PT92634B

PT92634B - Processo para a preparacao de furano-cetonas ariloxi-substituidas com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT92634B
Application number: PT92634A
Authority: PT
Inventors: Roger Alan Parker; Sai Prasad Sunkara
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-12-21
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1995-09-12
Also published as: EP0374885B1; ZA899743B; JP2911151B2; CN1043710A; KR0137139B1; NO172891B; PT92634A; ATE105288T1; EP0374885A1; HU896705D0; NZ231857A; HUT52491A; DE68915133D1; JPH02221270A; DK650189D0; NO895159L; AU4697889A; FI896135A0; CA2005990C; HU205098B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE FURANO-CETONAS

ARILOXI-SUBSTITUlDAS COM ACÇAO ANTT-RETRQVIRAL

E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ã aplicação de certas furano-alqui1-cetonas ariloxi-substituídas no tratamento de infec ções retrovirais incluindo infecções por HIV.

Antecedentes da Invenção

Actualmente, verifica-se um enorme esforço de oesquisa para o desenvolvimento de tratamento e cura de infecções virais nos seres humanos e nos animais. E notorio o aumento da incidêjn cia de sTndrome de imunodeficiência aquirida (SIDA) e do complexo relacionado com a SIDA (ARC) nos seres humanos numa proporção alarmante, E desanimadora a taxa de sobrevivência de cinco anos para os que sofram de SIDA, cujo sistema imunologico está seriamente comprometido pela infecção e sofrem de numerosas infecções oportunistas incluindo o sarcoma de Kaposi e pneumonia Phneumocys ti s carni ni i. Não se conhece cura e os tratamentos correntes são grandemente desprovidos de prova de eficácia adequada e têm numerosos efeitos secundários indesejáveis. 0 medo da doença resultou num ostracismo social e numa discriminação para aqueles que têm ou são suspeitos de ter doença.

S

Os retrovirus são uma classe de vírus de ãcido ribonucleico (RNA) que se replicam por meio da transcriptase inversa para formar uma cadeia de DNA complementar (cDNAJ , a partir da qual se produz um DNA proviral de dupla cadeia. Este DNA provi_ ral é, em seguida, aleatoriamente incorporado no DNA dos cromos somas da célula hospedeira, A transcrição e tradução subsequen tes do DNA do genoma virai integrado resulta na replicação virai através da síntese de RNA e proteínas específicas do vírus.

Muitos dos retrovirus conhecidos são causadores de turno res ou são oncogenicos. De facto, descobriu-se que os primeiros dois retrovirus humanos descobertos, designados por vírus I e II de leucemia de células T humanas ou HTLV-I e II, causam leucemias raras nos seres humanos apos a infecção de linfócitos T. Verificou-se que o terceiro destes vírus humanos a ser descoberto , HTLV-III, presentemente conhecido por HIV, causa a morte das cé lulas após a infecção de linfócitos T e tem sido identificado como agente causador da síndrome de imunodeficiência aquirida (SIDA) e do complexo relacionado com a SIDA (ARC).

Entre as substâncias que primeiramente mostraram possuir actividade contra HIV e outros retrovirus incluem-se diversos compostos tais como a azidotimidina, castanospermina e heparina .

Os inventores descobriram que certas furano-cetonas subs_ tituídas, mais exactamente furano-cetonas substituídas na posi ção 5 do núcleo de furano por radicais f enoxial quM o ou naftileni1oxialqui1 o ligados ao núcleo de furano, quer directamente quer através de uma ponte eter ou tio-éter, ou através de uma ponte de oximetilo ou tiometilo, são utilizáveis no tratamento de varias infecções retrovirais incluindo o tratamento da SIDA e de ARC que resultam da infecção por HIV ou por outros retrovirus.

Resumo da Invenção

Os compostos antí-retrovirais da presente invenção têm a formula geral

Ar 0(CH₂)_mY(CH₂)n

(I) na qual

Y representa uma ligação ou um ãtomo de oxigénio ou de enxofre divalente;

Ar representa um grupo fenilo ou naftilenilo;

n representa zero ou o numero inteiro 1;

m representa um numero inteiro compreendido entre 4 e 10; e representa um grupo alquilo C-|_g _v

Descrição Pormenorizada da Invenção

Quando na formula geral I, citada anteriormente, Ar representa um grupo naftileni1 o,os compostos têm a formula geral

C-R.

(II) na qual o grupo substituinte naftil eni 1 c pode estar ligado ao at£ mo de oxigénio na posição 1 ou 2.

