JP2009502921A - プロテインキナーゼ阻害薬として有用なベンズイミダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼ阻害薬である化合物、該化合物を含有する組成物、該化合物の製造方法、および使用方法に関する。より詳細には、該化合物は、FLT−3、PDK1、およびオーロラ(Aurora)キナーゼの阻害薬であり、これらのキナーゼ阻害薬で軽減される癌などの疾患状態を治療するのに有用である。
オーロラタンパク質は、有糸分裂期を経る細胞周期の進行にとって必須である3つの高度に関連したセリン/トレオニンキナーゼ(オーロラ−A、−BおよびC−と称される)である。特に、オーロラ−Aは、中心体の成熟および分離、有糸分裂紡錘体の形成および染色体の正確な分離で決定的に重要な役割を演じる。オーロラ−Bは、中期赤道面上での染色体の整列、紡錘体凝集のチェックポイントを規制することにおいて、ならびに細胞質分裂の正しい完成にとって中心的な役割を演じる染色体パッセンジャータンパク質である。
Scheijen, B, Griffin JD、Oncogene、2002年、21、3314−3333 Reilly, JT、British Journal of Hematology、2002年、116、744−757 Lyman, S, Jacobsen, S、Blood、1998年、91、1101−1134 Lawlor, M.A.ら、J. Cell Sci.、114、pp.2903−2910、2001年 Lawlor, M.A.ら、EMBO J.、21、pp.3728−3738、2002年 Graff, J.R.、Expert Opin. Ther. Targets、6、pp.103−113、2002年 Brognard, J.ら、Cancer Res.、61、pp.3986−3997、2001年 Flynn, P.ら、Curr. Biol.、10、pp.1439−1442、2000年
本発明は、オーロラプロテインキナーゼ(オーロラA、オーロラB、オーロラC)、FLT−3キナーゼ、およびPDK1キナーゼなどのプロテインキナーゼの阻害薬として有用である化合物および薬学上受容可能なその組成物を提供する。これらの化合物は、式I
本発明は、式Iの化合物
R1は、H、必要に応じて0〜4個のJRで置換された、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、
各R2は、独立に、ZR、MR、(LR)−ZRまたは(XR)−MRであり、
各JQは、独立に、ZQ、MQ、(LQ)−ZQ、または(XQ)−MQであり、
各LR、LQ、XR、およびXQは、独立に、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−C(=N−OH)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルであり、ここで、
各LRは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLRで置換されており、
各LQは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLQで置換されており、
各XRは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJXRで置換されており、
各XQは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJXQで置換されており、
各ZRおよびZQは、独立に、H;C1〜6脂肪族;窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環であり、ここで、
各ZRは、独立に、必要に応じて、0〜4個のJZRで置換されており、
各ZQは、独立に、必要に応じて、0〜4個のJZQで置換されており、
各MRおよびMQは、独立に、ハロ、CN、CF3、NO2、OR、SR、またはN(R)2であり、
各JRは、独立に、C1〜6脂肪族、C1〜6ハロアルキル、ハロ、OH、C1〜3アルコキシ、NO2、またはCNであり、
各JLR、JLQ、JXR、JXQ、JZR、およびJZQは、独立に、V、M、(LV)−V、(LM)−M、C1〜6ハロアルキル、ハロ、OH、C1〜3アルコキシ、NO2、またはCNであり、
各Rは、独立に、H、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、−(C1〜6脂肪族)−(C6〜10アリール)、C3〜8脂環式、−C(=O)(C1〜6脂肪族)、−C(=O)(C3〜8脂環式)、またはC(=O)O(C1〜6脂肪族)であり、ここで、各Rは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJで置換されており、
各LVおよびLMは、独立に、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−C(=N−OH)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルであり、ここで、
各LVは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLVで置換されており、
各LMは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLMで置換されており、
各Vは、独立に、H;C1〜6脂肪族;窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有す3〜8員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環であり、ここで、各Vは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJVで置換されており、
各J、JLV、KLM、およびJVは、独立に、R’、C3〜6シクロアルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、NR’CONH2、NR’CONHR’、NR’CON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、またはNR’SO2R’であり、
R’は、非置換のC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基が、それらが結合されている原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3〜8員の飽和または部分飽和の単環式環を形成し、
各Mは、独立に、ハロ、CN、CF3、NO2、OH、O(C1〜6アルキル)、SH、S(C1〜6アルキル)、NH2、NH(C1〜6アルキル)、またはN(C1〜6アルキル)2である。
Arは、フェニル、ピペロニル、またはピリジルから選択される、必要に応じて置換された基であり、
R”は、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。
DCMは、ジクロロメタンであり、
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
DMFは、ジメチルホルムアミドであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
i−PrOHは、イソプロピルアルコールであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
TEAは、トリエチルアミンであり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
TMPは、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンであり、
Rtは、保持時間であり、
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分光法であり、
1H NMRは、核磁気共鳴である。
丸底フラスコに、4,6−ジクロロピリミド(1.69g、11.3ミリモル)、2−アミノ−5,6−ジメチルベンズイミダゾール(1.83g、11.3ミリモル)、DIPEA(1.92mL、11.3ミリモル)およびDMF(50mL)を仕込んだ。反応混合物を、80℃で6時間激しく攪拌し、次いで、室温まで放冷した。次いで、反応混合物中の揮発性成分を真空で除去し、残留物をシリカに吸着させ、次いで、溶離液として100%〜0%ヘキサン異性体混合物(留分40〜60℃)/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た(1.09g、35%)。
管に、1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(1)(0.27g、1.0ミリモル)、(S)−2−アミノ−3−メチルブチルカルバミン酸tert−ブチル(0.20g、1.0ミリモル)、DIPEA(0.34mL、2.0ミリモル)およびイソプロピルアルコール(5mL)を仕込み、次いで、密封して120℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を真空で除去し、残留物を、溶離液として0%〜100%ヘキサン異性体混合物(留分40〜60℃)/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ワックス状の白色固体を得た。この材料を、DCM(5mL)およびTFA(2mL)中に溶解し、室温で2時間攪拌した。次いで、揮発性成分を真空で除去し、残留物を、溶離液として0%〜100%MeCN/水(0.05%w/vTFA含有)のグラジエントを使用する、C−18逆相カラムでの分取HPLCで精製した。次いで、生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た(0.13g、29.6%)。
2.0gの3−ピリジンボロン酸、3.22gの4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン、および285mgのPd(PPh3)2Cl2を、50mLの脱気した1,4−ジオキサンに逐次的に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。50mLの脱気した炭酸ナトリウム水溶液(1M)を添加し、反応混合物をアルゴン下に1.5時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルを添加し、溶液を、セライトを通して濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して暗褐色の固体として粗化合物3を得た。粗混合物を、溶離液として2%MeOH/CHCl3を使用する60〜120メッシュのシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得た(1.58g、80%)。mp.87〜88℃。
1.58gの3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ピリジンのDMF(5.0mL)溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら1.124gのN−エチルジイソプロピルアミン、続いて2.116gのtert−ブチルアミンを添加した。反応混合物を50℃で5.0時間維持した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて橙色の固体を得た(1.57g、85%)mp.67〜69℃。
1.5gのN−tert−ブチル−2−ニトロ−4−(ピリジン−3−イル)ベンゼンアミンのメタノール(15mL)溶液に、攪拌しながら9mLの6N HClを添加した。溶液を3時間還流した。次いで、反応物をクロロホルムで希釈し、NaHCO3飽和溶液を使用してpHを7に調整した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて橙色固体を得た(1.06g、90%)。
0.5gの2−ニトロ−4−(ピリジン−3−イル)ベンゼンアミンのDMF(3mL)溶液に、攪拌しながら2.267gのCs2CO3、続いて0.386gの2−クロロ−3−シアノ−ピリジンを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に130℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た(0.440g、60%)mp:91〜92℃。
0.3gの2−(2−ニトロ−4−(ピリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリルのエタノール(15mL)溶液に、攪拌しながら室温で0.471gの塩化第一錫を添加した。反応混合物を2.5時間還流した。反応物を20mLの酢酸エチル、15mLの水で希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してpH8〜9までアルカリ性とした。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た(0.217g、80%)mp:67〜68℃。
170mgの2−(2−アミノ−4−(ピリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリルのメタノール(5mL)と水(5mL)との溶液に、攪拌しながら0℃で65mgの臭化シアンを添加した。反応混合物を放置して室温とし、窒素雰囲気下にこの温度で3時間攪拌した。反応物を20mLの酢酸エチル、15mLの水で希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してpH8までアルカリ性にした。有機層を分離し、水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗固体を得た。粗化合物を、溶離液として5%MeOH/CHCl3を使用する分取TLCで精製して淡黄色固体を得た(25mg、10.6%)。LC/MS 313.2[M+H]
質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるシングルMS方式で操作されるMicroMass Quattro Micro質量分光計で分析した。試料は、クロマトグラフィーを使用して質量分光計中に導入した。質量スペクトル分析用の移動相は、すべて、pH7の10mM酢酸アンモニウムおよび1:1のアセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラムのグラジエント条件は、ACE C8 3.0×75mmカラムでの、4.5分間の5%〜100%アセトニトリル/メタノールのグラジエント、および6.2分の分析時間である。流速は1.0mL/分である。
質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるシングルMS方式で操作されるMicroMass ZQ、ZMDまたはQuattro II質量分光計で分析した。試料は、フローインジェクション(FIA)またはクロマトグラフィーを使用して質量分光計中に導入した。質量スペクトル分析用の移動相は、すべて、調整剤として0.2%ギ酸または0.1%TFAを含むアセトニトリル−水混合物から構成した。カラムのグラジエント条件は、Waters YMC Pro−C18 4.6×50mmカラムでの、3分間の10%〜90%のアセトニトリルのグラジエント、および5分の分析時間である。流速は1.5mL/分である。
カラムのグラジエント条件が、Waters YMC Pro−C18 2×50mm カラムでの、5分間の5%〜45%アセトニトリルのグラジエント、および7分間の分析時間であることを除けば、方法Cと同様。流速は、1.0mL/分である。
(実施例1)
オーロラB阻害アッセイ(放射能測定)
25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび10%グリセロールからなるアッセイ用緩衝液を調製した。1.7mM DTTおよび1.5mM Kemptide(LRRASLG)をも含む22nMオーロラ−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製した。96ウェルプレート中の22μLのオーロラ−B溶液に、DMSO中の化合物原液2μLを添加し、混合物を25℃で10分間放置して平衡化した。アッセイ緩衝液中で調製した[γ−33P]−ATP原液(〜20nCi/μL)16μLを添加して最終アッセイ濃度を800μMとし、酵素反応を開始した。3時間後、16μLの500mMリン酸を添加して反応を停止し、ペプチド基質中への33Pの組込みレベルを、次の方法で測定した。酵素反応混合物(40μL)を添加するのに先立って、ホスホセルロースの96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHNOB50)を100μLの100mMリン酸で前処理した。溶液をホスホセルロース膜上に30分間放置して吸収させ、引き続き、200μLの100mMリン酸で4回洗浄した。シンチレーション計数(1450 Microbeta液体シンチレーションカウンター、Wallac)に先立って、乾燥プレートのそれぞれのウェルに30μLのOptiphase「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)を添加した。[γ−33P]−ATP溶液を添加するのに先立って、すべてのアッセイ成分(酵素を変性するように作用する)を含む対照ウェルに16μLの500mMリン酸を添加して、非酵素的に触媒されるバックグラウンド放射能のレベルを測定した。酵素で触媒される33Pの組込みを、各阻害薬濃度で測定した計数値から平均バックグラウンド計数値を差し引いて計算した。各Kiの決定については、典型的には0〜10μMの化合物濃度範囲を包含する8個のデータ点を二重に収得した(DMSO原液は、10mMの最初の化合物原液から、続いて行われる1:2.5の逐次希釈で調製した)。Prismソフトウェアパッケージ(Prism 3.0、Graphpad Software、サンジエゴ、カリフォルニア州)を使用する非線形回帰により、初期の速度データからKi値を計算した。
FLT−3阻害アッセイ
放射能測定フィルター結合アッセイを使用して、化合物を、FLT−3の活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu、Try)4:1(pE4Y)中への33Pの組込みを観察する。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01%BSA、および2.5%DMSOを含有する溶液中で実施した。アッセイ中の最終基質濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(双方とも、Sigma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州)から入手)とした。本発明の化合物の最終濃度は、一般に0.01〜5μMである。典型的には、試験化合物の10mMDMSO原液から逐次希釈によって12点の滴定を行った。反応は室温で実施した。
PDK1阻害アッセイ
放射性リン酸エステルの組込みアッセイを使用して、化合物を、PDK−1を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした(PittおよびLee、J. Biomol. Screen.、1996年、1巻、47頁)。アッセイは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTの混合物中で実施した。アッセイ中の最終基質濃度は、40μM ATP(Sigma Chemicals)および65μMペプチド(PDKtide、Upstate、レークプラシッド、ニューヨーク州)である。アッセイは、〜27.5nCi/μLの[γ−32P]ATP(Amersham Pharmacia Biotech、Amersham、英国)の存在下に30℃および25nM PDK−1で実施した。ATPおよび問題の試験化合物を除く上に挙げた試薬のすべてを含めてアッセイの緩衝原液を調製した。15μLの原液を96ウェルプレートに置き、続いて、試験化合物を含有する1μLの0.5mM DMSO原液(最終化合物濃度25μM、最終DMSO濃度5%)を添加した。プレートを30℃で約10分間予備インキュベートし、4μLのATPを添加(最終濃度40μM)して反応を開始した。
Claims (36)
- 式(I)の化合物
ここで、
Qは、
R1は、H、必要に応じて0〜4個のJRで置換された、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、
各R2は、独立に、ZR、MR、(LR)−ZRまたは(XR)−MRであり、
各JQは、独立に、ZQ、MQ、(LQ)−ZQ、または(XQ)−MQであり、
各LR、LQ、XR、およびXQは、独立に、C1〜6アルキルであり、該C1〜6アルキルには、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−C(=N−OH)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−の存在が必要に応じて割り込まれており、
ここで、
各LRは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLRで置換されており、
各LQは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLQで置換されており、
各XRは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJXRで置換されており、
各XQは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJXQで置換されており、
各ZRおよびZQは、独立に、H;C1〜6脂肪族;窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系であり、ここで、
各ZRは、独立に、必要に応じて、0〜4個のJZRで置換されており、
各ZQは、独立に、必要に応じて、0〜4個のJZQで置換されており、
各MRおよびMQは、独立に、ハロ、CN、CF3、NO2、OR、SR、またはN(R)2であり、
各JRは、独立に、C1〜6脂肪族、C1〜6ハロアルキル、ハロ、OH、C1〜3アルコキシ、NO2、またはCNであり、
各JLR、JLQ、JXR、JXQ、JZR、およびJZQは、独立に、V、M、(LV)−V、(LM)−M、C1〜6ハロアルキル、ハロ、OH、C1〜3アルコキシ、NO2、またはCNであり、
各Rは、独立に、H、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、−(C1〜6脂肪族)−(C6〜10アリール)、C3〜8脂環式、−C(=O)(C1〜6脂肪族)、−C(=O)(C3〜8脂環式)、またはC(=O)O(C1〜6脂肪族)であり、ここで、各Rは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJで置換されており、
各LVおよびLMは、独立に、C1〜6アルキルであり、該C1〜6アルキルには、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−C(=N−OH)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−の存在が必要に応じて割り込まれており、
ここで、
各LVは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLVで置換されており、
各LMは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJLMで置換されており、
各Vは、独立に、H;C1〜6脂肪族;窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系であり、ここで、各Vは、独立に、必要に応じて、0〜2個のJVで置換されており、
各J、JLV、JLM、およびJVは、独立に、R’、C3〜6シクロアルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、NR’CONH2、NR’CONHR’、NR’CON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、またはNR’SO2R’であり、
R’は、非置換C1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3〜8員の飽和または部分飽和の単環式環を形成し、
各Mは、独立に、ハロ、CN、CF3、NO2、OH、O(C1〜6アルキル)、SH、S(C1〜6アルキル)、NH2、NH(C1〜6アルキル)、またはN(C1〜6アルキル)2であり、
ただし、
Qが
Qが、
Qが、
R1およびR2がHである場合には、Qは、
Qが、
Arは、フェニル、ピペロニル、およびピリジルから選択される、必要に応じて置換された基であり、
R”は、H、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、化合物または薬学上受容可能なその塩。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- JQが、(LQ)−ZQまたは(XQ)−MQである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- LQが、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR−、−NRCO−、−SO2NR−、または−NRSO2−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- LQが、最大で1つまでの−NR−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- 1つの−NR−の存在が、環Qに直接的に結合している、請求項8に記載の化合物。
- JQが、ZQまたはMQである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- ZQが、Hであるか、またはC1〜6脂肪族、C3〜8脂環式、フェニル、5〜8員のヘテロアリール、および5〜8員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項6から10のいずれか一項に記載の化合物。
- XQが、最大で2つまでの−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR−、−NRCO−、−SO2NR−、または−NRSO2−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルである、請求項6から11のいずれか一項に記載の化合物。
- XQが、最大で1つまでの−NR−の存在が必要に応じて割り込まれているC1〜6アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- 環Qが、2つのJQの存在で置換され、一方のJQが(LQ)−ZQまたは(XQ)−MQであり、他方のJQがZQまたはMQである、請求項6から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2が、ZRまたはMRから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2の少なくとも1つがHではない、請求項16に記載の化合物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物および薬学上受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルを含有する、組成物。
- 患者におけるオーロラプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。 - 生物学的試料におけるオーロラプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む、方法。 - 患者におけるFLT−3プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。 - 生物学的試料におけるFLT−3プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む、方法。 - 患者におけるPDK1プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該患者に対して、
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む方法。 - 生物学的試料におけるPDK1プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
と接触させることを含む方法。 - 患者における増殖性障害を治療する方法であって、該患者に対して
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。 - 前記患者に対して、追加の治療薬物を、単回剤形として前記組成物と一緒に、または複数回剤形の一部として前記組成物と別個に投与することを含む、請求項27に記載の方法。
- 黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫または甲状腺癌から選択される癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、該患者に対して
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
を投与することを含む、方法。 - 癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
でオーロラを阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、方法。 - 癌をその治療を必要とする患者において治療する方法であって、
a)請求項20に記載の組成物、または
b)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物
でFLT−3を阻害することによって癌細胞の有糸分裂を妨害するステップを含む、方法。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2014105209A (ja) * | 2012-11-26 | 2014-06-09 | Universal Display Corp | 遅延蛍光を示す有機発光化合物 |
JP2016514718A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 3−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
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US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
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CN112552287B (zh) * | 2020-12-16 | 2021-11-30 | 北京华氏精恒医药科技有限公司 | 一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法 |
WO2023116888A1 (zh) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | 杭州多域生物技术有限公司 | 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000212181A (ja) * | 1998-11-17 | 2000-08-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジニルベンズイミダゾ―ル誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
WO2002088112A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif |
JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
JP2003532635A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-11-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬 |
WO2003099811A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
WO2004046120A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005066156A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-21 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
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---|---|---|---|---|
WO2000029404A1 (fr) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Derives de pyrimidinylbenzimidazole et de triazinylbenzimidazole et bactericides agricoles/horticoles |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000212181A (ja) * | 1998-11-17 | 2000-08-02 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジニルベンズイミダゾ―ル誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
JP2003532635A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-11-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬 |
WO2002088112A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif |
WO2003099811A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
WO2004046120A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005066156A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-21 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014105209A (ja) * | 2012-11-26 | 2014-06-09 | Universal Display Corp | 遅延蛍光を示す有機発光化合物 |
JP2016514718A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 3−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
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