本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は1以上の細胞(または複数の細胞)、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の(または統計的実験誤差内の)概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の1%−15%の間で変動することがある。用語「含んでいる(comprising)」(および、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、あるいは「有している(having)」または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含み、および2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、2〜4の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル(すなわちビニル)、プロプ(prop)−1−エニル(すなわちアリル)、ブト(but)−1−エニル、ペント(pent)−1−エニル、ペンタ(penta)−1,4−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む、2〜12の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜6つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、1〜12の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、nブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における1つの炭素を介する、または鎖内の任意の2−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1つの炭素原子(例えばC1アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、および、2〜12の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは2〜8つの炭素原子(例えばC2−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜4の炭素原子(例えばC2−C4アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜3の炭素原子(例えばC2−C3アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2つの炭素原子(例えばC2アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは5〜8つの炭素原子(例えばC5−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは3〜5つの炭素原子(例えばC3−C5アルキニレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、5から18の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも1つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した(4n+2)π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ar−」(「アラルキル」におけるものなど)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、シクロアルキルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、融合または架橋した環系を含み、3〜15の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは3〜10の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは5〜7の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和(すなわち、単一のC−C結合のみを含む)、または不飽和(すなわち、1以上の二重結合または三重結合を含む)であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル(つまり、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル(decalinyl)、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、シクロアルキルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)であり、各Rbは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および/または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなど、上に定義されるような1つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される2〜12の炭素原子と1〜6のヘテロ原子を含む、安定した3〜18員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは融合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、シクロアルキルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)であり、各Rbは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
「N−ヘテロシクリル」または「N結合(N−attached)ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。N−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたN−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「C−ヘテロシクリル」または「C結合ヘテロシクリル」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。C−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなC−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、2−モルホリニル、2−または3−または4−ピペリジニル、2−ピペラジニル、2−または3−ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される2〜17の炭素原子と1〜6のヘテロ原子を含む、3〜18員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも1つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化(4n+2)π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、シクロアルキルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。
「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。N−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「C−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。C−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
本明細書に記載される化合物は1つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、絶対的な立体化学の観点から(R)または(S)として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はEとZの両方の幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のEまたはZの幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の1つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む:
「随意の」または「随意に」とは、その後に記載された事象または状況が生じるかもしれないこと、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得るまたは置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物のいずれか1つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸(alkanedioic acids)、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphates)、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphates)、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩(dinitrobenzoates)、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される(例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1−19 (1997)」を参照)。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、1級アミン、2級アミン、および3級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン(ethylenedianiline)、N−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のBerge et al.を参照。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「改善すること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および/または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の1つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の1つ以上を報告する患者に投与され得る。
「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物の生命体において溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を有することが多い(例えば、Bundgard, H. , Design of Prodrugs (1985), pp. 7−9, 21−24 (Elsevier, Amsterdam)。
プロドラッグの議論は、Higuchi, T., et al., “Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供され、両文献とも参照により本明細書に完全に組み込まれる。
「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作(routine manipulation)またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは水素である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたアルキンである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたカルボシクリルアルキニルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたアリールであるか、または随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Xは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラゾリル、または随意に置換されたインダゾリルから選択される。
別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキル−である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキル−である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。
別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは、4−、5−、6−、または7−員のN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは6−員のN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された4−アミノピペリジンである。
別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたアラルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1−C3アルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1アルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Yは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルはメチル基である。
別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、AはNである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、AはC−Rである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、AはC−Rであり、Rは水素である。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、AはC−Rであり、Rは随意に置換されたアルキルである。
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む:“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,Inc.,New York;S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983;H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972;T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992;J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed., Wiley Interscience,New York,1992。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN:3 527−29074−5;Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0−19−509618−5;Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley−VCH,ISBN:0−471−19031−4;March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN:0−471−60180−2;Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley−VCH,ISBN:3−527−29871−1;Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0−471−93022−9;Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN:0−471−19095−0;Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley−Interscience,ISBN:0−471−57456−2;“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons,ISBN:3−527−29645−X,in 8 volumes;“Organic Reactions”(1942−2000)John Wiley & Sons, in over 55 volumes;及び“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons, in 73 volumesを含む。