Quando Ar, na formula geral I, representa um grupo fen£ lo, os compostos têm a fórmula geral ΙΓΙ

A cadeia de carbono saturada linear que liga a fracção eter ao grupo representado por Y, esta pode ter um comprimento de 4 a 8 átomos de carbono. Os compostos que possuem um comori mento de cadeia de 6 a 8 unidades metileno são os compostos Dre feridos, sendo o comprimento da cadeia mais preferido aquele em

-5- -X que as unidades metileno são 6.

Exemplos ilustrativos de grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 ãtomos de carbono represen tados pelo sTmbolo R-j , podem ser metilo, etilo, .n-propilo, i S£ propilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo e n-hexilo.

Os compostos de formula geral II nafti1eni1oxi-substituídos constituem um aspecto preferido da presente invenção. Os compostos de fórmula geral I, na qual Y representa um ãtomo de oxigénio, são os compostos mais preferidos. Também os compostos de fórmula geral I na qual R-| representa um gruoo alquilo de cadeia linear são preferidos em relação aos derivados alquí licos de cadeia ramificada. Os compostos em que R-| representa um grupo metilo são especialmente oreferidos. Também são os mais preferidos os compostos de formula geral I na qual m repre senta um numero compreendido entre 6 e 8, ainda com maior prefe rência ou sera igual a 6, Um outro aspecto preferido da presejn te invenção consiste numa composição farmacêutica para o trat£ mento de infecções retrovirais que contém um composto de fórm£ la geral I e um veículo aceitavel em farmácia,

Outro aspecto preferido da presente invenção ê a aolic£ ção dos compostos de formula geral I como compostos anti-retr£ virais. A aplicação dos compostos de formula geral I, na qual R-| representa um grupo alquilo de cadeia linear, ê preferida , podendo R-| representar com maior preferência um gruoo metilo , Outro aspecto preferido ê a aplicação dos compostos de formula geral I, na qual Ar representa um grupo naftilenflo, como agen tes anti-retrovirais .

-6São preferidos ainda os compostos de fõr mula geral I na qual Y representa um ãtomo de oxigénio ou de ejn xofre, de preferência um ãtomo de oxigénio,

Exemplos representativos dos compostos de formula geral I são os seguintes:

-^6 -(2-naftileniloxΐΐ-hexilox ij- 2- furil-metilcetona,

5-^8-(1-naftileni loxi)-octiloxt7-2-furil-etilcetona,

5-2f7-(l-nafti leniloxi)-heptil tiq7-2-furil - ηι-propi 1 cetona ,

5-rce - (2 - n a f t i 1 e ni 1 o x i ) - h e x i 1 ) - o x i m e t i 1_7 - 2 - f u r il - me t i 1 c e t o n a ,

5- ΖΪ. 4 - C2-nafti 1 eni 1 oxi) - buti 1 - tiometi Tj-2-f uri 1 - isopropi! cetona,

- ( 2- n a f t i 1 e n i 1 o x i )— pe n t i 1J- 2-f u r i 1 -me t i 1 ce t o n a ,

5- (6-fen oxi hex i loxi )-2-furil-meti 1 cetona ,

5-QlQ-fenoxideciloxi')-2-furi1-etilcetona,

5-(8-fenóxiocti 1 tio)-2-furi1-£-propi1cetona,

5-(9-fenoxinonlioximetil]-2-furil-metilcetona,

5~C7-fenóxihepti. 1 ttomettl Ι-2-furil -i sopropíl cetona ,

Ζ ’J

5-(6-fenoxihexil)-2-furil-metilcetona,

A capacidade das cetonas derivadas do furano da preseji te invenção para actuarem como agentes anti-retrovirais pode demonstrar-se através da sua capacidade para inibir o desenvol, vimento e a replicação do virus de leucemia murina, um retrovi, rus oncogenico, tal como se determina por um ensaio em placas XC i n vitro. Este ensaio realizou-se de acordo com o método de Rowe et al., Vi rology, 42 (1970) 1 1 36-39 , como descrito previamente por L. Hsu, et al., V i r o 1 o g i c a 1 Methods , 1_, ( 1 980) 167-177 e T. L. Bowlin e M. R. Proffitt, J, Interferon Res,, 3(1), (1983) 19-31.

