CN1043710A - 具有抗逆转录病毒作用的芳氧基取代的呋喃酮 - Google Patents

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Abstract

本申请叙述了新颖的具有下式的呋喃酮衍生物，该类化合物具有抗逆转录病毒作用，并且治疗逆转录病毒染感是有效的，其中Y代表一键、氧或二价硫；Ar代表苯基或萘基；n为零或1；m为整数4～10；R1代表C1～6烷基。

Description

本发明是关于应用某些芳氧取代的呋喃烷基酮治疗包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染在内的逆转录病毒感染。
为了发展医治人和动物的病毒感染，目前人们正在进行着许多研究。特别是，人的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）以及与AIDS相关的复合症（ARC）的发生率正在以告急的速度增加。使人沮丧的是患有AIDS的患者仅能存活5年，并且由于感染，使免疫系统受到严重损伤的AIDS患者经受许多感染的机会，包括卡波济氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎。没有任何的治愈方法，当前的治疗没有大量合适的证据能证明其疗效，并且有许多严重的副作用。对AIDS的恐惧导致对于患有该病或怀疑患有该病的人的社会摈弃和歧视。
逆转录病毒是一类核糖核酸（RNA）病毒，它通过利用逆转录酶而复制形成一股互补DNA（cDNA），从其中生成双股的前病毒DNA。然后该前病毒DNA随意地结合到宿主细胞的染色体DNA中。整合的病毒基团组DNA进一步转录和转译，引起病毒复制，完成病毒特异的RNA和蛋白质的合成。
许多已知的逆转录病毒是致癌和肿瘤的病因。最初发现的二种人逆转录病毒（指人T-细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ或HTLV-Ⅰ和Ⅱ）在感染T-淋巴细胞之后实际上引起稀有的人白血病。被发现的第三种人病毒HTLV-Ⅲ（现在称为HIV），在感染T-淋巴细胞之后引起细胞坏死，现已确定它是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）和与艾滋病相关复合症（ARC）的病原体。
在以前已表明对HIV和其他逆转录病毒具有活性的物质中，有以下不同的化合物，如艾滋多息米丁（Azidothymidine）、卡斯特诺斯柏米勒（Castanospermine）和肝素。
现在本申请公开某些取代的呋喃酮，更具体地说，是在呋喃环的5位由苯氧基烷基和萘氧基烷基取代的呋喃酮，苯氧基烷基和萘氧基烷基可以通过醚或硫醚键直接连接到呋喃环上，或者通过氧甲基或硫甲基直接连接到呋喃环上。它们可用于治疗各种逆转录病毒感染，包括治疗由于HIV或其他逆转录病毒感染所引起的AIDS和ARC。
本发明具有抗逆转录病毒的化合物具有通式Ⅰ，
Figure 891094210_IMG7
在上述通式Ⅰ中，Y为一键、氧或二价硫，n为零或1，Ar为苯基或萘基，m为4～10，R1为C1～C6烷基。
在上述通式Ⅰ中，当Ar为萘基时，化合物具有通式Ⅱ，
其中萘基的1-或2-位可以连接到氧原子上。
在上述通式Ⅰ中，当Ar为苯基时，化合物具有通式Ⅲ，
Figure 891094210_IMG9
与醚和Y相连的直链饱和碳链的长度可以有4～8个碳原子。链长为6～8个亚甲基单位的化合物较好，链长为6个亚甲基单位的化合物最好。
作为有1～6个碳原子的直链或支链低级烷基的具体实例，R1可以代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
萘氧基取代的化合物（通式Ⅱ）代表了本发明较好的实施方案。通式Ⅰ化合物中，其中Y为氧的化合物更好。此外，与支链烷基衍生物相比，其中R1为直链烷基的通式Ⅰ化合物较好，其中R1为甲基的化合物更好。其中m为6～8的通式Ⅰ化合物也是较好的，m为6最好。本发明另一较好的具体化实例，是含有式Ⅰ化合物和药学上适用载体的治疗逆转录病毒感染的药用组合物。
本发明另一较好的具体实例是应用通式Ⅰ化合物作为抗逆转录病毒剂。优先选用其中R1为直链烷基的通式Ⅰ化合物，R1为甲基则更好。又一较好的具体化实例是应用其中Ar为萘基的通式Ⅰ化合物作为抗逆转录病毒剂。再一较好的具体化实例是应用其中Y为氧或硫的通式Ⅰ化合物，Y为氧则更好。
通式Ⅰ化合物的具体实例如下：
甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮，
乙基5-〔8-（1-萘氧基）辛氧基〕-2-呋喃基酮，
正丙基5-〔7-（1-萘氧基）庚硫基〕-2-呋喃基酮，
甲基-5〔（6-（2-萘氧基）己基）氧甲基〕-2-呋喃基酮，
异丙基5-〔（4-（2-萘氧基）丁基）硫甲基〕-2-呋喃基酮。
甲基〔5-（2-萘氧基）戊基〕-2-呋喃基酮，
甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮，
乙基5-（10-苯氧基癸氧基）-2-呋喃基酮，
正丙基5-（8-苯氧基辛硫基）-2-呋喃基酮，
甲基5-（9-苯氧基壬氧基甲基）-2-呋喃基酮，
异丙基5-（7-苯氧基庚硫基甲基）-2-呋喃基酮，
甲基5-（6-苯氧基己基）-2-呋喃基酮。
本发明的呋喃酮衍生物作为抗逆转录病毒剂的作用，可以用体外XC斑点试验进行测定，以表明它们抑制鼠白血病病毒（致癌的逆转录病毒）生长和复制的能力。该试验可以按HSu等（J、Virotog-ical Methods，1980，1，167-77）和T、L、Bowlin和M、R、Proffitt（J.Interferon ReS，1983，3（1），19-31）所述的先前方法〔Rowe等（Virology，1970，42，1136-39）〕进行。将鼠SC-1细胞（纤维细胞）（105）与4ml基本培养基（MEM）（含10%小牛血清（FCS））一起接种到6孔聚集板（Costar＃3506）的各孔中。随后于37℃保温培养18小时，加入予先测定滴定度的莫洛尼氏鼠白血病病毒（MoLV），以便得到合适（即可数）数量的病毒斑。在加入病毒之前2小时，以不同的浓度加入甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮。3天后取出培养物，使SC-1细胞单层受到紫外照射（1800尔格），并将鼠的XC细胞（106）与4ml MEM一起接种到各孔中。随后于37℃进行另外3天保温培养，将上述细胞用乙醇（95%）固定，并用0.3%结晶紫染色。然后在低放大率下计数斑点。抑制50%病毒斑点生长的浓度，即IC50低于1ug/ml，这表明本发明的试验化合物具有较优的抗病毒作用。
本发明的呋喃酮衍生物可用于治疗已知由逆转录病毒所引起的许多疾病和症状，包括由鼠白血病病毒、猫白血病病毒、禽肉瘤病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ所引起的疾病和症状。在上述方面的试验中，方便地了解到需要抗逆转录病毒治疗的情况。本申请的申请人认为，应用本发明的呋喃酮衍生物治疗人的HIV感染是最重要的。这里所用术语“病体”意指哺乳动物，如灵长类，包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠及鸟。
需服用的式Ⅰ呋喃酮衍生物的剂量可以根据所应用的具体剂量单位、治疗时间、需治疗病体的年龄、性别、疾病特点和严重的程度、以及所选用的具体呋喃酮衍生物进行广泛地变化。此外，呋喃酮衍生物可以和已知用于治疗逆转录病毒疾病的其他药物、已知治疗与逆转录病毒所引起的疾病和症状有关的复合症和症状有效的药物结合使用。抗逆转录病毒有效的式Ⅰ呋喃酮衍生物需服用的有效剂量，通常在约15mg/kg～500mg/kg。单位剂量可以含有25～500mg的呋喃酮衍生物，并且每天可以服1次或多次。呋喃酮衍生物可以与口服或非经胃肠道给药的合适剂型所应用的药用载体一起服用。
较好的给药途径为口服。对于口服给药，可以将呋喃酮衍生物配制成固体或液体制剂，如囊剂、小丸剂、片剂、锭剂、糖锭、融熔剂、粉剂、溶液剂、悬浮液剂或乳剂。固体剂型可以是胶囊剂，胶囊剂分普通的硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂，它们可以含有例如表面活性剂、润滑剂以及惰性填充剂，如乳糖、葡萄糖、磷酸钙或玉米淀粉。另一具体化实例是本发明化合物可以与普通的片剂基质（如乳糖、葡萄糖和玉米淀粉）、粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、崩解剂（目的在于服用后有助于片剂破裂和溶解，可以用如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳胶）、润滑剂（目的在于改善片剂颗粒的流动性和防止片剂原料粘着在压片机的冲模和冲头上，可以用如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、染料、着色剂和矫味剂（目的在于提高片剂的外观并使患者更易接受）一起压制成片剂。用于口服的液体剂型其合适的赋形剂包括稀释剂、如水和醇类（如乙醇、
Figure 891094210_IMG10
醇和聚乙烯醇），口服液体剂型中可以加药学上适用的表面活性剂、悬浮液或乳化剂，也可以不加。
本发明的呋喃酮衍生物还可以经非胃肠道给药，即可以经皮下、静脉、肌肉或腹膜内给药，以本发明化合物和生理上适用的稀释剂以及药用载体一起组成的可注射制剂注射给药，生理上适用的稀释剂与药用载体可以是无菌液体或液体的混合液，如水，盐水，葡萄糖和有关糖的水溶液，醇，如乙醇、异丙醇或十六烷基醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，缩丙三醇，如2，2-二甲基-1.3-二氧戊环-4-甲醇，醚，如聚（乙二醇）400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加或不加药学上适用的表面活性剂（如皂或洗涤剂）、悬浮剂（例如果胶、聚酸乙烯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素）或乳化剂，以及其他药用辅助剂。可以用于本发明非经胃肠道给药制剂的油其具体实例有石油产品，动物油植物油、合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯例如有乙基油酸酯和异丙基肉豆蔻酸酯。合适的皂包括碱金属脂肪酸铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化甲基吡啶鎓、烷基胺醋酸盐;阴离子洗涤剂，如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸酯以及硫代琥珀酸酯;非离子型洗涤剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;以及两性洗涤剂，如烷基β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，及它们的混合物。本发明非经胃肠道给药的组合物溶液中一般含有约0.5～25%（按重量计）的式Ⅰ呋喃酮衍生物。也可以有益地应用防腐剂和缓冲剂。为了将注射部位的刺激减至最小或消除，上述组合物可以含有亲水-亲脂平衡值（HLB）约为12～17的非离子型表面活性剂。在上述配方中表面活性剂的用量约为5～15%（按重量计）。表面活性剂可以是具有所需HLB值的两个或多个成分的混合物。用于非经胃肠道配方中表面活性剂的具体实例有聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单油酸酯，以及由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的环氧乙烷与巯水基质的高分子量加成产物。
通式Ⅰ的酮类化合物可以按照Fieser和Fieser（Reagentsfor Organie synthesis，J.Wiley和Sons，Inc，纽约，P.688（1967））的一般叙述，由1当量相应的羧酸衍生物与2当量的烷基锂反应制得，其中烷基与所需要的R1取代基相一致。该反应适合在溶剂（如乙醚、四氢呋喃、对一二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲基醚）中，于-10℃～溶剂的回流温度下进行，反应时间为0.5小时～10小时。
通式Ⅰ的酮类化合物也可以由溴化烷基镁与合适的5ArO（CH2）mY（CH2）n取代的2-呋喃羧酸的咪唑衍生物反应制得，其中烷基与所需要的R1取代基相一致，而Ar、Y、m和n与通式Ⅰ的定义相同。该反应可以在溶剂（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或乙腈）中进行。一开始先将反应混合物冷至-10℃，然后使温度升高至约25℃～溶剂的回流温度，反应时间约为0.5小时～10小时。咪唑衍生物可以由合适的5-Aro（CH2）mY（CH2）n取代的2-呋喃羧酸衍生物与N，N′-羰基二咪唑反应得到，或者由5-Ar（CH2）mY（CH2）n取代的2-呋喃羧酰氯（可由取代羧酸与亚硫酰氯反应制得）与2当量的咪唑反应得到，其方法可参考H、A、Staab在Angew Chen Internat Edit1，351（1962）上的一般叙述。
通式Ⅰ的化合物还可以由合适的ArO（CH2）mY（CH2）n取代的呋喃（其中Ar，Y、m和n与通式Ⅰ中的定义相同）与下式的酰卤，通过弗瑞德-克来福特酰化反应制备，
R1
Figure 891094210_IMG11
-halo
其中halo为卤素，最好是氯或溴，R1的定义同上。该反应可在酸性催化剂（如三氟化硼的乙醚溶液、氯化锡、氯化锌、氢碘酸或磷酸）存在下，有选择地于溶剂（如二氯甲烷、硝基甲烷或苯）存在下进行。合适的反应温度为-20℃～溶剂的回流温度，反应时间为0.5小时～10小时。
这里所用的Aro（CH2）mO-和Aro（CH2）mS-取代的呋喃羧酸衍生物可以按J.MarCh在AdVanced OrganiC Chemistry：Reaction，Mechanisms and Structure McGraw-Hill，P.500（1968）中的一般叙述，通过芳香族亲核取代反应制得，并可用下述反应式表示：
Figure 891094210_IMG12
在上述一般的反应中，Ar和m与通式Ⅰ中的定义相同，Y代表氧或二价硫，L代表离去基团，如硝基、氟、氯、溴或碘，较好的离去基团是氯。
上述反应可以在溶剂存在下进行，或者也可以不用溶剂。该反应合适的溶剂有苯、二甲苯、甲苯、氯代烃类溶剂（如氯苯）、醚〔如双（2-甲氧基乙基）醚、1，2-二甲氧基乙烷或苯甲醚〕、六甲基磷酰胺（HMPA）、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或吡啶。较好的溶剂是二甲苯、甲苯和二甲基乙酰胺。金属铜或其盐（如氯化亚铜）有选择地加到上述反应中。该反应合适的碱包括金属钠或钾、氢化钠、氨化钾、叔丁醇或其他强碱，如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钠。反应的温度可以从25℃～溶剂的回流温度改变，反应时间可以从1小时～约7天。反应完成后，将羧酸盐衍生物与无机或有机酸反应，得到结构式2化合物。
以结构式1表示的糠酸衍生物可以按A、P、Dunlop和F、N        Peters的The        Furans（Reinhold出版公司），PP、80-169（1953）所述，用几个方法制得。
这里所用的5-Aro（CH2）mY（CH2）n取代的呋喃羧酸衍生物（其中Y为一链，n为零）可以按本技术领域的已知方法，由结构式3化合物（其中Ar和m与通式Ⅰ中定义相同）与干冰反应，接着加水制得。将合适取代的呋喃用丁基锂金属化，可以得到结构式3的化合物，
Figure 891094210_IMG13
Aro（CH2）mY-取代的呋喃衍生物（其中Y为一键），可以按本技术领域通常已知的方法，由2-锂呋喃与Aro（CH2）m卤化物（其中Ar和m与通式Ⅰ中的定义相同）反应制得，2-锂呋喃由呋喃与丁基锂反应得到。这里所用的Aro（CH2）m卤化物是市场上可以买到的，或者可以由大家熟悉的方法制得。
同样，这里所用的Aro（CH2）m-Y′CH2-取代的呋喃羧酸衍生物可以通过金属化、接着加入二氧化碳（羧酸化）制得，反应式如下：
Figure 891094210_IMG14
Aro（CH2）mOCH2-和Aro（CH2）mSCH2-取代的呋喃可以按WillarnSon醚合成（J.March，“AdVanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure，”McGraw-Hill图β公司，纽约，1968，P.316）方法，由糠醇或糠硫醇反应制得。该反应可用下述反应式表示：
Figure 891094210_IMG15
在上述反应式中，L代表卤原子，例如氯溴或碘，或代表磺酸酯，如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯;M+代表金属（如锂、钠、钾、银或汞）盐，Ar，m和Y′的定义同上。
将碱（如甲醇钠、碳酸钾、氢化钠或氢氧化钾）加到相应的醇或硫醇中，通常可以生成糠基醇盐，使糠基醇盐与所需在末端碳原子上带有离去基团的芳基烷基醚反应。取代离去基团，结果生成碳-氧或碳-硫醚键。
反应式中所用的L-取代的芳基烷基醚一般在市场上是可以买到的，或者可以按熟知的普通合成方法得到。
这里所用的Aro（CH2）mY′CH2-取代的呋喃羧酸衍生物也可以按下面的反应式由5-甲基呋喃羧酸酯按WilliamSom醚合成方法制得，
Figure 891094210_IMG17
将碱，例如甲醇钠、碳酸钾、氢化钠或氢氧化钾加到具有所需Aro（CH2）m骨架的芳氧基烷基醇或硫醇中，通常生成醇盐，将该醇盐与在甲基碳原子上带有离去基团的5-甲基糠酸酯反应。取代该离去基团，结果生成碳-氧或碳-硫醚键，按本技术领域熟悉的方法将生成的5-Aro（CH2）mY（CH2）n-取代的2-糠酸酯水解，得到所需的酸。
反应式中所用的取代糠酸酯一般在市场上是可以买得到的，或者可以按熟知的普通合成方法制得。芳氧基烷基醇和硫醇可以按熟知的普通合成方法制得，例如用WiuiamSon反应，按下面反应式使苯酚盐或萘酚盐与在末端碳原子上由离去基团取代的链烷醇进行反应，
在上面反应式中，L代表卤原子，例如氯、溴或碘、或代表磺酸酯，例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯;M+代表金属离子，例如锂、钠、钾、银或汞;Ar和n与式Ⅰ中的定义相同。起始原料萘酚和苯酚为萘酚盐和苯酚盐的前体，萘酚和苯酚是市场上可以买得到的。在反应式中所用的ω-取代的直链醇和硫醇，Ⅲ，通常也可以从市场上买到，或者可以按熟知的普通合成方法制备。例如，应用三苯基膦和四卤化碳可以将α，ω-二醇转变为ω-卤代醇。
WilliamSon反应可以在溶剂存在下进行，或者也可以不用溶剂。合适的反应溶剂包括低级醇，例如乙醇和异丙醇，酮，例如丙酮和丁酮，或酰胺，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其他合适的溶剂包括二甲基亚砜、乙腈、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和甲苯。
反应温度可以为0℃～溶剂的回流温度，反应时间为0.5小时～80小时。
反应的处理是方便的，产物用有机溶剂（如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等）进行萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠或硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸发。一般通过蒸馏或用合适的溶剂结晶进行纯化。
实例1
甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮.
将50.0g（0.348mole）2-萘酚、18.8g（0.348mole）甲醇钠、2.0g碘化钠和800ml二甲基乙酰胺的混合物于室温下搅拌1小时，向其中加入47.5g（0.348mole）6-氯己醇。混合物在搅拌下加热回流2小时，将其冷却并投入3l水中，用乙醚萃取。醚层蒸发至干，得固体残余物，用甲醇重结晶，得13.3g6-（2-萘氧基）己醇，mP＝64-65℃。
将12.2g（0.05mole）6-（2-萘氧基）己醇、4.8g（0.10mole）50%氢化钠的油混合物和200ml甲苯组成的混合物于室温下搅拌1小时，向其中加入50ml六甲基磷酰胺（HMPA），混合物回流2.5小时。加入7.3g（0.05mole）5-氯-2-呋喃甲酸，混合物回流16小时，然后将其冷却并用水稀释。加入冰醋酸将混合物酸化并用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤并过滤。混合物蒸发至大约100ml，得8.6g（43%）5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃羧酸，为褐色固体，mp127-129℃。
将5.0g（0.0125mole）5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃羧酸和100ml无水乙醚的混合物在室温下搅拌。在搅拌下于20分钟内向上述混合物中滴加甲基锂（18ml，1.55M溶液，0.028mole）。混合物放置30分钟，然后加入30ml四氢呋喃并将混合物回流。加入10ml六甲基磷酰胺（HMPA），反应液在室温下搅拌2小时。加入200ml饱和氯化铵水溶液，分层。乙醚层用水洗涤并经氧化铝过滤，在减压下将其蒸发至干，得4.6g淡棕色固体。依次用乙腈和乙醇重结晶，得1.1g甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮，为淡褐色固体，mp＝94～100℃。
实例2
甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮
按实例1的方法，用苯酚代替2-萘酚，制得甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮，mp＝80-82℃。
实例3
甲基5-（10-苯氧基癸氧基）-2-呋喃基酮
按实例1的方法，用苯酚代表2-萘酚，1-氯癸醇代替6-氯己醇，制得甲基5-（10-苯氧基癸氧基）-2-呋喃基酮，mp＝74-77℃。
实例4
溶液剂
甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮0.85g
乙醇        78.9ml
异丙基肉豆蔻酸酯        5.0g
聚乙二醇400（平均分子量为400）        10.0g
足量的纯化水加至        100ml
将乙醇、异丙基肉豆蔻酸酯和聚乙二醇400混合，并使药物溶解在其中。加足量的纯化水至100ml溶液。
实例5
片剂        15，000片
甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮        75g
乳糖        1.216kg
玉米淀粉        0.3kg
将有效成分、乳糖和玉米淀粉均匀地混合。用10%淀粉糊制成颗粒。干燥至含水量约为2.5%。过12号筛。加入以下物质并混合，
硬脂酸镁        0.015kg
足量的玉米淀粉加至        1.725kg
在合适的压片机上压成0.115g/片的片剂。
实例6
软明胶胶囊剂
甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮        0.25kg
缩聚山梨醇油酸酯八十〔聚氧乙烯（20）脱水
山梨醇单油酸酯〕        0.25kg
足量的玉米油加至        25.0kg
混匀并装入50，000个软明胶胶囊

Claims (8)

1、制备下式化合物的方法，
Figure 891094210_IMG2
其中Y代表一键、氧或二价的硫；Ar代表苯基或萘基；n为零或1；m为整数4～10；R1代表C1～6烷基；
该方法包括
a.在选自醚、四氢呋喃、对二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚的溶剂中，于-10℃～溶剂的回流温度下，使1当量的下式羧酸衍生物与2当量的烷基锂反应，其中烷基与所需的R1取代基相一致，
Figure 891094210_IMG3
其中Y、Ar、m和n的定义同上；或者
b.在选自醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和乙腈的溶剂中，将式R1MgBr的溴化烷基镁与下式2-呋喃羧酸的咪唑衍生物(其中Y、Ar、m和n的定义同上)化合，并于25℃～溶剂的回流温度加热混合物；
或者
c.在选自三氟化硼-乙醚溶液、氯化锡、氯化锌、氢碘酸和磷酸的酸性催化剂存在下，使下式ArO(CH2)mY(CH2)n-取代的呋喃(其中Ar、m、n和Y的定义同上)
与式 的酰卤反应，其中halo为氯或溴，R1的定义同上。
2、按照权利要求1所述的方法，其中Ar为1-或2-萘基。
3、按照权利要求1所述的方法，其中Y为氧。
4、按照权利要求1所述的方法，其中m为整数5～7。
5、按照权利要求1所述的方法，其中m为6。
6、按照权利要求1所述的方法，其中化合物为甲基5-〔6-（2-萘氧基）己氧基〕-2-呋喃基酮。
7、按照权利要求1所述的方法，其中化合物为甲基5-（6-苯氧基己氧基）-2-呋喃基酮。
8、按照权利要求1所述的方法，其中化合物为甲基5-（10-苯氧基癸氧基）-2-呋喃基酮。
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