JP2022510683A - 神経刺激性ステロイド及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月5日出願の米国仮出願第62/775,470号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防及び治療のための薬剤として作用する新規及び改善された化合物が必要とされている。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、この目的に対するものである。
Lは
(式中、AはC17との結合点を表す)からなる群より選択され;
Xは、-C(O)N(R55a)(R55b)、-N(R55a)(R55b)、-N(R55b)C(O)(R55a)、及びR55cからなる群より選択され;
RYは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロアルキル、または非置換アルキルであり;
R55cは、炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールであり;
R55a及びR55bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、あるいは2つのRA1基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
あるいは、R55a及びR55bが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、及びR12bのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、または硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか;あるいは、R11aとR11bは連結されてオキソ(=O)基を形成し;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R6a及びR6bのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aとR6bは連結されてオキソ(=O)基を形成し;
RDは独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、または硫黄保護基(硫黄結合時)から選択され;
R18は、置換または非置換アルキルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
qは、整数0~5であり;
ただし、化合物は
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
R15a、R15b、R16a、及びR16bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、あるいは、R15aとR15bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか、R16aとR16bが連結されてオキソ(=O)基を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
Q、Q’、及びQ’’はそれぞれ独立して、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、シアノ、-NH2、または置換もしくは非置換アルキルであり;
Q、Q’、及びQ’’の少なくとも1つがCRwである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
kは、整数1または2であり;
Rzは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであるか、あるいは隣接する炭素上の2つのRzが介在原子と結合して置換または非置換アリールを形成し;
jは、整数0~6である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
Q、Q’、及びQ’’はそれぞれ独立して、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、シアノ、-NH2、または置換もしくは非置換アルキルであり;
Q、Q’、及びQ’’の少なくとも1つがCRwである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
kは、整数1または2であり;
Rzは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであるか、あるいは隣接する炭素上の2つのRzが介在原子と結合して置換または非置換アリールを形成し;
jは、整数0~6である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、kは、整数1または2であり;
Rz’は、置換もしくは非置換アルキルまたはシアノであり;
j’は、整数0~4である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に一般的に記載されているように、本発明は、例えば、GABA受容体モジュレーターとして作用するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、CNS関連障害(例えば、本明細書に記載の障害、例えば、産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病)を治療するための治療薬として有用であると想定される。
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CAS方式、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,内表紙)に従って特定され、具体的な官能基は一般に、その中に記載される通りに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに具体的な官能性部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
が挙げられ、
式中、R56及びR57の一方は、水素であり得、R56及びR57の少なくとも1つは、それぞれ独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか、あるいは、R56及びR57は、連結されて、5~8個の原子(任意選択で、N、O、またはSの群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60及びR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、または置換5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、
式中、各Zは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され;R65は独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
Raaの各存在は独立して、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2つのRaa基が連結されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2つのRbb基が連結されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2つのRcc基が連結されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、あるいは、2つのジェミナルRdd置換基が連結されて、=Oまたは=Sを形成でき;
Reeの各存在は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、及び3~10員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、及び5~10員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは2つのRff基が連結されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか、あるいは、2つのジェミナルRgg置換基が連結されて、=Oまたは=Sを形成でき;X-は、対イオンである。
Rbbの各存在は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、5~6員ヘテロシクリル、フェニル、及び5~6員ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「調節」という用語は、GABAA受容体機能の阻害または増強を指す。「モジュレーター」(例えば、モジュレーター化合物)は、例えば、GABAA受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
代替的実施形態では、本明細書に記載の化合物はまた、1種以上の同位体置換を含み得る。例えば、水素は、2H(Dまたは重水素)または3H(Tまたはトリチウム)であり得る。炭素は、例えば、13Cまたは14Cであり得る。酸素は、例えば、18Oであり得る。窒素は、例えば、15Nなどであり得る。他の実施形態では、特定の同位体(例えば、3H、13C、14C、18O、または15N)は、化合物の特定の部位を占める元素の総同位体存在量のうち、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、または少なくとも99.9%で出現し得る。
本明細書に記載の式は、特定の炭素原子を、例えばC17、C3、C19などと参照する場合があると理解されるべきである。これらの参照は、以下:
に示すように、工業で使用されている公知のステロイド命名法に従う炭素原子の位置に基づく。例えば、C17とは、17位の炭素を指し、C3とは3位の炭素を指す。
Lは
(式中、AはC17との結合点を表す)からなる群より選択され;
Xは、-C(O)N(R55a)(R55b)、-N(R55a)(R55b)、-N(R55b)C(O)(R55a)、及びR55cからなる群より選択され;
RYは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロアルキル、または非置換アルキルであり;
R55cは、炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールであり;
R55a及びR55bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、あるいは2つのRA1基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成するか;
あるいは、R55a及びR55bが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、及びR12bのそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、または硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか;あるいは、R11aとR11bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R12aとR12bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R4aとR4bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R7aとR7bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R2aとR2bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R1aとR1bが連結されてオキソ(=O)基を形成し;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R6a及びR6bのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aとR6bが連結されてオキソ(=O)基を形成し;
RDは独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、または硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、
R18は、置換または非置換アルキルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
qは、整数0~5であり;
ただし、化合物は
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
R15a、R15b、R16a、及びR16bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、あるいは、R15aとR15bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか、R16aとR16bが連結されてオキソ(=O)基を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、R55aは、水素またはメチルであり、R55bは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
であり;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~11から選択される整数である。
であり;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~3から選択される整数である。
であり;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~5から選択される整数である。
であり;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、または置換もしくは非置換C1-6アルキルであり;
pは、0~2から選択される整数である。
からなる群より選択される、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~10から選択される整数である。
からなる群より選択される、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~10から選択される整数である。
からなる群より選択される、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、または置換もしくは非置換C1-6アルキルであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、または置換もしくは非置換C1-6アルキルであり;
pは、0~2から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。
からなる群より選択され;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~11から選択される整数である。
からなる群より選択され;
式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~11から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり;式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R5は、R19に対してシス位置、またはR19に対してトランス位置にある水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、R6a及びR6bは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R7a及びR7bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R11a及びR11bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R12a及びR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R18は、置換アルキルである。いくつかの実施形態では、R18は、置換C1-6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RDは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、式中、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態では、R15a及びR15bの各々は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、式中、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、2つのRC3基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;あるいは、R15aとR15bは連結されてオキソ(=O)基を形成する。
いくつかの実施形態では、R16a及びR16bの各々は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、式中、RC3の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、2つのRC3基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;あるいは、R16aとR16bは連結されてオキソ(=O)基を形成する。
いくつかの実施形態では、Xは、-NC(O)(R55a)である。
いくつかの実施形態では、R55cは、置換もしくまたは非置換フェニル、またはヘテロアリール環に少なくとも1個の窒素を含む炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
[式中、
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、または置換もしくは非置換C1-6アルキルであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、または置換もしくは非置換C1-6アルキルであり;
pは、0~2から選択される整数である]からなる群より選択される。
[式中、
