BG62067B2 - Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат - Google Patents

Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG62067B2
BG62067B2 BG098603A BG9860394A BG62067B2 BG 62067 B2 BG62067 B2 BG 62067B2 BG 098603 A BG098603 A BG 098603A BG 9860394 A BG9860394 A BG 9860394A BG 62067 B2 BG62067 B2 BG 62067B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
carbon atoms
hydrogen
formula
methyl
Prior art date
Application number
BG098603A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Schlecker
Peter Schmidt
Peter Thieme
Dieter Lenke
Hans-Juergen Teschendorf
Martin Traut
Claus Mueller
Hans Hofmann
Horst Kreiskott
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG62067B2 publication Critical patent/BG62067B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Естерите на хидроксикумарини със сулфонови киселини имат формула в която R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, халоген, за предпочитане хлоро- или алкилов остатък с 1 до 5 въглеродни атома, който може да бъде заместен с -NR4R5, -OR4, -CO2R4, при което R4 и R5 са еднакви или различни и означават водороден атом или алкилов остатък с 1 до 4 въглеродни атома, или е група от карбоксилна киселина -СО2R4, при условие, че R1 не е водород или метил, когато R2 означава водород, или заедно образуват -(СН2)n-верига, като n има стойност от 3 до 5, и R3 е алкилов остатък с права или разклонена верига с 1 до 8 въглеродни атома или циклоалкилов остатък с 3 до 8 въглеродни атома, които съответно могат да бъдат заместени с халоген, -OR4, -NR4R5, -CN или с фенилов пръстен, алкилов остатък с права или разклонена верига с 3 до 3 въглеродни атома или аминогрупа -NR4R5, или означава фенилов или нафтилов остатък, който в даден случай е моно- или полизаместен с -OR4, -NR4R5, -NO2, халоген, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SCF3, -SO2CF3, -CN, -CO2R4, -COR4, -NHCOR4, -CF3, C1-C4 алкилов остатък или комбинации от тези заместители. Изобретението се отнася и до методи за получаване на посочените естери и до използването им като активни съставки на фармацевтични препарати, които са ценни лекарствени средства при лечението на психически смущения. 6 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини, до методи за тяхното получаване и използване на тези съединения като активни съставки на фармацевтични препарати, които са ценни лекарствени средства при лечение на психически смущения, по-специално при депресии.
Предшестващо състояние на техниката
R различни публикации (С.А. 90,1 519 329; 86 121 104 w; С.А. 52, 12854f) са описани редица естери на сулфонови киселини с 7-хидрокси-4-метилкумарини, с частично инсектицидно действие или слабо действие срещу Carcinosarcoma W 256. Няма никакви данни обаче относно антиделресивното действие на тези съединения.
Техническа същност на изобретението съединения с обща формула (I) в която R1 означават
Намерено^ че
и R2, които могат водород, халоген,
да бъдат еднакви или различни, за предпочитени хлоро, алкилов остатък с атома, който може да бъде до 5 въглеродни заместен с -NR4R5, -OR4, - CO2R4, при което R4 и R5 са еднакви или различни и означават водороден атом или алкилов остатък с 1 до 4 въглеродни атома, или е група от карбоксилна киселина -СОгВ4, при условие, че R1 не е водород или метил, когато R2 означава водород, или заедно образуват -(СН2)п-верига с п= 3 - 5, и
R3 е алкилов остатък с права или разклонена верига с до 8 въглеродни атомф или циклоалкилов остатък с 3 до 8 въглеродни атом , които съответно могат да бъдат заместени с халоген, -OR4, -NR4R5, -CN или с фенилов пръстен; алкилов остатък с права или разклонена верига с 3 до 3 въглеродни атома; аминогрупа -NR4R5 или означава фенилов или нафтилов остатък, който в даден случай е моно- или полизаместен с -OR4, -NR4R5, -NO2, халоген, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SCF3, -SO2CF3, -CN, -CO2R4, -COR4,-N HCOR4, -CF3, Ct-С4-алкилов остатък или комбинации от тези заместители, показват ценни фармакологични свойства.
Съединенията с формула .I съгласно изобретението могат да се получат като хидроксикумарин с формула II
(И) в която R1 и R2 имат горните значения, взаимодействат по известен начин с производно на сулфонова киселина с формула III
R3SO2X III в която R3 има дадените за формула I значения и X е нуклеофилна напускаща група като хлоро, бромо, или R3SC>20. Взаимодействието може да се осъществи, например както е описано в Houben-Weil, Georg Thieme-Verl., Stuttgart 1966, Bd.9, S. 671-674, чрез нагряване на двата компонента, за предпочитане в присъствие на инертен разтворител като бензен, толуен, метиленхлорид, ацетон, етанол, диметилформамид или вода. Освобождаващите се киселини се свързват най-общо чрез прибавяне на основи като алкални или алкалоземни хидроксиди или карбонати или амини като диметиланиллн или пиридин. Прибавените основи могат в излишък да служат като разтворител. Вместо хидроксикум-.рините с формула II могат да взаимодействат с0що техните алкалнометални соли с производни на сулфонова киселина с формула III , за предпочитане при безводни условия, в апротни разтворители като етер, тетрахидрофуран, диметилформамид (DMF) или диметилсулфоксид (DMSO). Като основи в този случай могат да се използват алкалнометални хидриди или алкохолати.
Освен това съединенията с формула I , в които R3 означава заместен ароматен остатък, могат да се получат по известен начин чрез вмъкване на нов или превръщане на вече наличен заместител в заместител R3. За целта могат да послужат известни методи в ароматната химия. Например, хидроксикумарин-алкилсулфонил-бензенсулфонати могат лесно да се получат чрез окисление на съответния естер на хидроксикумарин-алкилтио-бензенсулфонат с окислителни средства като водороден пероксид или перкиселини.
Хидроксикумарините с формула II могат да се получат по известни методи, както са описани например в Elderfield R.C., Heterocyclic Compounds, John Wiley-Verl., NewO York 1951, Bd.2,S.174f, например чрез кондензация на дихидроксибензени с естери на β-кетокарбоксилни киселини с формула
R1 -CO-CHR2-CO2C2H5 в присъствието на кондензиращо средство като сярна киселина, фосфорен петооксид или алуминиев хлорид.
Производните на сулфонова киселина с формула III са предимно търговски продукти или познати от литературата и могат да се получат по известни методи, както са
С резюмирани в Houben-Weyl, Bd.9, S. 389-398 и S.547-599.
