PL217133B1 - Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków - Google Patents
Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy lekówInfo
- Publication number
- PL217133B1 PL217133B1 PL391695A PL39169510A PL217133B1 PL 217133 B1 PL217133 B1 PL 217133B1 PL 391695 A PL391695 A PL 391695A PL 39169510 A PL39169510 A PL 39169510A PL 217133 B1 PL217133 B1 PL 217133B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- bromododecanoyl
- methoxydodecanoyl
- tetradecanoyl
- ethylthiododecanoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Ujawniono pochodne 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, które charakteryzują się bardzo wysoką aktywnością przeciwwirusową, zarówno w stosunku do szczepu dzikiego HIV-1, jak i jego szczepów opornych, przy całkowitym braku cytotoksyczności w stężeniach terapeutycznych, czyli nadzwyczaj wysokim indeksem selektywności. Ze względu na bardzo niską toksyczność związki te mogą być stosowane we wszystkich stadiach AIDS, również w fazie końcowej tj. w momencie, gdy ilość limfocytów T4 u pacjentów spada poniżej 200/µL krwi obwodowej. Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny, według wynalazku, wytwarza się poprzez transformację znanego związku 4'-etynylostawudyny.
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 5'-O-estrowe pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny (4'-etynylostawudyny, 4'-E-d4T) o wysokiej aktywności i selektywności przeciwko wirusowi ludzkiego nabytego niedoboru immunologicznego (HIV-1), w tym przeciwko jego szczepom opornym, oraz szczepom wykazującym oporność wielolekową (MDR), będące 5'-O-estrami 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, lub 12-azydododekanoilową, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki farmaceutyczne.
Nowe związki według wynalazku są prolekami selektywnego inhibitora retrowirusa HIV-1 i jego odwrotnej transkryptazy (HIV RT), 4'-etynylostawudyny (4'-Ed4T), wymagającymi wewnątrzkomórkowego hydrolitycznego rozszczepienia do 4'-Ed4T, a następnie jej wewnątrzkomórkowej aktywacji fosforylacji przez kinazy gospodarza do jej nukleozydo-5'-trifosforanu.
W dotychczasowym stanie wiedzy znane jest sześć 5'-O-mirystoilowych pochodnych 2',3'-dideoksy-3'-fluorotymidyny (to jest pochodnych FLT), należących do najbardziej aktywnych inhibitorów HIV w rozmaitych komórkach T (Parang et al., Nucleosides Nucleotides 1998, 17, 987-1008), znacznie silniejszych niż standardowy lek AZT. Niestety, uwolniona w komórkach, FLT jest w stosunku do nie zakażonych limfocytów bardziej toksyczna od AZT (Balzarini J., Baba M., Pauwels R., Herdewijn P., De Clercq E. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847-2856). Badania kliniczne wykazały, że trombocytopenia i anemia są toksycznymi efektami, które ograniczają dawkę (Baizarini J., Baba M., Pauwels R., Herdewijn P., De Clercq E. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847-2856), w związku z czym zaniechano dalszych badań klinicznych. Te niekorzystne efekty uboczne skłoniły Zgłaszającego do poszukiwań nowych związków z klasy pochodnych 4'-etynylostawudyny.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne według wynalazku z nowej grupy 5'-O-podstawionych pochodnych 4'-etynylostawudyny uzyskane sposobem według wynalazku, należą do związków o charakterze proleków wykazujących bardzo silne i selektywne działanie antyretrowirusowe przy całkowitym braku cytotoksyczności w stężeniach terapeutycznych.
Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV-1), w tym przeciwko jego szczepom opornym, zwłaszcza szczepom o oporności wielolekowej, stanowią 5'-O-estry 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową lub 12-azydododekanoilową.
Pochodne według wynalazku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza:
- grupę tetradekanoilową, dla związku WA37,
- grupę 12-bromododekanoilową dla związku WA38,
- grupę 12-metoksydodekanoilową dla związku WA40,
- grupę 12-etylotiododekanoilową dla związku WA42, a
- grupę 12-azydododekanoilową dla związku WA39.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi 4'-etynylostawudyny (WA32) są związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową oraz 12-azydododekanoilową, czyli związki o symbolach odpowiednio WA37, WA38 i WA39, o wartościach współczynnika oporności (Rf) lepszych od samej 4'-etynylostawudyny.
Nieoczekiwanie okazało się także, że nowe pochodne 4'-etynylostawudyny według wynalazku, posiadające w pozycji 5'-O-etynylostawudyny grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, lub 12-azydododekanoilową (o symbolach WA37, WA38, WA40, WA42, WA39), w komórkach deClPhRTM charakteryzują się bardzo wysoką aktywnością przeciwwirusową zarówno w stosunku do szczepu dzikiego HIV-1, jak i jego szczepów opornych oraz szczepów o oporności wielolekowej (Tabela 1), przy całkowitym braku cytotoksyczności w stężeniach terapeutycznych (CC50 > 200 μΜ).
Ze względu na bardzo niską toksyczność związki tego typu mogą być stosowane we wszystkich stadiach AiDS, również w fazie końcowej tj. w momencie, gdy ilość limfocytów T4 u pacjentów spada poniżej 200^L krwi obwodowej.
Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny, według wynalazku, do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV-1), w tym przeciwko jego szczepom opornym i szczepom o oporności wielolekowej, będące 5'-O-estrami 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodePL 217 133 B1 kanoilową, 12-etylotiododekanoilową, lub 12-azydododekanoilową wytwarza się poprzez transformację znanego związku 4'-etynylostawudyny (WA32, gdzie R oznacza wodór) [Tabela 1].
Sposób wytwarzania 5'-O-podstawionych pochodnych 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, o symbolach odpowiednio WA37, WA38, WA40, WA42, według wynalazku polega na tym, że otrzymuje się je przez działanie odpowiedniego halogenku wyżej wymienionego kwasu tłuszczowego o wzorze RX, gdzie R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, na związek o symbolu WA32, (gdzie R oznacza wodór) w obecności dimetyloaminopirydyny w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, przez jedną godzinę [Schemat I].
Sposób wytwarzania 5'-O-podstawionej pochodnej 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę 12-azydododekanoilową (WA39), według wynalazku polega na tym, że otrzymuje się ją przez działanie azydku sodu na związek WA38 w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalną formę leku, która zawiera znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, według wynalazku, a jako składnik czynny zawiera pochodne o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową i/lub 12-azydododekanoilową.
Farmaceutycznie dopuszczalna forma leku, o charakterze proleku 4'-etynylostawudyny, o wysokiej aktywności przeciwko wirusowi ludzkiego nabytego niedoboru immunologicznego (HIV-1) i niskiej cytotoksyczności, zawiera znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, a jej składnikiem czynnym jest związek lub mieszanina związków wybranych z grupy obejmującej związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, lub 12-azydododekanoilową, tj. związki o symbolach WA37, WA38, WA40, WA42, WA39, hydrolizowane w komórce przez esterazy do związku o symbolu WA32.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d I
Ogólna metoda syntezy 5'-mirystoilowych pochodnych 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-4'-etynylotymidyny
Do roztworu odpowiedniego kwasu tłuszczowego (1 mmol) w suchym dichlorometanie (20 ml) wkroplono chlorek kwasu szczawiowego (0,2 ml, 2,1 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Suchą pozostałość rozpuszczono w 10 ml suchego dichlorometanu i wkroplono do chłodzonego w wodzie z lodem roztworu 4'-etynylostawudyny (248 mg, 1 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) (176 mg, 1,4 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 20 min a następnie w temp. pokojowej przez 2 h. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (2 x 50 ml) i wodą (2 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią do sucha. Suchą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ dichlorometan-metanol (0-2% metanolu), otrzymując produkty WA38, WA40, WA42.
1-(5-O-(12-bromododekanoilo)-2,3-dideoksy-2,3-didehydro-4-etynylo-3-D-rybofuranozylo)-tymina (WA38)
Wydajność; 325 mg, TLC (żel krzemionkowy) Rf (CHCI3:MeOH 97:3) 0.57; UV Xmax (MeOH) 265 nm; MS (M+H)+ 510.
1-(2,3-dideoksy-2,3-didehydro-4-etynylo-5-O-(12-metoksydodekanoilo)-B-D-rybofuranozylo)-tymina (WA40)
Wydajność 230 mg, 50%; TLC (żel krzemionkowy) Rf (CHCl3:MeOH 97:3) 0.48; UV Xmax (MeOH) 265 nm; MS (M+H)+ 461.
1-(2,3-dideoksy-2,3-didehydro-5-O-(11-etylotioundekanoilo)-4-etynylo)-3-D-rybofuranozylo)-tymina (WA42)
Wydajność 214 mg, 45%; TLC (żel krzemionkowy) Rf (CHCl3:MeOH 97:3) 0.58; UV Xmax (MeOH) 265 nm; MS (M+H)+ 477.
P r z y k ł a d II
1-(2,3-dideoksy-2,3-didehydro-4-etynylo-5-O-tetradekanoilo-3-D-rybofuranozylo)-tymina (WA37)
PL 217 133 B1
Chlorek mirystoilu (0,27 ml, 1 mmol) wkroplono do chłodzonej w wodzie z lodem mieszaniny 4'-etynylostawudyny (248 mg, 1 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (176 mg, 1,4 mmola) w suchym dichlorometanie (20 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h, a następnie 2 h w temp. pokojowej. Roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (2 x 50 ml) i wodą (2 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując chloroform jako środek eluujący. Otrzymano oleisty związek WA37 (323 mg, 66%); TLC (żel krzemionkowy) R, (CHCferMeOH 97:3) 0.58; UV Xmax (MeOH) 265 nm; MS (M+H)+ 459.
P r z y k ł a d III
1-(5-O-(12-azydododekanoilo)-2,3-dideoksy-2,3-didehydro-4-etynylo-B-D-rybofuranozylo)-tymina (WA39)
Do roztworu 1-(5-O-(12-bromododekanoilo)-2,3-dideoksy-2,3-didehydro-4-etynylo-3-D-rybofuranozylo)-tymina (254 mg, 0,5 mmola) w dimetyloformamidzie (2,5 ml) dodano azydek sodu (46 mg, 0,7 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie (50 ml) i przemyto wodą (2 x 50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano pod próżnią do sucha. Oleistą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano chloroformem otrzymując oleisty związek WA39 (195 mg, 83%); TLC (żel krzemionkowy) Rf (CHCfeiMeOH 97:3) 0.56; UV Xmax (MeOH) 265 nm; MS (M+H)+ 472.
P r z y k ł a d IV
Zbadano aktywność przeciwwirusową (EC50) i cytotoksyczność (CC50) pochodnych otrzymanych w przykładach I - III, w systemie komórkowym deClPhRTM metodami opisanymi poniżej.
Oznaczanie aktywności przeciwwirusowej
W pełni infekcyjne wirusy HIV-1 otrzymano ze sklonowanych próbek prowirusowego DNA kodujących szczep dziki HIV-1 i szczepy wirusa opornego na leki po transfekcji prowirusowego DNA do komórek ssaczych. Po przeprowadzeniu ekspresji białka wirusa i uformowaniu się cząstek, supernatant hodowli zebrano i użyto do zakażenia wskaźnikowej linii komórkowej. Linia ta ekspresjonuje receptory i koreceptory konieczne do infekcji HIV, jak również bakteryjny gen LacZ kodujący β-galaktozydazę pod kontrolą długiego powtórzenia końcowego (LTR). W układzie tym ilość β-galaktozydazy jest wprost proporcjonalna do stopnia replikacji wirusa. Aktywność β-galaktozydazy jest oznaczana w obecności bezbarwnego substratu, który po reakcji enzymatycznej daje żółty produkt absorbujący przy 405 nm. Następnie zmiany odczytu kolorymetrycznego w obecności związku testującego zostają użyte do wyznaczenia % inhibicji wirusa, po normalizacji, zgodnie z wartościami absorbancji dla pozytywnych (zawierających lek anty-HIV) i negatywnych (niezawierających) miseczek kontrolnych na każdej z płytek, zawierających 96 miseczek każda. W celu oznaczenia 50% efektywnego stężenia (EC50) inhibitora badano próbki w określonym zakresie stężeń. Procentowe dane dotyczące inhibicji w funkcji stężenia leku zostały obliczone metodą ekstrapolacji EC50 z wzorcowej krzywej statystycznej uzyskanej przy pomocy programu modelującego.
Oznaczanie cytotoksyczności: test żywotności komórki Alamar Blue™
Test żywotności komórki Alamar BlueTM (Invitrogen) jest fluorymetryczną metodą oznaczania liczby komórek zdolnych do życia. Odczynnik Alamar BlueTM zawiera przenikający do komórki, niefluoryzujący barwnik błękitny, resazurin, który ulega przemianie w różowy, fluoryzujący barwnik resorufin w odpowiedzi na aktywność reduktaz obecnych w cytozolu, w mitochondriach oraz w retikulum endoplazmatycznym. Dlatego przemiana resazurinu w resorufin zachodzi tylko w żywych komórkach. Test wykonuje się dodając 20 μL odczynnika Alamar BlueTM wprost do naczynia z kulturą komórkową. Po
6-godzinnej inkubacji w 37°C monitoruje się sygnał fluorescencyjny przy długościach fali wzbudzenia 545 nm i emisji - 590 nm. Ilość produktu reakcji - resorufinu mierzona fluorescencją jest wprost proporcjonalna do liczby żywych komórek w kulturze, co pozwala na obliczenie wartości CD50.
Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
PL 217 133 B1
T a b e l a 1
Aktywność przeciwko HIV-1 (EC50), współczynnik oporności (Rf)* i cytotoksyczność (CC50) myristoilowych pochodnych 4'-etynylostawudyny (4'-E-d4T) w komórkach deCIPhRTM
| Związek | Szczep wirusa HIV-1 | Cytotoksyczność | ||
| Dziki** | Oporny 7005695 | Oporny QCR8 | ||
| EC50 (nM) | Rf* | Rf* | CC50 (nM) | |
| 4'-£-d4T (WA32) | 90 | 17,3 | 1,4 | >200 000 |
| WA37 | 54 | 23,7 | 1,3 | >200 000 |
| WA38 | 130 | 10,4 | 1 | >200 000 |
| WA39 | 73 | 12,2 | 0,8 | >200 000 |
| WA40 | 48 | 17,4 | 2,3 | >200 000 |
| WA42 | 43 | 16,12,3 | >200 000 |
*Współczynnik oporności Rf=EC50 mutanta/EC50 szczepu dzikiego ** NL4-3 cytotropowy szczep (CXCR4 - tropowy)
Claims (7)
1. Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV-1), wykazujących oporność wielolekową, będące 5'-O-estrami 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, lub 12-azydododekanoilową.
2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że przedstawione są ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza dla związku 2 grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, 12-azydododekanoilową.
3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1, R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową oraz 12-azydododekanoilową.
4. Sposób wytwarzania 5'-O-podstawionych pochodnych 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową, znamienny tym, że otrzymuje się je przez działanie odpowiedniego halogenku wyżej wymienionego kwasu tłuszczowego o wzorze RX, gdzie R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, na związek o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, w obecności dimetyloaminopirydyny w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, przez jedną godzinę.
5. Sposób wytwarzania 5'-O-podstawionej pochodnej 4'-etynylostawudyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę 12-azydododekanoilową, znamienny tym, że działa się azydkiem sodu na związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę 12-bromododekanoilową, w dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej.
6. Farmaceutycznie dopuszczalna forma leku, zawierająca znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera pochodne o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową i/lub 12-azydododekanoilową, jak określono w zastrz. 1.
7. Forma według zastrz. 6, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera mieszaninę któregokolwiek ze związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę tetradekanoilową, 12-bromododekanoilową, 12-metoksydodekanoilową, 12-etylotiododekanoilową lub 12-azydododekanoilową, z 4'-etynylostawudyną.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391695A PL217133B1 (pl) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków |
| EP10172853A EP2402358A3 (en) | 2010-06-30 | 2010-08-15 | 2',3'-Didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylothymidine derivatives for treatment infections caused by human immunodeficiency virus (HIV) multidrug resistant strains, method of their synthesis and pharmaceutically acceptable forms of drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL391695A PL217133B1 (pl) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL391695A1 PL391695A1 (pl) | 2012-01-02 |
| PL217133B1 true PL217133B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=44774212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL391695A PL217133B1 (pl) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2402358A3 (pl) |
| PL (1) | PL217133B1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220156884A (ko) | 2020-03-20 | 2022-11-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| WO2023205786A1 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Rome Therapeutics, Inc. | Didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidines and related compounds and their use in treating medical conditions |
-
2010
- 2010-06-30 PL PL391695A patent/PL217133B1/pl unknown
- 2010-08-15 EP EP10172853A patent/EP2402358A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL391695A1 (pl) | 2012-01-02 |
| EP2402358A2 (en) | 2012-01-04 |
| EP2402358A3 (en) | 2012-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1589026B1 (en) | 4'-C-Substituted-2-Haloadenosine derivative | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| WO2003062256A1 (en) | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents | |
| NO172543B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider | |
| Van Poecke et al. | Synthesis and inhibitory activity of thymidine analogues targeting Mycobacterium tuberculosis thymidine monophosphate kinase | |
| WO2009073506A2 (en) | Nucleoside prodrugs and uses thereof | |
| NZ221412A (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives | |
| CN112028836B (zh) | 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| NO171507B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nukleotidderivater | |
| WO2000053603A9 (en) | 2-hydroxy methylcyclopro pylidenemethyl purines and -pyrimidines as antiviral agents | |
| Mehellou et al. | An investigation into the anti-HIV activity of 2′, 3′-didehydro-2′, 3′-dideoxyuridine (d4U) and 2′, 3′-dideoxyuridine (ddU) phosphoramidate ‘ProTide’derivatives | |
| Fiene et al. | Inhibitors for the bacterial ectonucleotidase Lp1NTPDase from Legionella pneumophila | |
| Meneghesso et al. | Synthesis and biological evaluation of purine 2′‐fluoro‐2′‐deoxyriboside ProTides as anti‐influenza virus agents | |
| PL217133B1 (pl) | Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków | |
| Mackman et al. | Synthesis, anti-HIV activity, and resistance profiles of ribose modified nucleoside phosphonates | |
| Sun et al. | One-pot synthesis of hydrogen phosphonate derivatives of d4T and AZT | |
| WO1994014831A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| Shimizu et al. | The synthesis and biological properties of some aryl bis (nucleosid-5′-yl) phosphates using nucleosides with proven anti-HIV activity | |
| Rosowsky et al. | Nucleosides. 1. 9-(3'-Alkyl-3'-deoxy-. beta.-D-ribofuranosyl) adenines as lipophilic analogs of cordycepin. Synthesis and preliminary biological studies | |
| Vu et al. | 4′-C-methyl-2′-deoxyadenosine and 4′-C-ethyl-2′-deoxyadenosine inhibit HIV-1 replication | |
| CN106866549A (zh) | 一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途 | |
| US6914052B2 (en) | Selective anti-viral nucleoside chain terminators | |
| Srivastav et al. | In vitro anti-mycobacterial activities of various 2'-deoxyuridine, 2'-arabinouridine and 2'-arabinofluoro-2'-deoxyuridine analogues: synthesis and biological studies | |
| PL217132B1 (pl) | Modyfikowane 2',3'-dideoksynukleozydy do leczenia zakażeń szczepami ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazującymi oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalna forma leku | |
| Jan et al. | AZT-5′-(p-bromophenyl methoxyalaninyl phosphate) as a potent and non-toxic anti-human immunodeficiency virus agent |