CZ294251B6 - Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents
Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294251B6 CZ294251B6 CZ2003261A CZ2003261A CZ294251B6 CZ 294251 B6 CZ294251 B6 CZ 294251B6 CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 2003261 A CZ2003261 A CZ 2003261A CZ 294251 B6 CZ294251 B6 CZ 294251B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- alkoxy
- carbamates
- pharmaceutical composition
- fluorine
- Prior art date
Links
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 norbomenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ATIPBKCFGLKIGH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ATIPBKCFGLKIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl carbonochloridate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(OC(=O)Cl)CN1CC2 DOAKXPDAEYUFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- RDXICHROOMAYQC-SFYJNAPPSA-M [(3r)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-benzyl-n-phenylcarbamate;iodide Chemical compound [I-].O([C@@H]1C2CC[N+](CC2)(C1)C)C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RDXICHROOMAYQC-SFYJNAPPSA-M 0.000 description 1
- KZGBMDVPRFXGCT-UHFFFAOYSA-N [3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)phenyl]-benzylcarbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N12C(CC(CC1)CC2)C=2C=C(C=CC2)N(C(O)=O)CC2=CC=CC=C2 KZGBMDVPRFXGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDXNWNCDCRYSF-HXUWFJFHSA-N [3-[(2R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]phenyl]-benzylcarbamic acid Chemical compound C1CN2CCC1C[C@@H]2C3=CC(=CC=C3)N(CC4=CC=CC=C4)C(=O)O PVDXNWNCDCRYSF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- IGWCIHCQFSETGG-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(Cl)=O IGWCIHCQFSETGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
- G03B27/14—Details
- G03B27/16—Illumination arrangements, e.g. positioning of lamps, positioning of reflectors
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B27/00—Photographic printing apparatus
- G03B27/02—Exposure apparatus for contact printing
- G03B27/14—Details
- G03B27/30—Details adapted to be combined with processing apparatus
- G03B27/303—Gas processing
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03D—APPARATUS FOR PROCESSING EXPOSED PHOTOGRAPHIC MATERIALS; ACCESSORIES THEREFOR
- G03D13/00—Processing apparatus or accessories therefor, not covered by groups G11B3/00 - G11B11/00
- G03D13/002—Heat development apparatus, e.g. Kalvar
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Karbamáty obecného vzorce I, jsou látky s inhibičním účinkem na muskarinové receptory, zejména se selektivním účinkem na muskarinové receptory M.sub.3.n. a proto je možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení různých onemocnění, vyvolaných prostřednictvím těchto receptorů. Jde na příklad o řadu onemocnění dýchacích cest, zažívací soustavy, o inkontinenci moči a o některá oční onemocnění.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin typu karbamátů, zvláště N-fenyl-N-alkylkarbamátů, které mají schopnost antagonizovat muskarinové receptory a použití těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých chorob dýchacích cest, zažívací soustavy a močového systému.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že sloučeniny, které mají schopnost antagonizovat receptory muskarinu, vyvolávají bronchodilataci, inhibici hybnosti zažívací soustavy, snížení sekrece žaludeční kyseliny, pocit suchosti v ústech, rozšíření zornic, zrychlení srdečního rytmu a inhibici kontrakcí močového měchýře.
Mezi lety 1983 a 1993 došlo k velkému pokroku v poznatcích, týkajících se farmakologie muskarinových receptorů. V průběhu tohoto období bylo klonováno 5 lidských kódových genů pro podtypy muskarinového receptorů (ml,m2, m3, m4 a m5) a bylo dosaženo jejich exprese za získání 5 funkčních receptorů (M|,M2, M3, M4 a M5). Přestože receptor M5 není zcela charakterizován, je považován ta funkční receptor podle pravidel NC-IUPHAR Guidelines (Μ. P. Caulfield a další, Pharmacol, Rev., 1998, 50, 279-290).
Receptor M[ je postsynaptický neuronový receptor, který se převážně nachází v mozku a v periferních parasympatických gangliích. V hladkých svalech srdce se nachází velké množství receptorů M2. Receptor M3 je převážně uložen ve žlázových tkáních, například ve slinných žlázách. Receptor M4 se převážně nachází v mozkové kůře, ve striatu a v některých periferních tkáních. V hladkých svalech zažívací soustavy, močového měchýře a průdušek se současně vyskytují receptory M2 a M3. Obecně se však uznává, že receptor M3 je zodpovědný za kontraktivní účinky endogenních nervových přenašečů ve 3 uvedených tkáních. Z tohoto důvodu by bylo žádoucí mít k dispozici látky, schopné selektivně antagonizovat receptor M3 a tak zabránit nepříznivým účinkům, knimž dochází při blokádě jiných muskarinových receptorů. V současné době se běžně dodávají například oxybutynin (Nippon Shinyaku) a tolterodin (Pharmacia), obě tyto látky mají sníženou selektivitu pro receptory M2 a M3. Avšak darifenacin (Pfizer) a YM-905 (Yamanouchi), které se nacházejí ve fázi vývoje, mají antagonistickou účinnost proti receptorů M3 bez významnější afinity k receptorů M2.
Oxybutynin
Tolterodin
-1 CZ 294251 B6
Darifenacin
YM-905
V dokumentech JP 04/95071-A, WO 95/06635-A, EP747355-A a EP801067-A se uvádějí sloučeniny se strukturou karbamátů jako látky, které současně selektivně antagonizují receptor M3. Všechny tyto dokumenty popisují karbamáty, které jsou odlišné od sloučenin podle vynálezu, přičemž strukturně nejbližší jsou sloučeniny, uvedené v posledním spisu.
Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další účinné látky, které by měly schopnost selektivně antagonizovat receptor M3.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří karbamáty obecného vzorce I
(I), a jejich stereoizomery, směsi stereoizomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž
Rl, R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž Rl a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvojvazný zbytek ze skupiny -CH7-CH2-CH2a -CH2-CH2-CH2-, R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyI, fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, C1-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
-2CZ 294251 B6
Ve specifickém provedení R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamin, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty zc skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru. Podle dalšího specifického provedení znamená R4 zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4—pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-, 2-benzodioxanyl.
Atom dusíku chinuklidinového kruhu se může nacházet v oxidovaném stavu (N-oxid) nebo ve formě přijatelné kvartémí alkylamoniové soli, přičemž alkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku může být přímý nebo rozvětvený.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I,
v nichž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R).
V případě, že karbamáty obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku, je možno rozdělit racemickou směs těchto látek na enanciomery běžným způsobem, například chromatografií při použití chirální stacionární fáze nebo frakční krystalizací diastereoizomemích solí. Tyto soli je možno připravit reakcí senanciomemě čistými kyselinami. Chirální sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit enancioselektivní syntézou přes chirální prekurzory.
Vynález se týká fyziologicky přijatelných solí karbamátů obecného vzorce I, zvláště adičních solí s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová a fosforečná a také s organickými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, jantarovou, filmařovou, vinnou a maleinovou.
Vynález se týká N-oxidů karbamátů obecného vzorce 1 a kvartérních Cl-C4alkylamoniových solí takových karbamátů s farmaceuticky přijatelnými anionty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit dvěma obecnými způsoby A a B, které budou dále schematicky uvedeny. Výchozí arylalkylaminy vzorce II se běžně dodávají neboje možno je připravit známými postupy, například alkylací anilinů, reduktivní aminací nebo redukcí anilidů.
Podle způsobu A se uskuteční acylace arylalkylaminu obecného vzorce II přes chlormravenčan, například methylchlormravenčan, ethylchlormravenčan nebo 4-nitrofenylchlormravenčan v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V některých případech je možno reakci úspěšně uskutečnit při použití odpovídajícího chlormravenčanu jako rozpouštědla nebo při použití báze, například terciárního aminu nebo uhličitanu draselného. Pak se zavádí alkoxylová skupina transesterifikací mezi karbamátovými meziproduktem obecného vzorce III a 3-chinulidolem při použití báze, například kovového sodíku,
- J CZ 294251 B6 hydridu sodného nebo metoxidu sodného. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Při provádění způsobu B se nejprve uvede 3-chinuklidol do reakce s chlormravenčanem, například s trichlormethylchlormravenčanem v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku odpovídajícího hydrochloridu chinuklidolchlormravenčanu. Pak se acyluje arylalkylamin obecného vzorce II působením chinuklidolchlormravenčanu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Jak bude dále ilustrováno, sloučeniny podle vynálezu jsou látky, selektivně antagonizující receptor M3 ve srovnání s receptorem M2. Tyto látky je proto možno použít k léčení inkontinence moči, zvláště v případě nestabilního močového měchýře, při dráždivém tračníku a při některých poruchách dýchacích cest, zvláště při obstruktivních plicních onemocněních, chronickém zánětu průdušek, astmatu, rozedmě plic a rýmě a v případě některých očních onemocnění.
Vynález se rovněž týká použití karbamátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení následujících chorob: inkontinence moči, zvláště vyvolaná nestabilním měchýřem, syndrom dráždivého tračníku, poruchy dýchacích cest, zvláště chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, astma, rozedma plic a rýma. Vynález se týká také použití uvedených látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení některých očních chorob.
-4CZ 294251 B6
CI-COO-R (II)
Způsob A
Způsob B
Vazba na lidské muskarinové receptory M2 a M3
Následující testy prokazují antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptory 5 M3 a současně jejich selektivnost ve srovnání s receptorem M2. Jsou popsány výsledky, získané pro klonované lidské receptory M2 a M3 a je popsána použitá metodika.
Byly použity membrány buněk CH0-K1 po transfekcí lidskými receptory M2 nebo M3 (Receptor Biology). Postup byl prováděn tak, že 15 až 20 pg membrán bylo inkubováno s 0,3 až 0,5 nm [3H]-NMS celkem 60 minut při teplotě 25 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických látek. Inkubace byla uskutečněna na polystyrénových mikroplotnách s 96 vyhloubeními v celkovém inkubačním objemu 0,2 ml PBS o pH 7,4. Nespecifická vazba byla stanovena v paralelních pokusech v přítomnosti 5 μΜ atropinu. Vzorky byly zfiltrovány přes skelná vlákna typu GF/C, předem inkubována s 0,3% PEI. Filtry byly promyty 3 až 4 krát při použití 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl při pH 7,4 a teplotě 4 °C a pak byly sušeny 45 minut při 50 °C. Radioaktivita, vázaná na filtr byla stanovena kvantitativně pomocí počítače pro kapalinovou scintilaci.
Pro výpočet inhibiční konstanty Kj byly křivky analyzovány pomocí nelineární regrese (GraphPad Prism). Disociační konstanta KD v případě [3H]-NMS pro každý receptor byla získána pomocí křivek nasycení za týchž podmínek, za jakých byly prováděny pokusy s antagonistickými látkami. Získané výsledky byly vyjádřeny jako průměr ze dvou nezávislých pokusů, z nichž každý byl uskutečněn ve dvojím provedení a jsou uvedeny v následující tabulce. Poměry M2/M3, které jsou vyšší než 1, prokazují selektivní antagonistickou účinnost pro M3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1: (R)-3-chinuklidylchlormravenčanhydroxid
K roztoku 8,7 ml, 74,8 mmol trichlormethylchlormravenčanu ve 240 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě 0 °C v inertní atmosféře a za stálého míchání přidá roztok 4,75 g, 37,4 mmol (R)-3-chinuklidolu ve 240 ml dichlormethanu. Pak se směs 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 8,46 g, 37,4 mmol bílé pevné látky, která odpovídá výslednému produktu.
lR(KBr, cm-1): 3380, 2650-2500, 1776.
Příklad 1: 3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Způsob A
K roztoku 5,1 g, 20 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu podle publikace Dannley, L. J. Org. Chem. 1957,22,268 a 7,63 g, 60 mmol 3-chinuklidolu ve 120 ml toluenu se přidá 800 mg, 20 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji a směs se 3 hodiny vaří. V průběhu této doby se toluen oddestiluje. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a zředí se 250 ml toluenu, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný olej se zpracovává při teplotě místnosti působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem, rozpouštědlo se oddestiluje a získaná pevná látka se rozetře se směsí ethylacetátu a diethyletheru 1:1, čímž se získá 230 mg, 0,6 mmol bílé pevné látky s teplotou tání 54 °C.
Způsob B
K suspenzi 750 mg, 2,58 mmol hydrochloridu 3-chinuklidylchlormravenčanu ve 20 ml 1,2—dichlorethanu se po kapkách přidá roztok 395 mg, 2,15 mmol N-fenylbenzylaminu v 5 ml 1,2—dichlorethanu. Po skončeném přidávání se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Surový reakční produkt se nechá zchladnout a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek po destilaci se čistí chromatografíi na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu 10:1, čímž se získá 720 mg, 1,95 mmol hydroskopické pěny, která odpovídá výslednému produktu.
-6CZ 294251 B6
IR (KBr, cm'): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm1. 'H-NMR (5Tms, CDC13, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90(1 OH, m), 5,10 (lH,m), 4,83 (2H, m), 3,52 (lH,m), 3,18 (4H,m), 2,80 (lH,m), 2,34 (1H, s), 1,92 (2H, m), 1,60 (2H, m).
Příklad 2: (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochlorid
Výsledný produkt byl připraven způsobem podle příkladu 1, způsob A, jako výchozí látky byly použity 390 mg, 1,5 mmol ethyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu, 587 mg, 4,6 mmol (R}-3chinuklidolu a 61 mg, 1,5 mmol hydridu sodíku. Získaný materiál byl čištěn na chromatografickém sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla, izolovaný olejovitý materiál byl při teplotě místnosti zpracováván působením ethanolu, nasyceného chlorovodíkem a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Získaná pevná fáze byla rozpuštěna v diethyletheru a roztok byl odpařen za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž bylo získáno 310 mg, 0,8 mmol produktu ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka s teplotou tání 50 °C. [a]25o: -26,5 (c= 1,0, H2O). IR (KBr, cnT1): 2700-2300,1700. 'H-NMR (8tms, CDCI3, ppm): 12,30 (1H, s), 7,20-6,90(1 OH, m), 5,10 (1H, m), 4,83 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,80 (1H, m), 2,35 (1H, s), 1,99 (2H, m), 1,61 (2H, m).
Příklad 3: (R)-3-(N-benzyl-N-fenylkarbamoyloxy)-l-methyl-chinuklidiniumjodid
Roztok 300 mg, 0,89 mmol (R)-3-chinuklidyl-N-benzyl-N-fenylkarbamátu z příkladu 2 a 60 ml, 0,98 mmol methyljodidu v 9 ml acetonu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se rozpustí v diethyletheru a odpaří ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 480 mg, 0,89 mmol hydroskopické bílé pevné látky, odpovídající výslednému produktu. IR (film, cm-1): 1690.
Příklad 4: N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamát-N-oxid
Suspenze 300 mg, 0,9 mmol N-fenyl-N-benzyl-3-chinuklidylkarbamátu ve 20 ml dichlormethanu a 95 mg, 1,1 mmol hydrogenuhličitanu sodného se zchladí na 0 °C a pak se přidá 567 mg, 1,1 mmol 70% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti za stálého míchání v průběhu 1 hodiny. Pak se organická vrstva promyje 5% roztokem thiosulfátu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek po destilaci se čistí chromatografii na sloupci při použití směsi chloroformu a methanolu 5:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 589 mg, 0,82 mmol bezbarveného olejovitého výsledného produktu. IR (film, cm-1): 1702.
V následující tabulce jsou uvedeny příklady dalších látek, které byly připraveny analogickým způsobem jako v předchozích příkladech. V tabulce je uvedena antagonistická účinnost látek proti lidskému receptorů M3, vyjádřená jako konstanta pro vazbu K v nM, údaje jsou uvedeny ve sloupci, označeném M3. Poměr mezi afinitami k receptorům M2 a M3 je uveden ve sloupci, označeném M2/M3. Hodnota, která je vyšší než 1, prokazuje selektivnost pro receptor M3.
