EA030946B1 - Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 - Google Patents

Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 Download PDF

Info

Publication number
EA030946B1
EA030946B1 EA201692513A EA201692513A EA030946B1 EA 030946 B1 EA030946 B1 EA 030946B1 EA 201692513 A EA201692513 A EA 201692513A EA 201692513 A EA201692513 A EA 201692513A EA 030946 B1 EA030946 B1 EA 030946B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
compound
methyl
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201692513A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692513A1 (ru
Inventor
Юн К. Чэнь
Тоуфайк Каноуни
Джеффри Алан Стэффорд
Джеймс Марвин Вил
Original Assignee
Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54938856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030946(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. filed Critical Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Publication of EA201692513A1 publication Critical patent/EA201692513A1/ru
Publication of EA030946B1 publication Critical patent/EA030946B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

В целом, настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения рака и неопластического заболевания. В настоящем документе предлагаются замещенные гетероциклические производные формулы Iи фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции являются полезными для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1. Кроме того, заявленные соединения и композиции являются полезными для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента
2018.10.31 (21) Номер заявки
201692513 (51) I nt. Cl. C07D 401/02 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01) (22) Дата подачи заявки
2015.06.26 (54) ИНГИБИТОРЫ ЛИЗИН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДЕМЕТИЛАЗЫ-1 (31) 62/018,365 (32) 2014.06.27 (33) US (43) 2017.05.31 (86) PCT/US2015/038089 (87) WO 2015/200843 2015.12.30 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕЛДЖЕН КВОНТИСЕЛ РИСЁРЧ, ИНК. (US) (72) Изобретатель:
Чэнь Юн К., Каноуни Тоуфайк, Стэффорд Джеффри Алан, Вил Джеймс Марвин (US) (74) Представитель:
Строкова О.В. (RU) (56) US-A1-20130012523
US-A1-20130331382
US-A1-20130197013
WO-A1-2015089192
(57) В целом, настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения рака и неопластического заболевания. В настоящем документе предлагаются замещенные гетероциклические производные формулы I
030946 Bl
и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции являются полезными для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1. Кроме того, заявленные соединения и композиции являются полезными для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п.
030946 В1
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США 62/018365, поданной 27 июня 2014 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящий документ посредством отсылки.
Предпосылки создания изобретения
В данной области существует потребность в эффективном лечении рака и неопластического заболевания.
Сущность изобретения
В настоящем документе предлагаются замещенные гетероциклические производные и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции являются полезными для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1 (LSD-1). Кроме того, заявленные соединения и композиции являются полезными для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п. Замещенные гетероциклические производные, описанные здесь, основываются на центральной гетероциклической кольцевой системе, такой как пиридинон или пиразинон или т.п. Указанная центральная гетероциклическая кольцевая система, кроме того, замещена дополнительными заместителями, такими как, например, 4цианофенильная группа и гетероциклильная группа.
В одном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль
в которой
А представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
W1 и W2 независимо выбраны из N, C-H или C-F;
X представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкин, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил или аралкил и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-гетероциклила, -Oгетероциклилалкила, -ЛЩЦгетероциклилалкила или -N(Me)-гетероциклилалкила.
В одном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В одном варианте осуществления предлагается способ регуляции транскрипции генов в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы 1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу 1 соединения формулы (I).
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Включение посредством ссылки
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены здесь посредством ссылки в той же самой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа относятся к форме множественного числа, если контекст ясно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на агент включает множество таких агентов, а ссылка на клетку означает ссылку на одну или несколько клеток (или на множество клеток) и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д. В случае, когда диапазоны используются здесь для физических свойств, таких как молекулярная масса или химические свойства, такие как химическая формула, все комбинации и подкомбинации диапазонов и их специфических вариантов осуществления предполагаются быть включенными.
- 1 030946
Термин примерно, когда он относится к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутое число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, таким образом, число или числовой диапазон может изменяться в пределах от 1 до 15% от установленного числа или числового диапазона. Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержать или содержит, или имеющий, или включающий) не предполагает исключения этого в других определенных вариантах осуществления, например варианте осуществления любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса, или т.п., который может состоять из или в основном состоять из описанных элементов.
Определения.
Используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иного.
Амино относится к радикалу -NH2.
Циано относится к радикалу -CN.
Нитро относится к радикалу -NO2.
Окса относится к радикалу -О-. Оксо относится к радикалу =O. Тиоксо относится к радикалу =S. Имино относится к радикалу =N-H. Оксимо относится к радикалу =N-OH. Гидразино относится к радикалу =N-NH2.
Алкил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, (Ц-ЦЦалкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, (Ц-ЦДалкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, (Ц-СДалкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, (С1С5)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, (С1-С4)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, (^-^алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, (С1-С2)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит один атом углерода (например, Ц-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, (С5-С15)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, (С5-С8)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, (С2-С5)алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, (Cз-C5)алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изо-пропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Если в описании конкретно не указано иное, алкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкокси относится к присоединенному через атом кислорода радикалу формулы -О-алкил, где алкил представляет собой алкильную цепь, как определено выше.
Алкенил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенил (то есть винил), проп-1-енил (то есть аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, алкенильная группа
- 2 030946 является необязательно замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкинил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил содержит от двух до шести атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, алкинильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкилен или алкиленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы одинарной связью и к радикальной группе одинарной связью. Местами присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода в алкиленовой цепи или любые два атома углерода внутри цепи. В определенных вариантах осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, (С1С8)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например, (С1-С5)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, (С1-С4)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, (С1-Cз)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, (Q-СДалкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, (С5-С8)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, (С2-С5)алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, (^-^алкилен). Если в описании конкретно не указано иное, алкиленовая цепь является необязательно замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно
- 3 030946 замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкинилен или алкиниленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с группой радикала, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. Алкиниленовая цепь присоединена к остальной части молекулы одинарной связью и к радикальной группе одинарной связью. В определенных вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например, (С2С8)алкинилен)). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, (С2-С5)алкинилен)). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, (С2-С4)алкинилен)). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например, (и-Оз^лкинилен)). В других вариантах осуществления алкинилен содержит два атома углерода (например, С2-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, (С5-С8)алкинилен)). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, (C3С5)алкинилен)). Если в описании не указано иное, алкиниленовая цепь является необязательно замещенной одним или несколькими из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Арил относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системы путем отщепления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или мультициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и от пяти до восемнадцати атомов углерода, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть оно содержит циклическую делокализованную π-электронную систему (4n+2) в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, из которой получены арильные группы, включает, но без ограничения, группы, такие как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафтален. Если в описании конкретно не указано иное, термин арил или префикс ар- (такой как в аралкил) означает включение арильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -RbOC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -RbN(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), при этом каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или же прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Аралкил относится к радикалу формулы -Ис-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например, метилен, этилен и т.п. Алкиленовая часть цепи аралкильного радикала
- 4 030946 является необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.
Аралкенил относится к радикалу формулы -йкарил, где Rd представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкениленовая часть цепи аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкениленовой группы.
Аралкинил относится к радикалу формулы Шс-арил. где Re представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкиниленовая часть цепи аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.
Аралкокси относится к присоединенному через атом кислорода радикалу формулы -ОШс-арил. где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и т.п. Алкиленовая часть цепи аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.
Карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (то есть содержащим только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (то есть содержащим одну или несколько двойных или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называется как циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется как циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (то есть бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если конкретно в описании не указано иное, термин карбоциклил означает включение карбоциклильных радикалов, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или же прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Карбоциклилалкил относится к радикалу формулы ^-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Карбоциклилалкинил относится к радикалу формулы ^-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Алкиниленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Карбоциклилалкокси относится к присоединенному через атом кислорода радикалу формулы -ОRc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Используемый здесь биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или
- 5 030946 фрагменту, который проявляет сходные с фрагментом карбоновой кислоты физические, биологические и/или химические свойства. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают, но без ограничения
Галогено или галоген относится к заместителям бром, хлор, фтор или йод.
Фторалкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, который является замещенным одним или несколькими фтор-радикалами, как определено выше, например трифторметилом, дифторметилом, фторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1-фторметил-2-фторэтилом и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильной группы.
Гетероциклил относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетерациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными. Один или несколько атомов азота, в случае присутствия, являются необязательно кватернизированными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, термин гетероциклил означает включение гетероциклильных радикалов, как определено выше, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -RbOC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -RbN(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или же прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иного.
N-гетероциклил или N-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и где местом присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
С-гетероциклил или С-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом и где местом присоединения
- 6 030946 гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, 2-морфолинил, 2-, или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и т.п.
Г етероциклилалкил относится к радикалу формулы -Ис-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то этот гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероциклилалкокси относится к присоединенному через атом кислорода радикалу формулы -ОRc-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, этот гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкокси-радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкокси-радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероарил относится к радикалу, полученному из 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Используемый здесь гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть оно содержит циклическую делокализованную π-электронную систему (4n+2) в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале является необязательно окисленным. Один или несколько атомов азота, в случае присутствия, являются необязательно квантернизированными. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[й]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ь][1,4]диоксепинил, бензо[Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2фпиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[й]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-й]пиримидинил, 5,6-дигидробензо [Цхиназолинил, 5,6-дигидробензо [й]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо [6,7]циклогепта[ 1,2с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил,
5.6.7.8.9.10- гексагидроциклоокта[й]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[й]пиридазинил,
5.6.7.8.9.10- гексагидроциклоокта[й]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[й]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4фпиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-й]пиримидинил, пиридо[3,4-й]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-й]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-й]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-й]пиримидинил, тиено[3,2фпиримидинил, тиено[2,3-с]придинил и тиофенил (то есть тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, термин гетероарил означает включение гетероарильных радикалов, как определено выше, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, галогеноалкенила, галогеноалкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -RbN(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный
- 7 030946 галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или же прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.
С-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -^-гетероарил. где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то этот гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы.
Гетероарилалкокси относится к присоединенному через атом кислорода радикалу формулы -O-Rcгетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то этот гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкокси-радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкоксирадикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы.
Соединения, раскрытые здесь, могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в соответствии с абсолютной стереохимией как (R)- или (S)-. Если не указано иное, предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых здесь, предусматриваются данным описанием изобретения. Когда соединения, описанные здесь, содержат алкеновые двойные связи, и если не указано иное, предполагается, что данное описание включает как E, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Аналогично, все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы также предполагаются быть включенными. Термин геометрический изомер относится к Е или Z геометрическим изомерам (например, цис или транс) алкеновой двойной связи. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомеры вокруг бензольного кольца.
Таутомер относится к молекуле, в которой возможен протонный сдвиг от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Соединения, представленные здесь, в определенных вариантах осуществления могут существовать в виде таутомеров. В ситуациях, когда возможна таутомеризация, будет присутствовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и pH. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают
- 8 030946
Необязательный или необязательно означает, что последовательно описанное событие или обстоятельство может или может не возникнуть, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство возникает, и случаи, в которых оно не возникает. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.
Фармацевтически приемлемая соль включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемая соль любого из замещенных гетероциклических производных, описанных здесь, включает любую или все фармацевтически приемлемые формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями описанных здесь соединений являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иначе нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодисто-водородная кислота, фтороводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включенными являются соли, которые образованы с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п., и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, примеры солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты, и т.п. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), который включен здесь в виде ссылки). Соли присоединения кислот основных соединений могут быть получены путем взаимодействия форм свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли согласно способам и методикам, с которыми знаком специалист в данной области.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Эти соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, например изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, Ы,М-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., supra.
Используемые здесь термины терапия, или лечение, или временное облегчение, или уменьшение интенсивности являются здесь взаимозаменяемыми. Эти термины относятся к подходу для получения благоприятных или желательных результатов, включающих, но без ограничения, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под терапевтическим эффектом понимается устранение или уменьшение интенсивности основного заболевания, по поводу которого проводится лечение. Также, терапевтический эффект достигается путем устранения или уменьшения интенсивности одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, таким образом, что у пациента наблюдается улучшение, вне зависимости от того, является ли пациент все еще пораженным основным заболеванием. Для получения профилактического эффекта композиции можно вводить пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщившему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не поставлен.
Пролекарство означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях
- 9 030946 или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращаться in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Соединение пролекарства часто обладает преимуществами по растворимости, поглощению тканями или задержке высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Описание пролекарств содержится в Higuchi, Т., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены здесь полностью посредством ссылки.
Термин пролекарство также означает включение любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят субъектумлекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано здесь, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются при обычных манипуляциях или in vivo на родительское активное соединение. Пролекарства включают соединения, у которых гидрокси-, амино- или меркапто-группа присоединена к любой группе, которая при введении пролекарства активного соединения субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркапто-группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминовых функциональных групп в активных соединениях и т.п.
Замещенные гетероциклические производные.
В настоящем документе описаны замещенные гетероциклические производные, которые представляют собой ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1. Эти соединения и композиции, содержащие эти соединения, являются полезными для лечения рака и неопластического заболевания. Описанные здесь соединения являются полезными для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легких и/или меланомы и т.п.
В одном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру формулы (I), или
в которой
А представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
W1 и W2 независимо выбраны из N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкин, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, гетероциклилалкил или аралкил; и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-гетероциклила, -Огетероциклилалкила, -ЛЩУгетероциклилалкила или -N(Me)-гетероциклилалкила.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой W2 представляет собой С-Н. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой W1 представляет собой C-F. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой W1 представляет собой С-Н. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой W1 представляет собой N.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный ал
- 10 030946 кин. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкинил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный арил, и необязательно замещенный арил представляет собой необязательно замещенный фенил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой X представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и необязательно замещенный гетероарил выбран из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиразолила или необязательно замещенного индазолила.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную (^-^алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Огетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную Ci-алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -Rcгетероциклил, и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6или 7-членный гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -И(Н)-гетероциклилалкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -N(H)гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу Rc-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную (^-^алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Ы(Н)-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу Rc-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную Q-алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Ы(Н)-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу Rc-гетероциклил и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Ы(Ме)-гетероциклилалкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Ы(Ме)-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил, и Rc представляет собой необязательно замещенную (^-^алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -Ы(Ме)-гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил, и Rc представляет собой необязательно замещенную Q-алкиленовую цепь. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный -N(Me)гетероциклилалкил, и гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил, и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклил.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил, и необязательно замещенный N-гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный N-гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил, и необязательно замещенный Nгетероциклил представляет собой 6-членный N-гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил, и необязательно замещенный N-гетероциклил представляет собой необязательно замещенный пиперидин. В другом варианте осуществления предлагается соедине
- 11 030946 ние или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил, и необязательно замещенный пиперидин представляет собой необязательно замещенный 4-аминопиперидин.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкилалкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный аралкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкил, и необязательно замещенный алкил представляет собой необязательно замещенный (C1-Cз)алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкил, и необязательно замещенный алкил представляет собой необязательно замещенный Ci-алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой Y представляет собой необязательно замещенный алкил, и необязательно замещенный алкил представляет собой метальную группу.
В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой А представляет собой N. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой А представляет собой C-R. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой А представляет собой C-R, и R представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I), в которой А представляет собой C-R, и R представляет собой необязательно замещенный алкил.
В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое производное, описанное здесь, имеет структуру, представленную в табл. 1.
Таблица 1
Пример хим. синтеза Структура Название
1 NV|1 СТ о7 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4бензил-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил
2 СТ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
3 ЧъхХ F ЧАо сУ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(2-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
4 Уоиисг °хУ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4(3-хлорбензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
5 ць и 1 0 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] -2-фторбензонитрил
- 12 030946
6 и 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4этил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] -2-фторбензонитрил
7 σΝΗ2 Sz 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4цикл опропил метил-5 -оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] -2-фторбензонитрил
8 Ύ\νσ· >Α0 V 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(3-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
9 Ύυνσ кА ж 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(4-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
10 ж-ж' кАо 'V 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(3-метоксифенил)метил]-5-оксо4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
11 N'Ai?Xl |Хуын2 A 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4[(4-метоксифенил)метил] -5 -оксо4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
12 Ж 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 оксо-4- [(1R)-1 -фенилэтил] -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
13 жж* кА сЛ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 оксо-4-[(18)-1-фенилэтил]-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
14 F ζΧΧζζΝΗ2 uCn Cj 4-[6-(4-амино-пиперидин-1 -ил)-5 оксо-4-(тетрагидрофуран-3илметил)-4,5-дигидропиразин-2ил] -2-фторбензонитрил
15 F NCvS <VH2 & 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 оксо-4-(тетрагидропиран-4илметил)-4,5-дигидропиразин-2ил] -2-фторбензонитрил
- 13 030946
16 Ok O' /γΝΗ, ζΝγΜ ΊΜ^Ο 1 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-
17 Ok 4nAd 1 оксо-6- {[(3 8)-пирролидин-3-
ил метил ] амино } -4,5-
M дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-
18 Ok •nAd 1 оксо-6- {[(31<)-пирролидин-3 -
Qr ил метил ] амино } -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
-N. rx-syNH2 zNxYU 5- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
19 Uk метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-
ί T 4,5 -дигидропиразин-2-ил] пиридин-
O' Iv^O 1 2-карбонитрил
4-{4-метил-6-[4-
20 О <Ύ ϊίΝΎΝχζ> 1 (метил амино)пиперидин-1 -ил] -3 -
(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-
о дигидропиразин-2-ил} бензонитрил
21 Ok ^ψΝΗ2 4-[6-(4-амино-4-метилпиперидин1-ил)-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-
оксо-4,5-дигидропиразин-2-
о ил] бензонитрил
f ΥΎ 4- [6-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-4-
22 ο метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-
4,5-дигидропиразин-2-
о ил] бензонитрил
4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-6-
23 V f] NN J {октагидро-1 Н-пиррол о [3,4-
γΝγΝχΧ4 I с] пиридин-5 -ил } -5 -оксо-4,5 -
iUr дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
zA^ 1
HJ 4-(6-{2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-
24 Ok fi-N rCU ил}-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-
JI L оксо-4,5-дигидропиразин-2-
о 1 0 ил)бензонитрил
<OH 4-(6-{декагидропирроло[3,4-
25 Ok d] азепин-6-ил} -4-метил-З -(4-
о CXO метилфенил)-5-оксо-4,5-
дигидропиразин-2-ил)бензонитрил
Ά rz^X1zNH2 z^rM 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
26 этил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-
ri^V' дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
JM <
Ά Z^NH;, ^N_nYzJ Ύ^ο 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
27 (4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5-
дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
J^i 1
- 14 030946
28 Ok & (N »J> kAo 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо6- {[(3 8)-пирролидин-3 ил метил ] амино} -4,5 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
axO кАэ 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-
29 Uk 6- {[(ЗГЦ-пирролидин-З -
ил метил ] амино} -4,5 -
M 1 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
^ζχ^ΝΗ2 kA> 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
30 Us (4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-
4,5-дигидропиразин-2-
JUJ 1 ил] бензонитрил
Ί^ΪΙ (yj> kA? 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-
31 kA оксо-6- {[(3 8)-пирролидин-3-
rOV ил метил ] амино}-4,5-
ox 1 и 1 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
T^il kA 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-
32 kA оксо-6- {[(ЗК)-пирролидин-3 -
ил метил ] амино} -4,5 -
ox 1 JU 1 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
N^. Ί^ιΐ /yNH; U kA} 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
33 kA (4-циклопропилфенил)-4-метил-5-
оксо-4,5-дигидропиразин-2-
JU 1 ил] бензонитрил
А,Ц> кАэ 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-
34 kA метил-5-оксо-6-{[(38)-пирролидин-
3 -ил метил ] амино} -4,5 -
JU 1 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-
Ok метил-5 -оксо-6- {[(3R)-
35 ix 1 пирролидин-3-илметил] амино} -
0Г 4,5 - дигидропиразин-2-
ил] бензонитрил
rXSy-NH2 U
ΤΠι 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
36 (2-метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-
ifV 4,5 - дигидропиразин-2-ил ] -
Ϊ бензонитрил
N<4. •SSs -0% ^ζχ^ΝΗ2 £Νχ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
37 kA (2-гидроксиэтил)-5 -оксо-3 -р-толил-
4,5 - дигидропиразин-2-ил ] -
U бензонитрил
- 15 030946
38 О О γΝ Μ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 (4-циклопропилфенил)-4-(2гидроксиэтил)-5 -оксо-4,5 -дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
Ό γΝ Μ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
39 (3 -метоксипропил)-5 -оксо-3 -р-
О dd \ 1 толил-4,5 - дигидропиразин-2-ил ] бензонитрил
Ά [ΧΧ.ΝΗ2 γΝγΜ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
40 (3-гидроксипропил)-5-оксо-3-р-
Cr ''ΊΤ^Ο толил-4,5 - дигидропиразин-2-ил ] -
Ι^ΟΗ бензонитрил
N^s F Y ^Ζ-4^ΝΗ2 ΧΧ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
41 (2-метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-
4,5-дигидропиразин-2-ил] -2-фтор-
A^J ϊ бензонитрил
F ril ^ч^МН2 χΝχ 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
42 (2-гидроксиэтил)-5 -оксо-3 -р-толил-
гИЧ 4,5-дигидропиразин-2-ил] -2-фтор-
XX бензонитрил
43 NCX F 0k 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3ил)метил] амино} -4-(2метоксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-
& J оксо(4-гидропиразин-2-ил))-2-
£ фторбензолкарбонитрил
NCX F 0k zvd 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3ил)метил] амино} -4-(2-
44 гидроксиэтил)-3 -(4-метилфенил)-5 -
QT d'd? J оксо(4-гидропиразин-2-ил))-2-
к фторбензолкарбонитрил
NC> F 0. ^ζχ^ΝΗ2 Μ **S'N‘Z4D J 4- [6-(4-аминопиперидил)-4-(3 -
45 О метоксипропил)-3-(4-метилфенил)5-оксо(4-гидропиразин-2-ил)]-2-
X 1 Г фторбензолкарбонитрил
NC\ F ^ζχ^ΝΗ2 s^N Μ ΆΑο J 4- [6-(4-аминопиперидил)-4-(3 -
d гидроксипропил)-3-(4-
46 О метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил)] -2-
HOZ J фторбензолкарбонитрил
47 NC> F ύ ^χ.ΜΗ2 1 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4метил-5-оксо-3-р-толил-4,5-
дигидропир азин-2-ил] -2-фтор-
о бензонитрил
- 16 030946
48 NCV ___ _F _NH. 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4метил-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил]-3-фторбензонитрил
ex О Co
NCX r^Y-NH2 U 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
49 Q. метил-3 -(6-метилпиридин-З -ил)-5 -
Д Ή оксо-4,5 -дигидропиразин-2-ил] -
О бензонитрил
F ΉΛί ^x^nh2 VN U 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
50 M (4-циклопропилфенил)-4-метил-5-
II L оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-
JU 1 фторбензонитрил
^Χ|χΝΗ2 5- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
51 M (4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-
4,5 - дигидропиразин-2-ил ] -
JU 1 пиридин-2-карбонитрил
F /x^NH2 XX 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
52 О (4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-
4,5-дигидропиразин-2-ил] -2-фтор-
JU 1 бензонитрил
N^. •sSs Ύ^ίΐ ^4^NH2 VN U 5- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -
53 1 IJL (4-циклопропилфенил)-4-метил-5-
II L оксо-4,5 -дигидропиразин-2-ил] -
о пиридин-2-карбонитрил
5-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-
CX H CYlH jf x оксо-6- [((3 8)-пирролидин-3 -
54 ил метил)амино] -4,5-дигидро-
(ΓΎ I пиразин-2-ил} -пиридин-2-
4oz карбонитрил
N^ F Η 1 NH 2-фтор-4-{3-(4-метоксифенил)-4-
55 ύ метил-5 -оксо-6- [((3 8)-пирролидин-
χ X 3 -ил метил)амино] -4,5-дигидро-
>4„Z О 1 0 пиразин-2-ил} бензонитрил
5-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-
56 — fl _n_s^Cnh I X оксо-6- [((3 8)-пирролидин-3 ил метил)амино] -4,5-дигидро-
if^r пиразин-2-ил} пиридин-2-
1 карбонитрил
N-$4 F H (4NH 4-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-
57 ά оксо-6- [((3 8)-пирролидин-3 ил метил)амино] -4,5-дигидро-
Ji X
о *T\F^O 1 пиразин-2-ил} -2-фторбензонитрил
- 17 030946
58 n & η Γνη π X 1 5-{3-(4-циклопропилфенил)-4метил-5 -оксо-6- [((3 8)-пирролидин3 -ил метил)амино] -4,5-дигидропиразин-2-ил} пиридин-2карбонитрил
59 Nx F 0k H IхNH 4-{3-(4-циклопропилфенил)-4метил-5 -оксо-6- [((3 8)-пирролидин-
π I 3 -ил метил)амино] -4,5-дигидро-
и 1 пиразин-2-ил} -2-фторбензонитрил
NCX F NH, 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
0k ,j; метил-3 -(1 -метил-1Н-
60 if X бензоимид азол-5 -ил)-5 -оксо-4,5 -
N-. // ΓΥ 1 дигидропир азин-2-ил] -2-фтор-
\l^
N / бензонитрил
4$; F 4-{3-(4-циклопропилметокси-
0 фенил)-4-метил-5 -оксо-6- [((3 S)-
61 τϊ пирролидин-3-илметил)амино]-4,5-
1 i дигидропиразин-2-ил} -2-фтор-
бензонитрил
F 4-{3-(4-этоксифенил)-4-метил-5-
62 0- оксо-6- [((3 8)-пирролидин-3 -
aX ил метил)амино] -4,5-дигидро-
1 ° пиразин-2-ил} -2-фторбензонитрил
NCL F 0k /γΚΑ'Η ^IjAo 2-фтор-4-[4-метил-5-оксо-6-[((38)-
63 пирролидин-3 -ил метил)амино] -3-
ry (4-трифторметоксиф енил)-4,5 -
F^F дигидропиразин-2-ил] бензонитрил
F Λ ry'H TiNTNxzJ 2-фтор-4- [4-(3 -гидроксипропил)-6-
64 (4-метиламино-пиперидин-1 -ил)-5 -
ίίΎ оксо-3-р-толил-4,5-дигидро-
/ пиразин-2-ил] бензонитрил
но )
F A <ύ'η 2-фтор-4-[4-(2-гидроксиэтил)-6-(4-
65 ΉΑ метил амино-пиперидин- 1-ил)-5-
оксо-3-р-толил-4,5-дигидро-
JQ г он пиразин-2-ил] бензонитрил
F
NCL ^χχ^ΝΗ2 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-
66 uk метил-3 -(6-метилпиридин-З -ил )-5 -
X оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-
Qr ιν^Ο 1 фторбензонитрил
F 4-(5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-
67 (4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-
ίΧ 1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-
ΓΤ 1 фторбензонитрил
>/
- 18 030946
68 χ-χ^ΝΗ, χΝχΑ Ύ) 5-(5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-2(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиридин-З ил)пиколинонитрил
Ci 1
(8)-5-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-
II λ^Ονη б-оксо-5 -(пирролидин-3 -
69 Ρϊ илметил амино)-1,6-
ίΎ 4NxR 1 Ύ дигидропиридин-3-ил)-
О пиколинонитрил
ϊ ,χΚ (8)-2-фтор-4-(2-(4-метоксифенил)-
70 χι χζ^χ 1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-
ί 1 илметил амино)-1,6-
jfV 1 4Ο дигидропиридин-3-ил)бензонитрил
(S)-5 -(2-(4-этил фенил)-1 -метил-6-
XI ,k^Cnh оксо-5 -(пирролидин-3 -
71 ί 1 илметил амино)-1,6-
ЭМ'''4 1 дигидропиридин-3 ил)пиколинонитрил
I (8)-4-(2-(4-этил фенил)-1 -метил-6-
72 Λλ Α л^Смн оксо-5 -(пирролидин-3 илметил амино)-1,6-
ιΓΥ дигидропиридин-3 -ил)-2-
фторбензонитрил
(S)-5 -(2-(4-циклопропилфенил)-1 -
XI j^Cnh метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-
73 ο 1 илметил амино)-1,6-
1Д ЧО дигидропиридин-3 ил)пиколинонитрил
ν<1 (8)-4-(2-(4-циклопропилфенил)-1-
XI π метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-
74 илметил амино)-1,6-
ίίΎ I X) дигидропиридин-3 -ил)-2-
фторбензонитрил
Va χ-«γΝΗ2 лкД 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
75 Ρι метил-2-(4-метилфенил)-6-
ίΓΥ Ύ'' Ύ) оксопиридин-3 -ил] бензонитрил
χΑ^ 1
^1 χχ,ΝΗο 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
76 XI xN^J метил-2-(4-метилфенил)-6-
Г Ί оксопиридин-3 -ил] -2-
ίίΎ 1 Хэ фторбензонитрил
Ύ ^Χ^γζΝΗ, χΝχΑ 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-
77 с (4-метоксифенил)-1 -метил-6-
ίίΎ Ύ оксопиридин-3 -ил] бензонитрил
рж 1
Vn Д 4- {2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5-
Ц1, ‘υ!'Ζ^ί [4-(метиламино)пиперидил] -6-
78 (TV χ Ί ^ι\γ % оксо-3-
ο'Μ 1 1 гидропиридил} бензолкарбонитрил
Ά Д 2-фтор-4- {2-(4-метоксифенил)-1 -
кД метил-5-[4-
79 Τ X ^Ι\Γ 1 ЛЭ (метиламино)пиперидил]-6-оксо(3-
ρ 1 гидропиридил)} бензолкарбонитрил
- 19 030946
80 tx O' 1 4-{1-метил-5-[4(метиламино)пиперидил] -2-(4метилф енил)-6-оксо-3 гидропиридил} бензолкарбонитрил
о 1 ,σ
tHi ДхД 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
81 ϊίΌτ (циклопропилметил)-2-(4-
riOH H L N Ύ) метоксифенил)-6-оксопиридин-3 -
-M V ил] бензонитрил
u Ol ^.νη2 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
82 Pr этил-2-(4-метоксифенил)-6-
Ύ) оксопиридин-3 -ил] бензонитрил
к
Ok |/\ΑΗ2 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-
83 Hi (3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -метил-
jfY | 4Ο 6-оксопиридин-З-ил] бензонитрил
F
N<. F ^-χ.ΝΗ2 zIaJ
ril 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-
84 Uk riOr (3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -метил-
|l L 1 Ύ) 6-оксопиридин-З -ил] -2-
r О F фторбензонитрил
X F ril yX^NH2 Ό 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
85 Uk (циклопропилметил)-2-(4-
Π I метоксифенил)-6-оксопиридин-3 -
и о ил] -2-фторбензонитрил
N<. F Η
•ss. rii Ο 2-фтор-4-[2-(3-фтор-4-
86 τίΌ метоксифенил)-1-метил-5-[4-
<AsX Η Ί ^Ν^ 1 4) (метиламино)пиперидин-1 -ил] -6-
Ar о F оксопиридин-3 -ил] бензонитрил
u F yX^NH2 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -
87 0x этил-2-(4-метоксифенил)-6-
[ι ] оксопиридин-3 -ил] -2-
ιίΎ к Ч) фторбензонитрил
NCk F TO py2 ,Ν^ 2- [3 -(4-аминопиперидил)-5-(4-
88 ίΎ циано-3-фторфенил)-6-(4-
ΓΥ ln д 'ο метоксифенил)-2-
o- ду ΥΗ2 ο оксогидропир азинил] ацетамид
NG, F A -Ν. ^^νη2 3 - [3 -(4-аминопиперидил)-5-(4-
89 ί I циано-3-фторфенил)-6-(4-
ίΎ у '0 метоксифенил)-2-
^0' г оксогидропиразинил] пропанамид
κνη2
NO. F Д <ν ^^νη2 ΝΟ 4- [3 -(4-аминопиперидил)-5-(4-
90 1 1 циано-3-фторфенил)-6-(4-
ο
M L метоксифенил)-2-
0 \ ΝΗ2 оксогидропиразинил] бутанамид
II 0
- 20 030946
- 21 030946
- 22 030946
Получение замещенных гетероциклических производных.
Соединения, используемые в реакциях, описанных в настоящем документе, получали в соответствии с технологиями органического синтеза, известными специалистам в данной области, с использованием коммерчески доступных химических препаратов и/или из соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические препараты получали от стандартных коммерческих по ставщиков, включая
Acros Organics (Pittsburgh, РА), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) и Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Способы, известные специалисту в данной области, определяли с помощью разной справочной литературы и баз данных. Подходящие справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для получения описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, в которых описан процесс получения, включают, например,
- 23 030946
Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modem Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992.
Дополнительная соответствующая справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для получения описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например,
Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, второе, пересмотренное и расширенное издание (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2-е издание (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4-е издание (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modem Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7-е издание (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2-е издание (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-574562; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, в 55 томах; и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.
Специфические и аналогичные реагенты могут быть также определены с помощью индексов известных химических препаратов, полученных Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также с помощью баз данных он-лайн (возможен контакт с American Chemical Society, Washington, D.C. для более полной информации). Химические препараты, которые известны, но не имеются в продаже в каталогах, могут быть приготовлены поставщиками на объектах химического синтеза, на которых поставщики стандартных химических препаратов (например, тех, которые перечислены выше) обеспечивают обслуживание клиентов. Ссылкой на приготовление и выбор фармацевтических солей замещенных гетероциклических производных, описанных здесь, является Р.Н. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Замещенные гетероциклические производные получали с помощью общих способов синтеза, описанных ниже на схемах 1-3.
N-замещенные производные пиразинона получали с помощью общего способа синтеза, описанного ниже на схеме 1.
- 24 030946
Схема 1
А
К L N
J
R
Ссылаясь на схему 1, вытеснение хлорацетонитрила проводили с помощью различных аминов JNH2 в основных условиях с образованием соединения K. Соединение L получали в результате обработки соединения K в условиях реакции Вильсмейера. Селективное вытеснение соединения дихлорида L проводили с помощью различных аминов MM'-NH в основных условиях с образованием соединения N. Соединение R получали из соединения арилгалогенида N с использованием условий палладийопосредованного кросс-сочетания с бороновыми кислотами Q-(OH)2.
Замещенные производные пиразинона получали с помощью общего способа синтеза, описанного ниже на схеме 2.
Ссылаясь на схему 2, соединение V получали в результате конденсации различных альдегидов ТСНО и аминов U-NH2 с последующим добавлением цианида. Соединение X получали из соединения V в условиях реакции Вильсмейера. Селективное смещение соединения дихлорида X проводили с помощью различных аминов YY'-NH в основных условиях с образованием соединения Z. Соединение АВ получали из соединения арилгалогенида Z с использованием условий палладий-опосредованного кросссочетания с бороновыми кислотами АА-В(ОН)2.
Схема 2
АВ
Замещенные производные пиридона получали с помощью общего способа синтеза, описанного ниже на схеме 3.
- 25 030946
Схема 3
Ссылаясь на схему 3, соединение АО получали в результате N-алкилирования соединения AM с помощью различных алкилгалогенидов AN-X. Соединение AQ получали из соединения арилгалогенида АО с использованием условий сочетания арила, таких как условия по Сузуки, с бороновыми кислотами АР-В(ОН)2. Бромирование соединения AQ обеспечило получение соединения AR. Селективное вытеснение соединения дибромида AR выполняли с использованием различных аминов ASAS'-NH в основных условиях или посредством реакции сочетания Бухвальда с образованием соединения AT. Соединение AV получали из соединения арилгалогенида AT с использованием условий палладий-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами AU- В(ОН)2.
Фармацевтические композиции.
В определенных вариантах осуществления замещенное гетероциклическое производное, описанное здесь, вводят в виде чистого химического вещества. В других вариантах осуществления замещенное гетероциклическое производное, описанное здесь, объединяют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым здесь как фармацевтически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество, физиологически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество или физиологически подходящий (или приемлемый) носитель), выбранным с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), раскрытие которого включено здесь посредством ссылки в полном объеме.