Procedeu-se a sementeira de 10 células SC-1 de murganhos (fibroblastos) em cada cavidade de placas com agruoamentos de 6 cavidades (Costar ηθ 3506 ) em 4 ml de meio essencial mini, mo (MEM) com 10% de soro de vitela fetal (FCS), Anõs um perío do de incubação de 18 horas á temperatura de 37°C, aplicou-se o virus de leucemia murina de Moloney (Molv) com título Dredeter minado para se obterem placas de vírus com numeros õptimos (i£ to é, contáveis). Adicionou-se 5-£6-(2-nafti 1eniloxi}-hexiloxi7-2 -furi1-meti 1-cetona duas horas antes da adiçao do virus , a varias concentrações, Decorridos três dias,retirou-se o meio de cultura e expuseram-se as monocamadas de células SC-1 ã irra, diação utlravioleta (1 800 ergs) e semearam-se 10^ células de ra, to XC em cada cavidade com 4 ml de MEM, Apõs uma incubação adi, cional de três dias ã temperatura de 37°C, fixaram-se estas cêlulas com ãlcool etílico a 95% e coraram-se com violeta de cr i£ tal a 0,3%. Em seguida, contaram-se as placas com uma amplia-3 \ .d ção baixa. Α CI θ , isto ê , aconcentração inibidora de 50% de desenvolvimento na placa de virus, era inferior a 1 ^ig/ml , o que indica uma actividade antiviral exceocional do composto te£ tado da presente invenção.

Os derivados de furano-cetonas da presente invenção podem-se utilizar para tratar um certo numero de doenças e condições que se sabem provocadas por retrovirus incluindo as doenças e situações causadas pelo vírus de leucemia murina, virus de leucemia felina, virus de sarcoma das aves, vírus da imunodef iciência humana (HIV), HTLV-I e HTLV-II. Os especialistas na matéria detectam facilmente as circunstâncias que requerem terapêutica anti-retroviral. A Requerente considera que a utilização dos derivados de furano-cetenas da presente invenção são da maior relevância para tratar infecções por HIV nos seres humanos. 0 termo doente utilizado aqui refere-se a mamíferos como primatas, incluindo seres humanos, carneiros, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos, murganhos e aves.

A quantidade de derivado de furano-cetona de formula geral I a administrar pode variar muito, de acordo com a unid£ de de dosagem particular utilizada, o periodo de tratamento, a idade e o sexo do doente a tratar, a natureza e a extensão da condição a tratar e do derivado de furano-cetona escolhido. Além disso, o derivado de furano-cetona pode utilizar-se em associação com outros agentes conhecidos como utilizáveis no tratamen to de retroviroses e agentes conhecidos úteis para tratar os sintomas e complicações associadas com doenças e situações pro vocadas por retrovirus, A quantidade anti-retroviral eficaz de

um derivado de furano-cetona de fórmula geral Γ a administrar estã, em geral, compreendida entre cerca de 15 mg/kg e 500 mg/kg. Uma unidade de dosagem pode conter 25 a 500 mg de derivado de furano-cetona e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia.

derivado de furano-cetona pode administrar-se conjuntamente com um veiculo farmacêutico sob formas de unidades de dosagem convencionais, quer por via oral, quer por via parenteral,

A via de administração preferida é a via oral. Para a administração oral o derivado de furano-cetona pode incluir-se em composições sólidas ou líquidas como capsulas, pílulas, com primidos, trociscos, pastilhas, massas fundidas, (melts), pôs, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitária solidas podem ser capsulas, que podem ser constituídas por gela, tina dura ou mole contendo, por exemplo, agentes tensioactivos , agentes lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho, Num outro aspecto , os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com ba. ses de compressão convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes ligantes tais como a acácia, o amido de milho ou a gelatina, com agentes de desagregação que se consideram auxiliar a desagregação e a dissolução do comprimido após a administração, tal como o amido de batata, ãcido algínico, amido de milho e goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorarem o escoamento do granulado para compressão e a impedir a adesão do material a comprimir ã super fície des moldes e punções, por exemplo talco, ãcido esteárico ou estearato de magnésio, de cálcio ou de zinco, corantes, age£ tes de coloração e agentes apaladantes destinados a melhorarem

as qualidades estéticas dos comprimidos e tornarem-nos mais aceitáveis para os doentes. Excipientes adequados para a utilização em formas de dosagem liquidas orais incluem dissolventes como a ãgua e os álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzTlico e álcoois pol i'eti 1 énicos, com ou sem adição de um agente tensioactivo aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, agente de suspensão ou agente emulsionante.

