CN102940640A - 罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途 - Google Patents

罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途 Download PDF

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李小羿
G·毕安褀
张国辉
戴向荣
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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途。

Description

罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途。
背景技术
高血压病是一种严重危害人类身体健康最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重要公共卫生问题，可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的95%以上。
原发性高血压是一种多因子的复杂疾病，是颈动脉粥样硬化的危险因素，随着高血压分级增高、病程延长、颈动脉内中膜增厚及斑块发生，最终形成颈动脉狭窄。原发性高血压患者除血压异常升高外，往往伴有血脂、血糖代谢异常，以及炎症激活和血管内皮功能损伤，最终直接的靶器官损伤就是心、脑、肾，以致发生高血压性心脏病、肾小动脉硬化、肾功能减退、脑动脉硬化、心力衰竭、眼底病变以及脑血管意外等一系列并发症，严重威胁生命。
原发性高血压及相关的器官损伤的机制包括：α-内收蛋白（adducin）变异突变及高浓度的内源性哇巴因（ouabain）。内收蛋白是一种异源二聚体细胞骨架蛋白，由α螺旋及β和γ折叠组成。在鼠和人体中，α螺旋的突变会激发肾脏管状细胞Na-K泵和ATP合成酶活性，增加肾脏对Na的再吸收，最终导致高血压。哇巴因是由下丘脑、肾上腺释放的一类激素。在肾脏管状细胞中，哇巴因可以调节Na-K-ATP酶活性，并调节尿钠排泄。血浆中的哇巴因水平随着突变的内收蛋白α螺旋等位基因的复制本的增加而升高。内收蛋白α螺旋突变导致高血压的致病机制在于Gly460Trp突变，该突变是多态性的，并且其与哇巴因的相互作用为高血压的治疗提供了药学基础。
任何能特异性影响这些相关机制的治疗手段均可能降低这些患者的血压。罗他夫辛为一种毛地黄毒素衍生物，可选择性置换结合在Na-K-ATP酶受体的毒毛花苷，且不会影响其他调节血压或激素的受体功能，可：a）在纳摩尔浓度条件下选择性阻断由高血压α-内收蛋白等位基因和细胞基质中哇巴因低浓度所致的Na-K-ATP酶的增多；b）能在IC50为2.5×10-5M的条件下抑制离体和纯化的试验犬肾脏Na-K-ATP酶；c）在MHS大鼠和哇巴因依赖性高血压大鼠中降低血压和提高肾脏Na-K-ATP酶活性。而罗他夫辛不影响血压正常大鼠的血压或肾Na-K-ATP酶活性。所以，罗他夫辛是一种能有效平衡哇巴因引起的血压和Na-K泵活性变化的化合物，是一类新的抗压药物的原型，对伴随内源性哇巴因水平增加和Na-K泵变化的高血压有效。
但是，目前罗夫他辛治疗高血压患者仅中度减少心血管危险，高血压控制不够满意。
发明内容
本发明的目的是提供罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途，大量研究表明，罗他夫辛对特定基因谱的患者人群有效，这些基因谱与内收蛋白和哇巴因的调节基因有关。
罗他夫辛，化学名称：17β-（3-呋喃基）-5β-雄[甾]烷-3β，14β，17α-三醇，分子式：C23H34O4，相对分子质量：374.52，结构式如下：
Figure BDA00002537728400021
罗他夫辛的主要特征为：1)对由激素（哇巴因）或基因损伤（内收蛋白）引发的分子变异（肾脏Na-K-ATPase的正向调节）具有选择性作用，这意味着：2)对确定的患者具有靶向作用，3）剂量降低，4）副作用减少。
本发明对各种内收蛋白和哇巴因相关基因变异型患者的详细分析发现，罗他夫辛治疗后SBP的降低程度受到内收蛋白和哇巴因相关的基因多态性的影响，对携带表中相关突变型基因的患者治疗作用明显。
在具体实施方式中，本发明研究了罗他夫辛对涉及α-内收蛋白和哇巴因蛋白表达、合成或转运的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3缺陷型的治疗效果。具体地，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为LSS rs2254524AA，结果显示，罗夫他辛对携带突变型LSS rs2254524AA的患者的治疗效果明显高于野生型CC患者，其差异具统计学意义。
在具体实施方式中，本发明还研究了所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为基因型1（HSD19-rs4309483、MDR1-rs2131127、ADD2-rs10502933、LSS-WNK1+ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1+rs16893522、rs3315088、rs2461911、rs16877182、rs12513375）、基因型2（ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1）或基因型3（rs16893522、rs3315088、rs2461911、rs16877182、rs12513375），结果显示，罗他夫辛对上述基因谱的患者人群有效，这些基因谱与内收蛋白和哇巴因的调节基因有关。
在具体实施方式中，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为LSSrs2254524AA&ADD1rs4961GT+TT、ADD1rs4961GT+TT&ADD3rs3731566GG、LSS rs2254524CA+AA&MDR1rs1045642CC或MDR1rs1045642TT&HSD3B1rs10923835AT+TT，结果显示，罗他夫辛治疗后SBP的降低程度受到内收蛋白和哇巴因相关的基因多态性的影响，对携带上述突变型基因的患者治疗作用明显。即使对多重比较进行校正后，这种基因对罗他夫辛治疗作用的影响依然存在。
本发明公开了用罗他夫辛制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物的用途，作为优选，所述药物为口服制剂；更优选地，所述药物为片剂、胶囊剂。
本发明公开了罗他夫辛在治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型高血压方面的用途，涉及与哇巴因的合成有关的LSS、HSD3B1基因或与哇巴因的转运有关的MDR1基因，或可能调节内收蛋白的活性的ADD1、ADD2和ADD3基因，其对携带相关突变基因型的原发性高血压患者疗效显著。
附图说明
图1为罗他夫辛治疗突变型AA、CA、野生型CC患者，结果显示SBP的降低程度受到LSS rs2254524基因多态性的影响。
具体实施方式
本发明公开了罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：罗他夫辛对不同内收蛋白基因型高血压患者的作用
在未经治疗的轻度原发性高血压患者中开展了一项先导性II期、多中心、非对照研究。研究分为3个连续4周的治疗阶段（每日0.1、1和5mg），共计耗时12周。
分析了0.1mg剂量组的25名受试患者、1mg剂量组的22名受试患者和5mg剂量组的21名受试患者，数据以各次随访第三次读取结果为准。比较每组患者（0.1、1和5mg）治疗前和治疗后的平均血压值进而分析罗他夫辛的治疗效应，分析方法为Student’s t检验。出现治疗反应的患者包括治疗后舒张压（DBP）≤90mmHg、收缩压（SBP）≤135mmHg和平均血压（MBP）≤105mmHg或DBP较基线降低10%以上的患者。
研究发现，出现治疗反应的患者比例在0.1、1和5mg剂量组分别为16%、31.5%和28%。此外，最高剂量罗他夫辛降低SBP的能力似乎更为突出，出现治疗反应的患者达到47%。
一个更重要的发现是，如下表所示，携带突变型内收蛋白调节基因的患者的治疗反应更为明显。
ΔMBP（mmHg）
0.1mg 1mg 5mg
突变型内收蛋白调节基因患者（n=15） -9.13 -6.47 -6.67
野生型内收蛋白调节基因患者（n=10） -3.60 -3.12 -3.07
实施例2：罗他夫辛对原发性高血压患者的效应与LSS r2254524基因多态性之间的关系
研究发现，携带突变型内收蛋白调节基因的新发高血压患者中哇巴因（EO）的水平较高，EO系统可在人体高血压发生过程中发挥增压作用，且可为极低剂量的罗他夫辛阻断，且基线EO高的患者在罗他夫辛治疗后血压降低的程度更高。
故我们对参与哇巴因合成的LSS的基因突变体进行研究。人体肾脏组织中，LSS rs2254524能影响LSS mRNA的表达，分析了SBP的降低与LSSrs2254524基因多态性之间的关系。
共有42名患者接受了为期3个月每天0.5mg罗他夫辛的治疗，其中突变型AA、CA、野生型CC患者的比例分别约为42%、28%、30%。研究发现，SBP的降低程度受到LSS rs2254524基因多态性的影响，如图1所示，对携带突变型AA的患者的治疗效果明显高于野生型CC患者。
实施例3：患者基因型与罗他夫辛治疗效应关系的研究
基于前述试验研究，我们进一步选择能影响相关蛋白间相互作用的基因突变体进行研究，这些突变体可能涉及哇巴因的合成（LSS、HSD3B1）或转运（MDR1），也可能调节内收蛋白的活性（ADD1和ADD3）。
与野生型CC和突变型AA LSS rs2254524相似，经野生型642V和突变型642L LSS rs2254524转染的人肾上腺皮质H295细胞中，突变型转染细胞内LSS mRNA和LSS蛋白表达显著减低，然而，相较于野生型642V转染细胞，突变型642L转染细胞的LSS活性和哇巴因水平较高。
HSD3B1涉及哇巴因合成，其单核苷酸多态性（SNPs）与血压变化相关。将其与MDR1RS1045642、LSS rs2254524和ADD1rs4961综合考虑时，HSD3B1rs10923823与MDR1rs1045642产生显著的相互作用，影响罗他夫辛的治疗作用。
已证实MDR1rs1045642可影响强心苷的跨膜转运以及肠细胞中涉及地高辛和哇巴因血浆水平变化的蛋白表达。
临床前研究发现，罗他夫辛能拮抗突变型人α-内收蛋白（Trp ADD1rs4961）对Src-Na-K-ATP酶和Na-K泵内吞作用，且不会影响野生型内收蛋白（Gly ADD1rs4961）的活性。由于内收蛋白在肾小管内以二聚体的方式发挥作用，因此ADD1rs4961和ADD3rs3761566间的相互作用尤其重要。已证实这两种基因的上位相互作用对人体血压存在影响。此外，ADD1的作用还受哇巴因血浆浓度水平的调节。
涉及哇巴因合成和转运的功能多态性基因可影响维持磷酸化作用的组织哇巴因水平。因此，组织哇巴因浓度的变化（伴或不伴变异的α-内收蛋白）可能是部分亚群患者出现高血压的可能作用机制。为了确定遗传异质性与组织哇巴因浓度和内收蛋白作用之间的关系，我们募集了至少含有上述1种基因组合的受试者参与研究。
入选的受试者（共计166名女性和244名男性受试者）的基线特征基本一致，平均年龄为48.4±7.9岁，收缩压和舒张压均值分别为150.4±7.6mmHg和93.0±7.3mmHg。将受试者随机分入5个不同的剂量组（0.05、0.15、0.5、1.5或5.0mg/day），持续用药5周。
下表所示为上述相关突变基因型（单独或综合作用）对罗他夫辛治疗效应的影响：
Figure BDA00002537728400061
Figure BDA00002537728400071
全部患者的整体分析发现，无论患者是否曾接受过治疗，各剂量罗他夫辛和安慰剂治疗后受试者的SBP降低程度无统计学上显著性差异。对各种内收蛋白和哇巴因相关基因变异型患者的详细分析发现，罗他夫辛治疗后SBP的降低程度受到内收蛋白和哇巴因相关的基因多态性的影响，对携带表中相关突变型基因的患者治疗作用明显。即使对多重比较进行校正后，这种基因对罗他夫辛治疗作用的影响依然存在。
实施例4：可能携带变异基因的高血压患者中罗他夫辛与氯沙坦和氢氯噻嗪的对照研究
复杂疾病的基因学已经从一种单一基因、单一机制、单一临床症状（或表现型）的经典模式转变为多因素、多基因、多生物和环境影响相互交织发挥作用的新型模式。如下表所示，我们比较了不同基因谱对罗他夫辛、氯沙坦和氢氯噻嗪治疗作用的影响。
与上例类似，分别对各组轻度原发性高血压患者进行为期5周的罗他夫辛、安慰剂、氯沙坦和氢氯噻嗪的治疗，结果如下表所示。
Figure BDA00002537728400072
Figure BDA00002537728400081
注：数据以平均值±SE表示，括号中为各组的患者数。
结果表明，罗他夫辛对特定基因谱的患者人群有效，这些基因谱与内收蛋白和哇巴因的调节基因有关，与罗他夫辛的药物设计理念保持一致；而氯沙坦和氢氯噻嗪对不同基因谱患者的治疗效应无明显差异。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷为涉及α-内收蛋白和哇巴因蛋白表达、合成或转运的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3突变。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为LSS rs2254524AA。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为基因型1（HSD19-rs4309483、MDR1-rs2131127、ADD2-rs10502933、LSS-WNK1+ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1+rs16893522、rs3315088、rs2461911、rs16877182、rs12513375）、基因型2（ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1）或基因型3（rs16893522、rs3315088、rs2461911、rs16877182、rs12513375）。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为LSS rs2254524AA&ADD1rs4961GT+TT、ADD1rs4961GT+TT&ADD3rs3731566GG、LSSrs2254524CA+AA&MDR1rs1045642CC或MDR1rs1045642TT&HSD3B1rs10923835AT+TT。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为口服制剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂。
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