Активни съставки на лекарствени средства съгласно изобретението, които могат да се получат по споменатите методи са например естери на метан-, етан-, пропан-, изопропан-, бутан-, изобутан-, втор-бутан-,трет-бутан-, пентан-,1метилбутан-, 2-метилбутан-, изопентан-, 1,1 -диметилпропан-, 2,2-диметилпропан-, хексан-, хептан-, октан-, 2-хлороетан-,
3-хлоропропан-, 3-хлоробутан-, трифлуорометан-, 2,2,2трифлуороетан-, трихлорометан-,2-метоксиетан-, 3 метоксипропан-, 3-метоксибутан-, 4-метоксибутан-, 2етоксиетан-, 2-диметиламиноетан-, 3-диметиламинопропан-,
4-диметиламинобутан-, 3-диметиламинобутан-, 5диметиламинопентан-, 3-метиламинопропан-, циклопропан-,
1-метилциклопропан-, 2-метилциклопропан-, 2.2диметилциклопропан-, 1,2,2-триметилциклопропан, 2,2,3триметилциклопропан-, циклобутан-, 1 -метилциклобутан-, 2метилциклобутан-, 3-метилциклобутан-, 1-пропилциклобутан-,
1- бутилциклобутан-, циклопентан-, 1-метилциклопентан-, 2,5диметилциклопентан-, циклохексан-, 1-метилциклохексан-, циклохептан-, циклооктан-, етен-, пропен-(1)-, пропен-(2)-, изопропен-, 1-метил-пропен-(1)-, 2-метилпропен-( 11метилпропен-(2)-, бутен-(1)-, бутен-(2)-, бутен-(З)-, 1,2диметилпропен-( 1)-, 1 -етилпропен-( 1)-, 2-метилбутен-( 1)-, 3метилбутен-( 1)-, 1-метилбутен-(2)-, пентен-(1)-, пентен-(2)-, пентен-(З)-, пентен-(4)-, 1 -етилбутен-( 1)-, 2-етилбутен-( 1)-,
2- метилпентен-( 1)-, 3-метилпентен-( 1)-, 3-метилпентен-(2)-, хексен-(З)-, хексен-(5)-, 2-етил-1-метилбутен-( 1 )-,хептен-( 1)-, хептен-(б)-, октен-(1)-, октен-(7)-, 2-толуен-, 3-толуен-, 4толуен-, 3-етилбензен-, 4-етилбензен-, 4-пропилбензен-, 2,3диметилбензен-, 2,4-диметилбензен-, 2,5-диметилбензен-,
2.6- диметилбензен-, 3,4-диметилбензен-,3,5-диметилбензен-,
2.4.6- триметилбензен-, 2-метоксибензен-, 3-метоксибензен-,
4-метоксибензен-, 2-етоксибензен-, 4-етоксибензен-, 2,3диметиксибензен-, 2,4-диметоксибензен-, 2,6диметоксибензен-, 3,4-диметоксибензен-, 2,4,6триметоксибензен-, 2-хлоробензен-, 3-хлоробензен-, 4хлоробензен-, 2-бромобензен-, 3-бромобензен-, 4бромобензен-, 2-флуоробензен-, 3-флуоробензен-, 46 флуоробензен-, 2-нитробензен-, 3-нитробензен-, 4нитробензен-, 2-цианобензен-, 3-ц.ианобензен-, 4цианобензен-, 2-метилтиобензен-, 3-метилтиобензен-, 4метилтиобензен-, 2-етилтиобензен-, 3-етилтиобензен-, 4етилтиобензен-, 2-метилсулфонилбензен-, 3метилсулфонилбензен-, 4-метилсулфонилбензен-, 2метилсулфинилбензен-, 4-метилсулфинилбензен-, 2ацетилбензен-, 3-ацетилбензен-, 4-ацетилбензен-, 3ацетиламинобензен-, 4-ацетиламинобензен-, 2карбометоксибензен-, 3-карбометоксибензен-, 4карбометоксибензен-, 2-аминобензен-, 3-аминобензен-, 4аминобензен-, 3-метиламинобензен-, 4-метиламинобензен-,
3-диметиламинобензен-, 4-диметиламинобензен-, 2,3дихлоробензен-, 2,4-дихлоробензен-, 2,5-дихлоробензен-,
2,6-дихлоробензен-, 3,4-дихлоробензен-, 3,5-дихлоробензен-,
2,4-дифлуоробензен-, 2,5-дифлуоробензен-, 2,6дифлуоробензен-, 2-хлоро-6-флуоробензен-, З-хлоро-4флуоробензен-, 2-(трифлуорометил)бензен-, 3(трифлуорометил )бензен-, 4-(трифлуорометил)бензен-, 2хлоро-4-метилбензен-, 2-хлоро-5-мотилбензен-, 4-хлоро-2метилбензен-, 4-хлоро-З-метилбензен-, З-хлоро-4метоксибензен-, 4-хлоро-2-метоксибензен-, З-флуоро-4метилбензен-, 4-флуоро-З-метилбензен-, 4-хлоро-2(трифлуорометил)бензен-, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)бензен-, 4-флуоро-3-(трифлуорометил)бензен-, 4-хлоро-Знитробензен-, З-хлоро-4-нитробензен-, З-флуоро-4нитробензен-, 4-нитро-3-(трифлуорометил)бензен-, 1нафталин-, 2-нафталинсулфонова киселина с 5-хидрокси-Зметилкумарин, 6-хидрокси-З-метилкумарин, 7-хидрокси-З метилкумарин, 8-хидрокси-З-метилкумарин, 3,4-диметил-5хидроксикумарин, 3,4-диметил-6-хидроксикумарин, 3,4д и ме тил-7-хи дрокси кумарин, 3,4-диме тил-8-хидрокси кумарин,
4-етил-5-хидроксикумарин, 4-етил-6-хидроксикумарин, 4-етил-
7-хидроксикумарин, 4-етил-8-хидроксикумарин, З-етил-5хидроксикумарин, З-етил-6-хидроксикумарин, З-етил-7хидроксикумарин, З-етил-8-хидроксикумарин, 4-етил-5хидрокси-3-метилкумарин, 4-етил-6-хидрокси-3-метилкумарин,
4- етил-7-хидрокси-3-метилкумарин, 4-етил-8-хидрокои-3метилкумарин-, 3-етил-5-хидрокси-4-метилкумарин, З-етил-6хидрокси-4-ме тил кумарин, 3-етил-7-хидрокси-4-метил кумарин,
3-етил-8-хидрокси-4-метилкумарин, 3,4-диетил-5хидроксикумарин, 3,4-диетил-6-хидроксикумарин, 3,4-диетил7-хироксикумарин, 3,4-диетил-8-хидроксикумарин, 5- хи дрокси-4-метил-3-пропил кумарин, 6-хидрокси-4-ме тил -3пропилкумарин, 7-хидрокси-4-метил-3-пропилкумарин, 8хидрокси-4-метил-3-пропилкумарин, 4-етил-5-хидрокси-3пропилкумарин, 4-етил-6-хидрокси-3-пропилкумарин, 4-етил-
7- хидрокси-3-пропилкумарин, 4-етил-8-хидрокси-3пропилкумаоин, 5-хидрокси-3-метил-4-пропилкумарин, 6хидрокси-3-метил-4-пропилкумарин, 7-хидрокси-3-метил-4пропилкумарин, 8-хидрокси-3-метил-4-пропилкумарин, 3-етил-
5- хидрокси-4-пропилкумарин, 3-етил-6-хидрокси-4пропилкумарин, 3-етил-7-хидрокси-4-пропилкумарин, 3-етил-
8- хидрокси-4-пропилкумарин, 3,4-дипропил-5хидроксикумарин, 3,4-дипропил-6-хидроксикумарин, 3,4дипропил-7-хидроксикумарин,3,4-дипропил-8хидроксикумарин, 4-бутил-5-хидрокси-3-метилкумарин, 4бутил-6-хидрокси-З-метилкумарин, 4-бутил-7-хидрокси-3-
- 8 метилкумарин, 4-бутил-8-хидрокси-3-метилкумарин, 4-бутил-
3- етил-5-хидроксикумарин, 4-бутил-3-етил-6хидроксикумарин, 4-бутил-3-етил-7-хидроксикумарин, 4бутил-З-етил-8-хидроксикумарин, 5-хидрокси-3-метил-4пентилкумарин, 6-хидрокси-3-метил-4-пентилкумарин, 7хидрокси-3-метил-4-пентилкумарин, 8-хидрокси-3-метил-4пентилкумарин, 5-хидрокси-4-метил-3-пентилкумарин, 6хидрокси-4-метил-3-пентилкумарин, 7-хидрокси-4-метил-3пентилкумарин, 8-хидрокси-4-метил-3-пентилкумарин, 5хидрокси-3,4-триметиленкумарин, 6-хидрокси-3,4триметиленкумарин, 7-хидрокси-3,4-триметиленкумарин, 8хидрокси-3,4-триметиленкумарин, 5-хидрокси-3,4тетраметиленкумарин, 6-хидрокси-3,4-тетраметиленкумарин, 7-хи дрокси-3,4-те тра мети ленку мари н, 8-хидрокси-3,4тетраметиленкумарин, 5-хидрокси-3,4-пентаметиленкумарин,
6-хидрокси-3,4-пентаметиленкумарин, 7-хидрокси-3,4пентаметиленкумарин, 8-хидрокси-3,4-пентаметиленкумарин, метилов 5-хидрокси-4-метилкумарин-3-карбоксилат, метилов
6- хидрокси-4-метилкумарин-3-карбоксилат, метилов 7хидрокси-4-метилкумарин-З-карбоксилат, метилов 8-хидрокси-
4- метилкумарин-З-карбоксилат, 5-хидрокси-3-метоксиметил-4метилкумарин, 6-хидрокс и-3-метокси ме тил-4-метилкумарин,
7- хидрокси-3-метоксиметил-4-метилкумарин, 8-хидрокси-Зметс> кси метил-4-мети лку мари н, 3-(2'-диметиламиноетил)-5хидрокси-4-метилкумарин, 3-(2'-диметиламиноетил)-6- хидрокси-4-метилкумарин, 3-(2'-диметиламиноетил)-7хидрокси-4-метилкумарин, 3-(2'-диметиламиноетил)-8хидроксикумарин, 3-(3'-диметиламино-пропил)-7-хидрокси-4метилкумарин, 3-(3'-диметиламинопропил)-6-хидрокси-49
метилкумарин, 5-хидрокси-З-хлорокумарин, 6-хидрокси-Зхлорокумарин, 7-хидрокси-З-хлорокумарин, 8-хидрокси-Зхлорокумарин, 5-хидрокси-4-хлорокумарин, 6-хидрокси-4хлоркумарин, 7-хидрокси-4-хлоркумарин, 8-хидрокси-4хлорокумарин, 5-хидрокси-3,4-дихлорокумарин, 6-хидрокси-
3,4-дихлорокумарин, 7-хидрокси-3,4-дихлорокумарин, 8хи дрокси-3,4-дихлороку марин, 5-хидрокси-З-хлоро-4метилкумарин, 6-хидрокси-3-хлоро-4-метилкумарин, 7хидрокси-З-хлоро-4-метилкумарин, 8-хидрокси-З-хлоро-4метилкумарин, 5-хидрокси-4-хлоро-3-метилкумарин, 6хидрокси-4-хлоро-3-метилкумарин, 7-хидрокси-4-хлоро-3метилкумарин, 8-хидрокси-4-хлоро-3-метилкумарин. 5хидрокси-3-флуорокумарин, 6-хидрокси-З-флуорокумарин, 7хидрокси-3-флуорокумарин, 8-хидрокси-З-флуорокумарин, 5хидрокси-4-флуорокумарин, 6-хидрокси-4-флуорокумарин, 7хидрокси-4-флуорокумарин, 8-хидрокси-4-флуорокумарин, 5хидрокси-3,4-дифлуорокумарин, б-хидрокси-3,4дифлуорокумарин, 7-хидрокси-3,4-дифлуорокумарин, 8хидрокси-3,4-дифлуорокумарин, 5-хидрокси-З-флуоро-4метилкумарин, 6-хидрокси-3-флуоро-4-метилкумарин, 7хидрокси-З-флуоро-4-метилкумарин, 8-хидрокси-З-флуоро-4метилкумарин, 5-хидрокси-4-флуоро-3-метилкумарин, 6хидрокси-4-флуоро-3-метилкумарин, 7-хидрокси-4-флуоро-3метилкумарин, 8-хидрокси-4-флуоро-3-метилкумарин, 5хидрокси-3-бромокумарин, 6-хидрокси-З-бромокумгрин, 7хидрокси-3-бромокумарин, 8-хидрокси-З-бромокумарин, 5хидрокси-4-бромокумарин, 6-хидрокси-4-бромокумарин, 7хидрокси-4-бромокумарин, 8-хидрокси-4-бромокумарин, 5хидрокси-3,4-дибромокумарин, 6-хидрокси-3,410
дибромокумарин, 7-хидрокси-З,4-дибромокумарин, 8хидрокси-3,4-дибромокуварин, 5-хидрокси-3-хлоро-4метилкумарин, 6-хидрокси-3-бромо-4-метилкумарин, 7хидрокси-З-бромо-4-метилкумарин, 8-хидрокси-3-бромо-4метилкумарин, 5-хидрокси-4-бромо-3-метилкумарин, 6хидрокси-4-бромо-З-метилкумарин, 7-хидрокси-4-бромо-3метилкумарин, 8-хидрокси-4-бромо-З-метил ку марин.
Изобретението се отнасяло лекарствени средства, които освен обичайните носители и разредители съдържат като активна съставка съединение с формула I .
Съединенията съгласно изобретението имат ценни фармакологични свойства. Те са подходящи за лекарствена терапия на психически смущения, по-специално като антидепересивни средства със силно действие.Те могат да се прилагат по обичаен начин, например орално или венозно. Дозировката зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило, дневната доза на активното вещество Е между 5 и 100 mg при орално приложение.
Активността на съединенията съгласно изобретението се доказва със следните изпитания:
Антидепресивно действие
Резерпин (2,15 mg/kg, подкожно) причинява на мишки (порода швейцарска, мъжки, с тегло 20-25 д) понижение на телесната температура средно с 3°С, измерена 2 часа след приложението и при температура на околната среда 20 до 22°С. Антидепресантите препятстват тази хипотермия в зависимост от дозата. Из литваните вещества се прилагат орално 60 минути преди резерпина.
Като ED50 от линейната регресия между логаритъма от дозата (mg/kg) и относителното намаляване на хипотермията, се установява дозата, която препятства около 50% предизвиканата от резерпина хипотермия.
Потискане на моноаминооксидазата
Определянето на моноаминооксидаза А се осъществява в разреден хомогенат от мозък на плъхове, към който се прибавят 1) различни концентрации от изпитваните вещества и 2) 14С-триптамин в концентрация 0,4 цто1/1. Този състав се инкубира 20 минути при 37°С. След това реакцията се спира чрез 0,1 N водна HCI и реакционният продукт се определя след екстракция с толуен-сцинтилатор (РРО +РОРОР в толуен). Сляпата проба се определя с аналогична постановка, с време за инкубация t = 0 минути.
От получените при различни инхибиращи концентрации спрямо контролите стойности на инхибиране чрез линейна регресия по logit-log-трансформация се пресмята средната инхибираща концентрация (IC50)Резултатите^получени в опита с резерпина?са резюмирани в таблица 1.
За всички въведени в таблицата 19 примера са наперени активности в зависимост от дозата, с EDsoстойности между 0,3 (пример 47) и 9,0 mg (пример 30). Голямата част от намерените EDso-стойности е под 4 mg; въз основа на това веществата се означават като силнодействащи.
Като механизъм на действие за веществата е намерено потискането на моноаминооксидаза А, механизъм на действие, който е познат от сравнителното вещество паргилин. За паргилина, при резерпиновия тест, като мярка за антидепресивното действие е намерена EDso-стойност 48 mg (виж Табл.1). Сравнението между въведените примери с паргилина показва, че всички 19 примера са по-активни от паргилина, от тях 16 с повече от 10 пъти.
Стойностите от потискането на моноаминооксидаза
А са представени в таблица 2.
За всички примери в таблица 2 е намерена активност в зависимост от дозата спрямо моноаминооксидаза
А, така че за всяко вещество може да се даде IC50. Тези IC50 стойности са 8 областта от максимум 0 (пример 33) до минимум (',003 (пример
10) μΠΊΟΐ/Ι. При болшинството от веществата намерените са под 0, I μτηοΙ/Ι.
Всички вещества са по-активни (3 до 666 пъти)1отколкото паргилина, който в този опитен модел показва ICso-стойност от 2,0 μΓηοΙ/Ι.
Въз основа на фармакологичните резултати веществата съгласно изобретението са подходящи в съответните галенични форми за фармакотерапия на психични заболявания, по-специално на депресии.
ТАБЛИЦА 1
Пример №
Антидепресивно действие (миш ки) __________ED50 mg/kg р.о._______ _____ТАБЛИЦА 1 (продължение)______
Пример № ! Антидепресивно действие (мишики) ED50 mg/kg р.о.
22 1 1,4
23 3,1
24 3,7
26 1,8
30 9,0
38 1,4
39 1,7
40 1,9
47 0,3
49 1,3
50 3,4
51 1,5
Паргилин 48
ТАБЛИЦА 2
Пример № Потискане на моноаминоксидазата Ю5о μτηοΙ/Ι
1 0,024
2 0,11
3 0,076
4 0,080
5 0,016
6 0,11
7 0,021
8 0,16
9 0,0050
10 0,0029
1 I 0,0060
12 0,051
13 0,027
14 0,0077
15 0,62
16 0,039
17 0,056
18 0,0080
19 0,0098
20 0,067
21 0,55
22 0,0096
23 0,0037
24 0,075
25 0,077
26 0,0073
27 0,034
0.29
ТАБЛИЦА 2 (продължение)
Пример № Потискане на моноаминоксидазата 1С50 цто1/1
29 0,11
30 0,0063
31 0,030
32 0,12
33 0,70
34 0,023
35 0,12
36 0,093
37 0,067
39 0,0084
41 0,077
42 0,11
43 0,022
45 0,54
46 0,54
47 0,0057
48 0,19
53 0,22
54 0,014 J
Паргилин 2,0
Новите активни вещества могат да се прилагат в обичайните твърди или течни галенични форми на приложение като таблети, капсули, прахове, гранули, дражета или разтвори. Те се приготвят по обичаен начин. При това активните вещества могат да се преработват с използваните галенични помощни средства (предимно носители и разредители) като талк, арабска гума, захароза, лактоза, пшенично или царевично нишесте, картофено нишесте, магнезиев стеарат, алгинати, гума трагаканта, карагенати, поливинилалкохол, поливинилпиролидон, водни или неводни носители, омокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори и/или консерванти (виж Н. Sucker et ai., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verl., Stuttgart 1978). Така приготвените препарати съдържат активното вещество обикновено в количество от 0,1 до 93 тегловни проценти.
- 15 Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на изходните съединения:
3,4-Диметил-7-хидроксикумарин
Към 260 g сярна киселина се прибавя на капки, при 10°С в продължение на 3-4 часа смес от 58 g (0,53 mol) резорцин и 90 g (0,53 mol) етилов 2-метилацетоацетат (85%). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и се излива в 2000 g лед. Утайката се филтрира и се суспендира в 2 L вода.Чрез прибавяне на концентриран натриев хидроксид сместа се алкализира силно, филтрира се и филтратът се подкислява с конц. HCI. Утайката се филтрира, промива се с вода и се суши. Добив 85,2 g (85%), т.т. 258°С.
По същия метод се получават следните съединения:
7-хидрокси-4-метил-3-пропилкумарин, добив 70%, т.т.136°С;
3- етил-7-хидрокси-4-метилкумарин, добив 79%, т.т.195°С;
4- етил-7-хидрокси-3-метилкумарин, добив 85%, т.т.184°С;
4-етил-7-хидроксикумарин, добив 90%, т.т.168°С;
6-хидрокси-3,4-диметилкумарин, добив 14%, т.т.239°С;
Етил 7-хидроксикумарин-З-ацетат g (0,36 mol) 2,4-дихидробензалдехид и 58 g (0,36 mol) диетилов естер на малоновата киселина взаимодействат при охлаждане, с 30 g (0,36 mol) пиперидин и след това се разбъркват 4 часа при стайна температура. След прибавяне на 500 ml вода разтворът се довежда до pH 8 чрез конц. солна киселина, утайката се филтрира, промива се с вода и се суши, добив 38 g (45%), т.т. 168-170°С.
Получаване на съединенията съгласно изобретението:
ПРИМЕР 1
7-хидрокси-З,4-диметилкумарин-бензенсулфонат
2,3 g 7-хидрокси-З,4-диметилкумарин се разтварят в ml пиридин и взаимодействат с 4,7 g бензенсулфохлорид при 20°С. Сместа се разбърква една нощ, излива се върху 200 g лед, утайката се филтрира, промива се с вода, прекристализира се из етанол и се суши. Добив 3,3 g (83%), т.т. 177-178°С.
C17H14O5S (330);
Изчислено: 61,8 С; 4,3 Н; 24,2 О;
Намерено: 62,1 С; 4,3 Н; 23,9 О;
По същия метод се получават:
ПРИМЕР 2 7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-метансулфонат Добив 69%; т.т. 185°С;
C12H12O5S (268);
Изчислено: 53,7 С; 4,5 Н;
Намерено: 53,8 С; 4,3 Н;
ПРИМЕР 3
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-нафталин -1 сулфонат
Добив 91%; т.т. 144-146°С:
C2iH1sO5S (380);
Изчислено: 66,3 С; 4,2 Н; 8,4 S;
Намерено: 66,2 С; 4,3 Н; 8,3 S;
ПРИМЕР 4
- хидрокси-3,4-ди метил кума ри н -нафталин -2'сулфонат
Добив 68%; Т.т. 135-136°С;
C2]H16O5S (380);
Изчислено: 66,3 С; 4,2 Н;
Намерено: 66,6 С; 4,5 Н;
ПРИМЕР 5.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-толуен-4'-сулфонат
C1SH16O5S (340);
Изчислено: 62,8 С; 4,7 Н; 23,2 О;
Намерено: 62,7 С; 4,7 Н; 23,4 О;
ПРИМЕР 6
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-2'-нитробензен сулфонат
Добив 23% (етанол/DMF), т.т. 187-189 = С;
C17H13NO7S (375);
Изчислено: 54,4 С; 3,5 Н; 3,7 N;
Намерено: 54,5 С; 3,6 Н; 3,8 N.
ПРИМЕР 7.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'· метоксибензен сулфонат
Добив 82% (етанол/DMF), т.т. 138-140сС;
C18Hi6O6S (360);
Изчислено: 60,0 С; 4,3 Н;
Намерено: 60,1 С; 4,5 Н;
ПРИМЕР 8.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-(а,а, β, βтетрафлуороетокси)бензенсулфонат
Добив 78% (EtOH), Т.т. 123-126°С;
C19Hi4F4O6S (446);
Изчислено: 51,1 С; 3,2 Н; 7,2 F;
Намерено: 51,2 С; 3,3 Н; 7,5 F;
ПРИМЕР 9.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-хлоробензенсулфонат
Добив 86 % (етанол/DMF), т.т. 170-172°С;
C17H13CIO5S (365);
Изчислено: 56,0 С; 3,6 Н; 9,7 CI;
Намерено: 54,7 С; 3,5 Н; 9,7 CI;
ПРИМЕР 10.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-нитробензенсулфонат
Добив 67% (етанол/DMF), т.т. 200-203°С;
C17H13NO7S (375);
Изчислено: 54,4 С; 3,5 Н; 3,7 N;
Намерено: 54,7 С; 3,5 Н; 3,7 N;
ПРИМЕР 11.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-бромобензенсулфонат
Добив 82% (етанол/DMF), т.т. 162-168°С;
Cl7H13BrO5S (409)
Изчислено: 49,9 С; 3,2 Н; 19,5 Вг;
Намерено: 49,9 С; 3,2 Н; 19,3 Вг;
ПРИМЕР 12
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-2',4',6'триметилбензенсулфонат
Добив 82% (етанол/DMF), т.т. 188-190°С;
- 19 C20H20O5S (372)
Изчислено: 64,5 C; 5,4 Η; 21,5 Ο;
Намерено: 64,5 С; 5,3 Η; 21,6 Ο;
ПРИМЕР 13
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-2',5'-дихлоробензенсулфонат
Добив 83% (етанол/DMF), т.т. 178-180°С;
C17H12CI2O5S (399)
Изчислено: 51,1 С; 3,0 Н; 17,8 Cl;
Намерено: 51,1 С; 3,0 Н; 17,7 CI;
ПРИМЕР 14
7-хидрокси-3,4-диметил ку марин-4'-флуоробензенсулфонат
5,0 g 7-хидрокси-3,4-диметилкумарин в 20 ml DMF се прибавя на капки при 20°С към суспензия от 1,15 g NaH (55%) в 50 ml DMF. След 1 час разтворът взаимодейства с 5,3 g 4-флуоро-бензенсулфохлорид, разбърква се една нощ при стайна температура и се излива върху 500 g лед. Утайката се филтрира, промива се с вода, суши се и се прекристализира из етанол/DMF.
Добив 6,7 g (74%), т.т. 162-165°С;
Ci7H13FO5S (348)
Изчислено: 58,6 С; 3,8 Н; 5,5 F;
Намерено: 58,7 С; 3,9 Н; 5,4 F.
По същия метод се получават следните активни вещества:
ПРИМЕР 15
7-хи дро кси-3,4-диметил ку марин-4'-аце ти лами нобензенсулфонат
Добив 33%, т.т. 194-195°С;
Ci9H17NO6S (387)
Изчислено: 59,9 С ; 4,4 Н; 24,8 О;
Намерено: 58,8 С; 4,5 Н; 24,6 О;
ПРИМЕР 16
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-метилтиобензенсулфонат
Добив 32%, т.т.129 -131 °C (етанол)
Ci8Hi6O5S2 (376)
Изчислено: 57,4 С; 4,3 Н; 21 ,3 О;
Намерено: 57,8 С; 4,4 Н; 21 ,0 О;
ПРИМЕР 17
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-ацетилбензенсулфонат
Добив 49%, т.т. 157-159°С (изопропанол/DMF)
C19H16O6S (372)
Изчислено: 61,3 С; 4,3 Н; 25,8 О
Намерено: 61,5 С; 4,3 Н; 25,7 О.
Пример 18
7-хидрокси-3,4-Диметилкумарин-4'-цианобензенсулфонат
Добив 50%, т.т. 184-186°С (етанол/DMF)
C18H13NO5S (355)
Изчислено: 60,8 С; 3,7 Н; 3,9 N;
Намерено : 61,1 С; 3,9 Н; 3,9 N.
ПРИМЕР 19.
7-хидрокси-3-метилкумарин-4'-бромобензенсулфонат
Добив 67%, т.т. 210-2 1 2°С (етанол);
CieHnBrOsS (395)
Изчислено: 48,6 C; 2,8 H; 20,2 Br:
Намерено: 48,8 C; 3,0 H; 20,0 Br.
ПРИМЕР 20
7-хидрскси-З-метилкумарин-бензенсулфонат
Добив 68%, т.т. 150-152°С (етанол);
Ci6H12O5S (316);
Изчислено: 60,8 С; 3,8 Н;
Намерено: 61,0 С 3,8 Н.
ПРИМЕР 21
7-хидрокси-3,4-тетраметиленкумаринбензенсулфонат
Добив 89%; Т.т. 185-186°С (етанол/DMF)
C19H16O5S (356)
Изчислено: 64,0 С; 4,5 Н;
Намерено: 64,1 С; 4,6 Н.
ПРИМЕР 22
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-пропансулфонат
Добив 64%, т.т.107°С;
C14HieO5S (296)
Изчислено: 56,7 С; 5,4 Н;
Намерено: 56,8 С; 5,5 Н.
ПРИМЕР 23
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-изопропансулфонат
Добив 58%, т.т. 87°С;
C14H16O5S (296)
Изчислено: 56,7 С; 5,4 Н;
Намерено: 56,5 С; 5,6 Н.
- 22 ПРИМЕР 24.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-трифлуорометансулфонат
Добив 31%, т.т. 84°С (етанол);
C13H9F3SO5 (322)
Изчислено: 44,7 С; 2,0 Н; 17,7 F.
Намерено: 44,8 С; 3,0 Н; 16,8 F.
ПРИМЕР 25.
7-хидрокси-3,4- диметилку марин-фенилметансулфонат
С Добив 59%, т.т. 187-189°С (етанол/DMF)
C18H16O5S (344)
Изчислено: 62,8 С; 4,7 Н;
Намерено: 62,8 С; 4,7 Н.
ПРИМЕР 26
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-бутансулфонат
Добив 56%, т.т. 101°С;
C15H18O5S (310)
Изчислено: 58,1 С; 5,9 Н;
Намерено: 57,7 С; 5,8 Н;
ПРИМЕР 27
7-хидрокси-3,4 - диметилку мари н-октансул фон ат
Добив 49%, т.т. 65-67°С (етанол).
C19H26O5S (366)
Изчислено: 62,3 С; 7,2 Н; 21,8 О;
Намерено: 62,2 С; 7,0 Н; 21,9 О.
ПРИМЕР 28
7-хидрокси-3,4-тетраметиленкумарин-4'-бромобензенсулфонат
Д- е 86с т.т. 184-188°С;
—· 1 ί ; о i С. - (435)
Изчислено: 52,4 С; 3,5 Н; 18,4 Вг;
Намерено: 52,0 С; 3,5 Н; 18,1 Вг.
ПРИМЕР 29
7-хидрокси-3,4-тетраметиленкумарин-4'-хлоробензенсулфонат
Добив 79%, т.т. 200-202°С;
CigHtsCISOs (391)
Изчислено: 58,4 С; 3,9 Н; 9,1 CI;
Намерено: 58,7 С; 3,9 Н; 8,7 CI.
ПРИМЕР 30
7-хидрокси-3-метилкумарин-4'-хлоробензенсулфонат
Добив 91%, т.т. 190-193°С;
C16HnCIO5S (351)
Изчислено: 54,8 С; 3,2 Н; 10,1 CI.
Намерено: 55,0 С; 3,4 Н; 9,9 CI.
ПРИМЕР 31
4-етил-7-хидроксикумарин-4'-хлоро-бензенсулфонат
Добив 66%, т.т. 155°С (етанол/DMF)
C17H13CIO5S (365)
Изчислено: 56,0 С; 3,6 Н; 21,9 О; 9,7 CI;
Намерено: 55,9 С; 3,8 Н; 21,7 О; 9,8 CI.
ПРИМЕР 32
4-етил-7-хидрсксикумарин-бензенсулфонат
Добив 69%, т.т. 108-109°С (метанол).
C17H14O5S (330)
Изчислено: 61,8 С; 4,3 Н; 24,2 О;
Намерено: 61,9 С; 4,5 Н; 24,0 О.
ПРИМЕР 33 .
4-е тил-3-метил-7-хидроксикумарин-бензен сулфонат
Добив 61%, т.т. 160-161°С (етанол/DMF) ;
Ci8H16O5S (344)
Изчислено: 62,8 С; 4,7 Н; 23,2 О;
Намерено: 62,9 С; 4,8 Н; 23,3 О.
ПРИМЕР 34.
3-етил-7-хидрокси-4-метилкумарин-4'-хлоробензенсулфонат
Пь
- ; Добив 58%; т.т. 196-197°С (етанол-DMF)
CiflH15CIO5S (379)
Изчислено: 57,1 С; 4,0 Н; 21,1 О; 9,4 CI;
Намерено: 57,1 С: 4,0 Н; 21,1 О; 9,4 CI.
ПРИМЕР 35
3-етил-7-хидрокси-4-ме тил ку мари н-бензен сулфонат
Добив 65%, т.т. 147-148°С.
C18HieO5S (344)
Изчислено: 62,8 С; 4,7 Н; 23,2 О;
С Намерено: 62,8 С; 4,7 Н; 23,3 О.
ПРИМЕР 36
7-хидрокси-4-метил-3-пропилку марин бензен сулфонат
Добив 63%, т.т. 124-125°С (етанол).
C19H18O5S (358);
Изчислено: 63,7 С; 5,1 Н; 22,3 О;
Намерено: 64,1 С; 5,1 Н; 22,1 О.
ПРИМЕР 37
7-хидрокси-4-метил-3-пропилкумарин-4'-хлоро25 бензенсулфонат
Добив 46%, т.т. 133-134°С (етанол);
C19H17CIO5S (393)
Изчислено: 58,1 С; 4,4 Н; 20,4 О; 9,0 CI;
Намерено: 58,4 С; 4,5 Н; 20,1 О; 8,9 CI.
ПРИМЕР 38
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-пентансулфонат Добив 44%, т.т. 72-74°С (етанол);
Ci6H20O5S (324)
Изчислено: 59,2 С; 6,2 Н; 24,7 О;
Намерено: 58,7 С; 6,2 Н; 24,4 О.
ПРИМЕР 39
7-хи дрокси-3,4-ди мети лку марин-етан сул фон ат
5,0 g 7-хидрокси-З,4-диметилкумарин се разтварят в ml Н2О/1,1 g NaOH при разбъркване при стайна температура и се прибавя 3,4 g етансулфохлорид. Сместа се разбърква една нощ, утайката се филтрира и се прекристализира из етанол.
Добив 6,2 g (84%), т.т. 117-1 1 8°С;
C13H14O5S (2Ь2)
Изчислено: 55,3 С; 5,0 Н; 28,3 О;
Намерено: 55,1 С; 5,0 Н; 28,5 О.
ПРИМЕР 40
7-хидрокси-З, 4-диметилкумарин-N-метиламидосулфонат
Добив 26%, т.т. 146°С (етанол);
Ci2H13NO5S (283)
Изчислено: 50,9 С; 4,6 Н; 4,9 N;
Намерено: 51,0 С; 4,7 Н; 4,9 N.
ПРИМЕР 41.
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин - 4'-метан сулфонилбензенсулфонат
4,0 g 7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'метилтиобензенсулфонат се разтварят в 160 ml CH2CI2/2O ml СН3ОН и му се действа при стайна температура с разтвор от
4,7 g 85%-на 3-хлоропербензоена киселина в 50 ml CH2CI2.
Разтворът се разбърква една нощ, разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива няколко пъти с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След ! сушене над натриев сулфат разтворителят се дестилира и остатъкът се прекристализира из етанол/DMF.
Добив 1,7 g (38%), т.т. 227-228°С;
C18HieO7S2 (408)
Изчислено: 52,9 С; 4,0 Н; 27,1 О;
Намерено: 53,0 С; 3,9 Н; 27,4 О.
ПРИМЕР 42.
7-хидрокси-3-карбометоксиметил-4-метилкумаринбензенсулфонат
Добив 36%, т.т. 95-97°С;
Ci8H14O7S (374)
Изчислено: 57,8 С; 3,8 Н;
Намерено: 57,5 С; 4,0 Н.
ПРИМЕР 43
7-хидрокси-3-карбометоксиметил-4-метилкумарин4'-бромобензенсулфонат
Добив 35%, т.т. 176-177°С (етанол/ DMF)
C18H13BrO7S (453)
Изчислено: 47,7 С; 2,9 Н; 17,6 Вг;
Намерено: 47,9 С; 3,2 Н; 17,0 Вг.
Пример 44
7-хидрокси-З-карбоетоксикумарин-бензенсулфонат
Добив 63% , т.т. 134-135°С (етанол);
C18H13O7S (374)
Изчислено: 57,8 С; 3,8 Н; 29,9 О;
Намерено: 57,8 С; 3,6 Н; 29,8 О.
ПРИМЕР 45.
7-хидрокси-3-карбоетоксикумарин-4'-хлоробензенсулфонат
Добив 72%, т.т. 168-169°С (етанол/DMF)
C18H13CIO7S (409)
Изчислено: 52,9 С; 3,2 Н; 27,4 О; 8,7 CI Намерено: 52,9 С; 3,3 Н; 27,2 О; 8,6 CI.
ПРИМЕР 46
7-хидрокси-3-карбоетоксикумарин-4'-нитробензенсулфонат
Добив 22%, т.т. 1 85 -187 °C (етанол/DMF)
с С18 Η 1зN OgS (419)
Изчислено: 51,6 С; 3,1 Н; 3,3 N;
Намерено: 51,8 О; 3,2 Н; 3,5 N.
ПРИМЕР 47
7-хидрокси-3,4-ди метил ку марин-2'-метилпропан сул фон ат
Добив 65%, т.т. 120°С (етанол);
C15H18O5S (310)
Изчислено: 58,1 С; 5,9 Н; 25,8 О;
Намерено: 58,5 С; 5,8 Н; 25,8 О.
ПРИМЕР 48
6- хидрокси-3,4-диметилкумарин-бензенсулфонат
Добив 40%, т.т. 147-150°С;
C17H14O5S (330)
Изчислено: 61,8 С; 4,3 Н; 24,2 О;
Намерено: 62,1 С; 4,2 Н; 24,0 О.
ПРИМЕР 49
7- хидрокси-3,4-диметилкумарин-3'-хлоропропансулфонат
Добив 75%, т.т. 96-98°С (изопропанол)
С C14Hi5CIO5S (331)
Изчислено: 50,8 С; 4,6 Н; 24,2 О; 10,7 CI;
Намерено: 51,1 С; 4,6 Н; 24,4 О; 10,2 CI.
ПРИМЕР 50
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-хлорометансулфонат
Добив 34%, т.т. 142-144°С (етанол)
C^HnCIOsS (302)
Изчислено: 48,2 С; 3,8 Н; 11,4 CI;
£ Намерено: 47,7 С; 3,6 Н; 11,8 CI.
ПРИМЕР 51
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-3'-нитробензен сулфонат
Добив 30%, т.т. 172-175°С (етанол)
C<7Hi7NO7S (375)
Изчислено: 54,4 С; 3,5 Н; 3,7 N;
Намерено: 54,7 С; 3,6 Н; 3,8 N.
ПРИМЕР 52
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-трифлуоро- 29 метилтиобензенсулфонат
Добив 65%, т.т. 95-96°С (изопропанол)
C18H13F3O5S2 (430)
Изчислено: 50,2 С; 3,0 Н; 13,2 F;
Намерено: 50,5 С; 3,3 Н; 13,2 F
Пример 53
7-хидрокси-3-хлоро-4-метил ку марин-бе нзенсулфонат
Добив 44%, т.т. 143-146°С (изопропанол);
CieHnCIOsS (351)
С Изчислено: 54,8 С; 3,2 Н; 22,8 О; 10,1 CI;
Намерено: 55,1 С; 3,2 Н; 22,8 О; 10,1 OI. ПРИМЕР 54.
7-хидрокси-3-хлоро-4-метилкумаринизопропансулфонат
Добив 23%, т.т. 89-90°С (изопропанол)
Ci3H13CIO5S (317)
Изчислено: 49,3 С; 4,1 Н; 25,3 О; 11,2 CI; Намерено. 49.1 С; 4,0 Н; 25,2 О: 11,7 CI.
С ПРИМЕР 55
7-хидрокси-3,4-диметилкумарин-4'-трифлуорометилсулфонилбензенсулфонат g вещество от пример 52 се окислява както е описано в пример 41.
Добив 9,1 g (53%), т.т. 170-173°С (етилацетат)
C18H13F3O7S2 (462)
Изчислено: 46,8 С; 2,8 Н; 12,3 F:
Намерено: 46,7 С; 3,0 Н; 11,8 F

Claims (6)

1. Естери на сулфонова киселина с хидрокси- кумарини с формула I
R1 в която R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, халоген, за предпочитане хлоро, алкилов остатък с 1 до 5 въглеродни атомВ, който може да бъде заместен с -NR4RS, -OR4, - CO2R4, при което R4 и R5 са еднакви или различни и означават водороден атом или алкилов остатък с 1 до 4 въглеродни атомв, или е група от карбоксилна киселина -CO2R4, при условие, че R1 не е водород или метил, когато R2 означава водород, или заедно образуват -(СН2)п-верига с η = 3 - 5, и
R3 е алкилов остатък с права или разклонена верига с
1 до 8 въглеродни атома или циклоалкилов остатък с 3 до 8 въглеродни атома, които съответно могат да бъдат заместени с халоген, -OR4, -NR4R5, -CN или с фенилов пръстен; алкилов остатък с права или разклонена верига с 3 до 3 въглеродни атомй; аминогрупа -NR4R5 или означава фенилов или нафтилов остатък, който в даден случай е моно- или полизаместен с -OR4, -NR4R5, -NO2> халоген, -SR4, -S(O)R4, -SO2H4, -SCF3, -SO2CF3. -CN, , -C(O)R4, -OC(O)R4-NHC(O)R4, -CF3, Ci-Сд-алкилов остатък или комбинации от тези заместители.
2. Съединения с формула I ,в която R1 и R2 означават водород, метил, етил или пропил и R3 означава алкилов остатък с 1 до 8 въглеродни атоми, флуороалкилов остатък с 1 или 2 въглеродни атоми, циклоалкилов остатък с 5 или 6 въглеродни атоми или означава в даден случай заместен фенилов остатък съгласно претенция 1, при условие, че R1 не е водород или метил, когато R2 означава водород.
3. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че хидроксикумарин с формула II
II в която R1 и R2 имат горните значения, взаимодействат по известен начин с производно на сулфонова киселина с формула III
R3SO2X III в която R3 има дадените за формула I значения и X е нуклеофилна напускаща група, в присъствие на основа.
4. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че заедно с обичайни галенични помощни средства като активно вещество съдържа съединение с формула I съглесно претенция 1 или 2.
5. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или съединение с формула I , в която R1 е водород или метил и R2 е водород като лекарствено средство.
на
6. Използване съединение съгласно претенция 5 като лекарствено средство за лечение на депресивни заболявяния.
BG098603A 1982-11-23 1994-02-28 Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат BG62067B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823243158 DE3243158A1 (de) 1982-11-23 1982-11-23 Neue sulfonsaeureester von hydroxycumarinen, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG62067B2 true BG62067B2 (bg) 1999-01-29

Family

ID=6178724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098603A BG62067B2 (bg) 1982-11-23 1994-02-28 Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4618622A (bg)
EP (1) EP0111746B1 (bg)
JP (1) JPS59116282A (bg)
AT (1) ATE29720T1 (bg)
BG (1) BG62067B2 (bg)
CA (1) CA1214781A (bg)
DE (2) DE3243158A1 (bg)
ZA (1) ZA838692B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69024717T2 (de) * 1989-08-17 1997-02-06 Abbott Lab 7-Hydroxy-Cumarine mit Substituenten in 4-Stellung
US5208350A (en) * 1989-08-17 1993-05-04 Abbott Laboratories 7-hydroxy coumarins having substitutions in the 4 position
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DE4316537A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Zubereitungen in Form fester Lösungen
DE4325435A1 (de) * 1993-07-29 1995-02-02 Basf Ag Neue Wirkstoffkombination
US20060241173A1 (en) * 1996-02-16 2006-10-26 Sterix Ltd. Compound
US6506792B1 (en) * 1997-03-04 2003-01-14 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using
US6921776B1 (en) 1996-02-16 2005-07-26 Sterix Limited Compound
EP0885211B1 (en) * 1996-03-05 2004-12-29 Sterix Limited Compounds with a sulfamate group
GB2331988B (en) * 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
GB9807779D0 (en) 1998-04-09 1998-06-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO2003042162A1 (en) * 2001-11-17 2003-05-22 Neurosearch A/S Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions
WO2005005400A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Osaka Industrial Promotion Organization スルホン酸エステル化合物およびそれを用いた蛍光プローブ
WO2005005401A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Osaka Industrial Promotion Organization スルホン酸エステル化合物およびそれを用いた蛍光プローブ
US20060084743A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-20 Chen John C Composition comprising polymer and silicone rubber
JP5721398B2 (ja) * 2010-11-01 2015-05-20 ダンロップスポーツ株式会社 ゴルフシューズ

Also Published As

Publication number Publication date
EP0111746B1 (de) 1987-09-16
JPH0436155B2 (bg) 1992-06-15
EP0111746A2 (de) 1984-06-27
ATE29720T1 (de) 1987-10-15
DE3243158A1 (de) 1984-05-24
US4618622A (en) 1986-10-21
DE3373655D1 (en) 1987-10-22
ZA838692B (en) 1984-07-25
EP0111746A3 (en) 1985-09-25
CA1214781A (en) 1986-12-02
JPS59116282A (ja) 1984-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62067B2 (bg) Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
AU600992B2 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids
NO166939B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater.
AU2003294491A1 (en) Biguanide and dihydrotriazine derivatives
NO166938B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxyeddiksyrederivater.
HU206107B (en) Process for producing dihydrobenzofuran and chromancarboxamide derivatives
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
SK152097A3 (en) 3-amido-chromanylsulfonyl (thio)ureas, process for their preparation, their use and medicaments containing them
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
SK131898A3 (en) Chromans substituted by sulfonamide group, their preparation, their use as medicaments or diagnostics, as well as pharmaceutical compositions containing same
SK11795A3 (en) Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds
EP0366006A1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US4328244A (en) Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof
CA1080237A (en) 2-benzopyranone derivatives, method for their manufacture and their use as medicaments
AU727216B2 (en) Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
DK146851B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
JPH06104664B2 (ja) 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤
US5280043A (en) Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US3717637A (en) TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
US3431263A (en) Certain 2-benzenesulfonamido-5-oxypyrimidines
HU198928B (en) Process for producing tetrahydro-beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same