Os derivados de furano-cetonas da presente invenção tam bem se podem administrar por via parenteral , isto ê, por via subcutânea, intravenosa, intramuscu 1 ar ou interoeritonia 1 sob a forma de doses injectáveis do composto num dissolvente compatível fisiologicamente, com um veTculo farmacêutico que po de ser um liquido estéril ou uma mistura de líquidos como a agua, solução de cloreto de sódio, solução aquosa de dextrose ou outros açucares aparentados, um ãlcool como o etanol, isoprooanol ou ãlcool hexadecTl i co, glicóis como o propilenoglicol ou o pol i_ eti1enoglicol , glicerol-cetais como 2,2-dimeti 1 -1 ,3-dioxolano-4-metanol, éteres como o poli(eti1enoglicol) 400, um Óleo, um ãcido gordo, um éster de ãcido gordo ou um gli cer ido, ou um g 1 i_ cerido de um ãcido gordo acetilado com ou sem adição de um agen te tensioactivo aceitavel em farmácia, tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão como a nectina, carbomeros , metilcelulose, hidroxipropilmeti1celu1ose ou carboximeti1celulo se, ou um agente emulsionante e outros adjuvantes farmacêuticos.

Exemplos de óleos que se podem utilizar nas comoosicões parenterais da presente invenção são os Óleos derivados do petróleo, Óleos animais, vegetais e de origem sintética, por exemplo, óleo

-η ,* de amendoim, Óleo de soja, Óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, Óleo de milho, azeite, parafina líquida e óleo mineral. Ácidos gordos aoropriados incluem o ãcido oleico, o ãcido este£ rico e o acido isoesteãrico. Esteres de ácidos gordos apropria^ dos são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopro pilo. Sabões aprooriados incluem sais gordos de metais alcalinos, de amonio e de trietanolamina e agentes detergentes apropria^ dos incluem detergentes catiónicos, oor exemplo, halogenetos de dimetildialqui1amonio , halogenetos de a 1qui1piridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, Dor exemplo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo e sulfonatos de olefina, sulfatos e sulf o-succ inatos de alquilo, de olef ina, de eter e de mono glicerido; detergentes não iónicos, oor exemolo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ãcidos gordos e conolímeros de poli oxi eti 1 enopol i propi 1 en o ; detergentes anfotéricos, oor exemplo, β-aminopropionatos de alquilo e sais de amonio quaternário de 2-alqui1imidazolina assim como as suas misturas. As com posições parenterais da presente invenção contêm habitua 1 mente entre cerca de 0,5 e cerca de 25% em peso do derivado de flura_ no-cetona de fórmula geral I, em solução, Podem-se utilizar vantajosamente também agentes conservantes e agentes tampão, A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iõnj_ co com um equilíbrio hidrõfi1 o-Ίipõfi1 o (HBL) comoreendido entre cerca de 12 e cerca de 17, A quantidade de agente tensioactivo nestas composições estã comoreendida entre cerca de 5 e cerca de 15% em peso, 0 agente tensioactivo Dode ser um único componente com HBL de acordo com os valores citados anteriormen. te ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes exibinη·L /

do HBL apropriado. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados nas composições parenterais são a classe dos esteres de ãci dos gordos do polieti1eno-sorbitano, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e os compostos de adição de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrõfoba, formados por conderi sação do Óxido de propileno com propi1enoglico1 .

Os compostos cetõnicos de fórmula geral I podem preparar-se fazendo reagir um equivalente do derivado do ãcido carboxTlico correspondente com dois equivalentes de alquil-lítio, em que o grupo alquilo corresponde ao substituinte representado por desejado, como descrito de um modo geral por Fieser e Fieser , Reagents for Organic Synthesis, New York, 1 967 , p. 688, J. 'Jiley and Sons, Inc.. Esta reacção realiza-se de um modo apropriado em dissolventes tais como éter dietílico, tetrahidrofurano , p-dioxano, dimetoxietano ou eter dimetílico de dieti1enoglicol a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e a temper£ tura de refluxo do dissolvente durante 30 minutos a 10 horas.

