BR112016030697B1 - Compostos inibidores de desmetilase-1 lisina-específica, composição farmacêutica e seus usos - Google Patents

Compostos inibidores de desmetilase-1 lisina-específica, composição farmacêutica e seus usos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE DESMETILASE-1 LISINA-ESPECÍFICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS. A presente invenção está relacionada de forma geral às composições e métodos para o tratamento de câncer e doença neoplásica. São aqui fornecidos compostos de derivado heterocíclico substituído e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis para inibição de desmetilase- 1 lisina específica. Além disso, os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de câncer, por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório 62/018.365, depositado em 27 de junho de 2014, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[002] Há uma necessidade na técnica por um tratamento eficaz de câncer e doença neoplásica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] São aqui fornecidos compostos de derivado heterocíclico substituído e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis para inibição de desmetilase-1 lisina-específica (LSD-1). Além disso, os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de câncer, por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes. Os compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo são baseados em um sistema de anel heterocíclico central, por exemplo, uma piridinona ou pirazinona, ou semelhantes. O referido sistema de anel heterocíclico central é ainda substituído com substituintes adicionais como, por exemplo, um grupo 4-cianofenil e um grupo heterociclil.
[004] Uma modalidade fornece um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0001
(I) em que, A é N ou C-R, em que R é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; W1 e W2 são escolhidos independentemente de N, C-H ou C-F; X é hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, alcino opcionalmente substituído, carbociclilalquinil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; Y é alquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil ou aralquil; e Z é um grupo opcionalmente substituído escolhido de N- heterociclil, -O-heterociclilalquil, -N(H)- heterociclilalquil ou -N(Me)-heterociclilalquil.
[005] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[006] Uma modalidade fornece um método de regulação da transcrição gênica em uma célula, que compreende a inibição da atividade de desmetilase-1 lisina-específica por exposição da enzima desmetilase-1 lisina-específica a um composto de Fórmula (I).
[007] Uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer em um paciente necessitado, que compreende a administração ao paciente de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[008] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência no mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] Como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, referência a “um agente” inclui vários desses agentes, e referência “à célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a várias células) e equivalentes destas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Quando faixas são usadas nesse relatório descritivo para propriedades físicas como, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas como, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas contidas visam ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica citada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, dessa forma, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% do número ou faixa numérica estabelecida. O termo “que compreende” (e termos relacionados como, por exemplo, “compreendem” ou “compreende” ou “que possui” ou “que inclui”) não visa excluir que, em algumas outras modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, descrito nesse relatório descritivo, pode “consistir em” ou “consistir basicamente” nas características descritas.
Definições
[0010] Como usados no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, a menos que especificado o contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados abaixo.
[0011] “Amino” se refere ao radical -NH2.
[0012] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0013] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[0014] “Oxa” se refere ao radical -O-.
[0015] Oxo” se refere ao radical =O.
[0016] “Tioxo” se refere ao radical =S.
[0017] “Imino” se refere ao radical =N-H.
[0018] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.
[0019] “Hidrazino” se refere ao radical =N-NH2.
[0020] “Alquil” se refere a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que possui de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquil). Em outras modalidades, o grupo alquil é selecionado de metil, etil, 1- propil (n-propil), 1-metiletil (iso-propil), 1-butil (n- butil), 1-metilpropil (sec-butil), 2-metilpropil (iso- butil), 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil (n-pentil). O alquil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0021] “Alcóxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquil, em que alquil é uma cadeia alquil como definida acima.
[0022] “Alquenil” se refere a um grupo de radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a quatro átomos de carbono. O alquenil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (ou seja, vinil), prop-1-enil (ou seja, alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta- 1,4-dienil, e semelhantes. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0023] “Alquinil” se refere a um grupo de radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil compreende dois a quatro átomos de carbono. O alquinil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, - ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0024] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que não contém insaturação e que possui de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno está anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser por meio de um carbono na cadeia alquileno ou por meio de quaisquer carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, uma cadeia alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0025] “Alquinileno” ou “cadeia alquinileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e que possui de dois a doze átomos de carbono. A cadeia alquinileno está anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a três átomos de carbono (por exemplo, C2-C3 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois átomos de carbono (por exemplo, C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquinileno). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, uma cadeia alquinileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, - OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0026] “Aril” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel. O sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de cinco a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema de n-elétrons cíclico, deslocalizado (4n+2), de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel do qual os grupos aril são derivados incluem, sem limitação, grupos como, por exemplo, benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “aril” ou o prefixo “ar” (por exemplo, em “aralquil”) visa incluir radicais aril opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0027] “Aralquil” se refere a um radical da fórmula -Rc- aril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril.
[0028] “Aralquenil” se refere a um radical da fórmula - Rd-aril, em que Rd é uma cadeia alquenileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquenil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquenileno do radical aralquenil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenileno.
[0029] “Aralquinil” se refere a um radical da fórmula - Re-aril, em que Re é uma cadeia alquinileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquinil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquinileno do radical aralquinil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquinileno.
[0030] “Aralcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -ORc-aril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril.
[0031] “Carbociclil” se refere a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico estável que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fundidos ou em ponte, que possui de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, um carbociclil compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, um carbociclil compreende cinco a sete átomos de carbono. O carbociclil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Carbociclil pode ser saturado (ou seja, contendo apenas ligações simples C-C) ou insaturado (ou seja, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclil totalmente saturado também é denominado “cicloalquil”. Exemplos de cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Um carbociclil insaturado também é denominado “cicloalquenil”. Exemplos de cicloalquenis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil. Radicais carbociclil policíclico incluem, por exemplo, adamantil, norbornil (ou seja, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclil” visa incluir radicais carbociclil que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0032] “Carbociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0033] “Carbociclilalquinil” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquinileno como definida acima. A cadeia alquinileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0034] “Carbociclilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc- carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0035] Como aqui usado, “bioisóstero de ácido carboxílico” se refere a um grupo ou porção funcional que exibe propriedades físicas, biológicas e/ou químicas similares a uma porção de ácido carboxílico. Exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem, sem limitação,
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e semelhantes.
[0036] “Halo” ou “halogênio” se refere aos substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0037] “Fluoralquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definidos acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1-fluormetil- 2-fluoretil, e semelhantes. A parte de alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquil.
[0038] “Heterociclil” se refere a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o radical heterociclil é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclil é parcial ou totalmente saturado. O heterociclil pode ser anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos desses radicais heterociclil incluem, sem limitação, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2- oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “heterociclil” visa incluir radicais heterociclil como definidos acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0039] “N-heterociclil” ou “heterociclil N-anexado” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio, e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. Um radical N- heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais N- heterociclil incluem, sem limitação, 1-morfolinil, 1- piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolinil e imidazolidinil.
[0040] “C-heterociclil” ou “heterociclil C-anexado” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um heteroátomo e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heterociclil. Um radical C- heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais C- heterociclil incluem, sem limitação, 2-morfolinil, 2- ou 3- ou 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ou 3-pirrolidinil, e semelhantes.
[0041] “Heterociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heterociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil está opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclil do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil.
[0042] “Heterociclilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc- heterociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil está opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclil do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil.
[0043] “Heteroaril” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como aqui usado, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema de n-elétrons cíclico deslocalizado (4n+2), de acordo com a teoria de Hückel. Heteroaril inclui sistemas de anel fundidos ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroaril é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroaril está anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos de heteroaris incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3 benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4- benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil,benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil,benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-diidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-diidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-diidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-diidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8- metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a- octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4- d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3- d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3- c]pridinil e tiofenil (ou seja, tienil). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “heteroaril” visa incluir radicais heteroaril como definidos acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb- OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0044] “N-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio, e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Um radical N-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.
[0045] “C-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroaril. Um radical C-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.
[0046] “Heteroarilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heteroaril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Caso o heteroaril seja um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heteroaril do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroaril.
[0047] “Heteroarilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-heteroaril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Caso o heteroaril seja um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heteroaril do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroaril.
[0048] Os compostos divulgados nesse relatório descritivo podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, dessa forma, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A menos que estabelecido de forma diferente, deseja-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos divulgados nesse relatório descritivo sejam contempladas por essa revelação. Quando os compostos descritos nesse relatório descritivo contêm ligações duplas de alceno, e a menos que especificado de forma diferente, deseja-se que essa revelação inclua isômeros geométricos tanto E quanto Z (por exemplo, cis ou trans). Da mesma forma, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas, também visam ser incluídos. O termo “isômero geométrico” se refere aos isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo “isômero posicional” se refere aos isômeros estruturais em torno de um anel central, por exemplo, isômeros orto-, meta- e para- em torno de um anel benzeno.
[0049] Um “tautômero” se refere a uma molécula na qual um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula é possível. Os compostos apresentados nesse relatório descritivo podem, em certas modalidades, existir como tautômeros. Em circunstâncias nas quais a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
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[0050] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos nos quais o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais aril substituídos quanto radicais aril que não possuem substituição.
[0051] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto de ácido quanto de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo visa englobar qualquer uma e todas as formas de sal farmaceuticamente adequadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos descritos nesse relatório descritivo are sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis.
[0052] O termo “sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, ácido hidrofluórico, ácido fosforoso, e semelhantes. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidróxi- alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Dessa forma, sais exemplares incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoracetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos, e semelhantes. Também são contemplados sais de aminoácidos, por exemplo, arginatos, gluconatos e galacturonatos (veja, por exemplo, Berge S.M. e cols., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade). Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados por contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e metodologias com as quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados.
[0053] O termo “sal de adição básica farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, por exemplo, metais alcalinos e alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N- metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. Veja Berge e cols., supra.
[0054] Como aqui usados, os termos “tratamento” ou “que trata”, ou “que atenua” ou “que melhora” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo. Esses termos se referem a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, sem limitação, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal modo que uma melhora seja observada no paciente, apesar de o paciente ainda sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, muito embora um diagnóstico dessa doença possa não ter sido feito.
[0055] O termo “pró-fármaco” visa indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo descrito nesse relatório descritivo. Dessa forma, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero (veja, por exemplo, Bundgard, H., “Design of Prodrugs” (1985), páginas 7-9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam).
[0056] Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e cols., “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporated na totalidade por referência nesse relatório descritivo.
[0057] O termo “pró-fármaco” também visa incluir quaisquer carreadores ligados covalentemente, que liberam o composto ativo in vivo quando esse pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto ativo, como descritos nesse relatório descritivo, podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo parente. Pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, sem limitação, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool ou amina nos compostos ativos e semelhantes.
Compostos de derivado heterocíclico substituído
[0058] São descritos nesse relatório descritivo compostos de derivado heterocíclico substituído que são inibidores de desmetilase-1 lisina-específica. Esses compostos, e composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de câncer e doença neoplásica. Os compostos descritos nesse relatório descritivo são úteis para o tratamento de câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes.
[0059] Uma modalidade fornece um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
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em que, A é N ou C-R, em que opcionalmente substituído; W1 e W2 são escolhidos independentemente de N, C-H ou C-F; X é hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, alcino opcionalmente substituído, carbociclilalquinil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; Y é alquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil ou aralquil; e Z é um grupo opcionalmente substituído escolhido de N- heterociclil, -O-heterociclilalquil, -N(H)- heterociclilalquil ou -N(Me)-heterociclilalquil.
[0060] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W2 é C-H. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é C-F. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é C-H. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é N.
[0061] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é hidrogênio. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é alcino opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é carbociclilalquinil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é aril opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é aril opcionalmente substituído e o aril opcionalmente substituído é um fenil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é heteroaril opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é heteroaril opcionalmente substituído e o heteroaril opcionalmente substituído é escolhido de um piridinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído ou indazolil opcionalmente substituído.
[0062] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um - O-heterociclilalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -O-heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia C1-C3 alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -O-heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia Ci alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -O-heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o heterociclil é um heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém nitrogênio opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(H)-heterociclilalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um - N(H)-heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia C1-C3 alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(H)- heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia C1 alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(H)- heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o heterociclil é um heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém nitrogênio opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(Me)- heterociclilalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(Me)- heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia C1-C3 alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(Me)- heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o Rc é uma cadeia C1 alquileno opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um -N(Me)- heterociclilalquil opcionalmente substituído e o grupo heterociclilalquil possui a fórmula -Rc-heterociclil e o heterociclil é um heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém nitrogênio opcionalmente substituído.
[0063] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N- heterociclil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído e o N-heterociclil opcionalmente substituído é um N-heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído e o N-heterociclil opcionalmente substituído é um N-heterociclil de 6 membros. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído e o N-heterociclil opcionalmente substituído é uma piperidina opcionalmente substituída. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído e a piperidina opcionalmente substituída é uma 4-aminopiperidina opcionalmente substituída.
[0064] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é cicloalquilalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é heterociclilalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é aralquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído e o alquil opcionalmente substituído é um C1-C3 alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído e o alquil opcionalmente substituído é um C1 alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído e o alquil opcionalmente substituído é um grupo metil.
[0065] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é N. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C-R. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C-R, e R é hidrogênio. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C-R e R é alquil opcionalmente substituído.
[0066] Em algumas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo possui a estrutura fornecida na Tabela 1.TABELA 1
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[0067] Em algumas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo possui a estrutura fornecida na Tabela 2.TABELA 2
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Preparação dos compostos de derivado heterocíclico substituído
[0068] Os compostos usados nas reações descritas nesse relatório descritivo são feitos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas por aqueles habilitados nessa técnica, partindo de substâncias químicas disponíveis comercialmente e/ou de compostos descritos na literatura química. “Substâncias químicas disponíveis comercialmente” são obtidas de fontes comerciais padronizadas como, por exemplo, Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0069] Métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica são identificados por meio de vários livros de referência e bases de dados. Livros e tratados de referência que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S.R. Sandler e cols., “Organic Functional Group Preparations”, 2a Edição, Academic Press, Nova York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2a Edição, W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4a Edição, Wiley Interscience, Nova York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda Edição, Revisada e Aumentada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformações: A Guide to Functional Group Preparations” 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-190314; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonil Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. “Organic Chemistry” 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0070] Reagentes específicos e análogos também podem ser identificados por meio dos índices de substâncias químicas conhecidas preparados pelo “Chemical Abstract Service” da “American Chemical Society”, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como por meio de bases de dados on-line (a “American Chemical Society”, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Substâncias químicas que são conhecidas, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos podem ser preparadas por estabelecimentos habituais de síntese química, em que muitos dos estabelecimentos de fornecimento químico padronizado (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo é P.H. Stahl & C.G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002.
[0071] Os compostos de derivado heterocíclico substituído são preparados pelas vias sintéticas gerais descritas abaixo nos Esquemas 1-3.
[0072] Os compostos de derivado de pirazinona N- substituída são preparados pela via sintética geral descrita abaixo no Esquema 1.Esquema 1
Figure img0041
[0073] Em referência ao Esquema 1, o deslocamento de cloroacetonitrila é realizado com diversas aminas J-NH2 sob condições básicas para formar o composto K. O Composto L é obtido por tratamento do composto K sob condição de Vielsmeir. O deslocamento seletivo do composto de dicloreto L é realizado com diversas aminas MM’-NH sob condições básicas para formar o composto N. O Composto R é preparado a partir de composto de haleto de arila N usando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio com ácidos borônicos Q-(OH)2.
[0074] Os compostos de derivado de pirazinona substituída são preparados pela via sintética geral descrita abaixo no Esquema 2.
[0075] Em referência ao Esquema 2, o composto V é obtido pela condensação de diversos aldeídos T-CHO e aminas U-NH2, seguida por adição de cianeto. Composto X é obtido a partir do composto V sob condição de Vielsmeir. O deslocamento seletivo de composto de dicloreto X é realizado com diversas aminas YY’-NH sob condições básicas para formar o composto Z. O Composto AB é preparado a partir de composto de haleto de arila Z usando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio com ácidos borônicos AA-B(OH)2.Esquema 2
Figure img0042
[0076] Os compostos de derivado piridona substituída são preparados pela via sintética geral descrita abaixo no Esquema 3.Esquema 3
Figure img0043
[0077] Em referência ao Esquema 3, o composto AO é obtido pela N-alquilação do composto AM com diversos haletos de alquila AN-X. O Composto AQ é preparado a partir do composto de haleto de arila AO usando condições acoplamento de arila, por exemplo, condições de Suzuki com ácidos borônicos AP- B(OH)2. A bromação do composto AQ gerou o composto AR. O deslocamento seletivo do composto de dibrometo AR é realizado com diversas aminas ASAS’-NH sob condições básicas, ou via condição de acoplamento de Buchwald, para formar o composto AT. O Composto AV é preparado a partir do composto de haleto de arila AT usando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio com ácidos borônicos AU-B(OH)2.
Composições farmacêuticas
[0078] Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito nesse relatório descritivo é administrado como uma substância química pura. Em outras modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também denominado nesse relatório descritivo um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica-padrão como descrito, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Gennaro, 21a Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), cuja revelação é incorporada nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
[0079] Consequentemente, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito nesse relatório descritivo, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou N-óxido deste, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador é compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério ao receptor (ou seja, o indivíduo) da composição.
[0080] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0081] Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito pela Fórmula (I) é substancialmente puro, na medida em que contém menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras pequenas moléculas orgânicas, por exemplo, intermediários ou subprodutos contaminantes que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0082] Formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas de gelatina dura ou macia, metilcelulose ou de outro material adequado facilmente dissolvido no trato digestivo. Podem ser usados carreadores sólidos atóxicos adequados que incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e semelhantes (veja, por exemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Gennaro, 21a Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0083] A dose da composição que compreende pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito nesse relatório descritivo pode diferir, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), ou seja, estágio da doença, estado da saúde geral, idade, e outros fatores que aqueles habilitados na técnica médica utilizarão para determinar a dose.
[0084] As composições farmacêuticas podem ser administradas de uma forma apropriada à doença a ser tratada (ou evitada), como determinado por aqueles habilitados na técnica médica. Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como, por exemplo, a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e um regime de tratamento apropriados fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico final melhorado, por exemplo, remissões completas ou parciais mais frequentes, ou sobrevida livre de doença e/ou global mais longa, ou uma redução da gravidade dos sintomas. As doses ótimas podem geralmente ser determinadas com o uso de modelos experimentais e/ou experimentos clínicos. A dose ótima pode depender da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[0085] As doses orais podem variar tipicamente de cerca de 1,0 mg até cerca de 1.000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia.
Biologia
[0086] A epigenética é o estudo de alterações hereditárias na expressão gênica causadas por mecanismos diferentes da sequência de DNA subjacente. Os mecanismos moleculares que participam da regulação epigenética incluem metilação de DNA e modificações de cromatina/histona.
[0087] Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. É necessária uma compactação tremenda para embalar os 3 bilhões de nucleotídeos do genoma humano no núcleo de uma célula. A cromatina é o complexo de DNA e proteína que constitui os cromossomos. As histonas são o principal componente de proteína da cromatina, atuando como carretéis em torno dos quais o DNA se enovela. Alterações na estrutura da cromatina são afetadas por modificações covalentes de proteínas de histona e por proteínas de ligação não histona. São conhecidas várias classes de enzimas que podem modificar histonas em vários locais.
[0088] Há um total de seis classes de histonas (HI, H2A, H2B, H3, H4 e H5) organizadas em dois grupos: histonas nucleares (H2A, H2B, H3 e H4) e histonas vinculadoras (HI e H5). A unidade básica de cromatina é o nucleossomo, que consiste em cerca de 147 pares de bases de DNA embrulhados em torno do octâmero de histona nuclear, que consiste em duas cópias cada das histonas nucleares H2A, H2B, H3 e H4.
[0089] As unidades básicas de nucleossomo são ainda organizadas e condensadas pela agregação e enovelamento de nucleossomos para formar uma estrutura de cromatina altamente condensada. Uma gama de estados diferentes de condensação é possível, e a firmeza da estrutura de cromatina varia durante o ciclo celular, sendo mais compacta durante o processo de divisão celular.
[0090] A estrutura da cromatina tem um papel crucial na regulação da transcrição gênica, que não pode ocorrer eficientemente por cromatina altamente condensada. A estrutura de cromatina é controlada por uma série de modificações pós-tradução às proteínas de histona, notavelmente histonas H3 e H4, e mais comumente dentro das caudas de histona que se estendem além da estrutura central do nucleossomo. Essas modificações são acetilação, metilação, fosforilação, ribosilação, sumoilação, ubiquitinação, citrulinação, desiminação e biotinilação. O núcleo das histonas H2A e H3 também pode ser modificado. As modificações de histona são integrais para processos biológicos distintos como, por exemplo, regulação gênica, reparo de DNA e condensação de cromossomo.
[0091] A metilação de histona é um dos marcos mais importantes da cromatina; essas desempenham papéis importantes na regulação da transcrição, resposta ao dano de DNA, formação e manutenção de heterocromatina e inativação do cromossomo X. Uma descoberta recente também revelou que a metilação de histona afeta o resultado final do splicing de pré-mRNA por influência no recrutamento de reguladores de splicing. A metilação de histona inclui mono-, di- e trimetilação de lisinas, e monometilação, dimetilação simétrica e dimetilação assimétrica de argininas. Essas modificações podem ser uma marca de ativação ou de repressão, dependendo do local e grau de metilação.
