NO172891B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksysubstituerte furanketoner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksysubstituerte furanketoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO172891B NO172891B NO895159A NO895159A NO172891B NO 172891 B NO172891 B NO 172891B NO 895159 A NO895159 A NO 895159A NO 895159 A NO895159 A NO 895159A NO 172891 B NO172891 B NO 172891B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- therapeutically active
- ether
- methyl
- furanketons
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- -1 furan ketone Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OGESPMKGOXTMKF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(10-phenoxydecoxy)furan-2-yl]ethanone Chemical compound O1C(C(=O)C)=CC=C1OCCCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 OGESPMKGOXTMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVDHNBFKZKZOSO-UHFFFAOYSA-N 6-naphthalen-2-yloxyhexan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCCCCCO)=CC=C21 PVDHNBFKZKZOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 2
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YBQSBIHFKZYVBU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(6-naphthalen-2-yloxyhexoxy)furan-2-yl]ethanone Chemical compound O1C(C(=O)C)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YBQSBIHFKZYVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAHEGKHJZPRFU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(6-phenoxyhexoxy)furan-2-yl]ethanone Chemical compound O1C(C(=O)C)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=CC=C1 IMAHEGKHJZPRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORZEOQACCXJLI-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)Cl LORZEOQACCXJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDLSFPTNUHJIT-UHFFFAOYSA-N 5-(6-naphthalen-2-yloxyhexoxy)furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)OCCCCCCOC1=CC=C(O1)C(=O)O HVDLSFPTNUHJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTBDUTXMIMRKK-UHFFFAOYSA-N 5-chlorofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)O1 NNTBDUTXMIMRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse aryloksysubstituerte furanalkylketoner som kan anvendes ved behandling av retrovirale infeksjoner innbefattende HIV-infek-s j oner.
En stor del av forskningen er for tiden rettet mot å utvikle behandlinger og legning av virale infeksjoner i mennesker og dyr. I særdeleshet er bevis for ervervet immunsvekkelsessyndrom (AIDS) og AlDS-beslektet kompleks (ARC) i mennesker, økende i en alarmerende grad. Femårs overlevelsesgrad for de med AIDS er nedslående, og AIDS-pasienter, hvis immun-systemer er blitt alvorlig svekket ved infeksjonen, lider av utallige opportunistiske infeksjoner innbefattende Kaposi's sarcoma og Pneumocystis carninii pneumonia. Ingen legning er kjent og de behandlinger som foretas for tiden er i stor grad uten noe sikkert bevis for effektivitet, og har et utall uønskede bivirkninger. Frykt for sykdommen har resultert i sosial isolering og diskriminering overfor de som har, eller er mistenkt for å ha, sykdommen.
Retrovirus er en klasse av ribonukleinsyre(RNA)-virus som replikeres under anvendelse av omvendt transkriptase under dannelse av en streng av komplementært DNA (cDNA) fra hvilken et dobbeltstrenget, proviralt DNA produseres. Dette provirale DNA inkorporeres deretter vilkårlig i det kromosomale DNA i vertcellen. Ytterligere transkripsjon og translasjon av det integrerte virale genom DNA, resulterer i viral replikasjon via syntesen av virus spesifikt RNA og proteiner.
Mange av de kjente retrovira er onkogen- eller tumor-forårsakende. De første to humane retrovira som ble oppdaget, angitt som humant T-celleleukemivirus I og II eller HTLV-I og II, ble funnet å forårsake sjeldne leukemier i mennesker etter infeksjon av T-lymfocytter. Det tredje sådanne humane virus som ble oppdaget, HTLV-III, nå angitt som HIV, ble funnet å forårsake celledød etter infeksjon av T-lymfocytter, og har blitt identifisert som det forårsakende middel for ervervet immunsvekkelsessyndrom (AIDS) og AIDS-beslektet kompleks
(ARC).
Blant forbindelsene, tidligere kjent for å utvise aktivitet overfor HIV og andre retrovira, er slike forskjellige forbindelser som azidotymidin, castanospermine og hepa-rin.
Det er nå funnet at visse substituerte furanketoner, nærmere bestemt furanketoner substituert i 5-stilling av furanringen med fenoksyalkyl- og naftylenyloksyalkylgrupper bundet til furanringen, enten direkte gjennom en eterbro, eller gjennom en oksymetylbro, er anvendbare ved behandling av forskjellige retrovirale infeksjoner innbefattende behandling av AIDS og ARC, resulterende fra infeksjon med HIV eller andre retrovira.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori Ar betegner fenyl eller naftylenyl; m er et helt tall fra 4 til 10; og Rx betegner C^g-alkyl. Når Ar i den ovenfor angitte generelle formel I er naftylenyl, har forbindelsene generell formel II
hvori naftylenylsubstituenten kan være bundet til oksygen-atomet via 1- eller 2-stillingen.
Når Ar i den ovenfor angitte generelle formel I er fenyl, har forbindelsene generell formel III.
Den lineære, mettede karbonkjede som forbinder eteren med 0, kan variere i lengde fra 4 til 8 karbonatomer. Forbindelser som har en kjedelengde på 6 til 8 metylenenheter er foretrukne, og hvor en kjedelengde på 6 metylenenheter er mest foretrukket.
Eksempler på rettkjedede eller forgrenede lavere-alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer som Rx kan betegne, er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl og n-heksyl.
De naftylenyloksysubstituerte forbindelser av generell formel II representerer en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen. Også forbindelser av generell formel I hvori Rx er rettkjedet alkyl er foretrukne i forhold til de forgrenede alkylderivater. Forbindelser hvori Rx er metyl er særlig foretrukne. Også forbindelser av generell formel I hvori m er fra 6-8 er foretrukne, idet 6 er mest foretrukket.
Forbindelsene av generell formel I kan anvendes som antiretroyirusmidler. Anvendelse av forbindelser av generell formel I hvori Rx er en rettkjedet alkylgruppe er foretrukket, hvori Rx er lik metyl er mest foretrukket, men også hvori Ar er naftylenyl.
En foretrukket forbindelse av generell formel I er metyl-5-[6-(2-naftylenyloksy)heksyloksy]-2-furylketon.
Furanketonderivatenes evne til å virke som anti-retrovirale midler, kan demonstreres ved deres evne til å inhibere vekst og replikasjon av murine leukemivirus, et onkogenisk retrovirus, som bestemt ved en in vitro XC-plakk-bestemmelse. Denne bestemmelse ble utført i henhold til metoden ifølge Rowe et al. (Virology, 1970, 42, 1136-39) som tidligere beskrevet av L. Hsu, et al. (J. Virological Methods, 1980, 1, 167-77) og T. L. Bowlin og M. R. Proffitt (J. Inter-feron Res., 1983, 3(1), 19-31). Muse-SC-l-celler (fibroblast)
(10<5>) ble,sådd i hver brønn av 6-brønns klumpplater (Costar #3506) i 4 ml minimal essensielt medium (MEM) med 10 % kalve-fosterserum (FCS). Etter en 18-timers inkuberingsperiode (37°C), ble Moloney murine leukemivirus (MoLV) tilført til en på forhånd bestemt titer under dannelse av optimale (dvs. tellbare) antall av virusplakker. Metyl-5-[6-(2-naftylen-yloksy )heksyloksy] -2-furylketon, ble tilsatt 2 timer før tilsetning av viruset av forskjellige konsentrasjoner. Tre dager senere ble kulturmediet fjernet, SC-l-cellemonolagene ble eksponert for UV-bestråling (1 800 erg), og rotte-XC-celler (IO<6>) ble sådd i hver brønn i 4 ml MEM. Etter ytterligere 3 dagers inkubering (37°C), ble disse celler fiksert med 95 % etylalkohol og beiset med 0,3 % krystallfiolett. Plakker ble deretter telt under en lav forstørrelse. IC50, dvs. den konsentrasjon som gir en 50 % inhibering av virusplakk-vekst, var under 1 ug/ml, som indikerer den eksepsjonelle antivirale aktivitet av testforbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Furanketonderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å behandle et utall av sykdommer og tilstander kjent for å være forårsaket av retrovirus, innbefattende de sykdommer og tilstander forårsaket av murine leukemivirus, feline leukemivirus, fjørfesarkomvirus, humanimmunosvekkende virus (HIV), HTLV-I og HTLV-II. Fagmennene innen området kjenner vel til de omstendigheter som krever antiretroviral behandling. Anvendelse av furanketonderivatene ifølge oppfinnelsen for behandling av HIV-infeksjoner i mennesker, betraktes å være mest betydningsfull. Uttrykket "pasient" som anvendt her, er beregnet på å angi pattedyr, slik som prima-ter, innbefattende mennesker, sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter og mus og fugler.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en ekvivalent av et karboksylsyrederivat av formelen
hvori Ar og m har de ovenfor angitte betydninger, behandles med to ekvivalenter av alkyllitium, hvori
alkylgruppen svarer til den ønskede ^-substituent, i et løsningsmiddel valgt fra eter, tetrahydrofuran, p-dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur på fra -10°C til løsningsmidlets
tilbakeløpstemperatur.
Ketonforbindelsene av generell formel I fremstilles, som generelt beskrevet av Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, Inc., New York, s. 688
(1967). Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig i løsnings-midler slik som eter, tetrahydrofuran, p-dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykol/dimetyleter ved temperaturer på fra -10°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 1/2 time til 10 timer.
Det Ar0(CH2 )m0-substituerte furankarboksylsyrederivat anvendt her, kan fremstilles ved aromatisk nukleofilsubstitu-sjon som generelt beskrevet i J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, s. 500 (1968), som vist i det etterfølgende.
I den ovenfor generelle reaksjon, har Ar og m de betydninger som er definert for formel I, og L betegner en forlatende gruppe, slik som nitro, fluor, klor, brom eller jod, idet den foretrukne forlatende gruppe er klor.
Den ovenfor angitte reaksjon kan utføres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter benzen, xylen, toluen, klorerte hydrokarbonløs-ningsmidler slik som klorbenzen, etere slik som bis(2-metoksyetyl)eter, 1,2-dimetoksyetan eller anisol, heksametylfosforsyretriamid (HMPA), dimetylformamid, dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrrolidon eller pyridin. Foretrukne løsningsmidler er xylen, toluen og dimetylacetamid. Kobbermetall eller et salt slik som kobberklorid, kan eventuelt tilsettes til reaksjonsblandingen. Egnede baser for reaksjonen innbefatter natrium-eller kaliummetall, natriumhydrid, kaliumamid, kaliumtertiær butoksyd eller andre sterke baser, slik som kaliumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd og natriumkarbonat. Tempera-turen på reaksjonen varierer fra 25°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden varierer fra 1 time til 7 dager. Etter endt omsetning behandles karboksylatsalt-derivatet med en uorganisk eller organisk syre under dannelse av forbindelser av struktur 2.
Furonsyrederivatene representert ved forbindelser av struktur 1, kan fremstilles etter flere metoder som beskrevet i The Furans, av A.P. Dunlop and F.N. Peters, Reinhold Publis-hing Corp., s. 80-169 (1953).
Eksempel 1
Metvl- 5- r 6-( 2- naftalenvloksy) heksvloksvl- 2- furvl1- keton
En blanding av 50,0 g (0,348 mol) 2-naftol, 18,8 g (0,348 mol) natriummetoksyd, 2,0 g natriumjodid og 800 ml dimetylacetamid, ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, 47,5 g (0,348 mol) 6-klorheksanol ble tilsatt. Blandingen ble oppvar-met til tilbakeløpskoking under omrøring i 2 timer, fikk avkjøles og ble helt over i 3 liter vann, og ble ekstrahert med dietyleter. Eterlaget ble fordampet til tørrhet under dannelse av et fast residu, som ble omkrystallisert fra meta-nol under dannelse av 13,3 g 6-(2-naftalenyloksy)heksanol, smp. = 64-65°C.
En blanding av 12,2 g (0,05 mol) 6-(2-naftalen-yloksy )heksanol, 4,8 g (0,10 mol) 50 % natriumhydrid i olje og 200 ml toluen, ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, 50 ml heksametylfosforsyretriamid (HMPA) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. 7,3 g (0,05 mol) 5-klor-2-furankarboksylsyre ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer, og fikk deretter avkjøles og ble fortynnet med vann. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av eddiksyre og ble ekstrahert med dietyleter. Eterlaget ble vasket med vann og filtrert. Fordam-ping av blandingen til 100 ml volum gav 8,6 g (43 %) av brunt fast 5-[6-(2-naftalenyloksy)heksyloksy)]-2-furankarboksylsyre, smp. 127-129°C.
En blanding av 5,0 g (0,0125 mol) 5-[6-(2-naftalenyl-oksy )heksyloksy] -2- f urankarboksylsyre og 100 ml vannfri eter ble omrørt ved romtemperatur. Metyllitium (18 ml av en 1,55 molar løsning, 0,028 mol) ble dråpevis tilsatt under omrøring i løpet av 20 minutter. Blandingen fikk stå i 30 minutter, hvorpå 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. 10 ml heksametylfosforsyretriamid (HMPA) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 200 ml mettet ammonium-klorid i vann ble tilsatt og lagene ble separert. Eterlaget ble vasket med vann og filtrert gjennom alumina og ble fordampet til tørrhet under redusert trykk under dannelse av 4,6 g av et lyst brunt, fast materiale. Omkrystallisering fra acetonitril og deretter fra etanol gav 1,1 g av et lyst brunt, fast materiale, metyl-5-[6-(2-naftalenyloksy)heksyloksy]-2-furylketon, smp. = 94-100°C.
Eksempel 2
Metyl- 5-( 6- fenoksvheksyloksy)- 2- furylketon
Når fenol ble anvendt i stedet for 2-naftol ved prosedyren ifølge eksempel 1, ble metyl-5-(6-fenoksyheksyl-oksy )-2-furylketon, smp. = 80-82°C, erholdt.
Eksempel 3
Metyl- 5-( 10- fenoksydecyloksy)- 2- furyl1keton
Når fenol ble anvendt i stedet for 2-naftol og 1-klordekanol ble anvendt i stedet for 6-klorheksanol ved prosedyren ifølge eksempel 1, ble metyl-5-(10-fenoksydecyloksy)-2-furylketon erholdt, med smp. 74-77°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori Ar betegner fenyl eller naftylenyl; m er et helt tall fra 4 til 10; og Rx betegner C^-alkyl, karakterisert ved at: en ekvivalent av et karboksylsyrederivat av formelen hvori Ar og m har de ovenfor angitte betydninger, behandles med to ekvivalenter av alkyllitium, hvori alkylgruppen svarer til den ønskede R^substituent, i et løsningsmiddel valgt fra eter, tetrahydrofuran, p-dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur på fra -10°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av metyl-5-[6-(2-naftylenyloksy)heksyloksy]-2-furylketon, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28781788A | 1988-12-21 | 1988-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO895159D0 NO895159D0 (no) | 1989-12-20 |
| NO895159L NO895159L (no) | 1990-06-22 |
| NO172891B true NO172891B (no) | 1993-06-14 |
| NO172891C NO172891C (no) | 1993-09-22 |
Family
ID=23104486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO895159A NO172891C (no) | 1988-12-21 | 1989-12-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksysubstituerte furanketoner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374885B1 (no) |
| JP (1) | JP2911151B2 (no) |
| KR (1) | KR0137139B1 (no) |
| CN (1) | CN1043710A (no) |
| AT (1) | ATE105288T1 (no) |
| AU (1) | AU621435B2 (no) |
| CA (1) | CA2005990C (no) |
| DE (1) | DE68915133T2 (no) |
| DK (1) | DK650189A (no) |
| ES (1) | ES2056187T3 (no) |
| FI (1) | FI896135A0 (no) |
| HU (1) | HU205098B (no) |
| IL (1) | IL92800A0 (no) |
| NO (1) | NO172891C (no) |
| NZ (1) | NZ231857A (no) |
| PH (1) | PH26995A (no) |
| PT (1) | PT92634B (no) |
| ZA (1) | ZA899743B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939173A (en) * | 1988-12-14 | 1990-07-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aryloxy alkanols as anti-retrovirus agents |
| AU621434B2 (en) * | 1988-12-21 | 1992-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiretroviral furan ketones |
| JP2738908B2 (ja) * | 1994-01-20 | 1998-04-08 | 保芦 将人 | 抗ウイルス粉末素材と抗ウイルスエキス |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011334A (en) * | 1975-10-03 | 1977-03-08 | Richardson-Merrell Inc. | Use of substituted furan and thiophene carboxaldehydes as hypolipidemic agents |
| EP0082005A3 (en) * | 1981-12-14 | 1983-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthoxyalkylamines and related compounds, their preparation and antiinflammatory compositions containing them |
| CA1243322A (en) * | 1984-01-23 | 1988-10-18 | Joshua Rokach | Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis |
| US4644009A (en) * | 1984-10-29 | 1987-02-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl-alkyl heterocyclic compounds |
| AU621434B2 (en) * | 1988-12-21 | 1992-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiretroviral furan ketones |
-
1989
- 1989-12-19 CA CA002005990A patent/CA2005990C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 ZA ZA899743A patent/ZA899743B/xx unknown
- 1989-12-19 NZ NZ231857A patent/NZ231857A/xx unknown
- 1989-12-19 IL IL92800A patent/IL92800A0/xx unknown
- 1989-12-19 AU AU46978/89A patent/AU621435B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 JP JP1330946A patent/JP2911151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 EP EP89123558A patent/EP0374885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 NO NO895159A patent/NO172891C/no unknown
- 1989-12-20 DE DE68915133T patent/DE68915133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 HU HU896705A patent/HU205098B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PT PT92634A patent/PT92634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 KR KR1019890019005A patent/KR0137139B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AT AT8989123558T patent/ATE105288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DK DK650189A patent/DK650189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 FI FI896135A patent/FI896135A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 ES ES89123558T patent/ES2056187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 PH PH39760A patent/PH26995A/en unknown
- 1989-12-21 CN CN89109421A patent/CN1043710A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0374885A1 (en) | 1990-06-27 |
| CA2005990C (en) | 1999-12-28 |
| CA2005990A1 (en) | 1990-06-21 |
| KR0137139B1 (ko) | 1998-04-25 |
| NO172891C (no) | 1993-09-22 |
| HU896705D0 (en) | 1990-02-28 |
| NO895159L (no) | 1990-06-22 |
| DE68915133D1 (de) | 1994-06-09 |
| AU621435B2 (en) | 1992-03-12 |
| JPH02221270A (ja) | 1990-09-04 |
| DE68915133T2 (de) | 1994-08-18 |
| KR900009621A (ko) | 1990-07-05 |
| ES2056187T3 (es) | 1994-10-01 |
| IL92800A0 (en) | 1990-09-17 |
| ATE105288T1 (de) | 1994-05-15 |
| HUT52491A (en) | 1990-07-28 |
| NZ231857A (en) | 1991-10-25 |
| CN1043710A (zh) | 1990-07-11 |
| DK650189D0 (da) | 1989-12-20 |
| PT92634B (pt) | 1995-09-12 |
| ZA899743B (en) | 1990-09-26 |
| EP0374885B1 (en) | 1994-05-04 |
| DK650189A (da) | 1990-06-22 |
| PT92634A (pt) | 1990-06-29 |
| FI896135A0 (fi) | 1989-12-20 |
| AU4697889A (en) | 1990-08-30 |
| JP2911151B2 (ja) | 1999-06-23 |
| HU205098B (en) | 1992-03-30 |
| PH26995A (en) | 1993-02-01 |
| NO895159D0 (no) | 1989-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1272483A (en) | Phenoxyalkylaminopyrimidine derivatives, their preparation and insecticidal and acaricidal compositions containing them | |
| US4185109A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| SU791199A3 (ru) | Акарицидное средство | |
| BG62067B2 (bg) | Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| EP0509469A1 (en) | Synthetic compounds suitable for the therapy of infections caused by rhinoviruses | |
| JP2504438B2 (ja) | チアジアゾ−ル誘導体及びこれを有効成分とする殺虫殺ダニ剤 | |
| NO172891B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksysubstituerte furanketoner | |
| US4980371A (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| EP0374886A2 (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| NL193833C (nl) | 5-Amino-3-oxo-4(gesubstitueerd fenyl)-2,3-dihydrofuranverbindingen met herbicide werking en herbicide preparaat dat deze verbindingen bevat. | |
| US4072495A (en) | 5-Benzofuranyl esters as herbicides and plant growth regulants | |
| JP2729810B2 (ja) | フェニルトリアゾール誘導体及び殺虫剤 | |
| US4345932A (en) | Herbicides | |
| US4120871A (en) | 5-Organosulfonyl, 5-organosulfinyl or 5-haloalkanoyl-benzofuran-2-ones | |
| JP3163545B2 (ja) | ４−チエニル−オキサ（チア）ゾリン誘導体、及びこれを含有する殺虫・殺ダニ剤 | |
| US4560771A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzoxathiines | |
| US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0608862A1 (en) | Novel 6-chloro-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoic acid ester derivatives, processes for their production an a method for their application as herbicides | |
| US4051154A (en) | Certain 2-substituted-2,3-dihydro-5-benzofuranol esters of certain sulfonic acids | |
| Angelo et al. | N2-1H-Benzimidazol-2-yl-N4-phenyl-2, 4-pyrimidinediamines and N2-1H-benzimidazol-2-yl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-N4-phenyl-2, 4-quinazolinediamines as potential antifilarial agents | |
| JP2696252B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体並びにそれを含有する除草剤及び植物生長調節剤 | |
| SU1041031A3 (ru) | Способ получени замещенных бензонитрилов | |
| US3937702A (en) | 2,3-dihydro-2-aminobenzofuran-5-yl sulfonates | |
| US4277484A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |