TWI671281B - 螺槳烷（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｅ）衍生物及合成 - Google Patents

螺槳烷（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｅ）衍生物及合成 Download PDF

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Abstract

本文揭示通式(I)化合物，及使用VIII族過渡金屬化合物合成經取代之雙環[1.1.1]戊烷之方法。

Description

螺槳烷(PROPELLANE)衍生物及合成 以引用之方式併入任何優先申請案
例如在與本申請案一起提交之本申請案資料頁或請求中鑑別外國或本國優先權要求之任何及全部申請案在37 CFR 1.57及法則4.18及20.6下以引用之方式併入本文中。
本發明係關於合成有機化學，且尤其係關於基於[1.1.1]-雙環戊烷之化合物(螺槳烷衍生物)及其合成。
對於在合成有機化學中用作試劑之新穎類別之小有機分子存在顯著需要。儘管據估計可能存在1060小含碳分子，但僅極小部分彼等者可使用已知反應及可容易獲得之起始物質(或「建構嵌段」)有效且高效地合成。新穎建構嵌段或更有效合成已知但昂貴建構嵌段之方法可擴展可用於探索之化學空間，例如在諸如藥劑、農業化學、聚合物、高級材料之領域及許多其他努力領域中。
合成有機化學中高度未充分呈現之一個結構性主結構為雙環[1.1.1]戊烷(BCP)，其具有以下結構：
此大部分歸因於使用已知合成流程之BCP及其衍生物困難、成本高且產率低。儘管BCP已在藥劑、聚合物、液晶顯示器、高能量密度 材料、奈米粒子或分子棒、巨環化合物、有機金屬錯合物及物理有機化學中作為結構性主結構而成為一些實驗之標的，但具有BCP結構之化合物在彼等領域中仍待商品化。簡言之，BCP之商業化使用已受可用性及試劑成本妨礙。
本文揭示之一些實施例係關於製備經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之方法，其可包括組合[1.1.1]螺槳烷；VIII族過渡金屬化合物；氫化物源；及能夠貢獻所有或一部分取代基以使雙環[1.1.1]戊烷經取代基取代之試劑。
本文所述之一些實施例係關於使用本文所述之方法獲得式(I)化合物或其鹽。
本文所述之一些實施例係關於式(I)化合物或其鹽。
雙環[1.1.1]戊烷顯著穩定，儘管其環高度張緊。Wiberg在1964年報導經分離雙環[1.1.1]戊烷之第一實例(Wiberg等人.Tetrahedron Lett. 1964,531-4)。然而，歸因於困難且產率低之化學反應，雙環[1.1.1]戊烷領域之發展緩慢。約二十年經過後，Wiberg發現BCP之較高產途徑(Wiberg等人.J.Am.Chem.Soc. 1982,104,5239-40)，且Sziemes利用高度環張緊[1.1.1]螺槳烷作為起始物質進一步發展(Semmler等人.J.Am.Chem.Soc. 1985,107,6410-11)。
雙環[1.1.1]戊烷具有獨特特性，包括形狀(立體)及極性(電子)，其中高度環張緊對橋頭碳上之取代基產生拉電子作用。舉例而言，1-雙環[1.1.1]戊胺與第三丁胺相比鹼性顯著較小(相較於tBuNH2之11.0，1-雙環[1.1.1]戊胺之共軛酸之pKa為8.6)。同樣，1-羧基雙環[1.1.1]戊 烷比特戊酸酸性大(相較於特戊酸之5.05，1-羧基雙環[1.1.1]戊烷之pKa為4.09)。此等及其他特性表明BCP可找到作為有機化學建構嵌段之顯著應用。然而，儘管少數BCP合成中有進展(參見例如Bunker等人，Org.Lett. 2011,13,4746-4748)，但需要額外BCP建構嵌段及已知基於BCP之化合物的較有成本效益之合成。
縮寫
如本文所用，以下術語如規定所定義：
定義
每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個指定取代基。若未指定取代基，則其意謂指定「視情況經取代」或「經取代」基團可個別且獨立地經選自以下之一或多個基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、單取代胺基及二取代胺基。
如本文所用，「Ca至Cb」，其中「a」及「b」為整數，係指基團中碳原子之數目。指定基團可含有「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，舉例而言，「C1至C4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦 即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若未指定「a」及「b」，則將採用此等定義中所述最廣泛範圍。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。烷基可具有1至30個碳原子(每當其在本文中出現時，諸如「1至30」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包括30個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至12個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳烷基。烷基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「烯基」係指含有碳雙鍵之2至20個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團，包括(但不限於)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團。烯基可未經取代或經取代。
本文所用之術語「炔基」係指含有碳參鍵之2至20個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團，包括(但不限於)1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及其類似基團。炔基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環烷基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵 之單環或多環烴環系統；但若存在一個以上雙鍵，則該等雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文所定義之「芳基」)。環烯基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。當由兩個或兩個以上環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。
如本文所用，「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個參鍵之單環或多環烴環系統。若存在一個以上參鍵，則該等參鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統。環炔基在環中可含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。當由兩個或兩個以上環組成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。環炔基可未經取代或經取代。
如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。烷氧基之非限制性列表為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(均為碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數可不同。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1、2或3個雜原子)，亦即碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫之單環或多環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)。雜芳基之環中之原子數可不同。舉例而言，雜芳基在環中可含有4至14個原子，在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜 芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳環，或至少兩個雜芳環)共用至少一個化學鍵。雜芳環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三、四、五、六、七、八、九、十直至18員單環、雙環及三環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以使不在整個環中出現完全非定域π電子系統的方式定位。雜原子為碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環組成時，環可以稠合或螺方式接合在一起。另外，雜脂環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基可未經取代或經取代。該等「雜環基」或「雜脂環基」之實例包括(但不限於)1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、 哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫哌喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶二酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之芳基。芳烷基之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜芳基。雜芳烷基之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯并稠合類似基團。
「(雜脂環基)烷基」及「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之雜環基或雜脂環基。(雜脂環基)烷基之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
「低碳伸烷基」為直鏈-CH2-繫栓基團，其形成經由其末端碳原子連接分子片段之鍵。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳伸烷基可藉由置換低碳伸烷基之一或多個氫及/或藉由用環烷基(例 如)取代同一碳上之兩個氫而經取代。
本文所用之術語「羰基」係指C=O(亦即，碳雙鍵鍵結於氧)。
如本文所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷 基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「胺基」係指-NH2。
如本文所定義，「單取代胺基」基團係指「-NHR」基團，其中R可為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。單取代胺基可經取代或未經取代。單取代胺基之實例包括(但不限於)-NH(甲基)、-NH(苯基)及其類似基團。
如本文所定義，「二取代胺基」基團係指「-NRARB」基團，其中RA及RB可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。二取代胺基可經取代或未經取代。二取代胺基之實例包括(但不限於)-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之放射穩定性原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
如本文所用，「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此類基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「羥烷基」係指一或多個氫原子經羥基置換之烷基。例示性羥烷基包括(但不限於)2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「烷氧基烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之烷氧基。實例包括烷基-O-(CH2)n-，其中n為1至6範圍內之整數。
如本文所用，「醯基烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之醯基。實例包括芳基-C(=O)-(CH2)n-及雜芳基-C(=O)-(CH2)n-，其中n為1至6範圍內之整數。醯基烷基可經取代或未經取代。
如本文所用，「胺基烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連接之視情況經取代之胺基。實例包括H2N-(CH2)n-、(CH3)2N-(CH2)n-及(CH3)(苯基)N-(CH2)n-，其中n為1至6範圍內之整數。
如本文所用，「芳硫基」係指RS-，其中R為芳基，諸如(但不限於)苯基。芳硫基可經取代或未經取代。
如本文所用，「烷硫基」係指「-SR」基團，其中R為烷基，例如C1-6烷基。烷硫基可經取代或未經取代。
如本文所用，「鹵烷氧基」係指-O-烷基，其中氫原子中之一或多者經鹵素置換(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此類基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「磺醯基」基團係指「SO2R」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。次磺醯基可經取代或未經取代。
在未說明取代基(例如鹵烷基)數目之情況下，可能存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同之鹵素。作為另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包括一或多個相同或不同之含有一個、兩個或三個原子之烷氧基。
如本文所用，基團表示具有單個不成對電子之物質，其使得含有該基團之物質可與另一物質共價鍵結。因此，在此上下文中，基團不一定為自由基。更確切地說，基團表示較大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」互換使用。
應瞭解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文所述化合物 中，若不明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合物。因此，本文提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構混合物。另外，應理解，在具有一或多個雙鍵之任何本文所述化合物(其產生可定義為E或Z之幾何異構體)中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。
應瞭解，在本文揭示之化合物具有未滿價數的情況下，價數將以氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填滿。
當提供值之範圍時，應理解該範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。
方法
本文揭示之一些實施例係關於一種製備經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之方法，其可包括組合[1.1.1]螺槳烷；VIII族過渡金屬化合物；氫化物源；及能夠貢獻所有或一部分取代基以使雙環[1.1.1]戊烷經該取代基取代之試劑。
