CZ294251B6 - Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents

Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDF

Info

Publication number
CZ294251B6
CZ294251B6 CZ2003261A CZ2003261A CZ294251B6 CZ 294251 B6 CZ294251 B6 CZ 294251B6 CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 294251 B6 CZ294251 B6 CZ 294251B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkoxy
carbamates
pharmaceutical composition
fluorine
Prior art date
Application number
CZ2003261A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003261A3 (cs
Inventor
Gallemi Carles Farrerons
Ruiz Juan Lorenzo Catena
Serrat Anna Fernandez
Bono Ignacio José Miquel
Lopez Dolors Balsa
Navarro José Ignacio Bonilla
Arnal Carmen Lagunas
Roca Carolina Salcedo
Garcia Andrés Fernandez
Original Assignee
Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8494130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294251(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A. filed Critical Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Publication of CZ2003261A3 publication Critical patent/CZ2003261A3/cs
Publication of CZ294251B6 publication Critical patent/CZ294251B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/16—Illumination arrangements, e.g. positioning of lamps, positioning of reflectors
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
    • G03B27/14—Details
    • G03B27/30—Details adapted to be combined with processing apparatus
    • G03B27/303—Gas processing
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03D—APPARATUS FOR PROCESSING EXPOSED PHOTOGRAPHIC MATERIALS; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03D13/00—Processing apparatus or accessories therefor, not covered by groups G11B3/00 - G11B11/00
    • G03D13/002—Heat development apparatus, e.g. Kalvar

Abstract

Karbamáty obecného vzorce I, jsou látky s inhibičním účinkem na muskarinové receptory, zejména se selektivním účinkem na muskarinové receptory M.sub.3.n. a proto je možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení různých onemocnění, vyvolaných prostřednictvím těchto receptorů. Jde na příklad o řadu onemocnění dýchacích cest, zažívací soustavy, o inkontinenci moči a o některá oční onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin typu karbamátů, zvláště N-fenyl-N-alkylkarbamátů, které mají schopnost antagonizovat muskarinové receptory a použití těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých chorob dýchacích cest, zažívací soustavy a močového systému.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučeniny, které mají schopnost antagonizovat receptory muskarinu, vyvolávají bronchodilataci, inhibici hybnosti zažívací soustavy, snížení sekrece žaludeční kyseliny, pocit suchosti v ústech, rozšíření zornic, zrychlení srdečního rytmu a inhibici kontrakcí močového měchýře.
Mezi lety 1983 a 1993 došlo k velkému pokroku v poznatcích, týkajících se farmakologie muskarinových receptorů. V průběhu tohoto období bylo klonováno 5 lidských kódových genů pro podtypy muskarinového receptorů (ml,m2, m3, m4 a m5) a bylo dosaženo jejich exprese za získání 5 funkčních receptorů (M|,M2, M3, M4 a M5). Přestože receptor M5 není zcela charakterizován, je považován ta funkční receptor podle pravidel NC-IUPHAR Guidelines (Μ. P. Caulfield a další, Pharmacol, Rev., 1998, 50, 279-290).
Receptor M[ je postsynaptický neuronový receptor, který se převážně nachází v mozku a v periferních parasympatických gangliích. V hladkých svalech srdce se nachází velké množství receptorů M2. Receptor M3 je převážně uložen ve žlázových tkáních, například ve slinných žlázách. Receptor M4 se převážně nachází v mozkové kůře, ve striatu a v některých periferních tkáních. V hladkých svalech zažívací soustavy, močového měchýře a průdušek se současně vyskytují receptory M2 a M3. Obecně se však uznává, že receptor M3 je zodpovědný za kontraktivní účinky endogenních nervových přenašečů ve 3 uvedených tkáních. Z tohoto důvodu by bylo žádoucí mít k dispozici látky, schopné selektivně antagonizovat receptor M3 a tak zabránit nepříznivým účinkům, knimž dochází při blokádě jiných muskarinových receptorů. V současné době se běžně dodávají například oxybutynin (Nippon Shinyaku) a tolterodin (Pharmacia), obě tyto látky mají sníženou selektivitu pro receptory M2 a M3. Avšak darifenacin (Pfizer) a YM-905 (Yamanouchi), které se nacházejí ve fázi vývoje, mají antagonistickou účinnost proti receptorů M3 bez významnější afinity k receptorů M2.
Oxybutynin
Tolterodin
-1 CZ 294251 B6
Darifenacin
YM-905
V dokumentech JP 04/95071-A, WO 95/06635-A, EP747355-A a EP801067-A se uvádějí sloučeniny se strukturou karbamátů jako látky, které současně selektivně antagonizují receptor M3. Všechny tyto dokumenty popisují karbamáty, které jsou odlišné od sloučenin podle vynálezu, přičemž strukturně nejbližší jsou sloučeniny, uvedené v posledním spisu.
Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další účinné látky, které by měly schopnost selektivně antagonizovat receptor M3.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří karbamáty obecného vzorce I
(I), a jejich stereoizomery, směsi stereoizomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž
Rl, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž Rl a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvojvazný zbytek ze skupiny -CH7-CH2-CH2a -CH2-CH2-CH2-, R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyI, fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, C1-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
-2CZ 294251 B6
Ve specifickém provedení R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty zc skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru. Podle dalšího specifického provedení znamená R4 zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4—pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-, 2-benzodioxanyl.
Atom dusíku chinuklidinového kruhu se může nacházet v oxidovaném stavu (N-oxid) nebo ve formě přijatelné kvartémí alkylamoniové soli, přičemž alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku může být přímý nebo rozvětvený.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I,
v nichž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R).
V případě, že karbamáty obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku, je možno rozdělit racemickou směs těchto látek na enanciomery běžným způsobem, například chromatografií při použití chirální stacionární fáze nebo frakční krystalizací diastereoizomemích solí. Tyto soli je možno připravit reakcí senanciomemě čistými kyselinami. Chirální sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit enancioselektivní syntézou přes chirální prekurzory.
Vynález se týká fyziologicky přijatelných solí karbamátů obecného vzorce I, zvláště adičních solí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová a fosforečná a také s organickými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, jantarovou, filmařovou, vinnou a maleinovou.
Vynález se týká N-oxidů karbamátů obecného vzorce 1 a kvartérních Cl-C4alkylamoniových solí takových karbamátů s farmaceuticky přijatelnými anionty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit dvěma obecnými způsoby A a B, které budou dále schematicky uvedeny. Výchozí arylalkylaminy vzorce II se běžně dodávají neboje možno je připravit známými postupy, například alkylací anilinů, reduktivní aminací nebo redukcí anilidů.
Podle způsobu A se uskuteční acylace arylalkylaminu obecného vzorce II přes chlormravenčan, například methylchlormravenčan, ethylchlormravenčan nebo 4-nitrofenylchlormravenčan v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V některých případech je možno reakci úspěšně uskutečnit při použití odpovídajícího chlormravenčanu jako rozpouštědla nebo při použití báze, například terciárního aminu nebo uhličitanu draselného. Pak se zavádí alkoxylová skupina transesterifikací mezi karbamátovými meziproduktem obecného vzorce III a 3-chinulidolem při použití báze, například kovového sodíku,
- J CZ 294251 B6 hydridu sodného nebo metoxidu sodného. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Při provádění způsobu B se nejprve uvede 3-chinuklidol do reakce s chlormravenčanem, například s trichlormethylchlormravenčanem v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku odpovídajícího hydrochloridu chinuklidolchlormravenčanu. Pak se acyluje arylalkylamin obecného vzorce II působením chinuklidolchlormravenčanu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Jak bude dále ilustrováno, sloučeniny podle vynálezu jsou látky, selektivně antagonizující receptor M3 ve srovnání s receptorem M2. Tyto látky je proto možno použít k léčení inkontinence moči, zvláště v případě nestabilního močového měchýře, při dráždivém tračníku a při některých poruchách dýchacích cest, zvláště při obstruktivních plicních onemocněních, chronickém zánětu průdušek, astmatu, rozedmě plic a rýmě a v případě některých očních onemocnění.
Vynález se rovněž týká použití karbamátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení následujících chorob: inkontinence moči, zvláště vyvolaná nestabilním měchýřem, syndrom dráždivého tračníku, poruchy dýchacích cest, zvláště chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, astma, rozedma plic a rýma. Vynález se týká také použití uvedených látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých očních chorob.
-4CZ 294251 B6
CI-COO-R (II)
Způsob A
Způsob B
Vazba na lidské muskarinové receptory M2 a M3
Následující testy prokazují antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptory 5 M3 a současně jejich selektivnost ve srovnání s receptorem M2. Jsou popsány výsledky, získané pro klonované lidské receptory M2 a M3 a je popsána použitá metodika.
Byly použity membrány buněk CH0-K1 po transfekcí lidskými receptory M2 nebo M3 (Receptor Biology). Postup byl prováděn tak, že 15 až 20 pg membrán bylo inkubováno s 0,3 až 0,5 nm [3H]-NMS celkem 60 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických látek. Inkubace byla uskutečněna na polystyrénových mikroplotnách s 96 vyhloubeními v celkovém inkubačním objemu 0,2 ml PBS o pH 7,4. Nespecifická vazba byla stanovena v paralelních pokusech v přítomnosti 5 μΜ atropinu. Vzorky byly zfiltrovány přes skelná vlákna typu GF/C, předem inkubována s 0,3% PEI. Filtry byly promyty 3 až 4 krát při použití 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl při pH 7,4 a teplotě 4 °C a pak byly sušeny 45 minut při 50 °C. Radioaktivita, vázaná na filtr byla stanovena kvantitativně pomocí počítače pro kapalinovou scintilaci.
Pro výpočet inhibiční konstanty Kj byly křivky analyzovány pomocí nelineární regrese (GraphPad Prism). Disociační konstanta KD v případě [3H]-NMS pro každý receptor byla získána pomocí křivek nasycení za týchž podmínek, za jakých byly prováděny pokusy s antagonistickými látkami. Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměr ze dvou nezávislých pokusů, z nichž každý byl uskutečněn ve dvojím provedení a jsou uvedeny v následující tabulce. Poměry M2/M3, které jsou vyšší než 1, prokazují selektivní antagonistickou účinnost pro M3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1: (R)-3-chinuklidylchlormravenčanhydroxid
K roztoku 8,7 ml, 74,8 mmol trichlormethylchlormravenčanu ve 240 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě 0 °C v inertní atmosféře a za stálého míchání přidá roztok 4,75 g, 37,4 mmol (R)-3-chinuklidolu ve 240 ml dichlormethanu. Pak se směs 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 8,46 g, 37,4 mmol bílé pevné látky, která odpovídá výslednému produktu.
lR(KBr, cm-1): 3380, 2650-2500, 1776.
Příklad 1: 3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Způsob A
K roztoku 5,1 g, 20 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu podle publikace Dannley, L. J. Org. Chem. 1957,22,268 a 7,63 g, 60 mmol 3-chinuklidolu ve 120 ml toluenu se přidá 800 mg, 20 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji a směs se 3 hodiny vaří. V průběhu této doby se toluen oddestiluje. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a zředí se 250 ml toluenu, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný olej se zpracovává při teplotě místnosti působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem, rozpouštědlo se oddestiluje a získaná pevná látka se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru 1:1, čímž se získá 230 mg, 0,6 mmol bílé pevné látky s teplotou tání 54 °C.
Způsob B
K suspenzi 750 mg, 2,58 mmol hydrochloridu 3-chinuklidylchlormravenčanu ve 20 ml 1,2—dichlorethanu se po kapkách přidá roztok 395 mg, 2,15 mmol N-fenylbenzylaminu v 5 ml 1,2—dichlorethanu. Po skončeném přidávání se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek po destilaci se čistí chromatografíi na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu 10:1, čímž se získá 720 mg, 1,95 mmol hydroskopické pěny, která odpovídá výslednému produktu.
-6CZ 294251 B6
IR (KBr, cm'): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm1. 'H-NMR (5Tms, CDC13, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90(1 OH, m), 5,10 (lH,m), 4,83 (2H, m), 3,52 (lH,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (lH,m), 2,34 (1H, s), 1,92 (2H, m), 1,60 (2H, m).
Příklad 2: (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Výsledný produkt byl připraven způsobem podle příkladu 1, způsob A, jako výchozí látky byly použity 390 mg, 1,5 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu, 587 mg, 4,6 mmol (R}-3chinuklidolu a 61 mg, 1,5 mmol hydridu sodíku. Získaný materiál byl čištěn na chromatografickém sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla, izolovaný olejovitý materiál byl při teplotě místnosti zpracováván působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získaná pevná fáze byla rozpuštěna v diethyletheru a roztok byl odpařen za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž bylo získáno 310 mg, 0,8 mmol produktu ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 50 °C. [a]25o: -26,5 (c= 1,0, H2O). IR (KBr, cnT1): 2700-2300,1700. 'H-NMR (8tms, CDCI3, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90(1 OH, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,35 (1H, s), 1,99 (2H, m), 1,61 (2H, m).
Příklad 3: (R)-3-(N-benzyl-N-fenylkarbamoyloxy)-l-methyl-chinuklidiniumjodid
Roztok 300 mg, 0,89 mmol (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu z příkladu 2 a 60 ml, 0,98 mmol methyljodidu v 9 ml acetonu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rozpustí v diethyletheru a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 480 mg, 0,89 mmol hydroskopické bílé pevné látky, odpovídající výslednému produktu. IR (film, cm-1): 1690.
Příklad 4: N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamát-N-oxid
Suspenze 300 mg, 0,9 mmol N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamátu ve 20 ml dichlormethanu a 95 mg, 1,1 mmol hydrogenuhličitanu sodného se zchladí na 0 °C a pak se přidá 567 mg, 1,1 mmol 70% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti za stálého míchání v průběhu 1 hodiny. Pak se organická vrstva promyje 5% roztokem thiosulfátu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek po destilaci se čistí chromatografii na sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 589 mg, 0,82 mmol bezbarveného olejovitého výsledného produktu. IR (film, cm-1): 1702.
V následující tabulce jsou uvedeny příklady dalších látek, které byly připraveny analogickým způsobem jako v předchozích příkladech. V tabulce je uvedena antagonistická účinnost látek proti lidskému receptorů M3, vyjádřená jako konstanta pro vazbu K v nM, údaje jsou uvedeny ve sloupci, označeném M3. Poměr mezi afinitami k receptorům M2 a M3 je uveden ve sloupci, označeném M2/M3. Hodnota, která je vyšší než 1, prokazuje selektivnost pro receptor M3.
-7CZ 294251 B6
Ex. M3 M2/M3 IR(cm'1)
OXYBUTININ o 1,29 14 -
TOLTERODIN XCX Ó 47,5 1 -
DARIFENACIN VHj 2,23 28 -
YM-905 CQv a 6° 1,72 24 -
1 ΟΛΒ ď 0,45 10 1700,0
2 Q.W ď 0,31 5 1700,0
3 0Α,β<· ď 2,6 7 1690,9
4 ΟΛΑ· ď - - 1702,3
5 (Xw 0,047 47 1706,1
6 ď 0,21 87 1704,1
7 ď 2,05 19 -
8 OA® ď 0,2 11 1712,7
9 Áa,® ď 19,6 9 1713,6
10 X. N 0 ď 0,14 44 1693,8
11 ζχχ® ď 6,12 11 1697,7
-9CZ 294251 B6
12 Υιχ© ď 30,7 6 1687,9
13 o rX Ν-^ο ď 4,31 17 1702,3 2229,8
14 αχ® σ' 0,31 21 1702,0 3460,5
15 ď. 0,53 21 1702,2
16 ď. 4,23 13 1712,0
17 F N 0 X 0,054 196 1704,1
18 F l A JL X 0,92 154 -
- 10CZ 294251 B6
19 Wí .2 1,2 23 1707,6
20 F 0,33 149 1706,1
21 I xc 104,5 5 1714,0
22 á.W ,2, 0,51 21 1700,0
23 čux ..A 0,73 118 1694,1
24 oxe Ά 0,48 33 1707,9
25 Cl.áX v. 1,7 19 1693,6
- 11 CZ 294251 B6
26 Οχ© V F 0,1 50 1697,8
27 ox® r 0,37 92 1704,1
28 ox© V Cl 1,5 35 1693,6
29 Cl 1,4 50 1715,3
30 ČL.W v F 0,09 74 1694,1
31 Óx® V F 0,32 52 1698,2
32 CO,® F 3,3 — 19 —
- 12CZ 294251 B6
33 F 0,4 142 1701,3
34 v. F 0,3 90 1693,5
35 άχ® 0,031 839 1699,7
36 1 ÝX F 0,04 545 i 1698,0
37 v F 0,66 134 1703,8
38 ůx® ď 0,23 40 1702,5
39 ι________________________________________________________________________________________________________________________________________ αχ® γί£ 0,32 84 1701,8
- 13 CZ 294251 B6
40 ®y 0,066 92 1700,3
41 Ο,Α·® yď 0,11 271 1701,9
42 CCAB 1,17 38 1697,7 3360,0
43 ow ..^y 0,9 31 1698,2 2226,0
44 OJ,.® .,/y 0 7,7 6 -
45 GAj9 cť. 0,18 37 1706,2 30003400
46 AW OH 0,15 33 1693,8 3420
47 i | O ί v) yJ '—z )=O o fe 5,7 33 1692,6 3270,3
- 14CZ 294251 B6
48 oč? 0,43 24 1704,1
49 cwa a I F 10,1 7 1701,5
50 ClA-® 0,84 26 1698,0
51 φ ČlaB 51,9 3 -
52 cď 1,2 25 1708,4
53 Ój.·© 07 1,25 26 1701,7
54 0,6 32 1696,0 I
55 cX 0,35 110 1698,6
- 15CZ 294251 B6
56 ď 0,75 37 1693,6
57 αχ® ď 0,025 300 1705,1
58 xf 0,088 93 1704,1
59 Ó-X® 0,77 90
60 αχ® ď 0,02 48 1710,6
61 ? OX® ď 0,35 74 1704,5
62 άχ® ď 0,22 115 I 1707,6
63 QX® ď 0,06 64 1696,3
-16CZ 294251 B6
64 CU,®Í 3,6 30 -
65 ď 14,3 13 1694,0
66 4,7 18 1702,5
67 Λ?° 3,8 19 1698,1
68 Ο^ΝΑο··θ \ σ' 9,9 5 1706,9
69 αχ©: σ' 14,1 8 1715,5

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I).
    kde
    R1,R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž R1 a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvoj vazný zbytek ze skupiny -CH7-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-; R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl,
    1- , 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, 1, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, ClC4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru, a jejich stereoizomery, směsi stereoizomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, jakož i farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli na dusíkovém atomu chinuklidylové skupiny a také N-oxidy na tomto atomu dusíku.
  2. 2. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
  3. 3. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1jheptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-,
    2- benzodioxanyl.
  4. 4. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž se atom dusíku chinuklidinového kruhu účastní tvorby farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli.
    -18CZ 294251 B6
  5. 5. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž atom dusíku chinuklidinového kruhu tvoří N-oxid.
  6. 6. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I v němž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R).
  7. 7. Použití karbamátových sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení inkontinence moči.
  8. 8. Použití podle nároku 7, při němž je inkontinence moči vyvolána nestabilním močovým měchýřem.
  9. 9. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
  10. 10. Použití karbamátů podle některého z nároků I až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.
  11. 11. Použití podle nároku 10, při němž je chorobou dýchacích cest chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, astma, rozedma plic nebo rýma.
  12. 12. Použití karbamátu podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení očních chorob.
CZ2003261A 2000-06-27 2001-06-25 Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku CZ294251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200001661 2000-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003261A3 CZ2003261A3 (cs) 2003-06-18
CZ294251B6 true CZ294251B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=8494130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003261A CZ294251B6 (cs) 2000-06-27 2001-06-25 Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6916828B2 (cs)
EP (1) EP1300407B2 (cs)
JP (1) JP5046465B2 (cs)
KR (1) KR100751981B1 (cs)
CN (1) CN1227251C (cs)
AP (1) AP1420A (cs)
AT (1) ATE260277T1 (cs)
AU (2) AU2001266100B9 (cs)
BG (1) BG66102B1 (cs)
BR (1) BR0112297A (cs)
CA (1) CA2414514C (cs)
CR (1) CR6889A (cs)
CZ (1) CZ294251B6 (cs)
DE (2) DE20122417U1 (cs)
DK (1) DK1300407T4 (cs)
EA (1) EA005520B1 (cs)
ES (1) ES2213703T5 (cs)
HK (1) HK1054934A1 (cs)
HU (1) HU229306B1 (cs)
IL (1) IL153707A0 (cs)
MX (1) MXPA03000141A (cs)
NO (1) NO328499B1 (cs)
OA (1) OA12300A (cs)
PL (1) PL201530B1 (cs)
PT (1) PT1300407E (cs)
SI (1) SI1300407T2 (cs)
TR (1) TR200400420T4 (cs)
UA (1) UA72632C2 (cs)
WO (1) WO2002000652A1 (cs)
ZA (1) ZA200300644B (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
MXPA03000141A (es) * 2000-06-27 2003-05-27 S A L V A T Lab Sa Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
CZ301323B6 (cs) * 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
BR0116624A (pt) 2000-12-28 2003-12-23 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processo para produzir o mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou da composição farmacêutica, e, produto de combinação
JP2005538683A (ja) 2001-12-14 2005-12-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の治療のための方法及び組成物
CN1832948B (zh) * 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1546099B1 (en) 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009387B1 (ru) 2003-04-11 2007-12-28 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1904446A2 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2007024814A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
NZ567124A (en) 2005-10-21 2011-08-26 Novartis Ag Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