Histona desmetilases
[0092] Uma “desmetilase” ou “proteína desmetilase”, como citada nesse relatório descritivo, se refere a uma enzima que remove pelo menos um grupo metil de polipeptídeo. As desmetilases compreendem um domínio JmjC, e podem ser uma metil-lisina ou metil-arginina desmetilase. Algumas desmetilases atuam sobre histonas, por exemplo, atuam como uma histona H3 ou H4 desmetilase. Por exemplo, uma H3 desmetilase pode desmetilar uma ou mais de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 e/ou H3K79. Alternativamente, uma H4 desmetilase pode desmetilar histona H4K20. São conhecidas desmetilases que podem desmetilar um substrato mono-, di- e/ou trimetilado. Além disso, histona desmetilases podem atuar em um substrato de histona nuclear metilado, um substrato de mononucleossomo, um substrato de dinucleossomo e/ou um substrato de oligonucleossomo, substrato de peptídeo e/ou cromatina (por exemplo, em um ensaio baseado em células).
[0093] A primeira lisina desmetilase descoberta foi a desmetilase-1 lisina-específica (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 ou H3K9 tanto mono- quanto dimetilada, usando flavina como um co-fator. Uma segunda classe de histona desmetilases que contêm domínio Jumonji C (JmjC) foi prevista, e confirmada quando uma H3K36 desmetilase foi encontrada com o uso de um ensaio de liberação de formaldeído, que foi denominada histona desmetilase-1 contendo domínio JmjC (JHDM1/KDM2A).
[0094] Mais proteínas contendo domínio JmjC foram subsequentemente identificadas e elas podem ser filogeneticamente agrupadas em sete subfamílias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY e somente domínio JmjC.
LSD-1
[0095] A desmetilase-1 lisina-específica (LSD1) é uma histona lisina desmetilase que desmetila especificamente histona H3 monometilada e dimetilada em K4 e também desmetila histona H3 dimetilada em K9. Embora o alvo principal de LSD1 pareça ser histona lisinas mono- e dimetiladas, especificamente H3K4 e H3K9, há evidências na literatura que LSD1 pode desmetilar lisinas metiladas em proteínas não histona como, por exemplo, p53, E2F1, Dnmt1 e STAT3.
[0096] LSD1 possui um grau razoável de similaridade estrutural e identidade/homologia de aminoácidos para poliamina oxidases e monoamina oxidases, todas elas (ou seja, MAO-A, MAO-B e LSD1) sendo amina oxidases flavina- dependentes que catalisam a oxidação de ligações nitrogênio- hidrogênio e/ou ligações nitrogênio-carbono. LSD1 também inclui um domínio SWRIM do terminal N. Há duas variantes de transcrito de LSD1 produzidas por splicing alternativo.
Métodos de uso
[0097] Em algumas modalidades, os compostos divulgados nesse relatório descritivo são capazes de inibir a atividade de LSD1 em uma amostra biológica por contato da amostra biológica com um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo é capaz de modular o nível de metilação de histona-4 lisina-3 na amostra biológica. Em algumas modalidades, um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo é capaz de modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9 na amostra biológica.
[0098] Os compostos heterocíclicos substituídos divulgados nesse relatório descritivo não possuem atividade inibidora de MAO-A ou MAO-B significante. Em algumas modalidades, o composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo inibe a atividade inibidora de LSD1 em um grau maior do que a atividade inibidora de MAO-A e/ou MAO-B.
[0099] Uma modalidade fornece um método de regulação da transcrição gênica em uma célula, que compreende a inibição da atividade de desmetilase-1 lisina-específica por exposição da enzima desmetilase-1 lisina-específica a um composto de Fórmula (I).
Métodos de tratamento
[00100] São divulgados nesse relatório descritivo métodos de modulação de desmetilação em uma célula ou em um indivíduo, de forma geral ou com relação a um ou mais genesalvo específicos. A desmetilação pode ser modulada para controlar diversas funções celulares incluindo, sem limitação: diferenciação; proliferação; apoptose; tumorigênese, leucemogênese ou outros eventos de transformação oncogênica; perda de cabelo; ou diferenciação sexual.
[00101] Uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer em um paciente necessitado, que compreende a administração ao paciente de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00102] Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer é selecionado de câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão ou melanoma.
[00103] Outras modalidades e usos serão evidentes para aqueles habilitados na técnica à luz das presentes revelações. Os exemplos seguintes são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser considerados como limitantes da invenção de forma alguma.
EXEMPLOS I. Síntese química
[00104] A menos que observado de forma diferente, reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Solventes anidros e artigos de vidro secos ao forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada delgada (TLC) foram realizadas em sílica gel, a menos que observado de forma diferente. Os espectros são dados em ppm (δ) e constantes de acoplamento, J, são registradas em Hertz. Para espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência.Preparação 1A: Benzilamino-acetonitrila
Figure img0044
[00105] Uma mistura de benzilamina (1,72 g, 16 mmol), cloroacetonitrila (1,81 g, 24 mmol) e K2CO3 (4,4 g, 32 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5:1, PE:EA) para gerar 1,8 g (77%) do composto do título como o sal de HCl. [M+H] Calculado para C9H10N2, 147; encontrado, 147.Preparação 1B: 1-benzil-3,5-dicloropirazin-2(1H)-ona
Figure img0045
[00106] A uma mistura de 2-(benzilamino)acetonitrila, HCl (1 g, 5,5 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (15 ml) foi adicionado (COCl)2 (3,47 g, 27,4 mmol). A mistura foi agitada a 90°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até 40°C, e 4 gotas de DMF foram adicionadas. A mistura foi agitada aquecida a 125°C por 3 h. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (1:5, EA:PE) para gerar 1,0 g (71,4%) do composto do título. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,11 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,337,43 (m, 5H).Preparação 1C: terc-butil 1-(4-benzil-6-cloro-3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato
Figure img0046
[00107] A uma solução de 1-benzil-3,5-dicloropirazin- 2(1H)-ona (500 mg, 1,96 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados (terc-butóxi)-N-(4-piperidil)carboxamida (392 mg, 1,96 mmol) e DIEA (506 mg, 3,92 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 2 h. DMF foi concentrada in vacuo e o resíduo dividido entre água e EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para gerar 550 mg (66,9%) do produto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,51 (m, 11H), 2,022,05 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,29-7,79 (m, 5H).Preparação 1D: terc-butil 1-(4-benzil-6-(4-cianofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)piperidin-4- ilcarbamato
Figure img0047
[00108] A uma solução de terc-butil 1-(4-benzil-6-cloro- 3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato (360 mg, 0,86 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados ácido 4- cianofenilborônico (253 mg, 1,72 mmol), [1,1‘-Bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (56 mg, 0,086 mmol) e K2CO3 (237 mg, 1,72 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 145°C por 4 h. Água foi adicionada e o produto extraído com EtOAc (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (1:5, EA:PE) para gerar 300 mg (71,8%) do composto do título. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,46-1,55 (m, 11H), 2,04-2,09 (m, 2H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 1H), 4,47-4,49 (m, 1H), 4,76 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,33-7,37(m, 5H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 1: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-benzil-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0048
[00109] A uma solução de terc-butil 1-(4-benzil-6-(4- cianofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazin-2-il)piperidin-4- ilcarbamato (300 mg, 0,62 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionado HCl/EA (10 ml), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 169 mg (71%) do composto do título como o sal de HCl. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,76-1,83 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 2H), 3,04-3,11 (t, J = 12,6 Hz, 2H) 3,44-3,46 (m, 1H), 3,913,96 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,33-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C23H23N5O, 386; encontrado, 386.Exemplo 2: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metilfenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0049
[00110] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 18% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,68-1,72 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,99 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,26-3,27 (m, 1H), 4,84-4,87 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 3: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(2- fluorfenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0050
[00111] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,67-1,74 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,97 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 4,84-4,87 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C23H22FN5O, 404; encontrado, 404.Exemplo 4: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3-cloro- benzil)-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0051
[00112] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,70-1,80 (m, 2H), 2,08-2,12 (m, 2H), 3,03 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,39-3,44 (m, 1H), 4,89-4,93 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C23H22ClN5O, 420; encontrado, 420.Exemplo 5: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5- oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor-benzonitrila
Figure img0052
[00113] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 17% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 1,57-1,66 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 4,73-4,78 (m, 2H), 7,85-7,97 (m, 3H), 8,10-8,18 (m, 4H). [M+H] Calculado para C17H18FN5O, 328; encontrado, 328.Exemplo 6: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-4-etil-5-oxo- 4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor-benzonitrila
Figure img0053
[00114] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 2,09-2,11 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 3,38-3,43 (m, 1H), 4,00-4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,86-4,89 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,83-7,84 (m, 1H), 7,88 (s, 1H). [M+H] Calculado para C18H20FN5O, 342; encontrado, 342.Exemplo 7: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-ciclopropilmetil-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor- benzonitrila
Figure img0054
[00115] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 0,43-0,53 (m, 4H), 1,28-1,32 (m, 1H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,89-7,98 (m, 3H), 8,17-8,21 (m, 4H). [M+H] Calculado para C20H22FN5O, 368; encontrado, 368.Exemplo 8: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3- fluorfenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0055
[00116] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 17% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,60-1,69 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,92-7,12 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C23H23FN5O, 404; encontrado, 404.Exemplo 9: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4- fluorfenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0056
[00117] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,83-1,87 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 4,96-5,04 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C23H23FN5O, 404; encontrado, 404.Exemplo 10: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3-metoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0057
[00118] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 18% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,72-1,82 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 2H), 3,06 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,91-4,94 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,89-6,98 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H26N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 11: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0058
[00119] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 17% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,58-1,68 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 2H), 2,99 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,78-4,83 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H26N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 12: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-oxo-4- [(1R)-1-feniletil]-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0059
[00120] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,63-1,74 (m, 5H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,03-3,36 (m, 1H), 4,78-4,84 (m, 2H), 6,14-6,19 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H26N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 13: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-oxo-4- [(1S)-1-feniletil]-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0060
[00121] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,63-1,74 (m, 5H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,03-3,36 (m, 1H), 4,78-4,84 (m, 2H), 6,14-6,19 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H26N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 14: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-oxo-4- (tetrahidro-furan-3-ilmetil)-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2- flúor-benzonitrila
Figure img0061
[00122] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 66% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,59-1,70 (m, 3H), 1,91-2,03 (m, 3H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,93 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 2H), 3,82-3,98 (m, 3H), 4,79-4,82 (m, 2H), 7,62-7,79 (m, 4H). [M+H] Calculado para C21H24FN5O2, 398; encontrado, 398.Exemplo 15: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-oxo-4- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2- flúor-benzonitrila
Figure img0062
[00123] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 47% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,31-1,37 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 3H), 2,93 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 3H), 3,79-3,87 (m, 4H), 4,77-4,81 (m, 2H), 7,62-7,76 (m, 4H). [M+H] Calculado para C22H26FN5O2, 412; encontrado, 412.Preparação 16A: 2-(metilamino)-2-(4-metilfenil) etanonitrila
Figure img0063
[00124] A uma solução de 4-metilbenzaldeído (10,0 g, 83,3 mmol) em metanol (200 ml) foi adicionada metilamina (20,7 g, 25%, 166,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. TMS-CN (12,4 g, 125 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. NH4Cl aquoso foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EA (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi recolhido em éter, onde gás de HCl foi borbulhado por 5 min. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e seco para gerar 13,5 g (82%) do composto do título como o sal de HCl. [M+H] Calculado para C10H12N2, 161; encontrado, 161.Preparação 16B: 3,5-dicloro-1-metil-6-(4-metilfenil) hidropirazin-2-ona
Figure img0064
[00125] A uma mistura de 2-(metilamino)-2-(4-metilfenil)etanonitrila, sal de HCl (2 g, 10 mmol) em 1,2- diclorobenzeno (10 ml) foi adicionado (COCl)2 (6,5 g, 50 mmol). A mistura foi agitada a 90°C por 1 h e resfriada até 40°C. Quatro gotas de DMF foram adicionadas e a mistura foi agitada a 125°C por 3 h. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (1:5, EA:PE) para gerar 1,3 g (42%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,47 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,21 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 10,8 Hz, 2H).Preparação 16C: (terc-butóxi)-N-{1-[6-cloro-4-metil-5- (4-metilfenil)-3-oxo(4-hidropirazin-2-il)](4-piperidil)} carboxamida
Figure img0065
[00126] A uma solução de 3,5-dicloro-1-metil-6-(4- metilfenil)hidropirazin-2-ona (300 mg, 1,12 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados (terc-butóxi)-N-(4-piperidil)carboxamida (245 mg, 1,23 mmol) e DIEA (290 mg, 2,24 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 3 h. DMF foi concentrada in vacuo e o resíduo dividido entre água e EA. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada para gerar 350 mg (73%) do produto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,41-1,57 (m, 11H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,70-3,76 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,75 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 10,8 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C22H29ClN4O3, 433; encontrado, 433. Preparação 16D: Éster terc-butílico de ácido {1-[6-(4- ciano-fenil)-4-metil-3-oxo-5-p-tolil-3,4-diidro-pirazin-2- il]-piperidin-4-il}-carbâmico
Figure img0066
[00127] A uma solução de (terc-butóxi)-N-{1-[6-cloro-4- metil-5-(4-metilfenil)-3-oxo(4-hidropirazin-2-il)](4-piperidil)}carboxamida (350 mg, 0,81 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados ácido 4-cianofenilborônico (238 mg, 1,62 mmol), [1,1‘-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (52 mg, 0,08 mol) e K2CO3 (110 mg, 0,78 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 140°C por 4 h. Água foi adicionada e o produto extraído com EA (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (1:5, EA:PE) para gerar 200 mg (49%) do composto do título. [M+H] Calculado para C29H33N5O3, 500; encontrado, 500.Exemplo 16: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4- metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0067
[00128] A uma solução de éster terc-butílico de ácido {1- [6-(4-ciano-fenil)-4-metil-3-oxo-5-p-tolil-3,4-diidro- pirazin-2-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (200 mg, 0,4 mmol) em EA (10 ml) foi adicionada uma solução de 4 N HCl em EA (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto como o sal de HCl (120 mg, 69%). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,84-1,94 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 5H), 3,49-3,54 (m, 1H), 4,88-4,93 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 17: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-6-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0068
[00129] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 75% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,75-1,80 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 4H), 2,78-2,81 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 18: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-6-{[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0069
[00130] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 70% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,75-1,80 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 3H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 19: 5-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4- metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]piridina-2- carbonitrila
Figure img0070
[00131] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 60% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,66-1,74 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,804,85 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N6O, 401; encontrado, 401.Exemplo 20: 4-{4-metil-6-[4-(metilamino)piperidin-1- il]-3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il}benzonitrila
Figure img0071
[00132] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 70% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,94-1,99 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 5H), 2,79 (s, 3), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,48-3,54 (m, 1H), 4,97-4,99 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 21: 4-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-ona
Figure img0072
[00133] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 69% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,39 (s, 3H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 2H), 4,28-4,32 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,29 (br, 2H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 22: 4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4- metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0073
[00134] O composto do título foi preparado em 43% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,82-1,89 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 4H), 3,57-3,62 (m, 1H), 4,34-4,92 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400.Exemplo 23: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-6-{octahidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il}-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0074
[00135] O composto do título foi preparado em 64% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,67-1,72 (m, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 2H), 3,22-3,61 (m, 9H), 4,35-4,44 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H,), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C26H27N5O, 426; encontrado, 426.Exemplo 24: 4-(6-{2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il}-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il)benzonitrila
Figure img0075
[00136] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 45% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,66-1,69 (m, 4H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,05-3,29 (m, 7H), 3,72-3,88 (m, 4H), 7,19-7,29 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,93-8,95 (br, 2H). [M+H] Calculado para C27H29N5O, 440; encontrado, 440.Exemplo 25: 4-(6-{decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il}- 4-metil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il)benzonitrila
Figure img0076
[00137] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 64% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,89-2,07 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,74-2,76 (m, 2H), 3,00-3,03 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,52-3,67 (m, 4H), 4,334,39 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C27H29N5O, 440; encontrado, 440.Exemplo 26: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-etil-3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-diidropirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0077
[00138] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 89% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,172,20 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,19-3,25 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,87-4,90 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 4H), 7,39-7,54 (m, 4H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 27: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-etilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0078
[00139] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 44% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,092,13 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,03 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,87-4,90 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31-7,36 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 28: 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-oxo-6-{[(3S)- pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0079
[00140] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 67% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,88-1,93 (m, 1H), 2,282,34 (m, 1H), 263-2,68 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,58 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 29: 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-oxo-6-{[(3R)- pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0080
[00141] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 70% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,88-1,93 (m, 1H), 2,282,34 (m, 1H), 263-2,68 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,58 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414.Exemplo 30: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0081
[00142] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 79% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,74-1,84 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,87-4,90 (m, 2H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 31: 4-[3-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxo-6-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0082
[00143] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 80% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,88-1,93 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 32: 4-[3-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxo-6-{[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0083
[00144] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 57% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,88-1,93 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C24H25N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 33: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-ciclopropilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0084
[00145] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 87% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,73-0,77 (m, 2H), 1,03-1,06 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,09-2,13 (m, 2H), 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,87-4,90 (m, 2H), 7,16 (s, 4H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C26H27N5O, 426; encontrado, 426.Exemplo 34: 4-[3-(4-ciclopropilfenil)-4-metil-5-oxo-6- {[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0085
[00146] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 55% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,67-0,73 (m, 2H), 0,99-1,04 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C26H27N5O 426; encontrado, 426.Exemplo 35: 4-[3-(4-ciclopropilfenil)-4-metil-5-oxo-6- {[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-diidropirazin-2- il]benzonitrila
Figure img0086
[00147] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 45% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,67-0,73 (m, 2H), 0,99-1,04 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C26H27N5O 426; encontrado, 426.Exemplo 36: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metóxi- etil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0087
[00148] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 72% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,62-1,65 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),2,96 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,21-7,27 (m, 6H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (br, 3H). [M+H] Calculado para C26H29N5O2, 444; encontrado, 444. Exemplo 37: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-hidróxi-etil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]- benzonitrila
Figure img0088
[00149] A uma solução de éster terc-butílico de ácido {1- [6-(4-ciano-fenil)-4-(2-metóxi-etil)-3-oxo-5-p-tolil-3,4- diidro-pirazin-2-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (500 mg, 0,92 mmol) em DCM foi adicionada uma solução 1 N de BBr3 em DCM (1,84 ml, 1,84 mmol) a -78°C, e depois agitada por 1 h em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado até que o pH fosse ajustado até pH=7-8, A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por HPLC para gerar o composto do título como o sal de HCl (101 mg, 26%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,65-1,68 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,96 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 6H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (br, 3H). [M+H] Calculado para C25H27N5O2, 430; encontrado, 430.Exemplo 38: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciclopropil-fenil)-4-(2-hidróxi-etil)-5-oxo-4,5-diidro- pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0089
[00150] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 57% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 0,71-0,72 (m, 2H), 0,99-1,01 (m, 2H), 1,60-1,64 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 3H), 2,94 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,10-7,25 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 (br, 3H). [M+H] Calculado para C27H29N5O2, 456; encontrado, 456.Exemplo 39: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3-metóxi- propil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]- benzonitrila
Figure img0090
[00151] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 61% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,65-1,68 (m, 4H), 1,98-2,01 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 2H), 4,73 (d, J =12,4 Hz, 2H), 7,24-7,28 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (br, 3H). [M+H] Calculado para C27H31N5O2, 458; encontrado, 458. Exemplo 40: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3- hidróxi-propil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]- benzonitrila
Figure img0091
[00152] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 23% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,58-1,65 (m, 4H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,243,34 (m, 1H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,73 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 6H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,22 (br, 3H). [M+H] Calculado para C26H29N5O2, 444; encontrado, 444.Exemplo 41: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metóxi- etil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor- benzonitrila
Figure img0092
[00153] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 80% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,60-1,63 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (br, 3H). [M+H] Calculado para C26H28FN5O2, 462; encontrado, 462.Exemplo 42: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2- hidróxi-etil)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2- flúor-benzonitrila
Figure img0093
[00154] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 50% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,62-1,66 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (br, 3H). [M+H] Calculado para C25H26FN5O2, 448; encontrado, 448.Exemplo 43: 4-(6-{[((3S)-pirrolidin-3-il)metil]amino}- 4-(2-metoxietil)-3-(4-metilfenil)-5-oxo(4-hidropirazin-2- il))-2-fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0094
[00155] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 44% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,68-1,71 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,91-2,92 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,113,25 (m, 3H), 3,34-3,47 (m, 4H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 4H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,24 (br, 2H). [M+H] Calculado para C26H28FN5O2, 462; encontrado, 462. Exemplo 44: 4-(6-{[((3S)-pirrolidin-3-il)metil]amino}- 4-(2-hidroxietil)-3-(4-metilfenil)-5-oxo(4-hidropirazin-2- il))-2-fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0095
[00156] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 32% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,69-1,71 (m, 1H), 1,99-2,00 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,91-2,92 (m, 1H), 3,11-3,25 (m, 3H), 3,40-3,46 (m, 4H), 3,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,16 (br, 2H). [M+H] Calculado para C25H26FN5O2, 448; encontrado, 448. Exemplo 45: 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3- metoxipropil)-3-(4-metilfenil)-5-oxo(4-hidropirazin-2-il)]- 2-fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0096
[00157] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 75% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,63-1,69 (m, 4H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 2H), 4,73 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (br, 3H). [M+H] Calculado para C27H30FN5O2, 476; encontrado, 476.Exemplo 46: 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3-hidroxipropil)-3-(4-metilfenil)-5-oxo(4-hidropirazin-2-il)]-2-fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0097
[00158] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 28% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6): δ 1,57-1,67 (m, 4H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,253,35 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 2H), 4,73 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 7,04-7,30 (m, 6H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (br, 3H). [M+H] Calculado para C26H28FN5O2, 462; encontrado, 462.Exemplo 47: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor-benzonitrila
Figure img0098
[00159] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 51% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,62-1,71 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,28-3,33 (m, 1H), 4,87-4,90 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 4H), 7,20-7,36 (m, 3H). [M+H] Calculado para C24H24FN5O, 418; encontrado, 418.Exemplo 48: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5- oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-3-flúor-benzonitrila
Figure img0099
[00160] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 43% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,68-1,77 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,34-3,39 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 3H). [M+H] Calculado para C24H24FN5O, 418; encontrado, 418.Exemplo 49: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3- (6-metil-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]- benzonitrila
Figure img0100
[00161] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 40% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,90-1,97 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,27-3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,55-3,57 (m, 1H), 4,724,75 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,029 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N6O, 401; encontrado, 401.Exemplo 50: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciclopropil-fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor-benzonitrila
Figure img0101
[00162] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 58% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,62-0,66 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,98 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,32-3,37 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 6H), 7,36-7,39 (m, 1H). [M+H] Calculado para C26H26FN5O, 444; encontrado, 444.Exemplo 51: 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metóxi- fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-piridina-2- carbonitrila
Figure img0102
[00163] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 25% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,81-1,91 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,724,75 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N6O2, 417; encontrado, 417.Exemplo 52: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metóxi- fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2-flúor- benzonitrila
Figure img0103
[00164] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 65% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,73-1,83 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,804,90 (m, 2H), 7,04-7,24 (m, 6H), 7,46-7,50 (m, 1H). [M+H] Calculado para C24H24FN5O2, 434; encontrado, 434.Exemplo 53: 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciclopropil-fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]- piridina-2-carbonitrila
Figure img0104
[00165] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 65% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,64-0,67 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,92-2,98 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 4H), 7,53-7,65 (m, 2H), 8,33 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H26N6O, 427; encontrado, 427.Exemplo 54: 5-{3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-5-oxo-6- [((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-piridina-2-carbonitrila
Figure img0105
[00166] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 55% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,88-1,93 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H24N6O2, 417; encontrado, 417.Exemplo 55: 2-flúor-4-{3-(4-metóxi-fenil)-4-metil-5- oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro- pirazin-2-il}-benzonitrila
Figure img0106
[00167] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 52% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,88-1,97 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 4H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,78-3,82(m, 5H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,49 (m, 4H), 7,65-7,69 (m, 1H). [M+H] Calculado para C24H24FN5O2, 434; encontrado, 434.Exemplo 56: 5-{3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-piridina-2-carbonitrila
Figure img0107
[00168] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 70% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,012,15 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,14-3,34 (m, 4H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 8,37 (s, 1H). [M+H] Calculado para C24H26N6O, 415; encontrado, 415.Exemplo 57: 4-{3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-2-flúor-benzonitrila
Figure img0108
[00169] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 66% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,272,35 (m, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,15-3,21(m, 1H), 3,14-3,34 (m, 4H), 3,39-3,55 (m, 2H), 3,573,77 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 6H), 7,62-7,66 (m, 1H). [M+H] Calculado para C25H26FN5O, 432; encontrado, 432.Exemplo 58: 5-{3-(4-ciclopropil-fenil)-4-metil-5-oxo- 6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-piridina-2-carbonitrila
Figure img0109
[00170] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 47% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,70-0,74 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,59 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H26N6O, 427; encontrado, 427.Exemplo 59: 4-{3-(4-ciclopropil-fenil)-4-metil-5-oxo- 6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-2-flúor-benzonitrila
Figure img0110
[00171] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 47% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,70-0,74 (m, 2H), 1,02-1,07 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H). [M+H] Calculado para C26H26FN5O, 444; encontrado, 444.Exemplo 60: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3- (1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2- il]-2-flúor-benzonitrila
Figure img0111
[00172] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 43% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,68-1,77 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 1H), 4,09 (s, 3H),4,80-4,90 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).[M+H] Calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458.Exemplo 61: 4-{3-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-4-metil- 5-oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro- pirazin-2-il}-2-flúor-benzonitrila
Figure img0112
[00173] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 60% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 0,34-0,38 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,24-1,27 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C27H28FN5O2, 474; encontrado, 474.Exemplo 62: 4-{3-(4-etóxi-fenil)-4-metil-5-oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-diidro-pirazin-2- il}-2-flúor-benzonitrila
Figure img0113
[00174] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 60% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75-1,80 (m, 1H), 2,152,20 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,183,26 (m, 4H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H ), 3,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,097,11 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C25H26FN5O2, 448; encontrado, 448.Exemplo 63: 2-flúor-4-[4-metil-5-oxo-6-[((3S)-pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)- 4,5-diidro-pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0114
[00175] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 60% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,85-1,97 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24-7,53 (m, 6H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C24H21F4N5O2, 488; encontrado, 488.Exemplo 64: 2-Flúor-4-[4-(3-hidróxi-propil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro- pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0115
[00176] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 20% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,76-1,86 (m, 4H), 2,23-2,26 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,14-3,15 (m, 2H), 3,38-3,40 (m, 3H), 3,873,90 (m, 2H), 4,91-4,96 (m, 2H), 7,15-7,29 (m, 6H), 7,487,49 (m, 1H). [M+H] Calculado para C27H30FN5O2, 476; encontrado, 476.Exemplo 65: 2-Flúor-4-[4-(2-hidróxi-etil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-oxo-3-p-tolil-4,5-diidro-pirazin-2-il]-benzonitrila
Figure img0116
[00177] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 37,5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 37. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,70-1,75 (m, 2H), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,99 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,293,30 (m, 1H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,87-4,88 (m, 2H), 7,12 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 7,22-7,32 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C26H28FN5O2, 462; encontrado, 462.Exemplo 66: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-4-metil-3- (6-metil-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-diidro-pirazin-2-il]-2- flúor-benzonitrila
Figure img0117
[00178] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 45% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,82-1,92 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,864,88 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H23FN6O, 419; encontrado, 419.Preparação 67A: 6-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0118
[00179] A uma mistura de 6-cloropiridin-2-ol (10,0 g, 77,5 mmol) e K2CO3 (37,4 g, 271,3 mmol) em acetona (100 ml) foi adicionado iodometano (38,5 g, 271,3 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os materiais insolúveis filtrados. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dividido entre H2O e DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada. Os sólidos foram transformados em uma lama em éter dietílico em temperatura ambiente por 30 min, filtrados, lavados com éter e secos para gerar 6,5 g (59%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4): δ 3,73 (s, 3H), 6,51-6,59 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H). [M+H] Calculado para C6H6ClNO, 144; encontrado, 144.Preparação 67B: 6-(4-metoxifenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
Figure img0119
[00180] Uma mistura de 6-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (520 mg, 3,64 mmol) em tolueno/EtOH/H2O (5 ml/5 ml/7,5 ml), ácido 4-metoxifenilborônico (553 mg, 3,64 mmol), Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,036 mmol), Na2CO3 (1157 mg, 10.92 mmol) e LÍCKH2O (218 mg, 3,64 mmol) recebeu um jato de nitrogênio e foi agitada de um dia para o outro a 120°C. Água foi adicionada e a reação foi extraída com EA (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (1:5, EA:PE) para gerar 0,55 g (70%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,39 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,07 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H). [M+H] Calculado para C13H13NO2, 216; encontrado, 216. Preparação 67C: 3,5-dibromo-6-(4-metoxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0120
[00181] A uma solução de 6-(4-metoxifenil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (0,55 g, 2,42 mmol) em AcOH (10 ml) foi adicionado bromo (0,78 g, 4,84 mmol) gota a gota, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e a reação foi extraída com DCM (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos e concentrados para gerar 0,60 g (67%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,34 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H).Preparação 67D: terc-butil-1-(5-bromo-6-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-3- il)piperidin-4-ilcarbamato
Figure img0121
[00182] Uma mistura de 3,5-dibromo-6-(4-metoxifenil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (0,60 g, 1,62 mmol), (0,33 g, 1,62 mmol), Pd(OAc)2 (36 mg, 0,16 mol), Cs2CO3 (5,3 g, 16,2 mmol) e BINAP (100 mg, 0,16 mmol) recebeu um jato de nitrogênio e foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os materiais insolúveis filtrados. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (1:1, EA:PE) para gerar 0,65 g (82%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,43 (s, 9H), 1,57-1,59 (m, 2H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,62-3,73 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,51-4,53 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).Preparação 67E: terc-butil 1-(5-(4-ciano-3-fluorfenil)-6-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)piperidin-4-ilcarbamato
Figure img0122
[00183] Uma mistura de terc-butil-1-(5-bromo-6-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)piperidin-4-ilcarbamato (0,65 g, 1,32 mmol), terc-butil piperidin-4-ilcarbamato (436 mg, 2,64 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (95 mg, 0,13 mmol) e Na2CO3 (420 mg, 3,96 mmol) em DMF/H2O (20 ml/3 ml) recebeu um jato de nitrogênio e foi agitada a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os materiais insolúveis filtrados. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (1:1, EA:PE) para gerar 0,20 g (28%) do composto do título. [M+H] Calculado para C30H33FN4O4, 533; encontrado, 533.Exemplo 67: 4-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4- metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-2- fluorbenzonitrila
Figure img0123
[00184] A uma solução de terc-butil 1-(5-(4-ciano-3- fluorfenil)-6-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)piperidin-4-ilcarbamato (0,2 g, 0,38 mmol) em EA (10 ml) foi adicionada uma solução de 4 N HCl em EA (5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 80 mg (45%) do composto do título como o sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,14-2,23 (m, 2H), 2,31-2,35 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,533,65 (m, 3H), 3,80 (s, 3 H), 3,88-3,91 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,85 (s, 1H). [M+H] Calculado paraC25H25FN4O2, 433; encontrado, 433.Exemplo 68: 5-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3- il)picolinonitrila
Figure img0124
[00185] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,10-2,15 (m, 2H), 2,28-2,31 (m, 2H), 3,33-3,34 (m, 1H), 3,48-3,51 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,537,57 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,38 (t, J = 0,8 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C24H24N5O2, 416; encontrado, 416.Exemplo 69: (S)-5-(2-(4-metoxifenil)-1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3- il)picolinonitrila
Figure img0125
[00186] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 22% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 1,89-1,94 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,34-3,35 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C24H25N5O2, 416; encontrado, 416. Exemplo 70: (S)-2-flúor-4-(2-(4-metoxifenil)-1-metil- 6-oxo-5-(pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3- il)benzonitrila
Figure img0126
[00187] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 44% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 1,88-1,94 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,86-2,90 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 3H), 8,38 (s, 1 H). [M+H] Calculado para C25H25FN4O2, 433; encontrado, 433. Exemplo 71: (S)-5-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-oxo-5-(pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3- il)picolinonitrila
Figure img0127
[00188] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,86-1,91 (m, 1H), 2,282,32 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 7H), 3,51-3,56 (m, 1H), 6,81 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H27N5O, 414; encontrado, 414. Exemplo 72: (S)-4-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-oxo-5-(pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3-il)-2- fluorbenzonitrila
Figure img0128
[00189] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 27% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H), 2,262,31 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81-2,85 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 7H), 3,51-3,55 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C26H27FN4O, 431; encontrado, 431. Exemplo 73: (S)-5-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-6- oxo-5-(pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3- il)picolinonitrila
Figure img0129
[00190] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 0,70-0,73 (m, 2H), 1,02-1,05 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,84-2,88 (m, 1H), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,37-3,49 (m, 7H), 3,51-3,56 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,11 (s, 4H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,36 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H27FN4O, 426; encontrado, 426.Exemplo 74: (S)-4-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-6- oxo-5-(pirrolidin-3-ilmetilamino)-1,6-diidropiridin-3-il)- 2-fluorbenzonitrila
Figure img0130
[00191] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 29% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN(400 MHz, MeOD- d4): δ 0,70-0,74 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,31-2,34 (m, 1H), 2,85-2,88 (m, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,35-3,49 (m, 7H), 3,54-3,59 (m, 1H), 6,93-6,94 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 6H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C27H27N5O, 443; encontrado, 443.Exemplo 75: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4- metilfenil)-6-oxopiridin-3-il]benzonitrila
Figure img0131
[00192] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,33-2,37 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,69-3,70 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H26N4O, 399; encontrado, 399.Exemplo 76: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-oxopiridin-3-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0132
[00193] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 11% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,25-2,28 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,93-3,96 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H25FN4O, 417; encontrado, 417.Exemplo 77: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4- metoxifenil)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]benzonitrila
Figure img0133
[00194] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,19-2,23 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,83-3,88 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H). [M+H] Calculado para C25H26N4O2, 415; encontrado, 415.Exemplo 78: 4-{2-(4-metoxifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-oxo-3-hidropiridil}benzeno- carbonitrila
Figure img0134
[00195] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,14-2,18 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H28N4O2, 429; encontrado, 429.Exemplo 79: 2-flúor-4-{2-(4-metoxifenil)-1-metil-5-[4- (metilamino)piperidil]-6-oxo(3-hidropiridil)}benzeno- carbonitrila
Figure img0135
[00196] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 78% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,12-2,16 (m, 2H), 2,40-2,43 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H27FN4O2, 447; encontrado, 447.Exemplo 80: 4-{1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-2-(4-metilfenil)-6-oxo-3-hidropiridil}benzeno-carbonitrila
Figure img0136
[00197] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 18% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,14-2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57-3,58 (m, 3H), 3,92-3,96 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H28N4O, 413; encontrado, 413.Exemplo 81: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciclopropilmetil)-2-(4-metoxifenil)-6-oxopiridin-3- il]benzonitrila
Figure img0137
[00198] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,14-0,18 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H), 0,98-1,02 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 3,99-4,01 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H). [M+H] Calculado para C28H30N4O2, 455; encontrado, 455.Exemplo 82: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4- metoxifenil)-6-oxopiridin-3-il]benzonitrila
Figure img0138
[00199] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,372,40 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,92-3,95 (m, 2H), 4,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H28N4O2, 429; encontrado, 429.Exemplo 83: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-flúor-4- metoxifenil)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]benzonitrila
Figure img0139
[00200] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 10% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,08-2,11 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 3H), 3,77-3,85 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70-7,75 (m, 1 H). [M+H] Calculado para C25H25FN4O2, 433; encontrado, 433.Exemplo 84: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-flúor-4-metoxifenil)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0140
[00201] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 9% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,16-2,19 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 3H), 3,91-3,95 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1 H). [M+H] Calculado para C25H24F2N4O2, 451; encontrado, 451.Exemplo 85: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciclopropilmetil)-2-(4-metoxifenil)-6-oxopiridin-3-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0141
[00202] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,14-0,17 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H), 0,96-1,02 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 3,53-3,64 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 3,99-4,01 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,83 (s, 1H). [M+H] Calculado para C28H29FN4O2, 473; encontrado, 473.Exemplo 86: 2-flúor-4-[2-(3-flúor-4-metoxifenil)-1- metil-5-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-oxopiridin-3- il]benzonitrila
Figure img0142
[00203] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 7% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, MeOD- d4): δ 2,23-2,23 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,923,98 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,22 (m, 4H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). [M+H] Calculado para C26H26F2N4O2, 465; encontrado, 465.Exemplo 87: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4- metoxifenil)-6-oxopiridin-3-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0143
[00204] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 25% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,362,39 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,92-3,95 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H). [M+H] Calculado para C28H29FN4O2, 473; encontrado, 473.Exemplo 88: 2-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-ciano-3- fluorfenil)-6-(4-metoxifenil)-2-oxohidropirazinil]acetamida
Figure img0144
[00205] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,74-1,78 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,864,90 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 1H). [M+H] Calculado para C25H25FN6O3, 476; encontrado, 477.Exemplo 89: 3-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-ciano-3-fluorfenil)-6-(4-metoxifenil)-2-oxohidropirazinil] propanamida
Figure img0145
[00206] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,72-1,78 (m, 2H), 2,03-2,05 (m, 2H), 2,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,76-4,80 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,2 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C26H27FN6O3, 490; encontrado, 491.Exemplo 90: 4-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-ciano-3-fluorfenil)-6-(4-metoxifenil)-2-oxohidropirazinil] butanamida
Figure img0146
[00207] O composto do título foi preparado como a base livre em 11% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 16. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,52-1,55 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96-3,02 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,85-3,88 (m, 2H), 4,76-4,80 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,26 (m, 4H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C27H29FN6O3, 504; encontrado, 505.Exemplo 91: 4-{5-(4-aminopiperidil)-2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-6-oxo(3-hidropiridil)}- 2-fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0147
[00208] O composto do título foi preparado como a base livre em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,47-2,30 (m, 2H), 2,39-2,42 (m, 2H), 3,35 (s, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,59-3,71 (m, 3H), 3,95-3,98 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C25H27FN6O, 446; encontrado, 447.Exemplo 92: 4-{2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-oxo-3- hidropiridil}benzeno-carbonitrila
Figure img0148
[00209] O composto do título foi preparado como a base livre em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 67. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,18-2,24 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,35 (s, 6H), 3,51-3,54 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,86(s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H). [M+H] Calculado para C26H30N6O, 442; encontrado, 443.
Figure img0149
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II. Avaliação biológica Exemplo 1a: Ensaio de inibição enzimática in vitro - LSD-1
[00210] Esse ensaio determina a habilidade de um composto de teste para inibir a atividade de desmetilase LSD1. LSD1 humana de comprimento total expressa em E. coli (Número de Acesso O60341) foi adquirida de Active Motif (N° de Catálogo 31334).
[00211] O ensaio enzimático de atividade de LSD1 se baseia na detecção por Transferência de Energia por Ressonância Fluorescente-Tempo Resolvida (TR-FRET). As propriedades inibidoras de compostos para LSD1 foram determinadas em formato de placa de 384 poços sob as seguintes condições de reação: 0,1-0,5 nM de LSD1, 50 nM de peptídeo marcado com H3K4me1-biotina (Catálogo de Anaspec Número 64355), 2 μM de FAD em tampão de ensaio de 50 mM de HEPES, pH 7,3, 10 mM de NaCl, Brij35 0,005%, 0,5 mM de TCEP, 0,2 mg/ml de BSA. O produto de reação foi determinado quantitativamente por TR-FRET após a adição de reagente de detecção Estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) e anticorpo Európio-anti-histona H3 lisina 4 não modificada (H3K4) (PerkinElmer) na presença de inibidor de LSD1 como, por exemplo, 1,8 mM de cloridrato de Tranilcipromina (2- PCPA) em tampão de detecção LANCE (PerkinElmer) até uma concentração final de 12,5 nM e 0,25 nM, respectivamente.
[00212] A reação do ensaio foi realizada de acordo com o seguinte procedimento: 2 μl da mistura de 150 nM de peptídeo marcado com H3K4me1-biotina com 2 μl de composto de teste com diluição serial de 11 pontos em DMSO 3% foram adicionados a cada poço da placa, seguidos pela adição de 2 μl de 0,3 nM de LSD1 e 6 μM de FAD para iniciar a reação. A mistura de reação foi então incubada em temperatura ambiente por uma hora, e terminada pela adição de 6 μl de 1,8 mM de 2-PCPA em tampão de detecção LANCE contendo 25 nM de Estreptavidina- aloficocianina Phycolink e 0,5 nM de anticorpo Európio-anti- H3K4 não modificada. A reação enzimática é terminada dentro de 15 minutos caso 0,5 nM de LSD1 enzima seja usado na placa. As placas foram lidas por uma leitora EnVision Multilabel em modo TR-FRET (excitação a 320 nm, emissão a 615 nm e 665 nm) após incubação por 1 hora em temperatura ambiente. Uma proporção foi calculada (665/615) para cada poço e ajustada para determinar a constante de inibição (IC50).
[00213] A habilidade dos compostos divulgados nesse relatório descritivo para inibir a atividade de LSD1 foi quantificada e o respectivo valor de IC50 foi determinado. A Tabela 3 fornece os valores de IC50 de vários compostos heterocíclicos substituídos divulgados nesse relatório descritivo.TABELA 3
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Observação: Os dados de IC50 do ensaio bioquímico são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM D: > 10 μM
Exemplo 2: Ensaio de inibição enzimática in vitro - seletividade para MAO
[00214] Proteínas de monoamina oxidase humana recombinante MAO-A e MAO-B foram obtidas. MAOs catalisam a desaminação oxidativa de aminas primárias, secundárias e terciárias. A fim de monitorar as atividades enzimáticas de MAO e/ou sua taxa de inibição por inibidor (ou inibidores) de interesse, um ensaio de avaliação (de inibidor) baseado em fluorescência foi realizado. 3-(2-Aminofenil)-3- oxopropanamina (diidrobrometo de quinuramina, Sigma Aldrich), um composto não fluorescente, foi escolhido como um substrato. Quinuramina é um substrato não específico para atividades de ambas as MAOs. Embora passe por desaminação oxidativa por atividades de MAO, quinuramina é convertida em 4-hidroxiquinolina (4-HQ), um produto fluorescente resultante.
[00215] A atividade de monoamina oxidase foi estimada por medição da conversão de quinuramina em 4-hidroxiquinolina. Os ensaios foram realizados em placas pretas de 96 poços com fundo transparente (Corning) em um volume final de 100 μl. O tampão de ensaio foi 100 mM de HEPES, pH 7,5. Cada experimento foi realizado em triplicata dentro do mesmo experimento.
[00216] Resumidamente, uma quantidade fixa de MAO (0,25 μg para MAO-A e 0,5 μg para MAO-B) foi incubada no gelo por 15 minutos no tampão de reação, na ausência e/ou na presença de várias concentrações de compostos como reveladas nesse relatório descritivo (por exemplo, de 0 a 50 μM, dependendo da potência do inibidor). Tranilcipromina (Biomol International) foi usada como um controle para a inibição.
[00217] Após deixar a enzima (ou enzimas) interagir com o composto de teste, 60 a 90 μM de quinuramina foram adicionados a cada reação para o ensaio de MAO-B e MAO-A, respectivamente, e a reação foi deixada por 1 hora a 37°C no escuro. A desaminação oxidativa do substrato foi interrompida por adição de 50 μl de 2 N NaOH. A conversão de quinuramina em 4-hidroxiquinolina foi monitorada por fluorescência (excitação a 320 nm, emissão a 360 nm) usando uma leitora de microplacas (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias foram usadas para medir os níveis de fluorescência produzidos na ausência e/ou na presença de composto de teste.
[00218] O máximo de atividade de desaminação oxidativa foi obtida por medição da quantidade de 4-hidroxiquinolina formada pela desaminação de quinuramina na ausência de composto de teste e corrigida para a fluorescência de fundo. A Ki (IC50) de cada inibidor foi determinada em Vmax/2.
Exemplo 3: Ensaio celular de CD11b de LSD1
[00219] Para analisar a eficácia do inibidor de LSD1 em células, um ensaio de citometria de fluxo de CD11b foi realizado. A inibição de LSD1 induz a expressão de CD11b em células THP-1 (AML), que pode ser medida por citometria de fluxo. Células THP-1 foram semeadas a 100.000 células/poço em meio RPMI 1640 contendo Soro Bovino Fetal 10% em uma placa de 24 poços com um volume final de 500 μl por poço. Os compostos de teste de LSD1 foram diluídos serialmente em DMSO. As diluições foram adicionadas a cada poço de acordo até uma concentração final de DMSO 0,2%. As células foram incubadas a 37 graus Celsius em CO2 5% por 4 dias. Duzentos e cinquenta μl de cada poço foram transferidos para um poço em uma placa de fundo redondo de 96 poços. A placa foi centrifugada a 1.200 rpm em 4 graus Celsius em uma centrífuga Beckman Coulter Alegra 6KR por 5 minutos. O meio foi removido deixando as células no fundo dos poços. As células foram lavadas em 100 μl de HBSS gelada (Solução Salina Balanceada de Hank) mais solução de BSA 2% (Albumina Sérica Bovina) e centrifugadas a 1.200 rpm a 4 graus Celsius por 5 minutos. A lavagem foi removida. As células foram ressuspensas em 100 μl de HBSS mais BSA 2% contendo uma diluição 1:15 de anticorpo anti-CD11b de camundongo conjugado à APC (BD N° de Catálogo Pharmingen 555751) e incubadas no gelo por 25 minutos. As células foram centrifugadas e lavadas duas vezes em 100 μl de HBSS mais BSA 2%. Após a centrifugação final, as células foram ressuspensas em 100 μl de HBSS mais BSA 2% contendo 1 μg/ml de DAPI (4’,6-diamidino-2-fenilindol). As células foram então analisadas por citometria de fluxo em uma máquina BD FACSAria. As células foram analisadas para expressão de CD11b. O percentual de células que expressam CD11b para cada concentração de inibidor foi usado para determinar uma curva da IC50 para cada composto analisado.
[00220] A Tabela 4 fornece os valores da IC50 celular de vários compostos heterocíclicos substituídos divulgados nesse relatório descritivo.Tabela 4
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Observação: Os dados da IC50 do ensaio celular são designados dentro das seguintes faixas:A: < 0,10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM D: > 10 μM
Exemplo 4: Ensaio de proliferação da linhagem de células de AML Kasumi-1 (Ensaio celular MTS)
[00221] Ensaio celular colorimétrico para avaliar a habilidade de inibidores de pequena molécula de LSD-1 para efetuar a proliferação da linhagem de células de câncer de AML estabelecida Kasumi-1.
Fundamentos do ensaio
[00222] Foi demonstrado que a proteína de LSD-1 tem um papel crucial na biologia de diversos tipos de câncer, incluindo SCLC e AML. Para demonstrar a inibição por pequena molécula de LSD-1 como uma terapia anticâncer potencial, foi implementado um ensaio para medir o grau de inibição proliferativa em uma linhagem de células de câncer estabelecida de AML.
Princípio do ensaio
[00223] Esse ensaio celular MTS é um ensaio colorimétrico baseado em placa de 7 dias que quantifica a quantidade de NADH recém gerado na presença e ausência de composto de teste. Esses níveis de NADH são usados como um substituto para a quantificação da proliferação de células de câncer.
Resumo do método do ensaio
[00224] A linhagem de células de câncer estabelecida Kasumi-1 com uma mutação p53 verificada foi adquirida de “American Type Culture Collection” (ATCC) e repicada rotineiramente de acordo com protocolos publicados da ATCC. Para ensaio de rotina, essas células foram semeadas em uma densidade de 20.000 células por 96 poços. Vinte e quatro horas após o plaqueamento, as células receberam uma diluição de 11 pontos de composto de teste com faixas de concentração final de 100 μM até 2,0 nM. As células são incubadas na presença de composto por 168 horas a 37°C, CO2 5%. Ao final desse período de incubação do composto, 80 μl do meio são removidos e 20 μl de solução “AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay CellTiter 96®” (Promega) são adicionados. As células são incubadas até que a OD490 seja >0,6. Os valores da IC50 são calculados usando a suíte de softwares IDBS XLfit e incluem valores de OD490 subtraídos do nível de fundo e normalização para controles de DMSO.
[00225] A Tabela 5 fornece os valores da IC50 celular de Kasumi-1 de vários compostos heterocíclicos substituídos divulgados nesse relatório descritivo.Tabela 5
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Observação: Os dados da IC50 do ensaio celular são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM D: > 10 μM
Exemplo 5a: Estudo de xenografia in vivo - Xenografia de MCF-7
[00226] Péletes de liberação temporizada contendo 0,72 mg de 17-β-Estradiol são implantados por via subcutânea em camundongos nu/nu. Células MCF-7 são desenvolvidas em RPMI contendo FBS 10% em CO2 5%, 37°C. As células são centrifugadas e ressuspensas em RPMI 50% (isento de soro) e Matrigel 50% a 1 x 107 células/ml. As células MCF-7 são injetadas por via subcutânea (100 μl/animal) no flanco direito 2-3 dias após a implantação do pélete e o volume do tumor (comprimento x largura2/2) é monitorado a cada duas semanas. Quando os tumores alcançam um volume médio de aproximadamente 200 mm3 (0,0002 l), os animais são randomizados e o tratamento é iniciado. Os animais são tratados com veículo ou composto diariamente por 4 semanas. O volume do tumor e o peso corporal são monitorados a cada duas semanas por todo o estudo. Ao término do período de tratamento, amostras plasma e do tumor são retiradas para análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas, respectivamente.
Exemplo 5b: Estudo de xenografia in vivo - Xenografia de LNCaP
[00227] Células LNCaP com um knockdown estável de LSD1 (células shLSD1) ou células de controle (por exemplo, células shNTC) são inoculadas no flanco dorsal de camundongos nude por injeção subcutânea (por exemplo, 3 x 106 células em 100 μl de RPMI 1640 50%/Matrigel BD). O peso do camundongo e o tamanho do tumor são medidos uma vez por semana e o volume do tumor é estimado usando a fórmula (7i/6)(LxW), em que L = o comprimento do tumor e W = a largura do tumor. Um teste- t de duas amostras é realizado para determinar as diferenças estatísticas no volume médio do tumor entre os dois grupos.
[00228] Células LNCaP não modificadas são inoculadas por injeção subcutânea no flanco dorsal de camundongos nude (por exemplo, 3 x 106 células em 100 μl de RPMI 1640 50%/Matrigel BD). Após três semanas, os camundongos são injetados por via intraperitoneal uma vez por dia com água (controle), pargilina (0,53 mg ou 1,59 mg; 1 ou 3 mM de concentração final, supondo 70% de biodisponibilidade) ou XB154 (4 ou 20 μg; 1 ou 5 μM de concentração final, supondo 70% de biodisponibilidade) ou tratados com um composto de teste (5 mg/kg cada semana ou 10 mg/kg cada semana). O tratamento continua por três semanas, e durante esse tempo o peso do camundongo e o volume do tumor são medidos como acima.
[00229] Células LNCaP shLSD1 ou células de controle são injetadas em camundongos nude como acima. Após três semanas, os camundongos são tratados com 2,6 μg de mitomicina C (concentração final prevista de 1 μM supondo 40% de biodisponibilidade), olaparib (por exemplo, cerca de 0,5 mg/kg a 25 mg/kg) ou veículo por via intraperitoneal uma vez por dia por três semanas. Em outros exemplos, células LNCaP não modificadas são injetadas em camundongos nude como acima.
[00230] Após três semanas, os camundongos são tratados com compostos de teste ou veículo como acima, mais MMC ou olaparib. O tratamento continua por três semanas, e durante esse tempo o peso do camundongo e o volume do tumor são medidos como acima.
[00231] Uma diminuição no volume do tumor comparado com o controle em camundongos injetados com células shLSD1 indica que a inibição de LSD1 diminui o crescimento do tumor in vivo.
[00232] Similarmente, uma diminuição no volume do tumor comparado com o controle em camundongos injetados com células LNCaP e tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo indica que a inibição de LSD1 diminui o crescimento do tumor in vivo. Finalmente, uma diminuição no volume do tumor em camundongos injetados com células LNCaP e tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo mais olaparib, quando comparados com camundongos tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo isoladamente, indica que a inibição de LSD1 mais a inibição de PARP diminui o crescimento do tumor in vivo.
[00233] O tecido de xenografia coletado é examinado em busca de evidências de inibição de LSD1. Isso é avaliado com Western blots para examinar os níveis globais das marcas de histona 2MK4 e 2MK9, a expressão de genes de FA/BRCA, ubiquitinação de FANCD2 e níveis de proteína de LSD1 no caso das células shRNA. Uma diminuição em um ou mais desses parâmetros indica a inibição eficaz de LSD1. Adicionalmente, os efeitos sobre o reparo de dano de DNA são avaliados com coloração de focos de H2AX.
III. Preparação de formas de dosagem farmacêutica Exemplo 1: Comprimido oral
[00234] Um comprimido é preparado por misturação de 48% por peso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 45% por peso de celulose microcristalina, 5% por peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição e 2% por peso de estearato de magnésio. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido em 250-500 mg.

Claims (18)

1. Composto caracterizado por ter a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
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em que, A é N ou C-H; W1 e W2 são escolhidos independentemente de N, C-H ou C-F; X é hidrogênio, fenil opcionalmente substituído com halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, C3 cicloalquil, C3- cicloalquilC1-C3-O-alquileno, ou -O-CF3, ou heteroaril opcionalmente substituído com C1-C3 alquil, ou -N(C1-C3 alquil)2, em que o heteroaril é escolhido dentre piridinil, pirazolil, benzimidazolil ou indazolil; Y é C1-C3 alquil opcionalmente substituído com hidróxi, C1 alcóxi, ou -C(O)NH2, C3-cicloalquil(C1)alquil, heterociclil(C1-C3 alquil), ou C6 aril(C1-C2 alquil) opcionalmente substituído com halogênio, C1 alquil, C1 alcóxi, em que o heterociclil é selecionado de tetrahidrofuril, ou tetrahidropiranil; e Z é escolhido de N-heterociclil de 6 membros compreendendo pelo menos um N e opcionalmente substituído com -NH2, -NH-CH3, C1 alquil, ou -N(H)-CH2 heterociclil de 5 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, em que N-heterociclil se refere a um radical heterociclil como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W2 é C-H.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é selecionado a partir do grupo que consiste em CF, C-H e N.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, fenil opcionalmente substituído com halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, C3 cicloalquil, C3-cicloalquilC1-C3-O-alquileno, ou -O-CF3, ou heteroaril opcionalmente substituído com C1-C3 alquil, ou - N(C1-C3 alquil)2, em que o heteroaril é escolhido dentre piridinil, pirazolil, benzimidazolil ou indazolil.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é fenil opcionalmente substituído com halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, C3 cicloalquil, C3-cicloalquilC1-C3-Oalquileno, ou -O-CF3.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é heteroaril opcionalmente substituído com C1-C3 alquil, ou N(C1-C3 alquil)2, em que o heteroaril é escolhido dentre piridinil, pirazolil, benzimidazolil ou indazolil.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é -N(H)-CH2 heterociclil de 5 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é N-heterociclil de 6 membros compreendendo pelo menos um N e opcionalmente substituído com -NH2, C1 alquil.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o N-heterociclil é piperidinil ou 4-aminopiperidinil.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C3 alquil opcionalmente substituído com hidróxi, C1 alcóxi, ou -C(O)NH2, heterociclil(C1-C3 alquil), em que o heterociclil é selecionado a partir de tetrahidrofuril, ou tetrahidropiranil, C6 aril(C1-C2 alquil) opcionalmente substituído com halogênio, C1 alquil, C1 alcóxi.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o C1-C3 alquil é selecionado a partir do grupo que consiste em um C1 alquil e um grupo metil.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que A é N.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que A é C-H.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -5-oxo-4 - [(1S) -1- feniletil] -4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -5-oxo-4- (tetrahidro- furan-3-ilmetil) -4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-fluoro- benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -5-oxo-4- (tetra-hidro- piran-4-ilmetil) -4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -2-fluoro- benzonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -4-metil-3- (4- metilfenil) -5-oxo-4, 5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [4-metil-3- (4-metilfenil) -5-oxo-6 - {[(3S) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [4-metil-3- (4-metilfenil) -5-oxo-6 - {[(3R) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 5- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -4-metil-3- (4- metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] piridina-2- carbonitrila; 4- {4-metil-6- [4- (metilamino) piperidin-1-il] -3- (4- metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il} benzonitrila; 4- [6- (4-amino-4-metilpiperidin-1-il) -4-metil-3- (4- metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (3-aminopiperidin-1-il) -4-metil-3- (4- metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [4-metil-3- (4-metilfenil) -6- {octa-hidro-1H- pirrolo [3,4-c] piridin-5-il} -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2- il] benzonitrila; 4- (6- {2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-il} -4-metil-3- (4-metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il) benzonitrila; 4- (6- {deca-hidropirrolo [3,4-d] azepin-6-il} -4- metil-3- (4-metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il) benzonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -4-etil-3- (4- metilfenil) -5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -3- (4-etilfenil) -4- metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-etilfenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3S) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-etilfenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3R) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -3- (4-metoxifenil) -4- metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-metoxifenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3S) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-metoxifenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3R) - pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidin-1-il) -3- (4-ciclopropilfenil) -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-ciclopropilfenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3S) -pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [3- (4-ciclopropilfenil) -4-metil-5-oxo-6 - {[(3R) -pirrolidin-3-ilmetil] amino} -4,5-dihidropirazin-2-il] benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (2-metoxi-etil) - 5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (2-hidroxi-etil) - 5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -3- (4-ciclopropil- fenil) -4- (2-hidroxi-etil) -5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2 - il] -benzonitrilo; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (3-metoxi-propil) -5-oxo-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il] - benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (3-hidroxi-propil) -5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (2-metoxi-etil) - 5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - 2-fluoro- benzonitrilo; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4- (2-hidroxi-etil) - 5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - 2-fluoro- benzonitrilo; 4- (6 - {[((3S) -pirrolidin-3-il) metil] amino} -4- (2- metoxietil) -3- (4-metilfenil) -5-oxo (4-hidropirazin-2-il )) - 2-fluorobenzenocarbonitrilo; 4- (6 - {[((3S) -pirrolidin-3-il) metil] amino} -4- (2- hidroxietil) -3- (4-metilfenil) -5-oxo (4-hidropirazin-2-il )) - 2-fluorobenzenocarbonitrilo; 4- [6- (4-aminopiperidil) -4- (3-metoxipropil) -3- (4- metilfenil) -5-oxo (4-hidropirazin-2-il)] - 2- fluorobenzenocarbonitrila; 4- [6- (4-aminopiperidil) -4- (3-hidroxipropil) -3- (4- metilfenil) -5-oxo (4-hidropirazin-2-il)] - 2- fluorobenzenocarbonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4-metil-5-oxo-3-p- tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -2-fluoro-benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4-metil-5-oxo-3-p- tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -3-fluoro-benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4-metil-3- (6-metil- piridin-3-il) -5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il ] - benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -3- (4-ciclopropil- fenil) -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -2- fluoro-benzonitrilo; 5- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -3- (4-metoxi-fenil) - 4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -piridina- 2- carbonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -3- (4-metoxifenil) - 4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -2- fluoro-benzonitrilo; 5- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -3- (4-ciclopropil- fenil) -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] -piridina- 2-carbonitrila; 5- {3- (4-metoxi-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) - pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -piridina-2-carbonitrila; 2-fluoro-4- {3- (4-metoxi-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) -pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro- pirazina -2-il} -benzonitrila; 5- {3- (4-etil-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) - pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -piridina-2-carbonitrila; 4- {3- (4-etil-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) - pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -2-fluoro-benzonitrila; 5- {3- (4-ciclopropil-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) -pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -piridina-2-carbonitrila; 4- {3- (4-ciclopropil-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) -pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -2-fluoro-benzonitrila; 4- [6- (4-amino-piperidin-1-il) -4-metil-3- (1-metil- 1H-benzoimidazol-5-il) -5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2 -il] - 2-fluoro-benzonitrilo; 4- {3- (4-ciclopropilmetoxi-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) -pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro- pirazin-2-il } -2-fluoro-benzonitrila; 4- {3- (4-etoxi-fenil) -4-metil-5-oxo-6 - [((3S) - pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il } -2-fluoro-benzonitrila; 2-fluoro-4- [4-metil-5-oxo-6 - [((3S) -pirrolidin-3- ilmetil) -amino] -3- (4-trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro- pirazina -2-il] -benzonitrilo; 2-Fluoro-4- [4- (3-hidroxi-propil) -6- (4-metilamino- piperidin-1-il) -5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2 - il] -benzonitrilo; 2-Fluoro-4- [4- (2-hidroxi-etil) -6- (4-metilamino- piperidin-1-il) -5-oxo-3-p-tolil-4,5-di-hidro-pirazin-2 - il] -benzonitrilo; 4- [6- (4-Amino-piperidin-1-il) -4-metil-3- (6-metil- piridin-3-il) -5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il ] -2-fluoro- benzonitrilo; 4- (5- (4-aminopiperidin-1-il) -2- (4-metoxifenil) -1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il) -2- fluorobenzonitrila; 5- (5- (4-aminopiperidin-1-il) -2- (4-metoxifenil) -1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il) picolinonitrila; (S) -5- (2- (4-metoxifenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-di-hidropiridin-3-il) picolinonitrila; (S) -2-fluoro-4- (2- (4-metoxifenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-dihidropiridin-3-il) benzonitrila; (S) -5- (2- (4-etilfenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-di-hidropiridin-3-il) picolinonitrila; (S) -4- (2- (4-etilfenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-di-hidropiridin-3-il) -2- fluorobenzonitrila; (S) -5- (2- (4-ciclopropilfenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-di-hidropiridin-3-il) picolinonitrila; (S) -4- (2- (4-ciclopropilfenil) -1-metil-6-oxo-5- (pirrolidin-3-ilmetilamino) -1,6-di-hidropiridin-3-il) -2- fluorobenzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1-metil-2- (4- metilfenil) -6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1-metil-2- (4- metilfenil) -6-oxopiridin-3-il] -2-fluorobenzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -2- (4-metoxifenil) -1- metil-6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- {2- (4-metoxifenil) -1-metil-5- [4- (metilamino) piperidil] -6-oxo-3-hidropiridil} benzenocarbonitrila; 2-fluoro-4- {2- (4-metoxifenil) -1-metil-5- [4- (metilamino) piperidil] -6-oxo (3-hidropiridil)} benzenocarbonitrila; 4- {1-metil-5- [4- (metilamino) piperidil] -2- (4- metilfenil) -6-oxo-3-hidropiridil} benzenocarbonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1- (ciclopropilmetil) -2- (4-metoxifenil) -6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1-etil-2- (4- metoxifenil) -6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -2- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1-metil-6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -2- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1-metil-6-oxopiridin-3-il] -2- fluorobenzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1- (ciclopropilmetil) -2- (4-metoxifenil) -6-oxopiridin-3-il] -2- fluorobenzonitrila; 2-fluoro-4- [2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1-metil-5- [4- (metilamino) piperidin-1-il] -6-oxopiridin-3-il] benzonitrila; 4- [5- (4-aminopiperidin-1-il) -1-etil-2- (4- metoxifenil) -6-oxopiridin-3-il] -2-fluorobenzonitrila; 2- [3- (4-aminopiperidil) -5- (4-ciano-3-fluorofenil) -6- (4-metoxifenil) -2-oxo-hidropirazinil] acetamida; 3- [3- (4-aminopiperidil) -5- (4-ciano-3-fluorofenil) -6- (4-metoxifenil) -2-oxo-hidropirazinil] propanamida; 4- [3- (4-aminopiperidil) -5- (4-ciano-3-fluorofenil) -6- (4-metoxifenil) -2-oxo-hidropirazinil] butanamida; 4. {5- (4-aminopiperidil) -2- [6- (dimetilamino) (3- piridil)] - 1-metil-6-oxo (3-hidropiridil)} - 2- fluorobenzenocarbonitrila; e 5. {2- [6- (dimetilamino) (3-piridil)] - 1-metil-5- [4- (metilamino) piperidil] -6-oxo-3-hidropiridil} benzenocarbonitrila.
15. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para regular a transcrição gênica em uma célula.
16. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para o preparo de medicamento para tratamento de câncer em um paciente.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o câncer ser selecionado a partir de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão e melanoma.
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