Q、Q’、及びQ’’はそれぞれ独立して、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、シアノ、-NH2、または置換もしくは非置換アルキルであり;
Q、Q’、及びQ’’の少なくとも1つがCRwである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
kは、整数1または2であり;
Rzは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであるか、あるいは隣接する炭素上の2つのRzが介在原子と結合して置換または非置換アリールを形成し;
jは、整数0~6である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
Q、Q’、及びQ’’はそれぞれ独立して、CRwまたはNであり;
Rwは、水素、シアノ、-NH2、または置換もしくは非置換アルキルであり;
Q、Q’、及びQ’’の少なくとも1つがCRwである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
kは、整数1または2であり;
Rzは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであるか、あるいは隣接する炭素上の2つのRzが介在原子と結合して置換または非置換アリールを形成し;
jは、整数0~6である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[式中、
kは、整数1または2であり;
Rz’は、置換もしくは非置換アルキルまたはシアノであり;
j’は、整数0~4である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、医薬組成物として有効量で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
一態様では、本明細書に記載の化合物、例えば、式(I)の化合物は、必要とする対象(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する対象)において、CNS関連障害(例えば、睡眠障害、うつ病などの気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発作、記憶及び/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び/または離脱症候群、または耳鳴り)を治療するための治療薬として有用であると想定される。GABA調節と関連する例示的なCNS病態として、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病(例えば、大うつ病性障害(MDD))、気分変調性障害(例えば、軽度のうつ病)、双極性障害(例えば、I型及び/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣性疾患[例えば、てんかん(例えば、てんかん重積状態(SE))、発作]、記憶及び/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥多動障害(ADHD))]、認知症(例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管性認知症)、運動障害[例えば、ハンチントン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会的人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症などの自閉症の単一遺伝性症例、例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脳血管性疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害及び/または離脱症候群[例えば、オピエート、コカイン、及び/またはアルコールに対する中毒]、及び耳鳴りが挙げられるが、これらに限定されない。
神経内分泌障害及び機能不全の治療に使用できる方法を本明細書で提供する。本明細書で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の病態を指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関与する。視床下部及び脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2領域であるため、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生及び脳の他の神経内分泌機能に影響する可能性がある。いくつかの実施形態では、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または病態(例えば、本明細書に記載のウィメンズヘルス障害または病態)に関連する。いくつかの実施形態では、ウィメンズヘルス障害または病態に関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
本明細書に記載の方法は、神経変性疾患及び障害の治療に使用することができる。「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に伴う疾患及び障害を包含する。神経変性疾患及び障害として、アルツハイマー病(軽症、中等度、または重度の認知障害の関連症状を含む);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性及び虚血性の損傷;運動失調及び痙攣(治療及び予防のため、ならびに統合失調感情障害によってまたは統合失調症の治療に使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを含む);良性健忘;脳浮腫;マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)を含む小脳性運動失調;閉鎖性頭部損傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷及び頭部損傷);多発梗塞性認知症及び老年認知症を含む認知症;意識の障害;ダウン症候群;薬物性パーキンソン病または投薬性パーキンソン病(精神遮断薬誘発性の急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、もしくは遅発性ジスキネジア、神経遮断薬による悪性症候群、または投薬誘発性の体位振戦など);てんかん;脆弱X症候群;ジルドラトウレット症候群;頭部外傷;難聴及び聴覚障害;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドーパ誘発性ジスキネジア;精神遅滞;運動不能及び無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化症、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム-ALS認知症複合症、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、及び進行性核上麻痺を含む);筋痙攣及び筋痙縮または筋力低下に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、及び症候性舞踏病)、ジスキネジア(複合チック、単純チック、及び無症候性チックなどのチックを含む)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌス及び限局性シロクローヌスを含む)、振戦(安静時振戦、体位振戦、及び企図時振戦など)、ならびにジストニア(体幹ジストニア、筋緊張異常性書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、及び限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、顎関節ジストニア、ならびに痙性発声障害及び痙性斜頚を含む)など);ニューロン損傷(眼損傷、網膜症、または眼の黄斑変性症を含む);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心拍停止に続く神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴り;結節性硬化症、ならびにウイルス感染誘発性神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)及び脳症により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患には、限定されないが、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心拍停止に続く神経毒性障害も含まれる。神経変性疾患を治療または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を治療または予防することを含む。
本明細書ではまた、気分障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病または分娩後うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ病性障害、慢性病状に起因するうつ病、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺性、希死念慮、または自殺行動を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、うつ病(例えば、中等度または重度のうつ病)に罹患している対象に治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、気分障害は、本明細書に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患及び障害、神経変性疾患及び障害(例えば、てんかん)、運動障害、振戦(例えば、パーキンソン病)、ウィメンズヘルス障害または病態)に関連している。
本明細書では、不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を治療するための方法を提供する。不安障害とは、数種の異なる形態の異常で病的な恐怖と不安を網羅する、包括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、多種多様な不安障害を識別している。
本明細書では、ウィメンズヘルス関連の病態または障害を治療するための方法を提供する。ウィメンズヘルス関連の病態または障害として、婦人科系の健康状態及び障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠の問題(例えば、流産、中絶)、不妊症及び関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、その他の障害及び病態、ならびに女性の全体的な健康及びウェルネスに関連する問題(例えば、月経閉止)が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん、てんかん重積状態、または発作などの本明細書に記載の障害の治療に使用することができる。
本明細書に記載の化合物及び方法は、てんかん発作の治療または予防に使用することができる。てんかん発作は、正常な脳がてんかんを発症する逐次的な過程である(発作が起こる慢性病態)。てんかん発作は、初期損傷により突然引き起こされたニューロン損傷に起因する(例えば、てんかん重積状態)。
てんかん重積状態(SE)は、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確定済みてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態;非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態;全般周期性てんかん様放電;及び周期性一側性てんかん放電を含み得る。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確定済みてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を含み得る。早期てんかん重積状態は、一次治療で治療される。確定済みてんかん重積状態は、一次療法による治療にもかかわらず持続し、二次療法が実施されるてんかん重積発作を特徴とする。難治性てんかん重積状態は、一次療法及び二次療法による治療にもかかわらず持続し、全身麻酔薬が全身投与されるてんかん重積発作を特徴とする。超難治性てんかん重積状態は、一次療法、二次療法、及び24時間以上の全身麻酔薬による治療にもかかわらず持続するてんかん重積発作を特徴とする。
発作は、脳における異常な電気的活動エピソード後に起こる身体的所見または行動変化である。「発作」という用語は、多くの場合、「痙攣」と同義に使用される。痙攣は、人体が急速かつ制御不能に震えるときである。痙攣の間、人間の筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
運動障害を治療するための方法も本明細書に記載される。本明細書で使用される場合、「運動障害」とは、多動運動障害に付随する、及び筋肉制御の異常に関連する様々な疾患及び障害を指す。例示的な運動障害として、パーキンソン病及びパーキンソニズム(特に運動緩慢により定義される)、ジストニア、舞踏病及びハンチントン病、運動失調、振戦(例えば、本態性振戦)、ミオクローヌス及び驚愕反射、チック症及びトウレット症候群、むずむず脚症候群、スティフパーソン症候群、及び歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法は、振戦の治療に使用することができ、例えば、式(I)の化合物を、小脳性振戦または企図時振戦、筋緊張異常性振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦、または赤核振戦の治療に使用することができる。振戦として、遺伝性障害、変性障害、及び特発性障害(それぞれ、ウィルソン病、パーキンソン病、及び本態性振戦など);代謝性疾患(例えば、甲状腺疾患、副甲状腺疾患、肝疾患、及び低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルーシー・レヴィー症候群、真性糖尿病、複合性局所疼痛症候群に付随する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン);薬物誘発性(睡眠誘導剤、三環系抗うつ薬、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロ酸塩、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン);ならびに心因性障害が挙げられる。臨床的振戦は、生理的振戦、亢進性生理的振戦、本態性振戦症候群(古典的本態性振戦、原発性起立性振戦、ならびに課題特異的振戦及び位置特異的振戦を含む)、筋緊張異常性振戦、パーキンソン振戦、小脳性振戦、ホームズ振戦(すなわち、赤核振戦)、口蓋振戦、神経障害性振戦、中毒性または薬物誘発性振戦、及び心因性振戦に分類することができる。
麻酔は、健忘、痛覚消失、反応性の消失、骨格筋反射の消失、ストレス反応の低下、またはそれらすべてが同時に薬理学的に誘発される可逆的状態である。このような効果は、効果の妥当な組み合わせを単独で提供する単一の薬物から、または場合によっては結果の極度に特異的な組み合わせを達成する薬物(例えば、催眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤)の組み合わせによって得ることができる。麻酔によって、本来であれば患者が経験する苦痛及び疼痛を伴わずに、患者は手術及び他の処置を受けることができる。
本明細書で提供する化合物は、以下の一般方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が所与である場合、特に記載のない限り、他のプロセス条件も使用できるものと理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は通例の最適化によって当業者が決定することができる。
A2の合成
クロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン(35.3g、103mmol、3.0当量)のTHF(100mL)溶液に、t-BuLi(79.2mL、103mmol、1.3M n-ヘキサン溶液、3.0当量)を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物をTHF(100mL)中のA1(10g、34.4mmol、1.0当量)に3回に分けて添加した。12時間かけてゆっくり室温に温めた後、混合物をNH4Cl(200mL、10%)で処理し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して油を得て、これをフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製してA2(6.5g、59%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72-5.68 (t, J =2Hz,1H), 3.44 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59(m, 3H), 1.51-1.35 (m, 7H), 1.34-1.23 (m, 6H), 1.22-1.01 (m, 5H), 0.86 (s, 3H).
A2(3g、9.41mmol)のアセトン(50mL)溶液に、p-TsOH(1.75g、9.41mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、水(50mL)で反応をクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機物をNaHCO3(100mL、10%)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製してA3(2.8g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78-9.74 (m, 1H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.88-1.61 (m, 9H), 1.49-1.38 (m,6H), 1.28-1.21 (m, 6H), 1.15-1.06 (m, 3H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 3H).
A3(1.5g、4.92mmol)のトルエン(20mL)溶液に、フェニルメタンアミン(1.57g、14.7mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(137mg、0.73mmol)をN2下、25℃で添加した。3時間還流した後、反応混合物を25℃に冷却し、NaBH4(556mg、14.7mmol)のMeOH(20mL)懸濁液を添加した。1時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をNaHCO3(30mL、10%)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc、PE中0.5%のNH3.H2O)により精製してA4(1g、51%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 2H), 7.31 (s,2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.49-2.42(m, 1H), 1.93-1.73 (m, 5H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.34-1.23 (m,8H), 1.19-0.98 (m, 7H), 0.58 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度90%,MS ESI C27H42NO[M+H]+に対する計算値396,実測値396.
A4(1g、2.52mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、N2下でPd/C(湿潤、10%、0.45g)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で12時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して生成物(900mg)を得た。これはさらに水素化を必要とする。この物質(900mg、2.27mmol)のEtOAc/MeOH(10mL/10mL)溶液に、N2下でPd/C(湿潤、10%、408mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で12時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮してA5(650mg)を固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86-2.78 (m, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 1.79 (s, 5H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 8H), 1.28-1.23 (m, 5H),1.17-1.01 (m, 8H), 0.60 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C20H36NO[M+H]+に対する計算値306,実測値306.
A5(150mg、0.490mmol)及びDIPEA(189mg、1.47mmol)のDCM(2mL)溶液に、5-クロロペンタノイルクロリド(91.1mg、0.588mmol)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)でクエンチし、DCM(3×2mL)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE中10%~50%のEtOAc)により残渣を精製して、A6(120mg、58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57-3.53 (m,2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 10H),1.69-1.61 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 8H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 7H), 0.66(s, 3H).
A6(70mg、0.165mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、NaH(60%、32.8mg、0.825mmol)を添加した。30℃で18時間撹拌した後、反応混合物を氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機溶液を3%LiCl水溶液(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE中10%~80%のEtOAc、アンモニア水で塩基性化)により残渣を精製して、A7を油として得た。油をMeCN(2mL)に溶解し、脱イオン水(15mL)で希釈し、濃縮し、凍結乾燥して、A7(29mg、45%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57-3.48 (m,1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 2.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 10H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.48-1.36 (m, 7H), 1.35-1.21 (m, 7H), 1.16-0.98 (m, 6H), 0.70 (s, 3H);LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C25H42NO2 [M+H]+に対する計算値388,実測値388.
A8の合成
A3(200mg、0.65mmol)のトルエン(10mL)溶液に、メタンアミン(0.65mL、1.31mmol、2M THF溶液)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(18.2mg、0.098mmol)をN2下、25℃で添加した。110℃で3時間還流した後、反応混合物を25℃に冷却し、NaBH4(74.1mg、1.96mmol)のMeOH(10mL)懸濁液を添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をNaHCO3(30mL、10%水溶液)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~80%のEtOAc、PE中0.5%のNH3.H2O)により残渣を精製して、A8(160mg)を油として得た。
LC-ELSD/MS 純度95%,MS ESI C21H38NO[M+H]+に対する計算値320,実測値320.
安息香酸(122mg、1mmol)のDCM(3mL)溶液に、HATU(285mg、0.75mmol)及びEt3N(252mg、2.5mmol)を25℃で添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、A8(160mg、0.5mmol)を添加した。25℃で10時間撹拌した後、水(10mL)で残渣を希釈し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~50%のEtoAc、PE中0.1%のNH3.H2O)により残渣を精製して、A9(130mg)を固体として得て、これをHPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、勾配:78~100%B、勾配時間:7分、100%Bの保持時間:1分、流量:25mL/分)により精製して、A9(38mg、18%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-1.33 (m, 5H), 3.78-3.65(m, 0.6H), 3.51-3.38 (m, 1.3H), 3.07 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H), 1.92-1.76 (m, 5H),1.65-1.53 (m, 9H), 1.44-1.36 (m, 4H), 1.29-1.22 (m, 5H), 1.13-0.85 (m, 5H), 0.76(s, 1.6H), 0.32 (s, 1.3 H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42NO2[M+H]+に対する計算値424,実測値424.
安息香酸(158mg、1.3mmol)のDCM(3mL)溶液に、HATU(494mg、1.3mmol)及びEt3N(330mg、3.27mmol)を25℃で添加した。0.5時間撹拌した後、A5(200mg、0.65mmol)を反応混合物に添加した。10時間撹拌した後、混合物を水(10mL)で処理し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、固体(150mg)を得た。固体をHPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、勾配:63~93%B、勾配時間:7分、100%Bの保持時間:2分、流量:25mL/分)により精製して、A10(6mg、4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H),2.01-1.79(m, 5H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.49-1.29 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.22-1.04(m, 6H), 0.72 (m, 3 H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H40NO2[M+H]+に対する計算値410,実測値410.
A5(300mg、0.9819mmol)のDCM(10mL)溶液に、Et3N(247mg、2.45mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド(259mg、1.47mmol)を20℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(3×100mL)で洗浄した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して目的生成物を得て、これをコンビフラッシュ(PE中0~15%のEtOAc)により精製してA11(180mg、41%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.85 (m,2H), 7.65-7.51 (m, 3H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H),1.91-1.75 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.45-1.28 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.23-0.91(m, 8H), 0.55 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H38NO2S[M+H-H2O]+に対する計算値428,実測値428.
A11(142mg、0.3186mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(207mg、0.6372mmol)を20℃で添加した。20分間撹拌した後、MeI(70mg、0.4929mmol)を添加した。20℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して目的生成物を得て、これをコンビフラッシュ(PE中0~15%のEtOAc)により精製してA12(64mg、44%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m,2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.91-1.59(m, 10H), 1.51-1.28 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.24-1.01 (m, 6H), 0.71 (s, 3H);LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H42NO3S[M+H]+に対する計算値460,実測値460.
A13の合成
A5(300mg、0.981mmol)のトルエン(10mL)溶液に、5-オキソヘキサン酸メチル(282mg、1.96mmol)を添加した。120℃で16時間撹拌した後、反応物を25℃に冷却し、MeOH(20ml)及び水素化ボランナトリウム(92.6mg、2.45mmol)を添加した。30分後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EtOAc=10/1~3/1)により残渣を精製して、A13(300mg、70.5%)を油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.37-2.31(m, 2H), 1.96-1.74 (m, 9H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.48-1.37 (m, 9H), 1.30-1.22 (m,7H), 1.17-1.01 (m, 6H), 0.61 (s, 3H)
A13(300mg、0.691mmol)のトルエン(5mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(1.03mL、2Mトルエン溶液)を25℃で添加した。65℃で16時間撹拌した後、混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。HPLC分離(カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um、勾配:65~95%B、調整溶媒:(水(0.05%HCl)-ACN)、流量:25mL/分)により残渣を精製して、A14(25mg、9%)及びA16(30mg)を固体として得た。
A14:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19-4.13 (m, 1H), 3.57(s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.94-1.79 (m, 6H), 1.76-1.57 (m, 9H),1.51-1.38 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 5H), 1.22-1.17 (m, 3H), 1.13-1.00(m, 5H), 0.70 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H44NO2[M+H]+に対する計算値402,実測値402.
A15:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23-4.18 (m, 1H), 3.64-3.60(m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 8H), 1.69-1.59 (m,5H), 1.47-1.31 (m, 7H), 1.29-1.22 (m, 5H), 1.22-1.16 (m, 4H), 1.14-0.96 (m, 6H),0.70 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H44NO2 [M+H]+に対する計算値402,実測値402.
2-フェニル酢酸(800mg、5.88mmol)及びHATU(2.79g、7.35mmol)のDCM(10mL)懸濁液に、窒素下、25℃でEt3N(2.47g、24.5mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、A5(1.5g、4.90mmol)の溶液を添加した。25℃で18時間撹拌した後、混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、A16(1.41g)を得た。生成物(150mg、0.354mmol)をHPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um;調整溶媒:水(0.05%HCl)-ACN;開始B:70;終了B:95;勾配時間(分):8;100%B保持時間(分):1;流量(ml/分):25;注入:6)により精製して、A16(36mg、24.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m,3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12(m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46-1.31 (m,9H), 1.30-1.18 (m, 7H), 1.06-0.94 (m, 6H), 0.58 (m, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC28H42NO2 [M+H]+に対する計算値424,実測値424.
A17の合成
A5(400mg、1.30mmol)のトルエン(10mL)溶液に、ベンゼンプロパン酸,β-ホルミル,メチルエステル(499mg、2.60mmol)を添加した。115℃で3時間撹拌した後、反応物を25℃に冷却し、MeOH(20ml)及び水素化ボランナトリウム(123mg、3.25mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。コンビフラッシュ(PE中0~20%のEtOAc)により残渣を精製して、A17(190mg、33%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.41 (m,5H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H),1.88-1.61 (m, 9H), 1.49-1.35 (m, 8H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19-0.99 (m,8H).
A17(190mg、0.4244mmol)のMeOH(20mL)溶液に、乾燥Pd/C(50mg)を添加し、H2(15psi)下、20℃で水素化した。16時間撹拌した後、反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、油(100mg、53%)を得た。SFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm、10um、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:55%、終了B:55%)により油を精製し、A18(ピーク1、21mg、18%)及びA19(ピーク2、20mg、17%)をいずれも固体として得た。
A18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29(m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.45-3.41 (m,1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H),1.91-1.59 (m, 10H), 1.51-1.29 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.99 (m, 5H), 0.72 (s,3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS C30H44NO2[M+H]+に対する計算値450,実測値450.
A19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29(m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.45-3.36 (m,2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.91-1.59 (m, 10H),1.51-1.29 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.99 (m, 5H), 0.72 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MSC30H44NO2[M+H]+に対する計算値450,実測値450.
ヘキサン中のn-ブチル-リチウム(4.6mL、2.5M、11.5mmol)をTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(2mL、0.72g/mL、14.2mmol)に-78℃で添加して調製したリチウムジイソプロピルアミドの冷(-78℃)溶液に、A16(500mg、1.18mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。-78℃で1時間撹拌した後、1-ブロモ-2-クロロエタン(507mg、3.54mmol)を反応混合物に添加した。反応物を20℃に温め、16時間撹拌した。水(50mL)でクエンチした後、反応物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中0~30%のEtOAc)により精製して目的生成物を得て、これをさらにSFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm、10um、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:50%、終了B:50%)により精製して、A20(ピーク1、18mg、3%)及びA21(ピーク2、54mg、10%)をいずれも固体として得た。
A20:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 3H), 3.33-3.22 (m,1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.17-2.09 (m ,1H), 1.92-1.61 (m, 11H), 1.51-1.31 (m ,7H),1.27 (s, 3H), 1.21-0.99 (m ,6H), 0.73 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H44NO2[M+H]+に対する計算値450,実測値450.
A21:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28(m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.40-3.35 (m,1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.17-2.09 (m ,1H), 1.92-1.61 (m, 11H),1.51-1.31 (m ,7H), 1.27 (s, 3H), 1.21-0.99 (m ,6H), 0.71 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C30H44NO2[M+H]+に対する計算値450,実測値450.
A5(300mg、0.9819mmol)をメタノール(40mL)に撹拌した溶液に、5-オキソ-5-フェニルペンタン酸メチル(241mg、1.17mmol)及びNaCNBH3(154mg、2.45mmol)を添加した。混合物をHOAc(1mL)でpH6にした。70℃で48時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをMeCN(20mL)中、20℃でトリチュレーションして、固体(410mg)を得た。この物質を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、75%)により精製して固体(140mg、34%)を得た後、SFC(カラム:AD(250mm*30mm、5um)、勾配:35~35%B(A=0.1%NH3/H2O、B=EtOH)、流量:80mL/分)により精製して、A22(ピーク1、50mg、36%)及びA23(ピーク2、40mg、29%)を固体として得た。
A22:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 4.0 Hz,4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.21-3.05(m, 1H), 2.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 9H), 1.53-1.28(m, 11H), 1.26 (s, 4H), 1.18-0.93 (m, 6H), 0.65 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度96.6%,MS ESIC31H46NO2 [M+H]+に対する計算値464,実測値464.分析SFC100%de.(条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um;勾配:CO2中40%のエタノール(0.05%DEA);流量:2.5mL/分、カラム温度:40℃).
A23:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 4.4 Hz,4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H),3.18-3.10 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 9H), 1.53-1.28(m, 11H), 1.26 (s, 4H), 1.19-0.96 (m, 6H), 0.65 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度98.5%,MS ESIC31H46NO2 [M+H]+に対する計算値464.分析SFC100%de.(条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um;勾配:CO2中40%のエタノール(0.05%DEA);流量:2.5mL/分、カラム温度:40℃).
A25の合成
ヨードトリメチル-4-スルファン(77.9g、382mmol)及びNaH(60%、15.2g、382mmol)をDMSO(900mL)に撹拌した溶液に、エストラン-3,17-ジオン(100g、364mmol)のDMSO(300mL)溶液を添加した。15℃で16時間撹拌した後、反応物を水(1000mL)で処理し、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×1000mL)、ブライン(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。65℃でMeOH(1000mL)から残渣をトリチュレーションして、フィルターケーキA25a(20g、19%)を固体として得た。濾液を濃縮して、A25(80g)を油として得た。65℃でMeOH(300mL)からA25(80.0g)をトリチュレーションして、フィルターケーキ(15g、混合物)を固体として得て、濾液を濃縮して、A25(65g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.55 (m, 2H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.28-1.50 (m, 11H), 1.50-1.00 (m, 10H), 0.95-0.90 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
エタノール(50mL)中の新たに調製したエトキシナトリウム(エタノール(50mL)の溶液に、Na(8g、347mmol)をN2下、40℃で5回に分けて添加し、40℃で2時間撹拌した)に、A25(8g、27.7mmol)を40℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、水(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、A26(4.9g、52.9%、送達用140mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H),3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.14-1.61 (m, 9H), 1.54-1.03(m, 16H), 0.86 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C19H27O [M-ETOH-H2O+H]+に対する計算値271,実測値271.
THF(20mL)中のMePPh3Br(9.78g、27.4mmol)の混合物に、t-BuOK(3.06g、27.4mmol)を、N2下、15℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、THF(30mL)中のA27(4.6g、13.7mmol)を60℃未満で少しずつ添加した。60℃で16時間撹拌した後、15℃のH2O(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、A27(3.7g、81.3%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66-4.59 (m, 2H), 3.54(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H),2.30-2.18 (m, 1H), 1.77 (s, 7H), 1.52-1.07 (m, 17H), 0.78 (s, 3H).
A27(3.7g、11.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、9-BBN二量体(5.41g、22.2mmol)をN2下で添加した。60℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、エタノール(6.38mL、111mmol)及びNaOH(22.2mL、5M、111mmol)を添加した。H2O2(11.1mL、10M、111mmol)を25℃で滴下した後、飽和Na2S2O3(10mL)水溶液を添加した。15℃でさらに1時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~35%のEtOAc)により精製して、A28(2.8g、71.9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.67 (m, 1H), 3.57-3.50(m, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.68-1.57 (m,5H), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.30-1.01 (m, 12H), 0.65 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC22H36O2 [M-H2O]+に対する計算値333,実測値333.
15℃のA28(2.7g、7.70mmol)のDCM(30mL)溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール(1.26g、15.4mmol)、TEA(1.55g、15.4mmol)、さらにTsCl(2.93g、15.4mmol)を添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を水(2×80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、A29(4.7g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 4H),1.49-1.33 (m, 6H), 1.23-0.96 (m, 11H), 0.57 (s, 3H).
A29(4.7g、9.31mmol)のDMSO(100mL)溶液に、NaN3(1.81g、27.9mmol)を添加した。70℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液を、pH8を超えるまで添加した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮してA30(2.5g、72%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H),3.46-3.38 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.76 (m, 9H), 1.50-1.32 (m,7H), 1.20 (m, 11H), 0.62 (s, 3H).
Pd/C(0.2g、水50%超)を加えた、A30(2.5g、6.65mmol)のTHF(25mL)溶液を15psiの水素下で水素化した。3時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、A31(1.85g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H),3.46-3.38 (m, 2H), 2.87-2.50 (m, 7H), 1.98-1.56 (m, 9H), 1.38 (m, 7H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 9H), 0.60 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C22H40NO2[M+H]+に対する計算値350,実測値350.
A31(300mg、0.858mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、TEA(260mg、2.57mmol)及びBzCl(240mg、1.71mmol)をN2下、25℃で添加した。16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm、5um;調整溶媒;水(0.05%HCl)-ACN;勾配:80%~96%Bを7.5分;流量:25mL/分;注入:8)により残渣を精製して、A32(140mg、35.9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.52-7.40(m, 3H), 6.06-5.91 (m, 1H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 10.8 Hz, 3H),1.95-1.74 (m, 5H), 1.69-1.55 (m, 8H), 1.45-1.34 (m, 6H), 1.27-1.04 (m, 10H), 0.72(s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H44NO3 [M+H]+に対する計算値454,実測値454.
A33の合成
無水メタノール(100mL)に、Na(6.34g、276mmol)を5回に分けて添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。THF(50mL)中のA25(8.00g、27.7mmol)を反応混合物に添加し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、H2O(100mL)を添加して反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、A333(5.352g、60%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.35 (m,5H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.96-1.56 (m, 8H),1.56-1.00 (m, 13H), 0.86 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C20H31O2[M-H2O+H]+に対する計算値303,実測値303
THF(80mL)中のMePPh3Br(11.5g、32.4mmol)の混合物に、t-BuOK(3.62g、32.4mmol)を、N2下、15℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、THF(20mL)中のA33(5.20g、16.2mmol)を少しずつ添加した。60℃で16時間撹拌した後、15℃のH2O(50mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15℃でCH3OH:H2O=1/1(100mL)から残渣をトリチュレーションして、A34(4.50g、87%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65-4.58 (m,2H), 3.45-3.35 (m, 5H), 2.58 (s, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.88-1.56(m, 8H), 1.56-1.05 (m, 13H), 0.77 (s, 3H).
