NO166939B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166939B
NO166939B NO871059A NO871059A NO166939B NO 166939 B NO166939 B NO 166939B NO 871059 A NO871059 A NO 871059A NO 871059 A NO871059 A NO 871059A NO 166939 B NO166939 B NO 166939B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chlorophenyl
denotes
group
sulfonyl
methylphenyl
Prior art date
Application number
NO871059A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871059D0 (no
NO871059L (no
NO166939C (no
Inventor
Hans Peter Wolff
Ernst-Christian Witte
Hans-Frieder Kuehnle
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of NO871059D0 publication Critical patent/NO871059D0/no
Publication of NO871059L publication Critical patent/NO871059L/no
Publication of NO166939B publication Critical patent/NO166939B/no
Publication of NO166939C publication Critical patent/NO166939C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater av generell formel I
hvori
R^ betegner en eventuelt med halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, -C^-alkanoyl eller trifluoromethyl substituert fenyl eller fenyloxyrest,
R_ betegner hydrogen, en lavere alkylrest eller gruppen R^-A-, så vel for det tilfelle at X betegner cyanogruppen, en alkylcarbonylamino- eller aminogruppe,
A betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 3-8 carbonatomer som utviser
en kjedelengde på minst 3 carbonatomer,
X betegner cyano- eller en gruppe av formel -B-R^ eller
-D-NR.R_, hvori
4 5
B betegner 0, S, SO, S02, 0S02, NHS02 eller CO,
D betegner en valensstrek, SO^ eller CO,
R^ betegner en C^-C -alkyl-, trifluoromethyl-, fenyl-C^-C^-alkyl-, fenyl-eller naftylgruppe hvorved den respektive fenylgruppe eventuelt kan være substituert med halogen, C^-C^alkyl-, C1-C^-alkoxy-, lavere alkanoyl,
trifluormethyl, cyano- eller lavere dialkylamino. R4 °9 R5 betegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe eller
R4°9 R5 betegner sammen en C4-C^-alkylengruppe som
er avbrutt av 0 eller NR 6 , hvor R 6 betegner en fenylgruppe, så vel som deres fysiologiske akseptable salter og estere, med det forbehold at for det tilfelle
a) at når A er en alkylengruppe med 3 carbonatomer,
a^) kan i alle tilfeller fenylresten i gruppen R^ ikke
betegne usubstituert fenylrest, og
a2) X kan ikke betegne gruppen -CN, eller NR R
b) at når x er en rest av formel -SCH3, kan R^ikke betegne methyl, c) at når X er gruppen -NH-,, kan R-^A- ikke betegne 4-fenylbutyl eller 4-(4-methoxyfenyl)butyl, d) at når X er gruppen -COCH3, kan R^A- ikke betegne 3-(2-klorfenvl)proPvl eller 5-(4-methoxyfenyl)pentyl.
Blant forbindelsene av generell formel I er med unntak av norvalinanaloger (A = -(CH2)3- og X = NR4R5 hhv. NHCOR3) bare tidligere kjent enkelte eksempler. Den farmakologiske virkning ifølge oppfinnelsen er imidlertid ikke beskrevet: 2-cyano-5-fenylpentansyre, så vel som derivater med substituenter på den aromatiske ring, er beskrevet som reaksjonsprodukter (Pallaud e.a., CR. Acad. Sei., Ser. C 1971, 273, 711). 2-cyano-7-fenylheptansyre er likeledes beskrevet som reaksjonsprodukt (Julia e.a., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, 3691; Chottard e.a., Compt. Rend. 1964, 259, 2653). 2-fenoxy-5-fenylpentansyre er beskrevet av Nordin, US-patent 3 562 330 som fortrinn for antiarytmisk virksomme aminer. 5-fenyl-2-fenylsulfonyl-4-pentensyremethylester er av Trost og Hung, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7757, beskrevet som mellomprodukt. 2-methyl-2-methylthio-5-fenylpentansyre og fenyl-substituerte analoger, så vel som 2-methyl-2-methylthio-6-(3-methoxyfenyl)hexansyre og 2-methyl-2-methylthio-7-(3,4-methylendioxyfenyDheptansyre er av Trost e.a., J. Org. Chem. 1978, 43, 4549, beskrevet som mellomprodukter for fremstilling av enolthioethere. Ved siden av de allerede omtalte norvalinanaloger (A= -(CH2)3~) er av derivater med aminofunksjon følgende beskrevet: a) 2-amino-6-fenylhexansyre og N-acetylderivatet av Pattabiraman e.a., Biochem. J. 1972, 126, 645, av Kosui e.a., Mem. Fac. Sei.,, Kyushu Univ., Ser. C 1981, 13, 89, så vel som av Hashimoto e.a., Int. J. Pept. Protein Res. 1983, 21, 11. b) 2-amino-6-(4-methoxyfeny1)hexansyre og N-acetylderivatet av Kosui e.a., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 918, så vel som av Mihara e.a., Int. J. Pept. Protein Res. 1984, 23 447. c) 2-[(2,4-dinitrofenyl)amino]-6-fenylhexansyre og 2-[(2,4-dinitrofenyl)amino]-7-fenylheptansyre av Kawai e.a.,
Tetrahedron Lett. 1975, 2845 og Tetrahedron 1978, 34, 3435.
d) 2-arylsulfonylamino-5-fenylpentansyrer av Vieweg og Wagner i Pharmazie 1983, 38, 22, med 4-cyanofenyl som
arylrest, så vel som av Vieweg og Wagner i Pharmazie 1983, 38, 818, med 4-methylfenyl og 1-nafthyl som arylrest. De begge sistnevnte forbindelser er mellomprodukter for fremstilling av potensielle serinproteinasehemmere.
e) 2-acetyl-5-fenylpentansyre er beskrevet av Ansell e.a., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1973, 2789, og Kaye
e.a., DOS 2 060 443, så vel som 2-acetyl-5-(2-klorfenyl)-pentansyre av Amschler e.a., Eur. Pat. Appl. 25 192. De sistnevnte tjener for fremstilling av antidiabetisk virksomme forbindelser. Mellomproduktet i seg selv tilskrives imidlertid ingen farmakologisk virkning. f) 2-acetyl-7-(4-methoxyfenyl)heptansyre er beskrevet av Atkinson og Green, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1974,
394, som reaksjonsprodukt.
g) 2-acetoxy-5-fenylpentansyreethylester er av Chottard e.a., Tetrahedron 1969, 25, 4967, så vel som 2-aminocarbonyl-5-fenylpentansyre av Gardner og Brandon, J. Org. Chem. 1957, 22^, 1704, beskrevet som reaks jonsprodukt.
Forbindelsene av generell formel I utviser vedifulle farmakologiske egenskaper. De er egnet som legemiddel for behandling av diabetes, prediabetes og i særdeleshet for behandling av aldersdiabetes.
Forbindelsene av formel I har ingen strukturell og virkningsaktiv tilknytning til kjente antidiabetika. De senker blodsukkerspeilet ved forsterkning av den perifere glucoseoxydasjon. Deres virkning beror på en økning av det perifere vevs sensibilitet overfor insulin. I motsetning til biguanider observeres .derved ingen økning av blodlactat-verdien. Forbindelsene av generell formel I utgjør derved også en verdifull berikelse ved behandling av ikke-diabet-iske sykdomstilstander, ved hvilke en insulinresistens fore-ligger, slik som f.eks. adipositas og atherosklerose.
I forbindelsene av formel I skal blant lineære alkylenkjeder A fortrinnsvis forstås følgende:
~(CH2)n"' " 1 formel 1=3-8, -CH=CHCH2-,
Som forgrenete grupper A skal i særdeleshet forstås
gruppene
Blant alkylgruppene i resten R3 skal forstås rett-kjedete eller forgrenete hydrocarboner med 1-4 carbonatomer, i særdeleshet methylgruppen. Blant fenylalkyl- og fenyl-alkenylrester for gruppe R^ skal forstås slike mettede eller umettede alkylrester med 1-4 carbonatomer som er substituert med en eventuelt substituert fenylgruppe ifølge den ovenfor angitte definisjon. Foretrukket er 2-fenylethylresten og 2-fenylethenylresten.
Blant lavere alkylrester for gruppene R4, R5 og R6 skal forstås hydrocarbonrester med 1-4 carbonatomer, i særdeleshet methyl- og ethylresten.