如本文所述，官能化之雙環[1.1.1]戊烷可由[1.1.1]螺槳烷使用基於鐵之化合物製備。儘管鐵介導之反應方法在如Leggans等人，Org.Lett.,2012,14(6),1428-1431,Ishikawa,H.等人，J.Am.Chem.Soc. 2009,131,4904-4916,Barker,T.J.等人，J.Am.Chem.Soc. 2012,134,13588-13591及Lo等人，J.Am.Chem.Soc.,2014,136(4),1304-1307(其全部內容以引用之方式併入本文中)中所述之烯烴反應中已顯示成功，但已知非鐵介導(或VIII族過渡金屬介導)之方法，其係添加氫化物及官能化[1.1.1]螺槳烷以得到官能化雙環[1.1.1]戊烷。
製備經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之一般合成途徑展示於流程1及2中且描述於本文中。示於且述於本文之途徑僅為說明性且不欲或不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將 能基於本文揭示內容而認知所揭示合成之修改及設計替代途徑；所有該等修改及替代途徑均於申請專利範圍之範疇內。
如流程1中所示，氫化物源貢獻所示氫且試劑貢獻R1或一部分R1至經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物。如本文所提供，多種VIII族化合物、試劑及氫化物源可用於形成經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物。
[1.1.1]螺槳烷可經由多種方法製備。適合方法由Shtarev等人，J.Am.Chem.Soc. 2001,123,3484-3492及Lynch等人，Org.Synth. 1998,75,98-105描述，其全文以引用之方式併入本文中。適合方法之一個實施例展示於流程2中。
金屬化合物
熟習此項技術者理解，VIII族包括以下元素：鐵、釕、鋨及。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物可為基於鐵之過渡金屬化合物。過渡金屬化合物之氧化態可變化。舉例而言，在一些實施例中，鐵之氧化態可為Fe(II)，從而VIII族過渡金屬化合物為基於Fe(II)之過渡金屬化合物。在其他實施例中，鐵之氧化態可為Fe(III)，從而VIII族過渡金屬化合物為基於Fe(III)之過渡金屬化合物。VIII族過渡金屬化合物可為鹽、溶劑合物(包括單溶劑合物及全溶劑合物)或水合物(包括單水合物及全水合物)。
在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物可包括連接及/或配位於VIII族金屬之一或多個配位體，從而VIII族過渡金屬化合物為VIII族過渡金屬錯合物。如本文所用，本文所用術語「配位體」為熟習此項技術者理解之普通意義，且係指在螯合或配位化合物中與中央原子結合之基團。適合配位體之實例包括(但不限於)紅菲繞啉(bathophenanthroline)、酞青、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、5,10,15,20-肆(五氟苯基)卟啉、三環己基膦、雙(二苯基氧膦基)己烷、伸乙基雙(二苯基膦)、N,N'-伸乙基雙(柳亞胺)、安息香及乙醯基丙酮酸鹽。在一些實施例中，一個以上配位體可存在於VIII族過渡金屬錯合物中。在一些實施例中，VIII族過渡金屬錯合物可為基於鐵之過渡金屬錯合物。
用於本文所述之方法的VIII族過渡金屬化合物之量可變化。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物可以化學計算量存在。在其他實施例中，VIII族過渡金屬化合物可以催化量存在。在其他實施例中，VIII族過渡金屬化合物可以過量之量存在。適合之VIII族過渡金屬化合物之實例包括以下：草酸鐵(III)、硫酸鐵(III)、硝酸鐵(III)、乙醯基丙酮酸鐵(III)、氯化鐵(III)、過氯酸鐵(II)、酞青鐵(II)、乙酸鐵(II)、氯化鐵(II)及四氟硼酸鐵(II)。VIII族過渡金屬化合物為市售的及/或可使用熟習此項技術者已知之方法製備。
在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物(諸如鐵過渡金屬化合物)可以10莫耳%至70莫耳%之範圍存在。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物(諸如鐵過渡金屬化合物)可以20莫耳%至60莫耳%之範圍存在。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物(諸如鐵過渡金屬化合物)可以30莫耳%至50莫耳%之範圍存在。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物(諸如鐵過渡金屬化合物)可以約30莫耳%之量存在。在一些實施例中，VIII族過渡金屬化合物(諸如鐵過渡金屬化合物)可 以約50莫耳%之量存在。
試劑
多種試劑可用於向雙環[1.1.1]戊烷化合物提供所有或一部分取代基。在一些實施例中，試劑可充當親電試劑且可捕獲親核試劑。在其他實施例中，試劑可充當碳基團物質之基團捕獲劑以提供經取代之BCP。
在一些實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可具有LG1-R1結構，其中R1連接至[1.1.1]螺槳烷之碳且LG1為脫離基。
如本文所用，「脫離基」係指能夠在化學反應中由另一原子或部分置換之任何原子或部分。更特定而言，在一些實施例中，「脫離基」係指在親核取代反應中經置換之原子或部分。在一些實施例中，「脫離基」為作為強酸共軛鹼之任何原子或部分。適合脫離基之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、磺醯基及鹵素(例如I、Br及Cl)。脫離基之非限制性特徵及實例可見於例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock(1981)，第169-171頁；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398頁及第408頁中；以上所有者出於揭示脫離基之特徵及實例之有限目的以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，LG1可為視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之膦酸酯基、鹼金屬或過渡金屬。多種視情況經取代之磺醯基及視情況經取代之膦酸酯基為適合的。在一些實施例中，視情況經取代之磺醯基可為視情況經取代之甲苯磺醯基。在一些實施例中，視情況經取代之膦酸酯基可為視情況經取代之二(烷基)氰基膦酸酯基(例如二(乙基)氰基膦酸酯基)。
具有LG1-R1結構之試劑實例之非限制性清單包括甲苯磺醯基疊氮 化合物、磺醯基疊氮化合物、疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化絕、疊氮化鋅、甲苯磺醯基氰化物、甲苯磺醯基氯、硫氰酸鉀、氰酸鉀、亞硝酸鈉、(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苯甲基肟、(E)-N-(苯甲氧基)-1-(苯磺醯基)甲醯亞胺基氰化物、氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)、異氰酸第三丁酯及視情況經取代之磺醯基肟。
在其他實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可具有R1A-R1B結構，其中R1B連接至[1.1.1]螺槳烷之碳且進行進一步轉化以形成R1，且R1A形成副產物。R1A-R1B之實例為分子氧。分子氧之一個氧原子連接至[1.1.1]螺槳烷之碳且其他氧形成氧化物副產物(例如矽烷氧基副產物)。具有R1A-R1B結構之能夠貢獻所有或一部分取代基的試劑之另一實例為視情況經取代之氧氮丙啶。
在其他實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可具有R1結構。對於此等試劑，試劑之所有原子可加入[1.1.1]螺槳烷之碳以形成經取代之BCP。此類試劑之實例為2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)。