A34(5.00g、15.6mmol)のTHF(50mL)溶液に、9-BBN二量体(7.61g、31.2mmol)をN2下で添加した。N2下、60℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、エタノール(8.97mL、156mmol)及びNaOH(31.2mL、5M、156mmol)を添加した。H2O2(15.6mL、10M、156mmol)を15℃で滴下した。60℃で1時間撹拌した後、EtOAc(30mL)及びNa2S2O3(30mL)を15℃で添加した。1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、A35(4.50g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.62 (m,1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 5H), 2.58 (brs, 1H), 1.85-1.50 (m, 11H), 1.50-1.00(m, 14H), 0.65 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C21H35O2[M-H2O+H]+に対する計算値319,実測値319.
15℃のA35(4.40g、13.0mmol)のDCM(50mL)溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール(2.13g、26.0mmol)、TEA(2.63g、26.0mmol)、さらにTsCl(4.95g、26.0mmol)を添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、これをカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製してA36(5.00g、78%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (m,2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 5H),2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.50 (m, 10H), 1.50-0.92 (m, 14H), 0.56 (s, 3H).
A36(5.00g、10.1mmol)のDMSO(100mL)溶液に、NaN3(1.96g、30.3mmol)を添加した。70℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、10%NaHCO3水溶液(200mL)を、pH8を超えるまで添加した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合一した有機溶液をブライン1(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮してA37(3.50g、96%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.35 (m,5H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.98-1.50 (m, 12H), 1.50-0.95 (m, 11H),0.63 (s, 3H)
Pd/C(0.2g、水50%超)を加えた、A37(1g、2.76mmol)のTHF(10mL)溶液を15psiで水素化した。3時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、A38(1.08g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 3 H),3.44-3.34 (m, 5 H), 3.07 (s, 1 H), 2.87-2.61 (m, 2 H), 2.07 (s, 1 H), 1.65-1.85(m, 7 H), 1.32-1.51 (m, 7 H), 0.98-1.29 (m, 8 H), 0.64 (s, 3 H).
A38(300mg、0.894mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(271mg、2.68mmol)及びBzCl(250mg、1.78mmol)を添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物をH2O(5mL)でクエンチし、DCM(2×2mL)で抽出した。合一した有機溶液を濾過し、濃縮し(0.53g)、分取HPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um;調整溶媒:水(0.05%HCl)-ACN;開始B:75;終了B:93;勾配時間(分):7;100%B保持時間(分):1;流量(ml/分):25;注入:7)により精製して、A39(221mg、56%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m,2 H), 7.54-7.38 (m, 3H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 6H),2.60 (s, 1H), 1.73-1.95 (m, 5H), 1.6 -1.72 (m, 4H), 0.98-1.51 (m, 15H), 0.72 (s,3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42NO2 [M+H]+に対する計算値440,実測値440
B2の合成
KOH(2.61g、46.7mmol)のEtOH(50mL)溶液に、19-ノルプレグナン-20-オン,3-ヒドロキシ-3-メチル-,(3α,5β)-(B1)(5g、15.6mmol)及びヒドロキシルアミン.HCl(2.16g、31.2mmol)を15℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、反応物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、B2(51g)を油として得た。
B2(4g、11.9mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiAlH4(4.52g、119mmol)を0℃で添加した。70℃で16時間撹拌した後、反応物を0℃に冷却し、H2O(10mL)、さらにNaOH(10%、10mL)を添加した。15℃で0.5時間撹拌した後、混合物を濾過し、残渣を無水THF(2×200mL)で洗浄した。合一した有機溶液を真空濃縮して、B3(4.2g)を油として得た。
B3(1g、3.12mmol)及びTEA(630mg、6.24mmol)、2,6-ジメチルピリジン(667mg、6.24mmol)のDCM(10mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(577mg、3.27mmol)を0℃で添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮し、HPLC((カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)、勾配:75~96%B(水(0.05%HCl)-ACN)、流量:25mL/分)、次いでSFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm、10um、勾配:40~40%B(0.1%NH3H2O IPA)、流量:70mL/分))により精製して、B4(100mg)及びB5(113mg、13%)を固体として得た。65℃でH2O(10mL)からB4(100mg、0.2175mmol)をトリチュレーションして、B4(78mg、78%)を固体として得た。
B4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.90-7.80(m, 2H), 7.65-7.40 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 1.85-1.65 (m,5H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-0.85 (m, 9H), 0.61 (s, 3H);LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H41NO3SNa [M+Na]+に対する計算値482,実測値482.
B5:1H NMR δH 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.40(m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m,3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 15H), 1.20-0.75 (m, 10H), 0.61 (s, 3H);LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H41NO3SNa [M+Na]+に対する計算値482,実測値482.
B6の合成
B1(500mg、1.6mmol)のMeNH2(7.8mL、2M EtOH溶液、15.6mmol)溶液を25℃で10時間撹拌した。次に、反応混合物にNaBH4(295mg、7.8mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した後、H2O(20mL)を反応混合物に加え、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、B6(700mg)を固体として得た。
B6(700mg、2.1mmol)のピリジン(10mL)溶液に、塩化ベンゾイル(321mg、2.3mmol)を添加した。20℃で4時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、HPLC((カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)、勾配:70~99%B(水(0.05%HCl)-ACN)、流量:25mL/分)により精製し、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm、10um、勾配:30~30%B(0.1%NH3H2O ETOH)、流量:65mL/分)により精製して、B7(223mg、24%)及びB8(78mg、9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.27 (m,5H), 4.98-4.80 (m, 0.4H), 3.75-3.60 (m, 0.6H), 2.93 (s, 1.5H), 2.74 (s, 1.5H), 1.95-1.65(m, 7H), 1.65-1.26 (m, 18H), 1.26-0.85 (m, 6H), 0.83 (s, 1.5H), 0.29 (s, 1.5H);LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C29H44NO2 [M+H]+に対する計算値438,実測値438.
1H NMR δH 7.55-7.27 (m, 5H), 4.98-4.80(m, 0.5H), 3.75-3.60 (m, 0.5 H), 2.93 (s, 1.3H), 2.74 (s, 1.8H), 1.95-1.65 (m, 9H),1.65-1.26 (m, 15H), 1.26-0.95 (m, 7H), 0.95-0.82 (m, 2H), 0.81 (s, 1.8H), 0.26 (s,1.2H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H44NO2 [M+H]+に対する計算値438,実測値438.
B6(700mg、2.2mmol)及びTEA(442mg、4.4mmol)、2,6-ジメチルピリジン(468mg、4.4mmol)のDCM(10mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(404mg、2.3mmol)を0℃で添加した。25℃で12時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮し、HPLC((カラム:YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)、勾配:70~99%B(水(0.05%HCl)-ACN)、流量:25mL/分)により精製し、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm、10um、勾配:30~30%B(0.1%NH3H2O ETOH)、流量:65mL/分))により精製して、B10(195mg、32.7%)及びB9(72mg、12.0%)を固体として得た。
B9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 3.89 ( dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H),1.79-1.67 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 7H), 1.29-1.18 (m, 7H), 1.06-0.95(m, 5H), 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44NO3S[M+H]+に対する計算値474,実測値474.
B10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.77-7.73 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 7H), 1.26-1.13 (m,7H), 1.04-0.97 (m, 5H), 0.82 (s, 3H), 0.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C28H44NO3S [M+H]+に対する計算値474,実測値474.
B3(875mg、2.7mmol)のDCM(10mL)溶液に、塩化ベンゾイル(574mg、4.1mmol)及びTEA(690mg、6.8mmol)を添加した。15℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(800mg、69.5%)を得た。SFC(カラム:Chiralpak AD-3 150iA4.6mm I.D.、3um、移動溶液:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:5%~40%Bを5分間、2.5分間40%に保持、その後5%のBを2.5分間、流量:2.5mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi)によりジアステレオマーを精製して、B12(232mg、29.1%)及びB11(279mg、35%)を固体として得た。
B12:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.54-7.34 (d, J=7.5 Hz, 3H), 5.89 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.20 (d,J=5.5 Hz, 1H), 1.95-1.75 (d, J=9.0 Hz, 5H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m,8H), 1.25 (s, 6H), 1.23 - 1.20 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 - 0.95 (m,5H), 0.74 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42NO2[M+H]+に対する計算値424,実測値424.
B11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.5 Hz, 3H), 5.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.3Hz, 1H), 1.98-1.75 (s, 5H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.33 (m, 8H), 1.31 - 1.02(m, 15H), 0.77 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42NO2[M+H]+に対する計算値424,実測値424.
B13の合成
B1(700mg、2.2mmol)及びアニリン(1.01g、10.9mmol)のトルエン(10mL)溶液に、モレキュラーシーブ4A(2.8g)、次いでTsOH(113mg、0.6mmol)を15℃で添加した。懸濁液を120℃で3時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮して、B13(4g)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
20℃の、B13とモレキュラーシーブ(4.0g)のTHF(40mL)溶液に、NaBH4(382mg、10.1mmol)、次いでMeOH(10mL)を滴下した。20℃で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(400mg)を得て、これをSFC(カラム:Chiralcel OJ-3 150iA4.6mm I.D.、3um、移動溶液:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:5%~40%Bを5分間、2.5分間40%に保持、その後5%のBを2.5分間、流量:2.5mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi)により分離して、B14(80mg、20%)及びB15(30mg、7.51%)を固体として得た。
B14:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.15 (br d, J=1.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.53 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.39 (br dd, J=6.0,9.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.80 (s, 4H), 1.68 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (s, 15H),1.08 (d, J=6.0 Hz, 7H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.66 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC27H42NO [M+H]+に対する計算値396,実測値396.
B15:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.14 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 3.37 (br s, 1H), 1.95 (brs, 2H), 1.80 (br s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.41 (br s, 8H), 1.27 (s, 7H), 1.18(br d, J=5.8 Hz, 9H), 0.74 (s, 4H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H42NO[M+H]+に対する計算値396,実測値396.
B1(8.00g、25.1mmol)のMeOH(100mL)溶液に、1-フェニルメタンアミン(16.0g、150mmol)を添加し、溶液のpHを酢酸(10mL)でpH6に調整し、25℃、N2下でTHF(100mL)を添加した。25℃で10分間撹拌した後、NaBH3CN(1.48g、25.1mmol)を添加した。65℃で1時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(CH3OH中0~10%のDCM)により精製して、B16(5.00g)及びB17(5.00g)を固体として得た。
B16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 -7.21 (m, 5H), 3.93 - 3.57 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95-1.56(m, 8H), 1.70 - 1.18 (m, 15H), 1.18 - 0.95 (m, 8H), 0.62 (s, 3H)
B17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 -7.27 (m, 5H), 3.93 - 3.57 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 5H), 1.70 -1.30 (m, 11H), 1.28 - 0.95 (m, 16H), 0.65 (s, 3H)
B18の合成
B16(5.00g、12.2mmol)のEtOH(50mL)溶液に、Pd-C(乾燥、500mg)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で16時間、混合物を撹拌して、懸濁液を得た。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、B18(3g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.90-2.80(m, 1H), 2.00-1.56 (m, 12H), 1.56-1.12 (m, 18H), 1.00-0.98 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
B18(200mg、0.625mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(475mg、1.25mmol)及びDIPEA(403mg、3.12mmol)を添加した。25℃で15分間撹拌した後、ピリジン-3-カルボン酸(153mg、1.25mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)、3%LiCl水溶液(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。HPLC(カラムAgela DuraShell 150mm_25mm_5um;調整溶媒:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN、開始B:48、終了B:78、勾配時間(分)8.5;100%B保持時間(分)2、流量(ml/分)30;注入10)により残渣を精製して、B19(48mg、18%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.11 (td, J=2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.0, 8.3 Hz,1H), 5.90 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.41 -4.04 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 8H), 1.52-1.30(m, 10H), 1.30-0.95 (m, 13H), 0.74 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H41N2O2[M+H]+に対する計算値425,実測値425.
B20の合成
B17(2.00g、4.88mmol)のEtOH(20mL)溶液に、Pd-C(乾燥、200mg)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で16時間、混合物を撹拌して、懸濁液を得た。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、B20(1.7g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.83-2.72(m, 1H), 2.00-1.75 (m, 7H), 1.56-1.25 (m, 18H), 1.25-0.95 (m, 8H), 0.65 (s, 3H).
ピリジン-3-カルボン酸(153mg、1.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(356mg、0.937mmol)及びDIPEA(403mg、3.12mmol)を添加した。25℃で15分間撹拌した後、B20(200mg、0.625mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)、3%LiCl水溶液(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取HPLC(カラムBostonPrime C18 150*30mm 5um;調整溶媒:水(0.05v/v%アンモニアヒドロキシド)-ACN、開始B:60;終了B:90、勾配時間(分)8、100%B保持時間(分)0.1、流量(ml/分)25;注入8)により残渣を精製して、B21(101mg、38%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.91 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.71 (dd, J=1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H),5.91 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.56 (m,12H), 1.56-1.00 (m, 14H), 0.77 (s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H41N2O2[M+H]+に対する計算値425,実測値425.
B23の合成
pH6に調整した(酢酸及び無水THFを使用)25℃のB22(1g、2.86mmol)及び1-フェニルメタンアミン(1.83g、17.1mmol)のMeOH(15mL)溶液に、30分後、NaBH3CN(215mg、3.43mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、NaHCO3水溶液(20mL)で溶液を希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE中50~80%のEtOAc)により精製して、目的生成物(1.09g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20(m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 5H), 2.66-2.53 (m,1H), 2.04-1.69 (m, 6H), 1.66-1.52 (m, 7H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.28-0.96 (m, 8H),0.64-0.62 (m, 3H).
B23(1.09g、2.47mmol)のEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(乾燥、100mg)を添加した。H2(15psi)下、25℃で16時間、混合物を撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、B24(700mg)を固体として得た。フラッシュカラム(CH2Cl2中2%のMeOH)により生成物を精製して、B24(500mg、71%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42-3.36 (m, 5H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.01-1.71 (m, 6H), 1.70-1.49 (m, 8H), 1.48-1.16 (m, 8H), 1.14-0.97 (m,8H), 0.72-0.65 (m, 3H).
5-シアノピコリン酸(500mg、3.37mmol)のDCM(30mL)及びDMF(1mL)溶液に、塩化オキサリル(431mg、3.37mmol)を0℃で滴下した。10℃で18時間撹拌した後、DIPEA(147mg、1.14mmol)及びB24(100mg、0.286mmol)を添加した。25℃で48時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を混合物に添加し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をLiCl水溶液(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中20%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(180mg)を油として得た。SFC{カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:40%、終了B:40%}によりジアステレオマーを分離し、凍結乾燥して、B25(20mg、ピーク1)及びB26(22mg、ピーク2)を固体として得た。
B25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.2Hz,1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.15-4.09 (m,1H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.67-1.49 (m, 8H), 1.47-1.29(m, 8H), 1.25-0.85 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3O3[M+H]+に対する計算値480,実測値480.SFC100%de.
B26:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82-8.80 (m, 1H),8.33-8.31 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H),3.42-3.36 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 1.85 (m, 5H), 1.96-1.68 (m, 8H), 1.67-1.53 (m,5H), 1.51-1.32 (m, 3H), 1.28-1.01 (m, 6H), 0.75 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC29H42N3O3 [M+H]+に対する計算値480,実測値480.SFC100% de.
4-ブロモベンゾニトリル(127mg、0.703mmol)のトルエン(5mL)溶液に、(アセチルオキシ)パラジオアセタート(10.5mg、0.047mmol)、Cs2CO3(305mg、0.938mmol)、及びBANAP(29.2mg、0.047mmol)をN2下で添加した。25℃で20分間撹拌した後、B18(150mg、0.469mmol)を混合物に添加した。N2下、110℃で6時間撹拌した後、反応物を25℃に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。HPLC(カラムXtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B84;終了B100、勾配時間(分)7;100%B保持時間(分)2、流量(ml/分)25;注入5)により残渣を精製して、C1(80mg、41%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H),6.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.95 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 3.51-3.31 (m, 1H), 1.93-1.75(m, 5H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.49-1.23 (m, 15H), 1.15-0.95 (m, 9H), 0.62 (s, 3H);LCMS純度99%,MS ESI C28H41N2O [M+H]+に対する計算値421,実測値421.
C2の合成
MePPh3Br(12.2g、34.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、t-BuOK(2.88g,25.8mmol)を15℃で添加した。15℃で1時間撹拌した後、THF(20mL)中のB22(3g、8.60mmol)を添加した。45℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(50mL)で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、C2(4.5g、粗製物)を油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.83 (s, 1H),4.45 (s, 1H), 3.47-3.31 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.91-1.77 (m,4H), 1.74 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 5H), 1.49-1.31 (m, 7H), 1.28-1.04 (m, 7H), 0.59-0.50(m, 3H).
C2(4.5g、12.9mmol)のTHF(30mL)溶液に、BH3.Me2S(11.6mL、116mL)を添加した。15℃で1時間撹拌した後、NaOH水溶液(6.16g、154mmol水溶液)を0℃で、続いて過酸化水素(15.4mL、10M水溶液、154mmol)を添加した。78℃で3時間撹拌した後、残渣を水(35mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。CH3OH(20mL)及び水(200mL)から残渣をトリチュレーションして、C3(4.5g)を油として得て、これをフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、C3(1.7g、38%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.77-3.69 (m,0.6H), 3.62 (dd, J=3.3, 10.5 Hz, 0.4H), 3.40-3.36 (m, 6H), 1.94 (d, 12.5 Hz, 1H),1.87-1.71 (m, 6H), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.49-1.29 (m, 7H), 1.22-0.99 (m, 10H), 0.94(d, J=6.8 Hz, 2H), 0.66 (s, 3H).
0℃のC3(1.3g、3.56mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、PPh3(1.11g、4.27mmol)及びNBS(755mg、4.27mmol)を添加した。20℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、C4(1.0g、59%)を油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.63 (dd, J=3.2,9.6 Hz, 0.6H), 3.53-3.47 (m, 0.4H), 3.43-3.33 (m, 6H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.86-1.78(m, 3H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.29-1.19 (m,3H), 1.13-0.95 (m, 8H), 0.67 (s, 3H).
C4(450mg、1.05mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(682mg、2.1mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(195mg、2.1mmol)を添加した。85℃で12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)、LiCl水溶液(50mL、3%)、及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム(PE中8%のEtOAc)により残渣を精製して、C5及びC8(130mg)ならびにC6及びC7(300mg)を油として得た。
C5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H),6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 5H),2.59 (s, 1H), 2.15-1.64 (m, 6H), 1.60-1.52 (m, 8H), 1.49-1.31 (m, 5H), 1.27-0.98(m, 6H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H41N3O2Na[M+Na]+に対する計算値462,実測値462.SFC98.79%de.
C6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.42-3.33 (m,5H), 2.60 (s, 1H), 2.05-1.71 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.48-1.27 (m, 6H), 1.09(m, 7H), 1.21-0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H41N3O2Na[M+Na]+に対する計算値462,実測値462.SFC100%de.
C7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.42-3.36 (m,5H), 2.61 (s, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 7H), 1.49-1.31(m, 6H), 1.27-1.01 (m, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C27H41N3O2Na[M+Na]+に対する計算値462,実測値462.SFC100% de.
C8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2 Hz, 1H),6.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 5H),2.59 (s, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 8H), 1.49-1.31(m, 5H), 1.28-1.01 (m, 6H), 0.82 (s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C27H42N3O2 [M+H]+に対する計算値440,実測値440.SFC97%de.
25℃のB14/B15(740mg、1.87mmol)及び(HCHO)n(561mg、18.7mmol)のDCE(20mL)溶液に、NaBH(OAc)3(470mg、7.48mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、追加の(HCHO)n(561mg、18.7mmol)及びNaCNBH3(620mg)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、C9及びC10の混合物(800mg)を油として得て、これをさらに、分取HPLC(カラム:Xbridge 150*30mm*10um;調整溶媒:水(10mM NH4HCO3)-ACN、7分間で95%から100%;100%B保持時間:1分;流量:25ml/分)より精製して、C9及びC10の混合物(260mg、0.6346mmol)を油として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:40%、終了B:40%、流量(ml/分):50、注入:70)により精製して、C9(76mg、ピーク1)及びC10(62mg、ピーク2)を固体として得た。
C9:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.79-6.77(m, 2H), 6.75-6.65 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 6H),1.75-1.49 (m, 7H), 1.48-1.31 (m, 6H), 1.30-1.24 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 4H), 1.08-0.96(m, 5H), 0.64 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44NO[M+H]+に対する計算値410,実測値410.SFC100%de.
C10:1HNMR(400 MHz, CACl3) δ 7.22-7.18 (m, 2H), 6.75-6.72(m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 3.85 -3.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.77 (m, 5H),1.75-1.60 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 7H), 1.49-1.24 (m, 8H), 1.23-1.06 (m, 7H), 0.77(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44NO [M+H]+に対する計算値410,実測値410.SFC100%de.
D2の合成
塩化チオニル(20mL)中の5-シアノフタリド(1g、6.28mmol)の混合物に、BF3・Et2O(100mg、0.8849mmol)、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(858mg、3.77mmol)を添加した。90℃で72時間撹拌した後、反応混合物を冷却した後、真空濃縮した。得られた残渣を乾燥CH2Cl2(100mL)に溶解し、EtOH氷浴中で5分間冷却し、乾燥MeOH(50mL)を滴下した。DIPEAでpH8に調整した後、混合物を濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中3%酢酸エチル)により精製して、D2(1.30g、99%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H),5.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
EtOH(15mL)中の、D2(392mg、1.87mmol)、B18(300mg、0.9388mmol)、及びK2CO3(387mg、2.81mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。95℃で72時間撹拌した後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得て、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:82%、終了B:95%、勾配時間(分):7、100%B保持時間(分):1、流量(ml/分)25)により精製して、D3(110mg)を固体として得た。ヘキサン(20mL)中で固体をトリチュレーションして、固体(87mg、20%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H),1.90-1.59 (m, 6H), 1.50-1.27 (m, 9H), 1.25-1.20 (m, 8H), 1.19-0.84 (m, 8H), 0.80(s, 3H);LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H41N2O2[M+H]+に対する計算値461,実測値461.
E1の合成
B22(5.00g、14.3mmol)及び(1R)-1-フェニルエタン-1-アミン(10.3g、85.8mmol)のDCE(50mL)溶液に、NaCNBH3(7.06g、114mmol)を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応物を水(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、ST-320-046-009_2(4.5g、69%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 7.38-7.27(m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.89 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.48-3.28 (m, 5H), 2.80-2.66(m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.23 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.93-1.55 (m, 9H), 1.40-1.21(m, 13H), 1.17-1.01 (m, 5H), 0.89 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).de%99超(1H NMRによる),SFC100%de.
E1(4.50g、9.91mmol)のEtOH(50mL)溶液に、Pd-C(乾燥、450mg)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(50psi)下、50℃で16時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×50mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、E2(3.0g、87%)を固体として得た。C20の立体化学は、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 3.51-3.31(m, 5H), 2.93-2.72 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 7H), 1.51-1.03 (m,19H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(118mg、0.858mmol)のトルエン(2mL)溶液に、Pd(OAc)2(9.63mg、0.043mmol)、Cs2CO3(279mg、0.858mmol)、及びBINAP(26.7mg、0.043mmol)をN2下で添加した。25℃で20分間撹拌した後、E2(150mg、0.429mmol)を添加した。110℃で32時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、固体を得た。HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B80、終了B100、勾配時間(分)7;100%B保持時間(分)1、流量(ml/分)25)により固体を精製して、E3(24mg、15%mmol)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 8.34 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.53 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.44-3.22(m, 5H), 2.63 (br s, 1H), 1.92-1.63 (m, 7H), 1.56-1.27 (m, 10H), 1.26-0.89 (m, 11H),0.62 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O2[M+H]+に対する計算値452,実測値452.
F2の合成
トリメチルスルホニウムヨージド(70g、343mmol)をDMSO(200mL)及びTHF(100mL)に撹拌した溶液に、N2下、0℃で2時間かけてNaH(14g、583mmol)を添加した。エストラン-3,17-ジオン,(5β)-(50g、182mmol)のDMSO(200mL)及びTHF(100mL)溶液を0℃で混合物に添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物をH2O(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×700mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0~9/1から4/1)により残渣を精製して、F2(37g)を油として得て、これを25℃でMeOH(200mL)によりトリチュレーションして、F2(27g、52%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.63-2.55 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.12-1.76 (m, 7H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.53 (m, 8H), 1.18-1.09 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 3H).
無水EtOH(200mL)に、NaH(22.4g、933mmol)を25℃で少しずつ添加した。25℃で1時間撹拌した後、無水エタノール(100mL)中のF2(27g、93.6mmol)を、新たに調製したエトキシナトリウム溶液に添加した。75℃で16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0~9/1から4/1)により残渣を精製して、F3(12.2g、39%)及びF3a(10.4g、33%)を油として得た。
F3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.43 (dd, J =8.2, 19.2 Hz, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 5H), 1.66-1.57(m, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 7H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz,4H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
THF(150mL)中のEtPPh3Br(39.7g、107mmol)の混合物に、t-BuOK(12.0g、107mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中のF3(12g、35.8mmol)を添加した。75℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、F4(10.4g、84%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.07 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.68 (s,1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 8H),1.55-1.35 (m, 7H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.17-1.06 (m, 3H),0.87 (s, 1H).