Blant grupper NR^R^, hvori restene R4 og R5 sammen danner en C4-C6-alkylkjede som kan være avbrutt av 0 eller NR6, skal forstås mettete nitrogenheterosykliske grupper med 5-6 ringatomer, som i hvilken som helst stilling i tillegg kan inneholde et oxygen-, svovel- eller nitrogenatom. Fortrinnsvis skal forstås piperidino-, morfolino-, 5-methyl-piperazino-, 5-fenylpiperazino- og 5-benzylpiperazino-gruppen.
Blant grupper av formel -B-R3 hhv. -D-NR4R5 skal
fortrinnsvis forstås følgende:
-CN, -COOC2H5,
-OCH3, -S-CH3-, -SOCH3, -S02CH3, -S02CF3,
-O-fenyl, -S-fenyl, -SO-fenyl, -S02-fenyl, -S02-nafthyl, -S02CH2CH2-fenyl, -S02-CH=CH-fenyl, -OS02CH3, -NHS02CH3, -COCH3, -OS02-fenyl, -NHS02-fenyl,
CO-fenyl,
-NH2, -N(<C>2H5)2, -NH-fenyl, -NH-benzyl,
-morfolino, -piperidino, -4-benzylpiperazino,
-S02NH2, -S02N(C2H5)2, -S02-piperidino,
-CONH2, -CON(C<H>3)2, -CO-N(<C>2<H>5)2, -CO-NH-fenyl, -CO-NH-benzyl, -CO-piperidino, -CO-morfolino, -CO-(4-fenylpiperazino),
-CO-(4-benzylpiperazino),
hvorved fenylringen i alle tilfeller kan være substituert med de ovenfor angitte substituenter.
For fagmannen er det selvsagt at i tilfelle av en umettet alkylenkjede A må en eventuelt foreliggende aryloxy-substituent R]_ være atskilt fra dobbeltbindingen med minst ett mettet hydrocarbonatom, da ellers det blant grupper R^-A- måtte ville forstås reaktive enolethere.
Som fysiologisk akseptable salter kommer i særdeleshet alkali-, jordalkali- eller ammoniumsalter (så vel som eventuelt salter med blodsukkersenkende biguanider) i betraktning.
Esteren avledet fra carboxylsyrene av generell formel I inneholder som alkoholkomponent lavere enverdige alkoholer, av hvilke methanol, ethanol og n-butanol er foretrukket, så vel som flerverdige alkoholer slik som f.eks. glycerol, eller alkoholer med andre funksjonelle grupper slik som f.eks. ethanolamin.
De substituerte carboxylsyrer av generell formel I utviser et kiralt senter. De ovenfor angitte definisjoner for de nye forbindelser omfatter derved også alle mulige enantiomerer, deres blandinger og racemater.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A) på i og for seg kjent måte en forbindelse av generell formel II,
hvori
Z betegner -COOR?, -CN, -SO-R3, -S02-R3, eller -CONH2, Z2 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller -NH-Rg,
W betegner -COOR^ eller en annen gruppe som er overfør-bar i carboxylfunksjonen,
R_, betegner C^-C^-alkyl, og
R 8 betegner en aminobeskyttelsesgruppe som acetyl- eller fthalimido-, og R3 har den ovenfor angitte betydning, enten
a) alkyleres med en forbindelse av generell formel
III.
hvori Ri og A har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en reaktiv rest som en halogen- eller tosylat-gruppe, eller b) de fra detovenfor angitte fremgangsmåtetrinn, erholdte forbindelser av generell formel IV
hvori Z^ betegner C00R7 og Z2 betegner hydrogen, omsettes på i og for seg kjent måte med et halogeneringsmiddel og overføres ved hjelp av decarboxylering til reaktive forbindelser av generell formel IV, hvori betegner hydrogen og Z2 betegner halogen, og disse reaktive forbindelser videre omsettes med
b3) en gruppe av formel vi,
hvori B betegner 0, S eller NHS02 og R3 har den ovenfor angitte betydning,, til forbindelsen
hvori R^, A, W, B og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller
b^) med en gruppe av formel VI',
hvori R-4 og R5 har den ovenfor angitte betydning, til forbindelsen
og
i tilslutning til kondensasjonen at gruppen W i de således erholdte forbindelser av formel IV overføres i de frie carboxylsyrer, deres salter eller estere, eller
B) En forbindelse av generell formel IV, hvori Z^ - og Z2 sammen betegner en oxofunksjon, først omsettes med et reduksjonsmiddel eller en metallorganisk forbindelse av generell formel VII, hvori R2 har den ovenfor angitte betydning og M betegner et alkali- eller jordalkalimetall, og at den erholdte forbindelse IV, hvori Zi nå betegner en rest av formel R2 og Z2, betegner hydroxylgruppen, på i og for seg kjent måte acy-leres med et sulfonylklorid av generell formel VIII, eller et carboxylsyreklorid av generell formel IX,
hvori R3 har den ovenfor angitte betydning, og i tilslutning dertil at eventuelt gruppen W overføres i den frie carbox-ylsyre, dens salter eller estere.
Ved alkyleringene ifølge fremgangsmåte a) anvendes det som reaktivt derivat III enten halogenidet, i særdeleshet klorid og bromid, eller egnet sulfonsyreester slik som f.eks. mesylat eller tosylat.
Omsetning av halogenidet hhv. sulfonsyreesteren med forbindelsene av generell formel II skjer hensiktsmessig under tilsetning av en sterk base slik som f.eks. natriumethylat, natriumghydrid eller 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-en. Som inerte løsningsmidler tjener eksempelvis ethanol, dimethylsulfoxyd eller benzen. Enn videre kommer eksempelvis dimethylformamid eller hexamethylfosforsyretriamid i betraktning som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller moderat forhøyet temperatur, eller ved det anvendte løsningsmiddels koketemperatur.
For halogenering av forbindelsene av generell formel IV, hvori Z2 = H, finner i første rekke sulfurylklorid, N-klorsuccinimid og N-bromsuccinimid anvendelse. Omsetning med N-klor- hhv. N-bromsuccinimid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, slik som f.eks. terrahydrofuran, ved romtemperatur eller moderat forhøyet temperatur. Reaksjonen skjer hensiktsmessig under tilsetning av en sterk base slik som f.eks. natriumhydrid. Omsetning med sulfurylklorid finner fortrinnsvis sted uten løsningsmidler under oppvarming, fortrinnsvis til 50-80°C.
Decarboxylering av forbindelsene av generell formel IV, hvori W og Zy, betegner gruppen -COOR4, utføres hensiktsmessig samtidig med forsåpning av den tilsvarende ester etter i og for seg kjente metoder. Fortrinnsvis finner decarboxyleringen sted i en blanding av 6 N saltsyre og iseddik eller i natronlut ved* koketemperaturen.
Omsetningen av a-halogencarboxylsyrene av generell formel IV, hvori Z^ betegner hydrogen og Z2 betegner halogen, med forbindelsene av generell formel VI skjer hensiktsmessig under tilsetning av et syrebindende middel slik som f.eks. natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumethylat eller natriumhydrid. Fortrinnsvis anvendes for omsetningen esteren av a-halogensyrene. Som inert løsningsmiddel kan eksempelvis ether, benzen, tetrahydrofuran, dioxan eller methylenklorid anvendes. Ved anvendelse av uorganiske baser anvendes det som reaksjons-medium også eksempelvis ethanol, butanon-2, dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid eller acetonitril.
Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller under oppvarming, fortrinnsvis til koketemperaturen.
Oxydasjonen av forbindelsene av generell formel IV, - hvori B betegner et svovelatom, til sulfoxyder eller sul-foner utføres fortrinnsvis med hydrogenperoxyd i polare løsningsmidler slik som iseddik, en blanding av iseddik og acetanhydrid eller aceton. Særlig fordelaktig er oxydasjon med trifluorpereddiksyre. Som løsningsmiddel anvendes her-ved hensiktsmessig trifluoreddiksyre.
Omsetningen av forbindelsene av generell formel IV, hvori Z^ betegner hydrogen og Z2 betegner halogen, med natriumsulfitt utføres på i og for seg kjent måte ved oppvarming av komponentene i vandig løsning. De erholdte sulfocarboxylsyrer overføres på vanlig måte, eksempelvis med thionylklorid, i de reaktive sulfoklorider, og disse omsettes deretter med ammoniakk til de ønskede amidosulfonylderi-vater.
