MX2011009321A - Derivados de 5-beta, 14-beta-androstano, utiles para el tratamiento de proteinuria, glomerulosclerosis y falla renal. - Google Patents
Derivados de 5-beta, 14-beta-androstano, utiles para el tratamiento de proteinuria, glomerulosclerosis y falla renal.Info
- Publication number
- MX2011009321A MX2011009321A MX2011009321A MX2011009321A MX2011009321A MX 2011009321 A MX2011009321 A MX 2011009321A MX 2011009321 A MX2011009321 A MX 2011009321A MX 2011009321 A MX2011009321 A MX 2011009321A MX 2011009321 A MX2011009321 A MX 2011009321A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- furyl
- androstane
- diol
- ethoxy
- pyrrolidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
El compuesto de la fórmula (I), en donde el símbolo tiene el significado descrito en el texto; para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de proteinuria, glomérulosclerosis y falla renal.
Description
DERIVADOS DE 5 -BETA, 14 -BETA-ANDROSTAÑO, UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE PROTEINURIA, GLOMERULOSCLEROSIS Y FALLA RENAL
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con derivados de 17-ß-(3-??G?) y (4-piridazinil) -5-ß, 14 - ß-androstano, como agentes útiles para preparar un medicamento para la prevención y tratamiento de proteinuria, glomérulosclerosis y falla renal.
Antecedentes de la Invención
El término proteinuria se deriva de proteína y orina y significa la presencia de un exceso de proteínas de suero en la orina. Proteinuria puede ser un signo de daño renal (riñon) ; puesto que las proteínas de suero se reabsorben fácilmente de la orina, la presencia de exceso de proteína indica ya sea una insuficiencia de absorción o filtración deteriorada .
La proteinuria puede ser una característica de las siguientes condiciones: Síndromes nefróticos (en este caso falla renal intrínseca) ; lesiones tóxicas de ríñones; Enfermedades vasculares de colágeno (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso) ; Enfermedades Glomerulares , tales como glomérulonefritis membranosa, glomérulonefritis focal y segmentaria; Ejercicio extenuante; Estrés; Diabetes Mellitus; Fármacos (por ejemplo, NSAIDs, nicotina, penicilamina, oro y
Ref . : 222495
otros metales pesados, inhibidores de ACE, opiáceos especialmente heroína); Infecciones (por ejemplo, VIH, sífilis, hepatitis, infección post-estreptocócica) ;
Aminoaciduria ; Nefrosclerosis hipertensiva; Nefritis intersticial y Glomérulosclerosis .
Glomérulosclerosis es un término general para describir cicatrices de los vasos sanguíneos minúsculos de los ríñones, los glomérulos, las unidades funcionales en el riñon que filtran la orina de la sangre. Muchos pacientes con glomérulosclerosis empeoraran hasta que sus ríñones fallan totalmente. Esta condición se llama enfermedad renal en etapa final o ESRD. Los pacientes con ESRD deben continuar con diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) para limpiar su sangre o conseguir un riñon nuevo a través de trasplante.
El glomérulo del riñon es una estructura sumamente especializada que controla la ultrafiltración de plasma de proteínas. La unidad celular específica que asegura este control es el podocito cuya disfunción está implicada en una pérdida masiva de proteínas en la orina (proteinuria) . Es bien sabido que la función del podocito está estrictamente bajo control de proteínas específicas que modulan el citoesqueleto de la actina. Las mutaciones en los genes que codifican para tales proteínas del podocito se sabe que están asociadas con alteraciones de la barrera de la membrana glomerular y en consecuencia a proteinuria masiva y a daño
renal. Entre estas proteínas de podocito, la nef ina es un componente fundamental de la membrana de los pedicelos y modula la dinámica del citoesqueleto con la activación de un mecanismo de transducción de señal mediado por la tirosina quinasa Fyn que pertenece a la familia de Src quinasas (Trend Mol Med. 2007; 13: 396-403).
Aducina es una proteína del citoesqueleto implicada en la regulación de la dinámica de la actinia-espectrina en todas las células. Los polimorfismos de los genes de aducina se ha demostrado que se han asociado con la hipertensión y progresión de la falla renal.
Los datos experimentales indican que la OÍ y ß aducina son expresadas en los glomérulos y sus polimorfismos están implicados en la expresión alterada de algunas proteínas de podocito, proteinuria y progresión de daño renal en modelos animales independientemente de su presión arterial. (J Hypertension 2003, 21 (Suppl. 4), ABS 4C.4).
En detalles, los ratones agénicos para ß aducina imitante, que son normotensos , muestran una expresión incrementada de las proteínas de podocito, tales como nefrina, sinaptopodina, a-actinina, Fyn y ZO-1 y una reducción de proteína urinaria (Fig. 1), cuando se compara con los ratones de control, indicando un posible rol de la ß aducina en la modulación de la permeabilidad glomerular independiente del control de la presión arterial.
En ratas NB congénicas normotensas, en donde el gen de ß aducina mutante de la cepa MHS hipertensa parental (Q529R) se ha introgresado en la base de M S normotensa (BBRC 2004; 324: 562-568), la expresión de algunas proteínas de podocito (nefrina, a-actinina, podocina y Z0-1) medidas en podocitos cultivados se ha encontrado reducida (ver Fig. 2) y asociada a la proteinuria masiva y daño renal, de acuerdo a lo indicado por los datos de inmunofluorescencia (ver Fig. 3) de las ratas adultas, cuando se compara a la cepa de NA congénica normotensa que porta la variante de ß aducina tipo silvestre junto con la a mutada de una de las cepas de MHS. Estos resultados son por lo tanto sugestivos de un rol patológico de la ß aducina mutante en la función del riñon, que es independiente de la presión arterial y es modulada por la variante mutante a.
La importancia de los datos experimentales obtenidos en los modelos animales para la enfermedad humana es soportada por resultados clínicos recientes que muestran que los pacientes con nefropatía por IgA tienen una progresión más rápida hacia falla renal de la etapa terminal cuando porta la mutación de ß aducina (CT+TT) en interacción con la variante mutada de o¡ aducina (Trp) (ver Figura 4) .
La Ouabaína endógena (EO, por sus sigla en inglés) se ha reconocido ampliamente como una hormona nueva capaz de controlar la presión arterial a través de diferentes
mecanismos y principalmente a través de la modulación del manejo de Na renal. Altos niveles de circulación de EO se han encontrado asociados con la presión arterial alta.
Derivados de 17-(3-Furil) y (4 -piridazinil ) -5 - ß , 14-ß-androstano son compuestos conocidos.
EP0583578B1 describe los derivados de beta-androstano reivindicados en la presente solicitud, un proceso para su preparación y su uso para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como paro cardíaco e hipertensión.
EP0590271B 1 describe derivados de 17-aril y 17-heterociclil-5-alfa, 14- -androstano, androsteno y androstadieno, un proceso para su preparación y su uso para el tratamiento de tratamientos cardiovasculares tales como paro cardíaco e hipertensión.
EPO 590272 Bl describe derivados de 17-aril y 17-heterociclil-5-ß, 1 -ß-androstano y su uso para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como paro cardíaco e hipertensión.
O2008148812 describe derivados de 17^-3-furil) y (4-piridazinil) -5-beta, 14 -beta-androstano y su uso para el tratamiento de restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, y enfermedades debido a la fibrosis de órganos .
Ningunas de las publicaciones anteriores describen el uso de los derivados de 5-beta, 14 -beta-androstano para la
prevención y/o tratamiento de proteinuria, glomérulosclerosis y falla renal.
Ahora se ha encontrado que los derivados de 17-ß-(3-furil) y (4 -piridazinil ) -5 - ß , 14- -androstano de acuerdo con la presente invención son agentes útiles para la prevención y tratamiento de proteinuria, glomerosclerosis y falla renal.
Sumario de la Invención
Es por lo tanto un objeto de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) ,
(I)
en donde :
el símbolo representa un enlace sencillo o doble;
Y es oxígeno o guanidinoimino cuando Z Z. en la posición 3 es un enlace doble;
Y es hidroxi , OR4 o SR4, cuando en la posición 3 es un enlace sencillo y puede tener una alfa o beta configuración;
R es un grupo 3-furilo o 4 -piridazinilo sin sustituir o substituido;
R1 es hidrógeno; metilo; etilo o n-propilo substituido por OH o NR5R6;
R2 es hidrógeno o junto a R3 es un enlace de un anillo de
oxirano;
R3 es hidrógeno o junto a R2 es un enlace de un anillo de oxirano;
R4 es hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 o alquenilo C3-C6 o acilo C2-C6, estos grupos alquilo, alquenilo y acilo están sin sustituir o substituidos por un grupo de amonio cuaternario o uno o más OR7, NR8R9, formilo, amidino, guanidinoimino o por NR8R9 e hidroxi;
R5, R6 son independientemente hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 sin sustituir o substituido por un NR10R1:L, o NR10R1:L e hidroxi, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico sin sustituir o substituido saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre o nitrógeno;
R7 es hidrógeno, metilo o alquilo C2-C4, este alquilo está sin sustituir o substituido por uno o más NR10R11 o por NR^R11 e hidroxi;
R8, R9 son independientemente hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 o alquenilo C3-C6, estos grupos alquilo y alquenilo están sin sustituir o substituidos por uno o más NR10R1:L, o NR10R1:L e hidroxi, o R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico sin sustituir o substituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno o azufre o nitrógeno, o R8 es hidrógeno y R9 es amidino o NR8R9 representa propargilamino ;
R10, R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico saturado o insaturado;
También se incluyen en esta invención sales f rmacéuticamente aceptables de (I), que conservan la actividad biológica de la base y se derivan de tales ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metanosulfonico o benzoico;
Los grupos alquilo y alquenilo pueden ser grupos de cadena ramificada o recta;
El grupo alquilo Ci-C6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo;
El grupo alquilo C2-C6 es preferiblemente un grupo alquilo C2-C , por ejemplo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo;
El grupo alquenilo C3-C6 es preferiblemente un grupo alquenilo C3-C4, por ejemplo 2-propenilo, 2-butenilo;
El grupo acilo C2-C6 es preferiblemente un grupo acilo C2-C4, por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo;
El grupo amonio cuaternario es preferiblemente un grupo trimetilamonio- o un N-metilpirrolidinio- o un N-
metilpiperidinio- ;
El grupo OR7 es preferiblemente hidroxi, 2 -aminoetoxi , 3--aminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi , 2 -dietilaminoetoxi , 3-dimetilaminopropoxi , 3 -amino-2 -hidroxipropoxi , 2,3-diaminopropoxi , 2- (1-pirrolidinil) etoxi , 3-(l-pirrolidinil ) propoxi ;
El grupo NR5R6 es preferiblemente amino, metilamino, etilamino, n-propilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidinilo, morfolino, piperazinilo, 1-imidazolilo, 2-aminoetilamino, 3 -aminopropilamino ;
El grupo NR8R9 es preferiblemente amino, metilamino, etilamino, n-pro ilamino, iso-propilamino, alilamino, propargilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidinilo, morfolino, piperazinilo, 1-imidazolilo, 1-guanidino, 2-aminoetilamino, 3 -aminopropilamino, 2-(l-pirrolidinil) etilamino, 3- (1-pirrolidinil) propilamino, 3-amino-2 -hidroxipropilamino, 3- (1-pirrolidinil) 2-hidroxipropilamino, 2 , 3-diaminopropilamino, (2-(l- irrolidinil ) etil ) metilamino ;
Los ejemplos preferidos de los compuestos específicos de conformidad con la presente invención son:
17-ß- (3-furil) -5- -androstano-3- , 14-ß, 17- -triol;
3-ß- (2-hidroxietoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14 - ß , 17-a-diol ;
3-ß- (2 -aminoetoxi) -17-ß- (3-furil) -5^-androstano-14^,
17-a-diol ;
3-ß- (3-aminopropoxi) -17-ß- (3-furil) -5- [3-androstano-14 - ß 17-oí-diol ;
3-ß- (2-metilaminoetoxi) -17-ß- (3-furil) -?-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (2- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) etoxi) -17-ß- (3-furil) 5-ß-androstano-14-ß/ 17-a-diol;
