EP1208093A1 - Zimtsäurenitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents

Zimtsäurenitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

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EP1208093A1
EP1208093A1 EP00958512A EP00958512A EP1208093A1 EP 1208093 A1 EP1208093 A1 EP 1208093A1 EP 00958512 A EP00958512 A EP 00958512A EP 00958512 A EP00958512 A EP 00958512A EP 1208093 A1 EP1208093 A1 EP 1208093A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
piperazinyl
alkoxyphenyl
general formula
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00958512A
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English (en)
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Hermann Hauer
Egon Koch
Shyam Sunder Chatterjee
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Publication date
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    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • Cinnamic acid nitriles process for their preparation and use
  • Benign prostatic hyperplasia is by far the most important urological disease in men.
  • BPH is a benign growth of epithelial and stromal parts of the prostate, with enlargement of the organ leading to urinary drainage disorders that are accompanied by symptoms such as pollakiuria and nocturia, as well as incomplete and delayed bladder emptying.
  • urinary congestion can lead to renal failure and uremia.
  • LUTS Lower Urinary Tract Symptoms
  • alpha antagonists and 5-alpha reductase inhibitors are primarily used as medicines for the treatment of BPH (see Eckert, RE, et al., Cellular basis of dynamic, infravesical obstruction in the context of a benign prostatic hyperplasia; role of alpha-receptor blockers and cyclic nucleotides, Akt. Urol. 29, 252-260 (1998); Weckermann, D. and Wawroschek, F. Medicinal therapy of benign prostatic hyperplasia syndrome. Münch. med. Wschr. 141, 54- 58 (1999); Weckermann, D. and Wawroschek, F. Interventional therapy for benign prostatic hyperplasia, Münch. Med. Wschr., 141, 59-63 (1999).
  • Alphar antagonists are based on the view that the obstruction of the urinary tract in BPH is based not only on a static component, which is caused by the enlarged prostate, but also on a dynamic component, which is caused by an increased tone of the smooth prostatic muscles.
  • a large number of studies have shown that dynamic obstruction in BPH is apparently mediated by an increased release of norepinephrine from sympathetic neurons. It is generally accepted today that in the Prostate predominantly alpha 1A adrenoceptors are expressed.
  • the clinical effectiveness of blocking alpha-adrenoceptors in the treatment of BPH was originally demonstrated using the non-specific antagonist phenoxybenzamine.
  • alpha blockers Because of the significant cardiovascular side effects, a number of so-called uroselective alpha- A blockers have been developed in recent years, which are much better tolerated. The results of clinical studies show that these substances have a statistically and clinically significant improvement in symptoms and maximum urine flow compared to placebo.
  • the advantage of alpha blockers is their rapid onset of action, but the growth potential of the prostate remains unaffected by these substances (cf. Heimbach, D. and Müller, SC. Treatment of BPH with ⁇ adrenoceptor antagonists. Urologe [A] 36, 18-34 (1997); Eckert et al., Loc. Cit .; Weckermann and Wawroschek, loc. Cit.).
  • BPH only develops in the presence of biologically active male sex hormones. BPH is practically never observed in men who had to undergo castration before the age of 40 or who have no or only insufficient androgen formation in the gonads due to an underactive pituitary gland. Likewise, in the event of a congenital defect or a lack of androgen receptors (e.g. testicular feminization), the normal development of the prostate and the formation of hyperplastic changes with increasing age do not occur. The most biologically important androgen in the prostate is dihydrotestosterone (DHT), which is produced locally under the influence of 5-alpha reductase from testosterone.
  • DHT dihydrotestosterone
  • DHT mainly stimulates the epithelial parts of BPH
  • inhibition of 5-alpha reductase leads to growth arrest or atrophy of the glandular part, but the stromal component of BPH is practically unaffected.
  • taking the 5-alpha reductase inhibitor finasteride results in a reduction in the prostatic DHT concentration of up to 85%, but the reduction in prostate size is only about 20% on average and also requires a period of up to 12 months , This effect is only clinically relevant if the prostate volume at the beginning of therapy is over 40 ml (see Geller, J. Pathogenesis and medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate (Suppl.) 2, 95-104 (1989 ); Weckermann and Wawroschek, loc.cit.).
  • epidermal growth factor [EGFJ, transforming growth factor- ⁇ , [TGF- ⁇ ], TGF-ß, basic fibroblast growth factor (bFGF), keratinocyte growth factor [KGF], nerve growth Factor [NGF], Insulin-like Growth Factor I [IGF-1] etc.) and their receptors.
  • BPH basic fibroblast growth factor
  • KGF keratinocyte growth factor
  • NGF nerve growth Factor
  • IGF-1 Insulin-like Growth Factor I
  • Prostate 28 392-405 (1996); Peehl, DM Celluiar biology of prostatic growth factors. Prostate (Suppl.) 6: 74-78 (1996); Peehl, DM and Seilers, RG Basic FGF, EGF, and PDGF modify TGFß-induction of smooth muscle cell phenotype in human prostatic stromal cells. Prostate 35, 125-134 (1998).
  • the invention is therefore based on the object of providing substances which, by inhibiting alphar adrenoceptors ( ⁇ i-antagonistic action) and by suppressing the growth factor-mediated cell proliferation (proliferation-inhibiting action) of epithelial and stromal cells, both the dynamic and the static Affect components of BPH positively and thus allow comprehensive treatment of BPH syndrome.
  • the object of the invention is also the provision of medicaments for the prophylaxis and treatment of BPH and of processes for their production and use.
  • X CN, COOR 4 , CONR 5 R 6 , COAryl, COalkyl, aryl, heteroaryl,
  • R 1 H, alkyl, arylalkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
  • R 2 and R 3 independently of one another H, hydroxy, alkoxy, benzyl,
  • R H, alkyl, [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl,
  • R 5 H, alkyl, alkoxyalkyl, alkoxy-oxoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino-oxoalkyl, aryl,
  • alkyl in all cases is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, preferably having 1 to 4 carbon atoms
  • alkoxy is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Atoms, preferably with one or two carbon atoms.
  • Aryl is also to be understood as meaning any substituted aryl radicals, for example halophenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl,
  • the compounds according to the invention are substituted by radicals or groups which contain basic nitrogen atoms, for example cyclic amine groups such as pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine, these compounds can be present either in the form of free bases or in the form of addition salts with pharmacologically acceptable acids, for example in Form of their hydrochloride or trifluoroacetate.
  • cyclic amine groups such as pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine
  • Preferred cinnamic acid nitrile derivatives are those compounds of general forms I in which the at least one [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl radical is a [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl radical is.
  • the compounds according to the invention are pharmacologically active; Their pharmacological effect is characterized by the simultaneous presence of an ⁇ T adrenoceptor-antagonistic active component and a proliferation-inhibiting active component.
  • the invention therefore also relates to medicaments which, as an active ingredient, contain, in addition to customary auxiliaries and additives, an amount of one or more of the compounds of general forms I according to the invention which is effective for the prophylaxis or treatment of BPH.
  • these medicaments can include, for example, water, vegetable oils, polyethylene glycols, glycerol esters, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline®, preservatives, wetting agents, emulsifiers, physiologically acceptable salts, buffer substances, colorants, flavorings and flavorings contain.
  • the choice of excipients depends on the desired application form such as. B. tablets, dragees, juices, ampoules, suppositories, ointments or sprays.
  • the compounds according to the invention can also be administered in a mixture with other known active compounds.
  • the compound (E) -1 - [2-cyano-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-oxo-2-propenyl] -4-phenylpiperazine is known from A. Gazit et al., J. Med Chem. 34, pp. 1896-1907 (1991) (there compound no. 68).
  • This known compound differs from the compounds of the general formula I according to the invention in that it contains a [4-phenyl-1-piperazinyl] radical, but not at least one [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl -Rest.
  • a proliferation-inhibiting effect is described for the known compound, it is not known whether this compound also has an ⁇ i-antagonistic effect.
  • the invention finally also relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula I in which a benzaldehyde of the general formula II, in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, with a substituted acetonitrile of the general formula III, in which X has the meaning given above, is implemented under conditions known for Knoevenagel condensations, ie aldol condensations.
  • the Knoevenagel condensation can be carried out with or without a catalyst.
  • Piperidine, ammonium acetate, ⁇ -alanine or glacial acetic acid serve as catalysts.
  • R 1 [4- (2-alkoxyphenyl) -1-piperazinyl] alkyl
  • R 2 and R 3 independently of one another H, hydroxy, alkoxy with 1 - 4, preferably 1 - 2 C-
  • Atoms, benzyl are new reactive intermediates for the preparation of the compounds of general formula I, in which R 1 , R 2 and R 3 have the corresponding meanings. These intermediates are also the subject of the invention.
  • Process A The benzaldehyde of the general formula II correspondingly substituted with R 1 to R 3 , if appropriate released from its hydrochloride, 0.9 to 2.0 equivalents of the acetonitrile of the general formula III substituted with X and optionally a catalytic amount of piperidine are dissolved in ethanol, methanol , 2-propanol or TBME 2 h to 3 d at 50 ° C to boiling temperature.
  • the product is worked up by filtering off the product, by evaporation or by partitioning between ethyl acetate or chloroform and water. Purification is carried out by chromatography, recrystallization and / or salt formation using method C.
  • Process B The benzaldehyde of the general formula II substituted with R 1 to R 3 , if appropriate released from its hydrochloride, 0.9 to 1.1 equivalents of the Acetonitrile of the general formula III corresponding to X and optionally a catalytic amount of piperidine and / or glacial acetic acid are stirred in toluene for 2 to 24 hours on a water separator under reflux. The mixture is worked up by evaporating the reaction solution. Purification is carried out by chromatography, recrystallization and / or salt formation using method C.
  • Process C The base prepared by process A or B is dissolved in ethanol, 2-propanol or acetone and 1 to 3 equivalents of a solution of hydrogen chloride in 2-propanol or aqueous hydrochloric acid are added.
  • the hydrochloride is suctioned off or concentrated and purified by recrystallization.
  • Method E 2.0 to 2.4 equivalents of potassium hydroxide are added to 1.0 to 1.2 equivalents of the appropriately substituted 1- (3-chloropropyl) -4- (2-alkoxyphenyl) piperazine dihydrochloride in ethanol or 1-propanol.
  • potassium iodide 1.0 to 1.2 equivalents of potassium carbonate
  • the inorganic material is filtered off and the filtrate is spun in.
  • Working up is carried out by extraction with ethyl acetate or TBME and renewed filtration and / or by partitioning between ethyl acetate or TBME and water. It is cleaned by recrystallization or salt formation according to method C.
  • Process F 1.0 equivalent of isovanillin, 1.5 equivalents of 1-bromo-2-chloroethane or 1, 4-dibromobutane and 1.5 equivalents of potassium carbonate are stirred in 2-butanone at boiling temperature for 4 to 20 h. The inorganic material is filtered off and the filtrate is spun in. The purification is carried out by chromatography and / or recrystallization.
  • Process G The amine HNR 5 R 6 , optionally released from its hydrochloride, is reacted with 1.0 to 1.05 equivalents of methyl cyanoacetate in methanol, ethanol or without solvent for 15 min to 28 h at room temperature to 100 ° C. After cooling, the mixture is optionally rotated in and purified by recrystallization.
  • Method H The alcohol H ⁇ R 4 is heated with 5 equivalents of methyl cyanoacetate to 80 ° C. for 7 hours at a slightly reduced pressure. After cooling, it is purified by column chromatography and subsequent recrystallization.
  • the cell homogenate was centrifuged for 10 min at 50,000 g (4 ⁇ C) and the pellet resuspended in ice-cold homogenization buffer. After renewed centrifugation (10 min at 4 ° C. and 50,000 g), the cell membranes were in a 10-fold volume of binding buffer (50 mM Tris-HCl, 0.5 mM Na-EDTA, 0.01% ascorbic acid, 10 ⁇ M pargyline, pH 7, 4) and stored in portions (1 ml) at -80 ° C
  • the substances were dissolved in 150 ⁇ l binding buffer using DMSO and together with 50 ⁇ l brain cell membranes (2.5 mg / ml protein) and 50 ⁇ l 3 H-Prazos ⁇ n (300 pM, specific activity 80 Ci / mmol) in Binding buffer incubated for 45 min at room temperature. The non-specific binding was determined in the presence of 2 ⁇ M phentolamine.
  • the reaction mixture was then filtered through glass fiber filters (type GF / B) which had been pretreated overnight with polyethyleneimine (0.2% in distilled water). After washing four times with 3 ml of ice-cold binding buffer, the filters were dried at 60 ° C. for 1 h.
  • DMEM modified Eagle's Medium
  • FCS fetal calf serum
  • FCS fetal calf serum
  • FCS fetal calf serum
  • the cells were detached from the ground with trypsin / EDTA and then harvested with a cell harvester (Inotech) on glass fiber filter (type G-10, ICH-201).
  • a cell harvester Inotech
  • the incorporation of 3 H-thymid into newly synthesized DNA was carried out with the aid of a linear analyzer (LB 2842, Berthold).
  • the degree of the anti-proactive effect of the substances was determined in each case in comparison to the solvent controls examined at the same time
  • the finely powdered substances are mixed homogeneously and filled into size 2 hard gelatin capsules in an amount of 200 mg per capsule.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Zimtsäurenitrile der Formel (I) mit X = CN, COOR?4, CONR5R6¿, COAryl, COAlkyl, Aryl, Heteroaryl, R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl, R?2 und R3¿ = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl, R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy-oxoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Amino-oxoalkyl, Aryl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl, Morpholinoalkyl, Furanyalkyl, Thienylalkyl, R6 = H, Alkyl, oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R?1, R4 oder R5¿ ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl-Rest ist, sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren. Die Verbindungen sind als Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung der benignen Prostatahyperplasie wirksam. Verfahren zur Herstellung der Zimtsäurenitrile werden ebenfalls vorgeschlagen; dabei wird ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem passend substituierten Acetonitril einer Knoevenagel-Kondensation unterworfen.

Description

Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist mit Abstand die wichtigste urologische Erkrankung von Männern.
Histologisch handelt es sich bei der BPH um ein benignes Wachstum von epithelialen und stromalen Anteilen der Prostata, bei dem es durch Vergrößerung des Organs zu Harnabflußstörungen kommt, die mit Symptomen wie Pollakisurie und Nykturie sowie unvollständiger und verzögerter Blasenentleerung einhergehen. In fortgeschrittenem Stadium kann es infolge der Rückstauung von Harn zu Niereninsuffizienz und Urämie kommen. Bedingt durch Sekretstauungen und Harnverhaltungen entwickeln sich außerdem häufig eine abakterielle Prostatitis, Kongestionen und rezidivierende Harnwegsinfektionen, die neben den obstruktiven Beschwerden für irritative Miktionsstörungen verantwortlich sind. Zunehmend wird deshalb auch von einem BPH-Symdrom oder "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)" gesprochen. Ätiologie und Pathogenese der BPH sind noch weitgehend ungeklärt.
Das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten der BPH reicht von einer abwartenden Haltung ("watchful waiting") bis zur offenen Prostataadenomektomie. Zunehmende Bedeutung gewinnen jedoch medikamentöse Therapieansätze. Neben Phytopharmaka, die häufig bei leichteren Krankheitsstadien eingesetzt werden, werden vor allem Alpha Antagonisten und 5-Alpha-Reduktasehemmer als Arzneimittel zur Behandlung der BPH verwendet (vgl. Eckert, R.E., et al., Zelluläre Grundlage der dynamischen, infravesikalen Obstruktion im Rahmen einer benignen Prostatahyperplasie; Rolle von Alpharezeptorenblockem und zyklischen Nukleotiden, Akt. Urol. 29, 252-260 (1998); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Medikamentöse Therapie des benignen Prostatahyperplasie-Syndroms. Münch. med. Wschr. 141 , 54-58 (1999); Weckermann, D. und Wawroschek, F. Interventionelle Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Münch. med. Wschr., 141 , 59-63 (1999).
Der Einsatz von AlpharAntagonisten beruht auf der Ansicht, daß die Obstruktion der ableitenden Harnwege bei der BPH neben einer statischen Komponente, die durch die vergrößerte Prostata hervorgerufen wird, zusätzlich auf einer dynamischen Komponente beruht, die durch einem erhöhten Tonus der glatten prostatischen Muskulatur hervorgerufen wird. In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, daß die dynamische Obstruktion bei der BPH offenbar durch eine gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Neuronen vermittelt wird. Es ist heute generell akzeptiert, daß in der Prostata vorwiegend Alpha1A-Adrenozeptoren exprimiert werden. Die klinische Effektivität der Blockade von Alpha-Adrenozeptoren bei der Behandlung der BPH wurde ursprünglich durch Verwendung des unspezifischen Antagonisten Phenoxybenzamin demonstriert. Wegen der erheblichen kardiovaskulären Nebenwirkungen wurden in den vergangenen Jahren eine Reihe von sogenannten uroselektiven AlphaιA-Blockern entwickelt, die wesentlich besser verträglich sind. Die Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, daß diese Substanzen im Vergleich zu Placebo eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung der Symptome und des maximalen Harnflusses bewirken. Vorteil der Alphablocker ist ihr rascher Wirkungseintritt, die Wachstumpotenz der Prostata bleibt durch diese Substanzen aber unbeeinflußt (vgl. Heimbach, D. und Müller, S.C. Die Behandlung der BPH mit α Adrenozeptorantagonisten. Urologe [A] 36, 18-34 (1997); Eckert et al., loc. cit.; Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).
Grundsätzlich entwickelt sich eine BPH nur in Anwesenheit biologisch aktiver männlicher Geschlechtshormone. Bei Männern, die sich vor dem 40. Lebensjahr einer Kastration unterziehen mußten oder bei denen aufgrund einer Unterfunktion der Hypophyse keine bzw. nur eine unzureichende Androgenbildung in den Gonaden erfolgt, wird praktisch nie eine BPH beobachtet. Ebenso unterbleibt bei einem angeborenen Defekt oder einem Fehlen von Androgenrezeptoren (z.B. testikuläre Feminisierung) die normale Entwicklung der Prostata und die Ausbildung hyperplastischer Veränderungen mit zunehmendem Alter. Das biologisch wichtigste Androgen in der Prostata ist Dihydrotestosteron (DHT), das lokal unter dem Einfluß der 5-Alpha-Reduktase aus Testosteron gebildet wird. Da DHT vor allem die epithelialen Anteile der BPH stimuliert, gelingt es durch Hemmung der 5-Alpha- Reduktase einen Wachstumsstillstand bzw. eine Atrophie des Drüsenanteils zu erreichen, die stromale Komponente der BPH wird aber praktisch nicht beeinflußt. Zum Beispiel kommt es bei der Einnahme des 5-Alpha-Reduktasehemmers Finasterid zu einer Reduzierung der prostatischen DHT-Konzentration von bis zu 85 %, die Verringerung der Prostatagröße beträgt durchschnittlich aber nur ca. 20 % und benötigt außerdem einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten. Klinisch relevant ist dieser Effekt im wesentlichen nur dann, wenn das Prostatavolumen zu Beginn der Therapie bei über 40 ml liegt (vgl. Geller, J. Pathogenesis and medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate (Suppl.) 2, 95-104 (1989); Weckermann und Wawroschek, loc. cit.).
Obwohl Androgenen eine zentrale Rolle sowohl bei der normalen Entwicklung und Funktion der Prostata als auch bei der Ausbildung einer BPH zukommt, sind männliche Geschlechtshormone für sich alleine nicht ausreichend, um ein Wachstum von Prostatazellen auszulösen. Zahlreiche experimentelle Untersuchungen lassen vermuten, daß die wachstumsstimulierenden Effekte von Androgenen in vivo über die lokale Synthese von Wachstumsfaktoren vermittelt werden, und daß Störungen der para- und autokrinen Mechanismen der Wachstumskontrolle innerhalb der epithelialen und stromalen Anteile der Prostata maßgeblich an der Entstehung der BPH beteiligt sind. Tatsächlich wurden in der Prostata eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (z.B. Epidermal Growth Factor [EGFJ, Transforming Growth Factor-α, [TGF-α], TGF-ß, basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Keratinocyte Growth Factor [KGF], Nerve Growth Factor [NGF], Insulin-like Growth Factor I [IGF-1] etc.) und deren Rezeptoren nachgewiesen. Da die BPH sehr häufig mit entzündlichen Reaktionen einhergeht, denen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese beigemessen wird, kommt Platelet-derived Growth Factor (PDGF), der z.B. von Fibroblasten, Thrombozyten und Leukozyten freigesetzt wird, vermutlich eine besondere Bedeutung für die Proliferation von Prostatazellen zu (vgl. Vlahos, C.J., et al., Platelet- derived growth factor induces proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells. J. Cell. Biochem. 52, 404-413 (1993); Desgrandchamps, F. und Teillac, P. The role of growth factors in the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. Biomed. Pharmacother. 48 (Suppl. 1), 19s-23s (1994); Sciarra, F., et al., Regional distribution of epidermal growth factor, testosterone and dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia tissue. Urol. Res. 23, 387-390 (1995); Claesson-Welsh, L. Mechanism of action of platelet-derived growth factor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 28, 373-385 (1996); Culig, Z., et al., Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors. Prostate 28, 392-405 (1996); Peehl, D.M. Celluiar biology of prostatic growth factors. Prostate (Suppl.) 6, 74-78 (1996); Peehl, D.M. und Seilers, R.G. Basic FGF, EGF, and PDGF modify TGFß-induction of smooth muscle cell phenotype in human prostatic stromal cells. Prostate 35, 125-134 (1998).
Wachstumsfaktoren vermitteln ihre biologische Wirkung durch Bindung an spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche, die über intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität verfügen. Nach Bindung des Liganden kommt es zur Phosphorylierung von Tyrosinresten an der intrazellulären Rezeptordomäne und anderer Zielproteine, die anschließend eine Kaskade von intrazellulären Reaktionen auslöst. Dazu gehören die Stimulation der Protein- und DNA-Synthese sowie die Aktivierung der Zellproliferation. Inhibitoren von Rezeptor- Tyrosinkinase werden deshalb als vielversprechende Substanzen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen angesehen, die mit einer erhöhten Zellproliferation einhergehen (z.B. Krebs, Atherosklerose, Psoriasis) (vgl. Levitzki, A. und Gazit, A. Tyrosine kinase Inhibition: An approach to drug development. Science 267, 1782- 1788 (1995); Traxler, P. und Lydon, N. Recent advances in protein tyrosine kinase inhibitors. Drugs Fut. 20, 1261-1274 (1995)). Wenig Aufmerksamkeit wurde diesem Wirkprinzip bisher aber bei der Therapie der BPH entgegengebracht.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Substanzen zur Verfügung zu stellen, die durch Hemmung von AlpharAdrenozeptoren (αi-antagonistische Wirkung) und durch Unterdrückung derWachstumsfaktor-vermittelten Zellproliferation (proliferations-hemmende Wirkung) von Epithel- und Stromazellen sowohl die dynamische als auch die statische Komponente der BPH positiv beeinflussen und damit eine umfassende Behandlung des BPH-Syndroms erlauben. Aufgabe der Erfindung ist ferner die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der BPH und von Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch substituierte Zimtsäurenitrile der allgemeinen Formel I,
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl, COAlkyl, Aryl, Heteroaryl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl,
R = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy-oxoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Amino-oxoalkyl, Aryl,
Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl, Morpholinoalkyl, Furanylalkyl,
Thienylalkyl, R6 = H, Alkyl oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1 , R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest ist.
Bei den vorstehenden Definitionen der allgemeinen Formel I ist unter "Alkyl" in allen Fällen ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 - 4 C- Atomen, und unter "Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise mit einem oder zwei C-Atomen, zu verstehen. Unter „Aryl" sind auch ggf. substituierte Arylreste zu verstehen, beispielsweise Halogenphenyl, Alkylphenyl, Alkoxyphenyl,
Trifluormethylphenyl. Dies gilt sinngemäß auch für „COAryl", „Arylalkyl", „Heteroaryl" (= Arylrest, worin mindestens ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom, z. B. Stickstoff im Falle des Pyridins, ersetzt ist), etc.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reste oder Gruppen substituiert sind, die basische Stickstoffatome enthalten, beispielsweise cyclische Amingruppen wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, können diese Verbindungen entweder in Form freier Basen oder aber in Form von Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Hydrochloride oder Trifluoroacetate.
Bevorzugte Zimtsäurenitril-Derivate sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formen I, bei denen der mindestens eine [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl-Rest ein [4-(2- Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl-Rest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam; ihre pharmakologische Wirkung ist gekennzeichnet durch das gleichzeitige Vorhandensein einer αTAdrenozeptoren-antagonistischen Wirkungskomponente und einer proliferationshemmenden Wirkungskomponente. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die als Wirkstoff, neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, eine für die Prophylaxe oder Behandlung der BPH wirksame Menge an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formen I enthalten.
Als pharmakologisch inerte Hilfsstoffe können diese Arzneimittel zum Beispiel Wasser, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Glycerinester, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline®, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, physiologisch unbedenkliche Salze, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Aromastoffe enthalten. Die Wahl der Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Applikationsform wie z. B. Tabletten, Dragees, Säfte, Ampullen, Suppositorien, Salben oder Sprays ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen bekannten Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Verbindung (E)-1 -[2-Cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1 -oxo-2-propenyl]-4-phenyl- piperazin ist bekannt aus A. Gazit et al., J. Med. Chem. 34, S. 1896-1907 (1991) (dort Verbindung Nr. 68). Diese bekannte Verbindung unterscheidet sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß sie zwar einen [4-Phenyl-1-piperazinyl]-Rest enthält, nicht aber mindestens einen [4-(2-Alkoxyphenyl)-1 - piperazinyl]alkyl-Rest. Für die bekannte Verbindung wird zwar eine proliferations- hemmende Wirkung beschrieben, es ist jedoch nicht bekannt, ob diese Verbindung auch eine αi-antagonistische Wirkung besitzt.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bedingungen umgesetzt wird, die für Knoevenagel- Kondensationen, d.h. Aldolkondensationen, bekannt sind.
( II ) ( III ) - H2O
Dabei kann die Knoevenagel-Kondensation mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren dienen beispielsweise Piperidin, Ammoniumacetat, ß-Alanin oder Eisessig.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden, soweit sie nicht bekannt und / oder kommerziell erhältlich sind, durch Alkylierung des entsprechend mit R1, R2 und R3 substituierten Benzaldehyds, worin R1 = H ist und R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenid R1Hal oder einem Sulfonsäureester R1OSO2Alkyl bzw. R1OSO2Aryl hergestellt.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R1 = [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4, vorzugsweise 1 - 2 C-
Atomen, Benzyl, bedeuten, sind neue reaktive Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 die entsprechenden Bedeutungen besitzen. Diese Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III mit X = CONR5R6 werden durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel III mit X = COOR4, worin R4 Methyl oder Ethyl bedeutet, mit dem entsprechenden Amin HNR5R6 hergestellt. Ester der allgemeinen Formel III mit X = COOR4 mit R4 = [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl erhält man durch Umesterung des entsprechenden Methylesters mit dem Alkohol R4OH.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen und pharmakologischen Untersuchungen näher erläutert.
Die im nachfolgenden Text verwendeten Abkürzungen bedeuten: TBME = tert.-Butyl- Methylether und PE = Petrolether.
I. Beispiele 1 bis 72 für Endprodukte der allgemeinen Formel I
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 1 bis 72 näher beschriebenen Verbindungen wurden folgende Verfahren benutzt:
Verfahren A: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 0.9 bis 2.0 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und ggf. eine katalytische Menge Piperidin werden in Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder TBME 2 h bis 3 d bei 50 °C bis Siedetemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren des Produkts, durch Eindampfen oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder Chloroform und Wasser. Gereinigt wird durch Chromatographie, Umkristallisation und/oder Salzbildung nach Verfahren C.
Verfahren B: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, 0.9 bis 1.1 Äquivalente des entsprechend mit X substituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls eine katalytische Menge Piperidin und/oder Eisessig werden in Toluol 2 bis 24 h am Wasserabscheider unter Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eindampfen der Reaktionslösung. Gereinigt wird durch Chromatographie, Umkristallisation und/oder Salzbildung nach Verfahren C.
Verfahren C: Die nach dem Verfahren A oder B hergestellte Base wird in Ethanol, 2- Propanol oder Aceton gelöst und mit 1 bis 3 Äquivalenten einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol oder wässriger Salzsäure versetzt. Man saugt das Hydrochlorid ab oder engt ein und reinigt durch Umkristallisation.
Verfahren D: Der entsprechend mit R1 bis R3 substituierte tert.-Butylester der allgemeinen Formel I (X = COOC(CH3)3) wird in Trifluoressigsäure einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand umkristallisiert.
*
to
II
M
li
m
/S
II. Beispiele 73 bis 83 für Vorprodukte der allgemeinen Formel II
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 73 bis 83 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt:
Verfahren E: Zu 1.0 bis 1.2 Äquivalenten des entsprechend substituierten 1-(3- Chlorpropyl)-4-(2-alkoxyphenyl)piperazin Dihydrochlorids in Ethanol oder 1-Propanol werden 2.0 bis 2.4 Äquivalente Kaliumhydroxid gegeben. Nach Zugabe von 0.1 bis 0.4 Äquivalenten Kaliumiodid, 1.0 bis 1.2 Äquivalenten Kaliumcarbonat und 0.9 bis 1.0 Äquivalenten des entsprechend mit R2 bis R3 substituierten Benzaldehyds (R = H) der allgemeinen Formel II wird 2 bis 24 h bei Siedetemperatur unter Rückfluß gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Ethylacetat oder TBME und erneuter Filtration und/oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat oder TBME und Wasser. Gereinigt wird durch Umkristallisation oder Salzbildung nach Verfahren C.
Verfahren F: 1.0 Äqivalent Isovanillin, 1.5 Äquivalente 1-Brom-2-chlorethan bzw. 1 ,4- Dibrombutan und 1.5 Äquivalente Kaliumcarbonat werden in 2-Butanon 4 bis 20 h bei Siedetemperatur gerührt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie und/oder Umkristallisation. 1.0 Äquivalente des so hergestellten 3-(Haiogenalkoxy)-4-methoxybenzaldehyds, 1.0 Äquivalent 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 1.5 bis 2.0 Äquivalente Kaliumhydrogen-carbonat und 0.1 Äquivalent Kaliumiodid werden in Dimethylformamid 9 bis 20 h bei 70 bis 80 °C gerührt Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Ethylacetat und erneuter Filtration oder durch Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser Gereinigt wird durch Chromatographie und Salzbildung nach Verfahren C
I) III. Beispiele 84 bis 95 für Vorprodukte der allgemeinen Formel III
Zur Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen 84 bis 95 näher beschriebenen Verbindungen wurde folgendes Verfahren benutzt:
Verfahren G: Das Amin HNR5R6, gegebenenfalls aus seinem Hydrochlorid freigesetzt, wird mit 1.0 bis 1.05 Äquivalenten Cyanessigsäuremethylester in Methanol, Ethanol oder ohne Lösungsmittel 15 min bis 28 h bei Raumtemperatur bis 100 °C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird gegebenenfalls einrotiert und durch Umkristallisation gereinigt.
Verfahren H: Der Alkohol HÖR4 wird mit 5 Äquivalenten Cyanessigsäuremethylester 7 h bei leichtem Unterdruck auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Säulenchromatographie und nachfolgende Umkristallisation gereinigt.
I*
Pharmakologische Untersuchungen
A Die pharmakolgische Prüfung der Substanzen auf Wechselwirkung mit Alpha^ Adrenozeptoren erfolgte mit einem Rezeptorbindungsassay unter Verwendung von Ratten-Gehimzellmembranen. Zur Praparation der Zellmembranen wurden mannliche Sprague-Dawley-Ratten (150-250 g) in CO2-Narkose euthanasiert und die Gehirne (ohne das Kleinhirn) entnommen Nach Entfernung von anhaftendem Blut und Hirnhauten wurden die Gehirne unmittelbar anschließend in einem 10fachen Volumen eiskaltem Homogenisierungspuffer (50 mM Tris-HCI, pH 7,4) aufgenommen und mit einem eisgekühlten Glashomogenisator homogenisiert. Das Zellhomogenat wurde für 10 min bei 50.000 g (4 βC) zentrifugiert und das Pellet in eiskaltem Homogenisierungspuffer resuspendiert. Nach erneuter Zentnfugation (10 min bei 4 °C und 50.000 g) wurden die Zellmembranen in einem 10fachen Volumen Bindungspuffer (50 mM Tris-HCI, 0,5 mM Na-EDTA, 0,01 % Ascorbinsaure, 10 μM Pargylin, pH 7,4) aufgenommen und in Portionen (1 ml) bei -80°C aufbewahrt
Für den Rezeptorbindungsassay wurden die Substanzen unter Verwendung von DMSO in 150 μl Bindungspuffer gelost und zusammen mit 50 μl Gehirnzellmembranen (2,5 mg/ml Protein) und 50 μl 3H-Prazosιn (300 pM, spez. Aktivität 80 Ci/mmol) in Bindungspuffer für 45 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Bestimmung der unspezifischen Bindung erfolgte in Anwesenheit von 2 μM Phentolamin. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Glasfaserfiiter (Typ GF/B), die über Nacht mit Polyethylenimine (0,2 % in Agua dest.) vorbehandelt worden waren, gefiltert. Nach viermaligem Waschen mit jeweils 3 ml eiskaltem Bindungspuffer wurden die Filter für 1 h bei 60 °C getrocknet. Die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität erfolgte nach Überführung der Filter in 4 ml Szintillationsflussigkeit (Quickszint) in einem Beta-Counter. Die Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Prazosιn an Alpha1-Adenozeptoren wurde in Prozent einer parallel untersuchten Losungsmittelkontrolle kalkuliert
B Der Einfluß der Substanzen auf die Wachstumsfaktor-induzierte Zellproliferation wurde an NIH-3T3 Mausfibroblasten untersucht. Die Zellen wurden in Dulbecco's
»3 modifiziertem Eagle's Medium (DMEM) mit Zusatz von 10 % fötalem Kalberserum (FKS), 2 mM Glutamin und Antibiotika/Antimykotika-Losung kultiviert Der Wechsel des Kulturmediums erfolgt regelmäßig zweimal wöchentlich Vier Tage nach der letzten Subkultivierung wurden die adherenten Zellen mit Trypsin/EDTA vom Boden der Zellkulturflasche abgelost und in einer Dichte von 50 000 Zellen pro ml in DMEM mit Zusatz von 0,5 % FKS resuspendiert Die Zellen wurden in einem Volumen von 200 μl pro Vertiefung in F-Boden Mikrotiterplatten überfuhrt und für 96 h inkubiert Nach Wechsel des Medium (DMEM ohne FKS) und Zugabe der Substanzen erfolgte 60 min spater die Restimulation der Zellproliferation durch Zugabe von 10 ng/ml rekombinantem humanem Platelet-derived Growth Factor-BB (PDGF-BB) Anschließend wurden die Zellen erneut für 24 h bei 37 °C im Brutschrank kultiviert Sechs Stunden vor der Zellernte wurde pro Testansatz 0,5 μCi Methyl-3H-Thymιdιn zugegeben Nach Ablauf der 24stundιgen Inkubationsperiode wurden die Mikrotiterplatten 5 min bei 400 g zentπfugiert und die Zelluberstande vorsichtig abpipettiert Die Zellen wurden mit Trypsin/EDTA vom Boden gelost und dann mit einem Zellharvester (Inotech) auf Glasfaser-Filter (Type G-10, ICH-201) geerntet Die Messung des Einbaues von 3H-Thymιdιn in neu synthetisierte DNA erfolge mit Hilfe eines Linear-Analyser (LB 2842, Berthold) Der Grad der anti-pro ferativen Wirkung der Substanzen wurde jeweils im Vergleich zu gleichzeitig untersuchten Losungsmittelkontrollen ermittelt
Z\
Beispiele für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen der erfindungsgemäßen Substanzen:
A. Tabletten:
Zur Herstellung von Tabletten, die je nach gewünschter Wirkungsstärke 0.5 bis 50 mg
Wirkstoff enthalten, benötigt man
erfindungsgemäße Substanz 20 bis 2 000 g
Zellulosepulver 2 000 g
Maisstärke 1 200 g kolloide Kieselsäure 80 g
Magnesiumstearat 20 g
Milchzucker ad 10 000 g
Der Wirkstoff wird gegebenenfalls gemahlen, mit den Hilfsstoffen homogen vermischt und in der üblichen Weise zu Tabletten von je 250 mg Gewicht und 9 mm Durchmesser verpreßt. Falls gewünscht, werden die Tabletten mit einem Filmüberzug versehen.
B. Kapseln:
Zur Herstellung von Kapseln, die je nach gewünschter Wirkuπgsstärke 0.5 bis 50 mg
Wirkstoff enthalten, benötigt man
erfindungsgemäße Substanz 50 bis 5 000 g
Maisstärke 2 000 g kolloide Kieselsäure 300 g
Magnesiumstearat 50 g
Zellulosepulver ad 20 000 g
Die feingepulverten Stoffe werden homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 2 in der Menge von 200 mg pro Kapsel abgefüllt.
U

Claims

Patentansprüche
1. Zimtsäurenitrile der allgemeinen Formel I,
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
X = CN, COOR4, CONR5R6, COAryl, COAlkyl, Aryl, Heteroaryl,
R1 = H, Alkyl, Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl,
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl,
R4 = H, Alkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1 -piperazinyl]alkyl,
R5 = H, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy-oxoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Amino-oxoalkyl, Aryl,
Arylalkyl, [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl, Morpholinoalkyl, Furanylalkyl,
Thienylalkyl, R6 = H, Alkyl oder NR5R6 gemeinsam = cyclisches Amin wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, subst. Piperazin, wobei mindestens einer der Reste R1 , R4 oder R5 ein [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]-alkyl-Rest ist, sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Zimtsäurenitrile nach Anspruch 1 , worin der mindestens eine [4-(2-Alkoxyphenyl)-1- piperazinyl]alkyl-Rest ein [4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl-Rest ist.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine für die Prophylaxe oder Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) wirksame Menge an mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung der Zimtsäurenitrile gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel II
£3
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem substituierten Acetonitril der allgemeinen Formel III
worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Wasseraustritt zu einer Verbindung der allgem. Formel I
kondensiert und in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzaldehyd und das Acetonitril in einem organischen Lösemittel gelöst werden und die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 50°C und der Siedetemperatur während 2 Stdn. bis 3 Tagen durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß dem Reaktionsgemisch ein cyclisches Amin als Katalysator zugegeben wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsprodukt mit einer wäßrigen Lösung einer pharmakologisch verträglichen Säure versetzt und das gebildete Säureadditionssalz abgetrennt wird.
9. Reaktive Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
m
worin
R )1 = [4-(2-Alkoxyphenyl)-1-piperazinyl]alkyl
R2 und R3 = unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4, vorzugsweise mit 1 - 2
C-Atomen, Benzyl, bedeuten.
t5
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