Reduksjonen av forbindelsene av generell formel IV, hvori Z^ og Z2 sammen betegner en oxogruppe, etter fremgangsmåte B kan utføres på vanlig måte med katalytisk akti-vert hydrogen. Foretrukket er derved en hydrogenering ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk i nærvær av metallkata-lysatorer, slik som f.eks. palladium eller Raney-nickel, i løsningsmidler slik som f.eks. eddiksyre eller lavere alkoholer.
Eventuelt kan det også reduseres med komplekse metall-hydrider. Fortrinnsvis anvendes natriumborhydrid. I dette tilfelle kan omsetningen utføres i en alkohol, i særdeleshet i methanol, eller i dioxan eller i vandig-alkalisk miljø.
Omsetningen av forbindelsene av generell formel IV, hvori Zi og Z2 sammen betegner en oxofunksjon, med metall-organiske forbindelser av formel VII, ifølge fremgangsmåte B, finner sted i inerte løsningsmidler slik som f.eks. di-ethylether eller tetrahydrofuran. Den etterfølgende acylering av de dannete forbindelser IV, i hvilke Z^ nå betegner R2 og Z2 betegner hydroxylgruppen, med en forbindelse av generell formel VIII utføres etter metoder som er beskrevet tidligere ovenfor for acylering av aminosyrene. Fortrinnsvis finner reaksjonen sted i pyridin som løsnings-middel.
Som gruppe W som er overførbar til en carboxylfunk-sjon, skal i særdeleshet forstås nitrilgruppen eller en rest som lar seg oxydativt overføre i carboxylfunksjonen. Som oxyderbare grupper kommer fortrinnsvis hydroxymethyl-, aminomethyl- og formylgruppen eller funksjonelle derivater av disse grupper i betraktning. Oxydasjonen kan utføres med vanlige oxydasjonsmidler slik som f.eks. mangan-IV-forbindelser, permanganater, dikromater, og i tilfelle av formylgruppen også med luftoxygen og sølvoxyd.
Den eventuelt i tilslutning til kondensasjonen gjen-nomførte omvandling av substituentene W og Z^ til forbindelsene av generell formel IV, skjer eksempelvis ved forsåpning av carboxylsyreesteren til de tilsvarende carboxylsyrer med mineralsyrer eller alkalihydroxyder i et polart løsningsmid-del (slik som vann, methanol, ethanol, dioxan eller aceton). Fordelaktig utføres forsåpningen med en sterk base (slik som natrium- eller kaliumhydroxyd) i en blanding av methanol og vann ved romtemperatur eller ved moderat forhøyet temperatur. Omvendt kan imidlertid også carboxylsyrene på vanlig måte forestres, eller esteren med en bestemt rest R4 kan omvandles ved omestring til en ester med en andre rest R4. Forestring av carboxylsyrene utføres hensiktsmessig i nærvær av en sur katalysator slik som f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller en sterkt sur ione-bytterharpiks.
Omestringer krever derimot tilsetning av en liten
mengde av en basisk substans, f.eks. et alkali- eller jord-alkalihydroxyd eller et alkalialkoholat. For forestring av carboxylgruppen hhv. for en omestring egner seg prinsipielt alle alkoholer. Foretrukket er de lavere enverdige alkoholer slik som methanol, ethanol eller propanol, så vel som flerverdige alkoholer, f.eks. glycerol, eller alkoholer med andre funksjonelle grupper slik som f.eks. ethanolamin.
For fremstilling av salter med farmakologisk akseptable organiske eller uorganiske baser, slik som f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, ammonium-hydroxyd, methylglucamin, morfolin eller ethanolamin kan carboxylsyrene omsettes med de tilsvarende baser. Også blandinger av carboxylsyrene med et egnet alkalicarbonat hhv. -hydrogencarbonat kommer i betraktning.
For fremstilling av legemidler blandes forbindelsene av generell formel I på i og for seg kjent måte med egnede farmasøytiske bærersubstanser, aroma-, smaks- og fargestof-fer og utformes eksempelvis som tabletter eller drasjeer, eller suspenderes eller oppløses under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer i vann eller i olje slik som f.eks. olivenolje.
Substansene av generell formel I kan i flytende eller fast form administreres oralt og parenteralt. Som injek-sjonsmedium kommer fortrinnsvis vann til anvendelse, som inneholder de for injeksjonsløsninger vanlige stabiliser-ingsmidler, oppløsningsformidlere og/eller buffere. Slike additiver er eksempelvis tartrat- eller boratbuffer, ethanol, dimethylsulfoxyd, kompleksdannere (slik som ethylen-diamintetraeddiksyre), høymolekylære polymerer (slik som flytende polyethylenoxyd) for viskositetsregulering eller polyethylenderivater av sorbitanhydrider.
Faste bærerstoffer er eksempelvis stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, høydispers kieselsyre, høymolekylære fettsyrer (slik som stearinsyre), gelatin, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesiumstearat, animalsk og vegetabilsk fett eller faste høymolekylære polymerer (slik som polyethylenglycoler). Tilberedelser egnet for oral administrering kan om ønsket inneholde smaks- og søtnings-stoffer.
Den administrerte dosering avhenger av pasientens alder, tilstand og vekt, graden av sykdom, arten av led-sagende eventuelt gjennomført ytterligere behandling, hyppighet av behandling og arten av den ønskede virkning. Vanligvis utgjør den daglige dose av aktiv forbindelse 0,1-50 mg/kg kroppsvekt. Normalt er 0,5-40 og fortrinnsvis 1,0-20 mg/kg/dag i en eller flere anvendelser pr. dag virksomt for å oppnå det ønskede resultat.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen er foruten de i eks-emplene angitte forbindelser av formel I, så vel som deres estere og amider, følgende: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-8-fenyloctansyre, 2-[(4-methylfenyl)sulfonylJ-5-fenyl-4-pentinsyre,
6- (4-methylfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexan-syre,
7- (4-methylfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre,
8- (4-methylfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]octansyre,
10-(4-methylfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]decan-syre,
7-(4-klorfenyl) -2- (amidosulfonyl)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-(fenoxy)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-(fenylthio)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)thio)]heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-(fenylsulfinyl)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfeny1)sulf inyl]heptansyre,
6- (4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexansyre, 7- (4-klorfenyl)-2-(octylsulfonyl)heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-[(3-klorfenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(3-trifluormethylfenyl)sulfonyl]-heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-cyanofenyl)sulfonyl]heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-dimethylaminofenyl)sulfonyl]-heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-hydroxyfenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-acetylfenyl)sulfonyl]heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-[(2-fenylethyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(2-fenylethenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-[(5-(4-klorfenyl)pentyl)sulfonyl]-heptansyre,
7-(4-klorfenyl)-2-(nafth-l-ylsulfonyl]heptansyre, 7-(4-klorfenyl)-2-(nafth-2-ylsulfonyl]heptansyre, 9- (4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]nonansyre, 10- (4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]decansyre,
7-(4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre,
7-(4-methoxyfenyl)-2-(fenylsulfonyl)heptansyre,
7-(4-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre ,
2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-7-(4-methoxyfenyl)heptansyre,
7-(4-methoxyfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]heptansyre,
2-(fenylsulfonyl)-7-(3-trifluormethylfenyl)heptansyre,
2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(3-trifluormethylfenyl)-heptansyre,
2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-7-(3-trifluormethylfenyl)-heptansyre,
2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-7-(3-trifluormethyl-
fenyl)heptansyre,
7-(3,4-diklorfenyl)-2-(fenylsulfonyl)heptansyre,
7-(3,4-diklorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre ,
2-[(4-klorfenyl)sulfonyl)-7-(3,4-diklorfenyl)heptansyre,
7-(3,4-diklorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-heptansyre,
2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(nafth-l-yl)heptansyre, 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(nafth-2-yl)heptansyre.
Eksempel 1
7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] heptansyre
a) Til en løsning av 40 mmol natriumethylat i 55 ml absolutt ethanol ble under omrøring ved 50°C tilsatt 9,69 g
(40 mmol) [(4-methylfenyl)sulfonyl]eddiksyreethylester. Det ble dannet en suspensjon som under oppvarming til tilbake-løpstemperatur dråpevis ble tilsatt 10,46 g (40 mmol) 5-(4-klorfenyDpentylbromid. Bunnfallet gikk derved litt etter litt i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ytterligere om-rørt ved tilbakeløpstemperaturen, hvorved nye krystaller etter hvert ble utfelt. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tilsatt isvann, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med eddikester.