-7CZ 294251 B6
| Ex. | M3 | M2/M3 | IR(cm'1) | |
| OXYBUTININ | o | 1,29 | 14 | - |
| TOLTERODIN | XCX Ó | 47,5 | 1 | - |
| DARIFENACIN | VHj | 2,23 | 28 | - |
| YM-905 | CQv a 6° | 1,72 | 24 | - |
| 1 | ΟΛΒ ď | 0,45 | 10 | 1700,0 |
| 2 | Q.W ď | 0,31 | 5 | 1700,0 |
| 3 | 0Α,β<· ď | 2,6 | 7 | 1690,9 |
| 4 | ΟΛΑ· ď | - | - | 1702,3 |
| 5 | (Xw | 0,047 | 47 | 1706,1 |
| 6 | ď | 0,21 | 87 | 1704,1 |
| 7 | ď | 2,05 | 19 | - |
| 8 | OA® ď | 0,2 | 11 | 1712,7 |
| 9 | Áa,® ď | 19,6 | 9 | 1713,6 |
| 10 | X. N 0 ď | 0,14 | 44 | 1693,8 |
| 11 | ζχχ® ď | 6,12 | 11 | 1697,7 |
-9CZ 294251 B6
| 12 | Υιχ© ď | 30,7 | 6 | 1687,9 |
| 13 | o rX Ν-^ο ď | 4,31 | 17 | 1702,3 2229,8 |
| 14 | αχ® σ' | 0,31 | 21 | 1702,0 3460,5 |
| 15 | ď. | 0,53 | 21 | 1702,2 |
| 16 | ď. | 4,23 | 13 | 1712,0 |
| 17 | F N 0 X | 0,054 | 196 | 1704,1 |
| 18 | F l A JL X | 0,92 | 154 | - |
- 10CZ 294251 B6
| 19 | Wí .2 | 1,2 | 23 | 1707,6 |
| 20 | F | 0,33 | 149 | 1706,1 |
| 21 I | xc | 104,5 | 5 | 1714,0 |
| 22 | á.W ,2, | 0,51 | 21 | 1700,0 |
| 23 | čux ..A | 0,73 | 118 | 1694,1 |
| 24 | oxe Ά | 0,48 | 33 | 1707,9 |
| 25 | Cl.áX v. | 1,7 | 19 | 1693,6 |
- 11 CZ 294251 B6
| 26 | Οχ© V F | 0,1 | 50 | 1697,8 |
| 27 | ox® r | 0,37 | 92 | 1704,1 |
| 28 | ox© V Cl | 1,5 | 35 | 1693,6 |
| 29 | Cl | 1,4 | 50 | 1715,3 |
| 30 | ČL.W v F | 0,09 | 74 | 1694,1 |
| 31 | Óx® V F | 0,32 | 52 | 1698,2 |
| 32 | CO,® F | 3,3 | — 19 | — |
- 12CZ 294251 B6
| 33 | F | 0,4 | 142 | 1701,3 |
| 34 | v. F | 0,3 | 90 | 1693,5 |
| 35 | άχ® | 0,031 | 839 | 1699,7 |
| 36 1 | ÝX F | 0,04 | 545 | i 1698,0 |
| 37 | v F | 0,66 | 134 | 1703,8 |
| 38 | ůx® ď | 0,23 | 40 | 1702,5 |
| 39 ι________________________________________________________________________________________________________________________________________ | αχ® γί£ | 0,32 | 84 | 1701,8 |
- 13 CZ 294251 B6
| 40 | ®y | 0,066 | 92 | 1700,3 |
| 41 | Ο,Α·® yď | 0,11 | 271 | 1701,9 |
| 42 | CCAB | 1,17 | 38 | 1697,7 3360,0 |
| 43 | ow ..^y | 0,9 | 31 | 1698,2 2226,0 |
| 44 | OJ,.® .,/y 0 | 7,7 | 6 | - |
| 45 | GAj9 cť. | 0,18 | 37 | 1706,2 30003400 |
| 46 | AW OH | 0,15 | 33 | 1693,8 3420 |
| 47 | i | O ί v) yJ '—z )=O o fe | 5,7 | 33 | 1692,6 3270,3 |
- 14CZ 294251 B6
| 48 | oč? | 0,43 | 24 | 1704,1 |
| 49 | cwa a I F | 10,1 | 7 | 1701,5 |
| 50 | ClA-® | 0,84 | 26 | 1698,0 |
| 51 | φ ČlaB | 51,9 | 3 | - |
| 52 | cď | 1,2 | 25 | 1708,4 |
| 53 | Ój.·© 07 | 1,25 | 26 | 1701,7 |
| 54 | 0,6 | 32 | 1696,0 I | |
| 55 | cX | 0,35 | 110 | 1698,6 |
- 15CZ 294251 B6
| 56 | ď | 0,75 | 37 | 1693,6 |
| 57 | αχ® ď | 0,025 | 300 | 1705,1 |
| 58 | xf | 0,088 | 93 | 1704,1 |
| 59 | Ó-X® | 0,77 | 90 | |
| 60 | αχ® ď | 0,02 | 48 | 1710,6 |
| 61 | ? OX® ď | 0,35 | 74 | 1704,5 |
| 62 | άχ® ď | 0,22 | 115 | I 1707,6 |
| 63 | QX® ď | 0,06 | 64 | 1696,3 |
-16CZ 294251 B6
| 64 | CU,®Í | 3,6 | 30 | - |
| 65 | ď | 14,3 | 13 | 1694,0 |
| 66 | 4,7 | 18 | 1702,5 | |
| 67 | Λ?° | 3,8 | 19 | 1698,1 |
| 68 | Ο^ΝΑο··θ \ σ' | 9,9 | 5 | 1706,9 |
| 69 | αχ©: σ' | 14,1 | 8 | 1715,5 |
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I).kdeR1,R2 a R3 jsou zbytky, které se nezávisle volí ze skupiny H, OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny atom fluoru nebo Cl-C4alkyl a Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina, přičemž R1 a R2 nebo R2 a R3 mohou tvořit dvoj vazný zbytek ze skupiny -CH7-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-; R4 se volí ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbomenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl,1- , 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl, 1-, 2-benzodioxanyl, fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, 1, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, ClC4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru, a jejich stereoizomery, směsi stereoizomerů, farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty, jakož i farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli na dusíkovém atomu chinuklidylové skupiny a také N-oxidy na tomto atomu dusíku.
- 2. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, karbamoylamino, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyl, Cl-C4alkyl, substituovaný jedním nebo několika substituenty ze skupiny atom fluoru nebo hydroxyskupina a Cl-C4alkoxyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů fluoru.
- 3. Karbamáty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, norbornenyl, bicyklo[2.2.1jheptanyl, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-furyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 1-, 2-naftyl, 1-, 2-benzodioxolanyl a 1-,2- benzodioxanyl.
- 4. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž se atom dusíku chinuklidinového kruhu účastní tvorby farmaceuticky přijatelné Cl-C4alkylamoniové soli.-18CZ 294251 B6
- 5. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž atom dusíku chinuklidinového kruhu tvoří N-oxid.
- 6. Karbamáty podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I v němž atom uhlíku v poloze 3 chinuklidinového kruhu má konfiguraci (R).
- 7. Použití karbamátových sloučenin podle některého z nároků 1 až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení inkontinence moči.
- 8. Použití podle nároku 7, při němž je inkontinence moči vyvolána nestabilním močovým měchýřem.
- 9. Použití karbamátů podle některého z nároků 1 až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
- 10. Použití karbamátů podle některého z nároků I až 6, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.
- 11. Použití podle nároku 10, při němž je chorobou dýchacích cest chronické obstruktivní plicní onemocnění, chronický zánět průdušek, astma, rozedma plic nebo rýma.
- 12. Použití karbamátu podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení očních chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200001661 | 2000-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003261A3 CZ2003261A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ294251B6 true CZ294251B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=8494130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003261A CZ294251B6 (cs) | 2000-06-27 | 2001-06-25 | Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6916828B2 (cs) |
| EP (1) | EP1300407B2 (cs) |
| JP (1) | JP5046465B2 (cs) |
| KR (1) | KR100751981B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227251C (cs) |
| AP (1) | AP1420A (cs) |
| AT (1) | ATE260277T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001266100B9 (cs) |
| BG (1) | BG66102B1 (cs) |
| BR (1) | BR0112297A (cs) |
| CA (1) | CA2414514C (cs) |
| CR (1) | CR6889A (cs) |
| CZ (1) | CZ294251B6 (cs) |
| DE (2) | DE20122417U1 (cs) |
| DK (1) | DK1300407T4 (cs) |
| EA (1) | EA005520B1 (cs) |
| ES (1) | ES2213703T5 (cs) |
| HU (1) | HU229306B1 (cs) |
| IL (1) | IL153707A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000141A (cs) |
| NO (1) | NO328499B1 (cs) |
| OA (1) | OA12300A (cs) |
| PL (1) | PL201530B1 (cs) |
| PT (1) | PT1300407E (cs) |
| SI (1) | SI1300407T2 (cs) |
| TR (1) | TR200400420T4 (cs) |
| UA (1) | UA72632C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002000652A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300644B (cs) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2002000652A1 (es) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamatos derivados de arilalquilaminas |
| DE60113719T2 (de) | 2000-12-22 | 2006-09-28 | Almirall Prodesfarma Ag | Chinuclidincarbamat derivate und deren verwendung als m3 antagonisten |
| CZ301209B6 (cs) | 2000-12-28 | 2009-12-09 | Laboratorios Almirall, S.A. | Nové chinuklidinové deriváty a medicinální kompozice s jejich obsahem |
| BR0214929A (pt) | 2001-12-14 | 2006-05-30 | Targacept Inc | métodos e composições para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
| WO2003053966A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
| ES2203327B1 (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| MXPA05000434A (es) | 2002-07-08 | 2005-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico. |
| AU2003214520A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) * | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20090012116A1 (en) * | 2005-07-11 | 2009-01-08 | Naresh Kumar | Muscarinic Receptor Antagonists |
| KR20080035649A (ko) * | 2005-08-22 | 2008-04-23 | 타가셉트 인코포레이티드 | 헤테로아릴로 치환된 디아자트리시클로알칸, 그 제조방법및 용도 |
| RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
| PT2532679T (pt) | 2005-10-21 | 2017-07-18 | Novartis Ag | Anticorpos humanos contra il13 e utilizações terapêuticas |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2008013431A (es) | 2006-04-21 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Derivados de purina para utilizarse como agonistas del receptor de adenosina a2a. |
| EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
| JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
| PT2104535E (pt) | 2007-01-10 | 2011-03-31 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal |
| CN101605784B (zh) * | 2007-02-09 | 2013-04-10 | 安斯泰来制药株式会社 | 氮杂桥环化合物 |
| KR20100005730A (ko) | 2007-05-07 | 2010-01-15 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| DK2217597T3 (da) * | 2007-10-01 | 2011-06-20 | Comentis Inc | Quinuclidin-4-ylmethyl-1h-indol-3-carboxylatderivater som alpha-7-nicotin-acetylcholin-receptor-ligander til behandling af Alzheimers sygdom |
| EP2065385A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
| UA104997C2 (uk) | 2007-12-10 | 2014-04-10 | Новартіс Аг | Аміди азотвмісних насичених гетероциклів та 3,5-діаміно-6-хлор-2-піразинкарбонової кислоти як лікарський засіб |
| JP5584138B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類 |
| KR20100113163A (ko) | 2008-02-13 | 2010-10-20 | 타가셉트 인코포레이티드 | 알파 ７ 니코틴 작용제 및 항정신병제의 조합 |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| ES2535736T3 (es) | 2008-06-10 | 2015-05-14 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| SI2391366T1 (sl) | 2009-01-29 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| PE20121148A1 (es) | 2009-08-17 | 2012-09-07 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
| CN102665715A (zh) | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| AU2011245499B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2013009767A (es) | 2011-02-25 | 2013-10-01 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de trk. |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| AU2012310168B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-07-16 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2755652B1 (en) | 2011-09-16 | 2021-06-02 | Novartis AG | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| HK1203378A1 (en) | 2011-11-23 | 2015-10-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| US20150297604A1 (en) | 2012-04-03 | 2015-10-22 | Novartis Ag | Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| CA2921621C (en) * | 2013-07-13 | 2018-08-28 | Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd | Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| MX377845B (es) | 2014-03-07 | 2025-03-11 | Biocryst Pharm Inc | Inhibidores de calicreína plasmática humana. |
| KR20160141855A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체 |
| WO2015162456A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| EP3134395B1 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-31 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン，エルエルシー | アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| JP2021525802A (ja) | 2018-06-01 | 2021-09-27 | コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | Ｐｉ３ｋに関連する疾患または障害に対する併用療法 |
| CA3139634A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| BR112022002569A2 (pt) | 2019-08-28 | 2022-07-19 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarila substituídos e seu uso no tratamento de doenças |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| MX2022009477A (es) | 2020-02-03 | 2022-08-22 | Genzyme Corp | Metodos para el tratamiento de sintomas neurologicos asociados con las enfermedades de almacenamiento lisosomico. |
| CA3186766A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Danielle Combessis | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3287471A (en) | 1964-05-05 | 1966-11-22 | Searle & Co | Pyrrolidinyl nu-phenyl-nu-benzylcarbamates |
| JPH0495071A (ja) | 1990-08-10 | 1992-03-27 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | カルバミン酸誘導体 |
| WO1995006635A1 (fr) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de carbamate et medicament le contenant |
| CA2182568A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Makoto Takeuchi | Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| WO2002000652A1 (es) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamatos derivados de arilalquilaminas |
| DE60113719T2 (de) * | 2000-12-22 | 2006-09-28 | Almirall Prodesfarma Ag | Chinuclidincarbamat derivate und deren verwendung als m3 antagonisten |
| WO2003053966A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
-
2001
- 2001-06-25 WO PCT/ES2001/000252 patent/WO2002000652A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 CN CNB018148042A patent/CN1227251C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 MX MXPA03000141A patent/MXPA03000141A/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 PL PL359333A patent/PL201530B1/pl unknown
- 2001-06-25 PT PT01943553T patent/PT1300407E/pt unknown
- 2001-06-25 SI SI200130075T patent/SI1300407T2/sl unknown
- 2001-06-25 EA EA200300072A patent/EA005520B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 UA UA2003010718A patent/UA72632C2/uk unknown
- 2001-06-25 DK DK01943553.6T patent/DK1300407T4/da active
- 2001-06-25 IL IL15370701A patent/IL153707A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 BR BR0112297-5A patent/BR0112297A/pt active Search and Examination
- 2001-06-25 DE DE20122417U patent/DE20122417U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 AT AT01943553T patent/ATE260277T1/de active
- 2001-06-25 OA OA1200200393A patent/OA12300A/en unknown
- 2001-06-25 KR KR1020027017706A patent/KR100751981B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 HU HU0301414A patent/HU229306B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 CZ CZ2003261A patent/CZ294251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 AU AU2001266100A patent/AU2001266100B9/en not_active Ceased
- 2001-06-25 EP EP01943553A patent/EP1300407B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 AP APAP/P/2003/002722A patent/AP1420A/en active
- 2001-06-25 ES ES01943553T patent/ES2213703T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 TR TR2004/00420T patent/TR200400420T4/xx unknown
- 2001-06-25 CA CA002414514A patent/CA2414514C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 JP JP2002505776A patent/JP5046465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 US US10/312,227 patent/US6916828B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 AU AU6610001A patent/AU6610001A/xx not_active Withdrawn
- 2001-06-25 DE DE60102160T patent/DE60102160T3/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-23 NO NO20026211A patent/NO328499B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107474A patent/BG66102B1/bg unknown
- 2003-01-20 CR CR6889A patent/CR6889A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-23 ZA ZA200300644A patent/ZA200300644B/en unknown
-
2004
- 2004-06-23 US US10/875,592 patent/US7115629B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294251B6 (cs) | Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| JP7579805B2 (ja) | アミノ酸化合物の剤形およびレジメン | |
| AU707901B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5859029A (en) | Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present | |
| US20100130474A1 (en) | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors | |
| UA76571C2 (en) | Derivatives of 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2.]octanecarbamate and use thereof as antagonists of muscarin receptor | |
| TW201103894A (en) | 4-substituted pyridazinone compound and p2x7 receptor inhibitor | |
| EP4329755A1 (en) | Expanded dosage regimens for integrin inhibitors | |
| WO1991010650A1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| KR20150068960A (ko) | 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도 | |
| TW202317522A (zh) | 雜環化合物 | |
| HK1054934B (en) | Carbamates derived from arylalkylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160625 |