího hydrochloridu chinuklidolchlormravenčanu. Pak se acyluje arylalkylamin obecného vzorce II působením chinuklidolchlormravenčanu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Jak bude dále ilustrováno, sloučeniny podle vynálezu jsou látky, selektivně antagonizuj ící receptor M3 ve srovnání s receptorem M2. Tyto látky je proto možno použít k léčení inkontinence moči, zvláště v případě nestabilního močového měchýře, při dráždivém tračníku a při některých poruchách dýchacích cest, zvláště při obstruktivních plicních onemocněních, chronickém zánětu průdušek, asthmatu, rozedmě plic a rýmě a v případě některýcho očních onemocnění.
Vynález se rovněž týká použití karbamátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení následujících chorob: inkontinence moči, zvláště vyvolaná nestabilním měchýřem, syndrom dráždivého tračníku, poruchy dýchacích cest, zvláště chronické obstruktivní
plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, asthma, rozedma a rýma. Vynález se týká také použití uvedených látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých očních chorob.
(I)
···· « ·· ··· ·· ·· 9
Vazba na lidské muskarinové receptory M2 a M3
Následující testy prokazují antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptry M3 a současně jejich selektivnost ve srovnání s receptorem M2. Jsou popsány výsledky, získané pro klonované lidské receptory M2 a M3 a je popsána použitá metodika.
Byly použity membrány buněk CHO-K1 po transfekci lidskými receptory M2 nebo M3 (Receptor Biology). Postup byl prováděn tak, že 15 až 20 μg membrán bylo inkubováno s 0,3 až 0,5 nm [3H]-NMS celkem 60 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických látek. Inkubace byla uskutečněna na polystyrénových mikroplotnách s 96 vyhloubeními v celkovém inkubacmm objemu 0,2 ml PBS o pH 7,4. Nespecifická vazba byla stanovena v paralelních pokusech v přítomnosti 5 μΜ atropinu. Vzorky byly zfiltrovány přes skelná vlákna typu GF/C, předem inkubovaná s 0,3% PEI. Filtry byly promyty 3 až 4krát při použití 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl při pH 7,4 a teplotě 4 °C a pak byly sušeny 45 minut při 50 °C. Radioaktivita, vázaná na filtr byla stanovena kvantitativně pomocí počítače pro kapalinovou scintilaci.
Pro výpočet inhibiční konstanty Ki byly křivky analyzovány pomocí nelineární regrese (GraphPad Prism). Disociační konstanta KD v případě [3H]-NMS pro každý receptor byla získána pomocí křivek nasycení za týchž podmínek, za jakých byly prováděny pokusy s antagonistickými látkami. Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměr ze dvou nezávislých pokusů, z nichž každý byl uskutečněn ve dvojím provedení a jsou uvedeny v následující tabulce. Poměry M2/M3, které jsou vyšší než 1, prokazují selektivní antagonistickou účinnost pro M3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1: (R)-3-chinuklidylchlormravenčanhydrochlorid
K roztoku 8,7 ml, 74,8 mmol trichlormethylchlormravenčanu ve 24 0 ml dichlomethanu se po kapkách při teplotě 0 °C v inertní atmosféře a za stálého míchání přidá roztok 4,75 g, 37,4 mmol (R)-3-chinuklidolu ve 24 0 ml dichlormethanu. Pak se směs 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 8,46 g, 37,4 mmol bílé pevné látky, která odpovídá výslednému produktu. IR (KBr, cm'1) : 3380, 2650-2500, 1776.
Příklad 1: 3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Způsob A
K roztoku 5,1 g, 20 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu podle publikace Dannley, L. J. Org. Chem. 1957, 22, 268 a 7,63 g, 60 mmol 3-chinuklidolu ve 120 ml toluenu se přidá 800 mg, 20 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji a směs se 3 hodiny vaří. V průběhu této doby se toluen oddestiluje. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a zředí se 250 ml toluenu, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný olej se zpracovává při teplotě místnosti působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem, rozpouštědlo se oddestiluje a získaná pevná látka se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru 1:1, čímž se získá 230 mg, 0,6 mmol bílé pevné látky s teplotou tání 54 °C.
Způsob B
K suspenzi 750 mg, 2,58 mmol hydrochloridu 3-chinuklidylchlormravenčanu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách přidá roztok 395 mg, 2,15 mmol N-fenylbenzylaminu v 5 ml 1,2-dichlorethanu. Po skončeném přidávání se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek po destilaci se čistí chromatografíí na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu 10:1, čímž se získá 720 mg, 1,95 mmol hygroskopické pěny, která odpovídá výslednému produktu.
IR (KBr, cm'1) : 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm4. 1H-NMR (5tms, CDC13, ppm) : 12,30 (1H, s) , 7,20-6,90 (10H, m) , 5,10 (1H, m) , 4,83 (2H, m) , 3,52 (1H, m) , 3,18 (4H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,34 (1H, s), 1,92 (2H, m), 1,60 (2H, m).
Příklad 2: (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Výsledný produkt byl připraven způsobem podle příkladu 1, způsob A, jako výchozí látky byly použity
390 mg, 1,5 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu, 587 mg, 4,6 mmol (R)-3-chinuklidolu a 61 mg, 1,5 mmol hydridu sodíku. Získaný materiál byl čištěn na chromatografickém sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla, izolovaný olej ovitý materiál byl při teplotě místnosti zpracováván působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získaná pevná fáze byla rozpuštěna v diethyletheru a roztok byl odpařen za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž bylo získáno 310 mg, 0,8 mmol produktu ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 50 °C. [a]25D= -26,5 (c = 1,0, H20) . IR (KBr, cm 1): 2700-2300, 1700. XH-NMR (5Tms, CDC13, ppm) : 12,30 (1H, s), 7,20-6,90 (10H, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,35 (1H, s) , 1,99 (2H, m) , 1,61 (2H, m) .
Příklad 3: (R)-3-(N-benzyl-N-fenylkarbamoyloxy)-1-methyl chinuklidiniumj odid
Roztok 300 mg, 0,89 mmol (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu z příkladu 2 a 60 ml, 0,98 mmol methyljodidu v 9 ml acetonu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rozpustí v diethyletheru a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 480 mg, 0,89 mmol hygroskopické bílé pevné látky, odpovídající výslednému produktu. IR (film, cm'1): 1690.
Příklad 4: N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamát-N-oxid
Suspenze 300 mg, 0,9 mmol N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamátu ve 2 0 ml dichlormethanu a 95 mg, 1,1 mmol hydrogenuhličitanu sodného se zchladí na 0 °C a pak se přidá 567 mg, 1,1 mmol 70% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti za stálého míchání v průběhu 1 hodiny. Pak se organická vrstva promyje 5% roztokem thiosulfátu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek po destilaci se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 589 mg, 0,82 mmol bezbarveného olejovitého výsledného produktu. IR (film, cm'1): 1702.
V následující tabulce jsou uvedeny příklady dalších látek, které byly připraveny analogickým způsobem jako v předchozích příkladech. V tabulce je uvedena antagonistická účinnost látek proti lidskému receptoru M3, vyjádřená jako konstanta pro vazbu Ki v nM, údaje jsou uvedeny ve sloupci, označeném M3. Poměr mezi afinitami k receptorům M2 a M3 je uveden ve sloupci, označeném M2/M3. Hodnota, která je vyšší než 1, prokazuje selektivnost pro receptor M3.