EP1882691A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
CA2678193A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009046025A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
EP2065385A1 (en) 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
SG188144A1 (en) 2008-02-13 2013-03-28 Targacept Inc Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8236808B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2563123B1 (en) 2010-04-30 2018-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
GEP20156285B (en) 2011-02-25 2015-05-11 Aierem Elelsi Compounds and compositions as trk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN104363914A (zh) 2011-11-23 2015-02-18 因特利凯有限责任公司 使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
AU2014292722B2 (en) * 2013-07-13 2017-03-09 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3828173B1 (en) 2014-03-07 2022-08-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2022018695A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287471A (en) * 1964-05-05 1966-11-22 Searle & Co Pyrrolidinyl nu-phenyl-nu-benzylcarbamates
JPH0495071A (ja) * 1990-08-10 1992-03-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルバミン酸誘導体
WO1995006635A1 (fr) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
KR970701174A (ko) * 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
MXPA03000141A (es) * 2000-06-27 2003-05-27 S A L V A T Lab Sa Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
CZ301323B6 (cs) * 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
CN1832948B (zh) * 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
SI1300407T2 (sl) 2011-09-30
TR200400420T4 (tr) 2004-03-22
KR20030022159A (ko) 2003-03-15
US20040235887A1 (en) 2004-11-25
CR6889A (es) 2008-08-21
ATE260277T1 (de) 2004-03-15
SI1300407T1 (en) 2004-06-30
US7115629B2 (en) 2006-10-03
DE20122417U1 (de) 2005-08-04
AU2001266100B2 (en) 2005-06-30
BG66102B1 (bg) 2011-04-29
NO20026211L (no) 2003-02-26
CN1449396A (zh) 2003-10-15
EA005520B1 (ru) 2005-04-28
OA12300A (en) 2006-05-12
BG107474A (en) 2003-09-30
CA2414514C (en) 2009-12-22
BR0112297A (pt) 2003-05-06
EP1300407B2 (en) 2011-06-08
DE60102160T3 (de) 2012-05-03
US20040063950A1 (en) 2004-04-01
EP1300407B1 (en) 2004-02-25
JP2004501916A (ja) 2004-01-22
IL153707A0 (en) 2003-07-06
CN1227251C (zh) 2005-11-16
HU229306B1 (en) 2013-10-28
CA2414514A1 (en) 2002-01-03
AU2001266100B9 (en) 2005-10-06
US6916828B2 (en) 2005-07-12
DK1300407T4 (da) 2011-09-05
HUP0301414A2 (hu) 2003-09-29
EP1300407A1 (en) 2003-04-09
PL359333A1 (en) 2004-08-23
NO328499B1 (no) 2010-03-01
HUP0301414A3 (en) 2008-03-28
NO20026211D0 (no) 2002-12-23
MXPA03000141A (es) 2003-05-27
ES2213703T5 (es) 2011-11-02
DE60102160D1 (de) 2004-04-01
EA200300072A1 (ru) 2003-06-26
PL201530B1 (pl) 2009-04-30
PT1300407E (pt) 2004-05-31
ES2213703T3 (es) 2004-09-01
ZA200300644B (en) 2004-02-10
KR100751981B1 (ko) 2007-08-28
AU6610001A (en) 2002-01-08
WO2002000652A1 (es) 2002-01-03
AP1420A (en) 2005-05-30
DE60102160T2 (de) 2004-09-09
JP5046465B2 (ja) 2012-10-10
DK1300407T3 (da) 2004-03-22
CZ2003261A3 (cs) 2003-06-18
UA72632C2 (uk) 2005-03-15
HK1054934A1 (en) 2003-12-19
AP2003002722A0 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294251B6 (cs) Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku
AU707901B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US20230117605A1 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
US20100130474A1 (en) Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
UA76571C2 (en) Derivatives of 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2.]octanecarbamate and use thereof as antagonists of muscarin receptor
IE921364A1 (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their¹method of preparation and pharmaceutical compositions in¹which they are present
TW201103894A (en) 4-substituted pyridazinone compound and p2x7 receptor inhibitor
WO1991010650A1 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
EP4329755A1 (en) Expanded dosage regimens for integrin inhibitors
JP2003321461A (ja) 縮合ビフェニル誘導体
US6727249B2 (en) Azabicyclic ether derivatives and their use as therapeutic agents
TW202317522A (zh) 雜環化合物
JPWO2006115134A1 (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160625