3-ß- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 14 - ß , 17-a-diol;
3-ß- (2- (1-imidazolil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 14 - ß, 17-a-diol;
3-ß- (2- (2-imidazolin-2-il) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 1 - ß , 17-a-diol;
3-ß- (2- (2-amidino) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5^-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß-(2-(2- (1-pirrolidinil) etoxi) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5 ß-androstano-1 -ß( 17-a-diol;
3-ß- (2-guanidinoetoxi) -17-ß- (3-furil) 5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (3 -guanidinopropoxi) -17-ß- (3-furil) -d-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (3-amino-2-hidroxipropoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (2, 3-diaminopropoxi) -17-ß- (3-furil) ?-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
17-ß- (3-furil) -17-a-metoxi-5^-androstano-3^, 14-ß-diol ;
17-ß- (3-furil) -17-a- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -5-ß-androstano-3 - ß, 14-p-diol;
17-ß- (3-furil) -17-oí- (3-aminopropoxi) -5^-androstano-3^, 14-ß-???1;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -17-a-metoxi-5- ß-androstano- 14 - ß-?? ;
3-ß, 17-a-bis (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstan- 14 - -ol ;
3-ß, 17-a-bis (3-aminopropoxi) -17 -ß- (3-furil) -5-ß-androstan-14-ß-?? ;
14-ß, 17-a-dihidroxi-17-ß- (3-furil) -5 -ß-androstan-3 -ona ;
3-gua idinoimino-17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol ;
17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano-3 -ß , 14-ß, 17-a-triol;
3-ß- (2-hidroxietoxi) -17-ß- (4-piridazinil) 5-ß-and ostano- 14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (3-aminopropoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano- 14 - ß, 17-a-diol;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol;
3-ß- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) -17-ß- ( -piridazinil) -5- ~androstano-14- , 17-a-diol;
17-ß- (4 -piridazinil) -17-a- (3-aminopropoxi) -5-ß-androstano-3-ß, 14-ß-???1; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4Tpiridazinil) -17-a-metoxi-5^-androstan-14^-ol;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4 -piridazinil ) -17-a-(3-amino-propoxi) -5-ß-androstan-14-ß-ol ;
14-ß, 17-a-dihidroxi-17^- (4 -piridazinil) -5^-androstan-3 -ona;
3-guanidinoimino-17^- (4 -piridazinil ) -5^-androstano-14-ß, 17-a-diol;
14-ß, 15-ß-?????-17-ß- (3-furil) - 5 - ß-androstano- 3 - ß, 17-a-diol ;
(2-hidroxietoxi) 15-ß-?????-17-ß- (3-furil) -5-ß-androstan-17-a-ol ;
3-ß- (3-aminopropoxi) -14-ß, 15-ß-ß????-17-ß- (3-furil) -5-ß-3??G?3 3?-17- -?1 ;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -14-ß, 15-ß-e????-17-ß- (3-furil) -5 - ß-a drostan-17-a-ol ,- 3-ß- (3- (l-pirrolidinil)propoxi) -14-ß, 15-ß-ß????-17-ß- (3 -furil ) -5 - ß-androstan- 17 -a-ol ;
3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -17-a-metoxi-14 -ß , 15- ß-?????-5- ß-androstano ;
17-a-hidroxi-17-ß- (3-furil) -14-ß, 15-ß-ß????-5-ß-androstan-3 -ona;
3-guanidinoimino-17- - (3-furil) -14-ß, 15-ß-?????-5-ß-androstan- 17 -Oí-ol ;
14-ß, 15-ß-ß????-17-ß- (4-piridazinil) -5^-androstano-3-ß, 17-a-diol;
y los 3 derivados alfa de los derivados 3-ß identificados arriba y también los 3 tioderivados alfa y 3-ß correspondientes en donde Y=S
para uso como agente antiproteuremico .
El ejemplo más preferido del compuesto específico de acuerdo con la presente invención es 17-ß- (3-Furil) -5-ß-androstano-3-ß , 14-ß, 17-a-triol, en el siguiente mencionado como "rostafuroxina" o "PST 2238".
Es un objeto adicional de la presente un compuesto de la fórmula (I) para uso como agente antiglomerosclerotico .
Es un objeto adicional de la presente un compuesto de la fórmula (I) para uso como agente contra falla renal.
Es un objeto adicional de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de proteinuria, glomérulosclerosis y falla renal.
Es un objeto adicional de la presente invención un método de tratar un mamífero que sufre de proteinuria, glomérulosclerosis o falla renal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) . El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se
utiliza aquí se refiere a una cantidad de un agente terapéutico necesario para tratar, mejorar una enfermedad o una condición dirigida, o para exhibir un efecto terapéutico perceptible.
Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz puede ser estimada inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, generalmente ratones, conejos, perros, o cerdos.
El modelo animal también se puede utilizar para determinar la concentración apropiada del rango y ruta de administración. Tal información entonces se puede utilizar para determinar dosis y rutas útiles para administración en seres humanos.
La cantidad eficaz exacta para un sujeto humano dependerá de la severidad del estado de la enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y el género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación del fármaco, sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad puede ser determinada por la experimentación rutinaria y está dentro del juicio del médico. Generalmente, una dosis eficaz , por día será desde 0.05 mg hasta 20 mg, preferiblemente 0.5 mg hasta 15 mg, lo más preferiblemente 5 mg hasta 10 mg.
El tratamiento de dosificación puede ser un solo horario de dosis o un horario de varias dosis, de acuerdo con el juicio del médico.
Las composiciones se pueden administrar individualmente
a un paciente o se pueden administrar en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas.
El medicamento también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable, para la administración de un agente terapéutico.. Tales portadores incluyen anticuerpos y otros polipéptidos , genes y otros agentes terapéuticos tales como liposomas, siempre que el portador por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos dañinos al individuo que recibe la composición, y que se puede administrar sin toxicidad indebida.
Los portadores apropiados pueden ser macromoléculas metabolizadas lentamente, grandes tales como proteínas, polisacáridos , ácidos polilácticos , ácidos poliglicolicos , aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas de virus inactivas.
Una discusión cuidadosa de portadores farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington's Pharmaceuticals Sciences (Mack Pub. Co., N. J.1991).
Los portadores farmacéuticamente aceptables en composiciones terapéuticas pueden contener adicionalmente líquidos tales como agua, sol. salina, glicerol y etanol . Además, sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias amortiguadoras de pH, y similares, pueden estar presentes en tales composiciones. Tales portadores permiten a las composiciones farmacéuticas
ser formuladas como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones, y similares, para ingestión por el paciente.
Una vez formuladas, las composiciones de la invención pueden ser administradas, directamente al sujeto. Los sujetos que serán tratados pueden ser animales; en particular, pueden ser tratados sujetos humanos.
El medicamento de esta invención puede ser administrado por cualquier número de rutas incluyendo, pero no limitado a, oral, intravenosa, intramuscular, intrarterial , intramedular, intratecal, intraventricular, aplicaciones transdérmicas o transcutáneas, subcutánea, intraperitoneal , intranasal, enteral, tópica, sublingual, rectal o localmente en el te ido enfermo después de la operación quirúrgica. El compuesto de la invención también puede ser aplicado (revestido) en el stent incluso incorporado en una matriz de liberación controlada.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 representa el nivel de excreción de proteína urinaria (mg/6h) en ratones que portan el agénico (KO, por sus siglas en inglés) de la beta aducina comparado con los controles tipo silvestre ( T, por sus siglas en inglés) . Los ratones machos tenían 11 meses y la excreción de proteína urinaria fue medida en orina recogida por 6 horas de cada ratón contenido en la jaula metabólica. Los datos se reportan como error estándar de la media de 15 WT y 19 ratones KO. El
análisis estadístico fue realizado por la prueba t de Student. La figura muestra que la excreción de proteína urinaria por 6 horas fue disminuida significativamente (por 30%) en los ratones KO para la beta aducina comparada con los controles T .
La Figura 2 representa, la cantidad de proteínas de podocito (nefrina, -actinina, ZO-1, podocina, a-aducina y actina) expresada en podocitos cultivados obtenidos de ratas neonatales (< 10 días de edad) de las cepas NB y NA congénicas. Las proteínas de podocito fueron cuant ificadas en extractos de podocito por inmunotransferencia con anticuerpos apropiados (ver los trazos representativos en la parte superior de las barras) . Los datos se reportan como error estándar de la media de varios experimentos que se encuentran en el intervalo de 4 a 24 para cada cepa. El análisis estadístico fue realizado por la prueba t de Student. La figura muestra que las cantidades de Nefrina, a-Actinina, Z0-1, Podocina y ot-Aducina son reducidas significativamente en podocitos de las ratas normotensoras NB que portan la ß-aducina mutante comparada con los controles NA que portan la variante tipo silvestre, mientras que la actina de la proteína constitutiva es similar.
La Figura 3 representa la expresión de algunas proteínas de podocito (Nefrina, Sinaptopodina, -Actinina, ZO-1, Fyn y Vimentina) como detectable por inmunofluorescencia en glomérulos renales de las ratas normotensoras NB que portan
la ß-aducina mutante comparada con los controles NA que portan la variante tipo silvestre. La figura muestra que la expresión de estas proteínas es drásticamente reducida en NB comparadas con ratas NA, mientras que la Vimentina, un microfilamento localizado en el . cuerpo de la célula del podocito, se expresa normalmente en las dos cepas.
La Figura 4 muestra la progresión de la falla renal evaluada como el decaimiento del índice de filtración glomerular (GFR) en un cierto plazo (mi .min"1. año"1) en pacientes afectados por la nefropatía por IgA subdividida en 4 grupos de acuerdo con los genotipos a-aducina (ADD 1, Gly460Tyr) y ß-aducina (ADD2 , C399T) . La interacción entre los dos genes en el índice de decaimiento fue encontrada significativa.
La Figura 5 representa la cantidad de proteínas de podocito (nefrina, ZO-I, podocina, a-aducina, sinaptopodina y actina) expresadas en los podocitos cultivados obtenidos de ratas neonatales (< 10 días de edad) de la cepa NB congénica e incubados por 5 días con o sin Rostafuroxina 10-9M. Las proteínas de Podocito fueron cuantificadas en los extractos de podocito por inmunotransferencia con anticuerpos apropiados. Los datos se reportan como error estándar de la media de varios experimentos. El análisis estadístico fue realizado por la prueba t de Student. La figura muestra que las cantidades de Nefrina, ZO-1, Podocina, a-Aducina y Sinaptopodina, pero no de actinia, son incrementadas de los podocitos cultivados en la presencia de 10"9M de
Rostafuroxina.
La Figura 6 representa la presión arterial sistólica (SBP) , excreción de proteína urinaria y la cantidad de Nefrina de la corteza renal de ratas crónicamente infundidas con ouaaína (OS) y tratadas con vehículo comparada con las ratas de control infundidas con solución salina o ratas de OS tratadas oralmente por 8 semanas con 100 pg/kg/día de Rostafuroxina. Los datos se reportan como error estándar de la media de 8 ratas para cada grupo. El análisis estadístico fue realizado por la prueba t de Student. La figura demuestra que la Rostafuroxina redujo significativamente la SBP y la excreción de proteína urinaria mientras que aumentó la expresión de Nefrina en ratas de OS, así antagonizando los efectos renales de ouabaína.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran además la invención.
Descripción Detallada de la Invención
Ejemplos
EJEMPLO 1
Para probar la actividad del compuesto de la invención para la prevención de pérdida de proteínas de podocito, ratas NB congénicas que portan la mutación de beta aducina (Tripodi G. et at Effect of Addl gene transfer on blood pressure in reciprocal congenie strains of Milán rats . BBRC 2004; 324: 562-568) fueron utilizadas. Las ratas NB son ratas no hipertensas y están disponibles en Prassis Reesearch Institute, Sigma-tau, Italia.
Fueron utilizadas ratas NB de 7 a 10 días de edad para el aislamiento y cultivo de podocito. Podocitos de ratas NB fueron incubados por 5 días sin (control NB, n=4) y con Rostafuroxina a 109 M (NB n=5) . Las proteínas de Podocito fueron cuantificadas en el final de los 5 días de incubación por inmunotransferencia . La cuantif icación por inmunotransferencia fue duplicada dos a tres veces para cada marcador de podocito. Las tablas 1A y IB muestran el número final de las muestras de podocito analizadas para cada condición, como valores promedio de las réplicas (control NB, n=4 ; NB+Rostafuroxina , n=5) . El análisis densitométrico fue cuantificado como densidad óptica, en unidades arbitrarias. Aislamiento de Podocito y cuantificación de proteína en podocitos cultivados
Los glomérulos fueron aislados de los ríñones NB mediante tamizado y además purificación manual . Los glomérulos después fueron sembrados en matraces de cultivo (Corning, Sigma-Aldrich, Milán, Italia) , pre-cubiertos con colágeno tipo IV (Sigma-Aldrich) a 37°C en atmósfera de C02 al 5%. En los días 4 a 5, inició el crecimiento de podocito y, por el día 8, los glomérulos fueron aislados utilizando tripsina-EDTA. El segundo paso de podocitos, que resultó en >90% de pureza de acuerdo a lo juzgado por la inspección de microscopía de luz, fueron sembrados en matraces y portaobjetos. La cuantif icación de proteína de Podocito (10
µ9 de proteína/carril) fue realizada por inmunotranferencia utilizando anticuerpos específicos contra nefrina, podocina, ZO-1, aducina, sinaptopodina y actina.
Los resultados obtenidos se reportan en la siguiente Tabla 1A, IB y en la Figura 5.
Tabla 1A
Tabla IB
Los resultados obtenidos indican que el compuesto de la invención es capaz de antogoni zar la perdida de proteína de podocito inducida por la mutación de beta aducina así favoreciendo la función correcta de la barrera de f iltración
glomerular y reduciendo la proteinuria en un modelo experimental normotensor.
EJEMPLO 2
Para probar la actividad del compuesto de la invención para la prevención de proteinuria y la pérdida de. proteínas glomerulares renales, ratas infundidas crónicamente con ouabaína (ratas de OS) o solución salina (ratas de control) fueron utilizadas.
Dos grupos de ratas de OS de 2 meses de edad (n=8 cada uno) fueron tratados oralmente por alimentación forzada con vehículo (Methocel al 0.5%) o ostafuroxina (100 g/kg) por 8 semanas. Un grupo de ratas infundidas con solución salina fue utilizado como control. Después de este período, la presión arterial sistólica y la excreción de proteína urinaria fueron medidas en los tres grupos . Los animales de los tres grupos después fueron sacrificados para la cuantificación de nefrina de microsomas de la corteza renal por inmunotransferencia . Infusión de Ouabaína
Ratas Sprague-Dawley macho de tres semanas de edad (Harían, IN) , que pesan 100-110 g, fueron implantadas subcutáneamente con mini-bombas osmóticas, liberando 15 g/kg/día de ouabaína (ratas de OS, n= 16) por 14 semanas o solución salina estéril (ratas CS, n=8) (Ferrari P. et al. J. Pharmacol Exp . Ther 1998; 285: 83-94) . En la 6ta semana de infusión de ouabaína, las ratas de OS fueron asignadas aleatoriamente a dos grupos (n=8 cada uno) : el primero
(tratado con OS) recibió Rostafuroxina oral en 100 g/kg/día, suspendido en 0.5% peso/volumen de Metocel, y el segundo grupo (control) solamente vehículo. La presión arterial sistólica (SBP) y el ritmo cardíaco (HR) fueron medidos semanalmente en ratas conscientes por pletismografía . con sensor caudal (BP recorder, U. Basile, Italia) .
Análisis bioquímicos para la medición de parámetros urinarios
Los parámetros urinarios fueron medidos en ratas de control y de OS conscientes en la doceava semana de tratamiento. Las ratas fueron contenidas en jaulas metabólicas individuales y aclimatadas por un día. 24 horas de colección de las orinas empezaron a las 9 de la mañana. Durante la colección de orina, las ratas tenían acceso libre al agua y al alimento. Después de la centrifugación (4500 rpm por 20 minutos; Varifuge 3.2 RS, Haereus instruments, AHSI, Milán, Italia) , las orinas de rata fueron analizadas para el volumen urinario (mi) , cuantificadas pesando el depósito urinario en una balanza Mettler de precisión; pH urinario (pHM83, radiómetro, Copenhague) y excreción de proteína urinaria total (mg/24h), medida con un kit de proteína total estándar (Sentinel Diagnostics, Milán, Italia) . Los animales de los tres grupos entonces fueron sacrificados, los microsomas corticales renales fueron preparados de cada rata y nefrina, la proteína clave de la membrana del diafragma de hendidura, fue cuantificado por inmunotransferencia . Las
muestras fueron separadas por electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida, transferidas e incubadas durante la noche a 4°C con anticuerpos primarios específicos (anti-nefriña de Santa Cruz; anti-actina de sigma Aldrich) , seguido por la incubación 1 hora con anticuerpos secundarios fluorescentes . (Alexa Fluor) , después analizadas y cuantificadas por el sistema de detección de imagen por infrarojo Odyssey (LI-COR Biosciences) . La cuantificación de Nefrina se expresa como densidad óptica, unidades arbitrarias.
Los resultados obtenidos se reportan en las siguientes tablas 2A; 2B; 2C; y Figura 6.
Tabla 2A
Control de solución salina
Control de Presión Proteinuria Nefrina
sol. salina arterial Densidad óptica
sistólica Unidades
mmHg Mg/24h arbitrarias
1 140 31.63 64.51
2 150 45.06 64.3
3 150 28.2 79.92
4 145 51.6 52.88
5 135 29.16 66.06
6 145 21.95 58.92
7 150 25.44 45.91
8 140 45.44 - Error 144+1.2, n=8 34.9+3.8,n=8 61.8+4,n=7 estándar de
la media
Tabla 2B
Tabla 2C
Ratas infundidas con ouabaina (OS) : efecto de tratamiento con 100 ug/kg de Rostafuroxina OS
OS tratadas Presión Proteinuria Nefriña
con arterial Densidad óptica
Rostafuroxina sistólica Unidades arbitrarias mmHg mg/24h
4 145 29.02 50.8
5 155 39.7 76.1
6 145 40.68 57.4
7 155 20.85 48.8
8 150 48.88 53.8
Error estándar 148.8±2.5,n=8 38.5±4.9,n=8 57.3±3.1, n=8 de la media ns vs . sol . ns vs . sol . ns vs . sol. salina salina salina
Los resultados obtenidos indican que el compuesto de la invención es capaz de antagonizar los efectos patológicos de ouabaina en la presión arterial, excreción de la proteína urinaria y pérdida de proteína glomerular bajando así la presión arterial, restableciendo la expresión de nefriña glomerular y reduciendo proteinuria.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
1. El compuesto de la fórmula (I), (I) caracterizado porque: el símbolo representa un enlace sencillo o doble; Y es oxígeno o guanidinoimino cuando en la posición 3 es un enlace doble; Y es hidroxi, OR4 o SR4, cuando en la posición 3 es un enlace sencillo y puede tener una configuración alfa o beta ; R es un grupo 3-furilo o 4 -piridazinilo sin sustituir o substituido; R1 es hidrógeno; metilo; etilo o n-propilo substituido por OH O NR5R6; R2 es hidrógeno o junto a R3 es un enlace de un anillo de oxi ano; R3 es hidrógeno o junto a R2 es un enlace de un anillo de oxirano ; R4 es hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 o alquenilo C3-C6 o acilo C2-C6/ estos grupos alquilo, alquenilo y acilo están sin sustituir o substituidos por un grupo de amonio cuaternario o uno o más OR7, NR8R9, formilo, amidino, guanidinoimino o por NR8R9 e hidroxi; R5, R6 son independientemente hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 sin sustituir o substituido por un NR10R , o NR10R1:L e hidroxi, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico sin sustituir o substituido saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre o nitrógeno; R7 es hidrógeno, metilo o alquilo C2-C4, este alquilo está sin sustituir o substituido por uno o más NR10R1:L o por NR10R1:1 e hidroxi; R8, R9 son independientemente hidrógeno; metilo; alquilo C2-C6 o alquenilo C3-C6, estos grupos alquilo y alquenilo están sin sustituir o substituidos por uno o más NR10R1:L, o NRioRn e hidroxi, o R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico sin sustituir o substituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre o nitrógeno, o R8 es hidrógeno y R9 es amidino; o NR8R9 representa propargilamino; R10, R11 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo penta- o hexa-monoheterocíclico saturado o insaturado;
2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso como agente antiglomerosclerótico .
3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso como agente anti falla renal.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 17-ß- (3-furil) -5^-androstano-3^, 14-ß, 17-a-triol; 3-ß- (2-hidroxietoxi) -17-ß- (3-furil) -5- ß-androstano-14 - ß , 17-a-diol ; 3-ß- (2-aminoetoxi) -17-ß- (3-furil) -5^-androstano-14^, 17-a-diol; 3-ß- (3-aminopropoxi) -17-ß- (3-furil) -5- ß-androstano-14 - ß , 17-a-diol ; 3-ß- (2-metilaminoetoxi) -17-ß- (3-furil) -5- -androstano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17 -ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 14 - ß , 17-a-diol; 3-ß- (2- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-and ostano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (3- (l-pirrolidinil)propoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14- ß, 17-a-diol; 3-ß- (2- (1-imidazolil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 14 - ß, 17-a-diol; 3-ß- (2- (2-imidazolin-2-il) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol; 3 - ß- (2 - (2-amidino) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5- ß-androstano- 14-ß, 17-a-diol; 3-ß-(2-(2- (1-pirrolidinil) etoxi) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (2-guanidinoetoxi) -17-ß- (3-furil) 5^-androstano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (3 -guanidinopropoxi) -17-ß- (3-furil) -5- ß-androstano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (3-amino-2-hidroxipropoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstano- 14 - ß , 17-a-diol; 3-ß- (2 , 3-diaminopropoxi) -17-ß- (3-furil) ?-ß-androstano- 14-ß, 17-a-diol; 17-ß- (3-furil) -17-a-metoxi-5^-androstano-3-p, 14-ß-diol ; 17 -ß- (3-furil) -17-a-(2- (1-pirrolidinil) etoxi) -5-ß-androstano-3- ß, 14-ß-diol; 17-ß- (3-furil) -17-a- (3 -aminopropoxi ) -5-ß-androstano-3-ß, 14-ß-diol; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -17-a-metoxi - 5 - ß-androstano-14 -ß-ol ; 3-ß, 17-a-bis (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -5- 3-ß, 17 -a-bis (3 -aminopropoxi) -17-ß- (3-furil) -5-ß-androstan-14-ß-?? ; 14-ß, 17-a-dihidroxi-17^- (3-furil) -5- ~androstan-3-ona; 3-guanidinoimino-17^- (3-furil) -5^-androstano-14^, 17-a-diol ; 17-ß- (4-piridazinil) -5 - ß-androstano-3 - ß , 14-ß, 17-a-triol ; 3-ß- (2-hidroxietoxi) -17-ß- (4-piridazinil) ?-ß-androstano-14-ß, 17-a-diol; 3-ß- (3 -aminopropoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano- 14 - ß, 17-a-diol; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano- 14 - , 17-a-diol; 3-ß- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androstano-14-ß 17-a-diol; 17-ß- (4-piridazinil) -17-a- (3 -aminopropoxi) -5-ß-androstano-3-ß, 14-ß-???1; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -17-a-metoxi-5^-androstan-14^-ol ; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (4-piridazinil) -17 -a- (3 -amino-propoxi ) -5 - -androstan-14 - ß-?? ; 14-ß, 17-a-dihidroxi-17^- (4-piridazinil) -5 - ß-androstan-3 -ona,- 3-guanidinoimino-17^- (4-piridazinil) -5^-androstano-14-ß, 17-a-diol; 14-ß, 15-ß-ß????-17-ß- (3-furil) - 5- -androstano-3 - ß , 17- a-diol ; 3-ß- (2-hidroxietoxi) -14-ß, 15-ß-e????-17-ß- (3-furil) -5- P-androstan-17-a-ol ; 5. 3-ß- (3-aminopropoxi) -14-ß, 15-ß-?????-17-ß- (3-furil) -5- -androstan-17- -ol ; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -14-ß, 15-ß-ß????-17-ß- (3- furil) -5^-androstan-17-a-ol; 3-ß- (3- (1-pirrolidinil) propoxi) -14-ß, 15-ß-ß????-17-ß-0 (3-furil) -5^-androstan-17-a-ol ; 3-ß- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) -17-ß- (3-furil) -17-a- metoxi-14 - ß , 15 - ß -epoxi- 5 - ß -androstano; 17-a-hidroxi-17^- (3-furil) -14-ß, 15-ß-ß????-5-ß- androstan- 3 -ona 5 3-guanidinoimino-17-ß- (3-furil) -14-ß, 15-ß-e????-5-ß- androstan-17-a-ol ; 14-ß, 15-ß-e????-17-ß- (4-piridazinil) -5-ß-androsta o-3- ß, 17-a-diol; y los 3 derivados alfa de los derivados 3-ß 0 identificados arriba y también los 3 tioderivados alfa y 3-ß correspondientes en donde Y=S;
5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de 5 proteinuria, glomerusclerosis y falla renal.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el cual el compuesto preferido es 17-ß- (3-furil) -5-p-androstano-3-ß, 14-ß, 17-a-triol;
7. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el cual el compuesto es administrado en una dosis desde 0.05 mg hasta 20 mg por día.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en el cual el compuesto es administrado en una dosis desde 0.5 mg hasta 15 mg.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual el compuesto es administrado en una dosis desde 5 mg hasta 10 mg.
10. El uso de conformidad con las reivindicaciones 7-9, en el cual el compuesto es administrado en un horario de una sola dosis.
11. El uso de conformidad con las reivindicaciones 7-9, en el cual el compuesto es administrado en un horario de múltiples dosis.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el cual el medicamento es para administración oral, intravenosa, intramuscular, intrarterial , intramedular, intratecal, intraventricula , transdérmica, transcutánea , subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual o rectal .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09155834 | 2009-03-23 | ||
| PCT/EP2010/053571 WO2010108855A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-03-18 | 5-β, 14-β-ANDROSTANE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROTEINURIA, GLOMERULOSCLEROSIS AND RENAL FAILURE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011009321A true MX2011009321A (es) | 2011-10-03 |
Family
ID=40622086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011009321A MX2011009321A (es) | 2009-03-23 | 2010-03-18 | Derivados de 5-beta, 14-beta-androstano, utiles para el tratamiento de proteinuria, glomerulosclerosis y falla renal. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120028945A1 (es) |
| EP (1) | EP2411015B1 (es) |
| JP (1) | JP5738267B2 (es) |
| KR (1) | KR101656797B1 (es) |
| CN (1) | CN102361643B (es) |
| AU (1) | AU2010227644B2 (es) |
| BR (1) | BRPI1012240A2 (es) |
| CA (1) | CA2754642C (es) |
| DK (1) | DK2411015T3 (es) |
| EA (1) | EA019929B1 (es) |
| ES (1) | ES2559005T3 (es) |
| HU (1) | HUE027408T2 (es) |
| IL (1) | IL214477A (es) |
| MX (1) | MX2011009321A (es) |
| NZ (1) | NZ594412A (es) |
| PL (1) | PL2411015T3 (es) |
| PT (1) | PT2411015E (es) |
| SG (2) | SG2014010912A (es) |
| UA (1) | UA103664C2 (es) |
| WO (1) | WO2010108855A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201107647B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME02347B (me) * | 2009-10-19 | 2016-06-20 | Rostaquo S P A | Rostafuroksin za farmakogenomsko lečenje kardiovaskularnih stanja |
| CN102940640A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-02-27 | 中国生命药物治疗有限公司 | 罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途 |
| CN105078954A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-11-25 | 南京华宽信息咨询中心 | 一种治疗急性肾衰药物及其应用 |
| CN108152432B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-11-20 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种罗他夫辛片高效液相检测方法 |
| US11337988B2 (en) | 2018-09-27 | 2022-05-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of ouabain antagonists to inhibit viral infection |
| ES2970792T3 (es) * | 2019-10-09 | 2024-05-30 | Windtree Therapeutics Inc | Derivados de androstano con actividad como estimuladores puros o predominantemente puros de SERCA2A para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4227616C2 (de) * | 1992-08-20 | 1995-04-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen |
| DE4232681C2 (de) | 1992-09-29 | 1994-11-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE4232638C2 (de) | 1992-09-29 | 1994-11-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| TWI389917B (zh) * | 2006-04-13 | 2013-03-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 作為心血管疾病治療藥物的雄甾烷與雄甾烯之氮雜環烷基衍生物 |
| TWI392682B (zh) * | 2006-04-13 | 2013-04-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 作為心血管疾病的治療藥物之雄甾烷和雄甾烯的胺基衍生物 |
| TWI372762B (en) * | 2006-06-23 | 2012-09-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Amino derivatives of b-homoandrostanes and b-heteroandrostanes |
| HUE025599T2 (en) * | 2007-06-07 | 2016-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 5ß, 14β-androstane derivatives for treating diseases caused by organ fibrosis |
-
2010
- 2010-03-18 KR KR1020117020841A patent/KR101656797B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-18 JP JP2012501255A patent/JP5738267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-18 EA EA201171155A patent/EA019929B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-18 SG SG2014010912A patent/SG2014010912A/en unknown
- 2010-03-18 PT PT107095291T patent/PT2411015E/pt unknown
- 2010-03-18 EP EP10709529.1A patent/EP2411015B1/en active Active
- 2010-03-18 WO PCT/EP2010/053571 patent/WO2010108855A1/en active Application Filing
- 2010-03-18 HU HUE10709529A patent/HUE027408T2/en unknown
- 2010-03-18 US US13/258,728 patent/US20120028945A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-18 AU AU2010227644A patent/AU2010227644B2/en not_active Ceased
- 2010-03-18 PL PL10709529T patent/PL2411015T3/pl unknown
- 2010-03-18 CA CA2754642A patent/CA2754642C/en active Active
- 2010-03-18 NZ NZ594412A patent/NZ594412A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-18 SG SG2011063963A patent/SG174260A1/en unknown
- 2010-03-18 CN CN201080013042.9A patent/CN102361643B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-18 ES ES10709529.1T patent/ES2559005T3/es active Active
- 2010-03-18 UA UAA201112311A patent/UA103664C2/ru unknown
- 2010-03-18 BR BRPI1012240A patent/BRPI1012240A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-18 DK DK10709529.1T patent/DK2411015T3/en active
- 2010-03-18 MX MX2011009321A patent/MX2011009321A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-08-04 IL IL214477A patent/IL214477A/en active IP Right Grant
- 2011-10-19 ZA ZA2011/07647A patent/ZA201107647B/en unknown
-
2015
- 2015-11-03 US US14/931,083 patent/US9868757B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2754642C (en) | 2016-11-08 |
| EA201171155A1 (ru) | 2012-03-30 |
| PL2411015T3 (pl) | 2016-05-31 |
| IL214477A (en) | 2017-04-30 |
| ES2559005T3 (es) | 2016-02-10 |
| WO2010108855A1 (en) | 2010-09-30 |
| NZ594412A (en) | 2013-10-25 |
| EA019929B1 (ru) | 2014-07-30 |
| US20160251392A1 (en) | 2016-09-01 |
| CN102361643A (zh) | 2012-02-22 |
| JP5738267B2 (ja) | 2015-06-24 |
| JP2012521383A (ja) | 2012-09-13 |
| AU2010227644A1 (en) | 2011-09-01 |
| BRPI1012240A2 (pt) | 2018-06-12 |
| CA2754642A1 (en) | 2010-09-30 |
| SG2014010912A (en) | 2014-06-27 |
| SG174260A1 (en) | 2011-10-28 |
| IL214477A0 (en) | 2011-09-27 |
| US20120028945A1 (en) | 2012-02-02 |
| UA103664C2 (ru) | 2013-11-11 |
| EP2411015B1 (en) | 2015-12-23 |
| CN102361643B (zh) | 2016-05-18 |
| HUE027408T2 (en) | 2016-10-28 |
| PT2411015E (pt) | 2016-02-26 |
| KR101656797B1 (ko) | 2016-09-12 |
| ZA201107647B (en) | 2012-07-25 |
| DK2411015T3 (en) | 2016-02-08 |
| EP2411015A1 (en) | 2012-02-01 |
| AU2010227644B2 (en) | 2016-05-19 |
| US9868757B2 (en) | 2018-01-16 |
| KR20110133027A (ko) | 2011-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9868757B2 (en) | 5-β, 14-β-androstane derivatives useful for the treatment of proteinuria, glomerulosclerosis and renal failure | |
| AU2005263369B2 (en) | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy | |
| BG107289A (bg) | 3 - азот - 6,7 - дикислородни стероиди и тяхното използване | |
| JP2008120839A (ja) | 抗−分裂剤としてのエストロゲン性化合物 | |
| US20040019027A1 (en) | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis | |
| Crestani et al. | Effects of bile acids and steroid/thyroid hormones on the expression of cholesterol 7α-hydroxylase mRNA and the CYP7 gene in HepG2 cells | |
| JP2001510200A (ja) | ステロイドスルファターゼ阻害剤並びにその製造及び使用方法 | |
| JPH06192287A (ja) | 心臓血管系に有効な１７−アリールおよび１７−ヘテロシクリル−１４β−５α−アンドロスタン、アンドロステン、およびアンドロスタジエン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬用組成物 | |
| US7579461B2 (en) | Processes for the preparation of rocuronium bromide and intermediates thereof | |
| JP2001510200A5 (es) | ||
| US20060052594A1 (en) | New corticosteroids | |
| JP2002510295A (ja) | 抗酸化活性を有するエストラジオールの非エストロゲン誘導体 | |
| WO2005027912A1 (en) | Steroidal quinols and their use for estrogen replacement therapy | |
| WO2005092328A1 (ja) | Ｆｘｒ活性化化合物 | |
| JPS6041695A (ja) | １３α−アルキルゴナン、その製造方法及び該化合物を含有する、抗ゲスタ−ゲン作用を有する製剤製品 | |
| TW386085B (en) | New steroids, their use as medicaments, their prepartion process, the intermediates of this process and the composition containing them | |
| ZA200210214B (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids. | |
| JP2765822B2 (ja) | 酸化防止作用を有するステロイドを含有する、ヒトにおける薬物ホルモン代用のための製薬学的調剤 | |
| Von Bergmann et al. | Effect of phenobarbital, spironolactone and pregnenolone-16α-carbonitrile on bile formation in the rat | |
| Chiang | Linking long noncoding RNA to control bile acid signaling and cholestatic liver fibrosis | |
| WO2007066615A1 (ja) | 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途 | |
| Ishizaki et al. | Effect of sodium tauroursodeoxycholate (UR-906) on liver dysfunction in bile duct-ligated rats | |
| Samant et al. | Synthesis of medroxyprogesterone bromoacetate for affinity labeling | |
| WO1994004556A1 (en) | Aminofurostenes, compositions, and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |