KR20110133027A - 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 치료에 유용한 5-β, 14-β-안드로스탄 유도체 - Google Patents

단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 치료에 유용한 5-β, 14-β-안드로스탄 유도체 Download PDF

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Abstract

단백뇨, 사구체경화증 또는 신부전의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00018

상기 화학식 I에서의 기호는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 치료에 유용한 5-β, 14-β-안드로스탄 유도체{5-β, 14-β-ANDROSTANE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROTEINURIA, GLOMERULOSCLEROSIS AND RENAL FAILURE}
본 발명은 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 작용제로서 17-β-(3-퓨릴) 및 (4-피리다지닐)-5-β, 14-β-안드로스탄 유도체에 관한 것이다.
단백뇨란 용어는 단백질과 소변으로부터 유래하며 소변 중 혈청 단백질의 과잉 존재를 의미한다. 단백뇨는 신(신장) 손상의 증후일 수 있는데, 그 이유는 혈청 단백질은 소변으로부터 쉽게 재흡수되고, 과잉 단백질의 존재는 흡수의 불충분 또는 여과 장애를 가리키기 때문이다.
단백뇨는 하기 병들의 특징일 수 있다: 신증후군(즉 내인성 신부전); 신장의 독성 장애; 콜라겐 혈관 질병(예를 들어 전신 홍반성 루푸스); 사구체 질병, 예를 들어 막성 사구체신염, 국소성 분절성 사구체신염; 과격한 운동; 스트레스; 당뇨병; 약물(예를 들어 NSAID, 니코틴, 페니실라민, 금 및 다른 중금속, ACE 억제제, 항생제, 아편양 제제, 특히 헤로인); 감염(예를 들어 HIV, 매독, 간염, 스트렙토코커스 감염 후); 아미노산뇨; 고혈압성 신장질환; 간질성 신장염 및 사구체경화증.
사구체경화증은 신체로부터 소변을 여과하는 신장에서 상기 신장의 소혈관, 사구체, 기능 단위들의 상처를 개시하는 일반적인 용어이다. 사구체경화증이 있는 많은 환자들은 그들의 신장이 완전히 기능을 못할 때까지 점차 나빠진다. 상기 병을 말기신부전 또는 ESRD라 칭한다. ESRD 환자들은 그들의 혈액을 깨끗이 하기 위해 투석(혈액투석 또는 복막 투석)을 하거나 이식을 통해 새로운 신장을 얻어야 한다.
상기 신장 사구체는 단백질의 혈장 한외 여과를 조절하는 매우 특수한 구조이다. 이러한 조절을 책임지는 특정 세포 단위는 발세포이며 이의 기능장애는 뇨 중 단백질의 대량 손실(단백뇨)과 관련된다. 발세포 기능은 액틴 세포골격을 조절하는 특정 단백질들의 엄격한 조절 하에서 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 상기와 같은 발세포 단백질을 암호화하는 유전자에 대한 돌연변이는 상기 사구체 막 장벽의 변경 및 결과적으로 대량 단백뇨 및 신장 손상과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 이들 발세포 단백질 중에서, 네프린은 여과 틈새 막의 근본적인 구성요소이며 Src 패밀리 키나제에 속하는 타이로신 키나제 Fyn에 의해 매개되는 신호 전달 경로의 활성화를 통해 상기 세포골격 동역학을 조절한다(Trends Mol Med. 2007; 13:396-403).
애듀신은 모든 세포에서 액틴-스펙트린 동역학의 조절에 관련된 세포골격 단백질이다. 상기 애듀신 유전자의 다형성은 고혈압 및 신부전의 진행과 연관되는 것으로 입증되었다.
실험 데이터는 α 및 β 애듀신이 사구체에서 발현되고 그들의 다형성은 혈압과 무관하게 동물 모델에서 일부 발세포 단백질의 변경된 발현, 단백뇨 및 신장 손상의 진행에 관련됨을 가리킨다(J Hypertension 2003, 21(Suppl.4), abs 4C.4).
상세히, 돌연변이 β 애듀신에 대한, 정상 혈압의 녹아웃 마우스는 대조용 마우스에 비해, 발세포 단백질, 예를 들어 네프린, 시냅토포딘, α-액티닌, Fyn 및 ZO-1의 증가된 발현 및 뇨 단백의 감소(도 1)를 보이며, 이는 혈압 조절과 무관한 사구체 투과성의 조절에서 β 애듀신의 가능한 역할을 가리킨다.
정상 혈압의 유사유전자형 NB 래트(모 고혈압성 MHS 계통(Q529R)으로부터의 돌연변이 β 애듀신 유전자가 정상 혈압 MNS 배경 내로 유전자 이입되었다(BBRC 2004; 324; 562-568))에서, 배양된 발세포에서 측정된 일부 발세포 단백질(네프린, α-액티닌, 포도신 및 ZO-1)의 발현은, 상기 MHS 계통으로부터 α 돌연 변이된 애듀신 변체와 함께 야생형 β 애듀신 변체를 지니는 정상 혈압의 유사유전자형 NA 계통에 비해, 감소되었고(도 2 참조) 성인 래트의 면역형광 데이터(도 3 참조)에 의해 지시되는 바와 같이, 대량 단백뇨 및 신장 손상과 관련된 것으로 밝혀졌다. 따라서 이러한 발견들은, 혈압과 무관하고 상기 α 돌연변이 변체에 의해 조절되는 신장 기능에 대한 상기 돌연변이 β 애듀신의 병리학적 역할을 암시한다.
상기 인간 질병에 대한 동물 모델에서 획득한 실험 데이터의 타당성은, IgA 신병증이 있는 환자가 상기 α 애듀신 돌연변이 변체(Trp)와 상호작용하여 β 애듀신 돌연변이(CT+TT)를 지닐 때 말기 신부전으로 더욱 빠르게 진행함을 보이는 최근의 임상적 발견에 의해 지지된다.
내생 와베인(EO)은 상이한 기전들을 통해서 및 주로 신장 Na 처리의 조절을 통해 혈압을 조절할 수 있는 새로운 호르몬으로서 널리 인식되었다. 높은 순환 수준의 EO는 높은 혈압과 관련 있는 것으로 밝혀졌다.
17-(3-퓨릴) 및 (4-피리다지닐)-5-β,14β-안드로스탄 유도체는 공지 화합물이다.
EP0583578B1은 본 출원에서 청구한 베타-안드로스탄 유도체, 그의 제조 방법, 및 심부전 및 고혈압 등의 심혈관 질환의 치료를 위한 그의 용도를 개시한다.
EP0590271B1은 17-아릴 및 17-헤테로사이클릴-5-알파,14-β-안드로스탄, 안드로스텐 및 안드로스타다이엔 유도체, 이들의 제조 방법, 및 심부전 및 고혈압 등의 심혈관 질환의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다.
EP0590272B1은 17-아릴 및 17-헤테로사이클릴-5-β,14β-안드로스탄 유도체, 및 심부전 및 고혈압 등의 심혈관 질환의 치료를 위한 그의 용도를 개시한다.
WO2008148812는 17-β-(3-퓨릴) 및 (4-피리다지닐)-5-베타,14-베타-안드로스탄 유도체, 및 혈관성형술 또는 동맥내막절제술 후 재협착증, 및 기관 섬유증으로 인한 질병의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다.
상기 언급된 공보들 중 어느 것도 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 예방 및/또는 치료를 위한 5베타,14베타-안드로스탄 유도체의 용도를 개시하지 않는다.
본 발명은 17-β-(3-퓨릴) 및 (4-피리다지닐)-5-β, 14-β-안드로스탄 유도체의 새로운 화학식 용도로서 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 예방 및 치료에 유용한 약제임을 밝히는 것이다.
본 발명의 목적은 단백뇨 치료제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
기호
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 3 번 위치의
Figure pct00003
이 이중 결합인 경우 산소 또는 구아니디노이미노이고;
Y는 3 번 위치의
Figure pct00004
이 단일 결합이고 알파 또는 베타 배열을 가질 수 있는 경우 하이드록시, OR4 또는 SR4이고;
R은 비 치환되거나 치환된 3-퓨릴 또는 4-피리다지닐 그룹이고;
R1은 수소; 메틸; 에틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 n-프로필이고;
R2는 수소이거나 또는 R3과 함께 옥시란 고리의 결합이고;
R3은 수소이거나 또는 R2와 함께 옥시란 고리의 결합이고;
R4는 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐 또는 C2-C6 아실이고, 이들 알킬, 알케닐 및 아실 그룹은 비 치환되거나 4급 암모늄 그룹 또는 하나 이상의 OR7, NR8R9, 폼일, 아미디노, 구아니디노이미노에 의해 또는 NR8R9 및 하이드록시에 의해 치환되며;
R5, R6은 독립적으로 수소; 메틸; 비 치환되거나 하나의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C6 알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R7은 수소, 메틸 또는 C2-C4 알킬이고, 상기 알킬은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11에 의해 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되며;
R8, R9는 독립적으로 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐이고, 이들 알킬 및 알케닐 그룹은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 R8은 수소이고 R9는 아미디노이거나; 또는 NR8R9는 프로파길아미노를 나타내고;
R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 조성물은 제형화가 되면 환자에게 직접 투여할 수 있다. 치료하려는 환자는 동물일 수 있으며 특히 인간 환자를 치료할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 약제는 비 제한적으로 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 척추 강 내, 심실 내, 진피통과 또는 경피 적용, 피하, 복강 내, 비 내, 장 내, 국소, 설 하, 직장 수단 또는 수술 후 병든 조직에 국소 적용을 포함한 임의의 다수의 경로에 의해 투여할 수 있는 효과가 있다. 또한 본 발명의 화합물은 서방성 기질 내로 원활하게 통합시킨 스텐트 상에 도포(피복)할 수도 있는 효과가 있다.
도 1은 야생형(WT) 대조군과 비교된, 베타 애듀신의 녹아웃(KO)을 지니는 마우스에서 뇨 단백 분비(㎎/6h) 수준을 나타낸다. 수컷 마우스는 11 개월 되었으며 뇨 단백 분비를 사육 우리에 수용한 각각의 마우스로부터 6 시간 동안 채집된 소변 상에서 측정하였다. 데이터는 15 WT 및 19 KO 마우스의 평균±sem이다. 통계 분석을 t 스튜던츠 시험에 의해 수행하였다. 도면은 6 시간-뇨 단백 분비가 WT 대조군에 비해 베타 애듀신에 대한 KO 마우스에서 현저하게 감소하였음(30%까지)을 보인다.
도 2는 유사유전자형 NB 및 NA 계통으로부터 신생아(<10일 된) 래트로부터 획득한 배양된 발세포에서 발현된 발세포 단백질(네프린, α-액티닌, ZO-1, 포도신, α-애듀신 및 액틴)의 양을 나타낸다. 발세포 단백질을 적합한 항체(막대의 상단에 전형적인 흔적을 참조하시오)와 함께 웨스턴 블럿팅에 의해 발세포 추출물 상에서 정량분석하였다. 데이터를 각각의 계통에 대해 4 내지 24 범위의 수 회 실험들의 평균±sem으로서 기록한다. 통계 분석을 t 스튜던츠 시험에 의해 수행하였다. 도면은 네프린, α-액티닌, ZO-1, 포도신 및 α-애듀신의 양이 야생형 변체를 지니는 NA 대조군에 비해 돌연변이 β-애듀신을 지니는 NB 정상혈압 래트로부터의 발세포에서 현저하게 감소하는 반면, 하우스키퍼 단백질 액틴은 유사함을 보인다.
도 3은 야생형 변체를 지니는 NA 대조군에 비해 돌연변이 β-애듀신을 지니는 NB 정상혈압 래트로부터의 신장 사구체에서 면역형광에 의해 검출 가능한 바와 같은 일부 발세포 단백질(네프린, 시냅토포딘, α-액티닌, ZO-1, Fyn 및 비멘틴)의 발현을 나타낸다. 도면은 이들 단백질의 발현이 NA 래트에 비해 NB에서 극적으로 감소하는 반면, 상기 발세포체 중에 국소화된 미세섬유인 비멘틴은 상기 두 계통에서 통상적으로 발현됨을 보인다.
도 4는 α-애듀신(ADD1, Gly460Tyr) 및 β-애듀신(ADD2, C399T) 유전자형에 따라 4 개의 그룹으로 세분한 IgA 신병증에 걸린 환자들에서 시간에 따른 사구체 여과율(GFR)의 감퇴(ml.min-1.년-1)로서 평가된 신부전의 진행을 나타낸다. 상기 감퇴율에 대한 상기 두 유전자 간의 상호작용은 현저한 것으로 밝혀졌다.
도 5는 유사유전자형 NB 계통으로부터 신생아(<10일 된) 래트로부터 획득하고 로스타퓨록신 10-9M의 존재 또는 부재 하에서 5일간 배양된 발세포에서 발현된 발세포 단백질(네프린, ZO-1, 포도신, α-애듀신, 시냅토포딘 및 액틴)의 양을 나타낸다. 발세포 단백질을 적합한 항체와 함께 웨스턴 블럿팅에 의해 발세포 추출물 상에서 정량분석하였다. 데이터를 수 회 실험들의 평균±sem으로서 기록한다. 통계 분석을 t 스튜던츠 시험에 의해 수행하였다. 도면은 네프린, ZO-1, 포도신, α-애듀신 및 시냅토포딘(액틴은 아님)의 양이 10-9 M 로스타퓨록신의 존재 하에서 배양된 발세포에서 증가함을 보인다.
도 6은 대조용 염수 주입한 래트 또는 로스타퓨록신 100 ㎍/㎏/일로 8주간 경구 처리한 OS 래트와 비교된, 와베인을 만성적으로 주입한 래트(OS) 및 비히클로 처리한 래트의 최고혈압(SBP), 뇨 단백 분비, 및 신피질로부터의 네프린 양을 나타낸다. 데이터를 각각의 그룹에 대해 8 마리 래트의 평균±sem으로서 기록한다. 통계 분석을 t 스튜던츠 시험에 의해 수행하였다. 도면은 로스타퓨록신이 SBP 및 뇨 단백 분비를 현저하게 감소시킨 반면 OS 래트에서의 네프린 발현은 증가시켰고, 따라서 와베인의 신장 영향을 길항함을 보인다.
따라서, 본 발명의 목적은 단백뇨 치료제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
기호
Figure pct00006
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 3 번 위치의
Figure pct00007
이 이중 결합인 경우 산소 또는 구아니디노이미노이고;
Y는 3 번 위치의
Figure pct00008
이 단일 결합이고 알파 또는 베타 배열을 가질 수 있는 경우 하이드록시, OR4 또는 SR4이고;
R은 비 치환되거나 치환된 3-퓨릴 또는 4-피리다지닐 그룹이고;
R1은 수소; 메틸; 에틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 n-프로필이고;
R2는 수소이거나 또는 R3과 함께 옥시란 고리의 결합이고;
R3은 수소이거나 또는 R2와 함께 옥시란 고리의 결합이고;
R4는 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐 또는 C2-C6 아실이고, 이들 알킬, 알케닐 및 아실 그룹은 비 치환되거나 4급 암모늄 그룹 또는 하나 이상의 OR7, NR8R9, 폼일, 아미디노, 구아니디노이미노에 의해 또는 NR8R9 및 하이드록시에 의해 치환되며;
R5, R6은 독립적으로 수소; 메틸; 비 치환되거나 하나의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C6 알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R7은 수소, 메틸 또는 C2-C4 알킬이고, 상기 알킬은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11에 의해 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되며;
R8, R9는 독립적으로 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐이고, 이들 알킬 및 알케닐 그룹은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 R8은 수소이고 R9는 아미디노이거나; 또는 NR8R9는 프로파길아미노를 나타내고;
R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 염은 염기의 생물학적 활성을 유지하고 염산, 황산, 인산, 말산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 벤조산 등의 공지된 약학적으로 허용 가능한 산들로부터 유도되며;
상기 알킬 및 알케닐 그룹은 분지되거나 직쇄의 그룹일 수 있고;
상기 C1-C6 알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸이고;
상기 C2-C6 알킬 그룹은 바람직하게는 C2-C4 알킬 그룹, 예를 들어 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 2급-부틸이고;
상기 C3-C6 알케닐 그룹은 바람직하게는 C3-C4 알케닐 그룹, 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐이고;
상기 C2-C6 아실은 바람직하게는 C2-C4 아실 그룹, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴이고;
상기 4급 암모늄 그룹은 바람직하게는 트라이메틸암모늄- 또는 N-메틸피롤리디늄- 또는 N-메틸피페리디늄-그룹이고;상기 OR7 그룹은 바람직하게는 하이드록시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-다이메틸아미노에톡시, 2-다이에틸아미노에톡시, 3-다이메틸아미노프로폭시, 3-아미노-2-하이드록시프로폭시, 2,3-다이아미노프로폭시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 3-(1-피롤리디닐)프로폭시이고;
상기 NR5R6 그룹은 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 피롤리디닐, 모폴리노, 피페라지닐, 1-이미다졸릴, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노이고;
상기 NR8R9 그룹은 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소-프로필아미노, 알릴아미노, 프로파길아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 피롤리디닐, 모폴리노, 피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-구아니디노, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-(1-피롤리디닐)에틸아미노, 3-(1-피롤리디닐)프로필아미노, 3-아미노-2-하이드록시프로필아미노, 3-(1-피롤리디닐)2-하이드록시프로필아미노, 2,3-다이아미노프로필아미노, (2-(1-피롤리디닐)에틸)메틸아미노이고;
본 발명에 따른 특정 화합물들의 구체적인 예는 하기와 같다:
17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올;
3-β-(2-하이드록시에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-아미노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-메틸아미노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(1-이미다졸릴)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(2-이미다졸린-2-일)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(2-아미디노)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-구아니디노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-구아니디노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2,3-다이아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
17-β-(3-퓨릴)-17-α-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
17-β-(3-퓨릴)-17-α-(3-아미노프로폭시)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-14-β-올;
3-β,17-α-비스(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
3-β,17-α-비스(3-아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
14-β,17-α-다이하이드록시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-온;
3-구아니디노이미노-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올;
3-β-(2-하이드록시에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-아미노프로폭시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
17-β-(4-피리다지닐)-17-α-(3-아미노프로폭시)-5-β-안드로스탄-3β,14-β-다이올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-14-β-올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-17-α-(3-아미노-프로폭시)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
14-β,17-α-다이하이드록시-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-온;
3-구아니디노이미노-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,17-α-다이올;
3-β-(2-하이드록시에톡시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
3-β-(3-아미노프로폭시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄;
17-α-하이드록시-17-β-(3-퓨릴)-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄-3-온;
3-구아니디노이미노-17-β-(3-퓨릴)-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄-17-α-올;
14-β,15-β-에폭시-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-β,17-α-다이올;
및 상기 나타낸 3-β 유도체의 3 알파 유도체 및 또한 상응하는 3 알파 및 3-β 티오유도체(Y=S인 경우).
본 발명에 따른 특정 화합물의 가장 바람직한 예는 17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올(하기에서 "로스타퓨록신" 또는 "PST 2238"로서 언급됨)이다.
본 발명의 추가의 목적은 사구체경화증 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 신부전 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 단백뇨, 사구체경화증 또는 신부전을 앓고 있는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 표적 질병 또는 병을 치료, 개선하거나, 또는 검출 가능한 치료 효과를 발휘하는데 필요한 치료제의 양을 지칭한다.
임의의 화합물에 대해서, 상기 치료 유효 용량을 세포 배양 분석이나 동물 모델, 대개는 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 산정할 수 있다.
상기 동물 모델을 또한 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용할 수 있다. 이어서 상기와 같은 정보를 인간에게 투여하기에 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용할 수 있다.
인간 환자에 대한 정확한 유효량은 상기 질병 상태의 중증도, 상기 환자의 일반적인 건강, 상기 환자의 연령, 체중 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 회수, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료에 대한 허용성/반응에 따라 변할 것이다. 상기 량을 통상적인 실험에 의해 측정할 수 있으며 이는 임상의의 판단 안에 있다. 일반적으로 하루 유효 용량은 0.05 ㎎ 내지 20 ㎎, 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 15 ㎎, 가장 바람직하게는 5 ㎎ 내지 10 ㎎이다.
투여량 치료는 의사의 판단에 따라 단일 용량 스케줄이거나 수회 용량 스케줄일 수 있다.
조성물을 환자에게 개별적으로 투여하거나 또는 다른 약제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여할 수도 있다.
상기 약제는 치료제의 투여를 위해 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 함유할 수 있다. 상기와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제들, 예를 들어 리포솜을 포함하지만, 단 상기 담체는 그 자신이 상기 조성물을 제공받는 개인에게 유해한 항체의 생산을 유도하지 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있어야 한다.
적합한 담체는 크고, 느리게 대사되는 거대분자, 예를 들어 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체에 대한 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., N.J.1991]에서 입수할 수 있다.
치료 조성물 중의 약학적으로 허용 가능한 담체는 액체, 예를 들어 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 보조 물질, 예를 들어 습윤 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 상기와 같은 조성물 중에 존재할 수도 있다. 상기와 같은 담체는 상기 약학 조성물을 환자가 복용하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다.
일단 제형화되면, 본 발명의 조성물을 환자에게 직접 투여할 수 있다. 치료하려는 환자는 동물일 수 있으며; 특히 인간 환자를 치료할 수 있다.
본 발명의 약제를, 비 제한적으로 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 척추 강 내, 심실 내, 진피통과 또는 경피 적용, 피하, 복강 내, 비 내, 장 내, 국소, 설 하, 직장 수단 또는 수술 후 병든 조직에 국소 적용을 포함한 임의의 다수의 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 서방성 기질 내로 원활하게 통합시킨 스텐트 상에 도포(피복)할 수도 있다.
하기의 비 제한적인 예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
발세포 단백질 손실의 예방에 대한 본 발명 화합물의 활성을 시험하기 위해서, 베타 애듀신 돌연변이를 갖는 유사유전자형 NB 래트(Tripodi G. et al. Effect of Add1 gene transfer on blood pressure in reciprocal congenic strains of Milan rats. BBRC 2004; 324: 562-568)를 사용하였다. 상기 NB 래트는 비-고혈압 래트이며 프라시스 리써치 인스티튜트(Prassis Research Institute, Sigma-tau, Italy)에서 입수할 수 있다.
7 내지 10일 된 NB 래트를 발세포 단리 및 배양에 사용하였다. NB 래트로부터의 발세포를 5일간 10-9 M의 로스타퓨록신의 존재(NB n=5) 및 부재(NB 대조군, n=4) 하에서 배양하였다. 발세포 단백질을 웨스턴 블럿팅에 의해 상기 5일 배양의 끝에서 정량분석하였다. 웨스턴 블럿에 의한 정량분석을 각각의 발세포 마커에 대해서 2 내지 3 회 반복하였다. 표 1A 및 1B는 상기 반복 분석의 평균값으로서(NB 대조군, n=4; NB+로스타퓨록신, n=5), 각각의 조건에 대해 분석된 발세포 샘플들의 최종 수를 나타낸다. 밀도측정 분석을 광학 밀도로서, 임의의 단위로 정량화하였다.
발세포 단리 및 배양된 발세포 중 단백질 정량화
사구체를 체질 및 추가의 수동 정제에 의해 NB 신장으로부터 단리하였다. 이어서 사구체를 37 ℃에서 5% CO2 분위기 하에서 IV 형 콜라겐(Sigma-Aldrich)으로 예비-코팅한 배양 플라스크(Corning, Sigma-Aldrich, Milan, Italy)에 시딩하였다. 4 내지 5일째에, 발세포 성장이 시작되었으며 8일까지 사구체를 트립신-EDTA로 탈착시켰다. 광 현미경 검사에 의해 판단 시 >90% 순수한, 두 번째 계대 배양 발세포를 플라스크 및 챔버 슬라이드 상에 시딩하였다. 발세포 단백질 정량화(10 ㎍ 단백질/레인)를, 네프린, 포도신, ZO-1, 애듀신, 시냅토포딘 및 액틴에 대한 특이 항체를 사용하여 웨스턴 블럿팅 기법에 의해 수행하였다.
상기 획득된 결과들을 하기 표 1a, 1b 및 도 5에 기록한다.
[표 1a]
Figure pct00009

[표 1b]
Figure pct00010

상기 획득된 결과들은 본 발명의 화합물이 베타 애듀신 돌연변에 의해 유발된 발세포 단백질 손실을 길항할 수 있으며, 따라서 사구체 여과 장벽의 정확한 작용을 촉진하고 정상혈압 실험 모델의 단백뇨를 감소시킴을 가리킨다.
실시예 2
단백뇨 및 신장 사구체 단백질 손실의 예방을 위한 본 발명 화합물의 활성을 시험하기 위해서, 와베인(OS 래트) 또는 염수(대조용 래트)를 만성적으로 주입한 래트들을 사용하였다.
2 개 그룹의 2-개월 된 OS 래트들(각각 n=8)을 8주간 비히클(메토셀 0.5%) 또는 로스타퓨록신(100 ㎍/㎏)으로 위관영양에 의해 경구 처리하였다. 염수 주입한 래트의 한 그룹을 대조용으로서 사용하였다. 이 기간 후에, 최고 혈압 및 뇨 단백 분비를 상기 3 개의 그룹에서 측정하였다. 이어서 상기 3 개 그룹의 동물들을, 웨스턴 블럿팅에 의해 신피질 마이크로솜으로부터의 네프린 정량분석을 위해 죽였다.
와베인 주입
100 내지 110 g 중량의 3주 된 수컷 스프래그 다우리 래트(Harlan, IN)에게, 14 주간 15 ㎍/㎏/일의 와베인(OS 래트, n=16) 또는 멸균 염수(CS 래트, n=8)를 방출하는 삼투압 미니-펌프를 피하 이식하였다(Ferrari, P. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 285: 83-94). 와베인 주입 6 주째에, OS 래트를 2 개의 그룹(각각 n=8)으로 랜덤하게 할당하였다: 첫 번째 그룹(OS 처리된)에게는 0.5% w/v 메토셀 중에 현탁된 로스타퓨록신 100 ㎍/㎏/일을 경구 제공하고, 두 번째 그룹(대조군)에게는 단지 비히클만을 제공하였다. 최고 혈압(SBP) 및 심박수(HR)를 꼬리-압박 혈량측정법(BP recorder, U.Basile, Italy)에 의해 의식이 있는 래트에서 매주 측정하였다.
뇨 매개변수들의 측정을 위한 생화학 분석
뇨 매개변수들을 처리 12주째에 의식이 있는 OS 및 대조용 래트에서 측정하였다. 래트들을 개별적인 사육 우리에 수용하고 하루 동안 새 환경에 순응시켰다. 24-시간 채뇨를 9 a.m.에 시작하였다. 채뇨 중에, 래트는 물과 먹이에 자유롭게 접근하였다. 원심분리(20 분간 4500 rpm; Varifuge 3.2 RS, Haereus Instruments, AHSI, Milan, Italy) 후에, 래트의 소변을 뇨 부피(㎖)에 대해 분석하고, 정밀 메틀러(Mettler) 저울 상에서 상기 소변 용기를 칭량함으로써 정량분석하고; 뇨 pH(pHM83, Radiometer, Copenhagen) 및 총 뇨 단백 분비(㎎/24 h)를 표준 총 단백 키트(Sentinel Diagnostics, Milan, Italy)로 측정하였다. 이어서 상기 3 개 그룹의 동물들을 죽이고, 신피질 마이크로솜을 각각의 래트로부터 준비하고, 상기 분할 횡경막의 핵심 단백질인 네프린을 웨스턴 블럿팅에 의해 정량분석하였다. 샘플들을 SDS-폴리아크릴아미드 젤 전기영동에 의해 분리하고, 블럿팅하고 4 ℃에서 특정한 1 차 항체(Santa Cruz로부터의 항-네프린; Sigma-Aldrich로부터의 항-액틴)와 밤새 배양한 다음, 형광 2차 항체(Alexa Fluor)와 1 시간 배양하고, 이어서 분석하고 오디세이(Odyssey) 적외선 영상화 검출 시스템(LI-COR Biosciences)에 의해 정량분석하였다. 네프린 정량화를 광학 밀도로서, 임의의 단위로 나타낸다.
획득된 결과들을 하기 표 2a, 2b, 2c 및 도 6에 기록한다.
[표 2a]
Figure pct00011

[표 2b]
Figure pct00012

[표 2c]
Figure pct00013

상기 획득된 결과들은 본 발명의 화합물이 혈압, 뇨 단백 분비 및 사구체 단백질 손실에 대한 와베인의 병리학적 영향을 길항할 수 있으며, 따라서 혈압을 낮추고, 상기 사구체 네프린 발현을 재확립시키고 단백뇨를 감소시킴을 가리킨다.

Claims (12)

  1. 단백뇨 치료제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    기호
    Figure pct00015
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y는 3 번 위치의 이 이중 결합인 경우 산소 또는 구아니디노이미노이고;
    Y는 3 번 위치의
    Figure pct00017
    이 단일 결합이고 알파 또는 베타 배열을 가질 수 있는 경우 하이드록시, OR4 또는 SR4이고;
    R은 비 치환되거나 치환된 3-퓨릴 또는 4-피리다지닐 그룹이고;
    R1은 수소; 메틸; 에틸 또는 OH 또는 NR5R6에 의해 치환된 n-프로필이고;
    R2는 수소이거나 또는 R3과 함께 옥시란 고리의 결합이고;
    R3은 수소이거나 또는 R2와 함께 옥시란 고리의 결합이고;
    R4는 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐 또는 C2-C6 아실이고, 이들 알킬, 알케닐 및 아실 그룹은 비 치환되거나 4급 암모늄 그룹 또는 하나 이상의 OR7, NR8R9, 폼일, 아미디노, 구아니디노이미노에 의해 또는 NR8R9 및 하이드록시에 의해 치환되며;
    R5, R6은 독립적으로 수소; 메틸; 비 치환되거나 하나의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C6 알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R7은 수소, 메틸 또는 C2-C4 알킬이고, 상기 알킬은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11에 의해 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되며;
    R8, R9는 독립적으로 수소; 메틸; C2-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐이고, 이들 알킬 및 알케닐 그룹은 비 치환되거나 하나 이상의 NR10R11, 또는 NR10R11 및 하이드록시에 의해 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께, 산소 및 황 및 질소 중에서 선택된 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는, 비 치환되거나 치환된 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 R8은 수소이고 R9는 아미디노이거나; 또는 NR8R9는 프로파길아미노를 나타내고;
    R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된 펜타- 또는 헥사-모노헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    사구체경화증 치료제로서 사용하기 위한 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    신부전 치료제로서 사용하기 위한 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
    17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올;
    3-β-(2-하이드록시에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-아미노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-메틸아미노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(1-이미다졸릴)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(2-이미다졸린-2-일)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(2-아미디노)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-구아니디노에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-구아니디노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2,3-다이아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
    17-β-(3-퓨릴)-17-α-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
    17-β-(3-퓨릴)-17-α-(3-아미노프로폭시)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β-다이올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-14-β-올;
    3-β,17-α-비스(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
    3-β,17-α-비스(3-아미노프로폭시)-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
    14-β,17-α-다이하이드록시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-온;
    3-구아니디노이미노-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올;
    3-β-(2-하이드록시에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-아미노프로폭시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    17-β-(4-피리다지닐)-17-α-(3-아미노프로폭시)-5-β-안드로스탄-3β,14-β-다이올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-17-α-메톡시-5-β-안드로스탄-14-β-올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(4-피리다지닐)-17-α-(3-아미노-프로폭시)-5-β-안드로스탄-14-β-올;
    14-β,17-α-다이하이드록시-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-온;
    3-구아니디노이미노-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-14-β,17-α-다이올;
    14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,17-α-다이올;
    3-β-(2-하이드록시에톡시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
    3-β-(3-아미노프로폭시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
    3-β-(3-(1-피롤리디닐)프로폭시)-14-β,15-β-에폭시-17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-17-α-올;
    3-β-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)-17-β-(3-퓨릴)-17-α-메톡시-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄;
    17-α-하이드록시-17-β-(3-퓨릴)-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄-3-온;
    3-구아니디노이미노-17-β-(3-퓨릴)-14β,15-β-에폭시-5-β-안드로스탄-17-α-올;
    14-β,15-β-에폭시-17-β-(4-피리다지닐)-5-β-안드로스탄-3-β,17-α-다이올;
    및 상기 나타낸 3-β 유도체의 3 알파 유도체 및 또한 상응하는 3 알파 및 3-β 티오유도체(Y=S인 경우).
  5. 단백뇨, 사구체경화증 및 신부전의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화학식 I 화합물의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 바람직한 화합물이 17-β-(3-퓨릴)-5-β-안드로스탄-3-β,14-β,17-α-트라이올인 용도.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물을 하루에 0.05 ㎎ 내지 20 ㎎의 용량으로 투여하는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물을 0.5 ㎎ 내지 15 ㎎의 용량으로 투여하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물을 5 ㎎ 내지 10 ㎎의 용량으로 투여하는 용도.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물을 단일 용량 스케줄로 투여하는 용도.
  11. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물을 수 회 용량 스케줄로 투여하는 용도.
  12. 제 5 항에 있어서,
    상기 약제가 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 척추 강 내, 심실 내, 진피통과 또는 경피, 피하, 복강 내, 비 내, 장 내, 국소, 설 하 또는 직장 투여를 위한 것인 용도.
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