DE69628924T2

DE69628924T2 - Endothelinrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69628924T2
Application number: DE69628924T
Authority: DE
Inventors: Duncan John ELLIOTT; Aiming Gao; Jia-Ning Xiang
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2016-08-03
Also published as: DE69628924D1; ES2197243T3; JPH11511132A; EP0841916A1; EP0841916B1; EP0841916A4; EP0841916B9; WO1997004769A1; US6017952A; US6051599A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Furan- und Thiophenarzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und deren Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.
Endothelin (ET) ist ein starkwirkendes Vasoconstriktorpeptid, das vom vasculären Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin kommt in drei Isoformen ET-1, ET-2, und ET-3 vor. [Wenn nicht anders angegeben, bedeutet „Endothelin" eine oder alle der Isoformen von Endothelin]. Endothelin hat großen Einfluß auf das kardiovasculäre System und im speziellen auf den Koronar-, Nieren- und Zerebralkreislauf. Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin ist mit einer Kontraktion der glatten Muskulatur verbunden, welche in der Pathogenese von kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer, respiratorischer und renaler Pathophysiologie beteiligt ist. Erhöhte Mengen an Endothelin wurden im Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Herzinfarkt, Subarachnoidalblutung, Arteriosklerose und Patienten mit Harnvergiftung, die sich einer Dialyse unterziehen, gefunden.
WO94/02474 gibt eine Anzahl von Prop-2-ensäuren und Ester davon als Beispiele von Endothelinrezeptorantagonisten an.
Endothelin hat in vivo einen starken Einfluß auf Blutdruck und Herzminutenvolumen. Eine intravenöse Bolusinjektion von ET (0,1 bis 3 nmol/kg) in Ratten verursacht eine vorübergehende, dosisbezogene Depressorwirkung (Dauer 0,5 bis 2 Minuten) gefolgt von einer anhaltenden, dosisabhängigen Erhöhung im arteriellen Blutdruck, welcher nach Arzneigabe 2 bis 3 Stunden lang erhöht bleiben kann. Dosen über 3 nmol/kg in einer Ratte erwiesen sich oft als tödlich.
Endothelin scheint einen bevorzugten Einfluß in dem Nierengefäßbett (engt. „renal vascular bed") zu erzeugen. Es erzeugt eine deutliche, lang anhaltende Erniedrigung im Nierenblutfluß, verbunden mit einer signifikanten Erniedrigung der GFR, des Harnvolumens, der Natrium- und Kaliumausscheidung im Harn.
Endothelin erzeugt einen anhaltenden antinatriuretischen Einfluß, trotz signifikanter Erhöhung im artrialen natriuretischen Peptid. Endothelin stimuliert auch die Reninaktivität im Plasma. Diese Befunde deuten darauf hin, dass ET an der Regulierung der Nierenfunktion beteiligt ist und an einer Vielzahl von Nierenstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen, Cyclosporin bedingte Nephrotoxizität, Röntgenkontrastmittel induziertem Nierenversagen und chronischem Nierenversagen, beteiligt ist.
Studien haben gezeigt, dass die zerebrale Vasculatur in vivo sowohl auf den Vasodilatoreffekt als auch auf den Vasoconstrictoreffekt hochempfindlich ist. So kann ET ein wichtiger Mediator des zerebralen Vasospasmus sein, eine häufige und oft tödliche Konsequenz subarachnoidaler Blutung.
ET zeigt auch direkte Einflüsse auf das Zentralnervensystem wie hochgradiger Apnoe und ischämische Läsionen, welche darauf hindeuten, dass ET zu der Entwicklung von Hirninfarkten und Neuronaltod beitragen kann.
ET wurde auch in Verbindung gebracht mit myocardialer Ischämie (Nichols et al., Br. J. Pharm. 99: 597–601, 1989 und Clozel und Clozel, Circ. Res., 65: 1193–1200, 1989), koronarem Vasospasmus (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165: 301–304, 1989 und Lüscher, Circ. 83: 701, 1991), Herzinsuffizienz, Proliferation von vasculären, glatten Muskelzellen, (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun.; 168: 537–543, 1990, Bobek et al., Am. J. Physiol. 258: 408–C415, 1990) und Arteriosklerose (Nakaki et al., Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158: 880–881, 1989, und Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997–1001, 1991). Erhöhte Mengen von Endothelin wurden nach Koronar-Ballon-Angioplastie (Kadel et al., Nr. 2491 Circ. 82: 627, 1990) nachgewiesen.
Weiterhin wurde gefunden, dass Endothelin ein starker Konstriktor bei isoliertem Atemwegsgewebe von Säugetieren, einschließlich menschlichen Bronchien, ist (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154: 227–228, 1988, Latente, Clin. Exp. Allergy 20: 343–348, 1990; und Springall et al., Lancet, 337: 697–701, 1991). Endothelin kann eine Rolle in der Pathogenese von interstitieller Lungenfibrose und damit verbundener pulmonaler Hypertonie spielen, Glard et al., Third International Conference on Endothelin, 1993, S. 34. ARDS (Adult Respiatory Distress Syndrome) Sanai et al., Supra S. 112.
Endothelin wurde in Zusammenhang gebracht mit der Auslösung von hämorrhagischen und necrotischen Schäden in der Magenschleimhaut (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95: 1011–1013, 1988); Raynaud's Phänomen, Cinniniello et al., Lancet, 337: 114–115, 1991); Crohn Krankheit und Colitis ulcerosa, Munch et al., Lancet, Bd. 339, S. 381; Migräne (Edmeads, Headache, Feb. 1991 S. 127); Sepsis (Weitzberg et al., Cir. Shock 33: 222–227), 1991; Pittet et al., Ann. Surg. 213: 262–264, 1991), Cyclosporin induziertem Nierenversagen oder Hypertonie Eur. J. Pharmacol., 180: 191–192, 1990, Kidney Int, 37: 1487–1491, 1990) und Endotoxinschock und anderen von Endotoxinen ausgelösten Erkrankungen (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220–1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137: 317–318, 1989) und Entzündungserkrankungen der Haut (Clin. Res. 41: 451 und 484, 1993).
Endothelin wurde in Zusammenhang mit dem Präeklampsismus der Schwangerschaft gebracht. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol. März 1992, S. 962–968; Kamor et al., N. Eng. J. of Med., Nov 22, 1990, S. 1486–1487; Dekker et al., Eur J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40 (1991) 215– 220; Schiff et al., Am. J. Ostet. Gyneol. Feb. 1992, S. 624–628; Diabetes mellitus, Takahashi et al., Diabetologia (1990) 33: 306–310; und akute Gefäßabstossung in Folge von Nierentransplantation, Watschinger et al., Transplantation Bd. 52, Nr. 4, S. 743–746.
Endothelin stimuliert sowohl die Knochenresorption als auch den Knochenanabolismus und kann eine Rolle in der Kopplung des Knochenwiederaufbaus haben. Tatrai et al., Endocrinology, Bd. 131. S. 603–607.
Es wurde berichtet, dass Endothelin den Transport von Sperma in den Cavitas uteri stimuliert, Casey et al., J. Clin. Endo. and Metabolism. Bd. 74, Nr. 1, S. 223–225, so könnten Endothelinantagonisten als Kontrazeptiva für Männer nützlich sein. Endothelin moduliert den ovarial/Menstruationzyklus, Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met., Bd. 74, Nr. 1, S. 12 und kann auch eine Rolle in der Regulierung des vaskulären Penistonus beim Mann spielen, Lau et al., Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6: 287–292 und Tejada et al., J. Amer. Physio. Soc, 1991, H1078–H1085. Endothelin vermittelt auch eine starke Kontraktion der glatten Muskulatur der menschlichen Prostata, Langenstroer et al., J. Urology, Bd. 149, S. 495–499.
Somit würden Endothelinrezeptorantagonisten einen einzigartigen Ansatz bei der Pharmakotherapie von Hypertonie, akutem und chronischem Nierenversagen, Ischämie induziertem Nierenversagen, Sepsisendotoxin induziertem Nierenversagen, Prophylaxe und/oder Behandlung von Röntgenkontrastmittel induziertem Nierenversagen, akutem und chronischem Cyclosporin induziertem Nierenversagen, zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, zerebrovaskulärem Spasmus, myocardialer Ischämie, Angina, dekompensierter Herzinsuffizienz, akutem koronarem Syndrom, myocardial Salvage, instabiler Angina, Asthma, primärer pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie neben endogenen pulmonalen Erkrankungen, Arteriosklerose, Raynaud's Phänomen, Geschwüren, Sepsis, Migräne, Glaukom, endotoxiner Schock, Endotoxin induziertem Multiorganversagen, oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Cyclosporin induziertem Nierenversagen und als Hilfsmittel bei der Angioplastie zur Prävention von Restenose, Diabetes, Retinopathia diabetica, Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Makrovaskulärerkrankung, Arteriosklerose, Eklampsismus der Schwangerschaft, Knochenwiederaufbau, Nierentransplantation, Kontrazeptiva für Männer, Infertilität und Priapismus und benigne Prostatahyperplasie, bieten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung umfaßt Verbindungen, dargestellt durch Formel (I) und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und deren Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten, welche bei der Behandlung einer Vielfalt von kardiovasculären Erkrankungen und Nierenerkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Hypertonie, akutes und chronisches Nierenversagen, Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität, benigne Prostatahyperplasie, pulmonale Hypertonie, Migräne, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, zerebrovasculärer Vasospasmus, myocardiale Ischämie, Angina, dekompensierte Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, diabetische Nephropathie, Retinopathia diabetica, Retinopathie, diabetische Makrovaskulärerkrankung, Arteriosklerose und als Hilfsmittel bei der Angioplastie zur Prävention von Restenose, nützlich sind.
Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Hemmung von Endothelinrezeptoren in einem Tier, einschließlich des Menschen, welches Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Tier, das dessen bedarf, umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch Strukturformel (I) dargestellt:
wobei Z einen der folgenden Reste bedeutet
D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
P eine Gruppe CO₂H bedeutet;
R^a unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C₁_₆-Alkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet;
R₂ einen Rest Ar bedeutet, wobei Ar einen der folgenden Reste bedeutet
die unsubstituiert, oder mit einem oder zwei Resten Z₁ oder Z₂ substituiert sein können;
wobei Z₁ oder Z₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Rest CO₂R₆, einen Rest (CH₂)_nOH, einen C_1-4-Alkylrest, oder einen C_1-6-Alkoxyrest bedeuten und A eine Gruppe CH₂ bedeutet, B eine Gruppe CH₂, oder ein Sauerstoffatom bedeutet und eines oder beide B's ein Sauerstoffatom bedeuten;
R₃ ein Bromatom, ein Chloratom, einen C_1-8-Alkoxyrest oder einen Rest X(CH₂)_nR₈ bedeutet, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet, n 0, 1 oder 2 bedeutet und R₈ ausgewählt ist aus: einer der Gruppen CO₂H, OH, einer Tetrazolylgruppe, die gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert ist; einem Rest CONR₇SO₂R₁₁, wobei R₇ ein Wasserstoffatom, oder einen C_1-8-Alkylrest bedeutet, R₁₁ einen C_1-8-Alkylrest, oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom oder einem C_1-8-Alkylrest substituiert ist; oder R₈ eine Phenyl-, oder Pyridylgruppe bedeutet, die mit einem oder mehreren aus Bromatomen, Chloratomen, CO₂H oder CH₂OH substituiert ist;
R₅ eine Methoxygruppe oder einen Rest N(R₆)₂ bedeutet, wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet;
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet;
R₇ ein Wasserstoffatom, oder einen C_1-10-Alkyl-, C_2-10-Alkenyl, oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert, oder mit einer oder mehreren aus OH, N(R₆)₂, CO₂R₁₂ oder Halogenatomen substituiert sein können, oder R₇ einen Rest (CH₂)_nAr bedeutet; wobei n Null oder 1 bedeutet und Ar eine mit einem Halogenatom, oder einem C_1-5-Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe bedeutet;
R₈ unabhängig einen der Reste R₁₁, CO₂R₇, CO₂C(R₁₁)₂O(CO)XR₇, PO₃(R₇)₂, SO₂NR₇R₁₁, NR₇SO₂R₁₁, CONR₇SO₂R₁₁, SO₃R₇, SO₂R₇, P(O)(OR₇)R₇, eine Gruppe CN, einen der Reste CO₂(CH₂)_mC(O)N(R₆)₂, C(R₁₁)₂N(R₇)₂, C(O)N(R₆)₂, NR₇C(O)NR₇SO₂R₁₁, OR₆, oder eine Tetrazolgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert ist;
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert, oder mit einem oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert sein kann; oder einen C_1-8-Alkyl-, C_2-8-Alkenyl- oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert, oder mit einer oder mehreren aus OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatomen substituiert sein können;
R₁₂ ein Wasserstoffatom, oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet;
R₁₃ eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe oder einen C_2-10-Alkylenrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert, oder mit einem oder mehreren aus CO₂R₆, OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatomen substituiert sein können;
R₁₅ ein Wasserstoffatom, eine Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, oder eine Cyclopropylethylgruppe bedeutet;
n unabhängig 0, 1 oder 2 bedeutet:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Alle Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein Halogenatome können Br, Cl, F oder I sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Endung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in einer racemischen und optisch aktiven Form vorkommen. Alle diese Verbindungen und Diastereoisomeren werden als innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
Die bevorzugten Verbindungen sind:
E-3-[3-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylfur-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure, E-3-[3-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylthien-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxy]methylprop-2-ensäure und E-3-[4-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylfur-3-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, wobei:
P einen Rest CO₂R₆ bedeutet; stärker bevorzugt P eine Gruppe CO₂H bedeutet.
R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.
R₂ einen Rest Ar, eine Cyclohexylgruppe, oder einen C_1-4-Alkylrest bedeutet, stärker bevorzugt R₂ einen Rest Ar bedeutet, wobei Ar einen Rest (a) oder (b) bedeutet. In dem Rest (a) oder (b) bedeuten Z₁ und Z₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Rest CO₂R₆, einen Rest (CH₂)_nOH, einen C_1-4-Alkylrest oder einen C_1-6-Alkoxyrest, z. B. Methoxy; A bedeutet bevorzugt eine Gruppe CH₂ und ein oder beide B's bedeuten bevorzugt ein Sauerstoffatom.
R₃ und R₅ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Rest CO₂R₆, eine Gruppe OH, einen C_1-8-Alkoxyrest, einen C_1-8-Alkylrest, eine Rest N(R₆)₂, eine Gruppe NO₂, ein Brom-, Fluor-, Chlor-, Iodatom, einen der Reste R₁₃CO₂R₇, X(CH₂)_nR₈, (CH₂)_mX'R₈ oder X(C(R₆)_mOR₆ bedeuten;
Im Zusammenhang des Restes bedeuten R₃ und R₅ bevorzugt nicht ein Wasserstoffatom. Im speziellen bedeutet im Rest R₃ bevorzugt ein Bromatom, Chloratom, einen C_1-8-Alkoxyrest, z. B. eine Methoxygruppe; einen Rest X(CH₂)_nR₈, wobei X bevorzugt ein Sauerstoffatom bedeutet, n 0, 1 oder 2 bedeutet und R₈ bevorzugt ausgewählt wird aus:
einem Rest CO₂R₆, wobei R₆ bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeutet;
einem Rest OR₆, wobei R₆ bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeutet;
einer Tetrazolylgruppe, gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert, z. B. eine Ethylgruppe;
einem Rest CONR₇SO₂R₁₁, wobei R₇ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-8-Alkylrest, z. B. eine Methylgruppe bedeutet, R₁₁ bevorzugt einen C_1-8-Alkylrest (z. B. eine Methyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe) oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Brom- Chlor-, Fluoratom einem C_1-8-Alkylrest, z. B. einer Methylgruppe, substituiert ist, bedeutet;
oder R₈ eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die mit einem oder mehreren Bromatomen, Chloratomen, oder Gruppen CO₂H, CH₂OH substituiert ist, bedeutet.
R₅ ein C_1-8-Alkoxyrest, z. B. eine Methoxygruppe, oder einen Rest N(R₆)₂ bedeutet, wobei R₆ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe OH, einen C_1-5-Alkoxyrest, einen Rest N(R₆)₂, ein Brom-, Fluor-, Chlor-, Iodatom, eine Gruppe NHCOCH₃ oder einen S(O)_qC_1-5-Alkylrest bedeutet, wobei der C_1-5-Alkylrest unsubstituiert oder mit einer Gruppe OH, Methoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann. R₄ bedeutet stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom;
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-8-Alkylrest, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet;
R₇ ein Wasserstoffatom, einen C_1-10-Alkyl-, einen C_2-10-Alkenyl- oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die alle unsubstituiert oder mit einer oder mehreren aus OH, N(R₆)₂, CO₂R₁₂ oder Halogenatomen substituiert sein können, oder R₇ einen Rest (CH₂)_nAr bedeutet. Wenn R₇ (CH₂)_nAr bedeutet, bedeutet n bevorzugt Null oder 1 und Ar bevorzugt eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einem C_1-5-Alkoxyrest substituiert ist.
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert sein kann; einen C_1-8-Alkyl-, C_2-8-Alkenyl- oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren aus OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatomen substituiert sein können;
R₁₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet;
R₁₃ eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe oder einen C_2-10-Alkylenrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder mit einem oder mehreren aus CO₂R₆, OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatom substituiert sein können;
R₁₅ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest, z. B. eine Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclopropylethylgruppe, bedeutet;
Die bevorzugten Verbindungen sind:
E-3-[3-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylfur-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure, E-3-[3-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylthien-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxy]methylprop-2-ensäure und E-3-[4-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylfur-3-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure. Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit.
welche durch ein Verfahren hergestellt werden können, welches umfaßt:
Behandlung eines Arylhalogenids der Formel (2)
mit einem geeigneten Alkyllithiumreagens, wie n-Butyllithium, in Tetrahydrofuran, gefolgt von der Zugabe eines Borats wie Triisopropylborat und saurer Aufarbeitung, um eine Boronsäure der Formel (3) zu erhalten
Umsetzung einer Boronsäure der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (4)
in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, mit einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), in einem Gemisch von Toluol, Ethanol und Wasser bei etwa 80–100°C, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten
Eine Verbindung der Formel (4) kann aus einem Dibromid der Formel (6) durch
Monohalogen-Metall Austausch unter Verwendung eines geeigneten Alkyllithiumreagens, wie n-Butyllithium, in Tetrahydrofuran, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformiat oder R^aCOCl) hergestellt werden.
Knoevenagel Kondensation eines Aldehyds der Formel (II) mit einem Dicarbonsäuremonoester der Formel (7)
in einem Lösungsmittel, wie Benzol, unter Rückfluß in der Gegenwart von Piperidiniumacetat unter azeotropem Entfernen von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark Apparatur, um einen Ester der Formel (8) zu erhalten.
Verseifung eines Esters der Formel (8) unter Verwendung wäßrigen Natriumhydroxids in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, liefert, nach Ansäuerung mit wäßriger Salzsäure, eine Säure der Formel (I), wobei P = COOH ist.
Die Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
oder einer geschützten Form oder Vorstufe davon (wie nachstehend definiert) mit einer Verbindung der Formel (7)
(wobei R₂ die oben genannte, für Formel (I) angegebene Bedeutung hat); falls nötig oder gewünscht gefolgt von:
(b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B.
(i) wenn Formel (I) einen Rest CO₂R₆, CO₂R₇ oder CO₂R₁₂ enthält, wobei R₆, R₇ oder R₁₂ einen Alkylrest bedeuten, Umwandlung in eine entsprechende Verbindung, in der R₆, R₇ oder R₁₂ ein Wasserstoffatom bedeuten;
(ii) wenn Formel (I) eine Hydroxygruppe enthält (z. B. in R₃, R₄ oder R₅), Umwandlung in eine andere Gruppe, z. B. eine Gruppe (CH₂)Ar, in der Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch in dem Fachgebiet bekannte Methoden; und/oder
c) Salzbildung.

Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Substituenten R₃, R₄, R₅ und Z₁ und Z₂ unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Methoden auf jeder geeigneten Stufe der Synthese eingeführt werden können, bevorzugt auf einer frühen Stufe. In einigen der vorstehend beschriebenen Umsetzungen, besonders jenen auf den frühen Stufen der Totalsynthese können ein oder mehrere der Substituenten eine Vorstufe für den eigentlichen Substituenten darstellen. Eine Vorstufe für einen der Substituenten bedeutet eine Gruppe, welche derivatisiert oder in die gewünschte Gruppe umgewandelt werden kann. Es ist weiterhin ersichtlich, dass es notwendig oder wünschenswert sein könnte, bestimmte dieser Substituenten (oder deren Vorstufen) auf verschiedenen Stufen der Umsetzungssequenz zu schützen. Geeignete Vorstufen und Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt, so wie die Methoden zu deren Umwandlung beziehungsweise Entfernung.
Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren zu verwenden, wird sie üblicherweise in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis als Arzneimittel formuliert.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze können auf eine übliche Weise zur Behandlung der angegebenen Erkrankungen verabreicht werden, zum Beispiel oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, durch Inhalation oder über buccale Verabreichung.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, welche wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Sirup, Tabletten, Kapseln oder Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirup-Formulierung wird allgemein aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einen flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Erdnußöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmack- oder Farbstoff bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Tablettenform vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der routinemäßig für die Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele solcher Träger beinhalten Magnesiumstearat, terra alba, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazie, Stearinsäure, Stärke, Laktose und Saccharose. Wenn die Zusammensetzung in Kapselform vorliegt, eignet sich jede übliche Verkapselung, zum Beispiel in eine harte Gelatineschalenkapsel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger. Wenn die Zusammensetzung in Form einer weichen Gelatineschalenkapsel vorliegt, kann jeder pharmazeutische Träger, der üblicherweise zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wäßrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, in Betracht gezogen werden und in eine weiche Gelatineschalenkapsel eingebracht werden.
Tpyische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl, oder Sesamöl enthält.
Typische Zusammensetzungen zur Inhalation sind in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, die als ein trockenes Pulver, oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines konventionellen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können.
Eine typische Zäpfchenformulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches wirksam ist, wenn es auf diesem Wege verabreicht wird, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymere Glykole, Gelatine, Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende, pflanzliche Wachse oder Fette, oder deren synthetischen Analoge.
Typische transdermale Formulierungen umfassen einen konventionellen wäßrigen oder nichtwäßrigen Träger zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder sind in der Form eines Arzneimittel enthaltenden Pflasters, Aufklebers oder Membran.
Die Zusammensetzung ist bevorzugt in Form einer Einzeldosis, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel oder abgemessenen Aerosoldosis, sodass der Patient sich selber eine Einzeldosis verabreichen kann.
Jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise von 0,1 mg bis 500 mg/kg und bevorzugt von 1 mg bis 100 mg/kg und jede Dosiseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält geeigneterweise von 0,1 mg bis 100 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Jede Dosiseinheit zur intranasalen Verabreichung enthält geeigneterweise 1–400 mg und bevorzugt von 10 bis 200 mg pro Person. Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise von 0,01 bis 1,0% einer Verbindung der Formel (I).
Der tägliche Dosierungsbereich zur oralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Der tägliche Dosierungsbereich zur parenteralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Säure. Der tägliche Dosierungsbereich zur intranasalen Verabreichung und oralen Inhalation ist geeigneterweise etwa 10 bis etwa 500 mg/Person. Der Wirkstoff kann 1 bis 6 mal am Tag verabreicht werden, was ausreichend ist, um die gewünschte Wirksamkeit zu zeigen.
Es werden keine unannehmbaren, toxikologischen Effekte erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Die biologische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (I) werden anhand folgender Test demonstriert:
(I) Bindungsassay
(A) CHO Zellmembran Herstellung.
CHO Zellen, die stabil mit menschlichen ET_A- und ET_B-Rezeptoren transfektiert waren, wurden in 245 mm × 245 mm Gewebekulturplatten in Dulbecco's modifizietem Eagles Medium, welches mit 10% fetalen Rinderserum ergänzt worden war, gezüchtet. Die konfluenten Zellen wurden mit Dulbecco's Phosphat-gepufferter Salzlösung, die einen Proteaseinhibitorcocktail (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 μg/ml von Leupeptin und 0,1 U/ml von Aprotinin) enthielt, gewaschen und in dem selben Puffer verrieben. Nach Zentrifugieren bei 800 × g wurden die Zellen durch Einfrieren in flüssigen Stickstoff und auftauen auf Eis lysiert, gefolgt von einer Homogenisierung (30 mal unter Verwendung eines gläsernen Dounce Homogenisators) in Lysepuffer, der 20 mM Tris HCl, pH-Wert 7,5 und einen Proteaseinhibitorcocktail enthält. Nach anfänglichem 10 min. langem Zentrifugieren bei 800 × g, um die nicht aufgebrochenen Zellen und Zellkerne zu entfernen, wurde der Überstand 15 min. lang bei 40 000 × g zentrifugiert, und der Pellet wurde in 50 mM Tris HCl, pH-Wert 7,5 und 10 mM MgCl₂ resuspendiert und in kleinen Aliquoten bei –70°C nach Einfrieren in flüssigem N₂ aufbewahrt. Der Proteingehalt wurde unter Verwendung der BCA Methode und BSA als Standard bestimmt.
(B) Bindungsstudien.
[¹²⁵I]ET-1-Bindung an Membranen, die aus CHO Zellen gewonnen wurden, wurde nach dem Verfahren von Elshourbagy et al., (1993) durchgeführt. Kurz gesagt wurde das Assay wurde in einen 100 μl Volumen durch Zugabe von 25 μl [¹²⁵I]ET-1 (0,2–0,3 nM) in 0,05% BSA zu den Membranen in Abwesenheit (Totalbindung) oder Anwesenheit (unspezifische Bindung) von 100 nM nicht markiertem ET-1 gestartet. Die Konzentrationen der Membranproteine waren 0,5 und 0,05 μg pro Assayröhrchens für ET_A beziehungsweise ET_B Rezeptoren. Die Inkubationen (30°C, 60 min.) wurde durch Verdünnen mit kaltem Puffer (20 mM Tris HCl, pH-Wert 7,6 und 10 mM MgCl₂) und Filtration durch einen vorher mit 0,1% BSA getränkten Whatman GF/C Filter (Clifton, NJ) gestoppt. Die Filter wurden 3 mal (jedes mal 5 ml) mit dem selben Puffer unter Verwendung eines Brandet Zell-Erntegeräts gewaschen und wurden unter Verwendung eines Gammazählers bei 75% Effizienz gezählt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen, beschränken aber nicht die Verbindungen von dieser Erfindung.
Beispiel 1
(E)-4-n-Butyl-3-TT2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxyphenyl]thiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)methyl]prop-2-ensäure
a) 3-Brom-4-butylthiophen
Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dibromthiophen (4,60 g, 20,90 mmol) in trockenem Et₂O (50 ml) wurde bei –78°C unter Ar tropfenweise n-BuLi (2,5 M, 16,72 ml, 41,80 mmol) zugegeben. Nach 15 min. Rühren wurde eine Lösung von frisch destilliertem Di-n-butylsulfat in trockenem Et₂O (10 ml) tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. 30 ml 12 M NH₄OH wurde zu dem Gemisch gegeben. Nach 1 h Rühren wurde das Gemisch zwischen H₂O und Et₂O verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als ein Öl (2,50 g, 60%).
b) 3-Brom-4-n-butylthiophen-2-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von frisch hergestelltem LDA (11,40 mmol) in THF (7 ml) wurde bei –78°C langsam 3-Brom-4-butylthiophen von Beispiel 1(a) (2,50 g, 11,40 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Nach 15 min. Rühren wurde tropfenweise DMF (0,94 ml, 12,10 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gequenched und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 20 : 80) vom Rückstand die Titelverbindung als ein Öl (1,87 g, 60%).
c) 4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)thiophen-2-carboxaldehyd
Zu eine Lösung von 3-Brom-4-n-butylthiophen-2-carboxaldehyd von Beispiel 1(b) (1,87 g, 7,57 mmol) in Toluol (35 ml) wurden jeweils (PPh₃)₄Pd (0,30 g, 0,20 mmol), Na₂CO₃ (2 M, 9 ml), EtOH (25 ml) und 2-Methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)boronsäure (1,76 g, 8,30 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 3 h gerührt. Nach Quenchen mit Wasser und Extraktion mit EtOAc, wurde das organische Extrakt mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 25 : 75) vom Rückstand, ergab die Titelverbindung als ein Öl (1,80 g, 71%).
d) (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)thiophen-2-carboxaldehyd von Beispiel 1(c) (1,05 g, 3,15 mmol), 2-(2-Methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)-malonsäurediethylester (1,25 g, 4,12 mmol), Piperidin (0,10 ml, 1,1 mmol) und AcOH (0,11 ml, 1,80 mmol) wurden in Benzol (30 ml) gelöst und unter azeotropem Entfernen von Wasser über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan 30 : 70) vom Rückstand, ergab die Titelverbindung als ein Öl (0,80 g, 45%).
e) (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-hydroxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Zu einer Lösung von (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester von Beispiel 1(d) (0,80 g, 1,41 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 0,5 ml konz. HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen zwischen H₂O und EtOAc verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 30 : 70) vom Rückstand, die Titelverbindung als ein Öl (0,65 g, 87%).
f) (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-methoxyphenyl)]-thiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Zu einer Lösung von (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-hydroxy-4-methoxy)phenylthiophen-3-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester von Beispiel 1(e) (0,65 g, 12,30 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei 0°C vorgewaschenes NaH (0,64 g, 16,00 mmol) zugegeben. Nach 10 min. Rühren wurde 2-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (0,32 g, 14,70 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und 5% HCl verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 30 : 70) vom Rückstand, die Titelverbindung als ein Öl (0,65 g, 78%).
g) (E)-3-[4-n-Butyl-3-[2-(2-carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-prop-2-ensäure
Zu einer Lösung des Esters von Beispiel 1(f) (0,65 g, 0,96 mmol) in EtOH (30 ml) wurde 1 ml wäßrige NaOH (0,19 g, 4,80 mmol) zugegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 5% HCl gequencht und das resultierende Gemisch mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Stehenlassen kristallisiert. Eine Umkristallisation aus EtOAc/Hexan (1 : 2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,28 g, 46%): Smp. 165–167 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,70 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,08–1,15 (m, 2H), 1,29–1,37 (m, 2H), 2,28–2,35 (m, 2H), 3,28–3,40 (br., 2H), 3,80 (s, 6H), 5,40–5,49 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz), 7,26 (br. d, 1H), 7,35–7,42 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,93 (br., d, 1H) Anal. berechnet auf C₃₅H₃₄SO₉: C 66,65; H 5,43, gefunden: C 66,31; H 5,54.
BEISPIEL 2
(E)-3-[3-[(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)methyl]-prop-2-ensäure
a) 3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)thiophen-2-carboxaldehyd
Dem Verfahren von Beispiel 1(c) folgend, aber 3-Brom-4-n-butylthiophen-2-carboxaldehyd durch 3-Bromthiophen ersetzend, wurde die Titelverbindung mit 89% Ausbeute hergestellt.
b) (E)-3-[3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Dem Verfahren von Beispiel 1(d) folgend, aber 4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl)thiophen-2-carboxaldehyd durch 3-(2-Methoxymethoxy-4- methoxy)phenylthiophen-2-carboxaldehyd ersetzend, wurde die Titelverbindung mit 33% Ausbeute hergestellt.
c) (E)-3-[3-(2-Hydroxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Dem Verfahren von Beispiel 1(e) folgend, aber (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-methoxymethoxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester durch (E)-3-[3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester ersetzend, wurde die Titelverbindung mit 41% Ausbeute hergestellt.
d) (E)-3-[3-(2-Methoxycarbonylphenyl-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Dem Verfahren von Beispiel 1(f) folgend, aber (E)-3-[4-n-Butyl-3-(2-hydroxy-4-methoxy)phenylthiophen-3-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester durch (E)-3-[3-(2-Hydroxy-4-methoxy)phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester ersetzend, wurde die Titelverbindung mit 75% Ausbeute hergestellt.
e) (E)-3-[3-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-prop-2-ensäure
Dem Verfahren von Beispiel 1(g) folgend, aber (E)-3-[4-n-Butyl-3-[2-(2-methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-methoxy]phenylthiophen-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester durch (E)-3-[3-[2-(2-Methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-methoxy]phenylthiophen-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester ersetzend, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit 60% Ausbeute hergestellt. Smp.: 228–231°C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 2,0, 8,30 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33–7,43 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Anal. berechnet auf C₃₁H₂₆SO₉·0,25H₂O: C 64,30; H 4,61. gefunden C 64,20; H 4,65.
BEISPIEL 3
(E)-3-[3-[2-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-prop-2-ensäure
a) 3-Bromfuran-2-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von frisch hergestellter LDA (6,80 mmol) in THF (4 ml) wurde bei –78°C langsam 3-Bromfuran (1,00 g, 6,80 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 15 min. rühren wurde tropfenweise DMF (0,56 ml, 7,20 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 20 : 80) vom Rückstand, die Titelverbindung als ein Öl (0,49 g, 41%).
b) 3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von 3-Bromfuran-2-carboxaldehyd von Beispiel 3(a) (0,40 g, 1,29 mmol) in Toluol (25 ml) wurden jeweils (PPh₃)₄Pd (0,09 g, 0,06 mmol), Na₂CO₃ (2 M, 3 ml), EtOH (7 ml) und 2-Methoxymethoxy-4-methoxyphenylboronsäure (0,29 g, 2,75 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Quenchen mit Wasser und Extraktion mit EtOAc wurde das organische Extrakt mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 25 : 75) vom Rückstand, ergab die Titelverbindung als ein Öl (0,60 g, 100%).
c) (E)-3-[3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-carboxaldehyd von Beispiel 3(b) (0,62 g, 2,37 mmol), 2-(2-Methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)-malonsäurediethylester (0,93 g, 3,10 mmol), Piperidin (0,10 ml, 1,10 mmol) und AcOH (0,07 ml, 1,20 mmol) wurden in Benzol (30 ml) gelöst und unter azeotropem Entfernen von Wasser über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 30 : 70) vom Rückstand, ergab die Titelverbindung als ein Öl (0,42 g, 36%).
d) (E)-3-[3-(2-Hydroxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Zu (E)-3-[3-(2-Methoxymethoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester von Beispiel 3(c) (0,43 g, 0,85 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 0,5 ml konzentrierter HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H₂O und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 30 : 70) vom Rückstand, die Titelverbindung als ein Öl (0,16 g, 41%).
e) (E)-3-[3-(2-Methoxycarbonyl)phenylmethoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester
Zu einer Lösung von (E)-3-[3-(2-Hydroxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäureethylester von Beispiel 3(d) (0,16 g, 0,35 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei 0°C das vorgewaschene NaH (0,02 g, 0,53 mmol) zugegeben. Nach 10 min. rühren wurde 2-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (0,09 g, 0,42 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und 5% HCl verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, ergab eine Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan, 30 : 70) vom Rückstand, die Titelverbindung als ein Öl (0,25 g, 97%).
f) (E)-3-[3-[2-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy)phenylfuran-2-yl]-2-[(2-methoxy-4,5-methylendioxy)phenylmethyl]-2-propensäure
Zu einer Lösung des Esters von Beispiel 3(e) (0,21 g, 0,34 mmol) in EtOH (20 ml) wurde 1 ml wäßrige NaOH (0,07 g, 1,70 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 5% HCl gequencht, und das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, wurde der resultierende Rückstand durch Stehenlassen kristallisiert. Eine Umkristallisation aus EtOAc/Hexan (1 : 2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,09 g, 47%): Smp. 212–215°C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,69–6,75 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42–7,45 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53–7,58 (m, 2H), 7,81 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H) Anal. berechnet auf C₃₁H₂₆O₁₀·0,25H₂O: C 66,13; H 4,74. gefunden C 66,12; H 4,73
BEISPIEL 4
Formulierungen für pharmazeutische Anwendung, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können in verschiedenen Formen und mit zahlreichen Exzipienten hergestellt werden.
Beispiele solcher Formulierungen werden nachstehend gegeben.
Formulierung zur Inhalation

Eine Verbindung der Formel I (1 mg bis 100 mg) wird durch einen Inhalator mit festgelegter Dosierung vernebelt, um die gewünschte Menge an Arzneistoff pro Anwendung zu liefern.

Tabletten/Bestandteile	Pro Tablette
1. aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I)	40 mg
2. Maisstärke	20 mg
3. Alginsäure	20 mg
4. Natriumalginat	20 mg
5. Mg-stearat	1,3 mg
	2,3 mg

Verfahren für Tabletten:
Stufe 1 Vermischen der Bestandteile Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 4 in einem geeigneten Mischer/Blender.
Stufe 2 portionsweise Zugabe von ausreichend Wasser zu der Mischung von Stufe 1 mit vorsichtigem Mischen nach jeder Zugabe. Solche Zugaben von Wasser und Vermischen erfolgen bis die Masse von einer Konsistenz ist, die eine Umwandlung in feuchtes Granulat erlaubt.
Stufe 3 Die feuchte Masse wird zu Granulat umgewandelt, indem sie unter Verwendung eines Siebes mit Maschenzahl 8 (2,38 mm) einen oszillierenden Granulator passiert.
Stufe 4 Das feuchte Granulat wird dann in einem Ofen bei 140°F (60°C) bis zur Trockene getrocknet.
Stufe 5 Das trockene Granulat wird mit Bestandteil Nr. 5 als Gleitmittel versetzt.
Stufe 6 Das mit Gleitmittel versetzte Granulat wird in einer geeigneten Tablettenpressmaschine komprimiert.
Parenterale Formulierung
Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Lösen einer geeigneten Menge einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglygol unter Erwärmen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen Ph Eur. verdünnt (zu 100 ml). Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0,22 Mikrometer Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei Z einen der folgenden Reste bedeutet
D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; P eine Gruppe CO₂H bedeutet; R^a unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C₁_₆-Alkylrest bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet; R₂ einen Rest Ar bedeutet, wobei Ar einen der folgenden Reste bedeutet
die unsubstituiert oder mit einem oder zwei Resten Z₁ oder Z₂ substituiert sein können; wobei Z₁ oder Z₂ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Rest CO₂R₆, einen Rest (CH₂)_nOH, einen C_1-4-Alkylrest oder einen C_1-6-Alkoxyrest bedeuten und A eine Gruppe CH₂ bedeutet, B eine Gruppe CH₂ oder ein Sauerstoffatom bedeutet und eines oder beide B's ein Sauerstoffatom bedeuten; R₃ ein Bromatom, ein Chloratom, einen C_1-8-Alkoxyrest oder einen Rest X(CH₂)_nR₈ bedeutet, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet, n 0, 1, oder 2 bedeutet, and R₈ ausgewählt ist aus: einer der Gruppen CO₂H, OH, einer Tetrazolylgruppe, die gegebenenfalls mit einem C_1-8-Alkylrest substituiert ist; einem Rest CONR₇SO₂R₁₁, wobei R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-8-Alkylrest bedeutet, R₁₁ einen C_1-8-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom oder einem C_1-8-Alkylrest substituiert ist; oder R₈ eine Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, die mit einem oder mehreren aus Bromatomen, Chloratomen, CO₂H oder CH₂OH substituiert ist; R₅ eine Methoxygruppe oder einen Rest N(R₆)₂ bedeutet, wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet; R₆ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet; R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-10-Alkyl-, C_2-10-Alkenyl- oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren aus OH, N(R₆)₂, CO₂R₁₂ oder Halogenatomen substituiert sein können, oder R₇ einen Rest (CH₂)_nAr bedeutet; wobei n Null oder 1 bedeutet und Ar eine mit einem Halogenatom oder einem C_1-5-Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe bedeutet; R₈ unabhängig einen der Reste R₁₁, CO₂R₇, CO₂C(R₁₁)₂O(CO)XR₇, PO₃(R₇)₂, SO₂NR₇R₁₁, NR₇SO₂R₁₁, CONR₇SO₂R₁₁, SO₃R₇, SO₂R₇, P(O)(OR₇)R₇, eine Gruppe CN, einen der Reste CO₂(CH₂)_mC(O)N(R₆)₂, C(R₁₁)₂N(R₇)₂, C(O)N(R₆)₂, NR₇C(O)NR₇SO₂R₁₁, OR₆ oder eine Tetrazolgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert ist; R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1-4-Alkylresten substituiert sein kann; oder einen C_1-8-Alkyl-, C_2-8-Alkenyl- oder C_2-8-Alkinylrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren aus OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatomen substituiert sein können; R₁₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet; R₁₃ eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe oder einen C_2-10-Alkylenrest bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder mit einem oder mehreren aus CO₂R₆, OH, CH₂OH, N(R₆)₂ oder Halogenatomen substituiert sein können; und R₁₅ ein Wasserstoffatom, eine Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclopropylmethyl- oder eine Cyclopropylethylgruppe bedeutet; n unabhängig 0, 1 oder 2 bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: E-3-[3-[2-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenyl-fur-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure, E-3-[3-[2-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenyl-thien-2-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxy]methylprop-2-ensäure; und E-3-[4-[2-(2-Carboxyphenyl)methoxy-4-methoxy]phenyl-fur-3-yl]-2-[2-methoxy-4,5-methylendioxyphenyl]methylprop-2-ensäure.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Endothelinrezeptorantagonist.
Verwendung einer wirksamen Menge eines Endothelinrezeptorantagonisten nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einem Überschuss an Endothelin verursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Nierenversagen oder zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und Behandlung von Röntgenkontrastmittel-induziertem Nierenversagen.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Erkrankung dekompensierte Herzinsuffizienz ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus instabiler Angina, koronarem Vasospasmus und Myocardial Salvage.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Restenose.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Erkrankung pulmonale Hypertonie ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Schlaganfall oder Subarachnoidalblutung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 durch: (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
oder einer geschützten Form oder Vorstufe davon mit einer Verbindung der Formel (7)
(wobei R₂ die oben genannte, für Formel (I) angegebene Bedeutung hat); falls nötig oder gewünscht gefolgt von: (b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B. (i) wenn Formel (I) einen Rest CO₂R₆ oder CO₂R₇ oder CO₂R₁₂ enthält, wobei R₆, R₇ oder R₁₂ einen Alkylrest bedeuten, Umwandlung in eine entsprechende Verbindung, in der R₆, R₇ oder R₁₂ ein Wasserstoffatom bedeuten; (ii) wenn Formel (I) eine Hydroxygruppe enthält (z. B. in R₃, R₇ oder R₅), Umwandlung in eine andere Gruppe, z. B. eine Gruppe (CH₂)Ar, in der Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, durch bekannte Methoden; und/oder (c) Salzbildung.