KR20160130813A - 프로펠란 유도체 및 합성 - Google Patents

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카리라 파마슈티컬스, 아이앤씨.
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Abstract

일반식 (I)의 화합물, 및 VIII족 전이금속 화합물을 사용하여 치환된 바이사p이클로[1.1.1]펜탄을 합성하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

프로펠란 유도체 및 합성{PROPELLANE DERIVATES AND SYNTHESIS}
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
외국 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들면, 본원과 함께 제출된 출원 데이타 시트 또는 리퀘스트에서 확인된 임의의 및 모든 출원은, 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 참고로 편입되어 있다.
분야
본 개시내용은 합성 유기 화학, 및 특히 [1.1.1]-바이사이클로펜탄-기반 화합물 (프로펠란 유도체) 및 그것의 합성에 관한 것이다.
설명
합성 유기 화학에서 시약으로서 유용한 신규 카테고리의 유기 소분자에 대한 유의미한 필요성이 존재한다. 1060개의 가능한 탄소-함유 소분자가 존재하는 것으로 추정되더라도, 이들 중 단지 아주 적은 일부분만이 공지된 반응 및 쉽게-이용가능한 개시 물질 (또는 "빌딩 블록")을 사용하여 효과적으로 그리고 효율적으로 합성될 수 있다. 신규 빌딩 블록 또는 공지된 그러나 비싼 빌딩 블록의 더 효율적인 합성 방법은, 예를 들면, 의약품, 농업 화학, 중합체, 신소재(advanced materials), 및 많은 다른 시도 분야와 같은 분야에서 연구를 위해 이용가능한 화학 공간(chemical space)을 확장시킬 것이다.
합성 유기 화학에서 매우 적게 나타나는(highly under-represented) 하나의 구조적 모티프는 하기 구조를 갖는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 (BCP)이다:
Figure pct00001
이것은 주로, 공지된 합성식을 사용한 BCP 및 그것의 유도체의 생산이 어렵고, 생산 비용이 많이 들며, 수율이 낮기 때문이다. BCP는 의약품, 중합체, 액정 디스플레이, 높은 에너지 밀도 물질, 나노입자 또는 분자 로드, 매크로사이클, 유기금속 복합체 및 물리 유기 화학에서의 구조적 모티프로서 일부 실험과정의 대상이었지만, BCP 구조를 갖는 화합물은 여전히 이들 분야에서 상업화되지 않고 있다. 요약하면, BCP의 상업적 사용이 시약의 이용가능성 및 비용으로 인해 방해되었다.
요약
본원에서 개시된 일부 구현예는 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 [1.1.1]프로펠란; VIII족 전이금속 화합물; 하이드라이드 공급원; 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환체 그룹으로 치환되도록 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약을 조합하는 것을 포함한다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 본원에서 기재된 방법을 사용하여 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염을 얻는 것에 관한 것이다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염에 관한 것이다.
상세한 설명
바이사이클로[1.1.1]펜탄은 고리가 고도의 긴장감(strain)을 가짐에도 불구하고, 놀랍게도 안정하다. 단리된 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 첫 번째 예는 1964년에 비베르그(Wiberg 등 Tetrahedron Lett . 1964, 531-4)에 의해 보고되었다. 그러나, 바이사이클로[1.1.1]펜탄 분야의 발전은 느렸으며, 그 이유는 그것이 어렵고 산출량이 적은 화학이기 때문이다. 개시 물질로서 고도로 고리-변형된 [1.1.1]프로펠란을 이용하는, BCP에 대한 더 생산적인 경로가 비베르그 (Wiberg 등 J. Am. Chem . Soc . 1982, 104, 5239-40)에 의해 발견되었고, 시메스(Sziemes)(Semmler et al., J. Am. Chem . Soc . 1985, 107, 6410-11)에 의해 추가로 발전되기 까지 대략 20년이 흘렀다.
바이사이클로[1.1.1]펜탄은, 고리의 높은 긴장감(strain)이 브릿지헤드 탄소상의 치환체에 대해 전자 끄는 효과를 창출하는, 형상 (입체) 및 극성 (전자)을 포함하는, 독특한 특성을 갖는다. 예를 들면, 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸 아민은 tert-부틸아민과 비교하여 상당히 덜 염기성이다 (콘주게이트 산의 pKa는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸 아민에 대해 8.6이고, tBuNH2에 대해 11.0이다). 마찬가지로, 1-카복시바이사이클로[1.1.1]펜탄은 피발산보다 더 산성이다 (1-카복시바이사이클로[1.1.1]펜탄에 대한 pKa 4.09 대 피발산에 대한 pKa 5.05). 이들 및 다른 특성은, BCP가 유기 화학 빌딩 블록으로서 유의미하게 사용될 수 있음을 시사한다. 그렇기는 하지만, 소수의 BCP 합성에서의 진보 (예를 들면, Bunker 등, Org . Lett . 2011, 13, 4746-4748 참고)에도 불구하고, 추가의 BCP 빌딩 블록, 및 공지된 BCP-기반 화합물의 더 비용-효과적인 합성에 대한 필요성이 존재한다.
약어
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기에서 나타낸 바와 같이 정의된다:
Figure pct00002
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재될 때는 언제나, 상기 기는 비치환되거나 나타낸 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가, 치환된다면 "비치환되거나, 치환된" 것으로서 기재될 때, 치환되는 경우 상기 치환체(들)은 하나 이상의 나타낸 치환체로부터 선택될 수 있다. 치환체가 나타나지 않으면, 나타낸 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있고 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 1치환된 아미노 기 및 2-치환된 아미노 기으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Ca 내지 Cb" (여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 그룹 중 탄소 원자의 수를 의미한다. 나타낸 기는 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함)개의, 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 의미한다. "a" 및 "b"가 지정되지 않으면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위가 추정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화된 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 모이어티는 분지쇄형 또는 직쇄형일 수 있다. 분지형 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 직쇄 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 등을 포함한다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유할 수 있다 (본원에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 30"는 주어진 범위에서 각각의 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 30개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등으로 구성될 수 있고, 최대 30개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않는 경우 용어 "알킬"의 발생을 또한 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합(들)을 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하고, 비제한적으로, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 등을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합(들)을 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하고, 비제한적으로, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 등을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 아님) 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 이 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미하고, 이 고리계는 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 가지며; 하지만, 하나 초과 개의 이중 결합이 있다면, 이중 결합은 모든 고리 도처에 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게 상기 기는 본원에서 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 사이클로알케닐 기는 상기 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 상기 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 이 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알키닐"은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미하고, 이 고리계는 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 삼중 결합를 함유한다. 하나 초과 개의 삼중 결합이 있다면, 삼중 결합은 모든 고리 도처에 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다. 사이클로알키닐 기는 상기 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 상기 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 이 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR를 의미하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 도처에 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계를 의미한다 (이 고리계는 융합 고리계를 포함하고, 여기서 2개의 카보사이클릭 고리는 화학 결합을 공유한다). 아릴 기 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미한다. 헤테로아릴 기의 고리(들)에서 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 고리(들) 중 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리계를 포함하고, 여기서 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리는, 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린, 및 트리아진를 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 탄소 원자는, 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 도처에 생기지 않는 그와 같은 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화된 결합을 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)은 산소, 황, 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있고, 상기 정의를 위해 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 이 고리는 융합된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로지환족 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예는 비제한적으로, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 비닐피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰, 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 아릴 기를 의미한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬, 및 나프틸알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬, 및 그것의 벤조-융합된 유사체를 포함한다.
"(헤테로알리사이클릴)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 기를 의미한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (피페리딘-4-일)에틸, (피페리딘-4-일)프로필, (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸, 및 (1,3-티아지난-4-일)메틸을 포함한다.
"저급 알킬렌 기"는 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하는 결합을 형성하는 직쇄형 -CH2- 연결 기이다. 그 예는 비제한적으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)를 포함한다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기 중 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나 동일한 탄소 상의 2개의 수소를 사이클로알킬 기 (예를 들면,
Figure pct00003
)으로 치환하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐"은 C=O를 의미한다 (즉 산소에 이중으로 결합된 탄소).
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 기를 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 의미한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2을 의미한다.
"1치환된 아미노" 기는 "-NHR" 기를 의미하고, 여기서 R은, 본원에서 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 1치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 1치환된 아미노 기의 예는, 비제한적으로, -NH(메틸), -NH(페닐) 등을 포함한다.
"2-치환된 아미노" 기는 "-NRARB" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는, 본원에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 2-치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2-치환된 아미노 기의 예는, 비제한적으로, -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 알킬 기를 의미하고, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐에 의해 대체된다 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬). 그와 같은 기는 비제한적으로, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸을 포함한다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은 알킬 기를 의미하고, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상은 하이드록시 기에 의해 대체된다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 비제한적으로, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-디하이드록시에틸을 포함한다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 알콕시 기를 의미한다. 그 예는 알킬-O-(CH2)n-을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 아실을 의미한다. 그 예는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다. 아실알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 임의로 치환된 아미노 기를 의미한다. 그 예는 H2N-(CH2)n-, (CH3)2N-(CH2)n- 및 (CH3)(페닐)N-(CH2)n-을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴티오"는 RS-을 의미하고, 여기서 R은 아릴, 예컨대, 비제한적으로, 페닐이다. 아릴티오는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 "-SR" 기를 의미하고, 여기서 R은 알킬, 예를 들면 C1-6 알킬이다. 알킬티오는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하고, 여기서, 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 대체된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. 설페닐는 치환 또는 비치환될 수 있다.
치환체의 수가 명시되지 않은 경우 (예를 들면, 할로알킬), 하나 또는 그 초과의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 라디칼은 단일의, 쌍을 이루지 못한 전자를 갖는 종을 나타내며, 이로써, 상기 라디칼을 함유하는 종은 또 다른 종에 공유결합될 수 있다. 그러므로 이러한 맥락에서, 라디칼은 반드시 유리 라디칼이라고는 할 수 없다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
하나 또는 그 초과의 키랄 중심을 갖는 본원에서 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체으로 풍부한 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 발생시키는, 하나 또는 그 초과의 이중 결합(들)을 갖는 본원에서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 그것의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 그리고 상기 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값은 본 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
방법
본원에서 개시된 일부 구현예는 [1.1.1]프로펠란; VIII족 전이금속 화합물; 하이드라이드 공급원; 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환체 그룹으로 치환되도록 상기 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약의 조합을 포함할 수 있는 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 작용화된 바이사이클로[1.1.1]펜탄은 철-기반 화합물을 사용하여 [1.1.1]프로펠란으로부터 제조될 수 있다. 철-매개된 반응 공정이, 본원에 그 전체가 참고로 편입된, 문헌(Leggans 등, Org . Lett., 2012, 14(6), 1428-1431, Ishikawa, H., 등, J. Am. Chem . Soc. 2009, 131, 4904-4916, Barker, T. J. 등, J. Am. Chem . Soc. 2012, 134, 13588-13591 및 Lo 등, J. Am. Chem . Soc., 2014, 136(4), 1304-1307)에 기재된 올레핀 반응에서 성공적인 것으로 나타났더라도, 하이드라이드를 작용화 [1.1.1]프로펠란에 부가하여 작용화된 바이사이클로[1.1.1]펜탄을 수득하기 위한 철-매개된 (또는 VIII족 전이금속-매개된) 공정은 공지되지 않았다.
치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로는 반응식 1 및 2에 도시되며, 본원에 기재되어 있다. 본원에 도시되고 기재된 경로는 단지 예증적이며, 청구항의 범위를 어떤 식으로든 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며 해석되어서도 안된다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인지하고 본원의 개시내용을 기반으로 대안적인 경로를 고안할 수 있을 것이며; 모든 그와 같은 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
반응식 1
Figure pct00004
반응식 1에서 보여진 바와 같이, 하이드라이드 공급원은 보여진 수소를 구성하고 상기 시약은 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물에 대한 R1 또는 R1의 일부를 구성한다. 본원에서 제공된 바와 같이, 다양한 VIII족 화합물, 시약 및 하이드라이드 공급원이 사용되어 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 형성할 수 있다.
[1.1.1]프로펠란은 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 적합한 방법은 Shtarev 등(J. Am. Chem . Soc . 2001, 123, 3484-3492) 및 Lynch 등(Org . Synth . 1998, 75, 98-105)에 의해 기재되고, 이것들은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다. 적합한 방법의 일 예는 반응식 2에서 보여진다.
반응식 2
Figure pct00005
금속-화합물
당해분야의 숙련가는, VIII족이 하기 원소: 철, 루테늄, 오스뮴 및 하슘을 포함한다는 것을 이해한다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물은 철-기반 전이금속 화합물일 수 있다. 전이금속 화합물의 산화 상태는 변할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 철의 산화 상태는 Fe(II)일 수 있고, 이로써, VIII족 전이금속 화합물은 Fe(II)-기반 전이금속 화합물이다. 다른 구현예에서, 철의 산화 상태는 Fe(III)일 수 있고, 이로써, VIII족 전이금속 화합물은 Fe(III)-기반 전이금속 화합물이다. VIII족 전이금속 화합물은 염, 용매화물 (모노- 및 퍼(per)-용매화물 포함) 또는 수화물 (모노- 및 퍼(per)-수화물 포함)일 수 있다.
일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물은 VIII족 금속에 부착되고/거나 배위된 하나 이상의 리간드를 포함할 수 있고, 이로써, VIII족 전이금속 화합물은 VIII족 전이 금속 착물이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "리간드"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 킬레이트 또는 배위 화합물에서 중심 원자에 결합된 기를 의미한다. 적합한 리간드의 예는, 비제한적으로, 바토펜안트롤린, 프탈로시아닌, N,N,N',N′'-테트라메틸에틸렌디아민, 5,10,15,20-테트라키스(펜타플루오로페닐)포르피린, 트리사이클로헥실포스핀, 비스(디페닐포스핀일)헥산, 에틸렌비스(디페닐포스핀), N,N'-에틸렌비스(살리실이민), 벤조인 및 아세틸아세토네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 리간드는 VIII족 전이 금속 착물에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이 금속 착물은 철-기반 전이 금속 착물일 수 있다.
본원에서 기재된 방법에서 사용된 VIII족 전이금속 화합물의 양은 변할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물은 화학양론적 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물은 촉매량으로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물은 과잉량으로 존재할 수 있다. 적합한 VIII족 전이금속 화합물의 예는 하기를 포함한다: 철(III) 옥살레이트, 철(III) 설페이트, 철(III) 니트레이트, 철(III) 아세틸아세토네이트, 철(III) 클로라이드, 철(II) 퍼클로레이트, 철(II) 프탈로시아닌, 철(II) 아세테이트, 철(II)클로라이드, 및 철(II) 테트라플루오로보레이트. VIII족 전이금속 화합물은 상업적으로 이용가능하고/거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물 (예컨대 철 전이금속 화합물)은 10 mol % 내지 70 mol %의 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물 (예컨대 철 전이금속 화합물)은 20 mol % 내지 60 mol %의 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물 (예컨대 철 전이금속 화합물)은 30 mol % 내지 50 mol %의 범위로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물 (예컨대 철 전이금속 화합물)은 약 30 mol %의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VIII족 전이금속 화합물 (예컨대 철 전이금속 화합물)은 약 50 mol %의 양으로 존재할 수 있다.
시약
다양한 시약은 사용되어 치환체 그룹의 모두 또는 일부를 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물에 기여하도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 시약은 친전자체로서 기능할 수 있고 친핵체를 트랩핑할 수 있다. 다른 구현예에서, 시약은 탄소 라디칼 종의 라디칼 트랩으로서 기능하여 치환된 BCP를 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 LG1-R1를 가질 수 있고, 여기서 R1은 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고 LG1은 이탈 기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이탈 기"는 화학 반응에서 또 다른 원자 또는 모이어티에 의해 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티를 의미한다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, "이탈 기"는 친핵성 치환 반응에서 대체되는 원자 또는 모이어티를 의미한다. 일부 구현예에서, "이탈 기"는 강산의 짝염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈 그의 예는, 비제한적으로, 토실레이트, 메실레이트, 설포닐, 및 할로겐 (예를 들면, I, Br, 및 Cl)을 포함한다. 이탈 기의 비제한적인 특성 및 예는 예를 들면 Organic Chemistry, 2nd ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2nd ed., Andrew Streitwieser 및 Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; 및 Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), 페이지 398 및 408에서 발견될 수 있고; 이들 모두는 이탈 기의 특성 및 예를 개시하는 제한된 목적을 위해 본원에 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, LG1은 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 포스포네이트, 알칼리 금속 또는 전이금속일 수 있다. 다양한 임의로 치환된 설포닐 및 임의로 치환된 포스포네이트가 적합한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 설포닐은 임의로 치환된 토실일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 포스포네이트는 임의로 치환된 디(알킬)시아노포스포네이트 (예를 들면, 디(에틸)시아노포스포네이트)일 수 있다.
구조 LG1-R1을 갖는 시약의 예의 비제한적인 목록은 토실 아자이드, 설포닐 아자이드, 리튬 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 세슘 아자이드, 아연 아자이드, 토실 시아나이드, 토실 클로라이드, 칼륨 티오시아네이트, 시안화칼륨, 아질산나트륨, (E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심, (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드, 디에틸 포스포로시아니데이트, tert-부틸이소시아네이트, 및 임의로 치환된 설포닐 옥심을 포함한다.
다른 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 R1A-R1B를 가질 수 있고, 여기서 R1B는 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고 추가 변형되어 R1을 형성하고, R1A는 부산물을 형성한다. R1A-R1B의 예는 분자 산소이다. [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착된 산소 분자의 하나의 산소 원자 및 다른 산소는 옥사이드 부산물 (예를 들면, 실라녹시 부산물)을 형성한다. 구조 R1A-R1B를 갖는 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약의 추가 예는 임의로 치환된 옥사지리딘이다.
또 다른 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 R1을 가질 수 있다. 이들 시약에 대해, 시약의 모든 원자는 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부가되어 치환된 BCP를 형성할 수 있다. 이러한 유형의 시약의 예는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO)이다.
또 다른 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 임의로 치환된 R1-C2-10 알케닐의 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, R1-C2-10 알케닐은 비치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R1-C2-10 알케닐은 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 임의로 치환된 R1-C2-6 알케닐의 구조를 가질 수 있다.
하이드라이드 공급원
다양한 시약이 사용되어 수소를 [1.1.1]프로펠란에 공여할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "하이드라이드 공급원"은 H- 또는 H-라디칼 (H·)를 공여할 수 있는 시약이다. 적합한 하이드라이드 공급원은 하이드라이드를 [1.1.1]프로펠란 또는 VIII족 전이금속 화합물의 중심 금속에 전달하여 금속-하이드라이드 착물을 얻을 수 있다.
일부 구현예에서, 하이드라이드 공급원은 금속계 하이드라이드 공급원일 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 알칼리 금속계 하이드라이드, 및 알칼리 금속계 보로하이드라이드 (예컨대, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)를 포함한다. 다른 구현예에서, 하이드라이드 공급원은 비-금속계 하이드라이드 공급원일 수 있다. 비-금속계 하이드라이드 공급원의 예는, 비제한적으로, 실란 (예를 들면, 페닐실란 및 메틸디페닐실란), 1,1,3,3-테트라메틸디실록산 (TMDSO) 및 임의로 치환된 보란 (예컨대, BH3, BH3-착물, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 및 이소피노캄페일보란)을 포함한다.
하이드라이드 공급원 시약은 상업적 판매인으로부터 수득될 수 있고/거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 중수소화된 등가물은 또한, 상업적 판매인으로부터 수득될 수 있고/거나 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 상업적으로 이용가능한 시약을 사용하여 제조될 수 있다: Keinan 등, J. Org . Chem., 1987, 52, 2576-2580 및 Harvey 등, J. Am. Chem . Soc., 1957, 79, 1437-1439. 이것들은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 하이드라이드 공급원의 제1 부분 및 하이드라이드 공급원의 제2 부분을 부가하는 것을 포함할 수 있다.
[1.1.1]프로펠란, VIII족 전이금속 화합물, 하이드라이드 공급원 및 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약의 양은 변할 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란, VIII족 전이금속 화합물, 하이드라이드 공급원 및 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약 중 하나 이상은 상기 언급된 화합물의 또 다른 하나 이상을 초과할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 [1.1.1]프로펠란 및/또는 하이드라이드 공급원을 초과할 수 있다. 다른 구현예에서, 하이드라이드 공급원은 [1.1.1]프로펠란 및/또는 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약을 초과할 수 있다. 또 다른 구현예에서, [1.1.1]프로펠란은 하이드라이드 공급원 및/또는 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약을 초과할 수 있다. 과잉의 양은 변할 수 있다. 예를 들면, 과잉의 양은 약 1.5 배 또는 그 초과, 약 2 배 또는 그 초과, 약 3 배 또는 그 초과, 또는 약 4 배 또는 그 초과일 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란의 양 대 하이드라이드 공급원의 양은 약 0.75 당량 내지 약 2 당량의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란의 양 대 하이드라이드 공급원의 양은 약 1 당량 내지 약 1.5 당량의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란의 양 대 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약의 양은 약 0.8 당량 내지 약 4 당량의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란의 양 대 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약의 양은 약 1.2 당량 내지 약 3 당량의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, [1.1.1]프로펠란, VIII족 전이금속 화합물, 하이드라이드 공급원 및 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약 중 하나 이상은 상기 언급된 화합물 중 또 다른 하나 이상에 대해 대략 동등 몰량일 수 있다.
각각의 [1.1.1]프로펠란, VIII족 전이금속 화합물, 하이드라이드 공급원 및 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약이 조합되는 순서는 또한 변할 수 있다. 예를 들면, VIII족 전이금속 화합물은 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약과 조합되고, 그 다음 [1.1.1]프로펠란 및 하이드라이드 공급원이 부가될 수 있다. 대안적으로, [1.1.1]프로펠란은 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약 전에 부가될 수 있다.
추가의 화합물
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 방법은 하나 이상의 추가의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 방법은 개시제로서 작용할 수 있는 추가의 화합물을 또한 포함할 수 있다. 개시제는 반응을 용이하게 하기 위해 반응성 라디칼 종을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 방법은 트랩핑 화합물로서 작용할 수 있는 화합물을 또한 포함할 수 있다. 예로서, 트랩핑 화합물은 본원에서 기재된 방법으로 형성된 화합물 중 하나의 부산물과 조합될 수 있고 부반응(들)의 수 및/또는 반응 동안에 형성된 부산물의 양을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 방법은 첨가제로서 작용할 수 있는 추가의 화합물을 또한 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "첨가제"는 반응성 화합물의 재생을 용이하게 한다. 예를 들면, 첨가제는 반응성 전이금속 화합물을 재생할 수 있다. 본원에서 기재된 방법에서 사용될 수 있는 적합한 추가의 화합물은, 예를 들면, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 디-tert-부틸 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN), 메틸모폴린 옥사이드, 칼륨 헥사시아노페레이트(III), 산소, 나트륨 퍼아이오데이트, 은 브로모에이트, 은 클로로포르메이트, 세릭 암모늄 니트레이트, 과산화수소, 나트륨 차아염소산염, Oxone®, 3-클로로퍼벤조 산, 등을 포함한다. 첨가제의 예는 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT)이다.
하나 이상의 추가의 화합물은 본원에서 기재된 방법에서 다양한 시점에서 본원에서 제공된 방법 내에 포함될 수 있다. 마찬가지로, 하나 이상의 추가의 화합물의 다양한 양은 본원에서 제공된 방법 내에 포함될 수 있다. 본원에서 제공된 방법에서 포함하기 위한 추가의 화합물의 시점 및 양은 당해분야의 숙련가의 지식 내에 있다.
용매
다양한 용매는 본원에서 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 알코올-기반 용매일 수 있다. 일부 구현예에서, 보조용매는 본원에서 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 용매 및 보조용매는, 비제한적으로, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, H2O, THF, NMP, DMF, DMSO, MTBE, CH3CN, CH2Cl2, 톨루엔, 또는 디옥산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 H2O일 수 있다. 다른 구현예에서, 용매는 THF일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 용매는 에탄올일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 용매는 메탄올일 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 Et2O일 수 있다. 일부 구현예에서, 보조용매 조합은 H2O 및 THF일 수 있다. 다른 구현예에서, 보조용매 조합은 Et2O 및 MeOH일 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 이소프로판올일 수 있다.
시간 및 온도
본원에서 제공된 방법은 다양한 온도에서 수행될 수 있다. 게다가, 온도는 방법 동안에 하락 및/또는 상승될 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -5 ℃ 내지 약 30 ℃의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 실온 (약 25 ℃) 일 수 있다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0 ℃일 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 30 ℃ 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 온도는 0 ℃ 미만일 수 있다.
시간은 본원에서 기재된 방법에 대해 또한 변할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 방법의 시간은 약 30 분 내지 약 3 시간의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 시간은 약 10 시간 내지 약 24 시간의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 시간은 약 8 시간 내지 약 12 시간의 범위일 수 있다.
본원에서 제공된 바와 같이, BCP에 먼저 부착된 R1은 추가 변환이 수행되어 다른 R1 기를 형성할 수 있다. 예를 들면, R1 기는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 환원되어 다른 R1 기를 형성할 수 있다. 변환 추가 변환의 예는 산화, 부가, 제거, 축합, 커플링, 복분해, 가수분해, 아미노분해, 재배열, 고리화, 방향족화, 고리형성, 단편화, 치환, 전달, 동족체화, 다성분 반응 및 상기 언급된 임의의 것의 조합을 포함한다. 특정 예로서, 아자이드는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 환원되어 아미노 기를 형성할 수 있다. 적합한 변환의 추가 예는 하기에서 제공된다: Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (2nd Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Nov. 1999); 및 Jerry March, (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Jan. 2007).
화합물
본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중: R1은 -N3, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN), -CH(=NOR2), -COH, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오일 수 있고; 그리고 R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의로 치환된 아미노알킬 또는 임의로 치환된 알킬아미노일 수 있다.
본원에서 기재된 하나 이상의 방법이 사용되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1은 -N3, 할로겐, -CF3, -CN, -CF3, -OH, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN), -CH(=NOR2) 또는 -CO일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 방법은 사용되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고, 여기서 R1은 임의로 치환된 -C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 -N3일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br 및/또는 I)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 -CN일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 OH일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 -SCN일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 -NCO일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 -NO일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 -C(=NOR2)(CN) 및/또는 -CH(=NOR2)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 -COH일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-30 알킬일 수 있다. 예를 들면, R1은 임의로 치환된 C1-4 알킬, 예컨대 -CH(CO2H)(NHBoc)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-30 알케닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-30 알키닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알케닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알키닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 임의로 치환된 아릴들, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 모노-사이클릭 아릴들, 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴 각각을 포함한다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알콕시일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아미노일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알콕시알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아실알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아미노알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 하이드록시알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 할로알콕시일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴티오일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알킬티오일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 아미노알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 아미노알킬, 예컨대 -CH(NH2)(CO2H)일 수 있다.
본원에서 제공된 바와 같이, R2는 다양한 기일 수 있다. 예를 들면, R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의로 치환된 아미노알킬 또는 임의로 치환된 알킬아미노일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, OR2는 카브이미도일 시아나이드, 카브알데하이드 옥심, (벤질옥시) 카브이미도일 시아나이드 또는 카브알데하이드 O-벤질 옥심일 수 있다.
식 (I)의 화합물의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
.
일부 구현예에서, R1은 -N3일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br 및/또는 I)일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 -CN일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 OH일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 -SCN일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 -NCO일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 -NO일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 -C(=NOR2)(CN) 및/또는 -CH(=NOR2)일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 -COH일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-30 알킬일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-30 알케닐일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-30 알키닐일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알킬일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알케닐일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 사이클로알키닐일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알콕시일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아실일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아미노일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알콕시알킬일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아실알킬일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아미노알킬일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 하이드록시알킬일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 할로알킬일 리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 할로알콕시일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴티오일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 알킬티오일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-30 알킬일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 아미노알킬일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 아미노알킬일 리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된
Figure pct00008
일 수 없다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00009
,
Figure pct00010
일 리가 없다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00011
,
Figure pct00012
일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00013
일 리가 없다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00014
일 리가 없다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00015
일 리가 없다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure pct00016
일 리가 없다.
치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 제조하는 추가의 세부사항은 표 1에서 제공된다.
Figure pct00017
표 1
Figure pct00018
Figure pct00019
*은, 알케닐 및 알킬이 임의로 치환될 수 있다는 것을 나타낸다
††은, 치환된 생성물 바이사이클로펜탄이 보여진 조건으로부터 생산된 치환된 바이사이클로펜탄의 하나 이상의 추가 변환 후에 수득되었다는 것을 나타낸다.
반응식 3: 아민
Figure pct00020
1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄의 환원은 당해분야의 숙련가에 의해 수행될 수 있고, 조건 예컨대 수소화 (H2, 10% Pd/C), 전달 수소화, 또는 트리페닐포스핀과 물에 의한 스타우딩거 환원 [또는 Richard C. Larock (상기에)에서 기재된 조건]을 이용하여 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 얻을 수 있다 (반응식 3).
반응식 4: 알데하이드
Figure pct00021
적합한 화학 시약에 의한 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴의 환원 [예컨대, March (상기)에서 기재된 바와 같이; (예를 들면 온화한 수소화알루미늄 시약 예컨대 산성 수성 조건이 수행되는 디이소부틸수소화알루미늄 (DIBAL-H), 또는 산성 수성 조건이 수행되는 주석(II) 클로라이드/HCl (스테판 반응, 등)]으로 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드를 얻을 수 있다 (반응식 4).
반응식 5: 메틸알코올
Figure pct00022
적절한 시약에 의한 추가 환원 (March (상기) 및 Larock (상기에)에 의해 기재된 것들 (예를 들면, LiAlH4, NaBH4, 등))으로 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄올을 얻을 수 있다 (반응식 5).
반응식 6: 메틸아민
Figure pct00023
적합한 화학 시약으로 수행된 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴의 환원 (March (상기에) 및 Larock (상기에) 에 의해 기재된 것들 (예를 들면, 리튬 수소화알루미늄, 팔라듐 촉매/수소, 백금 촉매/수소, 라니 니켈/수소, 디보란, 등))으로 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄아민을 얻을 수 있다 (반응식 6).
당해분야의 숙련가는 원하는 생성물에 도달하기 위해 예증적인 반응식 및 실시예에서 제시된 절차를 어떻게 변형하는 지를 알고 있다는 것에 주목한다.
실시예
실시예 1: 일반적인 절차
무수 EtOH, 무수 MeOH, 또는 1 ppm BHT (10 mM 최종 농도)를 함유하는, 무수 MeOH와 무수 Et2O의 ~2:1 혼합물 중 Fe(acac)3 (30 mol% 또는 50 mol%)의 용액을 제조하고 N2 하에서 2 분 동안 교반했다. [1.1.1]프로펠란 (Et2O 중 용액으로 1 당량) 및 적절한 치환체 그룹(1.2 - 3 당량)의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약, 그 다음 PhSiH3 (1.0 - 1.5 당량)을 부가했다. 밤새 실온 (RT)에서 교반한 후, 생성물을 함유하는 혼합물을 농축하여 원하는 화합물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하거나 생성물을 이월된 단리 또는 정제 없이 이월하여 상응하는 유도체를 얻었다.
실시예 2: 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴:
Figure pct00024
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴을, 4-메틸벤젠설포닐 시아나이드 (TsCN)을 적절한 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약으로서 사용하여 일반적인 절차에 따라 제조했다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.40 (s, 1 H), 2.31 (s, 6 H).
실시예 3: 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄아민:
Figure pct00025
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄아민을 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴을 무수 Et2O (0.090 M)에서 용해시켜서 제조하고 0 ℃로 냉각했다. THF (5.3 당량) 중 LAH의 2 M 용액을 적가하고 교반하면서 적가했다. 30 분 후, 용액을 EtOAc (2 mL)의 부가로 0 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 그것의 최초 용적의 30%로 농축하고 Si-Tosic 산성 수지의 칼럼 상에 로딩했다. MeOH을 칼럼에서 씻어내고, 그 다음 원하는 화합물을 MeOH 중 1N NH3로 용출했다. 용액을 그것의 최초 용적의 10%로 농축하고, 그 다음 디옥산 중 4N HCl로 산성화하고 농축 건조하여 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄아민을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.97 (s, 2 H), 2.57 (s, 1 H), 1.90 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C6H11N+H] +.
실시예 4: 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드:
Figure pct00026
DCM (0.3 M) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴 (1.0 당량)의 용액을 -10 ℃로 냉각하고 DIBAL-H (1.4 당량)의 1.0 M 용액으로 처리했다. 2 시간 후, 용액을 1N HCl로 -10 ℃에서 켄칭하고 10 분 동안 RT에서 교반되도록 했다. 로첼 염의 10% 수용액을 부가하고, 그리고 혼합물을 층의 맑은 분리가 일어날 때까지 교반했다. 혼합물을 DCM (4x) 로 추출하고, 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 그 다음 농축하여 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.08 (s, 6 H).
실시예 5: 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄올:
Figure pct00027
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드를 본원의 실시예 4에서 기재된 바와 같이 제조했다. 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드를 MeOH (0.3 M)에서 재-용해시키고, 0 ℃로 냉각했다. NaBH4 (1.2 당량)을 한번에 부가하고, 서스펜션을 RT로 따뜻해지도록 했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 1H NMR 분광학으로 모니터링했다. 혼합물을 H2O의 부가로 켄칭하고 Et2O 로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메탄올을 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 2 H), 2.53 (s, 1 H), 1.74 (s, 6 H).
실시예 6: 2 -( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)아세트산:
Figure pct00028
THF (0.6 M) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드 (1 당량)의 조 용액을 0 ℃에서 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액 (15 당량)으로 처리했다. 그 다음 용액을 TMSCN (1.5 당량) 으로 처리하고, 수득한 혼합물을 완료될 때까지 50 ℃에서 교반했다. 일단 완료되면, 혼합물을 RT로 냉각하고 농축 건조했다. 잔류물을 수성 6N HCl (0.3 M)에서 재-용해시키고, 그 다음 4.5 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각하고 pH 종이에 의해 염기성이 될 때까지 고형 NaHCO3의 부가로 켄칭했다. 용액을 포화 aq. NaHCO3 및 디옥산 (2:1)로 추가로 희석했다. Boc-무수물 (1.2 당량)을 부가하고, 그리고 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 EtOAc (4x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 짙은 오일을 얻었고, 이것을 역상 크로마토그래피 (ISCO C18, H2O w/ 0.1% 포름산/ACN w/ 0.1% 포름산)로 추가로 정제하여 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산을 백색 분말로서 제공했다. 생성물은 회전이성질체의 5.5:1 혼합물로서 용액 내에 존재한다. 다수 회전이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, COOH, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 1.77-1.67 (m, 6 H), 1.38 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C12H19NO4-C5H9O2+H] +.
실시예 7: 2 -아미노-2-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산 염화수소:
Figure pct00029
에틸 아세테이트 (0.2 M) 중 2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산 (1 당량)의 용액을 디옥산 중 4N HCl (10 당량) 으로 처리했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 일단 완료되면 (LCMS으로 모니터링함), 혼합물을 감압 하에서 농축하고 Et2O 로 분쇄하여 2-아미노-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 염화수소를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.75 (br s, COOH, 1 H), 8.32 (br s, NH, 3 H), 3.93 (s, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 1.85-1.78 (m, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 142.1 [C7H11NO2+H] +.
실시예 8: (Z)-N- (벤질옥시)바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1- 카브이미도일 시아나이드:
Figure pct00030
(Z)-N-(벤질옥시)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브이미도일 시아나이드를, 적절한 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약으로서 (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드와 함께 일반적인 절차에 따라 제조했다. 생성물을 이성질체의 혼합물 (E/Z)로서 단리했다. 다수 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.08 (s, 6H). 소수 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H).
실시예 9: (E)-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드 O-벤질 옥심:
Figure pct00031
(E)-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브알데하이드 O-벤질 옥심을, 적절한 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약으로서(E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심과 함께 일반적인 절차에 따라 제조했다. LC/MS (APCI) m/z 202.1 [C13H15NO+H]+.
실시예 10: 1 - 아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-아민:
Figure pct00032
1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄을, 적절한 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약으로서 토실아자이드와 함께 일반적인 절차에 따라 제조했다. MeOH/Et2O 중 조 아자이드에 HCl (37% 수성, 1.2 당량) 그 다음 Pd/C (20 mol %)을 부가했다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축 건조하고, 그리고 그 다음 EtOAc와 H2O 사이에서 분리했다. 수성 층을 염기성으로 만들고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 디옥산 중 4N HCl로 산성화했다. 혼합물을 농축 건조하고 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민을 얻었다. 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민: LC/MS (APCI) m/z 84.1 [C5H9N+H]+.
실시예 11: 1 - 아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄 및 1-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸:
Figure pct00033
1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄을 본원의 실시예 10에서 기재된 바와 같이 제조했다. 반응의 완료 다음에, EtOAc 및 H2O을 부가했다. 유기 층을 분리했다. 조 아자이드를 함유하는 유기 층에 CuI (20 mol %), 페닐아세틸렌 (1.5 당량), 및 그 다음 Et3N (2 당량)을 부가했다. 16 시간 후, 반응을 농축 건조하고 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.44 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 212.10 [C13H13N3+H] +.
전술한 내용이 명쾌함 및 이해를 위해 설명 및 예로써 일부 상세하게 기재되었더라도, 수많은 다양한 변형이 본 개시내용의 진의로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예증적이며 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 진의에 따르는 모든 변형 및 대안을 또한 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.

Claims (49)

  1. 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [1.1.1]프로펠란;
    VIII족 전이금속 화합물;
    하이드라이드 공급원; 및
    바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환체 그룹으로 치환되도록 치환체 그룹의 모두 또는 일부를 기여할 수 있는 시약을 조합하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물은 식 (I)의 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00034

    식 중:
    R1은 -N3, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN), -CH(=NOR2), -COH, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오이고;
    R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의로 치환된 아미노알킬 또는 임의로 치환된 알킬아미노이다.
  3. 청구항 2에 있어서, R1은 -N3, 할로겐, -CN, -OH, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN), -CH(=NOR2) 또는 -COH인, 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, R1은 비치환된 아미노인, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, R1은 비치환된 아미노알킬인, 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, R1은 치환된 아미노알킬인, 방법.
  8. 청구항 4에 있어서, R1은 치환된 C1-4 알킬인, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, R1은 -CH(CO2H)(NHBoc)인, 방법.
  10. 청구항 4에 있어서, R1은 임의로 치환된 하이드록시알킬인, 방법.
  11. 청구항 4에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴인, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, R1은 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴인, 방법.
  13. 청구항 2 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 벤질인, 방법.
  14. 청구항 2 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, OR2는 카브이미도일 시아나이드, 카브알데하이드 옥심, (벤질옥시) 카브이미도일 시아나이드 또는 카브알데하이드 O-벤질 옥심인, 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VIII족 전이금속 화합물은 철-계 화합물인, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 철 화합물은 Fe(II) 화합물인, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 철 화합물은 Fe(III) 화합물인, 방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 철 화합물은 철(III) 옥살레이트, 철(III) 설페이트, 철(III) 니트레이트, 철(III) 아세틸아세토네이트, 철(III) 클로라이드, 철(II) 퍼클로레이트, 철(II) 프탈로시아닌, 철(II) 아세테이트, 철(II)클로라이드 및 철(II) 테트라플루오로보레이트로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 철 화합물은 Fe2(ox)3·6H2O인, 방법.
  20. 청구항 15에 있어서, 상기 철 화합물은 Fe(acac)3인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드라이드 공급원은 금속계 하이드라이드 공급원인, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 금속계 하이드라이드 공급원은 알칼리 금속계 하이드라이드 공급원인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 알칼리 금속계 하이드라이드 공급원은 NaBH4인, 방법.
  24. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드라이드 공급원은 비-금속계 하이드라이드 공급원인, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 비-금속계 하이드라이드 공급원은 실란인, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 실란은 PhSiH3인, 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 LG1-R1을 가지며, 상기 R1은 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고 LG1은 이탈 기인, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 LG1은 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 포스포네이트, 알칼리 금속 또는 전이금속인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 임의로 치환된 설포닐은 임의로 치환된 토실인, 방법.
  30. 청구항 27에 있어서, 상기 시약은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 토실 아자이드, 설포닐 아자이드, 리튬 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 세슘 아자이드, 아연 아자이드, 토실 시아나이드, 토실 클로라이드, 칼륨 티오시아네이트, 시안화칼륨, 아질산나트륨, (E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심, (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드, 디에틸 포스포로시아니데이트, tert-부틸이소시아네이트 및 임의로 치환된 설포닐 옥심.
  31. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 R1A-R1B를 가지며, 상기 R1B는 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고 추가 변형되어 R1을 형성하고, 그리고 R1A는 부산물을 형성하는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 시약은 분자 산소 또는 임의로 치환된 옥사지리딘인, 방법.
  33. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 구조 R1을 갖는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 시약은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO)인, 방법.
  35. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환체 그룹의 모두 또는 일부에 기여할 수 있는 시약은 임의로 치환된 R1-C2-10 알케닐의 구조를 갖는, 방법.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00035
  37. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00036
    .
  38. 식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00037

    식 중:
    R1은 -N3, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN), -CH(=NOR2), 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오이고;
    R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의로 치환된 아미노알킬 또는 임의로 치환된 알킬아미노이다.
  39. 청구항 38에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-30 알킬, 임의로 치환된 C2-30 알케닐, 임의로 치환된 C2-30 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 사이클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴티오, 또는 임의로 치환된 알킬티오인, 화합물.
  40. 청구항 38에 있어서, R1은 -N3, -SCN, -NCO, -NO, -C(=NOR2)(CN) 또는 -CH(=NOR2)인, 화합물.
  41. 청구항 38에 있어서, R1은 -C(=NOR2)(CN) 또는 -CH(=NOR2)인, 화합물.
  42. 청구항 38에 있어서, R1은 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  43. 청구항 42에 있어서, R1은 -CH(CO2H)(NHBoc)인, 화합물.
  44. 청구항 38에 있어서, R1은 하이드록시알킬인, 화합물.
  45. 청구항 38에 있어서, R1은 비치환된 아미노알킬인, 화합물.
  46. 청구항 38에 있어서, R1은 치환된 아미노알킬인, 화합물.
  47. 청구항 38에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00038
    인, 화합물.
  48. 청구항 38에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00039
    인, 화합물.
  49. 청구항 38에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00040
    인, 화합물.
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