Os compostos cetõnicos de fórmula geral I podem ainda preparar-se por reacção de brometo de alquilmagnésio em que o grupo alquilo corresponde ao substituinte representado por desejado e o derivado imidazolido de um derivado aproDriado de acido 2-furanocarboxílico 5-ArO(CH₉)mY(CH2)_n-substi tuído, em que Ar, Yen tem os significados definidos para a fórmula geral I. Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente tal como o eter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou o acetonitrilo. A mistura reaccional e arrefecida inicialmente para -10°C, apos o que se aumenta a temperatura para cerca de

-1325°C ou até ã temperatura de refluxo do dissolvente, estando o tempo de reacção compreendido entre cerca de 30 minutos e 10 horas. 0 derivado imidazolido obtem-se por tratamento de um derivado de acido 2-furanocarboxí1ico 5-Ar0(CH?)_mY(CH₂) - substituído apropriado, com N ,N¹-carboni1diimidazol ou por tratamento do cloreto de ãcido 2-furanocarboxí1ico 5 - Ar ( CH₂ )_mY-(CH ₂) - s ubs t i_ tuído, obtido por tratamento do ãcido carboxílico substituído com cloreto de tionilo, com dois equivalentes de imidazol como descrito de um modo geral por Η, A, Staab, Angew. Chem. Internat, Edit. 1, (1962) 351,

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se ainda por acilação de Friedel-Crafts de um furano ArO(CH₂) Y(CH₂)_nsub£ tituído, aproppriado, em que Ar, Y, m e n têm os significados definidos para a fórmula geral I, com um halogeneto de acilo de fórmula geral

II

R-j C-hal o na qual halo representa um ãtomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo e R-j tem o significado definido antes. Esta reac ção realiza-se na presença de um catalisador ãcido, por exemplo, borotrifluoreto-eterato, cloreto estãnico, cloreto de zinco , ãcido iodidrico ou ãcido ortofosforico e, eventualmente, na pre sença de um dissolvente, oor exemplo, cloreto de metileno, nitrometano ou benzeno. As temperaturas adequadas a esta reacção /

estão compreendidas entre -20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção esta compreendido entre cerca de 30 minutos e 10 horas.

Os derivados de ArO^C^^O- e ArO^C^^S - substituídos de ácidos furano-carboxí1ico aqui utilizados podem preparar-se por substituição nucleofila aromática tal como descrito, de um modo geral, em J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, 1963, p, 500, como representado em seguida.

Estrutura 1

Estrutura 2

Na reacção geral representada anteriormente, Ar e m tem os significados como definidos para a fÕrmula geral I, Y' reore senta um átomo de oxigénio ou um ãtomo de enxofre divalente e L representa um ãtomo ou grupo removível tal como um ãtomo de cio ro, fluor, bromo ou iodo ou um grupo nitro, de preferência um ãtomo de cloro.

A reacção citada anteriormente pode realizar-se, eventualmente na presença de um dissolvente, Os dissolventes aoro priados para a reacção incluem o benzeno, xileno, tolueno, dis^ solventes hidrocarbonados clorados como o clorobenzeno, éteres como o éter bis(2-metoxietT1ico), 1,2-dimetoxietano ou anisol, triamida hexameti1fosfórica (ΗΜΡΛ), dimeti1formamida, dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona ou piridina. Os dissolventes preferidos são o xileno, tolueno e dimeti1acetamida. 0 cobre metálico ou um sal como o cloreto cuproso podem ser facultativa, mente adicionados â reacção, Bases aprooriadas Dara a reacção incluem o sodio ou o potássio metálicos, hidreto de sódio, ami deto de potássio, terc-butõxido de potássio ou outras bases for tes como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de sodio, A temperatura de reacção es, tá compreendida entre cerca de 25°C e a teooeratura de refluxo do dissolvente, e o tempo de reaccão varia entre cerca de 1 hora e cerca de 7 dias. Após a reacção estar completa, trata-se o derivado carboxilato com um ãcido mineral ou com um ãcido or gãnico para se obter um composto de fórmula geral 2.

Os derivados do ãcido furóico representados pelos compostos de fórmula geral I podem preoarar-se Dor métodos diversos tais como os descritos em The Furans, por A, P. Dunlop e F. N. Peters, Reinhold Publishing Corp,, 1953, dd. 80-169,

Os derivados de ãcidos furano-carboxTlicos 5-ArO(CH₉)_m-Y(CH2)_n-substituTdos utilizados aqui, em que Y reoresenta uma ligação e n representa zero, podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral

-16,4

ArO(CH₂}_m

Li

Estrutura 3 na qual Ar e n têm os significados definidos para a formula geral I, com neve carbónica, seguido da adição de ãgua, de acordo com métodos conhecidos. Os compostos de formula geral 3 obtêm-se por metalação do furano apropriadamente substituído, com butil-lTtio.

Os derivados de furano ArO(CH₂)_mY-substituídos em que Y representa uma ligação podem obter-se por reacção de 2-1 ítio-fura, no, preparado por tratamento do furano com butil-lTtio, com um ha. logeneto de ArO(CH₂)_m em que Ar e m têm os significados definidos para a fórmula geral Γ, mediante processos convencionais. Os halogenetos de ArO(CH₂)m utilizados estão comercializados ou podem preparar-se por processos clãssicos.

Identicamente, os derivados de ãcidos furano-carboxTlico ArO(CH₂)-Y'CH₂-substituídos utilizados podem preparar-se por metalação seguida da adição de dióxido de carbono (carboxi1 ação) co mo representado a seguir:

(

ζ / *»

Li

co₂h

Podem-se obter os furanos ArO(CH₂l^OCH- e ArO(CH₂)mSCH₂-substituTdos pela reacçâo com ãlcool furfurílico ou com furfuril-mercaptano mediante a aplicação da sfntese de eter de Willfámson (J . March, Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure, (New York, McGraw-Hfll Book Company, 1968, o. 316). A reacçao é representada pelo esquema reaccional seguinte

+ Ar-0CCH₂)_m-L

▼

Y'-CCH₂)_m0-Ar

Na sequência reaccional citada anteriormente, L representa um atomo de halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo ou um éster sulfonato, tal como metano-su1fonato ou p-tolueno-sulfonato;

M⁺ representa um ião metálico como lítio, sodio, ootassio, prata ou mercúrio e Ar, m e Y¹ têm o significado definido antes,

Faz-se reagir um sal alcoxido furfurilo, obtido de um modo conveniente 1n situ por adição de uma base como o metõxido de sodio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidróxido de po tãssio ao ãlcool ou mercaptano correspondente, com o eter aril-alquílico desejado que comporta um grupo removível no atomo de carbono terminal, 0 grupo removível e deslocado, resultando a for mação de uma ligação éter carbono-oxigénio ou carbono-enxofre.

Os éteres ari1-alquí1icos L-substituídos utilizados na se quência estão, de um modo geral, comercializados ou podem ser pre. parados por métodos de síntese convencionais.

Os derivados de ãctdos furano-carboxí1icos ArO£CH₂) -Y'CH₂-substftuídos utilizados também se podem Dreparar a partir de um

éster de acido 5-meti1furano-carboxí 1 ico mediante uma síntese de éter de Williamson como se mostra no esquema reaccional seguinte:

Ar-0(CH2)

1) Base (NaOH) hidrólise

2) HOAc (ãcido)

Ar-0(CH2)_m-Y

Faz-se reagir um sal de alcõxido, formado convenientemente i n situ por adição de uma base como o metóxido de sodio, carbonato de potássio, hidreto de sÕdio ou hidróxido de potãssio ou um álcool ou mercaptano ariloxialquílico com a estrutura ArOÍCHr») apropriada, com um éster de acido 5-meti1furóico contendo um grupo removível no ãtomo de carbono do grupo metilo. 0 grupo removível é deslocado, resultando dai a formação de uma ligação éter car bono-oxigénio ou carbono-enxofre e o éster do ãcido 2-furÓico 5-ArO(CH^¹(CH2)_n~substituído é hidrolisado, obtendo-se o acido desejado mediante aplicação de métodos clássicos.

-20Os ésteres de ãcido furoico substituídos utilizados na se quência são, de um modo geral, comercializados ou preparados por métodos de síntese conhecidos, Podem preparar-se álcoois ou mercaptanos ari1oxialqui1icos por métodos convencionais de síntese, por exemplo, mediante uma reacção de Williamson entre um sal fencí xido ou naftõxido e um alcanol substituído por um grupo removível no ãtomo de carbono terminal, tal como representado pelo esquema reaccionai seguinte:

Θ ©

ArO M +L-(CK₂) -Υ Ή-> ArO (CH₂ )_mY ¹ H

Na sequencia reaccionai citada anteriormente, L representa um ãtomo de halogêneo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo éster sulfonato tal como metanosulfonato ou o-toluenosulfonato; M representa um iao metálico tal como lítio, sodio, Dotassio, prata ou mercúrio; e Ar e n têm o significado definido para a fórmula geral I. Os naftois e fenois iniciais que são precu^ sores dos sais naftóxidos e fenÓxidos estão comercializados. Os álcoois ou mercaptan lineares vú-substituídos de formula geral III, utilizados na sequência estão também, de um modo geral, comercializados ou podem ser preparados oor métodos de síntese conhe eidos. Por exemplo, oQ^,O-diol pode converter-se no ú)-ha 1 ogên o-álcool utilizando-se trifeni1fosfina e tetra-ha1ogeneto de carbo no.