Ex. M3 M2/M3 IRicm'1)
0XYBUT1N1Ň u 1 1 OH J o 1.29 14 l
TOLTERODIN ΑζΑγ 47.5 1 -
DARIFENACIN CÍ/ /—z CM / \ X kJ Z fjy 2.23 28 -
YM-905 Ó >° /—Z 1.72 24 -
1 q_p o 0.45 10 1700.0
2 QA-0 ď 0.31 5 1700.0
3 qp )=° q 1 2.6 7 1690.9
4 α©Χ- - - 1702.3
5 οχ© 0.047 47 1706.1
6 & I „0 0.21 87 1704.1
7 &X.0 2.05 19 -
8 X X d A d F I Qj 0.2 11 1712.7
9 i b °^ 19.6 9 1713.6
10 dx o d© dX. A ΧΧ 0.14 44 1693.8
11 dxd θ dX dX. A. XOn 0 6.12 11 1697.7
12 30.7 6 1687.9
13 4.31 17 1702.3 2229.8
14 I* b rO=K ΒΈ 0.31 21 1702.0 3460.5
15 Oil -© Me-^+^N O' 0.53 21 1702.2
16 ca® 4.23 13 1712.0
17 F cu,© 0.054 196 1704.1
18 F Fxy 0.92 154 -
19 w cX^ 1.2 23 1707.6
20 (kw F 0.33 149 1706.1
21 i xa,® Cl-^^^CI 104.5 5 1714.0
22 ό-Α-θ 0.51 21 1700.0
23 Cl CL a JCi XX 0.73 118 1694.1
24 OX® Fx/5^J C^^f 0.48 33 1707.9
25 GA® o^^xA Cíí^F 1.7 19 1693.6
26 tXW F 0.1 50 1697.8
27 αλ® F 0.37 92 1704.1
28 λ 0X0 Cl 1.5 35 1693.6
29 0,1,© Cl 1.4 50 1715.3
30 >° q 0.09 74 1694.1
31 b o=^ 0.32 52 1698.2
32 ox® F 3.3 19 -
33 άχ® F 0.4 142 1701.3
34 άχ® F^/^J F 0.3 90 1693.5
ř 35 άχ® F^^^J F^W^f 0.031 839 1699.7
36 >° o y—~ i 0.04 545 1698.0
37 'ταχ® Fx^^J F^W^ F 0.66 134 1703.8
38 άχ® 0.23 40 1702.5
39 ca® ήΧί F 0.32 84 1701.8
40 jxo® 0.066 92 1700.3
41 0.11 271 1701.9
42 t οχ© 1.17 38 1697.7 3360.0
43 οχ® 0.9 31 1698.2 2226.0
44 ČX® Η2Ν^θ^ 0 7.7 6 -
45 αχ® 0.18 37 1706.2 30003400
46 ΛΧ® OH 0.15 33 1693.8 3420
47 θΛ·.·β 5.7 33 1692.6 3270.3
48 Cl αχ.® oF 0.43 24 1704.1
49 ΟΛ0 V' 10.1 7 1701.5
50 ox,e 1 Xj 0.84 26 1698.0
51 ^άχβ /? 51.9 3 -
52 a.w <°iy 1.2 25 1708.4
53 O 3 O 1.25 26 1701.7
54 OyW 0.6 32 1696.0
55 ox© 0.35 110 1698.6
56 >=° o 0.75 37 1693.6
57 αμ.® 0.025 300 1705.1
58 <—z 4 0.088 93 1704.1
59 čyLo.e 0.77 90 -
60 αχ® 0.02 48 1710.6
61 0^ 0.35 74 1704.5
62 b °b >^b i__________________ 0.22 115 1707.6
63 ca® 0.06 64 1696.3
64 3.6 30 -
65 oxa 14.3 13 1694.0
66 axa F^^^J 4.7 18 1702.5
67 >=° q 3.8 19 1698.1
68 oxa 9.9 5 1706.9
69 oga 14.1 8 1715.5

Claims (12)

1. Karbamáty obecného vzorce I
(0 kde
RI, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž RI a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvoj vazný zbytek ze skupiny - CH2 - CH2 - CH2 - a -CH2-CH2-CH2-CH2-, R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, jakož i farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli na dusíkovém atomu chinuklidylové skupiny a také N-oxidy na tomto atomu dusíku.
2. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substítuenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, subistuovaný jedním nebo několika substítuenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
3. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-, 2-benzodioxanyl.
4. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3 podle obecného vzorce I, v němž se atom dusíku chinuklidinového kruhu účastní tvorby farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli.
5. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž atom dusíku chinuklidinového kruhu tvoří N-oxid.
6. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R), vzorce
7. Použití karbamátových sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení inkontinence moči.
8. Použití podle nároku 7, při němž je inkontinence moči vyvolána nestabilním močovým měchýřem.
9. Použití karbamátů podle některého z nároku 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
10. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.
11. Použití podle nároku 10, při němž je chorobou dýchacích cest chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, asthma, rozedma nebo rýma.
12. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu prostředku pro léčení očních chorob.
CZ2003261A 2000-06-27 2001-06-25 Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku CZ294251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200001661 2000-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003261A3 true CZ2003261A3 (cs) 2003-06-18
CZ294251B6 CZ294251B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=8494130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003261A CZ294251B6 (cs) 2000-06-27 2001-06-25 Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6916828B2 (cs)
EP (1) EP1300407B2 (cs)
JP (1) JP5046465B2 (cs)
KR (1) KR100751981B1 (cs)
CN (1) CN1227251C (cs)
AP (1) AP1420A (cs)
AT (1) ATE260277T1 (cs)
AU (2) AU2001266100B9 (cs)
BG (1) BG66102B1 (cs)
BR (1) BR0112297A (cs)
CA (1) CA2414514C (cs)
CR (1) CR6889A (cs)
CZ (1) CZ294251B6 (cs)
DE (2) DE20122417U1 (cs)
DK (1) DK1300407T4 (cs)
EA (1) EA005520B1 (cs)
ES (1) ES2213703T5 (cs)
HU (1) HU229306B1 (cs)
IL (1) IL153707A0 (cs)
MX (1) MXPA03000141A (cs)
NO (1) NO328499B1 (cs)
OA (1) OA12300A (cs)
PL (1) PL201530B1 (cs)
PT (1) PT1300407E (cs)
SI (1) SI1300407T2 (cs)
TR (1) TR200400420T4 (cs)
UA (1) UA72632C2 (cs)
WO (1) WO2002000652A1 (cs)
ZA (1) ZA200300644B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2001266100B9 (en) * 2000-06-27 2005-10-06 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkylamines
EP1345937B1 (en) * 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
SI1353919T1 (sl) 2000-12-28 2006-12-31 Almirall Prodesfarma Ag Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo.
JP2005538683A (ja) 2001-12-14 2005-12-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の治療のための方法及び組成物
CA2470956C (en) * 2001-12-20 2011-08-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089900A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20090012116A1 (en) * 2005-07-11 2009-01-08 Naresh Kumar Muscarinic Receptor Antagonists
US7732607B2 (en) * 2005-08-22 2010-06-08 Anatoly Mazurov Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
HRP20120494T1 (hr) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
WO2008096870A1 (ja) * 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アザ架橋環化合物
EP2332933A1 (en) 2007-05-07 2011-06-15 Novartis AG Epithelial sodium channel (ENaC) inhibitors
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
DK2217597T3 (da) 2007-10-01 2011-06-20 Comentis Inc Quinuclidin-4-ylmethyl-1h-indol-3-carboxylatderivater som alpha-7-nicotin-acetylcholin-receptor-ligander til behandling af Alzheimers sygdom
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
BRPI0820669A2 (pt) 2007-12-10 2020-08-04 Novartis Ag compostos orgânicos
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
EP2254598B1 (en) 2008-02-13 2013-07-10 Targacept, Inc. Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2641285C2 (ru) * 2013-07-13 2018-01-17 Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
HRP20221373T1 (hr) 2014-03-07 2023-01-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Supstituirani pirazoli kao inhibitori kalikreina u ljudskoj plazmi
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
EP3801069A4 (en) 2018-06-01 2022-03-16 Cornell University COMBINATION THERAPY FOR A PI3K-ASSOCIATED DISEASE OR DISORDER
PT3920912T (pt) 2019-02-04 2025-09-09 Genzyme Corp Tratamento de ciliopatias usando inibidores da glucosilceramida sintase (gcs)
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
IL295255A (en) 2020-02-03 2022-10-01 Genzyme Corp Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287471A (en) * 1964-05-05 1966-11-22 Searle & Co Pyrrolidinyl nu-phenyl-nu-benzylcarbamates
JPH0495071A (ja) * 1990-08-10 1992-03-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルバミン酸誘導体
AU7545894A (en) * 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
AU685225B2 (en) * 1994-02-10 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
AU2001266100B9 (en) * 2000-06-27 2005-10-06 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkylamines
EP1345937B1 (en) * 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
CA2470956C (en) * 2001-12-20 2011-08-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP2003002722A0 (en) 2003-06-30
ES2213703T3 (es) 2004-09-01
CZ294251B6 (cs) 2004-11-10
IL153707A0 (en) 2003-07-06
TR200400420T4 (tr) 2004-03-22
CA2414514A1 (en) 2002-01-03
KR20030022159A (ko) 2003-03-15
US7115629B2 (en) 2006-10-03
CN1449396A (zh) 2003-10-15
AU2001266100B2 (en) 2005-06-30
CR6889A (es) 2008-08-21
EA005520B1 (ru) 2005-04-28
MXPA03000141A (es) 2003-05-27
US20040063950A1 (en) 2004-04-01
DE20122417U1 (de) 2005-08-04
DE60102160T2 (de) 2004-09-09
US20040235887A1 (en) 2004-11-25
KR100751981B1 (ko) 2007-08-28
DK1300407T3 (da) 2004-03-22
JP5046465B2 (ja) 2012-10-10
NO20026211L (no) 2003-02-26
PL359333A1 (en) 2004-08-23
NO328499B1 (no) 2010-03-01
SI1300407T1 (en) 2004-06-30
BG107474A (en) 2003-09-30
DK1300407T4 (da) 2011-09-05
HUP0301414A2 (hu) 2003-09-29
EP1300407B2 (en) 2011-06-08
EA200300072A1 (ru) 2003-06-26
HUP0301414A3 (en) 2008-03-28
UA72632C2 (uk) 2005-03-15
ES2213703T5 (es) 2011-11-02
AU2001266100B9 (en) 2005-10-06
WO2002000652A1 (es) 2002-01-03
DE60102160D1 (de) 2004-04-01
BG66102B1 (bg) 2011-04-29
HU229306B1 (en) 2013-10-28
PL201530B1 (pl) 2009-04-30
NO20026211D0 (no) 2002-12-23
ATE260277T1 (de) 2004-03-15
SI1300407T2 (sl) 2011-09-30
ZA200300644B (en) 2004-02-10
US6916828B2 (en) 2005-07-12
EP1300407A1 (en) 2003-04-09
HK1054934A1 (en) 2003-12-19
DE60102160T3 (de) 2012-05-03
AU6610001A (en) 2002-01-08
BR0112297A (pt) 2003-05-06
JP2004501916A (ja) 2004-01-22
OA12300A (en) 2006-05-12
EP1300407B1 (en) 2004-02-25
AP1420A (en) 2005-05-30
CN1227251C (zh) 2005-11-16
PT1300407E (pt) 2004-05-31
CA2414514C (en) 2009-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294251B6 (cs) Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku
AU707901B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
EP1679069A1 (en) Novel piperidine derivative
EP2997027B1 (en) Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CZ20013377A3 (cs) Tetrahydropyranový derivát, způsob jeho výroby, pouľití a farmaceutický prostředek
US20090176856A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EA003613B1 (ru) Уреидопиперидиновые производные как селективные антагонисты nk3-рецепторов человека
EP1765809B1 (en) Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
JP3304086B2 (ja) 呼吸器官に対して抗炎症作用と抗喘息作用を有する［３Ｈ，７Ｈ］チアゾロ［３，４―ａ］ビリジン類
WO2025106691A9 (en) Alpha 4 beta 7 integrin modulators and uses thereof
WO2026073936A1 (en) Imidazotriazine derivatives as il-17 modulators
WO2000006544A1 (en) Cyclic amine derivatives and process for the preparation thereof
ZA200404958B (en) Phenylpyrimidine amines as Ige inhibitors
HK1054934B (en) Carbamates derived from arylalkylamines
HK1222851B (en) Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160625