Таким образом, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое производное, описанное здесь, или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Носитель(и) (или вспомогательное вещество(а)) является подходящим или приемлемым, если указанный носитель совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает вредного воздействия на реципиента (то есть субъекта) композиции.
В одном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В определенных вариантах осуществления замещенное гетероциклическое производное, описанное формулой (I), является в основном чистым, то есть содержит менее чем около 5%, или менее чем около 1%, или менее чем около 0,1% других малых органических молекул, таких как загрязняющие промежуточные соединения или побочные продукты, которые образуются, например, на одной или нескольких стадиях способа синтеза.
Подходящие лекарственные формы для перорального введения включают, например, таблетки, драже, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего материала, легко растворимого в желудочно-кишечном тракте. Могут быть использованы подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, натриевую соль сахарозы, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния фармацевтических степеней чистоты и т.п. (См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое производное, описанное здесь, может различаться в зависимости от состояния пациента (например, человека), то есть стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов, которые специалист в области медицины будет учитывать при определении дозы.
Фармацевтические композиции можно вводить способом, соответствующим заболеванию, подлежащему лечению (или предупреждению), определенным специалистом в области медицины. Соответствующая доза и подходящая продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингреди
- 26 030946 ента и способ введения. Как правило, соответствующая доза и схема лечения обеспечивают композицию^) в количестве, достаточном для получения терапевтического и/или профилактического благоприятного эффекта (например, улучшенного клинического результата, такого как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительный период отсутствия заболевания, и/или общей выживаемости, или ослабление тяжести симптомов. Оптимальные дозы, как правило, будут определяться с использованием экспериментальных моделей и/или клинических исследований. Оптимальная доза может зависеть от массы тела, веса или объема крови пациента.
Пероральные дозы могут, как правило, изменяться от около 1,0 до около 1000 мг, от одного до четырех раз в день или более.
Биология.
Эпигенетика представляет собой изучение наследуемых изменений экспрессии генов, вызванных механизмами, отличными от изменения последовательности ДНК. Молекулярные механизмы, которые задействованы в эпигенетическом регулировании, включают метилирование ДНК и модификации хроматина/гистонов.
Геномы эукариотических организмов являются высокоорганизованными внутри ядра клетки. Для упаковки 3 биллионов нуклеотидов человеческого генома в ядро клетки требуется значительная компактизация. Хроматин представляет собой комплекс ДНК и белка, который является основной составляющей хромосом. Гистоны являются основным белковым компонентом хроматина, действующим как своего рода бобина, на которую наматывается ДНК. Изменения в структуре хроматина вызывают ковалентные модификации гистоновых белков и негистоновых связывающих белков. Известно несколько классов ферментов, которые могут модифицировать гистоны в различных участках.
Всего существует шесть классов гистонов (H1, Н2А, Н2В, H3, H4 и Н5), состоящих из двух групп: коровые гистоны (Н2А, Н2В, H3 и H4) и линкерные гистоны (H1 и Н5). Главной структурной единицей хроматина является нуклеосома, которая состоит из около 147 пар оснований ДНК, закрученных вокруг октамера корового гистона, состоящего из двух копий каждого из коровых гистонов Н2А, Н2В, H3 и H4.
Основные нуклеосомные единицы затем дополнительно организуются и конденсируются путем агрегации и сворачивания нуклеосом с образованием высококонденсированной структуры хроматина. Возможен ряд различных состояний конденсации, и прочность хроматиновой структуры изменяется во время клеточного цикла, являясь наиболее компактной во время процесса клеточного деления.
Структура хроматина играет существенную роль в регуляции транскрипции генов, которая не может происходить эффективно из-за высококонденсированного хроматина. Структура хроматина контролируется серией посттрансляционнных модификаций гистоновых белков, а именно гистонов H3 и H4, и чаще всего в пределах хвостов гистонов, которые выступают наружу структуры коровых нуклеосом. Эти модификации включают ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, сумоилирование, убиквитинирование, цитруллинирование, деиминирование и биотинилирование. Сердцевина гистонов Н2А и H3 также может быть модифицирована. Модификации гистонов являются неотъемлемой частью различных биологических процессов, таких как генная регуляция, репарация ДНК и конденсация хромосом.
Метилирование гистонов является одной из наиболее важных хроматиновых меток; это играет важную роль в регуляции транскрипции, ответе на повреждение ДНК, образовании и поддержании гетерохроматина и инактивации X-хромосомы. Недавнее открытие также свидетельствует о том, что метилирование гистонов оказывает негативное влияние на прохождение сплайсинга пре-мРНК путем воздействия на рекрутинг регуляторов сплайсинга. Метилирование гистонов включает моно-, ди- и триметилирование лизинов, и моно-, симметричное ди- и асимметричное диметилирование аргининов. Эти модификации могут представлять собой активирующие или подавляющие метки в зависимости от участка и степени метилирования.
Г истондеметилазы.
Используемый здесь термин деметилаза или белок деметилаза относится к ферменту, который удаляет по меньшей мере одну метальную группу из полипептида. Деметилазы содержат JmjC-домен и могут представлять собой метил-лизин или метил-аргинин деметилазу. Некоторые деметилазы оказывают влияние на гистоны, например, действуют в качестве деметилазы гистона H3 или H4. Например, деметилаза H3 может деметилировать один или несколько из H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 и/или H3K79. Альтернативно, деметилаза H4 может деметилировать гистон H4K20. Известны деметилазы, которые могут деметилировать моно-, ди- и/или триметилированный субстрат. Кроме того, деметилазы гистонов могут воздействовать на метилированный коровый гистоновый субстрат, мононуклеосомный субстрат, динуклосомный субстрат и/или олигонуклеосомный субстрат, пептидный субстрат и/или хроматин (например, в клеточном анализе).
Первой открытой лизин деметилазой являлась лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1/KDM1), которая деметилирует как моно-, так и диметилированный H3K4 или H3K9 с использованием в качестве кофактора флавина. Второй класс содержащих домен Jumonji С (JmjC) деметилаз гистонов был установлен и подтвержден, когда была обнаружена деметилаза H3K36 с использованием анализа высвобождения формальдегида, которая была названа содержащей домен JmjC гистон-деметилазой 1, (JHDM1/KDM2A).
- 27 030946
Затем было идентифицировано больше белков, содержащих домен JmjC, которые могут быть филогенетически кластеризованы на семь подсемейств: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, и только домен JmjC.
LSD-1.
Лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) представляет собой гистоновую лизин-деметилазу, которая специфически деметилирует монометилированный и диметилированный гистон H3 по K4, а также деметилирует диметилированный гистон H3 по K9. Несмотря на то, что основной мишенью LSD1 повидимому является моно- и диметилированные лизины гистонов, в частности H3K4 и H3K9, в литературе имеются данные о том, что LSD-1 может деметилировать метилированные лизины на негистоновых белках, подобных р53, E2F1, Dnmtl и STAT3.
LSD-1 имеет достаточную степень структурного сходства и аминокислотной идентичности/гомологии с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, все из которых (то есть МАО-А, МАО-В и LSD-1) являются флавин-зависимыми аминоксидазами, которые катализируют окисление связей азотводород и/или связей азот-углерод. Также LSD-1 содержит N-концевой домен SWRIM. Существует два транскрипционных варианта LSD-1, полученных путем альтернативного сплайсинга.
Способы применения.
В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые здесь, способны ингибировать активность LSD-1 в биологическом образце путем контактирования биологического образца с замещенным гетероциклическим соединением, описанным здесь. В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, описанное здесь, способно модулировать уровень метилирования лизина 3 гистона 4 в биологическом образце. В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, описанное здесь, способно модулировать уровни метилирования лизина 9 гистона 3 в биологическом образце.
Замещенные гетероциклические соединения, описанные здесь, лишены значительной активности в отношении ингибирования МАО-А или МАО-В. В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, описанное здесь, проявляет активность в отношении ингибирования LSD-1 в более высокой степени, чем активность в отношении ингибирования МАО-А и/или МАО-В.
В одном варианте осуществления предлагается способ регуляции транскрипции генов в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы 1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу 1 соединения формулы (I).
Способы лечения.
В настоящем документе описаны способы модулирования деметилирования в клетке или у субъекта либо в целом, либо в отношении одного или нескольких специфических целевых генов. Деметилирование может быть модулировано для контроля разнообразных клеточных функций, включая, без ограничения: дифференциацию, пролиферацию, апоптоз; онкогенез, лейкемогенез или другие события в онкогенной трансформации; потерю волос или половую дифференциацию.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующем варианте осуществления предлагается способ лечения рака у субъекта, при этом рак выбран из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легких или меланомы.
Другие варианты осуществления и применения будут очевидны специалисту в данной области в свете настоящих раскрытий. Следующие далее примеры представлены лишь в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
Примеры
I. Химический синтез.
Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от коммерческих поставщиков. Безводные растворители и высушенную в печи лабораторную посуду использовали для синтетических трансформаций, чувствительных к влаге и/или кислороду. Выходы не были оптимизированы. Продолжительность реакций является приблизительной и не была оптимизирована. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (TLC) выполняли на силикагеле, если не указано иное. Спектры представлены в ppm (δ), и константы взаимодействия J представлены в герцах. Для протонных спектров пик растворителя использовали в качестве референсного пика.
Получение 1А: бензиламиноацетонитрил
- 28 030946
Смесь бензиламина (1,72 г, 16 ммоль), хлорацетонитрила (1,81 г, 24 ммоль) и K2CO3 (4,4 г, 32 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5:1, РЕ:ЕА) с получением 1,8 г (77%) указанного соединения в виде соли HCl. [М+Н] рассчитано для C9H10N2, 147; обнаружено 147.
Получение 1В: 1-бензил-3,5-дихлорпиразин-2(1H)-он
К смеси 2-(бензиламино)ацетонитрила, HCl (1 г, 5,5 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (15 мл) добавляли (COCl)2 (3,47 г, 27,4 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 40°C и добавляли 4 капли DMF. Смесь перемешивали при нагревании при 125°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:5, ЕА:РЕ) с получением 1,0 г (71,4%) указанного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5.11 (с, 2Н), 7.18 (с, 1H), 7.33-7.43 (м, 5Н).
Получение 1С: трет-бутил 1-(4-бензил-6-хлор-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пиперидин-4илкарбамат
К раствору 1-бензил-3,5-дихлорпиразин-2(1H)-она (500 мг, 1,96 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли (трет-бутокси)-№-(4-пиперидил)карбоксамид (392 мг, 1,96 ммоль) и DIEA (506 мг, 3,92 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч. DMF концентрировали в вакууме и остаток разделяли между водой и ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 550 мг (66,9%) указанного продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.42-1.51 (м, 11Н), 2.02-2.05 (м, 2Н), 3.00-3.06 (м, 2Н), 3.70 (д, J = 2.0 Гц , 1H), 4.47 (д, J= 5.6 Гц , 1H), 4.76 (д, J= 12.8 Гц, 2Н), 4.98 (с, 2Н), 6.66 (с, 1H), 7.29-7.79 (м, 5Н).
Получение 1D: трет-бутил 1-(4-бензил-6-(4-цианофенил)-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2ил)пиперидин-4-илкарбамат
К раствору трет-бутил 1-(4-бензил-6-хлор-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пиперидин-4илкарбамата (360 мг, 0,86 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-цианофенилбороновую кислоту (253 мг, 1,72 ммоль), [1,Г-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (56 мг, 0,086 ммоль) и K2CO3 (237 мг, 1,72 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 145°C в течение 4 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc (3х). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (1:5, ЕА:РЕ) с получением 300 мг (71,8%) указанного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.46-1.55 (м, 11Н), 2.04-2.09 (м, 2Н), 3.07-3.12 (м, 2Н), 3.73-3.75 (м, 1H), 4.47-4.49 (м, 1H), 4.76 (д, J = 13.2 Гц, 2Н), 5.12 (с, 2Н), 7.21 (с, 1H), 7.33-7.37(м, 5Н), 7.63 (д, J = 8.4
- 29 030946
Гц, 2Н), 7.79 (д, J = 8.4 Гц, 2Н).
Пример 1: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-бензил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
nh2
К раствору трет-бутил 1-(4-бензил-6-(4-цианофенил)-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил)пиперидин-4илкарбамата (300 мг, 0,62 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/ЕА (10 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной HPLC с получением 169 мг (71%) указанного соединения в виде соли HCl.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1.76-1.83 (м, 2Н), 2.12-2.15 (м, 2Н), 3.04-3.11 (т, J = 12.6 Гц, 2Н) 3.443.46 (м, 1H), 3.91-3.96 (м, 2Н), 5.21 (с, 2Н), 7.33-7.44 (м, 5Н), 7.75 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.89 (с, 1H), 8.01 (д, J =
8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C23H23N5O, 386; обнаружено 386.
Пример 2: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 18% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.68-1.72 (м, 2Н), 2.04-2.07 (м, 2Н), 2.27 (с, 3Н), 2.99 (т, J = 12.4 Гц, 2Н), 3.26-3.27 (м, 1H), 4.84-4.87 (м, 2Н), 5.09 (с, 2Н), 7.12 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.24 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.67 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.79 (с, 1H), 7.94 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 3: ил]бензонитрил 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(2-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 14% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.67-1.74 (м, 2Н), 2.03-2.06 (м, 2Н), 2.97 (т, J = 12.2 Гц, 2Н), 3.33-3.39 (м, 1H), 4.84-4.87 (м, 2Н), 5.20 (с, 2Н), 7.09-7.15 (м, 2Н), 7.30-7.35 (м, 2Н), 7.69 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.80 (с, 1H), 7.96 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C23H22FN5O, 404; обнаружено 404.
Пример 4: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-хлорбензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 6% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.70-1.80 (м, 2Н), 2.08-2.12 (м, 2Н), 3.03 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.39-3.44 (м, 1H), 4.89-4.93 (м, 2Н), 5.16 (с, 2Н), 7.30-7.35 (м, 3Н), 7.42 (с, 1H), 7.72 (д, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.89 (с, 1H), 8.01 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C23H22ClN5O, 420; обнаружено 420.
- 30 030946
Пример 5: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 17% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1.57-1.66 (м, 2Н), 1.98-2.03 (м, 2Н), 2.93-2.97 (м, 2Н), 3.27-3.30 (м, 1Н), 3.47 (с, 3Н), 4.73-4.78 (м, 2Н), 7.85-7.97 (м, 3Н), 8.10-8.18 (м, 4Н). [М+Н] рассчитано для C17H18FN5O, 328; обнаружено 328.
Пример 6: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-этил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 15% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.37 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 1.70-1.79 (м, 2Н), 2.09-2.11 (м, 2Н), 2.98-3.05 (м, 2Н), 3.38-3.43 (м, 1Н), 4.00-4.05 (к, J = 7.0 Гц, 2Н), 4.86-4.89 (м, 2Н), 7.70-7.74 (м, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 7.83-7.84 (м, 1Н), 7.88 (с, 1Н). [М+Н] рассчитано для С18Н2(^№;0, 342; обнаружено 342.
Пример 7: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-циклопропилметил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 14% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.43-0.53 (м, 4Н), 1.28-1.32 (м, 1Н), 1.58-1.67 (м, 2Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.50-2.53 (м, 1Н), 2.95-3.01 (м, 2Н), 3.76 (д, J= 6.8 Гц, 2Н), 4.76 (д, J= 12.8 Гц, 2Н), 7.89-7.98 (м, 3Н), 8.17-8.21 (м, 4Н). [М+Н] рассчитано для C20H22FN5O, 368; обнаружено 368.
Пример 8: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(3-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 17% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.60-1.69 (м, 2Н), 1.98-2.01 (м, 2Н), 2.89-2.95 (м, 2Н), 3.28-3.34 (м, 1Н), 4.78-4.83 (м, 2Н), 5.08 (с, 2Н), 6.92-7.12 (м, 3Н), 7.24-7.30 (м, 1Н), 7.62 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.79 (с, 1Н), 7.91 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C^^^^O, 404; обнаружено 404.
Пример 9: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(4-фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
- 31 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 15% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.83-1.87 (м, 2Н), 2.18-2.22 (м, 2Н), 3.11-.317 (м, 2Н), 3.41-3.48 (м, 1H), 4.96-5.04 (м, 2Н), 5.28 (с, 2Н), 7.21 (т, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.56-7.59 (м, 2Н), 7.85 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 8.01 (с, 1H), 8.13 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C23H23FN5O, 404; обнаружено 404.
Пример 10: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(3-метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 18% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.72-1.82 (м, 2Н), 2.11-2.14 (м, 2Н), 3.06 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.41-3.47 (м, 1H), 3.80 (с, 3Н), 4.91-4.94 (м, 2Н), 5.18 (с, 2Н), 6.89-6.98 (м, 3Н), 7.29 (т, J = 8.4 Гц, 1H), 7.74 (д, J = 8.4
Гц, 2Н), 7.88 (с, 1H), 8.02 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H26N5O2, 416; обнаружено 416.
Пример 11: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(4-метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 17% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.58-1.68 (м, 2Н), 1.93-1.99 (м, 2Н), 2.99 (т, J = 12.8 Гц, 2Н), 3.26-3.32 (м, 1H), 3.67 (с, 3Н), 4.78-4.83 (м, 2Н), 5.01 (с, 2Н), 6.80 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.25 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.62 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.76 (с, 1H), 7.90 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H26N5O2, 416; обнаружено 416.
Пример 12: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4-[(Щ)-1-фенилэтил]-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 14% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.63-1.74 (м, 5Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.91-2.99 (м, 2Н), 3.03-3.36 (м, 1H), 4.78-4.84 (м, 2Н), 6.14-6.19 (м, 1H), 7.20-7.33 (м, 5Н), 7.41 (с, 1H), 7.59 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.81 (д, J =
8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H26N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 13: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4-[(^)-1-фенилэтил]-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
- 32 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 16% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.63-1.74 (м, 5Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.91-2.99 (м, 2Н), 3.03-3.36 (м, 1H), 4.78-4.84 (м, 2Н), 6.14-6.19 (м, 1H), 7.20-7.33 (м, 5Н), 7.41 (с, 1H), 7.59 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.81 (д, J =
8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H26N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 14: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4-(тетерагидрофуран-3-илметил)-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 66% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.59-1.70 (м, 3Н), 1.91-2.03 (м, 3Н), 2.71-2.78 (м, 1H), 2.93 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.29-3.35 (м, 1H), 3.50-3.54 (м, 1H), 3.64-3.70 (м, 2Н), 3.82-3.98 (м, 3Н), 4.79-4.82 (м, 2Н), 7.627.79 (м, 4Н). [М+Н] рассчитано для C21H24FN5O2, 398; обнаружено 398.
Пример 15: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 47% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.31-1.37 (м, 2Н), 1.45-1.48 (м, 2Н), 1.63-1.67 (м, 2Н), 2.00-2.07 (м, 3Н), 2.93 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.25-3.33 (м, 3Н), 3.79-3.87 (м, 4Н), 4.77-4.81 (м, 2Н), 7.62-7.76 (м, 4Н). [М+Н] рассчитано для C22H26FN5O2, 412; обнаружено 412.
Получение 16А: 2-(метиламино)-2-(4-метилфенил)этаннитрил
К раствору 4-метилбензальдегида (10,0 г, 83,3 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли метиламин (20,7 г, 25%, 166,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли TMS-CN (12,4 г, 125 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали ЕА (3х). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток поглощали простым эфиром и барботировали газообразный HCl в течение 5 мин. Полученный осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением 13,5 г (82%) указанного соединения в виде соли HCl. [М+Н] рассчитано для C1oH12N2, 161; обнаружено 161.
Получение 16В: 3,5-дихлор-1-метил-6-(4-метилфенил)гидропиразин-2-он
- 33 030946
К смеси 2-(метиламино)-2-(4-метилфенил)этаннитрила, соли НС1 (2 г, 10 ммоль) в 1,2дихлорбензоле (10 мл) добавляли (COC1)2 (6,5 г, 50 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и охлаждали до 40°С. Добавляли четыре капли DMF и смесь перемешивали при 125°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:5, ЕА:РЕ) с получением 1,3 г (42%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 2.47 (с, 3Н), 3.34 (с, 3Н), 7.21 (д, J = 10.8 Гц, 2Н), 7.38 (д, J = 10.8 Гц, 2Н).
Получение 16С: (трет-бутокси)-№{1-[6-хлор-4-метил-5-(4-метилфенил)-3-оксо(4-гидропиразин-2ил)] (4-пиперидил) } карбоксамид
К раствору 3,5-дихлор-1-метил-6-(4-метилфенил)гидропиразин-2-она (300 мг, 1,12 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (трет-бутокси)-^(4-пиперидил)карбоксамид (245 мг, 1,23 ммоль) и DIEA (290 мг, 2,24 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. DMF концентрировали в вакууме и остаток разделяли между водой и ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 350 мг (73%) указанного продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 1.41-1.57 (м, 11Н), 2.04-2.09 (м, 2Н), 2.43 (с, 3Н), 3.07 (м, 2Н), 3.19 (с, 3Н), 3.70-3.76 (м, 1Н), 4.53 (с, 1Н), 4.75 (д, J = 13.6 Гц, 2Н), 7.16 (д, J = 10.8 Гц, 2н), 7.29 (д, J = 10.8 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для С^Н^СШЮ^ 433; обнаружено 433.
Получение 16D: трет-бутиловый сложный эфир {1-[6-(4-цианофенил)-4-метил-3-оксо-5-р-толил3,4-дигидропиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
К раствору (трет-бутокси)-№{1-[6-хлор-4-метил-5-(4-метилфенил)-3-оксо-(4-гидропиразин-2ил)](4-пиперидил)}карбоксамида (350 мг, 0,81 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 4-цианофенилбороновую кислоту (238 мг, 1,62 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (52 мг, 0,08 моль) и K2CO3 (110 мг, 0,78 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ЕА (3х). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (1:5, ЕА:РЕ) с получением 200 мг (49%) указанного соединения. [М+Н] рассчитано для C^K^NsO^ 500; обнаружено 500.
Пример 16: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
К раствору трет-бутилового сложного эфира {1-[6-(4-цианофенил)-4-метил-3-оксо-5-р-толил-3,4дигидропиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (200 мг, 0,4 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли 4N раствор НС1 в ЕА (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной НРЬС с получением продукта в виде соли НС1 (120 мг, 69%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1.84-1.94 (м, 2Н), 2.16-2.19 (м, 2Н), 2.35 (с, 3Н), 3.24-3.30 (м, 5Н), 3.49-3.54 (м, 1Н), 4.88-4.93 (м, 2Н), 7.16 (д, J = 6.0 Гц, 2Н), 7.23 (д, J = 5.6 Гц, 2Н), 7.40 (д, J = 6.4 Гц, 2н),
- 34 030946
7.53 (д, J = 6.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 17: 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-6-{[(38)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 75% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.75-1.80 (м, 1H), 2.17-2.23 (м, 4Н), 2.78-2.81 (м, 1H), 3.02-3.07 (м, 1H), 3.17 (с, 3Н), 3.35-3.45 (м, 3Н), 3.63 (д, J = 6.8 Гц, 2Н), 7.09 (с, 4Н), 7.41 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.51 (д, J = 7.2 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 18: 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 70% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.75-1.80 (м, 1H), 2.12-2.23 (м, 4Н), 2.78-2.83 (м, 1H), 3.01-3.09 (м, 1H), 3.17 (с, 3Н), 3.34-3.45 (м, 3Н), 3.63 (д, J = 6.8 Гц, 2Н), 7.08 (с, 4Н), 7.41 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.51 (д, J = 7.2 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 19: 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 60% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1.66-1.74 (м, 2Н), 2.01-2.11 (м, 2Н), 2.32 (с, 3Н), 2.90-3.03 (м, 2Н), 3.23 (с, 3Н), 3.40-3.51 (м, 1H), 4.80-4.85 (м, 2Н), 7.12 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.23 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.58 (д, J = 6.8 Гц, 1H), 7.72 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 8.41(с, 1H). [М+Н] рассчитано для C23H24N6O, 401; обнаружено 401.
Пример 20: 4-{4-метил-6-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 70% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1.94-1.99 (м, 2Н), 2.31-2.45 (м, 5Н), 2.79 (с, 3), 3.28-3.37 (м, 5Н), 3.483.54 (м, 1H), 4.97-4.99 (м, 2Н), 7.19 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.26 (д, J= 8.0 Гц, 2Н), 7.46 (д, J = 7.6 Гц, 2н), 7.58 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 21: 4-[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
- 35 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 69% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 1.39 (с, 3Н), 1.74-1.91 (м, 4Н), 2.35 (с, 3Н), 3.13 (с, 3Н), 3.46-3.51 (м, 2Н), 4.28-4.32 (м, 2Н), 7.19-7.29 (м, 6Н), 7.59 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 8.29 (уш.с, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 22: 4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 43% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.82-1.89 (м, 2Н), 2.08-2.18 (м, 2Н), 2.39 (с, 3Н), 3.00-3.09 (м, 2Н), 3.29-3.33 (м, 4Н), 3.57-3.62 (м, 1H), 4.34-4.92 (м, 1H), 7.15 (д, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.25 (д, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.36 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.46 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O, 400; обнаружено 400.
Пример 23: 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-6-{октагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил}-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 64% в соответствии с об щей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.67-1.72 (м, 1H), 1.90-1.96 (м, 1H), 2.39 (с, 3Н), 2.61-2.69 (м, 2Н), 3.22-3.61 (м, 9Н), 4.35-4.44 (м, 2Н), 7.15 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.27 (д, J= 7.6 Гц, 2Н), 7.34 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.49 (д, J= 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C26H27N5O, 426; обнаружено 426.
Пример 24: 4-(6-{2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил}-4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 45% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)^ 1.66-1.69 (м, 4H), 1.84-1.89 (м, 2Н), 2.34 (с, 3Н), 3.05-3.29 (м, 7Н), 3.72-3.88 (м, 4Н), 7.19-7.29 (м, 6Н), 7.59 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.93-8.95 (уш. с, 2Н). [М+Н] рассчитано для C27H29N5O, 440; обнаружено 440.
Пример 25: 4-(6- {декагидропирроло[3,4-d] азепин-6-ил} -4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5 дигидропиразин-2-ил)бензонитрил
- 36 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 64% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.89-2.07 (м, 4Н), 2.39 (с, 3Н), 2.74-2.76 (м, 2Н), 3.00-3.03 (м, 2Н), 3.32 (с, 3Н), 3.52-3.67 (м, 4Н), 4.33-4.39 (м, 2Н), 7.15 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.27 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.34 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.45 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C27H29N5O, 440; обнаружено 440.
Пример 26: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-этил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 89% в соответствии с об щей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.15 (т, J = 6.8 Гц, 3Н), 1.85-1.95 (м, 2Н), 2.17-2.20 (м, 2Н), 2.39 (с, 3Н), 3.19-3.25 (т, J = 8.0 Гц, 2Н), 3.48-3.54 (м, 1H), 3.86-3.90 (м, 2Н), 4.87-4.90 (м, 2Н), 7.22-7.28 (м, 4Н), 7.39-7.54 (м, 4Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 27: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 44% в соответствии с об щей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.22 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 1.74-1.84 (м, 2Н), 2.09-2.13 (м, 2Н), 2.69-2.75 (м, 2Н), 3.03 (т, J = 12.4 Гц, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.39-3.46 (м, 1H), 4.87-4.90 (м, 2Н), 7.20 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.31-7.36 (м, 4Н), 7.47 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 28: 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3S)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 67% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.22 (т, J = 7.6 Гц, 3Н), 1.88-1.93 (м, 1H), 2.28-2.34 (м, 1H), 263-2.68 (м, 2Н), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1н), 3.29 (с, 3Н), 3.36-3.58 (м, 3Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.21-
7.25 (м, 4Н), 7.54 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.64 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 29: 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
- 37 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 70% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.22 (т, J = 7.6 Гц, 3Н), 1.88-1.93 (м, 1H), 2.28-2.34 (м, 1H), 263-2.68 (м, 2Н), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1H), 3.29 (с, 3Н), 3.36-3.58 (м, 3Н), 3.76 (д, J = 7.2Гц, 2Н), 7.21-7.25 (м, 4Н), 7.54 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.64 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O, 414; обнаружено 414.
Пример 30: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 79% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.74-1.84 (м, 2Н), 2.09-2.13 (м, 2Н), 3.02 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.39-3.46 (м, 1H), 3.85 (с, 3Н), 4.87-4.90 (м, 2Н), 7.00 (д, J = 4.8 Гц, 2Н), 7.20 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.36 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.49 (д, J = 8.4 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O2, 416; обнаружено 416.
Пример 31: 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 80% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.88-1.93 (м, 1H), 2.30-2.34 (м, 1H), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1H), 3.31 (с, 3Н), 3.36-3.40 (м, 1H), 3.47-3.58 (м, 2Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.79 (с, 3Н), 6.93 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.24 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.54 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.66 (д, J = 7.6 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O2, 416; обнаружено 416.
Пример 32: 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 57% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.88-1.93 (м, 1H), 2.30-2.34 (м, 1H), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1H), 3.31 (с, 3Н), 3.36-3.40 (м, 1H), 3.47-3.58 (м, 2Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.79 (с, 3Н), 6.93 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.24 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.54 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.66 (д, J = 7.6 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O2, 416; обнаружено 416.
Пример 33: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
- 38 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 87% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.73-0.77 (м, 2Н), 1.03-1.06 (м, 2Н), 1.74-1.84 (м, 2Н), 1.94-1.99 (м, 1H), 2.09-2.13 (м, 2Н), 3.02 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.39-3.46 (м, 1H), 4.87-4.90 (м, 2Н), 7.16 (с, 4Н), 7.35 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.48 (д, J = 8.0 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C26H27N5O 426; обнаружено 426.
Пример 34: 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}4,5 -дигидропиразин-2 -ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 55% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.67-0.73 (м, 2Н), 0.99-1.04 (м, 2Н), 1.88-1.93 (м, 2Н), 2.30-2.34 (м, 1H), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1H), 3.29 (с, 3Н), 3.36-3.40 (м, 1H), 3.47-3.58 (м, 2Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.08 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.19 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.53 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.65 (д, J = 7.6 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C26H27N5O 426; обнаружено 426.
Пример 35: 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(3R)-пирролидин-3-илметил]амино}4,5 -дигидропиразин-2 -ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 45% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.67-0.73 (м, 2Н), 0.99-1.04 (м, 2Н), 1.88-1.93 (м, 2Н), 2.30-2.34 (м, 1H), 2.90-2.94 (м, 1H), 3.15-3.19 (м, 1H), 3.29 (с, 3Н), 3.36-3.40 (м, 1H), 3.47-3.58 (м, 2Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.08 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.19 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.53 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.65 (д, J = 7.6 Гц, 2Н). [М+Н] рассчитано для C26H27N5O 426; обнаружено 426.
Пример 36: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 72% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.62-1.65 (м, 2Н), 1.99-2.01 (м, 2Н), 2.34 (с, 3Н), 2.96 (т, J = 12.4 Гц, 2Н), 3.05 (с, 3Н), 3.25-3.35 (м, 1H), 3.37 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.87 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.72 (д, J = 13.6 Гц, 2Н), 7.21-7.27 (м, 6Н), 7.58 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.17 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C26H29N5O2 444; обнаружено 444.
Пример 37: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
- 39 030946
К раствору трет-бутилового сложного эфира {1-[6-(4-цианофенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксо-5-ртолил-3,4-дигидропиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}-карбаминовой кислоты (500 мг, 0,92 ммоль) в DCM добавляли 1N раствор BBr3 в DCM (1,84 мл, 1,84 ммоль) при -78°C, затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NaHCO3 до достижения pH 7-8. Органический слой сушили, концентрировали и очищали HPLC с получением указанного соединения в виде соли HCl (101 мг, 26%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.65-1.68 (м, 2Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.35 (с, 3Н), 2.96 (т, J =12.0 Гц, 2Н), 3.30-3.40 (м, 1H), 3.43 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.78 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.73 (д, J = 13.2 Гц, 2Н), 7.24-7.27 (м, 6Н), 7.58 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.29 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O2 430; обнаружено 430.
Пример 38: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-циклопропилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-4,5-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 57% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.71-0.72 (м, 2Н), 0.99-1.01 (м, 2Н), 1.60-1.64 (м, 2Н), 1.95-2.00 (м, 3Н), 2.94 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.24-3.34 (м, 1H), 3.42 (т, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.77 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.72 (д, J = 13.2 Гц, 2Н), 7.10-7.25 (м, 6Н), 7.59 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.09 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C27H29N5O2 456; обнаружено 456.
Пример 39: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-метоксипропил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 61% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.65-1.68 (м, 4Н), 1.98-2.01 (м, 2Н), 2.34 (с, 3Н), 2.95 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 3.13 (т, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.24-3.34 (м, 1H), 3.70-3.74 (м, 2Н), 4.73 (д, J = 12.4 Гц, 2Н), 7.247.28 (м, 6Н), 7.59 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.11 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C27H31N5O2 458; обнаружено 458.
Пример 40: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-гидроксипропил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли щей процедурой, описанной в примере 37.
HCl с суммарным выходом 23% в соответствии с об- 40 030946 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.58-1.65 (м, 4Н), 1.99-2.02 (м, 2Н), 2.34 (с, 3Н), 2.95 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.19 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.24-3.34 (м, 1H), 3.69-3.73 (м, 2Н), 4.73 (д, J = 13.2 Гц, 2Н), 7.22-7.29 (м, 6Н), 7.58 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.22 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C26H29N5O2 444; обнаружено 444.
Пример 41: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин2-ил]-2-фторбензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 80% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.60-1.63 (м, 2Н), 1.99-2.01 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.96 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.05 (с, 3Н), 3.25-3.35 (м, 1H), 3.37 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.88 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.73 (д, J = 12.8 Гц, 2Н), 7.03 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.13 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 7.24-7.30 (м, 4Н), 7.66 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 8.06 (уш.с, 3н). [М+Н] рассчитано для C26H28FN5O2, 462; обнаружено 462.
Пример 42: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 50% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.62-1.66 (м, 2Н), 1.99-2.02 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.96 (т, J = 11.6 Гц, 2Н), 3.30-3.40 (м, 1H), 3.42 (T, J= 6.6 Гц, 2Н), 3.77 (т, J = 6.6 Гц, 2н), 4.73 (д, J = 12.8 Гц, 2Н), 7.04 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.11 (д, J = 12.0 Гц, 1H), 7.24-7.29 (м, 4Н), 7.66 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 8.15 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C25H26FN5O2 448; обнаружено 448.
Пример 43: 4-(6-{[((3S)-пирролидин-3-ил)метил]амино}-4-(2-метоксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5оксо(4-гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 44% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.68-1.71 (м, 1H), 1.99-2.01 (м, 1H), 2.35 (с, 3Н), 2.68-2.72 (м, 1H), 2.91-2.92 (м, 1H), 3.05 (с, 3Н), 3.11-3.25 (м, 3Н), 3.34-3.47 (м, 4Н), 3.88 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 7.08-7.15 (м, 2Н), 7.24-7.26 (м, 4Н), 7.64 (т, J = 7.6 Гц, 1н), 7.80 (с, 1H), 9.24 (уш.с, 2Н). [М+Н] рассчитано для C26H28FN5O2 462; обнаружено 462.
Пример 44: 4-(6-{[((3S)-пирролидин-3-ил)метил]амино}-4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5оксо(4-гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил
F
- 41 030946
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 32% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.69-1.71 (м, 1Н), 1.99-2.00 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.66-2.71 (м, 1Н), 2.91-2.92 (м, 1Н), 3.11-3.25 (м, 3Н), 3.40-3.46 (м, 4Н), 3.77 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 7.06-7.10 (м, 2Н), 7.13-7.25 (м, 4Н), 7.64 (т, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.79 (с, 1Н), 9.16 (уш.с, 2Н). [М+Н] рассчитано для C25H26FN5O2 448; обнаружено 448.
Пример 45: 4-[6-(4-аминопиперидил)-4-(3-метоксипропил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4-гидропиразин-2-ил)]-2-фторбензолкарбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 75% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1.63-1.69 (м, 4Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.96 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 3.13 (т, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.20-3.30 (м, 1Н), 3.70-3.74 (м, 2Н), 4.73 (д, J = 13.6 Гц, 2Н), 7.06 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.14 (д, J = 10.4 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (м, 4Н), 7.66 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.24 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C27H30FN5O2 476; обнаружено 476.
Пример 46: 4-[6-(4-аминопиперидил)-4-(3-гидроксипропил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4-гидропиразин-2-ил)]-2-фторбензолкарбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 28% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1.57-1.67 (м, 4Н), 1.99-2.03 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.95 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.19 (т, J = 6.3 Гц, 2Н), 3.25-3.35 (м, 1Н), 3.69-3.74 (м, 2Н), 4.73 (д, J = 12.6 Гц, 2Н), 7.04-7.30 (м, 6Н), 7.66 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.24 (уш.с, 3Н). [М+Н] рассчитано для C26H28FN5O2 462; обнаружено 462.
Пример 47: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 51% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.62-1.71 (м, 2Н), 1.97-2.01 (м, 2Н), 2.31 (с, 3Н), 2.91 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 3.28-3.33 (м, 1Н), 4.87-4.90 (м, 2Н), 6.99-7.09 (м, 4Н), 7.20-7.36 (м, 3Н). [М+Н] рассчитано для C2.|l l2.|l;N5O 418; обнаружено 418.
Пример 48: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-3фторбензонитрил
- 42 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 43% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.68-1.77 (м, 2Н), 2.01-2.03 (м, 2Н), 2.22 (с, ЗН), З.05 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), З.17 (с, ЗН), З.З4-З.З9 (м, 1H), 4.72-4.75 (м, 2Н), 7.02-7.09 (м, 4Н), 7.29-7.З6 (м, ЗН). [М+Н] рассчитано для C24H24FN5O 418; обнаружено 418.
Пример 49: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-З-(6-метилпиридин-З-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 40% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.90-1.97 (м, 2Н), 2.19-2.2З (м, 2Н), 2.85 (с, ЗН), З.27-З.З0 (м, 2Н), З.З7 (с, ЗН), З.55-З.57 (м, 1H), 4.72-4.75 (м, 2Н), 7.51 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.66 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 8.029 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.60 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.84 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C23H24N6O 401; обнаружено 401.
Пример 5 0: 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-З -(4-циклопропилфенил)-4-метил-5 -оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 58% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.62-0.66 (м, 2Н), 0.9З-0.97 (м, 2Н),1.66-1.75 (м, 2Н), 1.8З-1.88 (м, 1H), 2.01-2.04 (м, 2Н), 2.98 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), З.16 (с, ЗН), З.З2-З.З7 (м, 1H), 4.72-4.75 (м, 2Н), 7.01-7.07 (м, 6Н), 7.З6-7.З9 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H26FN5O 444; обнаружено 444.
Пример 51: 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-З-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил]пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 25% в соответствии с об щей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.81-1.91 (м, 2Н), 2.06-2.19 (м, 2Н), З.16-З.22 (м, 2Н), З.22 (с, ЗН), З.47-З.5З (м, 1H), З.86 (с, ЗН), 4.72-4.75 (м, 2Н), 7.04 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.27 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.7З (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.84 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 8.50 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C23H24N6O2 417; обнаружено 417.
Пример 52: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-З-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 65% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.7З-1.8З (м, 2Н), 2.11-2.14 (м, 2Н), З.00-З.06 (м, 2Н), З.З4 (s, ЗН), З.З8-З.46 (м, 1H), З.86 (с, ЗН), 4.80-4.90 (м, 2Н), 7.04-7.24 (м, 6Н), 7.46-7.50 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для
- 4З 030946
C24H24FN5O2 434; обнаружено 434.
Пример 53: 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 65% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.64-0.67 (м, 2Н), 0.92-0.98 (м, 2Н), 1.64-1.73 (м, 2Н), 1.83-1.92 (м, 1H), 2.01-2.04 (м, 2Н), 2.92-2.98 (м, 2Н), 3.18 (с, 3Н), 3.32-3.39 (м, 1H), 4.72-4.75 (м, 2Н), 7.08-7.16 (м, 4Н), 7.53-7.65 (м, 2Н), 8.33 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H26N6O 427; обнаружено 427.
Пример 54: 5-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 55% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.88-1.93 (м, 1H), 2.24-2.28 (м, 1H), 2.87-2.94 (м, 1H), 3.11-3.16 (м, 1H), 3.28-3.35 (м, 4Н), 3.42-3.52 (м, 2Н), 3.76 (д, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.86 (с, 3Н), 7.01 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.50 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.72 (д, J= 8.0 Гц, 1H), 8.30 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 8.54 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C23H24N6O2 417; обнаружено 417.
Пример 55: 2-фтор-4-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)пирролидин-3-илметил)амино]4,5-дигидропиразин-2-ил}бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 52% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.88-1.97 (м, 1H), 2.29-2.37 (м, 1H), 2.91-2.97 (м, 1H), 3.17-3.22 (м, 1H), 3.33-3.41 (м, 4Н), 3.47-3.59 (м, 2Н), 3.78-3.82 (м, 5Н), 6.97 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.27-7.49 (м, 4Н), 7.657.69 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для C24H24FN5O2 434; обнаружено 434.
Пример 56: 5-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 70% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.15 (т, J= 7.6 Гц, 3Н), 1.74-1.82 (м, 1H), 2.01-2.15 (м, 1H), 2.62 (к, J =
7.6 Гц, 2Н), 2.73-2.79 (м, 1H), 2.97-3.02 (м, 1H), 3.14-3.34 (м, 4Н), 3.27-3.37 (м, 2Н), 3.48-3.58 (м, 2Н), 7.12 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.21 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.53 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.63-7.66 (м, 1H), 8.37 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C24H26N6O 415; обнаружено 415.
Пример 57: 4-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил
- 44 030946
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 66% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.24 (т, J = 7.6 Гц, 3Н), 1.86-1.95 (м, 1H), 2.27-2.35 (м, 1H), 2.69 (к, J =
7.6 Гц, 2Н), 2.89-2.96 (м, 1H), 3.15-3.21 (м, 1H), 3.14-3.34 (м, 4Н), 3.39-3.55 (м, 2Н), 3.57-3.77 (м, 2Н), 7.247.39 (м, 6Н), 7.62-7.66 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H26FN5O 432; обнаружено 432.
Пример 58: 5-{3 -(4-циклопропилфенил)-4-метил-5 -оксо-6-[((3 S)-пирролидин-3 -илметил)амино]-4,5 дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 47% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.70-0.74 (м, 2Н), 1.02-1.07 (м, 2Н), 1.88-1.97 (м, 2Н), 2.29-2.35 (м, 1H), 2.91-2.97 (м, 1H), 3.16-3.19 (м, 1H), 3.30-3.38 (м, 4Н), 3.47-3.59 (м, 2Н), 3.75-3.78 (м, 2Н), 7.13 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.20-7.24 (м, 2Н), 7.79 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.96-7.99 (м, 1H), 8.59 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H26N6O 427; обнаружено 427.
Пример 59: 4-{3 -(4-циклопропилфенил)-4-метил-5 -оксо-6-[((3 S)-пирролидин-3 -илметил)амино]-4,5 дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 47% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.70-0.74 (м, 2Н), 1.02-1.07 (м, 2Н), 1.85-1.97 (м, 2Н), 2.27-2.35 (м, 1H), 2.89-2.95 (м, 1H), 3.16-3.19 (м, 1H), 3.30-3.38 (м, 4Н), 3.47-3.59 (м, 2Н), 3.75-3.78 (м, 2Н), 7.13 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.18-7.22 (м, 2Н), 7.29 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.37 (д, J = 8.4Гц, 1H), 7.61-7.65 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H26FN5O 444; обнаружено 444.
Пример 60: 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-3 -(1 -метил-1 П-бензоимидазол-5 -ил)-5-оксо-4,5 дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
F
/
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 43% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.68-1.77 (м, 2Н), 2.03-2.06 (м, 2Н), 3.02 (т, J = 12.0 Гц, 2Н), 3.16 (с, 3Н), 3.34-3.40 (м, 1H), 4.09 (с, 3Н), 4.80-4.90 (м, 2Н), 6.97 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.16 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.32 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.96 (д, J= 8.4 Гц, 1H), 9.42 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H24FN7O 458; обнаружено 458.
Пример 61: 4-{3-(4-циклопропилметоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил) амино] -4,5 -дигидропиразин-2-ил } -2-фторбензонитрил
- 45 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 60% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.34-0.38 (м, 2Н), 0.61-0.66 (м, 2Н), 1.24-1.27 (м, 1H), 1.85-1.97 (м, 1H), 2.27-2.35 (м, 1H), 2.89-2.95 (м, 1H), 3.14-3.19 (м, 1H), 3.30-3.38 (м, 4Н), 3.47-3.59 (м, 2Н), 3.75 (д, J =
7.6 Гц, 2Н), 3.85 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 6.95 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.22-7.24 (м, 2Н), 7.29 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.39 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.65 (т, J = 7.6 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C27H28FN5O2 474; обнаружено 474.
Пример 62: 4-{3-(4-этоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 60% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.28 (т, J= 7.2 Гц, 3Н), 1.75-1.80 (м, 1H), 2.15-2.20 (м, 1H), 2.77-2.82 (м, 1H), 3.01-3.06 (м, 1H), 3.18-3.26 (м, 4Н), 3.32-3.43 (м, 2Н), 3.62 (д, J = 7.6 Гц, 2Н ), 3.94 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 6.83 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.09-7.11 (м, 2Н), 7.17 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.51 (т, J =
7.6 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H26FN5O2 448; обнаружено 448.
Пример 63: 2-фтор-4-[4-метил-5-оксо-6-[((3S)-пирролидин-3-илметил)амино]-3-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
F
О' f-F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 60% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.85-1.97 (м, 1H), 2.27-2.35 (м, 1H), 2.89-2.95 (м, 1H), 3.14-3.19 (м, 1H), 3.30-3.38 (м, 4Н), 3.47-3.59 (м, 2Н), 3.75 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.24-7.53 (м, 6Н), 7.63 (т, J = 7.6 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C24H21F4N5O2 488; обнаружено 488.
Пример 64: 2-фтор-4-[4-(3 -гидроксипропил)-6-(4-метиламинопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-3 -р-толил4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 20% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1.76-1.86 (м, 4Н), 2.23-2.26 (м, 2Н), 2.38 (с, 3Н), 2.75 (с, 3Н), 3.14-3.15 (м, 2Н), 3.38-3.40 (м, 3Н), 3.87-3.90 (м, 2Н), 4.91-4.96 (м, 2Н), 7.15-7.29 (м, 6Н), 7.48-7.49 (м, 1H). [М+Н] рассчитано для C27H30FN5O2 476; обнаружено 476.
Пример 65: 2-фтор-4-[4-(2-гидроксиэтил)-6-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил]бензонитрил
- 46 030946
ОН
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 37,5% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 37.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1.70-1.75 (м, 2Н), 2.15-2.21 (м, 2Н), 2.42 (с, 3Н), 2.74 (с, 3Н), 2.99 (т, J=12.3 Гц, 2Н), 3.29-3.30 (м, 1Н), 3.64 (т, J=6.3 Гц, 2н), 4.00 (т, J= 6.3 Гц, 2Н), 4.87-4.88 (м, 2Н), 7.12 (т, J= 10.5 Гц, 2Н), 7.22-7.32 (м, 4Н), 7.45 (т, J=7.5 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для C26H28FN5O2 462; обнаружено 462.
Пример 66: 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 45% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.82-1.92 (м, 2Н), 2.16-2.19 (м, 2Н), 2.87 (с, 3Н), 3.18-3.24 (м, 2Н), 3.32 (с, 3Н), 3.49-3.55 (м, 1Н), 4.86-4.88 (м, 2Н), 7.15 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.45 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.62 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.04 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.61 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.85 (с, 1Н). [М+Н] рассчитано для Cs^INO 419; обнаружено 419
Получение 67А: 6-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он
К смеси 6-хлорпиридин-2-ола (10,0 г, 77,5 ммоль) и K2CO3 (37,4 г, 271,3 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли йодметан (38,5 г, 271,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества фильтровали. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток разделяли между Н^ и DCM. Органический слой сушили и концентрировали. Твердые вещества суспендировали в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением 6,5 г (59%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 3.73 (с, 3Н), 6.51-6.59 (м, 2Н), 7.45-7.49 (м, 1Н). [М+Н] рассчитано для QsUsClNO 144; обнаружено 144.
Получение 67В: 6-(4-метоксифенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
Смесь 6-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-она (520 мг, 3,64 ммоль) в смеси толуол/ЕЮН/НЮ (5 мл/5 мл/7,5 мл), 4-метоксифенилбороновой кислоты (553 мг, 3,64 ммоль), Pd(PPh3)4 (42 мг, 0,036 ммоль), Na2CO3 (1157 мг, 10,92 ммоль) и LiCl-H2O (218 мг, 3,64 ммоль) промывали азотом и перемешивали в течение ночи при 120°C. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕА (3х). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:5, ЕА:РЕ) с получением 0,55 г (70%) указанного соединения.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.39 (с, 3Н), 3.86 (с, 3Н), 6.07 (дд, J = 1.2, 6.8 Гц, 1Н), 6.56 (дд, J = 1.2, 9.2 Гц, 1Н), 6.97-6.99 (м, 2Н), 7.27-7.28 (м, 2Н), 7.31-7.35 (м, 1Н). [М+Н] рассчитано для C13H13NO2 216; обнаружено 216.
Получение 67С: 3,5-дибром-6-(4-метоксифенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
- 47 030946
К раствору 6-(4-метоксифенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (0,55 г, 2,42 ммоль) в АсОН (10 мл) по каплям добавляли бром (0,78 г, 4,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM (3х). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 0,60 г (67%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.34 (с, 3Н), 3.88 (с, 3Н), 7.02 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.15 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.95 (с, 1Н).
Получение 67D: трет-бутил-1-(5-бром-6-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)пиперидин-4-илкарбамат
Смесь 3,5-дибром-6-(4-метоксифенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (0,60 г, 1,62 ммоль), (0,33 г, 1,62 ммоль), Pd(OAc)2 (36 мг, 0,16 моль), Cs2CO3 (5,3 г, 16,2 ммоль) и BINAP (100 мг, 0,16 ммоль) промывали азотом и перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества фильтровали. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, ЕА:РЕ) с получением 0,65 г (82%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.43 (с, 9Н),1.57-1.59 (м, 2Н), 2.05-2.08 (м, 2Н), 2.63-2.68 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 3.62-3.73 (м, 3Н),3.87 (с, 3Н), 4.51-4.53 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 6.99 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.14 (д, J = 8.4 Гц, 2Н).
Получение 67Е: трет-бутил 1-(5-(4-циано-3-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Смесь трет-бутил-1 -(5-бром-6-(4-метоксифенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)пиперидин-4-илкарбамата (0,65 г, 1,32 ммоль), трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата (436 мг, 2,64 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (95 мг, 0,13 ммоль) и Na2CO3 (420 мг, 3,96 ммоль) в DMF/UO (20 мл/3 мл) промывали азотом и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества фильтровали. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, ЕА:РЕ) с получением 0,20 г (28%) указанного соединения. [М+Н] рассчитано для Cso^FN^ 533; обнаружено 533.
Пример 67: 4-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-фторбензонитрил
F
К раствору трет-бутил 1-(5-(4-циано-3-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата (0,2 г, 0,38 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли 4N раствор НИ в ЕА (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной HPLC с получением 80 мг (45%) указанного соединения в виде соли НИ.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2.14-2.23 (м, 2Н), 2.31-2.35 (м, 2Н), 3.41 (с, 3Н), 3.53-3.65 (м, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 3.88-3.91 (м, 2Н), 6.95 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.04-7.12 (м, 2Н), 7.16 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.53-7.57 (м,
- 48 030946
1H), 7.85 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H25FN4O2 433; обнаружено 433.
Пример 68: 5-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)пиколинонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 13% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
'Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.10-2.15 (м, 2Н), 2.28-2.31 (м, 2Н), 3.33-3.34 (м, 1H), 3.48-3.51 (м, 5Н), 3.83 (с, 3Н), 3.88-3.91 (м, 2Н), 6.98 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.19 (д, J = 8.8 Гц, 2 Н), 7.53-7.57 (м, 1H), 7.64 (с, 1H), 7.72-7.76 (м, 2Н), 7.38 (т, J = 0.8 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C24H24N5O2 416; обнаружено 416.
Пример 69: ^)-5-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3 -ил)пиколинонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 22% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
'H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1.89-1.94 (м, 1H), 2.32-2.36 (м, 1H), 2.87-2.91 (м, 1H), 3.14-3.19 (м, 1H), 3.34-3.35 (м, 1H), 3.43 (с, 3Н), 3.45-3.50 (м, 3Н), 3.56-3.61 (м, 1H), 3.82 (с, 3Н), 6.96 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.18-7.22 (м, 3Н), 7.72-7.78 (м, 2Н), 7.54 (т, J = 7.2 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C24H25N5O2 416; обнаружено 416.
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 44% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
'H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1.88-1.94 (м, 1H), 2.32-2.36 (м, 1H), 2.86-2.90 (м, 1H), 3.14-3.19 (м, 1H), 3.35-3.38 (м, 1H), 3.42 (с, 3Н), 3.44-3.51 (м, 3Н), 3.56-3.61 (м, 1H), 3.83 (с, 3Н), 6.96 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.07-7.13 (м, 2Н), 7.17-7.19 (м, 3Н), 8.38 (с, 1 Н). [М+Н] рассчитано для C25H25FN4O2 433; обнаружено 433.
Пример 71: ^)-5-(2-(4-этилфенил)-1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин-3 -ил)пиколинонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 15% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
'Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1.23 (т, J = 7.6 Гц, 3Н), 1.86-1.91 (м, 1H), 2.28-2.32 (м, 1H), 2.65 (к, J=7.6 Гц, 2Н), 2.83-2.87 (м, 1H), 3.10-3.15 (м, 1H), 3.37-3.47 (м, 7Н), 3.51-3.56 (м, 1H), 6.81 (с, 1 Н), 7.15 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.25 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.68-7.74 (м, 2Н), 8.36 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H27N5O 414; обнаружено 414.
Пример 72: (8)-4-(2-(4-этилфенил)-1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидро- 49 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 27% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1.19 (т, J = 7.6 Гц, 3Н), 1.84-1.88 (м, 1H), 2.26-2.31 (м, 1H), 2.62 (к, J=7.6 Гц, 2Н), 2.81-2.85 (м, 1Н), 3.09-3.13 (м, 1Н), 3.34-3.46 (м, 7Н), 3.51-3.55 (м, 1Н), 7.00-7.06 (м, 3Н), 7.12 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.22 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.48 (т, J = 7.6 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для C26H27FN4O 431; обнаружено 431.
Пример 73: ^)-5-(2-(4-циклопропилфенил)-1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)пиколинонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 13% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 0.70-0.73 (м, 2Н), 1.02-1.05 (м, 2Н), 1.89-1.94 (м, 2Н), 2.27-2.32 (м, 1Н), 2.84-2.88 (м, 1Н), 3.11-3.16 (м, 1Н), 3.37-3.49 (м, 7Н), 3.51-3.56 (м, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 7.11 (с, 4Н), 7.697.75 (м, 2Н), 8.36 (с, 1Н). [М+Н] рассчитано для C26H27FN4O 426; обнаружено 426.
Пример 74: ^)-4-(2-(4-циклопропилфенил)-1-метил-6-оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 29% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР(400 МГц, MeOD-d4): δ 0.70-0.74 (м, 2Н), 1.01-1.06 (м, 2Н), 1.87-1.96 (м, 2Н), 2.31-2.34 (м, 1Н), 2.85-2.88 (м, 1Н), 3.12-3.17 (м, 1Н), 3.35-3.49 (м, 7Н), 3.54-3.59 (м, 1Н), 6.93-6.94 (м, 1Н), 7.06-7.12 (м, 6Н), 7.52 (т, J = 7.2 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для C27H27N5O 443; обнаружено 443.
Пример 75: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 16% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.33-2.37 (м, 2Н), 2.44-2.47 (м, 2Н), 3.44 (с, 3Н), 3.69-3.70 (м, 1Н), 3.96-4.02 (м, 4Н), 7.16 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.25 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.30 (д, J= 8.4 Гц, 2Н), 7.55 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 8.17 (с, 1Н). [М+Н] рассчитано для C25H26N4O 399; обнаружено 399.
Пример 76: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]-2фторбензонитрил
- 50 030946
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 11% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.25-2.28 (м, 2Н), 2.З7-2.40 (м, 5Н), З.44 (с, ЗН), З.61-З.6З (м, 1H), З.78-З.81 (м, 2Н), З.9З-З.96 (м, 2Н), 7.09-7.19 (м, 4Н), 7.28 (д, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.56 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 8.17 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H25FN4O 417; обнаружено 417.
Пример 77: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксопиридин-З-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 1З% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.19-2.23 (м, 2Н), 2.З0-2.ЗЗ (м, 2Н), З.З4 (с, ЗН), З.51-З.58 (м, 1H), З.70 (с, ЗН), З.8З-З.88 (м, 4Н), 6.84 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.06 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.17 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.44 (д, J = 8.4 Гц, 2 Н), 8.0З (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C25H26N4O2 415; обнаружено 415.
Пример 78: 4-{2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5-[4-(метиламино)пиперидил]-6-оксо-З-гидропиридил} бензолкарбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 14% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.14-2.18 (м, 2Н), 2.41-2.44 (м, 2Н), 2.82 (с, ЗН), З.45 (с, ЗН), З.47-З.55 (м, ЗН), З.82 (с, ЗН), З.90-З.96 (м, 2Н), 6.96 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.17 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.28 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.57 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.76 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H28N4O2 429; обнаружено 429.
Пример 79: 2-фтор-4-{2-(4-метоксифенил)-1-метил-5-[4-(метиламино)пиперидил]-6-оксо-(З-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 78% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.12-2.16 (м, 2Н), 2.40-2.4З (м, 2Н), 2.82 (с, ЗН), З.45 (с, ЗН), З.46-З.52 (м, ЗН), З.84 (с, ЗН), З.90-З.96 (м, 2Н), 6.99 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.08 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.1З (д, J = 10.8 Гц, 1H), 7.20 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.58 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 7.72 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H27FN4O2 447; обнаружено 447.
Пример 80: 4-{1-метил-5-[4-(метиламино)пиперидил]-2-(4-метилфенил)-6-оксо-З-гидропиридил} бензолкарбонитрил
- 51 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 18% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 2.14-2.24 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.42-2.46 (м, 2Н), 2.80 (с, 3Н), 3.42 (с, 3Н), 3.57-3.58 (м, 3Н), 3.92-3.96 (м, 2Н), 7.14 (д, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.22-7.29 (м, 4Н), 7.53 (д, J = 9.6 Гц, 2Н), 7.82 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H28N4O 413; обнаружено 413.
Пример 81: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-(циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 21% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0.14-0.18 (м, 2Н), 0.37-0.41 (м, 2Н), 0.98-1.02 (м, 1H), 2.16-2.23 (м, 2Н), 2.32-2.35 (м, 2Н), 3.51-3.59 (м, 3Н), 3.79 (с, 3Н), 3.88-3.92 (м, 2Н), 3.99-4.01 (м, 2Н), 6.92 (д, J = 8.6 Гц, 2Н), 7.18 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.26 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.54 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.77 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C28H30N4O2 455; обнаружено 455.
Пример 82: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-этил-2-(4-метоксифенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 21% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1.20 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 2.23-2.29 (м, 2Н), 2.37-2.40 (м, 2Н), 3.57-3.63 (м, 3Н), 3.71-3.76 (м, 2Н), 3.82 (с, 3Н), 3.92-3.95 (м, 2Н), 4.06 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 6.96 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.22 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.29 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.56 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.92 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H28N4O2 429; обнаружено 429.
Пример 83: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксопиридин-3ил] бензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 10% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.08-2.11 (м, 2Н), 2.22-2.25 (м, 2Н), 3.39 (с, 3Н), 3.48-3.52 (м, 3Н), 3.77-3.85 (м, 5Н), 6.86 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.98 (т, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.18 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.47 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.70-7.75 (м, 1Н). [М+Н] рассчитано для C25H25FN4O2 433; обнаружено 433.
Пример 84: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксопиридин-3ил] -2-фторбензонитрил
- 52 030946
соли
HCl с суммарным выходом 9% в соответствии с общей
Указанное соединение получали в виде процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.16-2.19 (м, 2Н), 2.32-2.35 (м, 2 Н), 3.45 (с, 3Н), 3.50-3.58 (м, 3Н), 3.91-3.95 (м, 5Н), 7.01 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.10-7.20 (м, 4Н), 7.59 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 7.77 (с, 1Н). [М+Н] рассчитано для C25H24F2N4O2 451; обнаружено 451.
Пример 85: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-(циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6-оксо-
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 21% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0.14-0.17 (м, 2Н), 0.37-0.41 (м, 2Н), 0.96-1.02 (м, 1H), 2.14-2.24 (м, 2Н), 2.33-2.36 (м, 2Н), 3.53-3.64 (м, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 3.88-3.92 (м, 2Н), 3.99-4.01 (м, 2Н), 6.96 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.06-7.14 (м, 2Н), 7.21 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.53-7.57 (м, 1H), 7.83 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C28H29FN4O2 473; обнаружено 473.
Пример 86: 2-фтор-4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-5-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-6оксопиридин-3 -ил] бензонитрил
соли
HCl с суммарным выходом 7% в соответствии с общей
Указанное соединение получали в виде процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2.23-2.23 (м, 2Н), 2.47-2.50 (м, 2 Н), 2.82 (с, 3Н), 3.46 (с, 3Н),3.523.57 (м, 1H), 3.71-3.77 (м, 2Н), 3.92-3.98 (м, 5Н), 7.02 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.10-7.22 (м, 4Н), 7.60 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 7.96 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C26H26F2N4O2 465; обнаружено 465.
Пример 87: 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1 -этил-2-(4-метоксифенил)-6-оксопиридин-3-ил]-2фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 25% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1.20 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 2.21-2.24 (м, 2Н), 2.36-2.39 (м, 2Н), 3.68-3.75 (м, 3Н), 3.84 (с, 3Н), 3.92-3.95 (м, 2Н), 4.06 (к, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.00 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.09-7.17 (м, 2Н),
7.25 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.58 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.89 (с, 1H). [М+Н] рассчитано для C28H29FN4O2 473; обнаружено 473.
Пример 88: 2-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2-оксогидропиразинил] ацетамид
- 53 030946
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 13% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.74-1.78 (м, 2Н), 2.07-2.10 (м, 2Н), 2.99-3.06 (м, 2Н), 3.34-3.41 (м, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 4.46 (с, 2Н), 4.86-4.90 (м, 2Н), 6.99 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.10 (дд, J = 1.6 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.25 (м, 3Н), 7.44-7.48 (м, 1Н). [М+Н] рассчитано для C^^sEN^ 476; обнаружено 477.
Пример 89: 3-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2-оксогидропиразинил]пропанамид
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 16% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.72-1.78 (м, 2Н), 2.03-2.05 (м, 2Н), 2.43 (т, J = 8.0 Гц, 2Н), 3.01-3.07 (м, 2Н), 3.37-3.41 (м, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.96 (т, J = 8.0 Гц, 2Н), 4.76-4.80 (м, 2Н), 6.90 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.04-7.17 (м, 4Н), 7.46 (т, J = 7.2 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для C^^FNeOs 490; обнаружено 491.
Пример 90: 4-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2-оксогидропиразинил] бутанамид
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 11% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 16.
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.52-1.55 (м, 2Н), 1.81-1.86 (м, 2Н), 1.96-2.05 (м, 2Н), 2.06 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.96-3.02 (м, 3Н), 3.85 (с, 3Н), 3.85-3.88 (м, 2Н), 4.76-4.80 (м, 2Н), 7.00 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.09-
7.26 (м, 4Н), 7.44 (т, J = 8.0 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для C^^gEN^ 504; обнаружено 505.
Пример 91: 4-{5-(4-аминопиперидил)-2-[6-(диметиламино)(3-пиридил)]-1-метил-6-оксо-(3-гидропиридил)}-2-фторбензолкарбонитрил
Указанное соединение получали в виде соли НС1 с суммарным выходом 14% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.47-2.30 (м, 2Н), 2.39-2.42 (м, 2Н), 3.35 (с, 6Н), 3.53 (с, 3Н), 3.59-3.71 (м, 3Н), 3.95-3.98 (м, 2Н), 7.22 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.38 (т, J = 10.4 Гц, 2Н), 7.71 (т, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.92 (с, 1Н), 8.03 (д, J = 9.2 Гц, 1Н). [М+Н] рассчитано для С^Н^ГНЮ 446; обнаружено 447.
- 54 030946
Указанное соединение получали в виде соли HCl с суммарным выходом 16% в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 67.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.18-2.24 (м, 2Н), 2.40-2.47 (м, 2Н), 2.83 (с, 3Н), 3.35 (с, 6Н), 3.51-3.54 (м, 3Н), 3.54 (с, 3Н), 3.98-4.01 (м, 2Н), 7.35 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.71 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.76 (с, 1H), 7.86 (с, 1H), 8.02 (д, J = 8.2 Гц, 1H). [М+Н] рассчитано для C^HNO 442; обнаружено 443.
Пример хим. синтеза Структура (получено с помощью процедуры, описанной в указанном примере) MS (ESI) m/z
О
93 H2N>V% γΝ U 418
II L
JU 1
Получено с помощью процедуры, описанной в примере 1
О
94 %Эк TfV и 417
[TV II L
JU 1
Получено с помощью процедуры, описанной в примере 1
ОН
95 А 4nAd 405
JU 1
Получено с помощью процедуры, описанной в примере 1
96 Uk |^γΝΗ2 -j-NJJ 443
JU 1
Получено с помощью процедуры, описанной в примере 1
F
97 Ах ^-x^nh2 425
l\Tx)
JU 1
Получено с помощью процедуры, описанной в примере 1
II. Биологическая оценка.
Пример 1а: анализ in vitro ингибирования активности фермента - лизин-специфической деметилазы 1 (LSD-1).
Данный анализ позволяет определить способность тестируемого соединения ингибировать активность деметилазы LSD-1. E.coli, экспрессирующие полноразмерную человеческую лизин
- 55 030946 специфическую деметилазу 1 (LSD-1) (номер доступа 060341), получали от фирмы Active Motif (номер по каталогу 31334).
Ферментативный анализ активности LSD1 основан на детекции с помощью времяразрешенного флуоресцентного резонансного переноса энергии (Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer, TR-FRET). Определение свойств соединений в отношении ингибирования LSD-1 проводили в планшете 384-луночного формата в следующих реакционных условиях: 0,1-0,5 нМ LSD-1, 50 нМ ^^mel^^mm меченого пептида (фирма Anaspec, номер по каталогу 64355), 2 мкМ FAD в аналитическом буфере, состоящем из 50 мМ HEPES, pH 7,3, 10 мМ NaCl, 0,005% Brij 35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл BSA. Количественную оценку продукта реакции осуществляли с помощью TR-FRET после добавления реагента для детекции Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина (Prozyme) и европий-антинемодифицированный гистон H3 лизин 4 (H3K4) антитела (PerkinElmer) в присутствии ингибитора LSD-1, такого как 1,8 мМ транилципромина гидрохлорида (2-РСРА) в детекционном буфере LANCE (PerkinElmer), до конечной концентрации, соответственно, 12,5 и 0,25 нМ.
Аналитическую реакцию проводили в соответствии со следующей процедурой: 2 мкл смеси 150 нМ H3K4mel-биотинмеченого пептида с 2 мкл тестируемого соединения в 11-точечном серийном разведении в 3% DMSO добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 0,3 нМ LSD-1 и 6 мкМ FAD для инициации реакции. Затем реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа и останавливали путем добавления 6 мкл 1,8 мМ 2-РСРА в детекционном буфере LANCE, содержащем 25 нМ Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина и 0,5 нМ европийантинемодифицированный H3K4 антитела. Ферментативную реакцию останавливали через 15 мин, если в планшете использовали 0,5 фермента LSD-1. Планшеты считывали с помощью ридера EnVision Multilabel Reader в режиме TR-FRET (возбуждение при 320 нм, излучение при 615 и 665 нм) через 1 ч инкубации при комнатной температуре. Рассчитывали соотношение (665/615) для каждой лунки и подгоняли для определения константы ингибирования (IC50).
Количественно оценивали способность соединений, раскрытых здесь, ингибировать активность LSD-1 и определяли соответствующее значение IC50. В табл. 3 представлены значения IC50 различных замещенных гетероциклических соединений, раскрытых здесь.
Таблица 3
Пример хим. синтеза Название LSD1 1С5о (мкМ)
1 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-бензил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
2 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4- [(4метилфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
3 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(2фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
4 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-хлорбензил)-5оксо-4,5 -дигидропиразин-2-ил] -бензонитрил А
5 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил В
- 56 030946
6 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-этил-5-оксо-4,5 дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил В
7 4- [6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-циклопропилметил- 5- оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
8 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(3фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
9 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4- [(4фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
10 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(3метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
11 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4- [(4метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
12 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4- [(1R)-1 фенилэтил]-4,5-дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
13 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4-[( 1S)-1 фенилэтил]-4,5-дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
14 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4(тетрагидрофуран-3-илметил)-4,5-дигидропиразин-2ил] -2-фторбензонитрил А
15 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4(тетрагидропиран-4-илметил)-4,5-дигидропиразин-2ил] -2-фторбензонитрил А
16 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4, 5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
17 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
18 4-[4-MeTmi-3-(4-MeT№^eHmi)-5-OKCO-6-{[(3R)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
19 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил] пирид ин-2-карбонитрил А
20 4- {4-метил-6-[4-(метил амино)пиперидин-1 -ил] -3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил}бензонитрил А
21 4-[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил ] бенз онитрил А
22 4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил ] бенз онитрил А
23 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-6-{октагидро-1Нпиррол о[3,4-с] пиридин-5 -ил} -5 -оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
24 4-(6-{2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил}-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил)бензонитрил А
25 4-(6-{декагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил}-4-метил3 -(4-метил фенил)-5 -оксо-4,5-дигидропир азин-2ил)бензонитрил А
26 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-этил-3 -(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2 ил ] бенз онитрил А
27 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-этилфенил)-4метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
28 4-[3 -(4-этил фенил)-4-метил-5 -оксо-6- {[(3 S)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
29 4-|3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{|(ЗК.)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
30 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4-метоксифенил )-4метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
31 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
32 4-|3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-{|(ЗК.)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
- 57 030946
33 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
34 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
35 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(31<)пирролидин-3 -ил метил] амино} -4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил А
36 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(2-метоксиэтил)-5 оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
37 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-гидроксиэтил)-5оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
38 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] -бензонитрил А
39 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 -метоксипропил)5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
40 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-гидроксипропил)5-оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
41 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(2-метоксиэтил)-5 оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил А
42 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2-гидроксиэтил)-5оксо-3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил А
43 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3 -ил)метил] амино} -4-(2метоксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил А
44 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3 -ил)метил] амино} -4-(2гидроксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил А
45 4-[6-(4-аминопиперидил)-4-(3-метоксипропил)-3-(4метилфенил)-5-оксо(4-гидропиразин-2-ил)]-2фторбензолкарбонитрил А
46 4-[6-(4-аминопиперидил)-4-(3-гидроксипропил)-3-(4метилфенил)-5-оксо(4-гидропиразин-2-ил)]-2фторбензолкарбонитрил А
47 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-5 -оксо-3 -ртолил-4,5 -дигидропиразин-2-ил] -2-фторбензонитрил А
48 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-5 -оксо-3-ρтолил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-3-фторбензонитрил А
49 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидропир азин-2-ил]бензонитрил А
50 4- [6-(4-аминопипе ридин-1 -ил)-3-(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
51 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-метоксифенил)-4метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-пиридин-2карбонитрил А
52 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4-метоксифенил)-4метил-5 -оксо-4,5 -дигидропиразин-2-ил] -2фторбензонитрил А
53 5-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3-(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил А
54 5-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6-[((38)пирролид ин-3 -ил метил)амино] -4,5 - дигидропиразин2-ил} пиридин-2-карбонитрил А
55 2-фтор-4- {3 -(4-метоксифенил)-4-метил-5 -оксо-6[((38)-пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропир азин-2-ил} бензонитрил А
56 5-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((38)пирролид ин-3 -ил метил)амино] -4,5 - дигидропиразин2-ил} пиридин-2-карбонитрил А
57 4-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((38)пирролид ин-3 -ил метил)амино] -4,5 - дигидропиразин2-ил} -2-фторбензонитрил А
- 58 030946
58 5 - {3 -(4-циклопропилфенил)-4-метил-5 -оксо-6- [((3 S)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5-дигидропиразин2-ил} пиридин-2-карбонитрил А
59 4- {3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5 -оксо-6- [((3 S)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5-дигидропиразин2-ил} -2-фторбензонитрил А
60 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(1-метил1Н-бензоимидазол-5-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] -2-фторбензонитрил А
61 4-{3-(4-циклопропилметоксифенил)-4-метил-5-оксо6- [((3 8)-пирролидин-3-илметил)амино] -4,5 дигидропиразин-2-ил} -2-фторбензонитрил А
62 4- {3 -(4-этоксифенил)-4-метил-5-оксо-6- [((3 S)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5-дигидропиразин2-ил} -2-фторбензонитрил А
63 2-фтор-4- [4-метил-5 -оксо-6- [((3 8)-пирролидин-3илметил)амино]-3-(4-трифторметоксифенил)-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
64 2-фтор-4- [4-(3 -гидроксипропил)-6-(4метиламинопиперидин-1-ил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
65 2-фтор-4-[4-(2-гидроксиэтил)-6-(4метиламинопиперидин-1-ил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
66 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-3 -(6-метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил А
67 4-(5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-(4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2фторбензонитрил А
68 5-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)пиколинонитрил А
69 (8)-5-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил )пикол инонитрил А
70 (8)-2-фтор-4-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил )бензонитрил А
71 (8)-5-(2-(4-этилфенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил )пикол инонитрил А
72 (8)-4-(2-(4-этилфенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил)-2-фторбензонитрил А
73 (8)-5-(2-(4-циклопропилфенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил )пикол инонитрил А
74 (8)-4-(2-(4-циклопропилфенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6-дигидропиридин3 -ил)-2-фторбензонитрил А
75 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил А
76 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]-2фторбензонитрил А
77 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксопиридин-З -ил] бензонитрил А
78 4- {2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5-[4(метиламино)пиперидил]-6-оксо-3гидропиридил} бензолкарбонитрил А
79 2-фтор-4- {2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5 -[4(метиламино)пиперидил]-6-оксо(3гидропиридил)} бензолкарбонитрил А
80 4- {1 -метил-5-[4-(метиламино)пиперидил] -2-(4метилфенил)-6-оксо-3гидропиридил} бензолкарбонитрил А
81 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 (циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6оксопиридин-3-ил] бензонитрил А
82 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -этил-2-(4метоксифенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил А
- 59 030946
83 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
84 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -ил] -2фторбензонитрил А
85 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 (циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6оксопиридин-3-ил]-2-фторбензонитрил А
86 2-фтор-4- [2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -метил-5- [4(метиламино)пиперидин-1 -ил] -6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
87 4- [5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -этил-2-(4метоксифенил)-6-оксопиридин-3 -ил] -2фторбензонитрил А
88 2-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)6-(4-метоксифенил)-2-оксогидропиразинил]ацетамид А
89 3-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)6-(4-метоксифенил)-2оксогидропиразинил] пропанамид А
90 4-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3-фторфенил)6-(4-метоксифенил)-2оксогидропиразинил] бутанамид А
91 4-{5-(4-аминопиперидил)-2-[6-(диметиламино)(3пиридил)] -1 -метил-6-оксо(3 -гидропиридил)} -2фторбензолкарбонитрил А
92 4-{2-[6-(диметиламино)(3-пиридил)]-1-метил-5-[4(метиламино)пиперидил]-6-оксо-3гидропиридил} бензолкарбонитрил А
93 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксопиразин-2-ил]бензамид С
94 5-(4-ацетилфенил)-3-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 метил-6-(4-метилфенил)пиразин-2-он С
95 3-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[4(гидроксиметил)фенил] -1 -метил-6-(4метилфенил)пиразин-2-он С
96 3 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-(4метилфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2он В
97 3-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[4(дифторметил)фенил] -1 -метил-6-(4метилфенил)пиразин-2-он В
Примечание: Данные биохимического анализа по IC50 определены в пределах следующих диапазонов:
А: <0,10 мкМ,
В: от >0,10 до <1,0 мкМ, С: от>1,0 до <10 мкМ, D:>10 mkM.
Пример 2: анализ in vitro ингибирования активности фермента- селективность МАО.
Получали человеческие рекомбинантные белки моноаминоксидазу МАО-А и МАО-В. Моноаминоксидазы (МАО) катализируют окислительное дезаминирование первичных, вторичных и третичных аминов. Для контроля ферментативных активностей МАО и/или скорости их ингибирования представляющими интерес ингибиторами выполняли скрининговый анализ (ингибиторов) с помощью флуоресценции. В качестве субстрата выбирали нефлуоресцентное соединение 3-(2-аминофенил)-3оксопропанамин (кинурамина дигидробромид, Sigma Aldrich). Кинурамин представляет собой неспецифический субстрат для определения активностей МАО. При подвергании окислительному дезаминированию вследствие активностей МАО кинурамин превращается в 4-гидроксихинолин (4-HQ), конечный флуоресцентный продукт.
Активность моноаминоксидазы определяли путем измерения степени превращения кинурамина в 4гидроксихинолин. Анализы выполняли в 96-луночных черных планшетах с прозрачным дном (Corning) в конечном объеме 100 мкл. Аналитический буфер представлял собой 100 мМ HEPES, pH 7,5. Каждый эксперимент выполняли в трех повторах в рамках одного и того же эксперимента.
Вкратце, фиксированное количество МАО (0,25 мкг для МАО-А и 0,5 мкг для МАО-В) инкубировали на льду в течение 15 мин в реакционном буфере в отсутствие и/или в присутствии различных концентраций соединений, описанных здесь (например, от 0 до 50 мкМ, в зависимости от концентрации ингибитора). Транилципромин (Biomol International) использовали в качестве контроля ингибирования.
После взаимодействия фермента(ов) с тестируемым соединением в реакционную смесь добавляли от 60 до 90 мкМ кинурамина для анализа МАО-В и МАО-А соответственно, и реакционную смесь оставляли на 1 ч при 37°C в условиях темноты. Окислительное дезаминирование субстрата останавливали
- 60 030946 путем добавления 50 мкл 2N NaOH. Превращение кинурамина в 4-гидроксихинолин контролировали с помощью флуоресценции (возбуждение при 320 нм, излучение при 360 нм) с использованием микропланшетного ридера (Infinite 200, Tecan). Произвольные единицы использовали для измерения уровней флуоресценции в отсутствие и/или в присутствии тестируемого соединения.
Максимум активности окислительного дезаминирования получали путем измерения количества 4гидроксихинолина, образовавшегося в результате дезаминирования кинурамина в отсутствие тестируемого соединения, и корректировали с учетом фоновой флуоресценции. Определяли Ki (IC50) для каждого ингибитора при Vmax/2.
Пример 3: клеточный анализ CD11b LSD-1.
Для анализа эффективности ингибитора LSD-1 в клетках выполняли анализ CD11b методом проточной цитометрии. Ингибирование LSD-1 индуцирует экспрессию CD11b в клетках острого миелоидного лейкоза (AML) линии ТНР-1, которая может быть измерена методом проточной цитометрии. Клетки ТНР-1 высевали при 100000 клеток на лунку в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, в 24-луночный планшет при конечном объеме 500 мкл на лунку. Тестируемые соединения, ингибирующие LSD-1, серийно разводили в DMSO. Разведения добавляли в каждую лунку, соответственно, до конечной концентрации 0,2% DMSO. Клетки инкубировали при 37°C в 5% CO2 в течение 4 дней. 250 мкл каждой лунки переносили в лунку 96-луночного круглодонного планшета. Планшет центрифугировали при 1200 об/мин при 4°C на центрифуге Beckman Coulter Alegra 6KR в течение 5 мин. Среду удаляли, оставляя клетки на дне лунок. Клетки промывали в 100 мкл холодного сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS, Hank's Balanced Salt Solution) плюс 2% BSA (бычий сывороточный альбумин) и центрифугировали при 1200 об/мин при 4°C в течение 5 мин. Промывочную жидкость удаляли. Клетки ресуспендировали в 100 мкл среды HBSS плюс 2% BSA, содержащей АРСконъюгированное мышиное анти-CDHb антитело в разведении 1:15 (BD Pharmingen номер по каталогу 555751) и инкубировали на льду в течение 25 мин. Клетки центрифугировали и промывали два раза 100 мкл среды HBSS плюс 2% BSA. После последнего центрифугирования клетки ресуспендировали в 100 мкл среды HBSS плюс 2% BSA, содержащей 1 мкг/мл DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол). Затем клетки анализировали проточной цитометрией на проточном цитофлуориметре BD FACSAria. Клетки анализировали на экспрессию CD11b. Процент экспрессирующих CD11b клеток для каждой концентрации ингибитора использовали для определения IC50 для каждого анализируемого соединения.
В табл. 4 представлены клеточные значения IC50 для различных замещенных гетероциклических соединений, описанных здесь.
Таблица 4
Пример хим. синтеза Название ТНР-1 1С5о (мкМ)
1 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-бензил-5 оксо-4,5-дигидропир азин-2-ил] бензонитрил В
2 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4- [(4метилфенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
3 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-[(2фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил в
4 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-хлорбензил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил с
5 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил с
6 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-этил-5-оксо4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил с
7 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4циклопропилметил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил с
8 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-[(3фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил в
9 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-[(4фторфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил] бензонитрил в
- 61 030946
10 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4- [(3 метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
11 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-[(4метоксифенил)метил]-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
12 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4-[( 1R)1 -фенилэтил] -4,5 -дигидропиразин-2ил] бензонитрил С
13 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4-[(18)1 -фенилэтил] -4,5 -дигидропиразин-2ил] бензонитрил с
14 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5 -оксо-4(тетрагидрофуран-3-илметил)-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил в
15 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксо-4(тетрагидропиран-4-илметил)-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил в
16 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4, 5-дигидропиразин-2 ил] бензонитрил А
17 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
18 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-6-{[(ЗК)пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
19 5-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] пиридин-2-карбонитрил А
20 4- [4-метил-6-[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил] 3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил}бензонитрил А
21 4-[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-4метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
22 4-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
23 4-[4-метил-3-(4-метилфенил)-6-[октагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-5-ил}-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
24 4-(6-{2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил}-4-метил3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин2-ил)бензонитрил А
25 4-(6-{декагидропирроло[3,4-с1]азепин-6-ил}-4метил-3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил)бензонитрил А
26 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-этил-3-(4метилфенил)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2ил] бензонитрил А
27 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4этил фенил)-4-метил-5 -оксо-4,5 дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
28 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3-ил метил] амино} -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
29 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(ЗК)пирролидин-3-ил метил] амино} -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
30 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4метоксифенил)-4-метил-5 -оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
31 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6{[(38)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
32 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6{[(ЗК)-пирролидин-3 -илметил] амино} -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
33 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
- 62 030946
34 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6{[(38)-пирролидин-3-илметил]амино}-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
35 4-[3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6{[(ЗЩ-пирролидин-З -илметил] амино} -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил В
36 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(2метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
37 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2гидроксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
38 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-(4циклопропилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)-5оксо-4,5 -дигидропир азин-2-ил] бензонитрил А
39 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 метоксипропил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
40 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 гидроксипропи)-5 -оксо-3 -р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
41 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(2метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
42 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2гидроксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
43 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3 -ил)метил] амино} -4(2-метоксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил А
44 4-(6- {[((3 8)-пирролидин-3 -ил)метил] амино} -4(2-гидроксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил А
45 4-[6-(4-аминопиперидил)-4-(3-метоксипропил)3 -(4-метил фенил)-5 -оксо(4-гидропир азин-2ил)] -2-фторбензолкарбонитрил А
46 4- [6-(4-аминопиперидил)-4-(3 гидроксипропил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил)]-2-фторбензолкарбонитрил А
47 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-5-оксо3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2фторбензонитрил А
48 4- [6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-5 -оксо3-р-толил-4,5-дигидропиразин-2-ил]-3фторбензонитрил А
49 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(6метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
50 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
51 5 -[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4метоксифенил)-4-метил-5 -оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил А
52 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4метоксифенил)-4-метил-5 -оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
53 5 -[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил А
54 5-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6[((3 8)-пирролидин-3 -ил метил)амино] -4,5 дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил А
55 2-фтор-4-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо6- [((3 8)-пирролидин-3-ил метил)амино] -4,5 дигидропир азин-2-ил} бензонитрил А
56 5-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((38)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил А
57 4-{3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-[((38)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил А
- 63 030946
58 5-{3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6[((3 8)-пирролидин-3 -ил метил)амино] -4,5 дигидропиразин-2-ил}пиридин-2-карбонитрил В
59 4-{3-(4-циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-6[((38)-пирролидин-3-илметил)-амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил А
60 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(1метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
61 4-{3-(4-циклопропилметоксифенил)-4-метил-5оксо-6-[((38)-пирролидин-3-илметил)амино]4,5-дигидропир азин-2-ил}-2-фторбензонитрил А
62 4- {3 -(4-этоксифенил)-4-метил-5 -оксо-6- [((3 S)пирролидин-3-илметил)амино]-4,5дигидропиразин-2-ил}-2-фторбензонитрил А
63 2-фтор-4-[4-метил-5-оксо-6-[((38)-пирролидин3-ил метил)амино] -3 -(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
64 2-фтор-4- [4-(3 -гидроксипропил)-6-(4метиламинопиперидин-1-ил)-5-оксо-3-р-толил4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
65 2-фтор-4-[4-(2-гидроксиэтил)-6-(4метиламинопиперидин-1-ил)-5-оксо-3-р-толил4,5-дигидропиразин-2-ил]бензонитрил А
66 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(6метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
67 4-(5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-(4метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил А
68 5 -(5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-(4метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)пиколинонитрил В
69 (S)-5 -(2-(4-метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-5 (пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)пиколинонитрил В
70 (8)-2-фтор-4-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-6оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)бензонитрил А
71 (S)-5 -(2-(4-этилфенил)-1 -метил-6-оксо-5 (пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)пиколинонитрил А
72 (8)-4-(2-(4-этилфенил)-1-метил-6-оксо-5(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил А
73 (8)-5-(2-(4-циклопропилфенил)-1-метил-6оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)пиколинонитрил А
74 (8)-4-(2-(4-циклопропил фенил)-1 -метил-6оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил А
75 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил А
76 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3 -ил] -2фторбензонитрил А
77 4-[5-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-(4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
78 4- {2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5- [4(метиламино)пиперидил]-6-оксо-3гидропиридил} бензолкарбонитрил А
79 2-фтор-4- {2-(4-метоксифенил)-1 -метил-5-[4(метиламино)пиперидил] -6-оксо(3гидропиридил)} бензолкарбонитрил А
80 4- {1 -метил-5- [4-(метиламино)пиперидил] -2-(4метилфенил)-6-оксо-3гидропиридил} бензолкарбонитрил А
81 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-1(циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6оксопиридин-3 -ил] бензонитрил А
82 4- [5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -этил-2-(4метоксифенил)-6-оксопиридин-3 ил] бензонитрил А
- 64 030946
83 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
84 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -ил] 2-фторбензонитрил А
85 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 (циклопропилметил)-2-(4-метоксифенил)-6оксопиридин-3-ил]-2-фторбензонитрил А
86 2-фтор-4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил5 -[4-(метиламино)пиперидин-1 -ил] -6оксопиридин-3 -ил] бензонитрил А
87 4- [5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -этил-2-(4метоксифенил)-6-оксопиридин-3 -ил] -2фторбензонитрил А
88 2- [3 -(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3 фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2оксогидропиразинил] ацетамид А
89 3-[3-(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2оксогидропир азинил] пропанамид А
90 4- [3 -(4-аминопиперидил)-5-(4-циано-3 фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-2оксогидропиразинил] бутанамид А
91 4- {5-(4-аминопиперидил)-2-[6(диметиламино)(3-пиридил)] -1 -метил-6-оксо(3 гидропиридил)} -2-фторбензолкарбонитрил А
92 4-{2-[6-(диметиламино)(3-пиридил)]-1-метил5 -[4-(метил амино)пиперидил] -6-оксо-З гидропиридил} бензолкарбонитрил А
Примечание: данные клеточного анализа по IC50 определены в пределах следующих диапазонов:
А: <0,10 мкМ,
В: от >0,10 до <1,0 мкМ, С: от >1,0 до <10 мкМ, D: >10 мкМ.
Пример 4: анализ пролиферации клеток линии Kasumi-1 острого миелоидного лейкоза (AML) (CellMTS Assay).
Колориметрический клеточный анализ для оценки способности низкомолекулярных ингибиторов LSD-1 влиять на пролиферацию клеток линии Kasumi-1 острого миелоидного лейкоза AML.
Краткое описание анализа.
Было показано, что белок LSD-1 играет ключевую роль в биологии разнообразных типов рака, включая мелкоклеточный рак легких (SCLC) и острый миелоидный лейкоз (AML). Для демонстрации возможности применения в качестве потенциальной противораковой терапии ингибирования LSD-1 малыми молекулами проводили анализ, в котором измеряли степень ингибирования пролиферации в установленной раковой клеточной линии AML.
Принцип анализа.
Данный анализ Cell-MTS assay представляет собой колориметический анализ на планшете, проводимый в течение 7 дней, который позволяет определить количество вновь образованного NADH в присутствии и отсутствие тестируемого соединения. Эти уровни NADH использовали в качестве показателя для количественной оценки пролиферации раковых клеток.
Краткое описание анализа.
Установленную раковую линию клеток Kasumi-1 с верифицированной мутацией р53 получали из Американской коллекции клеточных культур (American Type Culture Collection, ATCC) и перевивали по стандартной методике в соответствии с опубликованными протоколами АТСС. Для стандартного анализа эти клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности 20000 клеток на лунку. Через 24 ч после внесения в клетки добавляли тестируемое соединение в 11-точечном разведении с конечной концентрацией в диапазоне от 100 мкМ до 2,0 нМ. Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч при 37°С, 5% CO2. В конце периода инкубации этого соединения удаляли 80 мкл среды и добавляли 20 мкл раствора CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution (Promega). Клетки инкубировали до достижения оптической плотности OD490 >0,6. Значения IC50 рассчитывали с использованием пакета программного обеспечения IDBS XLfit и включали величины OD490 за вычитанием фоновых значений и нормализацию к контролям DMSO.
В табл. 5 представлены значения IC50 для Kasumi-1 различных замещенных гетероциклических соединений, описанных здесь.
- 65 030946
Таблица 5
Пример хим. синтеза Название Kasumi-1 ICso (мкМ)
28 4-[3-(4-этилфенил)-4-метил-5-оксо-6-{[(38)пирролидин-3-ил метил] амино } -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
31 4-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо-6{[(3 8)-пирролидин-3-ил метил] амино} -4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
33 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-3 -(4циклопропилфенил)-4-метил-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
36 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2метоксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
40 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 гидроксипропил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил] бензонитрил А
42 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(2гидроксиэтил)-5-оксо-3-р-толил-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
44 4-(6-{[((38)-пирролидин-3-ил)метил]амино}-4(2-гидроксиэтил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил))-2-фторбензолкарбонитрил А
46 4- [6-(4-аминопиперидил)-4-(3 гидроксипропил)-3-(4-метилфенил)-5-оксо(4гидропиразин-2-ил)]-2-фторбензолкарбонитрил А
55 2-фтор-4-{3-(4-метоксифенил)-4-метил-5-оксо6- [((3 8)-пирролидин-3 -ил метил)амино] -4,5дигидропир азин-2-ил} бензонитрил А
60 4-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-3 -(1 метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
66 4-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-3-(6метилпиридин-3-ил)-5-оксо-4,5дигидропиразин-2-ил]-2-фторбензонитрил А
70 (8)-2-фтор-4-(2-(4-метоксифенил)-1-метил-6оксо-5 -(пирролидин-3 -ил метил амино)-1,6дигидропиридин-3-ил)бензонитрил А
74 (8)-4-(2-(4-циклопропил фенил)-1 -метил-6оксо-5-(пирролидин-3-илметиламино)-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторбензонитрил А
75 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3-ил]бензонитрил А
76 4-[5 -(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-(4метилфенил)-6-оксопиридин-3 -ил] -2фторбензонитрил А
77 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
83 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З ил] бензонитрил А
84 4-[5-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиридин-З -ил] 2-фторбензонитрил А
91 4- {5-(4-аминопиперидил)-2-[6(диметиламино)(3-пиридил)] -1 -метил-6-оксо(3 гидропиридил)} -2-фторбензолкарбонитрил А
Примечание: данные клеточного анализа по IC50 определены в пределах следующих диапазонов:
А: <0,10 мкМ,
В: от >0,10 до <1,0 мкМ,
С: от >1,0 до <10 мкМ,
D: >10 мкМ.
Пример 5 а: исследование in vivo ксенотрансплантата - ксенотрансплантат MCF-7.
Пеллеты с замедленным высвобождением, содержащие 0,72 мг эстрадиола 17-β, подкожно имплантировали nu/nu мышам (бестимусным мышам с мутацией nude). Клетки MCF-7 выращивали в среде RPMI, содержащей 10% FBS, при 5% CO2, 37°C. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% RPMI (бессывороточной) и 50% Matrigel при концентрации 1х107 клеток/мл. Клетки MCF-7 подкожно
- 66 030946 инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации пеллет и объем опухоли (длинахширина2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоли достигали среднего объема ~200 мм3, животных рандомизировали и начинали лечение. Животных подвергали лечению носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении исследования. В конце лечебного периода брали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 5b: исследование in vivo ксенотрансплантата - ксенотрансплантат LNCaP.
Клетки LNCaP со стабильным нокдауном LSD-1 (клетки shLSD1) или контрольные клетки (такие как клетки shNTC) инокулировали в бок со стороны спины бестимусных мышей путем подкожной инъекции (такой как 3х106 клеток в 100 мкл 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Вес и объем опухоли мышей измеряли один раз в неделю и объем опухоли определяли с помощью формулы (7i/6)(LxW), где L = длина опухоли и W = ширина опухоли. Двухвыборочный t-тест выполняли для определения статистических различий в среднем значении объема опухоли между двумя группами.
Немодифицированные клетки LNCaP инокулировали путем подкожной инъекции в бок со стороны спины бестимусных мышей (такой как 3x10° клеток в 100 мкл 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Через три недели мышам инъецировали интраперитонеально один раз в день воду (контроль), паргилин (0,53 мг или 1,59 мг; конечная концентрация 1 или 3 мМ, предполагая, что биодоступность составляет70%), или ХВ154 (4 или 20 мкг; конечная концентрация от 1 до 5 мкМ, предполагая, что биодоступность составляет 70%), или обрабатывали тестируемым соединением (5 мг/кг каждую неделю или 10 мг/кг каждую неделю). Лечение продолжали в течение трех недель, на протяжении которых измеряли вес и объем опухоли мышей, как указано выше.
Клетки shLSD1 LNCaP или контрольные клетки инъецировали бестимусным мышам, как указано выше. Через три недели мышей обрабатывали 2,6 мкг митомицина С (пронозируемая конечная концентрация равна 1 мкМ, предполагая, что биодоступность составляет 40%), олапарибом (например, примерно от 0,5 до 25 мг/кг) или интраперитонеально носителем один раз в день в течение трех недель. В других примерах немодифицированные клетки LNCaP инъецировали бестимусным мышам, как указано выше.
Через три недели мышей обрабатывали тестируемыми соединениями или носителем, как указано выше, а также ММС или олапарибом. Лечение продолжали в течение трех недель, на протяжении которых измеряли вес и объем опухоли мышей, как указано выше.
Уменьшение объема опухоли у мышей, инъецированных клетками shLSD1, по сравнению с контролем указывает на то, что ингибирование LSD-1 уменьшает рост опухоли in vivo.
Аналогично, уменьшение объема опухоли у мышей, инъецированных клетками LNCaP и обработанных соединением, раскрытым здесь, по сравнению с контролем указывает на то, что ингибирование LSD-1 уменьшает рост опухоли in vivo. В заключение, уменьшение объема опухоли у мышей, инъецированных клетками LNCaP и обработанных соединением, раскрытым здесь, а также олапарибом, по сравнению с мышами, обработанными только раскрытым здесь соединением, указывает на то, что ингибирование LSD-1, а также ингибирование PARP уменьшает рост опухоли in vivo.
Взятый образец ткани ксенотрансплантата изучали для подтверждения ингибирования LSD-1. Оценку проводили с помощью вестерн-блоттинга для исследования общих уровней гистоновых меток 2MK4 и 2MK9, экспрессии генов FA/BRCA, убиквитинирования FANCD2 и уровней белков LSD-1 в случаях клеток shRNA. Снижение одного или нескольких из этих параметров указывает на эффективное ингибирование LSD-1. Кроме того, оценивали эффекты на репарацию повреждения ДНК по окрашиванию на фокусы Н2АХ.
III. Изготовление фармацевтических лекарственных форм.
Пример 1: таблетки для перорального введения.
Таблетки изготавливали путем смешивания 48 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 2 мас.% стеарата магния. Таблетки изготавливали путем прямого прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали на уровне 250-500 мг.

Claims (29)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль в которой А представляет собой N или С-Н;
W1 и W2 независимо выбраны из N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, C6 арил, необязательно замещенный галогеном, Ц-С2 алкилом, C1C2 алкокси, C3 циклоалкилом, -О-циклоалкил-С1 алкилом или ^-CF3, или 6-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, и необязательно замещенный C1 алкилом или -N(Me)2;
Y представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1 алкоксигруппой или амидом, C3 циклоалкил-С1 алкил, 6-членный гетероциклил-С1 алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, или C6 арилалкил, необязательно замещенный галогеном, C1 алкилом или C1 алкокси; и
Z выбран из 6-10-членного моноциклического или бициклического N-гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, и необязательно замещенного амином или C1 алкилом, -Ы(Ме)-5-членного гетероциклил-C1-Cз алкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, или N(H)-гетероциклил-C1-Cз алкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N.
2, из отличающееся отличающееся отличающееся тем, тем, тем, что что что пп.1-5, отличающееся тем, пп.1-5, отличающееся тем,
W1
W1
W1 что что 'э из
C1-C2 алкилом, C1-C2 алкокси, C из пп.1-5, отличающееся тем, что C1-C2 алкилом, C1-C2 алкокси, C3 из пп.1-5, отличающееся тем, что X представляет собой 6-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, и необязательно замещенный C1 алкилом или -N(Me)2.
2,
2,
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что W2 представляет собой С-Н.
3. Соединение или фармацевтически представляет собой C-F.
4. Соединение или фармацевтически представляет собой С-Н.
5. Соединение или фармацевтически представляет собой N.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому
X представляет собой водород.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому
X представляет собой C6 арил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкилом, -О-циклоалкил-С1 алкилом или -О-CFз, или 6-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, и необязательно замещенный C1 алкилом или -N(Me)2.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому X представляет собой C6 арил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкилом, -О-циклоалкил-Q алкилом или -О-CFs.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому приемлемая приемлемая приемлемая соль соль соль по по по
п.1
п.1
п.1 или или или
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, отличающееся тем, что гетероарил выбран из пиридинила, пиразолила или индазолила.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что Z представляет собой -N(Me)-5-членный гетероциклил-C^ алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.11, отличающееся тем, что гетероциклил-Ц-3 алкильная группа имеет формулу -Ис-гетероциклил и Rc представляет собой (Q-C3) алкиленовую цепь.
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.11, отличающееся тем, что гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил и Rc представляет собой C1 алкиленовую цепь.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.11, отличающееся тем, что гетероциклилалкильная группа имеет формулу -^-гетероциклил и гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-членный гетероциклил.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что Z представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический N-гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, и необязательно замещенный амином или C1 алкилом.
16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль гетероциклил представляет собой 6-10-членный N-гетероциклил.
17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль гетероциклил представляет собой 6-членный N-гетероциклил.
18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль гетероциклил представляет собой пиперидин.
19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль гетероциклил представляет собой 4-аминопиперидин.
20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-19, отличающееся тем,
по п.15, отличающееся тем, что N- по п.15, отличающееся тем, что N- по п.15, отличающееся тем, что N- по п.15, отличающееся тем, что N-
- 68 030946 что Y представляет собой C3 циклоалкил-С8 алкил.
21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что Y представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1 алкоксигруппой или амидом.
22. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что Y представляет собой 6-членный гетероциклил-С1 алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О.
23. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что Y представляет собой C6 арилалкил, необязательно замещенный галогеном, Ci алкилом или Ci алкокси.
24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.21, отличающееся тем, что алкил представляет собой C1 алкил.
25. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому предшествующему пункту, отличающееся тем, что А представляет собой N.
26. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что А представляет собой С-Н.
27. Фармацевтическая композиция для лечения острого миелоидного лейкоза, рака молочной железы или рака предстательной железы, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
28. Способ регуляции транскрипции генов в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы 1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу 1 соединением формулы (I).
29. Способ лечения острого миелоидного лейкоза, рака молочной железы или рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201692513A 2014-06-27 2015-06-26 Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 EA030946B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462018365P 2014-06-27 2014-06-27
PCT/US2015/038089 WO2015200843A1 (en) 2014-06-27 2015-06-26 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692513A1 EA201692513A1 (ru) 2017-05-31
EA030946B1 true EA030946B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=54938856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692513A EA030946B1 (ru) 2014-06-27 2015-06-26 Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1

Country Status (27)

Country Link
US (3) US10011583B2 (ru)
EP (1) EP3160956B1 (ru)
JP (2) JP6587241B2 (ru)
KR (1) KR102438302B1 (ru)
CN (1) CN106660987B (ru)
AU (2) AU2015279591A1 (ru)
BR (1) BR112016030697B1 (ru)
CA (1) CA2953810C (ru)
CL (1) CL2016003350A1 (ru)
CO (1) CO2017000362A2 (ru)
CY (1) CY1123475T1 (ru)
DK (1) DK3160956T3 (ru)
EA (1) EA030946B1 (ru)
EC (1) ECSP17005635A (ru)
ES (1) ES2812626T3 (ru)
HR (1) HRP20201337T1 (ru)
HU (1) HUE050564T2 (ru)
IL (1) IL249733B (ru)
LT (1) LT3160956T (ru)
MX (1) MX2017000179A (ru)
PL (1) PL3160956T3 (ru)
PT (1) PT3160956T (ru)
RS (1) RS60658B1 (ru)
SG (2) SG11201610866PA (ru)
SI (1) SI3160956T1 (ru)
WO (1) WO2015200843A1 (ru)
ZA (1) ZA201700069B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016002496B1 (pt) 2013-08-06 2022-07-12 Imago Biosciences Inc. Composto e composição farmacêutica
KR102438302B1 (ko) 2014-06-27 2022-08-30 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
KR102475498B1 (ko) * 2014-07-03 2022-12-07 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제
KR102626978B1 (ko) 2015-02-12 2024-01-18 이마고 바이오사이언시즈 인코포레이티드 질환 치료를 위한 kdm1a 저해제
US20180284095A1 (en) 2015-06-12 2018-10-04 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US11390590B2 (en) 2016-08-16 2022-07-19 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of KDM1A inhibitors
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018190323A1 (ja) * 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物と有害生物防除剤を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法
JP7089506B2 (ja) * 2017-04-10 2022-06-22 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物を有効成分として含有する抗真菌剤およびその使用方法
JP2020121925A (ja) * 2017-04-10 2020-08-13 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物とキノリン系化合物を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法、ならびに新規キノリン系化合物
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
US10561655B2 (en) * 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
WO2019217972A1 (en) * 2018-05-11 2019-11-14 Imago Biosciences, Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
BR112021016064A2 (pt) 2019-03-20 2021-10-05 Oryzon Genomics, S.A. Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline
WO2020188089A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
JP2024513260A (ja) 2021-04-08 2024-03-22 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130012523A1 (en) * 2007-06-27 2013-01-10 Stephen Brough Pyrazinone derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and their uses
US20130197013A1 (en) * 2010-07-29 2013-08-01 Mathew Colin Thor Fyfe Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US20130331382A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-12 Abbvie Inc Pyridinone and Pyridazinone Derivatives
WO2015089192A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1861399B1 (en) * 2005-03-14 2011-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
BRPI0711674A2 (pt) * 2006-06-21 2011-11-16 Du Pont Método de inibição da proliferação indesejada, composto, composição e método de inibição
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
KR102438302B1 (ko) 2014-06-27 2022-08-30 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130012523A1 (en) * 2007-06-27 2013-01-10 Stephen Brough Pyrazinone derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and their uses
US20130197013A1 (en) * 2010-07-29 2013-08-01 Mathew Colin Thor Fyfe Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US20130331382A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-12 Abbvie Inc Pyridinone and Pyridazinone Derivatives
WO2015089192A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Also Published As

Publication number Publication date
KR102438302B1 (ko) 2022-08-30
AU2019261771A1 (en) 2019-11-28
BR112016030697B1 (pt) 2023-03-21
JP6851418B2 (ja) 2021-03-31
US11028066B2 (en) 2021-06-08
CL2016003350A1 (es) 2018-05-11
CN106660987A (zh) 2017-05-10
ES2812626T3 (es) 2021-03-17
SG10201911220TA (en) 2020-02-27
EA201692513A1 (ru) 2017-05-31
CA2953810C (en) 2022-07-12
JP2019167345A (ja) 2019-10-03
RS60658B1 (sr) 2020-09-30
BR112016030697A2 (pt) 2018-07-17
DK3160956T3 (da) 2020-08-31
AU2019261771B2 (en) 2020-09-24
HUE050564T2 (hu) 2020-12-28
LT3160956T (lt) 2020-09-10
US10597376B2 (en) 2020-03-24
EP3160956A1 (en) 2017-05-03
CY1123475T1 (el) 2022-03-24
SI3160956T1 (sl) 2020-11-30
CN106660987B (zh) 2020-11-06
EP3160956A4 (en) 2018-01-10
US20170137402A1 (en) 2017-05-18
AU2015279591A1 (en) 2017-01-19
WO2015200843A1 (en) 2015-12-30
US10011583B2 (en) 2018-07-03
US20180273505A1 (en) 2018-09-27
PL3160956T3 (pl) 2020-11-30
CO2017000362A2 (es) 2017-04-10
MX2017000179A (es) 2017-05-01
HRP20201337T1 (hr) 2020-11-27
IL249733A0 (en) 2017-02-28
JP2017519781A (ja) 2017-07-20
KR20170018913A (ko) 2017-02-20
SG11201610866PA (en) 2017-01-27
EP3160956B1 (en) 2020-05-27
IL249733B (en) 2020-07-30
JP6587241B2 (ja) 2019-10-09
ECSP17005635A (es) 2017-03-31
CA2953810A1 (en) 2015-12-30
US20200172506A1 (en) 2020-06-04
PT3160956T (pt) 2020-09-01
ZA201700069B (en) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019261771B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
AU2015253040B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
WO2016037005A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1