特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である(より詳細については、全米化学協会(ワシントンD.C.)に連絡を取る場合がある)。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社(custom chemical synthesis houses)によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社(例えば上に列挙したもの)の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「P.H.Stahl & C.G.Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002」である。
従って、本明細書には医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載されるような少なくとも1つの置換された複素環式誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はN−オキシドを含む。担体(又は賦形剤)は、組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者(即ち、被験体)に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。
特定の実施形態において、式(I)により記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、例えば合成法の工程の1以上において作られる汚染中間体又は副産物など他の有機小分子の約5%未満又は約1%未満、或いは約0.1%未満を含むという点で、ほぼ純粋である。
適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005)を参照。)
本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物の少なくとも1つを含む組成物の用量は、患者(例えばヒト)の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置(又は予防)されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び/又は予防的な利益(例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い疾患が無い期間及び/又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果)を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び/又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。莫大な圧縮が、ヒトゲノムの30億のヌクレオチドを細胞の核へ包装するために要求される。クロマチンは、染色体を作り上げる、DNAとタンパク質の複合体である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
2つの群に組織化された、合計6種類のヒストン(HI、H2A、H2B、H3、H4、及びH5)がある:コアヒストン(H2A、H2B、H3、及びH4)及びリンカーヒストン(HIとH5)である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるH2A、H2B、H3、及びH4それぞれの2つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、DNAの約147の塩基対から成る。
その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に縮合されたクロマチン構造を形成する。縮合の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。
クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に縮合されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質(特にヒストンH3、H4)への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化(biotinylation)である。ヒストンH2AとH3の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、DNA修複、及び染色体縮合どの多様な生物過程に必須である。
ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの1つであり;これらは、転写の調節、DNAの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにX染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレmRNAのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。
発見された第1のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化及びジメチル化したH3K4又はH3K9の両方を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1/KDM1)であった。Jumonji C(JmjC)ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第2のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してH3K36デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、JmjCドメイン含有ヒストンデメチラーゼ1(JHDM1/KDM2A)と命名された。
より多くのJmjCドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に7つのサブファミリーにクラスター化され得る:JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、及びJmjCのドメインのみ。
LSD1は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性/同族性を有しており、それら全て(即ち、MAO−A、MAO−B、及びとLSD1)は、窒素−水素結合及び/又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。LSD1はまた、N末端SWRIMドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるLSD1の2つの転写物変異体が存在する。
本明細書に開示される置換された複素環式化合物は、有意なMAO−A又はMAO−B阻害活性を欠いている。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環式化合物は、MAO−A及び/又はMAO−B阻害活性より大きな程度まで、LSD1阻害活性を阻害する。
1つの実施形態は、式(I)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。
<I.化学合成>
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び/又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル上で行なった。スペクトルをppm(δ)で与え、結合定数Jをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。
調製物1A:ベンジルアミノ−アセトニトリル
アセトニトリル(50mL)中のベンジルアミン(1.72g、16mmol)、クロロアセトニトリル(1.81g、24mmol)、及びK2CO3(4.4g、32mmol)の混合物を、60℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(5:1、PE:EA)によって精製して、HCl塩として1.8g(77%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C9H10N2, 147;Found,147。
調製物1B:1−ベンジル−3,5−ジクロロピリジン−2(1H)−オン
1,2−ジクロロベンゼン(15mL)中の2−(ベンジルアミノ)アセトニトリル、HCl(1g、5.5mmol)の混合物に、(COCl)2(3.47g、27.4mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を40℃に冷却し、4滴のDMFを加えた。混合物を125℃で3時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(1:5、EA:PE)により精製して、1.0g(71.4%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.11(s,2H),7.18(s,1H),7.33−7.43(m,5H)。
調製物1C:tert−ブチル1−(4−ベンジル−6−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバマート
DMF(5mL)中の1−ベンジル−3,5−ジクロロピラジン−2(1H)−オン(500mg、1.96mmol)の溶液に、(tert−ブトキシ)−N−(4−ピペリジル)カルボキサミド(392mg、1.96mmol)とDIEA(506mg、3.92mmol)を加えた混合物を120℃で2時間撹拌した。DMFを真空内で濃縮し、残留物を水とEAに分けた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、550mg(66.9%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.42−1.51(m,11H),2.02−2.05(m,2H),3.00−3.06(m,2H),3.70(d,J= 2.0Hz,1H),4.47(d,J=5.6Hz,1H),4.76(d,J=12.8Hz,2H),4.98(s,2H),6.66(s,1H),7.29−7.79(m,5H)。
調製物1D:tert−ブチル1−(4−ベンジル−6−(4−シアノフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバマート
DMF(5mL)中のtert−ブチル1−(4−ベンジル−6−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバマート(360mg、0.86mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、4−シアノフェニルボロン酸(253mg、1.72mmol)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(56mg、0.086mmol)、及びK2CO3(237mg、1.72mmol)を加えた。混合物を145℃で4時間撹拌した。水を加え、生成物をEtOAc(3X)で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:5、EA:PE)により精製して、300mg(71.8%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.46−1.55(m,11H),2.04−2.09(m,2H),3.07−3.12(m,2H),3.73−3.75(m,1H),4.47−4.49(m,1H),4.76(d,J=13.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.21(s,1H),7.33−7.37(m,5H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例1:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)4−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル1−(4−ベンジル−6−(4−シアノフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバマート(300mg、0.62mmol)の溶液に、HCl/EA(10mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、HCl塩として169mg(71%)の表題化合物を得た。1H−NMR(CD3OD、400MHz):δ1.76−1.83(m,2H),2.12−2.15(m,2H),3.04−3.11(t,J=12.6Hz,2H)3.44−3.46(m,1H),3.91−3.96(m,2H),5.21(s,2H),7.33−7.44(m,5H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.89(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H23N5O, 386;Found,386。
実施例2:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(4−メチルフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、18%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.68−1.72(m,2H),2.04−2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.99(t,J=12.4Hz,2H),3.26−3.27(m,1H),4.84−4.87(m,2H),5.09(s,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2),7.79(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O, 400;Found,400。
実施例3:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、14%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.67−1.74(m,2H),2.03−2.06(m,2H),2.97(t,J=12.2Hz,2H),3.33−3.39(m,1H),4.84−4.87(m,2H),5.20(s,2H),7.09−7.15(m,2H),7.30−7.35(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H22FN5O, 404;Found,404。
実施例4:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−クロロ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、6%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.70−1.80(m,2H),2.08−2.12(m,2H),3.03(t,J=12.0Hz,2H),3.39−3.44(m,1H),4.89−4.93(m,2H),5.16(s,2H),7.30−7.35(m,3H),7.42(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.89(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H22ClN5O, 420;Found, 420。
実施例5:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、17%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.57−1.66(m,2H),1.98−2.03(m,2H),2.93−2.97(m,2H),3.27−3.30(m,1H),3.47(s,3H),4.73−4.78(m,2H),7.85−7.97(m,3H),8.10−8.18(m,4H)。[M+H] Calc’d for C17H18FN5O, 328;Found, 328。
実施例6:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、15%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.37(t、J=7.2Hz,3H),1.70−1.79(m,2H),2.09−2.11(m,2H),2.98−3.05(m,2H),3.38−3.43(m,1H),4.00−4.05(q,J=7.0Hz,2H),4.86−4.89(m,2H),7.70−7.74(m,1H),7.82(s,1H),7.83−7.84(m,1H),7.88(s,1H)。[M+H] Calc’d for C18H20FN5O, 342;Found, 342。
実施例7:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、14%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.43−0.53(m,4H),1.28−1.32(m,1H),1.58−1.67(m,2H),2.00−2.03(m,2H),2.50−2.53(m,1H),2.95−3.01(m,2H),3.76(d,J=6.8Hz,2H),4.76(d,J=12.8Hz,2H),7.89−7.98(m,3H),8.17−8.21(m,4H)。[M+H] Calc’d for C20H22FN5O, 368;Found, 368。
実施例8:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、17%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.60−1.69(m,2H),1.98−2.01(m,2H),2.89−2.95(m,2H),3.28−3.34(m,1H),4.78−4.83(m,2H),5.08(s,2H),6.92−7.12(m,3H),7.24−7.30(m,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H23FN5O, 404;Found,404。
実施例9:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、15%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.83−1.87(m,2H),2.18−2.22(m,2H),3.11−.3.17(m,2H),3.41−3.48(m,1H),4.96−5.04(m,2H),5.28(s,2H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.56−7.59(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),8.01(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H23FN5O, 404;Found,404。
実施例10:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、18%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.72−1.82(m,2H),2.11−2.14(m,2H),3.06(t,J=12.0Hz,2H),3.41−3.47(m,1H),3.80(s,3H),4.91−4.94(m,2H),5.18(s,2H),6.89−6.98(m,3H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.88(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H26N5O2, 416;Found,416。
実施例11:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、17%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.58−1.68(m,2H),1.93−1.99(m,2H),2.99(t,J=12.8Hz,2H),3.26−3.32(m,1H),3.67(s,3H),4.78−4.83(m,2H),5.01(s,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H26N5O2, 416;Found,416。
実施例12:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)5−オキソ−4−[(1R)−1−フェニルエチル]−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、14%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.63−1.74(m,5H),2.00−2.03(m,2H),2.91−2.99(m,2H),3.03−3.36(m,1H),4.78−4.84(m,2H),6.14−6.19(m,1H),7.20−7.33(m,5H),7.41(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H26N5O, 400;Found,400。
実施例13:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−オキソ−4−[(1S)−1−フェニルエチル]−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、16%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.63−1.74(m,5H),2.00−2.03(m,2H),2.91−2.99(m,2H),3.03−3.36(m,1H),4.78−4.84(m,2H),6.14−6.19(m,1H),7.20−7.33(m,5H),7.41(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H26N5O, 400;Found,400。
実施例14:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、66%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.59−1.70(m,3H),1.91−2.03(m,3H),2.71−2.78(m,1H),2.93(t,J=12.0Hz,2H),3.29−3.35(m,1H),3.50−3.54(m,1H),3.64−3.70(m,2H),3.82−3.98(m,3H),4.79−4.82(m,2H),7.62−7.79(m,4H)。[M+H] Calc’d for C21H24FN5O2, 398;Found,398。
実施例15:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製に関する基本手順に従い、47%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.31−1.37(m,2H),1.45−1.48(m,2H),1.63−1.67(m,2H),2.00−2.07(m,3H),2.93(t,J=12.0Hz,2H),3.25−3.33(m,3H),3.79−3.87(m,4H),4.77−4.81(m,2H),7.62−7.76(m,4H)。[M+H] Calc’d for C22H26FN5O2, 412;Found,412。
調製物16A:2−(メチルアミノ)−2−(4−メチルフェニル)エタンニトリル
メタノール(200mL)中の4−メチルベンズアルデヒド(10.0g、83.3mmol)の溶液に、メチルアミン(20.7g、25%、166.6mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。TMS−CN(12.4g、125mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。水性NH4Clを加え、反応混合物をEA(3x)で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル中で得て、その中でHClガスを5分間泡立たせた。結果として生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、HCl塩として13.5g(82%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C10H12N2, 161;Found,161。
調製物16B:3,5−ジクロロ−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)ヒドロピラジン−2−オン
1,2−ジクロロベンゼン(10mL)中の2−(メチルアミノ)−2−(4−メチルフェニル)エタンニトリル、HCl塩(1g、10mmol)の混合物に、(COCl)2(6.5g、50mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌し、40℃に冷却した。4滴のDMFを加え、混合物を125℃で3時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(1:5、EA:PE)により精製して、1.3g(42%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.47(s,3H),3.34(s,3H),7.21(d,J=10.8Hz,2H),7.38(d,J=10.8Hz,2H)。
調製物16C:(tert−ブトキシ)−N−{1−[6−クロロ−4−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピラジン−2−イル)](4−ピペリジル)}カルボキサミド
DMF(10mL)中の3,5−ジクロロ−1−メチル−6−(4−メチルフェニル)ヒドロピラジン−2−オン(300mg、1.12mmol)の溶液に、(tert−ブトキシ)−N−(4−ピペリジル)カルボキサミド(245mg、1.23mmol)とDIEA(290mg、2.24mmol)を加えた混合物を120℃で3時間撹拌した。DMFを真空内で濃縮し、残留物を水とEAに分けた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、350mg(73%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.41−1.57(m,11H),2.04−2.09(m,2H),2.43(s,3H),3.07(m,2H),3.19(s,3H),3.70−3.76(m,1H),4.53(s,1H),4.75(d,J=13.6Hz,2H),7.16(d,J=10.8Hz,2H),7.29(d,J=10.8Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C22H29ClN4O3, 433;Found,433。
調製物16D:{1−[6−(4−シアノ−フェニル)−4−メチル−3−オキソ−5−p−トリル−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
DMF(10mL)中の(tert−ブトキシ)−N−{1−[6−クロロ−4−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−(4−ヒドロピラジン−2−イル)](4−ピペリジル)カルボキサミド(350mg、0.81mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、4−シアノフェニルボロン酸(238mg、1.62mmol)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(52mg、0.08mol)、及びK2CO3(110mg、0.78mmol)を加えた。混合物を140℃で4時間撹拌した。水を加え、生成物をEA(3x)で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:5、EA:PE)により精製して、200mg(49%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C29H33N5O3, 500;Found,500。
実施例16:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
EA(10mL)中の{1−[6−(4−シアノ−フェニル)−4−メチル−3−オキソ−5−p−トリル−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.4mmol)の溶液に、EA中の4NのHClの溶液(10mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、HCl塩として生成物(120mg、69%)を得た。1H−NMR(CD3OD、400MHz):δ1.84−1.94(m,2H),2.16−2.19(m,2H),2.35(s,3H),3.24−3.30(m,5H),3.49−3.54(m,1H),4.88−4.93(m,2H),7.16(d,J=6.0Hz,2H),7.23(d,J=5.6Hz,2H),7.40(d,J=6.4Hz,2H),7.53(d,J=6.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O, 400;Found,400。
実施例17:4−[4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−6−{[(3S)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、75%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.75−1.80(m,1H),2.17−2.23(m,4H),2.78−2.81(m,1H),3.02−3.07(m,1H),3.17(s,3H),3.35−3.45(m,3H),3.63(d,J=6.8Hz,2H),7.09(s,4H),7.41(d,J=7.6Hz,2H),7.51(d,J=7.2Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O, 400;Found,400。
実施例18:4−[4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−6−{[(3R)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、70%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.75−1.80(m,1H),2.12−2.23(m,4H),2.78−2.83(m,1H),3.01−3.09(m,1H),3.17(s,3H),3.34−3.45(m,3H),3.63(d,J=6.8Hz,2H),7.08(s,4H),7.41(d,J=7.6Hz,2H),7.51(d,J=7.2Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O, 400;Found,400。
実施例19:5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、60%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(CD3OD、400MHz):δ1.66−1.74(m,2H),2.01−2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.90−3.03(m,2H),3.23(s,3H),3.40−3.51(m,1H),4.80−4.85(m,2H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=6.4Hz,1H), 8.41(s, 1H)。[M+H] Calc’d for C23H24N6O, 401;Found,401。
実施例20:4−{4−メチル−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル}ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、70%の全収率でHCl塩として調製した。1H−NMR(CD3OD、400MHz):δ1.94−1.99(m,2H),2.31−2.45(m,5H),2.79(s,3),3.28−3.37(m,5H),3.48−3.54(m,1H),4.97−4.99(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例21:4−[6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、69%の全収率でHCl塩として調製した。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ1.39(s,3H),1.74−1.91(m,4H),2.35(s,3H),3.13(s,3H),3.46−3.51(m,2H),4.28−4.32(m,2H),7.19−7.29(m,6H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),8.29(br,2H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例22:4−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、43%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.82−1.89(m,2H),2.08−2.18(m,2H),2.39(s,3H),3.00−3.09(m,2H),3.29−3.33(m,4H),3.57−3.62(m,1H),4.34−4.92(m,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O, 400;Found,400。
実施例23:4−[4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−6−{オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、64%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.67−1.72(m,1H),1.90−1.96(m,1H),2.39(s,3H),2.61−2.69(m,2H),3.22−3.61(m,9H),4.35−4.44(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C26H27N5O, 426;Found,426。
実施例24:4−(6−{2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル}−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、45%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.66−1.69(m,4H),1.84−1.89(m,2H),2.34(s,3H),3.05−3.29(m,7H),3.72−3.88(m,4H),7.19−7.29(m,6H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),8.93−8.95(br,2H)。[M+H] Calc’d for C27H29N5O, 440;Found, 440。
実施例25:4−(6−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−4−メチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、64%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.89−2.07(m,4H),2.39(s,3H),2.74−2.76(m,2H),3.00−3.03(m,2H),3.32(s,3H),3.52−3.67(m,4H),4.33−4.39(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C27H29N5O, 440;Found, 440。
実施例26:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−エチル−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、89%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.15(t,J=6.8Hz,3H),1.85−1.95(m,2H),2.17−2.20(m,2H),2.39(s,3H),3.19−3.25(t,J=8.0Hz,2H),3.48−3.54(m,1H),3.86−3.90(m,2H),4.87−4.90(m,2H),7.22−7.28(m,4H),7.39−7.54(m,4H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例27:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(4−エチルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、44%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.74−1.84(m,2H),2.09−2.13(m,2H),2.69−2.75(m,2H),3.03(t,J=12.4Hz,2H),3.30(s,3H),3.39−3.46(m,1H),4.87−4.90(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.31−7.36(m,4H),7.47(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例28:4−[3−(4−エチルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3S)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、67%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.88−1.93(m,1H),2.28−2.34(m,1H),263−2.68(m,2H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36−3.58(m,3H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),7.21−7.25(m,4H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例29:4−[3−(4−エチルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3R)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、70%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.88−1.93(m,1H),2.28−2.34(m,1H),2.63−2.68(m,2H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36−3.58(m,3H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),7.21−7.25(m,4H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O, 414;Found,414。
実施例30:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、79%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.74−1.84(m,2H),2.09−2.13(m,2H),3.02(t,J=12.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.39−3.46(m,1H),3.85(s,3H),4.87−4.90(m,2H),7.00(d,J=4.8Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O2, 416;Found,416。
実施例31:4−[3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3S)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、80%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.88−1.93(m,1H),2.30−2.34(m,1H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.31(s,3H),3.36−3.40(m,1H),3.47−3.58(m,2H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O2, 416;Found,416。
実施例32:4−[3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3R)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、57%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.88−1.93(m,1H),2.30−2.34(m,1H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.31(s,3H),3.36−3.40(m,1H),3.47−3.58(m,2H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O2, 416;Found,416。
実施例33:4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、87%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.73−0.77(m,2H),1.03−1.06(m,2H),1.74−1.84(m,2H),1.94−1.99(m,1H),2.09−2.13(m,2H),3.02(t,J=12.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.39−3.46(m,1H),4.87−4.90(m,2H),7.16(s,4H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C26H27N5O, 426;Found,426。
実施例34:4−[3−(4−シクロプロピルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3S)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、55%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.67−0.73(m,2H),0.99−1.04(m,2H),1.88−1.93(m,2H),2.30−2.34(m,1H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36−3.40(m,1H),3.47−3.58(m,2H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=7.6Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C26H27N5O 426;Found,426。
実施例35:4−[3−(4−シクロプロピルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−{[(3R)−ピロリジン−3−イルメチル]アミノ}−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、45%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.67−0.73(m,2H),0.99−1.04(m,2H),1.88−1.93(m,2H),2.30−2.34(m,1H),2.90−2.94(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36−3.40(m,1H),3.47−3.58(m,2H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=7.6Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C26H27N5O 426;Found,426。
実施例36:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(2−メトキシ−エチル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、72%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.62−1.65(m,2H),1.99−2.01(m,2H),2.34(s,3H),2.96(t,J=12.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.25−3.35(m,1H),3.37(t,J=6.4Hz,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),4.72(d,J=13.6Hz,2H),7.21−7.27(m,6H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),8.17(br,3H)。[M+H] Calc’d for C26H29N5O2, 444;Found,444。
実施例37:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
DCM中の{1−[6−(4−シアノ−フェニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−3−オキソ−5−p−トリル−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、0.92mmol)の溶液に、−78℃でDCM(1.84mL、1.84mmol)中のBBr3の1Nの溶液を加え、次に室温で1時間撹拌した。pHをpH=7−8に調整するまで、水性NaHCO3を加えた。有機質層を乾燥し、濃縮し、HPLCにより精製して、HCl塩として表題化合物(101mg、26%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.65−1.68(m,2H),2.00−2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.96(t,J=12.0Hz,2H),3.30−3.40(m,1H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),3.78(t,J=6.4Hz,2H),4.73(d,J=13.2Hz,2H),7.24−7.27(m,6H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),8.29(br,3H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O2, 430;Found, 430。
実施例38:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例37の調製に関する基本手順に従い、57%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.71−0.72(m,2H),0.99−1.01(m,2H),1.60−1.64(m,2H),1.95−2.00(m,3H),2.94(t,J=12.0Hz,2H),3.24−3.34(m,1H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),4.72(d,J=13.2Hz,2H),7.10−7.25(m,6H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),8.09(br,3H)。[M+H] Calc’d for C27H29N5O2, 456;Found,456。
実施例39:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−プロピル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、61%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.65−1.68(m,4H),1.98−2.01(m,2H),2.34(s,3H),2.95(t,J=12.0Hz,2H),3.03(s,3H),3.13(t,J=6.0Hz,2H),3.24−3.34(m,1H),3.70−3.74(m,2H),4.73(d,J=12.4Hz,2H),7.24−7.28(m,6H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),8.11(br,3H)。[M+H] Calc’d for C27H31N5O2, 458;Found, 458。
実施例40:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−プロピル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例37の調製に関する基本手順に従い、23%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.65(m,4H),1.99−2.02(m,2H),2.34(s,3H),2.95(t,J=12.0Hz,2H),3.19(t,J=6.4Hz,2H),3.24−3.34(m,1H),3.69−3.73(m,2H),4.73(d,J=13.2Hz,2H),7.22−7.29(m,6H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),8.22(br,3H)。[M+H] Calc’d for C26H29N5O2, 444;Found,444。
実施例41:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(2−メトキシ−エチル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、80%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.60−1.63(m,2H),1.99−2.01(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J=12.0Hz,2H),3.05(s,3H),3.25−3.35(m,1H),3.37(t,J=6.4Hz,2H),3.88(t,J=6.4Hz,2H),4.73(d,J=12.8Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=11.6Hz,1H),7.24−7.30(m,4H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),8.06(br,3H)。[M+H] Calc’d for C26H28FN5O2, 462;Found,462。
実施例42:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例37の調製に関する基本手順に従い、50%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.62−1.66(m,2H),1.99−2.02(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J=11.6Hz,2H),3.30−3.40(m,1H),3.42(t,J=6.6Hz,2H),3.77(t,J=6.6Hz,2H),4.73(d,J=12.8Hz,2H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=12.0Hz,1H),7.24−7.29(m,4H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),8.15(br,3H)。[M+H] Calc’d for C25H26FN5O2, 448;Found, 448。
実施例43:4−(6−{[((3S)−ピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}−4−(2−メトキシエチル)−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ(4−ヒドロピラジン−2−イル))−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、44%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.68−1.71(m,1H),1.99−2.01(m,1H),2.35(s,3H),2.68−2.72(m,1H),2.91−2.92(m,1H),3.05(s,3H),3.11−3.25(m,3H),3.34−3.47(m,4H),3.88(t,J=6.4Hz,2H),7.08−7.15(m,2H),7.24−7.26(m,4H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.80(s,1H),9.24(br,2H)。[M+H] Calc’d for C26H28FN5O2, 462;Found,462。
実施例44:4−(6−{[((3S)−ピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ(4−ヒドロピラジン−2−イル))−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例37の調製に関する基本手順に従い、32%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.69−1.71(m,1H),1.99−2.00(m,1H),2.35(s,3H),2.66−2.71(m,1H),2.91−2.92(m,1H),3.11−3.25(m,3H),3.40−3.46(m,4H),3.77(t,J=6.6Hz,2H),7.06−7.10(m,2H),7.13−7.25(m,4H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.79(s,1H),9.16(br,2H)。[M+H] Calc’d for C25H26FN5O2, 448;Found, 448。
実施例45:4−[6−(4−アミノピペリジル)−4−(3−メトキシプロピル)−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ(4−ヒドロピラジン−2−イル)]−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、75%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.63−1.69(m,4H),2.00−2.03(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J=12.0Hz,2H),3.03(s,3H),3.13(t,J=6.0Hz,2H),3.20−3.30(m,1H),3.70−3.74(m,2H),4.73(d,J=13.6Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=10.4Hz,1H),7.25−7.30(m,4H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),8.24(br,3H)。[M+H] Calc’d for C27H30FN5O2, 476;Found,476。
実施例46:4−[6−(4−アミノピペリジル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソ(4−ヒドロピラジン−2−イル)]−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例37の調製に関する基本手順に従い、28%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.57−1.67(m,4H),1.99−2.03(m,2H),2.36(s,3H),2.95(t,J=12.0Hz,2H),3.19(t,J=6.3Hz,2H),3.25−3.35(m,1H),3.69−3.74(m,2H),4.73(d,J=12.6Hz,2H),7.04−7.30(m,6H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),8.24(br,3H)。[M+H] Calc’d for C26H28FN5O2, 462;Found,462。
実施例47:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、51%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.62−1.71(m,2H),1.97−2.01(m,2H),2.31(s,3H),2.91(t,J=12.0Hz,2H),3.12(s,3H),3.28−3.33(m,1H),4.87−4.90(m,2H),6.99−7.09(m,4H),7.20−7.36(m,3H)。[M+H] Calc’d for C24H24FN5O, 418;Found,418。
実施例48:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、43%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.68−1.77(m,2H),2.01−2.03(m,2H),2.22(s,3H),3.05(t,J=12.0Hz,2H),3.17(s,3H),3.34−3.39(m,1H),4.72−4.75(m,2H),7.02−7.09(m,4H),7.29−7.36(m,3H)。[M+H] Calc’d for C24H24FN5O, 418;Found,418。
実施例49:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、40%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.90−1.97(m,2H),2.19−2.23(m,2H),2.85(s,3H),3.27−3.30(m,2H),3.37(s,3H),3.55−3.57(m,1H),4.72−4.75(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),8.029(d,J=8.4Hz,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),8.84(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H24N6O, 401;Found,401。
実施例50:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、58%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.62−0.66(m,2H),0.93−0.97(m,2H),1.66−1.75(m,2H),1.83−1.88(m,1H),2.01−2.04(m,2H),2.98(t,J=12.0Hz,2H),3.16(s,3H),3.32−3.37(m,1H),4.72−4.75(m,2H),7.01−7.07(m,6H),7.36−7.39(m,1H)。[M+H] Calc’d for C26H26FN5O, 444;Found,444。
実施例51:5−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、25%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.81−1.91(m,2H),2.06−2.19(m,2H),3.16−3.22(m,2H),3.22(s,3H),3.47−3.53(m,1H),3.86(s,3H),4.72−4.75(m,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),8.50(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H24N6O2, 417;Found,417。
実施例52:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、65%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.73−1.83(m,2H),2.11−2.14(m,2H),3.00−3.06(m,2H),3.34(s,3H),3.38−3.46(m,1H),3.86(s,3H),4.80−4.90(m,2H),7.04−7.24(m,6H),7.46−7.50(m,1H)。[M+H] Calc’d for C24H24FN5O2, 434;Found,434。
実施例53:5−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(4−シクロプロピル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、65%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.64−0.67(m,2H),0.92−0.98(m,2H),1.64−1.73(m,2H),1.83−1.92(m,1H),2.01−2.04(m,2H),2.92−2.98(m,2H),3.18(s,3H),3.32−3.39(m,1H),4.72−4.75(m,2H),7.08−7.16(m,4H),7.53−7.65(m,2H),8.33(s,1H)。[M+H] Calc’d for C25H26N6O, 427;Found,427。
実施例54:5−{3−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、55%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.88−1.93(m,1H),2.24−2.28(m,1H),2.87−2.94(m,1H),3.11−3.16(m,1H),3.28−3.35(m,4H),3.42−3.52(m,2H),3.76(d,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.54(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H24N6O2, 417;Found,417。
実施例55:2−フルオロ−4−{3−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、52%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.88−1.97(m,1H),2.29−2.37(m,1H),2.91−2.97(m,1H),3.17−3.22(m,1H),3.33−3.41(m,4H),3.47−3.59(m,2H),3.78−3.82(m,5H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),7.27−7.49(m,4H),7.65−7.69(m,1H)。[M+H] Calc’d for C24H24FN5O2, 434;Found,434。
実施例56:5−{3−(4−エチル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、70%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.15(t,J=7.6Hz,3H),1.74−1.82(m,1H),2.01−2.15(m,1H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),2.73−2.79(m,1H),2.97−3.02(m,1H),3.14−3.34(m,4H),3.27−3.37(m,2H),3.48−3.58(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.63−7.66(m,1H),8.37(s,1H)。[M+H] Calc’d for C24H26N6O, 415;Found,415。
実施例57:4−{3−(4−エチル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、66%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.24(t,J=7.6Hz,3H),1.86−1.95(m,1H),2.27−2.35(m,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.89−2.96(m,1H),3.15−3.21(m,1H),3.14−3.34(m,4H),3.39−3.55(m,2H),3.57−3.77(m,2H),7.24−7.39(m,6H),7.62−7.66(m,1H)。[M+H] Calc’d for C25H26FN5O, 432;Found,432。
実施例58:5−{3−(4−シクロプロピル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、47%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.70−0.74(m,2H),1.02−1.07(m,2H),1.88−1.97(m,2H),2.29−2.35(m,1H),2.91−2.97(m,1H),3.16−3.19(m,1H),3.30−3.38(m,4H),3.47−3.59(m,2H),3.75−3.78(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.20−7.24(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),8.59(s,1H)。[M+H] Calc’d for C25H26N6O, 427;Found,427。
実施例59:4−{3−(4−シクロプロピル−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製に関する基本手順に従い、47%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.70−0.74(m,2H),1.02−1.07(m,2H),1.85−1.97(m,2H),2.27−2.35(m,1H),2.89−2.95(m,1H),3.16−3.19(m,1H),3.30−3.38(m,4H),3.47−3.59(m,2H),3.75−3.78(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.18−7.22(m,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.61−7.65(m,1H)。[M+H] Calc’d for C26H26FN5O, 444;Found,444。