De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, ble inndampet og residuet ble kromatografert med en blanding av kloroform og toluen (2:1) på kieselgel. Utbytte: 15,7 g (93 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje.
b) En blanding av 4,2 g (9,9 mmol) av den ovenfor angitte ethylester, 20 ml 1 N kalilut og 125 ml methanol ble
holdt ved 40°C i 2 timer, hvorpå 20 ml 1 N saltsyre ble tilsatt. Methanolen ble deretter avdampet i vakuum, og det vandige residuum ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forente organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Utbytte: 3,05 g (78 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje.
Natriumsaltet ble fremstilt ved omsetning med støkio-metrisk mengde vandig natriumhydrogencarbonatløsning og inndampning av den erholdte løsning. Sm.p. 90-100°C (amorf).
Analogt med a) og b) ble det erholdt fra [(4-methylfenyl)sulfonyl]eddiksyreethylester og 3-(4-klorfenyl)-propylbromid: a-1) 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-pentansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 87 % av teor.
b-1) 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-pentansyre, natriumsalt: sm.p. 130°C (spaltn.), utbytte 63 % av teor.
4-klorcinnamylklorid:
a-2) 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-pentensyreethylester, sm.p. 87-88°C, utbytte 46 % av teor.
b-2) 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-pentensyre, sm.p. 162-164°C, utbytte 82 % av teor.
4- (4-klorfenoxy)butylbromid:
a-3) 6-(4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-hexansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 67 % av teor.
b-3) 6-(4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-hexansyre, natriumsalt: sm.p. 168-171°C, utbytte 82 % av teor.
6-(4-klorfenyl)-hexylbromid:
a-4) 8-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-octansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 76 % av teor.
b-4) 8-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-octansyre, fargeløs olje, utbytte 70 % av teor.
5- fenylpentylbromid:
a-5) 5-fenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfony1]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 75 % av teor. b-5) 5-fenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre, fargeløs olje, utbytte 63 % av teor. Eksempel 2 7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- methylfeny1) sulfonyloxy] heptansyreethylester a) En løsning av 11,25 g (44 mmol) 7-(4-klorfenyl)-2-oxoheptansyre i 175 ml ethanol ble ved 50°C og under om-røring raskt tilsatt en løsning av 1,84 g (48,6 mmol) natriumborhydrid i 175 ml ethanol. Reaksjonsblandingen fikk stå i 3 timer ved romtemperatur, ble inndampet og residuet ble tatt opp i vann. Etter surgjøring ble den vandige fase ekstrahert med eddikester. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble løst i vandig natriumhydrogencarbonatløsning, løsningen ble klaret med carbon, og den etter surgjøring utskilte olje ble tatt opp i ether. Etter inndampning av den tørkede etherløsning ble det erholdt 7,4 g (65 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-hydroxy-heptansyre, sm.p. 78-81°C.
b) En blanding av 5,2 g (20,3 mmol) av den ovenfor angitte a-hydroxycarboxylsyre, 1 g Amberlite IR 120© (sur
form) og 50 ml absolutt ethanol ble under omrøring oppvarmet i 25 timer til tilbakeløpstemperaturen. Ionebytterharpiksen ble frasugd, og filtratet ble inndampet. Utbytte: 5,7 g (kvantitativt) 7-(4-klorfenyl)-2-hydroxyheptansyreethyl-ester, fargeløs olje.
c) En løsning av 10,0 g (35,1 mmol) av den ovenfor angitte ethylester i 70 ml tørr pyridin ble under omrøring
ved 0°C tilsatt 13,4 g (70,2 mmol) p-toluensulfonylklorid porsjonsvis i løpet av 40 min. Blandingen fikk deretter stå kaldt over natten, ble helt over på is, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med eddikester. De forente eddikesterekstrakter ble vasket tre ganger med 1 N saltsyre, ble tørket og inndampet. Utbytte: 13,0 g (84 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyloxy]heptansyreethylester, fargeløs olje.
Analogt med c) ble fra 7-(4-klorfenyl)-2-(hydroxy)-heptansyreethylester følgende produkter fremstilt: c-1) med methansulfonylklorid: 7-(4-klorfenyl)-2-(methylsulfonyloxy)heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 80 % av teor. Grunnstoffanalvse (teoretisk verdi i parentes): C: 53,26 (52,97), H: 6,46 (6,35). c-2) med benzensulfonylklorid: 7-(4-klorfenyl)-2-(fenylsulfonyloxy)heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 62 % av teor. Grunnstoffanalyse (teoretisk verdj parentes): C: 59,59 (59,35), H: 5,87 (5,93). c-3) med 4-klorbenzensulfonylklorid: 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-klorfenyl)sulfonyloxy]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 67 % av teor. Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i parentes): C: 54,67 (54,90), H: 5,15 (5,23). Eksempel 3 7-( 4- klorfenyl)- 2- methyl- 2-[ 4- methylfenyl) sulfonyloxy3 - heptansyreethylester a) Til en løsning av 8,3 g (29,3 mmol) 7-(4-klorfenyl)-2-oxoheptansyreethylester i 60 ml absolutt ether ble under omrøring og isavkjøling dråpevis tilsatt 29,3 mmol av en friskt fremstilt løsning av methylmagnesiumjodid i ether. Deretter ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter spaltet med natriumkloridløsning, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Utbytte: 7,05 g (80 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-heptansyreethylester, fargeløs olje. b) Til en løsning av 7,05 g (23,6 mmol) av den ovenfor angitte 2-hydroxycarboxylsyreethylester i 100 ml tørr pyridin ble porsjonsvis og under omrøring ved 0°C tilsatt 9,42 g (47,2 mmol) p-toluensulfonylklorid, og reaksjonsblandingen fikk stå avkjølt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over på is, ble ekstrahert med eddikester, og de forente ekstrakter ble vasket tre ganger med 1 N saltsyre. Løsningen ble deretter tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av toluen og kloroform (1:1) på kieselgel. Utbytte: 6,0 g (54 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-methyl-2-[(4-methylfenyl)sulfonyloxy]heptansyreethylester , fargeløs olje. Eksempel 4 7-( 4- klorfenyl)- 2-[[( 4- methylfeny1) sulfony1] amino] heptansyre a) En løsning av 2,46 g (107 mmol) natrium i 100 ml absolutt ethanol ble tilsatt 17,6 g (103 mmol) acetamido-cyaneddiksyreethylester og 25,5 g (97,5 mmol) 5-(4-klorfenyl)-pentylbromid, og blandingen ble oppvarmet under om-røring i 6 timer til tilbakeløpstemperaturen. Ethanolen ble dereter avdampet, residuet ble tatt opp i vann og ble under tilsetning av litt fortynnet saltsyre innstilt til pH 5. Løsningen ble deretter ekstrahert med eddikester, de forente ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble tatt opp i litt ether og krystallisert kaldt. Utbytte: 16,0 g (47 % av teor.) 2-acetamido-7-(4-klorfenyl)-2-cyanoheptansyreethylester, sm.p. 73-77°C.
b) En blanding av 16,0 g (45,6 mmol) av den ovenfor erholdte ethylester, 16 g kaustiksoda og 160 ml vann ble
oppvarmet i 22 timer under omrøring til tilbakeløpstempera-turen. Reaksjonsblandingen ble deretter innstilt til pH 6 med 6 N saltsyre, og de utfelte krystaller ble fraskilt kaldt. Utbytte: 11,3 g (97 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-aminoheptansyre, sm.p. 218-220°C.
c) En blanding av 11,9 g (46,5 mmol) av den ovenfor erholdte aminosyre og 120 ml absolutt ethanol ble under
isavkjøling mettet med hydrogenklorid og fikk deretter stå over natten ved romtemepratur. Reaksjonsblandingen ble klaret med carbon, og løsningen ble inndampet.
Residuet ble behandlet med ether, og de dannete krystaller ble fraskilt kaldt. Utbytte: 8,6 g (58 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-aminoheptansyreethylester-hydroklorid, sm.p. 101-102°C.
d) Til en løsning av 4,35 g (13,6 mmol) av den ovenfor erholdte aminosyreester i 45 ml tørr pyridin ble under
omrøring ved 0°C porsjonsvis tilsatt 2,85 g (14,9 mmol) 4-toluensulfonsyreklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer under isavkjøling, ble deretter helt over på is og surgjort med konsentrert saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med ether, og etherekstraktet ble vasket to ganger med 0,5 N saltsyre. Løsningen ble deretter tørket, avfarget med carbon og inndampet. Residuet ble krystallisert ved triturering under ligroin. Utbytte: 3,6 g (60 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)-sulfonylamino]heptansyreethylester, sm.p. 56-58°C.
e) En blanding av 4,0 g (9,1 mmol) av den ovenfor sulfonerte aminoester, 23 ml 1 N kalilut og 55 ml methanol
ble omrørt i 6 timer ved 40°C. Løsningen ble deretter klaret med.carbon, ble surgjort med 23 ml 1 N saltsyre, ble fortynnet med vann, hvorpå den utskilte olje ble tatt opp i eddikester. Eddikesterløsningen ble tørket og inndampet.
Residuet ble krystallisert under ligroin. Utbytte: 2,6 g (70 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl-amino]heptansyre, sm.p. 88-90°C.
Analogt med d) og e) ble det fra 7-(4-klorfenyl)-2-aminoheptansyreethylester-hydroklorid og methansulfonylklorid fremstilt følgende produkter: d-1) 7-(4-klorfenyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]heptansyreethylester, sm.p. 60-62°C, utbytte 68 % av teor.
e-1) 7-(4-klorfenyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]heptansyre, sm.p. 73-75°C, utbytte 82 % av teor.
Eksempel 5
7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- klorfenyl) sulfonylJheptansyreethyl-ester
Etter den i eksempel 1 a) beskrevne prosedyre ble det fra 40 mmol natriumethylat, 10,51 g (40 mmol) (4-klorfenyl)-sulfonyleddiksyreethylester og 10,46 g (40 mmol) 5-(4-klorfenyl)pentylbromid i 100 ml absolutt ethanol erholdt 9,3 g (52 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-heptansyreethylester, fargeløs olje.
På analog måte ble det fra 5-(4-klorfenyl)pentylbromid og a) trifluormethylsulfonyleddiksyreethylester erholdt: 5-(4-klorfenyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 56 % av teor. b) og methylsulfonyleddiksyreethylester erholdt: 5-(4-klorfenyl)-2-(methylsulfony1)heptansyreethylester, sm.p.
60-62°C, utbytte 64 % av teor.
c) og fenylsulfonyleddiksyreethylester erholdt: 5-(4-klorfenyl)-2-(fenylsulfonyl)heptansyreethylester, fargeløs
olje, utbytte 77 % av teor.
d) og 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]propionsyreethyl-ester erholdt: 5-(4-klorfenyl)-2-methyl-2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 74 % av teor.
Eksempel 6
7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- klorfenyl) sulfonyl] heptansyre
Etter den i eksempel 1 b) beskrevne prosedyre ble det fra 6,9 g (15,6 mmol) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-klorfenyl)-sulfonyl]-heptansyreethylester (eksempel 5) og 34 ml kalilut i 100 ml methanol erholdt 5,1 g (75 % av teor.) av natriumsaltet av 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-klorfenylsulfonyl]heptansyre, amorft pulver.
På analog måte ble det fra
a) 7-(4-klorfenyl)-2-(methylsulfonyl)heptansyreethylester (eksempel 5 b) erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-(methyl-sulf onyl) heptansyre, sm.p. 81-84°C, utbytte 85 % av teor. b) fra 7-(4-klorfenyl)-2-(fenylsulfonyl)heptansyreethylester (eksempel 5 c) erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-(fenyl-sulf onyl) heptansyre, sm.p. 95-97°C, utbytte 71 % av teor. c) fra 7-(4-klorfenyl)-2-methyl-2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]heptansyreethylester (eksempel 5 d) erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-methyl-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre, fargeløs olje, utbytte 62 % av teor.
Eksempel 7
5-( 4- klorfenyl)- 2-[ 3-( 4- klorfenyl)- 2- propenyl]- 2-[( 4-methylfenyl) sulfonyl]- 4- pentansyreethylester
En løsning av 40 mmol natriumethylat i 100 ml absolutt ethanol ble ved 60°C og under omrøring tilsatt 4,35 g (20 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester.
Blandingen fikk deretter utreagere i 15 min., og det dannete bunnfall ble tilsatt 7,48 g (40 mmol) 4-klorcinnamylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 15 timer til tilbakeløpstemperaturen, ble inndampet og residuet ble behandlet med ether. Etherløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med toluen på kieselgel. Det ble erholdt 13,4 g (62 % av teor.) av tittelforbindelsen med sm.p. 75-78°C.
Eksempel 8
7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] heptannitril
En blanding av 4,5 g (17,2 mmol) 5-(4-klorfenyl)-pentylbromid, 3,36 g (17,2 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyl-acetonitril, 2,26 g (17,2 mmol) 1,8-diazabicyclo(5,4,0)-undec-7-en og 30 ml benzen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann, den organiske fase ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av toluen og dioxan (10:1) på kieselgel. Utbytte: 4,2 g (65 % av teor.) av tittelforbindelsen, fargeløs olje.
Eksempel 9
7-( 4- klorfenyl)- 2-( 4- methylfenoxy) heptansyre
a) En løsning av 63,4 g (0,186 mol) 7-(4-klorfenyl)-2-ethoxycarbonyl-heptansyreethylester (BM 13,861) i 500 ml
absolutt tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 8,1 g (0,186 mol) 55 % natriumhydrid i mineraloljesuspensjon, og blandingen ble omrørt i 15 min. for å fullføre saltdannelsen. Deretter "ble tilsatt 33,1 g (0,186 mol) N-bromsuccinimid, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i vann, ble surgjort og ekstrahert med ether. De forente ekstrakter ble vasket, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med toluen på kieselgel. Det ble erholdt 61,3 g (78 % av teor.) av 2-brom-7-(4-klorfenyl)-2-ethoxycarbonyl-heptansyreethylester, fargeløs olje.
b) En blanding av 102,7 g (0,245 mol) 2-brom-7-(4-klorfenyl)-2-ethoxycarbonyl-heptansyreethylester, 367 ml
eddiksyre og 367 ml 6 N hydrogenbromid ble oppvarmet i 60 timer til tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Ekstraktene ble klaret med carbon, tørket og inndampet.
Inndampningsresten ble triturert med ligroin. Det ble erholdt 67,8 g (86 % av teor.) 2-brom-7-(4-klorfenyl)heptansyre, sm.p. 77-79°C.
c) Til en løsning av 31,0 g (0,097 mol) 2-brom-7-(4-klorfenyl)heptansyre i 250 ml absolutt ether, som inneholdt 0,5 ml methanol, ble under omrøring og ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 0,16 mol diazomethan i 300 ml absolutt ether inntil nitrogenutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet, og residuet ble kromatografert med toluen på kieselgel. Det ble erholdt 18,1 g (56 % av teor.) av 2-brom-7-(4-klorfeny1)heptansyremethylester, fargeløs olje. d) En blanding av 5,6 g (17 mmol) 2-brom-7-(4-klorfenyl )heptansyremethylester, 1,82 g (17 mmol) p-kresol,
7,0 g (50 mmol) kaliumcarbonat og 70 ml butanon ble oppvarmet i 36 timer til tilbakeløpstemperaturen. Det uorganiske bunnfall ble fraskilt, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i ether, løsningen ble vasket to ganger med 0,5 N natronlut, ble tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble kromatografert med toluen på kieselgel. Det ble erholdt 5,3 g (86 % av teor.) av 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-heptansyremethylester, fargeløs olje.
e) En blanding av 3,25 g (9 mmol) 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)heptansyremethylester, 15 ml 1 N kalilut og
45 ml methanol ble under omrøring i 3 timer oppvarmet til
40°C. Methanolen ble deretter avdampet i vakuum, den vandige løsning ble vasket med ether og surgjort med fortynnet saltsyre. Den utskilte olje ble tatt opp i ether, og etherløsningen ble tørket og inndampet. Residuet ble triturert med ligroin. Det ble erholdt 2,7 g (86 % av teor.) av 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)heptansyre, sm.p. 74-76°C.
Eksempel 10
7-( 4- klorfenyl)- 2-( 4- methylfenylthio) heptansyremethylester
Ifølge den i eksempel 9 d) beskrevne prosedyre ble det fra 6,0 g (18 mmol) 2-brom-7-(4-klorfenyl)heptansyremethylester, 2,23 g (18 mmol) p-thiokresol, 7,4 g (54 mmol) kaliumcarbonat og 75 ml butanon erholdt 3,7 g (54 % av teor.) av 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenylthio).)heptansyremethylester, fargeløs olje.
Eksempel 11
7-( 4- klorfenyl)- 2-( 4- methylfenylthio) heptansyre
En løsning av 3,27 g (26,3 mmol) p-thiokresol i 50 ml ethanol ble ved 0°C og under nitrogen tilsatt en løsning av 2,12 g (53 mmol) kaustiksoda i 5 ml vann, og blandingen ble omrørt i 10 min. Deretter ble en løsning av 8,4 g (26,3 mmol) 2-brom-7-(4-klorfenyl)heptansyre i 5 ml ethanol tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 6 timer ved romtemperatur, fikk stå over natten og ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, vasket med ether og surgjort med saltsyre. Den utskilte olje ble ekstrahert med methylenklorid. Ekstraktet ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av toluen og dioxan (5:1) på kieselgel. Utbytte: 6,6 g (69 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenylthio)-heptansyre, sm.p. 58-61°C.
Eksempel 12
7-( 4- klorfenyl)- 2-[( 4- methylfenyl) sulfinyl3heptansyreethylester
En løsning av 8,5 g (37,6 mmol) 4-methylfenylsulfinyl-eddiksyreethylester i 75 ml dimethylsulfoxyd ble først tilsatt 1,64 g (37,6 mmol) natriumhydrid i 55 % mineraloljesuspensjon og deretter 9,8 g (37,6 mmol) 5-(4-klorfenyl)-pentylbromid. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, ekstrahert med ether, ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av n-heptan og butanon (2:1) på kieselgel. Utbytte: 8,0 g (52 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfinyl]heptansyreethylester, fargeløs olje. Grunn-stoff analyse (teoretisk verdi i parentes): C: 65,17 (64,93), H: 6,51 (6,69 ) .
Eksempel 13
2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] octansyreethylester
Etter den i eksempel 1 a) beskrevne prosedyre ble det fra 40 mmol natriumethylat, 9,7 g (40 mmol) •( 4-methylf enyl) - sulfonyleddiksyreethylester og 7,26 g (44 mmol) n-hexyl-bromid i 100 ml ethanol erholdt 7,3 g (56 % av teor.) 2-[(4-
methylfenyl)sulfonyl]octansyreethylester, fargeløs olje.
På analog måte ble det fra (4-methylfenyl)sulfonyl-eddiksyreethylester og a) n-octylbromid erholdt: 2-([4-methylfenyl)sulfonyl-]decansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 52 % av teor.
Methylesteren av den anvendte syre er tidligere beskrevet av Ono e.a., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1716, som en fargeløs olje.
b) og n-decylbromid erholdt: 2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]dodecansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 57 %
av teor.
c) og n-tetradecylbromid erholdt: 2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]hexadecansyreethylester, sm.p. 38-40°C, utbytte
68 % av teor.
Methylesteren av den anvendte syre er tidligere beskrevet av Engel og Cowburn, J. Biomol. Struct.' Dyn. 1983, 1, 319.
Eksempel 14
2-[( 4- methylfenyl) sulfonyl] octansyre
Etter den i eksempel 1 b) beskrevne prosedyre ble det fra 4,75 g (14,5 mmol) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]octansyreethylester (eksempel 13) og 32 ml 1 N kalilut i 100 ml methanol erholdt 2,6 g (60 % av teor.) 2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]octansyre, sm.p. 111-123°C (eddiksyreethylester).
På analog måte ble det fra
a) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]decansyreethylester (eksempel 13 a) erholdt: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]decan-syre, sm.p. 116-118°C, utbytte 77 % av teor. b) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]dodecansyreethylester (eksempel 13 b) erholdt: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]dode-cansyre, sm.p. 71-73°C (ligroin), utbytte 92 % av teor.
Denne forbindelse er tidligere beskrevet av Takur og Nargund, Indian J. Chem., Sect. B 1977, 15 B, 287, som et potensielt tuberkulostatikum. c) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexadecansyreethylester (eksempel 13 c) erholdt: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexa-decansyre, sm.p. 87-90°C, utbytte 93 % av teor.
Eksempel 15
2- [( 4- methylfenyl) sulfonyl]- 4- methyl- 5- fenyl- 4- pentensyre
Etter den i eksempel 1 a) beskrevne prosedyre ble det fra 9,69 g (40 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethyl-ester, 40 mmol natriumethylat og 6,66 g (40 mmol) 2-methyl-3- fenyl-2-pentenylklorid i 100 ml absolutt ethanol erholdt
8,2 g (55 % av teor.) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-methyl-5-fenyl-4-pentensyreethylester, sm.p. 123-124°C (eddiksyreethylester/ligroin BM 13,889, og derav etter den i eksempel 1 b) beskrevne prosedyre: 6,8 g (90 % av teor.) 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-methyl-5-fenyl-4-pentensyre, klebrige krystaller. Natriumsaltet smelter ved 140-142°C.
På analog måte ble det fra
a) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-fenyl-4-pentenylbromid erholdt: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-fenyl-6-heptensyreethylester, sm.p. 46-49°C, utbytte 56 %, og derav: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-fenyl-6-heptensyre, fargeløs olje, utbytte 75 %, natriumsalt: sm.p. 144°C (spaltn.). b) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-methylfenyl)pentylbromid erholdt: 2-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]-7-(4-methylfenyl)heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 67 %, og derav: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(4-methylfenyl)heptansyre, fargeløs olje, utbytte 83 %. c) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 4-(4-klorfenyl)butylbromid erholdt: 6-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 74 %, og derav: 6-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexansyre, fargeløs olje, utbytte 99 %, natriumsalt: sm.p. 143-145°C. d) (3-klorfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 4-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-[(3-klorfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 69 %, og derav: 7-(4-klorfenyl)-2-[(3-klorfenyl)sulfonyl]heptansyre, sm.p. 104-106°C, utbytte 73 %. e) (4-methoxyfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 79 %, og derav: 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]heptansyre, sm.p. 58-65°C, utbytte 64 %. f) (3-trifluormethylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-[(3-trifluormethylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 52 %, og derav: 7-(4-klorfenyl)-2-[(3trifluormethylfenyl)sulfonyl]-heptansyre, sm.p. 107-108°C, utbytte 73 %, natriumsalt: sm.p. 147-150°C. g) (4-cyanofenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-[(4-cyanofenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 65 %. Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i parentes): C: 60,70 (60,89), H: 5,49 (5,57), N: 2,97 (3,22). h) (4-acetylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 2-[(4-acetylfenyl)sulfonyl] -7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 54 %. i) (1-nafthyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenyl)-2-[(1-nafthyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 71 %, og derav: 7-(4-klorfenyl)-2-[(1-nafthyl)sulfonyl]heptansyre, fargeløs olje, utbytte 63 %, natriumsalt: sm.p. 168-170°C. j) (4-methyl)sulfonyleddiksyreethylester og 6-(4-klorfenyl)hexylbromid erholdt: 8-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonylJoctansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 67 %, og derav: 8-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]octansyre, fargeløs olje, utbytte 71 %. k) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 4-(4-klorfenoxy)butylbromid erholdt: 6-(4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 67 %, og derav: 6- (4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]hexansyre, fargeløs olje, utbytte 82 %, natriumsalt: sm.p. 168-171°C. 1) (4-methyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-klorfenoxy)pentylbromid erholdt: 7-(4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, sm.p. 86-89°C, utbytte 87 %, og derav: 7- (4-klorfenoxy)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre, sm.p. 88-90°C, utbytte 87 %. m) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(4-methoxyfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(4-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, sm.p. 64-68°C, utbytte 56 %, og derav: 7-(4-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-heptansyre, fargeløs olje, utbytte 70 %, natriumsalt: sm.p. 72-80°C (spaltn.). n) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(3-trifluormethylfenyl)pentylbromid erholdt: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(3-trifluormethylfenyl)heptansyreethylester, sm.p. 56-58°C, utbytte 53 %, og derav: 2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-7-(3-trifluormethylfenyl)-heptansyre, sm.p. 62°C, utbytte 87 %. o) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(2-methoxyfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(2-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 64 %, og derav: 7-(2-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyre, fargeløs olje, utbytte 70 %, natriumsalt: sm.p. 75-
76°C.
p) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 5-(3-methoxyfenyl)pentylbromid erholdt: 7-(3-methoxyfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]heptansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 52 %,
og derav:
7-(3-methoxyfenyl)-2-t(4-methoxyfenyl)sulfonyl]heptansyre, fargeløs olje, utbytte 60 %, natriumsalt: sm.p. 84-85°C. q) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethylester og 3-(4-klorfenyl)-2-propinbromid erholdt: 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-pentinsyreethylester, sm.p. 78-79°C, utbytte 57 %, og derav: 5-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-4-pentin-syre, sm.p. 154-157°C, utbytte 76 %.
Eksempel 16
2-( aminocarbonyl)- 7-( 4- klorfenyl) heptansyre
a) En blanding av 9,0 g (34,4 mmol) 5-(4-klorfenyl)-pentylbromid, 5,2 g (34,4 mmol) 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)-undec-7-en og 18 ml vannfri benzen ble under omrøring tilsatt en løsning av 3,9 g (34,4 mmol) cyaneddiksyreethylester i 36 ml vannfri benzen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Den organiske fase ble deretter vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av n-heptan og butanon (2:1) på kieselgel. Det ble erholdt 8,8 g (87 % av teor.) 7-(4-klorfenyl)-2-cyanoheptansyreethylester, fargeløs olje. b) 12 g (41 mmol) 7-(4-klorfenyl)-2-cyanoheptansyre-ethylester og 96 g polyfosforsyre ble under omrøring oppvarmet i 3 timer til 100°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De forente ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble erholdt 10 g (78 % av teor.) 2-(aminocarbonyl)-7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester, sm.p. 110-111°C. c) En blanding av 7,8 g (25 mmol) 2-(aminocarbonyl)-
7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester, 25 ml 1 N kalilut og 100 ml methanol ble omrørt i 4 timer ved 40°C. Methanolen ble deretter avdampet, det vandige residuum ble avkjølt og surgjort med 2 N saltsyre. Den utskilte urene syre ble ekstrahert med methylenklorid, ekstraktet ble tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av eddikester og ligroin. Utbytte: 4,8 g (68 % av teor.) 2-(aminocarbonyl)-7-(4-klorfenyl)heptansyre, sm.p. 125-126°C.
På analog måte ble det fra 3-(4-klorfenyl)propylbromid og cyaneddiksyreethylester erholdt: a-1) 5-(4-klorfenyl)-2-cyanopentansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 74 % av teor. b-1) 2-(aminocarbonyl)-5-(4-klorfenyl)pentansyre-ethylester, sm.p. 99-101°C (eddikester/ligroin), fra 6-(4-klorfenyl)hexylbromid og cyaneddiksyreethylester erholdt: a-2) 8-(4-klorfenyl)-2-cyanooctansyreethylester, fargeløs olje, utbytte 87 % av teor.
b-2) 2-(aminocarbonyl)-8-(4-klorfenyl)octansyreethylester, sm.p. 121-122°C (eddikester/ligroin).
Eksempel 17
2- acetyl- 7-( 4- klorfenyl) heptansyreethylester
Til en løsning av 23 mmol natriumethylat i 18 ml ethanol ble under omrøring dråpevis tilsatt en løsning av 6,0 g (46 mmol) aceteddiksyreethylester i 6 ml absolutt ethanol. Reaksjonsløsningen ble omrørt i ytterligere 15 min. for å fullføre saltdannelsen, og løsningen ble deretter tilsatt en løsning av 6,0 g (23 mmol) 5-(4-klorfenyl)pentyl-bromid i 6 ml absolutt ethanol. Blandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling og ble deretter fullstendig inndampet. Residuet ble tilsatt vann, og blandingen ble nøytralisert med 2 N saltsyre. Den organiske fase ble ekstrahert med ether, de forente ekstrakter ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av n-heptan og butanon på kieselgel. Utbytte: 5,8 g (81 % av teor.) 2-acetyl-7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester, farge-løs olje.
Eksempel 18
5-( 4- klorfenyl)- 2-[ 3-( 4- klorfenyl)- 2- propln- l- yl]-2-[(4-methylfenyl) sulfonyl]- 4- pentinsyreethylester
Etter den i eksempel 1 a) beskrevne prosedyre ble det fra 7,8 g (34 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyleddiksyreethyl-ester, 68 mmol natriumethylat og 16,5 g (68 mmol) 3-(4-klorfenyl )-2-propin-l-ylbromid erholdt 8,1 g (44 % av teor.) av tittelforbindelsen, sm.p. 90-93°C.
Eksempel 19
2-( aminocarbonyl)- 7-( 4- klorfenyl) heptansyreethylester
Til en løsning av 5,6 g (17 mmol) 2-(klorcarbonyl)-7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester i 50 ml methylenklorid ble ved -5-l0°C dråpevis tilsatt en mettet løsning av gassformig ammoniakk i 25 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur, ammoniumklorid ble fraskilt, filtratet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av toluen og dioxan (5:1) på kieselgel. Det ble erholdt 3,6 g (68 % av teor.) 2-(aminocarbonyl)-7-(4-klorfenyl)heptansyreethylester, sm.p. 110-111°C.
Eksempel 20
Ved egnet valg av utgangskomponenter og reaksjons-betingelser er" analogt med de foregående eksempler følgende forbindelaer fremstilt: 10-(4-klorfenyl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyl]decansyre, Na-saltet: Smeltepunkt 160 °C.
7-(4-klorfenyl)-2-[(dimethylamino)carbonyl]heptansyre, olje, (ester). Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i parentes): C: 63,51 (63,61), H: 7,96 (7,71), N: 4,29 (4,12).
7-(4-klorfenyl)-2-[(morfolino)carbonyl]heptansyre, olje, (ester). Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i parentes): C: 62,91 (62,90), H: 7,57 (7,39), N: 3,68 (3,67).
7-(4-klorfenyl)-2-[(4-fenylpiperazino)carbonyl]heptansyre, olje, (ester). Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i parentes): C: 68,33 (68,33), H: 6,89 (7,28), N: 6,25 (6,13).
7-(4-klorfenyl)-2-[(piperidino)carbonyl]heptansyre,
olje, (ester). Grunnstoffanalyse (teoretisk verdi i paren-
tes): C: 65,99 (66,39), H: 7,70 (7,96), N: 3,75 (3,69).
7-fenyl-2-[(2-fenylethyl)sulfonyl]heptansyre, Na-
saltet: Smeltepunkt 156-159 °C.

Claims (3)

  1. Analogifremgangsåte for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater av generell formel I
    hvori R^ betegner en eventuelt med halogen, C^-C4-alkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkanoyl eller trifluoromethyl substituert fenyl eller fenyloxyrest, R^ betegner hydrogen, en lavere alkylrest eller gruppen R^-A-, så vel for det tilfelle at X betegner cyanogruppen, en alkylcarbonylamino- eller aminogruppe, A betegner eh rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med 3-8 carbonatomer som utviser en kjedelengde på minst 3 carbonatomer, X betegner cyano- eller en gruppe av formel -B-R^ eller -D-NR.R_, hvori 4 5 B betegner 0, S, SO, S02> OS02> NHS02 eller CO, D betegner en valensstrek, S02 eller CO, R3 betegner en C^-C^-alkyl-, trifluoromethyl-, fenyl-C^- C^-alkyl-, fenyl-eller naftylgruppe hvorved den respektive fenylgruppe eventuelt kan være substituert med halogen, C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoxy-, lavere alkanoyl, trifluormethyl, cyano- eller lavere dialkylamino. R. og R5 betegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe eller R4 og R,_ betegner sammen en C^-C^-alkylengruppe som er avbrutt av 0 eller NR,, hvor R. betegner en 6 6 fenylgruppe, så vel som deres fysiologiske akseptable salter og estere, med det forbehold at for det tilfelle a) at når A er en alkylengruppe med 3 carbonatomer, a^) kan i alle tilfeller fenylresten i gruppen R^ ikke betegne usubstituert fenylrest, og a^) X kan ikke betegne gruppen -CN, eller NR^R,., b) at når X er en rest av formel -SCH^, kan R2 ikke betegne methyl, c) at når X er gruppen -NH2, kan R-^A- ikke betegne 4-fenylbutyl eller 4-(4-methoxyfenyl)butyl, d) at når X er gruppen -COCH^, kan R^A- ikke betegne 3-(2-klorfenyl)propyl eller 5-(4-methoxyfenyl)pentyl, karakterisert ved at A) på i og for seg kjent måte en forbindelse av generell formel II, hvori Z1 betegner -COOR7, -CN, -SO-R3, -S02-R3, eller -CONH2, Z2 betegner hydrogen, C^-C^alkyl eller -NH-Rg, W betegner -COOR^ eller en annen gruppe som er overfør- bar i carboxylfunksjonen, R7 betegner C^-C^-alkyl, og R 8 betegner en aminobeskyttelsesgfuppe som acetyl- eller fthalimido-, og R3 har den ovenfor angitte betydning, enten a) alkyleres med en forbindelse av generell formel III, hvori R1 og A har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en reaktiv rest som en halogen- eller tosylat-gruppe, eller b) de fra detovenfor angitte fremgangsmåtetrinn, erholdte forbindelser av generell formel IV hvori Z^ betegner COOR7 og Z^ betegner hydrogen, omsettes på i og for seg kjent måte med et halogeneringsmiddel og overføres ved hjelp av decarboxylering til reaktive forbindelser av generell formel IV, hvori Zj betegner hydrogen og Z^ betegner halogen, og disse reaktive forbindelser videre omsettes med b.j) en gruppe av formel vi, H-B-R3 (VI) hvori B betegner 0, S eller NHS02 og R3 har den ovenfor angitte betydning, til forbindelsen hvori R^, A, W, B og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller b2) med en gruppe av formel VI', HNR4R5 (<vi*> > hvori R4 og R5 har den ovenfor angitte betydning, til forbindelsen og i tilslutning til kondensasjonen at gruppen W i de således erholdte forbindelser av formel IV overføres i de frie carboxylsyrer, deres salter eller estere, eller B) En forbindelse av generell formel IV, hvori Z^ og Z2 sammen betegner en oxofunksjon, først omsettes med et reduksjonsmiddel eller en metallorganisk forbindelse av generell formel VII, hvori R2 har den ovenfor angitte betydning og M betegner et alkali- eller jordalkalimetall, og at den erholdte forbindelse IV, hvori Zi nå betegner en rest av formel R2 og Z2, betegner hydroxylgruppen, på i og for seg kjent måte acy-leres med et sulfonylklorid av generell formel VIII, eller et carboxylsyreklorid av generell formel IX, hvori R 3 har den ovenfor angitte betydning, og i tilslutning dertil at eventuelt gruppen W overføres i den frie carbox-ylsyre, dens salter eller estere.
  2. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2 - 4-methylfenyl)sulfonylj-4-pentinsyre-ethylester og 5-(4-klorfenyl)-2 - 4-methylfenyl)sulfonyl]-4-pentinsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser anvendes.
  3. 3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)heptansyremethylester og 7-(4-klorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)heptansyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser anvendes.
NO871059A 1985-07-16 1987-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater. NO166939C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853525284 DE3525284A1 (de) 1985-07-16 1985-07-16 Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
PCT/EP1986/000406 WO1987000521A2 (en) 1985-07-16 1986-07-10 New carboxylic acid derivatives, their manufacturing process, use and medicines containing these compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871059D0 NO871059D0 (no) 1987-03-13
NO871059L NO871059L (no) 1987-03-13
NO166939B true NO166939B (no) 1991-06-10
NO166939C NO166939C (no) 1991-09-18

Family

ID=6275845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871059A NO166939C (no) 1985-07-16 1987-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4933367A (no)
EP (1) EP0226636B1 (no)
JP (1) JPS63500310A (no)
KR (1) KR870700599A (no)
AT (1) ATE40681T1 (no)
AU (2) AU595814B2 (no)
CA (1) CA1316922C (no)
DD (1) DD254193A5 (no)
DE (2) DE3525284A1 (no)
DK (1) DK100487A (no)
ES (1) ES2001163A6 (no)
FI (1) FI871143A (no)
GR (1) GR861803B (no)
IL (1) IL79379A0 (no)
NO (1) NO166939C (no)
NZ (1) NZ216830A (no)
PH (1) PH25313A (no)
PT (1) PT82987B (no)
SU (1) SU1708156A3 (no)
WO (1) WO1987000521A2 (no)
ZA (1) ZA865192B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01500198A (ja) * 1986-05-29 1989-01-26 イー・アイ・デユポン・ド・ネモアース・アンド・コンパニー シリルケテンアセタールのアシル化およびスルホン化
DE3700729A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3935512A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neues herstellungsverfahren fuer verbindungen mit wertvollen pharmakologischen eigenschaften sowie neue zwischenprodukte zur herstellung dieser verbindungen
DE4112103C2 (de) * 1991-02-18 1994-07-14 Matthias Mueller Verwendung von Essigsäure zur Regulierung der Blutzuckerwerte
JP2785162B2 (ja) * 1991-04-05 1998-08-13 富士写真フイルム株式会社 写真用ポリエステル支持体およびハロゲン化銀写真感光材料
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US6720450B2 (en) 2001-12-13 2004-04-13 North Carolina State University Pesticidal activity of functionalized cyclopropanes
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
JP2008500358A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 メタボレックス インコーポレーティッド Ｐｐａｒのモジュレーターとしての、二環式の置換されたトリアゾール、およびこれらの調製方法
CA2567437A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
EP2207767A1 (en) * 2007-10-12 2010-07-21 The Government of the U.S.A. as represented by The Secretary of the dept. of Health & Human Services Therapeutic applications of fatty acid amide hydrolase inhibitors
CN114075106B (zh) * 2020-08-12 2023-09-12 广东省稀有金属研究所 一种脂肪醇醚羧酸的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562330A (en) 1968-07-18 1971-02-09 Parke Davis & Co 2-phenoxy-4- and 5-phenyl-butyl and -pentyl-amines and salts
BE760034A (fr) * 1969-12-08 1971-06-08 Ici Ltd Production d'esters
DE2162038A1 (de) * 1970-05-05 1972-08-17 William H Rorer Ine , Fort Washington, Pa (V St A ) Verfahren zur Herstellung von synthe tischen Alkansauren und deren Derivaten
ATE3291T1 (de) * 1979-09-07 1983-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte oxirancarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1987000521A3 (fr) 1987-03-12
ATE40681T1 (de) 1989-02-15
GR861803B (en) 1986-11-10
DK100487D0 (da) 1987-02-26
AU5988086A (en) 1987-01-22
IL79379A0 (en) 1986-10-31
US4933367A (en) 1990-06-12
KR870700599A (ko) 1987-12-30
NO871059D0 (no) 1987-03-13
JPS63500310A (ja) 1988-02-04
NO871059L (no) 1987-03-13
PT82987B (pt) 1988-07-01
FI871143A0 (fi) 1987-03-16
EP0226636B1 (de) 1989-02-08
PH25313A (en) 1991-04-30
NO166939C (no) 1991-09-18
CA1316922C (en) 1993-04-27
EP0226636A1 (de) 1987-07-01
DD254193A5 (de) 1988-02-17
ES2001163A6 (es) 1988-05-01
AU595814B2 (en) 1990-04-12
WO1987000521A2 (en) 1987-01-29
ZA865192B (en) 1987-03-25
PT82987A (de) 1986-08-01
AU6194286A (en) 1987-02-10
FI871143A (fi) 1987-03-16
DE3662041D1 (en) 1989-03-16
NZ216830A (en) 1990-11-27
DE3525284A1 (de) 1987-01-29
SU1708156A3 (ru) 1992-01-23
DK100487A (da) 1987-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166939B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrederivater.
PT89913B (pt) Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de tiazolidinodiona
AP261A (en) Phenylacetamides derivatives.
HU219639B (hu) N-[(3-ureido- és -tioureido-szulfonil-fenil)-alkil]-benzamid-származékok, eljárás ezek előállítására, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU204029B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DK146386B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf
JP2695852B2 (ja) 薬剤組成物
PT88180B (pt) Processo para a preparacao de derivados alquilaminoalcoxifenilo
US5700819A (en) 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
BG62067B2 (bg) Нови естери на сулфонови киселини с хидроксикумарини,метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
HU226134B1 (en) Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
PT743301E (pt) Benzoilguanidinas contendo fluor
NZ198941A (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions
NO330215B1 (no) Anvendelse av benzensulfonyl(tio)ureaforbindelser,produkt og farmasoytisk preparat omfattende ±n eller flere slike forbindelser
JP2939909B2 (ja) 抗血小板剤としてのアリールピラゾール誘導体
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
NO315159B1 (no) Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene
US3322821A (en) Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives
EP0525888A1 (en) New catechol type non-steroidal drugs as 5-alpha reductase inhibitors
SK284325B6 (sk) Substituované tiofénsulfonylmočoviny a - tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje
PT98531B (pt) Processo para a preparacao de amidobenzenos e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti