JP2019513803A - ヒストンデメチラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月19日に出願され、かつすべての目的のために本明細書に全体として組み込まれる、米国特許出願第62/324,813号の優先権の利益を主張する。
本実施形態は、概して、ヒストンデメチラーゼの活性を調整するための化合物、医薬組成物および方法に関する。
R1は、ハロゲン、−CH2G、−NHG、または−OGであり、ここでGは−X−Yであり、式中、Xは水素またはC1アルキルであり、Yは随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり;
R2はハロゲンまたはCF3であり;
R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2OH、−CHCH3OHまたは−C(CH3)2OHである。
Zは、独立して、少なくとも1つの水素、ハロゲン、−OH、−CN、または、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7カルボシクリル、C3−C7カルボシクリルオキシ、C4−C12カルボシクリルアルキル、C4−C12カルボシクリルアルコキシ、C1−C6アルキニル、C1−C6アルケニル、C6−C10アリール、C6−C10アリールオキシ、C6−C10アリール−S−、C7−C14アラルコキシ、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールオキシ、である。
式中、R2はハロゲンまたはCF3であり;
R3は、水素、ハロゲン、−OH、−OR6、−N(R6)2、または随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、それぞれのR6は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−OH、OR6、−N(R6)2、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、CHF2、CH2F、CF3、CH2OH、CHCH3OHまたはC(CH3)2OHである。
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が事象または状況が生じた際の例と、事象または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリール基が置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。部分、ラジカルまたは置換基のリストでは、リストの始めに「随意に置換される」の使用が表示され、リストのすべてのメンバーは随意に置換される。一般に、文脈または言葉がそうでないことを示さない限り、本明細書に記載の化学基またはラジカルは、随意に置換される。
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換された化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌や腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、膵癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、白血病、または黒色腫などを処置するのに役立つことがある。上記のように、他に記載のない限り、化合物への全ての言及は、その薬学的に許容される塩を含む。
式中、R1は、ハロゲン、CH2G、NHGまたはOGであり、
式中、Gは水素、アルキル、または−X−Yであり、
ここで、Xは水素または−C1アルキレンであり、
Yは、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アダマンチル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、インダニル、インドリル、ナフチル、随意に置換された1,2−ジヒドロナフチル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、または、チオクロマニル、または、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−OvRc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa、−Rb−S(O)tORa、−Rb−S(O)tORa、または−Rb−S(O)tN(Ra)2であり、
ここで、それぞれのRaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのRbは、独立して、直接結合、または直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
それぞれのRcは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、tは1または2であり;
R2はハロゲンまたはCF3であり;および、
R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、CHF2、CH2F、CF3、CH2OH、CHCH3OHまたはC(CH3)2OHである。
Zは、独立して、少なくとも1つの水素、ハロゲン、−OH、−CN、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシル、C3−C7カルボシクリル、C3−C7カルボシクリルオキシ、C4−C12カルボシクリルアルキル、C4−C12カルボシクリルアルコキシ、C1−C6アルキニル、C1−C6アルケニル、C6−C10アリール、C6−C10アリールオキシ、C6−C10アリール−S−、C7−C14アラルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシである。
式中、R2がハロゲンまたはCF3であり;
R3とR4は、各々独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OR6、−N(R6)2、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、それぞれのR6は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
および、R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2OH、−CHCH3OHまたは−C(CH3)2OHである。
上述のように、特定の実施形態では、本明細書に記載の置換されたトリアゾリルピリジンの誘導体の化合物はそれの純粋な化学薬品または塩として投与されてもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物は、医薬組成物の中に調製され、ここで、置換されたトリアゾリルピリジン誘導体化合物は、周知である、選択された投与経路および標準的な製薬実務に基づいて選択された、少なくとも1つの薬学的に許容可能または薬学的に適切な賦形剤(本明細書では薬学的に適切な(または許容可能な)担体、生理的に適切な(または許容可能な)賦形剤または生理的に適切な(または許容可能な)担体とも呼ばれる)と結合する。例えば、REMINGTON:SCI.& PRACTICE PHARM.21ST ED.(Gennaro,Mack Pub.Co.,Easton,PA,2005)を参照。
染色質は染色体を構成するDNAとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、DNAが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
F−boxおよびロイシンリッチリピートタンパク質10(FBXL10)と、F−boxおよびロイシンリッチリピートタンパク質11(FBXL11)とは、ヒドロキシル化ベースの機序を介してヒストンH3を脱メチル化する多機能なF−boxファミリータンパク質である。リジン(K)特異的なデメチラーゼ2B(KDM2B)またはJumonji Cドメイン含有ヒストンデメチラーゼ1B(JHDM1B)としても知られているFBXL10は、ヒストンH3のトリメチル化されたH3K4とジメチル化されたH3K36を優先的に脱メチル化するが、モノメチル化およびトリメチル化されたH3K36に対する活性は弱いか全くない。FBXL10は3つの領域:触媒JMJCドメイン、Fボックスドメイン、およびCXXC DNA結合ドメインを包含している。N末端JMJCドメインは、ヒドロキシル化に基づく機構によって脱メチル反応を触媒するために、鉄とα−ケトグルタル酸塩を配位結合させる。CXXC DNA結合ドメインにより、FBXL10は、リボソームRNAの転写領域に優先的に結合して、リボソームRNA遺伝子転写の抑制を引き起こし、これは最終的には細胞の成長と増殖の阻害を引き起こす。FBXL10は、急性骨髄性白血病、膀胱癌および膵臓腺癌において過剰発現される。さらに、FBXL10は、幹細胞分化に必須の後生的レギュレーターとして活性なタンパク質をコードするポリコーム標的遺伝子の発現を調節し、したがって腫瘍形成にFBXL10を関与させる。
一般に、または1つ以上の特定の標的遺伝子のいずれかに対して、細胞または被験体中の脱メチル化を調節する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、以下を含むがこれに限定されない、様々な細胞機能を制御するために調節され得る:分化;増殖;アポトーシス;腫瘍形成、白血病誘発または他の癌化事象;脱毛;または性分化。例えば、特定の実施形態は、FBXL10またはFBXL11の活性を調節することにより、必要としている被験体のヒストンメチル化または脱メチル化によって制御される疾患を処置する方法を提供する。
FBXL11の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で384ウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPESpH7.3、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、5μMの硫酸鉄(II)アンモニウムのアッセイ緩衝液中の0.15nMのFBXL11、30nMのH3K36me2−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64442)、0.2μMのα−ケトグルタル酸。反応生成物は、50mMのHEPES(pH7.3)、10mMのNaCl、0.005%のBrij35、5mMのEDTA、2mg/mlのBSA中の検出試薬、抗H3K36me1抗体、AlphaScreen(登録商標)のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、AlphaScreen(登録商標)プロテインA受容体ビーズを最終的に10μg/mlビーズになるまで加えた後に、AlphaScreen検出によって定量的に判定された。
FBXL10の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で384ウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPESpH7.3、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、5μMの硫酸鉄(II)アンモニウムのアッセイ緩衝液中の0.3nMのFBXL10、30nMのH3K36me2−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64442)、0.2μMのα−ケトグルタル酸。反応生成物を、50mMのHEPES(pH7.3)、10mMのNaCl、0.005%のBrij35、5mMのEDTA、2mg/mlのBSA中の検出試薬、抗H3K36me1抗体、AlphaScreen(登録商標)のストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および、AlphaScreen(登録商標)プロテインA受容体ビーズを最終的に10μg/mlビーズになるまで加えた後に、AlphaScreen検出によって定量的に判定した。
PHF8の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で384のウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPES(pH7.3)、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、および5μMの硫酸鉄IIアンモニウムのアッセイ緩衝液中の3nMのPHF8、200nMのH3K9me1−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64358)、0.5μMのα−ケトグルタル酸。反応生成物を、それぞれ25nMと0.5nMの最終濃度でLANCE検出緩衝剤(PerkinElmer)中の5mMのEDTAの存在下で、検出試薬Phycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(プロザイム)とユーロビウム抗未修飾ヒストンH3リジン9/lysine27(H3K9/K27)抗体(PerkinElmer)の追加後に、TR−FRETによって定量的に判定した。
Jarid1Bの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下において384のウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPESpH7.3)、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、および2μMの硫酸鉄(II)アンモニウムのアッセイ緩衝液中の0.8nMのJarid1B、300nMのH3K4me3−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64357、2μMのα−ケトグルタル酸。LANCE検出緩衝液(PerkinElmer)中の5mMのEDTAの存在下で、検出試薬Phycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(Phycolink Streptavidin−allophycocyanin)(Prozyme)およびユーロピウム−抗−モノ−またはジ−メチル化ヒストンH3リジン4(H3K4me1−2)抗体(PerkinElmer)を、それぞれ、25nMおよび1nMの最終濃度で加えた後に、反応生成物をTR−FRETによって定量的に判定した。
JMJD2Cの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下において384のウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPESpH7.3)、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、および2μMの硫酸鉄(II)アンモニウムのアッセイ緩衝液中の0.3nMのJMJD2C、300nMのH3K9me3−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64360)、2μMのα−ケトグルタル酸。LANCE検出緩衝液(PerkinElmer)中の5mMのEDTAの存在下で、検出試薬Phycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(Prozyme)およびユーロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンH3リジン9(H3K9me2)抗体(PerkinElmer)を、それぞれ、50nMおよび1nMの終末濃度で加えた後に、反応生成物をTR−FRETによって定量的に判定した。
JMJD3の活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で384のウェルプレートフォーマットで判定した:50mMのHEPESpH7.3、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、5μMの硫酸鉄(II)アンモニウムのアッセイ緩衝液中の1nMのJMJD3、250nMのH3K27me3−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64367)、1μMのα−ケトグルタル酸。50mMのHEPES(pH7.3)、10mMのNaCl、0.005%のBrij35、10mMのEDTA、2mg/mlのBSA中の、検出試薬抗H3K27me1抗体、5μg/mlのAlphaScreen(登録商標)のストレプトアビジンコーティングドナービーズ、および、5μg/mlのAlphaScreen(登録商標)プロテインA受容体ビーズを加えた後に、反応生成物をAlphaScreen検出によって定量的に判定する。
医薬製剤:経口錠剤の調製
Claims (36)
- 式Iの構造:
式Iの化合物は、随意に、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中、R1は、ハロゲン、CH2G、NHGまたはOGであり、
ここで、Gは、水素、アルキル、または−X−Yであり、ここで、Xは水素または−C1アルキレンであり、Yは、随意に置換されたアラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいは、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C (O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa、−Rb−S(O)tORa、−Rb−S(O)tORa、または−Rb−S(O)tN(Ra)2であり、
ここで、それぞれのRaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのRbは、独立して、直接結合、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
Rcは、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、
tは1または2であり;
R2はハロゲンまたはCF3であり;および、
R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、CHF2、CH2F、CF3、CH2OH、CHCH3OHまたはC(CH3)2OHである、化合物。 - R1はフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R2はクロロまたはフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R2はCF3である、請求項1に記載の化合物。
- Gは−X−Yであり、Yは、随意に置換されたアダマンチル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、インダニル、インドリル、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、または、チオクロマニルである、請求項1に記載の化合物。
- Gは、−X−Yであり、Yは、クロロ、フルオロ、フルオロアルキル、ニトロで置換されたフェニル、あるいは、随意に置換されたアルキル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいは、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa、−Rb−S(O)tORa、−Rb−S(O)tORaまたは −Rb−S(O)tN(Ra)2であり;
ここで、それぞれのRaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのRbは、独立して、直接結合、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、
それぞれのRcは、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、
tは1または2である、請求項1に記載の化合物。 - R2はCF3であり、R1はNHGであり、Gは−X−Yであり、Xはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 化合物は、構造:
- 化合物は、構造:
式中、Zは、独立して、少なくとも1つの水素、ハロゲン、−OH、−CN、または、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7カルボシクリル、C3−C7カルボシクリルオキシ、C4−C12カルボシクリルアルキル、C4−C12カルボシクリルアルコキシ、C1−C6アルキニル、C1−C6アルケニル、C6−C10アリール、C6−C10アリールオキシ、C6−C10アリール−S−、C7−C14アラルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシである、請求項1に記載の化合物。 - Zは、独立して、少なくとも1つのヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NH2、NHRd、N(Rd)2、NHC(O)Rd、NHC(O)ORd、NHC(O)NHRd、NHC(O)N(Rd)2、NHS(O)2Rd、NRdC(O)Rd、NRdC(O)ORd、NRdC(O)NHRd、NRdC(O)N(Rd)2、NRdS(O)2Rd、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、それぞれのRdは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項7に記載の化合物。 - Zは少なくとも1つのハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- Zは少なくとも1つのフルオロである、請求項11に記載の化合物。
- R2はCF3である、請求項9に記載の化合物。
- R2はCF3であり、Zのうちの1つはフルオロであり、Zのうちの1つは、随意に置換された、直鎖、分岐鎖、または環状のC1−C6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R2はCF3であり、Zのうちの1つはフルオロであり、Zのうちの1つは、トリフルオロメチルオキシである、請求項9に記載の化合物。
- R2はCF3であり、Zのうちの1つはフルオロであり、Zのうちの1つは、フェニルメトキシである、請求項9に記載の化合物。
- R2はCF3であり、Zのうちの1つはフルオロであり、Zのうちの1つは、NHRdまたはN(Rd)2である、請求項9に記載の化合物。
- 構造:
- 構造:
- 構造:
- 式IIの構造:
式IIの化合物は、随意に、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中、R2はハロゲンまたはCF3であり;
R3は水素、ハロゲン、−OH、−OR6、−N(R6)2、または随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、または、ヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのR6は、独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、−OH、−OR6、−N(R6)2、または、随意に置換されたアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
R5は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、CHF2、CH2F、CF3、CH2OH、CHCH3OH、またはC(CH3)2OHである、化合物。 - R2はクロロまたはフルオロである、請求項21に記載の化合物。
- R2はCF3である、請求項21に記載の化合物。
- R3は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、R4およびR5は水素である、請求項21に記載の化合物。
- R3は随意に置換されたシクリルアルキルであり、R4およびR5は水素である、請求項21に記載の化合物。
- R3は随意に置換されたフェニルオキシメチルであり、R4およびR5は水素である、請求項21に記載の化合物。
- 構造:
- 化合物は、前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項1から20のうちのいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物は、前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項21から27のうちのいずれか1つに記載の化合物。
- 3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル]ピリジン、
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル]ピリジン−3−アミン、
N−[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル]ピリジン−3−アミン、
3−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾル−5−オル、および、
これらのうちのいずれか1つの薬学的に許容可能な塩、からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1、請求項21、または請求項30の化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒストンデメチラーゼ関連またはヒストンデメチラーゼ媒介の疾病の処置のための薬剤の調製のための請求項31の医薬組成物の使用。
- 癌または異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病の処置のための薬剤の調製のための請求項31の医薬組成物の使用。
- ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項1の化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
- ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項21の化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法。
- 被験体に請求項31の医薬組成物を投与する工程を含む、そのような処置を必要とする被験体における、癌または異常なヒストンデメチラーゼ活性に関連する他の疾病を処置する方法。
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US3947577A (en) * | 1973-05-21 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hyperuricemia composition |
DE2356005A1 (de) | 1973-11-09 | 1975-05-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
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RS51655B (en) | 2006-12-27 | 2011-10-31 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives and isoquinolinone derivatives substituted by cycloalkylamine |
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WO2009029214A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-03-05 | Amgen Inc. | Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
JP5524083B2 (ja) | 2008-01-30 | 2014-06-18 | セファロン、インク. | ヒスタミン−3(h3)受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体 |
US8242124B2 (en) | 2008-06-25 | 2012-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketopiperidine derivatives as HIV attachment inhibitors |
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US9546165B2 (en) | 2009-10-06 | 2017-01-17 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors |
MX2012014549A (es) | 2010-06-28 | 2013-02-07 | Merck Patent Gmbh | [1, 8]-naftiridinas sustituidas con 2, 4-diarilo como inhibidores de cinasa que se usan contra el cancer. |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
WO2013064984A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
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RS60002B1 (sr) | 2013-10-18 | 2020-04-30 | Celgene Quanticel Research Inc | Inhibitori bromodomena |
EP3080100B1 (en) | 2013-12-11 | 2022-11-30 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
AR100251A1 (es) | 2014-05-01 | 2016-09-21 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de la dematilasa-1 especifica de lisina |
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EA030946B1 (ru) | 2014-06-27 | 2018-10-31 | Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. | Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 |
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