実施例60:4−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、43%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.68−1.77 (m, 2H), 2.03−2.06 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.34−3.40 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.80−4.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H24FN7O、458;Found、458。
実施例61:4−{3−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、60%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.34−0.38 (m, 2H), 0.61−0.66 (m, 2H), 1.24−1.27 (m, 1H), 1.85−1.97 (m, 1H), 2.27−2.35 (m, 1H), 2.89−2.95 (m, 1H), 3.14−3.19 (m, 1H), 3.30−3.38 (m, 4H), 3.47−3.59 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22−7.24 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C27H28FN5O2、474;Found、474。
実施例62:4−{3−(4−エトキシ−フェニル)−4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、60%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.75−1.80 (m, 1H), 2.15−2.20 (m, 1H), 2.77−2.82 (m, 1H), 3.01−3.06 (m, 1H), 3.18−3.26 (m, 4H), 3.32−3.43 (m, 2H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09−7.11 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H26FN5O2、448;Found、448。
実施例63:2−フルオロ−4−[4−メチル−5−オキソ−6−[((3S)−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、60%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.85−1.97 (m, 1H), 2.27−2.35 (m, 1H), 2.89−2.95 (m, 1H), 3.14−3.19 (m, 1H), 3.30−3.38 (m, 4H), 3.47−3.59 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24−7.53 (m, 6H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C24H21F4N5O2、488;Found、488。
実施例64:2−フルオロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例37の調製のための基本手順に従って、20%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.76−1.86 (m, 4H), 2.23−2.26 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.14−3.15 (m, 2H), 3.38−3.40 (m, 3H), 3.87−3.90 (m, 2H), 4.91−4.96 (m, 2H), 7.15−7.29 (m, 6H), 7.48−7.49 (m, 1H)。[M+H] Calc’d for C27H30FN5O2、476;Found、476。
実施例65:2−フルオロ−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−3−p−トリル−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例37の調製のための基本手順に従って、37.5%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.70−1.75 (m, 2H), 2.15−2.21 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.29−3.30 (m, 1H), 3.64 (t, J =6.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87−4.88 (m, 2H), 7.12 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.22−7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H28FN5O2、462;Found、462。
実施例66:4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−4−メチル−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、45%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.82−1.92 (m, 2H), 2.16−2.19 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.18−3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.49−3.55 (m, 1H), 4.86−4.88 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C23H23FN6O、419;Found、419。
調製物67A:6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
アセトン(100mL)中の6−クロロピリジン−2−オール(10.0g、77.5mmol)およびK2CO3(37.4g、271.3mmol)の混合物に、ヨードメタン(38.5g、271.3mmol)を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をH2OとDCMとの間で分割した。有機質層を、乾燥し、濃縮した。固形物を、30分間室温でジエチルエーテル中でスラリー状にし、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、6.5g(59%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ3.73 (s, 3H), 6.51−6.59 (m, 2H), 7.45−7.49 (m, 1H)。[M+H] Calc’d for C6H6ClNO、144;Found、144。
調製物67B:6−(4−メトキシフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
トルエン/EtOH/H2O(5mL/5mL/7.5mL)中の6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(520mg、3.64mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(553mg、3.64mmol)、Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)、Na2CO3(1157mg、10.92mmol)およびLiCl・H2O(218mg、3.64mmol)の混合物を、窒素で洗い流し、120℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物をEA(3x)で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(1:5、EA:PE)によって精製して、0.55 g(70%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.07 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H),6.97−6.99 (m, 2H), 7.27−7.28 (m, 2H), 7.31−7.35 (m, 1H)。[M+H] Calc’d for C13H13NO2、216;Found、216。
調製物67C:3,5−ジブロモ−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
AcOH(10mL)中の6−(4−メトキシフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.55g、2.42mmol)の溶液に、滴下で臭素(0.78g、4.84mmol)を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、反応物をDCM(3x)で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、0.60g(67%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.34 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)。
調製物67D:tert−ブチル1−(5−ブロモ−6−(4ーメトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸塩
3,5−ジブロモ−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.60g、1.62mmol)、(0.33g、1.62mmol)、Pd(OAc)2(36mg、0.16mol)、Cs2CO3(5.3g、16.2mmol)およびBINAP(100mg、0.16mmol)の混合物を、窒素で洗い流し、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー(1:1、EA:PE)によって精製して、0.65 g(82%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.43 (s, 9H),1.57−1.59 (m, 2H), 2.05−2.08 (m, 2H), 2.63−2.68 (m, 2H),3.27 (s, 3H), 3.62−3.73 (m, 3H),3.87 (s, 3H), 4.51−4.53 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
調製物67E:tert−ブチル1−(5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸塩
DMF/H2O(20mL/3mL)中のtert−ブチル−1−(5−ブロモ−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸塩(0.65g、1.32mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバミン酸塩(436mg、2.64mmol)、Pd(dppf)2Cl2(95mg、0.13mmol)およびNa2CO3(420mg、3.96mmol)の混合物を、窒素で洗い流し、2時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー(1:1、EA:PE)によって精製して、0.20g(28%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C30H33FN4O4、533;Found、533。
実施例67:4−(5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
EA(10mL)中のtert−ブチル1−(5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸塩(0.2g、0.38mmol)の溶液に、EA(5mL)中の4NのHClの溶液を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、分取HPLCによって精製し、HCL塩として80mg(45%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ2.14−2.23 (m, 2H), 2.31−2.35 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53−3.65 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 3.88−3.91 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04−7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53−7.57 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H25FN4O2、433;Found、433。
実施例68:5−(5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピコリノニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、13%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.10−2.15 (m, 2H), 2.28−2.31 (m, 2H), 3.33−3.34 (m, 1H), 3.48−3.51 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.88−3.91 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53−7.57 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72−7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J = 0.8 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C24H24N5O2、416;Found、416。
実施例69:(S)−5−(2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピコリノニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、22%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ1.89−1.94 (m, 1H), 2.32−2.36 (m, 1H), 2.87−2.91 (m, 1H), 3.14−3.19 (m, 1H), 3.34−3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.45−3.50 (m, 3H), 3.56−3.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18−7.22 (m, 3H), 7.72−7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C24H25N5O2、416;Found、416。
実施例70:(S)−2−フルオロ−4−(2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、44%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ1.88−1.94 (m, 1H), 2.32−2.36 (m, 1H), 2.86−2.90 (m, 1H), 3.14−3.19 (m, 1H), 3.35−3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.44−3.51 (m, 3H), 3.56−3.61 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07−7.13 (m, 2H), 7.17−7.19 (m, 3H), 8.38 (s, 1 H)。[M+H] Calc’d for C25H25FN4O2、433;Found、433。
実施例71:(S)−5−(2−(4−エチルフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピコリノニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、15%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.86−1.91 (m, 1H), 2.28−2.32 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83−2.87 (m, 1H), 3.10−3.15 (m, 1H), 3.37−3.47 (m, 7H), 3.51−3.56 (m, 1H), 6.81 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68−7.74 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H27N5O、414;Found、414。
実施例72:(S)−4−(2−(4−エチルフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、27%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.84−1.88 (m, 1H), 2.26−2.31 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81−2.85 (m, 1H), 3.09−3.13 (m, 1H), 3.34−3.46 (m, 7H), 3.51−3.55 (m, 1H), 7.00−7.06 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H27FN4O、431;Found、431。
実施例73:(S)−5−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピコリノニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、13%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ0.70−0.73 (m, 2H), 1.02−1.05 (m, 2H), 1.89−1.94 (m, 2H), 2.27−2.32 (m, 1H), 2.84−2.88 (m, 1H), 3.11−3.16 (m, 1H), 3.37−3.49 (m, 7H), 3.51−3.56 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.11 (s, 4H), 7.69−7.75 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H27FN4O、426;Found、426。
実施例74:(S)−4−(2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−6−オキソ−5−(ピロリジン−3−イルメチルアミノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、29%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ0.70−0.74 (m, 2H), 1.01−1.06 (m, 2H), 1.87−1.96 (m, 2H), 2.31−2.34 (m, 1H), 2.85−2.88 (m, 1H), 3.12−3.17 (m, 1H), 3.35−3.49 (m, 7H), 3.54−3.59 (m, 1H), 6.93−6.94 (m, 1H), 7.06−7.12 (m, 6H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C27H27N5O、443;Found、443。
実施例75:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、16%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.33−2.37 (m, 2H), 2.44−2.47 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.69−3.70 (m, 1H), 3.96−4.02 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H26N4O、399;Found、399。
実施例76:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、11%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.25−2.28 (m, 2H), 2.37−2.40 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 3.61−3.63 (m, 1H), 3.78−3.81 (m, 2H), 3.93−3.96 (m, 2H), 7.09−7.19 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H25FN4O、417;Found、417。
実施例77:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、13%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.19−2.23 (m, 2H), 2.30−2.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51−3.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.83−3.88 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H26N4O2、415;Found、415。
実施例78:4−{2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−6−オキソ−3−ヒドロピリジル}ベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、14%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ2.14−2.18 (m, 2H), 2.41−2.44 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.47−3.55 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90−3.96 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H28N4O2、429;Found、429。
実施例79:2−フルオロ−4−{2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−6−オキソ(3−ヒドロピリジル)}ベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、78%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ2.12−2.16 (m, 2H), 2.40−2.43 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.46−3.52 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90−3.96 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H27FN4O2、447;Found、447。
実施例80:4−{1−メチル−5−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−2−(4−メチルフェニル)−6−オキソ−3−ヒドロピリジル}ベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、18%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ2.14−2.24 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.42−2.46 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.57−3.58 (m, 3H), 3.92−3.96 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22−7.29 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H28N4O、413;Found、413。
実施例81:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メトキシフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、21%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.14−0.18 (m, 2H), 0.37−0.41 (m, 2H), 0.98−1.02 (m, 1H), 2.16−2.23 (m, 2H), 2.32−2.35 (m, 2H), 3.51−3.59 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88−3.92 (m, 2H), 3.99−4.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C28H30N4O2、455;Found、455。
実施例82:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、21%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23−2.29 (m, 2H), 2.37−2.40 (m, 2H), 3.57−3.63 (m, 3H), 3.71−3.76 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92−3.95 (m, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H28N4O2、429;Found、429。
実施例83:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、10%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.08−2.11 (m, 2H), 2.22−2.25 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.48−3.52 (m, 3H), 3.77−3.85 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70−7.75 (m, 1 H)。[M+H] Calc’d for C25H25FN4O2、433;Found、433。
実施例84:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−6−オキソピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、9%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.16−2.19 (m, 2H), 2.32−2.35 (m, 2 H), 3.45 (s, 3H), 3.50−3.58 (m, 3H), 3.91−3.95 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10−7.20 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H)。[M+H] Calc’d for C25H24F2N4O2、451;Found、451。
実施例85:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メトキシフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、21%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.14−0.17 (m, 2H), 0.37−0.41 (m, 2H), 0.96−1.02 (m, 1H), 2.14−2.24 (m, 2H), 2.33−2.36 (m, 2H), 3.53−3.64 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88−3.92 (m, 2H), 3.99−4.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06−7.14 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53−7.57 (m, 1H), 7.83 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C28H29FN4O2、473;Found、473。
実施例86:2−フルオロ−4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−5−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−6−オキソピリジン−3−イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、7%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ2.23−2.23 (m, 2H), 2.47−2.50 (m, 2 H), 2.82 (s, 3H), 3.46 (s, 3H),3.52−3.57 (m, 1H), 3.71−3.77 (m, 2H), 3.92−3.98 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10−7.22 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H26F2N4O2、465;Found、465。
実施例87:4−[5−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−6−オキソピリジン−3−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、25%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21−2.24 (m, 2H), 2.36−2.39 (m, 2H), 3.68−3.75 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92−3.95 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C28H29FN4O2、473;Found、473。
実施例88:2−[3−(4−アミノピペリジル)−5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロピラジニル]アセトアミド
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、13%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.74−1.78 (m, 2H), 2.07−2.10 (m, 2H), 2.99−3.06 (m, 2H), 3.34−3.41 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.86−4.90 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.16−7.25 (m, 3H), 7.44−7.48 (m, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H25FN6O3、476;Found、477。
実施例89:3−[3−(4−アミノピペリジル)−5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロピラジニル]プロパンアミド
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、16%の全収率でHCL塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.72−1.78 (m, 2H), 2.03−2.05 (m, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01−3.07 (m, 2H), 3.37−3.41 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76−4.80 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04−7.17 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H27FN6O3、490;Found、491。
実施例90:4−[3−(4−アミノピペリジル)−5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロピラジニル]ブタンアミド
表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、11%の全収率で遊離塩基として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.52−1.55 (m, 2H), 1.81−1.86 (m, 2H), 1.96−2.05 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96−3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85−3.88 (m,2 H), 4.76−4.80 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09−7.26 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C27H29FN6O3、504;Found、505。
実施例91:4−{5−(4−アミノピペリジル)−2−[6−(ジメチルアミノ)(3−ピリジル)]−1−メチル−6−オキソ(3−ヒドロピリジル)}−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、14%の全収率で遊離塩基として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ2.47−2.30 (m, 2H), 2.39−2.42 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.59−3.71 (m, 3H), 3.95−3.98 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C25H27FN6O、446;Found、447。
実施例92:4−{2−[6−(ジメチルアミノ)(3−ピリジル)]−1−メチル−5−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−6−オキソ−3−ヒドロピリジル}ベンゼンカルボニトリル
表題化合物を、実施例67の調製のための基本手順に従って、16%の全収率で遊離塩基として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ2.18−2.24 (m, 2H), 2.40−2.47 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.51−3.54 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.98−4.01 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C26H30N6O、442;Found、443。
II.生物学的評価
実施例1a:インビトロでの酵素阻害アッセイ−LSD−1
このアッセイは、LSD1デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。大腸菌で発現した全長ヒトLSD1(受入番号(Accession number)O60341)を、Active Motif (Cat#31334)から購入した。
LSD1活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の検出に基づく。LSD1に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で384ウェルのプレートフォーマットで判定した:0.1−0.5nMのLSD1、50nMのH3K4me1−ビオチン標識ペプチド(Anaspec cat # 64355)、50mMのHEPESのアッセイバッファー中の2μMのFAD、pH7.3、10mMのNaCl、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA。LANCE検出バッファー(PerkinElmer)中の1.8mMのトラニルシプロミン塩酸塩(2−PCPA)などのLSD1阻害剤の存在下で、検出試薬であるPhycolinkのストレプトアビジン−アロフィコシアニン(プロザイム(Prozyme))およびユーロビウム−抗非修飾ヒストンH3リジン4(H3K4)抗体(PerkinElmer)を、それぞれ、12.5nMおよび0.25nMの終末濃度まで加えた後に、反応生成物を、TR−FRETによって定量的に判定した。
アッセイ反応を、以下の手順に従って実行した:150nMのH3K4me1−ビオチン標識ペプチドと、3%のDMSO中の2μLの11点(point)連続希釈した試験化合物との2μLの混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、0.3nMのLSD1および6μMのFAD、2μLを加えて、反応を開始した。反応混合物を、その後、1時間室温でインキュベートし、25nMのPhycolinkのストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび0.5nMのユーロビウム−抗非修飾H3K4抗体を含有しているLANCE検出バッファー中に1.8mmの2−PCPA、6μlを加えることによって終了させた。0.5 LSD1酵素がプレートにおいて使用される場合、酵素反応を15分以内に終了する。プレートを、室温での1時間のインキュベーション後に、TR−FRETモード(320nmでの励起、615nmおよび665nmでの発光)でEnVision Multilabel Readerによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し(665/615)、それを阻害定数(IC50)の決定に適合させた。
LSD1活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのIC50値を決定した。表3は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のIC50値を提供する。
実施例2:インビトロでの酵素阻害アッセイ−MAO選択性
ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質MAO−AおよびMAO−Bを得た。MAOは、一級、二級、および三級のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。MAO酵素活性及び/又は対象の阻害剤によるそれらの阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの(阻害剤)−スクリーニングアッセイを実行した。蛍光性を持たない化合物である、3−(2−アミノフェニル)−3−オキソプロパンアミン(キヌラミンジヒドロブロミド、Sigma Aldrich)を、基質として選択した。キヌラミンは、両方のMAO活性のための非特異的な基質である。MAO活性による酸化的脱アミノ化を受けながら、キヌラミンは、結果として生じる蛍光生成物である、4−ヒドロキシキノリン(4−HQ)に変換される。
モノアミンオキシダーゼ活性を、キヌラミンの4−ヒドロキシキノリンへの変換を測定することによって推測した。アッセイを、100μlの最終容積で透明な底を有する96ウェルの黒色プレートにおいて行った。アッセイバッファーは、100mMのHEPES、pH7.5であった。各実験で、同じ実験を3回繰り返して実行した。
簡潔には、固定量のMAO(MAO−Aのに対して0.25μgおよびAO−Bに対して0.5μg)を、本明細書に開示されるような化合物の様々な濃度(例えば、阻害剤の強度によって0〜50μΜ)の欠如及び/又は存在下で、反応バッファー中で15分間氷上でインキュベートした。トラニルシプロミン(Biomol International)を、阻害のための対照として使用した。
試験化合物と相互作用する酵素を残した後に、60〜90μΜのキヌラミンを、MAO−BおよびMAO−Aのアッセイに対してそれぞれ、各反応物に加え、反応物を、暗所において37℃で1時間置いた。基質の酸化的脱アミノ化を、2NのNaOH、50μlを加えることによって止めた。キヌラミンの4−ヒドロキシキノリンへの変換を、マイクロプレートリーダー(Infinite 200,Tecan)を使用して、蛍光(320nmの励起および360nmの発光)によってモニタリングした。試験化合物の存在及び/又は欠如下で生成された蛍光のレベルを測定するために、任意の単位を使用した。
試験化合物の欠如下でキヌラミン脱アミノ化から形成され、背景蛍光のために訂正された(corrected)4−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって、酸化的脱アミノ化活性の最大値を得た。各阻害剤のKi(IC50)を、Vmax/2で決定した。
実施例3:LSD1 CD11bの細胞アッセイ
細胞中のLSD1阻害剤の有効性を分析するために、CD11bフローサイトメトリーアッセイを実行した。LSD1阻害は、フローサイトメトリーによって測定され得るTHP−1(AML)細胞のCD11b発現を引き起こす。THP−1細胞を、1ウェル当たり500μLの最終容積を有する24ウェルのプレートにRPMI 1640培地を含有している10%のウシ胎児血清中で100,000細胞/ウェルで播種した。LSD1試験化合物を、DMSO中で連続希釈した。希釈液を、適宜0.2%のDMSOの終末濃度まで各ウェルに加えた。細胞を、4日間5%のCO2中で摂氏37度でインキュベートした。250μLの各ウェルを、96ウェルの丸底板プレートに移した。プレートを、5分間Beckman Coulter Alegra 6KRの遠心分離機において摂氏4度での1200rpmで遠心分離にかけた。ウェルの底に細胞を残して、培地を除去した。細胞を、100μLの冷たいHBSS(ハンクス液)+2%のBSA(ウシ血清アルブミン)の溶液中で洗浄し、5分間摂氏4度での1200rpmで遠心分離にかけた。洗浄液を除去した。細胞を、1:15に希釈したAPC共役のマウス抗CD11b抗体(BD Pharmingen Cat# 555751)を含有している100μLのHBSS+2%のBSAにおいて再懸濁し、25分間氷上でインキュベートした。細胞を、遠心分離機にかけ、100μlのHBSS+2%のBSAにおいて2回洗浄した。最終的な遠心の後、細胞を、1μg/mLのDAPI(4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)を含有している100μLのHBSS+2%のBSAにおいて再懸濁した。その後、細胞を、BD FACSAriaのマシンにおいてフローサイトメトリーにより分析した。細胞を、CD11b発現のために分析した。分析される各化合物に対するIC50曲線を判定するために、各阻害剤濃度に対するCD11bを発現する細胞のパーセントを使用した。
表4は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞IC50値を提供している。
実施例4:kasumi−1 AML細胞株増殖アッセイ(Cell−MTSアッセイ)
樹立されたAML癌細胞株kasumi−1の増殖を達成するLSD−1小分子阻害剤の能力を評価する比色測定細胞のアッセイ。
<アッセイのバックグラウンド>
LSD−1タンパク質は、SCLCおよびAMLを含む様々な癌タイプの生態において重要な役割を果たすと示されてきた。潜在的な抗癌治療としてLSD−1の小分子阻害を実証するために、AMLの樹立された癌細胞株における増殖の阻害の程度を測定するアッセイを実施した。
<アッセイの原理>
このCell−MTSアッセイは、試験化合物の存在および欠如下で新しく生成されたNADHの量を定量化する、7日間のプレートベースの比色測定アッセイである。これらのNADHレベルは、癌細胞増殖の定量化に代わるものとして使用される。
<簡潔なアッセイ方法>
確証されたp53突然変異性を有する樹立された癌細胞株kasumi−1を、American Type Culture Collection(ATCC)から購入し、ATCCが公開したプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、96ウェル当たり20,000細胞の密度で播種した。平板培養(Plating)の24時間後に、細胞は、100μMから2.0nMの終末濃度範囲で11点希釈の試験化合物を受けた。細胞を、37℃、5%のCO2で、168時間化合物の存在下でインキュベートする。この化合物のインキュベーション期間の終わりに、80μlの培地を除去し、20μLのCellTiter 96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assayの溶液(Promega)を加える。OD490が>0.6になるまで、細胞をインキュベートする。IC50値は、IDBS XLfitソフトウェアパッケージを使用して計算され、背景差分OD490値およびバックグラウンドを含んでいる、DMSO対照に対する正規化を含む。
表5は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のkasumi−1細胞IC50値を提供している。
実施例5a:インビボでの異種移植研究−MCF−7異種移植
0.72mgの17−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、nu/nuマウスへと皮下に植え込む。MCF−7細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBSを含有しているRPMIにおいて成長させる。細胞を、1×107細胞/mLで50%のRPMI(無血清)および50%のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。MCF−7細胞を、ペレットの植込みの2−3日後に右脇腹上に皮下注射し(100μL/動物)、腫瘍容積(長さ×幅2/2)を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜200mm3の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、4週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
実施例5b:インビボでの異種移植研究−LNCaP異種移植
LSDlの安定したノックダウンを有するLNCaP細胞(shLSDl細胞)または対照細胞(shNTC細胞など)を、皮下注射によってヌードマウスの背側脇腹に植え付ける(100μlの50%のRPMI 1640/BD Matrigel中の3×106細胞など)。マウスの体重および腫瘍サイズを、週1回測定し、腫瘍容積を、式(7i/6)(LxW)を使用して推測する(式中、L=腫瘍の長さおよびW=腫瘍の幅)。2つの群間の平均の腫瘍容積の統計的有意差を判定するために、2回のサンプルt検定を実行する。
非修飾LNCaP細胞を、ヌードマウスの背側脇腹への皮下注射によって植え付ける(100μlの50%のRPMI 1640/BD Matrigel中の3×106細胞など)。3週後に、マウスに、1日1回、水(対照)、パルギリン(0.53mgまたは1.59mg;70%のバイオアベイラビリティを仮定して、1mMまたは3mMの終末濃度)、あるいはXB154(4μgまたは20μg;70%のバイオアベイラビリティを仮定して、1μΜまたは5μΜの終末濃度)を腹腔内に注入するか、あるいはマウスを試験化合物(毎週5mg/kgまたは10mg/kg)で処置する。処置を、3週間継続し、その間、マウスの体重および腫瘍容積を、上記のように測定する。
shLSDl LNCaP細胞または対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。3週間後に、マウスを、3週間1日1回腹腔内に、2.6μgのマイトマイシンC(40%のバイオアベイラビリティを仮定して、1μΜの予測された終末濃度)、オラパリブ(例えば、約0.5mg/kg〜25mg/kg)、あるいはビヒクルで処置する。他の例において、非修飾LNCaP細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。
3週間後に、マウスを、上記のような試験化合物、またはビヒクルに加えて、MMCまたはオラパリブで処置する。処置を、3週間継続し、その間、マウスの体重および腫瘍容積を、上記のように測定する。
shLSDl細胞を注入したマウス中の対照と比較した腫瘍容積の減少は、LSDl阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。
同様に、LNCaP細胞を注入し、本明細書に開示される化合物で処置したマウス中の対照と比較した腫瘍容積の減少は、LSDl阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。最終的に、LNCaP細胞を注入し、本明細書に開示される化合物単独での処置と比較して本明細書に開示される化合物+オラパリブで処置したマウス中の腫瘍容積の減少は、PARPの阻害+LSDlの阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。
採取された異種移植片組織を、LSDl阻害の証拠のために検査する。これは、ウェスタンブロットで評価され、shRNA細胞の場合に2MK4および2MK9のヒストンマークの全体的なレベル、FA/BRCA遺伝子の発現、FANCD2ユビキチン化、およびLSDlタンパク質レベルを検査する。これらのパラメータの1つ以上の減少は、LSD1の有効な阻害を示している。さらに、DNA損傷修復に対する効果を、H2AX焦点(foci)に対して染色を用いて評価する。
III.医薬剤形の調製
実施例1:経口錠剤
48重量%の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、250−500mgに維持する。