A reacção de Williamson pode realizar-se, eventualmente, na presença de dissolventes. Dissolventes apropriados Dara a reac ção são os álcoois inferiores como o etanol e o isoprooanol, as cetonas como a cetona ou a butanona, as amidas como a dimetilfor-7f\t mamida ou dimetilacetamida, Outros dissolventes apropriados são o dimeti1 sulfõxido, o acetonitrilo, o dimetoxietano, o tetrahidrofu rano e o tolueno.

A temperatura da reacção estã compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção varia entre cerca de 30 minutos e 8Q horas.

A reacção realiza-se, de um modo conveniente, por extracção do produto com um dissolvente orgânico como o eter, o dicloro metano, o cloroformio, o tolueno etc,, lavagem com solução satura da de cloreto de sodio, secagem com sulfato de sodio ou com sulf£ to de magnésio e evaporação do dissolvente, Efectua-se a purific^ ção, geralmente, por destilação ou por cristalização com um dissolvente apropriado.

Exemplo 1

5-f6-(2-naftaleniloxi)-hexij oxi/-2-f uri 1 -meti 1 -cetona

Agitou-se uma mistura de 50,0 g (0,343 mole) de 2-naftol, 18,8 g (0,348 mole) de metoxido de sodio, 2,0 g de iodeto de sódio e 800 ml de dimetilacetamida ã temperatura ambiente durante 1 hora e adicionaram-se 47,5 g (9,348 mole) de 6-clorohexanol, Aqueceu-se a mistura sob refluxo, com agitação, durante 2 horas, deixou-se arrefecer e verteu-se em 3 litros de ãgua e extraiu-se com éter dietílico. Evaporou-se a fase etérea ate â secura, oara se obter um resíduo sólido que se recristalizou em metanol, obtendo-se 13,3 g de 6-(2-naftaleniloxi)-hexanol, P.F, 64^O-65°C.

Agitou-se uma mistura de 12,2 g (0,05 mole) de 6-(2-nafta_ 1 eni l oxi'}-hexanol , 4,8 g (.0,10 mole] de hidreto de sodio a 50% em Õleo e 200 ml de tolueno ã temperatura ambiente durante 1 hora e adicionaram-se 50 ml de triamida bexameti1fosfÕrica (HMPA) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2,5 horas, Adicionaram-se 7,3 g (0,05 mole] de ácido 5-c1oro-2-furano-carboxí1ico e submeteu-se a mistura a refluxo durante 16 horas, deixou-se depois arrefecer e diluiu-se com ãgua. Acidificou-se a mistura por adição de ãcido acético glacial e extraiu-se com éter dietílico, Lavou-se a fase etérea com ãgua e flitrou-se, A evaporação da mistura até cerca de 100 ml deu 8,6 g (rendimento 43%] de um sõlido cor de bronze, ãcido 5-£*6-(2-naf tal enil oxi ]-hexil oxi jJ-2-furano-carbo xílico. P.F. 127°-129°C.

Agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 5,0 g (0,0125 mole) de ãcido 5-/δ-(2-nafta 1 eni 1 oxi ]-hexi 1 oxi_7~2-furano-carboxílico e 100 ml de éter dietílico anidro. Adicionou-se, sob agitação durante 20 minutos, gota a gota, 18 ml de uma solução 1,55 M (0,028 molej de metil-lítio, Deixou-se a mistura em repouso durante 30 minutos e em seguida adicionaram-se 30 ml de tetrahidrofurano e submeteu-se a refluxo. Adicionaram-se 10 ml de triamida hexametilfosfõrica (HMPA) e agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se 200 ml de solução aquosa de cloreto de amónio saturada e separaram-se as fa_ ses. Lavou-se a fase etérea com agua, filtrou-se através de alumi_ na e evaporou-se atê ã secura sob pressão reduzida, obtendo-se

4,6 g de um solido castanho claro, A recristalização em acetonitrilo e depois em etanol deu 1,1 g de um sõlido cor de bronze, 5-£*6-(2-naf tal eniloxi ]-hexi 1 oxi^2-furi 1-meti 1-cetona , P.F. 94°-23-1 oo°c.

Exemplo 2

5-(6-feniloxiFiexiloxi)-2-furil-meti1-cetona

Quando se substituiu o fenol por 2-naftol no processo de£ crito no Exemplo 1, obteve-se 5-(6-fenoxihexi1oxi)-2-furi 1-meti 1-cetona. P.F. 80°-82°C.

Exemplo 3

5-(10-fenoxideeiloxi)-2-furj1-metil-cetona

Quando se substituiu o fenol por 2-naftol e o l-clorodec£ nol por 6-clorohexanol no processo descrito no Exemplo 1, obteve-se a 5-(1 O-fenoxideci1oxi)-2-furil-meti 1-cetona , P.F, 74°-77°C,

Exemplo 4

Solução

5-/*6-(2-naf ta 1 en i 1 ox i)-hex i 1 ox ij-2-f ur i 1-me t il-ce tona 0,85 g

álcool	78,9	ml
miristato de isopropilo	5,0	g
polietilenoglicol 400 (P.M. médio 400)	10,0	g
ãgua purificada suficiente para	1 00	ml
Combina-se o álcool, o miristato de isopropilo e	o poli	-
etilenoglicol 400 e dissolve-se o fãrmaco nessa solução,	Adi ci ona

-se agua purificada suficiente para se obterem 100 ml,

Exemplo 5

Comprimidos para 15 000

5-/*6-(2-naftaleniloxi]-hexil oxij^-2-furi 1-metil-cetona 1 actose ami do de milho g 1,216 Kg 0,3 Kg

Mistura-se o ingrediente activo, a lactose e o amido de milho uniformemente. Granula-se com pasta de amido a 10%, Seca-se a mistura ate um teor de humidade de cerca de 2,5%, Peneira-se através de uma rede de malha n? 12. Adiciona-se o seguinte:

magnésio 0,015 Kg amido de milho suficiente para 1,725 Kg

Comprime-se numa máquina de compressão adequada para com-

primidos com o peso médio de	0,115 g por comprimido.
Exemplo 6
Capsulas de gelatina mole
5-(6-fenoxihexiloxi}-2-furil-	meti 1-cetona	0,25	Kg
poli-sorbato 80 (mono-oleato	de ρ o 1 i o x i e 111e η o
(2Q) e sorbitano)		0,25	Kg
oleo de milho suficiente para		25,0	Kg

Misturar e encher 50 000 cápsulas de gelatina mole.

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

Ar-O(CK₂)mX(CH₂)ri·

C-Ri na qual

Y representa uma ligação ou um ãtomo de oxigénio ou de enxofre divalente;

Ar representa um grupo fenilo ou naftilenilo; n representa zero ou o número inteiro 1;

m representa um número inteiro de 4 a 10; e R^ representa um grupo alquilo 6' caracterizado pelo facto

-26/ /

(a) de se tratar um equivalente de um derivado de um ãcido carboxílico de fórmula geral

Ar-O(CH₂)mY(CH₂)_no C-OK na qual

Y, Ar, m e n têm os significados definidos antes, com dois equivalentes de alquil-lítio em que o grupo alquílico corresponde ao substituinte pretendido representado pelo símbolo R^, no seio de um dissolvente escolhido entre éter, tetra-hidrofurano, £-dioxano, dimetoxietano e dietilenoglicol-éter metílico, a uma temperatura oompreendida entre -10°C e a teirperatura de refluxo do dissolvente;

ou (b) de se combinar um brometo de magnésio e de um grupo alquílico de fórmula geral R^MgBr na qual tem o significado definido antes, com o derivado imidazolídico de um ãcido 2-furanocarboxílico de fórmula geral

C-OH /

f na qual

Y, Ar, men têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente escolhido entre éter, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e acetonitrilo e de se aquecer a mistura a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente;

ou (c) de se fazer reagir um furano ArO(CK^^Y(CH₂)_n~substituído de fórmula geral

Ar-O(CH₂)_mY(CH₂) na qual

Ar, m, n e Y têm os significados definidos antes, com um halogeneto de acilo de fórmula geral

H

R -C-Hal na qual

Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, e R^ tem o significado defenido antes, na presença de um catalisador ãcido escolhido entre eterato de trifluoreto de boro, cloreto estânico, cloreto de zinco, ácido iodídrico ou ácido ortofosfórico.

/

-28χ·

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fõrmula geral I na gual Ar representa um grupo 1- ou 2—naftilenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual Y representa um ãtomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual m representa um número inteiro de 5 a 7, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inciciais correspondentemente substituídos.

5. - Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual m representa o número inteiro 6, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de meti1-5-/6-(2-naftileniloxi)-hexiloxi_7-2-furi1-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7./

-297. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de metil-5-(6-fenoxi-hexiloxi)-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de metil-5-(10-fenoxideciloxi)-2-furil-cetona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção anti-retroviral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,