在其他實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可具有視情況經取代之R1-C2-10烯基結構。在一些實施例中，R1-C2-10烯基可未經取代。在其他實施例中，R1-C2-10烯基可經取代。在一些實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可具有視情況經取代之R1-C2-6烯基結構。
氫化物源
多種試劑可用於向[1.1.1]螺槳烷供予氫。如本文所用，「氫化物源」為能夠供予H-或H基團(H‧)之試劑。適合氫化物源可向[1.1.1]螺槳烷或VIII族過渡金屬化合物之金屬中心輸送氫化物以得到金屬氫化物錯合物。
在一些實施例中，氫化物源可為基於金屬之氫化物源。實例包 括(但不限於)基於鹼金屬之氫化物及基於鹼金屬之硼氫化物(諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰及三乙醯氧基硼氫化鈉)。在其他實施例中，氫化物源可為基於非金屬之氫化物源。基於非金屬之氫化物源之實例包括(但不限於)矽烷(例如苯基矽烷及甲基二苯基矽烷)、1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDSO)及視情況經取代之硼烷(諸如BH3、BH3複合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)及異松莰苯基硼烷)。
氫化物源試劑可由供應商獲得及/或利用熟習此項技術者已知之方法製備。氘化等效物亦可由供應商獲得及/或使用市售之試劑製備，例如Keinan等人，J.Org.Chem.,1987,52,2576-2580及Harvey等人，J.Am.Chem.Soc.,1957,79,1437-1439中所描述，其全文以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文所提供之方法可包括添加第一部分氫化物源及第二部分氫化物源。
[1.1.1]螺槳烷、VIII族過渡金屬化合物、氫化物源及能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑之量可變化。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷、VIII族過渡金屬化合物、氫化物源及能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑中之一或多者可超過其他以上提及之化合物中之一或多者。在一些實施例中，能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑可超過[1.1.1]螺槳烷及/或氫化物源。在其他實施例中，氫化物源可超過[1.1.1]螺槳烷及/或能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑。在其他實施例中，[1.1.1]螺槳烷可超過氫化物源及/或能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑。超過之量可變化。舉例而言，超過之量可為約1.5倍或1.5倍以上，約2倍或2倍以上，約3倍或3倍以上，或約4倍或4倍以上。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷之量比氫化物源之量可在約0.75當量至約2當量之範圍內。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷之量比氫化物源之量可在約1當量至約1.5當量之範圍內。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷之量比能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑之量可在約0.8當量至約4當 量之範圍內。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷之量比能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑之量可在約1.2當量至約3當量之範圍內。在其他實施例中，[1.1.1]螺槳烷、VIII族過渡金屬化合物、氫化物源及能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑中之一或多者可為與其他以上提及之化合物中之一或多者大致相等之莫耳量。
組合[1.1.1]螺槳烷、VIII族過渡金屬化合物、氫化物源及能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑中之每一者的次序亦可變化。舉例而言，VIII族過渡金屬化合物可與能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑組合，隨後添加[1.1.1]螺槳烷及氫化物源。或者，可在能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑之前添加[1.1.1]螺槳烷。
額外化合物
在一些實施例中，本文所述之方法可包括一或多種額外化合物。舉例而言，本文所述之方法亦可包括可充當引發劑之額外化合物。引發劑可產生反應性基團物質以促進反應。
在一些實施例中，本文所述之方法亦可包括可充當捕獲化合物之化合物。作為實例，捕獲化合物可與以本文所述之方法形成的化合物中之一者之副產物組合，且可降低在反應期間形成之副反應數目及/或副產物之量。
在一些實施例中，本文所述之方法亦可包括可充當添加劑之額外化合物。如本文所用，「添加劑」促進反應性化合物之再生。舉例而言，添加劑可再生反應性過渡金屬化合物。可用於本文所述方法之適合之額外化合物包括例如第三丁基氫過氧化物、過氧化苯甲醯、二第三丁基過氧化物、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)、甲基嗎啉氧化物、六氰鐵(III)酸鉀、氧、過碘酸鈉、溴酸銀、氯甲酸銀、硝酸鈰銨、過氧化氫、次氯酸鈉、Oxone®、3-氯過苯甲酸及其類似物。添加劑之實例為丁基化羥基甲苯(BHT)。
一或多種額外化合物可在本文所述之方法中之多個點包括於本文所提供之方法中。同樣，不同量之一或多種額外化合物可包括於本文所提供之方法中。包括於本文所提供之方法中的額外化合物之時序及量為熟習此項技術者所瞭解。
溶劑
本文所述之方法中可利用多種溶劑。在一些實施例中，溶劑可為基於醇之溶劑。在一些實施例中，本文所述之方法中可使用共溶劑。適合溶劑及共溶劑包括(但不限於)乙醇、甲醇、異丙醇、H2O、THF、NMP、DMF、DMSO、MTBE、CH3CN、CH2Cl2、甲苯或二噁烷及其混合物。在一些實施例中，溶劑可為H2O。在其他實施例中，溶劑可為THF。在其他實施例中，溶劑可為乙醇。在其他實施例中，溶劑可為甲醇。在一些實施例中，溶劑可為Et2O。在一些實施例中，共溶劑組合可為H2O及THF。在其他實施例中，共溶劑組合可為Et2O及MeOH。在一些實施例中，溶劑可為異丙醇。
時間及溫度
本文提供之方法可在多個溫度下進行。另外，溫度可在方法期間降低及/或升高。在一些實施例中，溫度可在約-5℃至約30℃之範圍內。在一些實施例中，溫度可為室溫(約25℃)。在其他實施例中，溫度可為約0℃。在一些實施例中，溫度可大於30℃。在其他實施例中，溫度可小於0℃。
本文所述方法之時間亦可變化。舉例而言，本文所提供之方法之時間可在約30分鐘至約3小時之範圍內。在一些實施例中，時間可在約10小時至約24小時之範圍內。在一些實施例中，時間可在約8小時至約12小時之範圍內。
如本文所提供，首先連接至BCP之R1可經歷進一步轉化以形成其他R1基團。舉例而言，可使用熟習此項技術者已知之方法還原R1基團 以形成其他R1基團。進一步轉化之實例包括氧化、加成、消除、縮合、偶合、複分解、水解、胺解、重組、環化、芳構化、成環、斷裂、取代、轉移、同系化、多組分反應及前述中任一者之組合。作為特定實例，可使用熟習此項技術者已知之方法還原疊氮化物以形成胺基。適合轉化之其他實例提供於Richard C.Larock Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(第2版，Wiley,John & Sons,Inc.,Nov.1999)；及Jerry March,(Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(第6版，Wiley,John & Sons,Inc.,Jan.2007)。
化合物
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物：
其中：R1可為-N3、鹵素、-CN、-CF3、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(=NOR2)(CN)、-CH(=NOR2)、-COH、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之C2-30烯基、視情況經取代之C2-30炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之醯基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之羥烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之烷硫基；及R2可為(C1至C10)烷氧基、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情 況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之胺基烷基或視情況經取代之烷基胺基。
本文所述之一或多種方法可用於獲得式(I)化合物。舉例而言，在一些實施例中，R1可為-N3、鹵素、-CF3、-CN、-CF3、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(=NOR2)(CN)、-CH(=NOR2)或-CO。在一些實施例中，本文所述之一或多種方法可用於獲得式(I)化合物，其中R1可為視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之C2-30烯基、視情況經取代之C2-30炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之醯基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之羥烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之烷硫基。
在一些實施例中，R1可為-N3。在其他實施例中，R1可為鹵素(例如F、Cl、Br及/或I)。在其他實施例中，R1可為-CN。在一些實施例中，R1可為-CF3。在其他實施例中，R1可為OH。在一些實施例中，R1可為-SCN。在其他實施例中，R1可為-NCO。在其他實施例中，R1可為-NO。在其他實施例中，R1可為-C(=NOR2)(CN)及/或-CH(=NOR2)。在一些實施例中，R1可為-COH。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之C1-30烷基。舉例而言，R1可為視情況經取代之C1-4烷基，諸如-CH(CO2H)(NHBoc)。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之 C2-30烯基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之C2-30炔基。在一些實施例中，R1可為視情況經取代之環烷基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之環烯基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之環炔基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R1可為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之雜環基。視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基之實例分別包括(但不限於)視情況經取代之單環芳基、視情況經取代之單環雜芳基及視情況經取代之單環雜環基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R1可為視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之烷氧基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之醯基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之胺基。在一些實施例中，R1可為視情況經取代之烷氧基烷基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之醯基烷基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之胺基烷基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之羥烷基。在一些實施例中，R1可為視情況經取代之鹵烷基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之鹵烷氧基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之芳硫基。在其他實施例中，R1可為視情況經取代之烷硫基。在一些實施例中，R1可為未經取代之胺基烷基。在一些實施例中，R1可為經取代之胺基烷基，諸如-CH(NH2)(CO2H)。
如本文所提供，R2可為多種基團。舉例而言，R2可為(C1至C10)烷氧基、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(烷基)、視情況經取代 之雜芳基(烷基)、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之胺基烷基或視情況經取代之烷基胺基。在一些實施例中，R2可為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，OR2可為碳醯亞胺基(carb-imidoyl)氰化物、醛(carbaldehyde)肟、(苯甲氧基)碳醯亞胺基氰化物或醛O-苯甲基肟。
式(I)化合物之非限制性清單包括以下：
在一些實施例中，R1不可為-N3。在其他實施例中，R1不可為鹵素(例如F、Cl、Br及/或I)。在其他實施例中，R1不可為-CN。在一些實施例中，R1不可為-CF3。在其他實施例中，R1不可為OH。在一些實施例中，R1不可為-SCN。在其他實施例中，R1不可為-NCO。在其他實施例中，R1不可為-NO。在其他實施例中，R1不可為-C(=NOR2)(CN)及/或-CH(=NOR2)。在一些實施例中，R1不可為-COH。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之C1-30烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之C2-30烯基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之C2-30炔基。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之環烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之環烯基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之環炔基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之雜 環基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之芳基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之烷氧基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之醯基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之胺基。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之烷氧基烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之醯基烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之胺基烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之羥烷基。在一些實施例中，R1不可為視情況經取代之鹵烷基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之鹵烷氧基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之芳硫基。在其他實施例中，R1不可為視情況經取代之烷硫基。在一些實施例中，R1不可為未經取代之C1-30烷基。在一些實施例中，R1不可為未經取代之胺基烷基。在一些實施例中，R1不可為經取代之胺基烷基。在一些實施例中，R1不可為 視情況經取代之。
在一些實施例中，式(I)化合物不可為、、 、、及。在其他實施例中，式 (I)化合物不可為、、、及 。在其他實施例中，式(I)化合物不可為。在其他實 施例中，式(I)化合物不可為。在一些實施例中，式 (I)化合物不可為。在其他實施例中，式(I)化合物不可為
製備經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之額外細節提供於表1中。
*表示烯基及烷基可視情況經取代。
††表示在一或多次進一步轉化由所示條件產生之經取代雙環戊烷之後獲得經取代之產物雙環戊烷。
熟習此項技術者可利用諸如氫化(H2，10% Pd/C)、轉移氫化或用三苯膦及水進行Staudinger還原之條件[或Richard C.Larock(同上)中所述之條件]進行1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷之還原，可得到1-雙環[1.1.1]戊胺(流程3)。
用適合化學試劑[諸如March(同上)中所述；(例如，溫和氫化鋁試劑(諸如氫化二異丁基鋁(DIBAL-H))後為酸性水性條件，或氯化錫(II)/HCl後為酸性水性條件(史蒂芬反應(Stephen's reaction)及其類似方 法)]還原雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈可得到雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛(流程4)。
用適合試劑(諸如由March(同上)及Larock(同上)所述(例如LiAlH4、NaBH4及其類似物))進一步還原可得到雙環[1.1.1]戊-1-基甲醇(流程5)。
用適合化學試劑(諸如由March(同上)及Larock(同上)所述(例如氫化鋰鋁、鈀催化劑/氫、鉑催化劑/氫、阮尼鎳/氫、二硼烷及其類似物))進行雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈之還原可得到雙環[1.1.1]戊-1-基甲胺(流程6)。
應注意，熟習此項技術者應知曉如何修改說明性流程及實例中所闡述之程序以獲得所要產物。
實例 實例1：通用程序
製備Fe(acac)3(30莫耳%或50莫耳%)於無水EtOH、無水MeOH或含有1ppm BHT(10mM最終濃度)之無水MeOH與無水Et2O之約2：1混合物中之溶液且在N2下攪拌2分鐘。添加[1.1.1]螺槳烷(Et2O中之溶液，1當量)及能夠貢獻所有或一部分取代基之適合試劑(1.2-3當量)，隨後添加PhSiH3(1.0-1.5當量)。在室溫(RT)下攪拌隔夜之後，濃縮含有產物之混合物，得到藉由矽膠急驟層析法進一步純化之所要化合物或無需分離或純化繼續反應以產生相應衍生物之產物。
實例2：雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈：
根據通用程序，使用4-甲基苯磺醯基氰化物(TsCN)作為能夠貢獻所有或一部分取代基之適合試劑來製備雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 2.40(s,1 H),2.31(s,6 H)。
實例3：雙環[1.1.1]戊烷-1-基甲胺：
藉由將雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈溶解於無水Et2O(0.090M)中且冷卻至0℃製備雙環[1.1.1]戊-1-基甲胺。在攪拌下逐滴添加2M LAH於THF中之溶液(5.3當量)。30分鐘之後，藉由添加EtOAc(2mL)在0℃下淬滅溶液。將混合物濃縮至其原始體積之30%且負載至Si-對甲苯磺酸樹脂柱上。將MeOH沖洗過柱，隨後用含1N NH3之MeOH溶離所要化合物。將溶液濃縮至其原始體積之10%，隨後用含4N HCl之二噁烷酸化且濃縮至乾燥，獲得雙環[1.1.1]戊-1-基甲胺。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 2.97(s,2 H),2.57(s,1 H),1.90(s,6 H)；LC/MS(APCI)m/z 98.1[C6H11N+H]+。
實例4：雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛：
將雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈(1.0當量)於DCM(0.3M)中之溶液冷卻至-10℃且用1.0M DIBAL-H溶液(1.4當量)處理。2h之後，在-10℃下用1N HCl淬滅溶液且在RT下使其攪拌10分鐘。添加羅謝爾鹽(Rochelle's salt)之10%水溶液，且攪拌混合物直至發生明顯層分離。用DCM(4×)萃取混合物，且乾燥(Na2SO4)合併之有機物，隨後濃縮得到雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(s,1 H),2.53(s,1 H),2.08(s,6 H)。
實例5：雙環[1.1.1]戊烷-1-基甲醇：
如本文實例4中所述製備雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛。將雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛再溶解於MeOH(0.3M)中且冷卻至0℃。以一份方式添加NaBH4(1.2當量)，且使懸浮液升溫至室溫。攪拌混合物1h且藉由1H NMR光譜分析監測。藉由添加H2O淬滅混合物且用Et2O萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機物且濃縮得到呈油狀之雙環[1.1.1]戊-1-基甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.70(s,2 H),2.53(s,1 H),1.74(s,6 H)。
實例6：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸：
在0℃下用7N氨於MeOH中之溶液(15當量)處理雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛(1當量)於THF(0.6M)中之粗溶液。隨後用TMSCN(1.5當量)處理溶液，且在50℃下攪拌所得混合物直至完成。完成後，將混合物冷卻至RT且濃縮至乾燥。將殘留物再溶解於6N HCl水溶液(0.3M)中隨後加熱至100℃持續4.5h。將混合物冷卻至RT且藉由添加固體NaHCO3淬滅直至pH紙測為鹼性。進一步用飽和NaHCO3水溶液及二噁烷(2：1)稀釋溶液。添加Boc-酐(1.2當量)，且在RT下攪拌混合物隔夜。用1N HCl酸化混合物且用EtOAc(4×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機物且濃縮得到深色油狀物，其藉由逆相層析法進一步純化(ISCO C18，含或不含0.1%甲酸之H2O/含或不含0.1%甲酸之ACN)，得到呈白色粉末狀之2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙 酸。產物以旋轉異構體之5.5：1混合物形式存在於溶液中。主要旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(s,COOH,1 H),6.94(d,J=8.0Hz,1 H),3.90(d,J=8.0Hz,1 H),2.44(s,1 H),1.77-1.67(m,6 H),1.38(s,9 H)；LC/MS(APCI)m/z 142.1[C12H19NO4-C5H9O2+H]+。
實例7：2-胺基-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸氯化氫：
用含4N HCl(10當量)之二噁烷處理2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(1當量)於乙酸乙酯(0.2M)中之溶液。將混合物攪拌隔夜。完成後(如由LCMS監測)，在減壓下濃縮混合物且用Et2O濕磨，得到呈白色固體狀之2-胺基-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸氯化氫。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.75(br s,COOH,1 H),8.32(br s,NH,3 H),3.93(s,1 H),2.50(s,1 H),1.85-1.78(m,6 H)；LC/MS(APCI)m/z 142.1[C7H11NO2+H]+。
實例8：(Z)-N-(苯甲氧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯亞胺基氰化物：
根據通用程序，使用(E)-N-(苯甲氧基)-1-(苯磺醯基)甲醯亞胺基氰化物作為能夠貢獻所有或一部分取代基之適合試劑製備(Z)-N-(苯甲氧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯亞胺基氰化物。將產物分離為異構體混合物(E/Z)。主要異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)87.40-7.30(m,5H),5.25(s,2H),2.55(s,1H),2.08(s,6H)。次要異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.30(m,5H),5.22(s,2H),2.51(s,1H),2.19(s,6H)。
實例9：(E)-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛O-苯甲基肟：
根據通用程序，使用(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苯甲基肟作為能夠貢獻所有或一部分取代基之適合試劑製備(E)-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛O-苯甲基肟。LC/MS(APCI)m/z 202.1[C13H15NO+H]+。
實例10：1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷及雙環[1.1.1]戊-1-胺：
根據通用程序，使用對甲苯磺醯疊氮作為能夠貢獻所有或一部分取代基之適合試劑製備1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷。向含粗疊氮化物之MeOH/Et2O添加HCl(37%水溶液，1.2當量)，隨後添加Pd/C(20莫耳%)。在H2氛圍下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥，接著在EtOAc與H2O之間分離。使含水層成為鹼性接著用EtOAc萃取。用含4N HCl之二噁烷酸化有機層。將混合物濃縮至乾燥且獲得雙環[1.1.1]戊-1-胺。雙環[1.1.1]戊-1-胺：LC/MS(APCI)m/z 84.1[C5H9N+H]+。
實例11：1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷及1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑：
如本文實例10中所述製備1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷。反應完成之後，添加EtOAc及H2O。分離有機層。向含有粗疊氮化物之有機層添加CuI(20莫耳%)、苯基乙炔(1.5當量)，接著添加Et3N(2當量)。16h之後，將反應物濃縮至乾燥接著藉由管柱層析法純化，得到1-(雙環 [1.1.1]戊-1-基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.82(m,2H),7.74(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.30(m,1H),2.74(s,1H),2.44(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 212.10[C13H13N3+H]+。
雖然已出於明確性及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文所揭示之形式僅為說明性的且不欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。

Claims (35)

  1. 一種製備經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之方法，其包含：組合[1.1.1]螺槳烷；VIII族過渡金屬化合物；氫化物源；及能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑，使得雙環[1.1.1]戊烷經該取代基取代；其中該經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物具有式(I)結構：
    Figure TWI671281B_C0001
    其中：R1為-N3、鹵素、-CN、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(=NOR2)(CN)、-CH(=NOR2)、-COH、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之C2-30烯基、視情況經取代之C2-30炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之醯基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之羥烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之烷硫基；及R2為(C1至C10)烷氧基、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之胺基烷基或視情況經取代之烷基胺基。
  2. 如請求項1之方法，其中R1為-N3、鹵素、-CN、-CF3、-OH、-SCN、-NCO、-NO或-COH。
  3. 如請求項1之方法，其中R1為-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)。
  4. 如請求項1之方法，其中R1為視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之C2-30烯基、視情況經取代之C2-30炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之醯基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之羥烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之烷硫基。
  5. 如請求項4之方法，其中R1為未經取代之C1-30烷基、未經取代之C2-30烯基、未經取代之C2-30炔基、未經取代之環烷基、未經取代之環烯基、未經取代之環炔基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜環基(C1-6烷基)、未經取代之烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之胺基、未經取代之烷氧基烷基、未經取代之醯基烷基、未經取代之胺基烷基、經取代之胺基烷基、未經取代之羥烷基、未經取代之鹵烷基、未經取代之鹵烷氧基、未經取代之芳硫基或未經取代之烷硫基。
  6. 如請求項4之方法，其中R1為未經取代之環炔基、未經取代之雜芳基、未經取代之芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜環基(C1-6烷基)、未經取代之烷氧基烷基、未經取代之胺基烷基、未經取代之鹵烷氧基或未經取代之烷硫基。
  7. 如請求項4之方法，其中R1為未經取代之胺基、-CH(CO2H)(NHBoc)或視情況經取代之雜芳基。
  8. 如請求項4之方法，其中R1為未經取代之胺基烷基、經取代之胺基烷基或視情況經取代之羥烷基。
  9. 如請求項4之方法，其中R1為經取代之C1-4烷基或視情況經取代之苯甲基。
  10. 如請求項1之方法，其中OR2為碳醯亞胺基(carbimidoyl)氰化物、醛(carbaldehyde)肟、(苯甲氧基)碳醯亞胺基氰化物或醛O-苯甲基肟。
  11. 如請求項1之方法，其中該VIII族過渡金屬化合物係選自基於鐵之化合物、基於釕之化合物及基於鋨之化合物。
  12. 如請求項11之方法，其中該VIII族過渡金屬化合物為基於鐵之化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該基於鐵之化合物為Fe(II)化合物或Fe(III)化合物。
  14. 如請求項12之方法，其中該基於鐵之化合物係選自由以下組成之群：草酸鐵(III)、硫酸鐵(III)、硝酸鐵(III)、乙醯基丙酮酸鐵(III)、氯化鐵(III)、過氯酸鐵(II)、酞青鐵(II)、乙酸鐵(II)、氯化鐵(II)及四氟硼酸鐵(II)。
  15. 如請求項12之方法，其中該基於鐵之化合物為Fe2(ox)3‧6H2O或Fe(acac)3。
  16. 如請求項1或12之方法，其中該氫化物源為基於金屬之氫化物源。
  17. 如請求項1或12之方法，其中該氫化物源為基於非金屬之氫化物源。
  18. 如請求項16之方法，其中該氫化物源為基於鹼金屬之氫化物源。
  19. 如請求項17之方法，其中該氫化物源為矽烷。
  20. 如請求項18之方法，其中該氫化物源為NaBH4。
  21. 如請求項19之方法，其中該氫化物源為PhSiH3。
  22. 如請求項1或12之方法，其中該能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑具有LG1-R1結構，其中R1連接至[1.1.1]螺槳烷之碳且LG1為脫離基；或其中該能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑具有R1A-R1B結構，其中R1B連接至[1.1.1]螺槳烷之碳且進行進一步轉化以形成R1，且R1A形成副產物；或其中該能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑具有R1結構；或其中該能夠貢獻所有或一部分取代基之試劑具有視情況經取代之R1-C2-10烯基結構。
  23. 如請求項22之方法，其中該LG1為視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之膦酸酯基、鹼金屬或過渡金屬。
  24. 如請求項23之方法，其中該視情況經取代之磺醯基為視情況經取代之甲苯磺醯基。
  25. 如請求項24之方法，其中該試劑係選自由以下組成之群：甲苯磺醯基疊氮化合物、磺醯基疊氮化合物、疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銫、疊氮化鋅、甲苯磺醯基氰化物、甲苯磺醯基氯、硫氰酸鉀、氰酸鉀、亞硝酸鈉、(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苯甲基肟、(E)-N-(苯甲氧基)-1-(苯磺醯基)甲醯亞胺基氰化物、氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)、異氰酸第三丁酯及視情況經取代之磺醯基肟。
  26. 如請求項22之方法，其中該試劑為分子氧或視情況經取代之氧氮丙啶(oxaziridine)或2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)。
  27. 如請求項1之方法，其中該經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物係選自由以下組成之群：
    Figure TWI671281B_C0002
  28. 如請求項1之方法，其中該經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物係選自由以下組成之群：
    Figure TWI671281B_C0003
  29. 一種具有式(I)結構之化合物，
    Figure TWI671281B_C0004
    其中：R1為-N3、-SCN、-NO、-C(=NOR2)(CN)、-CH(=NOR2)、-CH(CO2H)(NHBoc)、-CH(CO2H)(NH2)、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之雜芳基、未經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、未經取代之烷氧基烷基、未經取代之胺基烷基、視情況經取代之鹵烷氧基或視情況經取代之烷硫基；及R2為(C1至C10)烷氧基、視情況經取代之C1-30烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(烷基)、視情況經取代之雜芳基(烷基)、視情況經取代之雜環基(烷基)、視情況經取代之胺基烷基或視情況經取代之烷基胺基。
  30. 如請求項29之化合物，其中R1為視情況經取代之環炔基、視情況經取代之雜芳基、未經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-6烷基)、未經取代之烷氧基烷基、未經取代之胺基烷基、視情況經取代之鹵烷氧基或視情況經取代之烷硫基。
  31. 如請求項30之化合物，其中R1為未經取代之環炔基、未經取代之雜芳基、未經取代之芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜芳基(C1-6烷基)、未經取代之雜環基(C1-6烷基)、未經取代之烷氧基烷基、未經取代之胺基烷基、未經取代之鹵烷氧基或未經取代之烷硫基。
  32. 如請求項29之化合物，其中R1為-N3、-SCN、-NO、-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)。
  33. 如請求項29之化合物，其中R1為-NO或未經取代之胺基烷基。
  34. 如請求項29之化合物，其中R2為(C1至C10)烷氧基、未經取代之C1-30烷基、未經取代之烯基、未經取代之炔基、未經取代之環烷基、未經取代之環烯基、未經取代之環炔基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基(烷基)、未經取代之雜芳基(烷基)、未經取代之雜環基(烷基)、未經取代之胺基烷基或未經取代之烷基胺基。
  35. 如請求項29之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI671281B_C0005
    、
    Figure TWI671281B_C0006
    或
    Figure TWI671281B_C0007
    。
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