F4(10.4g、30.0mmol)のTHF(200mL)溶液に、9-BBN二量体(14.6g、60.0mmol)をN2下で添加した。N2下、60℃で1時間撹拌した後、混合物を25℃に冷却し、エタノール(30mL、30.0mmol)及びNaOH(60.0mL、5M、300mmol)を添加した。透明になったら、H2O2(30.0mL、10M、300mmol)を25℃で滴下した後、飽和Na2S2O3水溶液(100mL)を添加した。25℃でさらに1時間撹拌した後、混合物を水(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でMeOH/H2O(100mL/100mL)から残渣をトリチュレーションして、F5(11.6g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 7H), 1.66-1.55(m, 8H), 1.45-1.34 (m, 7H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H), 1.16-1.08(m, 4H), 0.65 (s, 1H).
F5(11.6g、31.8mmol)のDCM(150mL)溶液に、シリカゲル(17g)及びPCC(17.0g、79.5mmol)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(2×100mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、F6(8.5g、74%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.55-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H),2.16-2.11 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.85-1.56 (m, 9H), 1.49-1.35(m, 7H), 1.27-1.18 (m, 7H), 1.15-1.01 (m, 3H), 0.60 (s, 1H).
25℃のF6(12.8g、35.3mmol)及び(1R)-1-フェニルエタン-1-アミン(25.5g、211mmol)のDCE(100mL)溶液に、NaCNBH3(17.7g、282mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応物を水(300mL)で希釈し、DCM(2×250mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。MeOH/H2O(200mL/200mL)から残渣をトリチュレーションし、フラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、F7(8.8g、73%)を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24-7.18(m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.69 (s, 2H),2.26-2.18 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 5H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.28(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26-1.19 (m, 7H), 1.14-1.01 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz,3H), 0.78 (s, 3H).de%99超(1H NMRによる).SFC100%de.
F7(8.7g、18.6mmol)のEtOH(100mL)溶液に、Pd-C(乾燥、900mg)及び1滴のNH3H2Oを添加した。H2(50psi)下、50℃で72時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×150mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、F8(6.7g、99%)を油として得た。C20の立体化学は、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.56-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.69(m, 5H), 1.67-1.54 (m, 8H), 1.49-1.28 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.13-1.04(m, 4H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
25℃の2-フルオロ安息香酸(77.0mg、0.550mmol)のピリジン(3mL)溶液に、EDCI(105mg、0.550mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、F8(100mg、0.275mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。HPLC(カラム:Xtimate C18 150×25mm;5um;調整溶媒;水(0.225%FA)-ACN;勾配:70%~90%Bを7分間、100%を1分間保持;流量:25mL/分)により残渣を精製して、F9(47mg、35%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.16-8.10 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.68-6.57(m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.70 (s, 1H),1.89-1.60 (m, 7H), 1.54-1.23 (m, 10H), 1.22-1.17 (m, 7H), 1.16-0.88 (m, 6H), 0.73(s, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δF -113.67.LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C30H45FNO3 [M+H]+に対する計算値486,実測値486.
EtOH(15mL)中の、D2(184mg、0.88mmol)、F8(160mg、0.44mmol)、及びK2CO3(182mg、1.32mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。95℃で16時間撹拌した後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。分取HPLC(調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:80、終了B:100、勾配時間(分):7、100%B、保持時間(分)0、流量(ml/分):25)により残渣を精製して、F10(11mg、5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.94 (d, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.39 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.61-3.46(m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.88-1.55 (m, 7H), 1.53-1.36 (m, 7H),1.34-1.25 (m, 3H), 1.24-1.14 (m, 9H), 1.14-0.82 (m, 4H), 0.80 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C32H45N2O3 [M+H]+に対する計算値505,実測値505.
EtOH(15mL)中の、D2(345mg、1.65mmol)、E2(300mg、0.825mmol)、及びK2CO3(340mg、2.47mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。95℃で72時間撹拌した後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、F11(500mg)を固体として得て、これを分取HPLC(調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:69、終了B:99、勾配時間(分):7、100%B保持時間(分):1、流量(ml/分):25)により精製して、F11(95mg、19%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.93 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 4.63-4.33 (m, 3H), 3.45-3.26 (m, 5H), 2.59 (s,1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.57-1.35 (m, 7H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.24-1.09 (m, 8H),1.08-0.84 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H43N2O3[M+H]+に対する計算値491,実測値491.
F12の合成
B18(300mg、0.938mmol)及び安息香酸,4-シアノ-2-(2-オキソエチル)-,メチルエステル(379mg、1.87mmol)のDCE(6mL)及びCH3OH(6mL)溶液に、NaCNBH3(176mg、2.81mmol)及び酢酸(168mg、2.81mmol)をN2下、25℃で添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、F12(300mg)を油として得て、次の工程でそのまま使用した。
F12(300mg、0.592mmol)のトルエン(20mL)溶液を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B80、終了B100、勾配時間(分)7、100%B保持時間(分)2;流量(ml/分)25)により精製して、F13(72mg、26%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 8.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.72-3.31 (m, 2H),3.19-3.01 (m, 1H), 2.91 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 1.87-1.62 (m, 7H), 1.54-1.21 (m,14H), 1.18-0.88 (m, 9H), 0.79 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H43N2O2[M+H]+に対する計算値475,実測値475.
F14の合成
F8(100mg、1.23mmol)及び安息香酸,4-シアノ-2-(2-オキソエチル)-,メチルエステル(250mg、1.23mmol)のCH3OH/DCE(2/2mL)溶液に、酢酸(88.2mg、1.47mmol)及びNaBH3CN(92.3mg、1.47mmol)をN2下、25℃で一度に添加した。室温で16時間撹拌した後、100mgのF8から調製した別のバッチと反応物を合一し、NaHCO3水溶液(20mL)に注いだ。水溶液をDCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、F14(600mg)を油として得た。LC-ELSD/MS純度82%,MS ESI C30H51N2O4 [M+H]+に対する計算値551,実測値551.
F14(580mg、1.05mmol)のトルエン(20mL)溶液を16時間還流した。反応混合物を濃縮し、HPLC(カラムXtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B90、終了B100、勾配時間(分)7、100%B保持時間(分)0;流量(ml/分)30)により精製して、F15(42mg、8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.00-4.90 (m,1H), 3.59-3.30 (m, 6H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 1H),1.83-1.70 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 8H), 1.43-1.24 (m, 7H), 1.25-1.15 (m, 4H), 1.15-1.07(m, 6H), 1.15-0.90 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C33H47N2O3[M+H]+に対する計算値519,実測値519.
G1の合成
水素化ナトリウム(1.23g、30.8mmol、油中60%)をTHF(75mL)に撹拌した溶液に、エチル2-(ジエトキシホスファニル)(7.32g、32.7mmol)を40℃で添加した。N2下で30分間撹拌した後、A33(3.0g、9.4mmol)を添加した。65℃で4時間撹拌した後、混合物を冷却し、40℃で減圧濃縮した。混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、G1(2.9g、79%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 5H), 2.85-2.78 (m, 2H),2.60 (s, 1H), 1.98-1.75 (m, 7H), 1.68-1.00 (m, 15H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.83-0.78(m, 3H)
G1(2.9g、7.42mmol)のEtOH(50mL)溶液に、N2下でPd-C(湿潤、10%、3g)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で12時間、混合物を撹拌して、懸濁液を得た。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、G2(2.7g)を得て、次の工程でそのまま使用した。
LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H39O3[M-H2O+H]+に対する計算値375,実測値375.
G2(2.7g、6.9mmol)のTHF(50mL)溶液に、N2下、20℃で水素化リチウムアルミニウム(390mg、10.3mmol)を一度に添加した。20℃で12時間撹拌した後、H2O(2mL)を添加し、pHが5になるまで1M HClを添加した。水溶液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、G3(2.2g、92%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.73-3.57 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 5H), 2.59 (s, 1H), 1.90- 1.71 (m, 7H), 1.52-1.19(m, 13H), 1.18-0.97 (m, 7H), 0.59 (s, 3H).
0℃のG3(2.2g、6.3mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、PPh3(1.9g、7.5mmol)及びNBS(1.3g、7.5mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、G4(1.1g、30%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.51-3.26 (m, 7H), 2.58 (s, 1H), 2.01-1.53 (m, 12H), 1.49-0.94 (m, 14H), 0.59 (s,3H).
G4(250mg、0.6mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(390mg、1.2mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(100mg、1.2mmol)を添加した。85℃で12時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(DCM中0~30%のEtOAc)により精製して、G5(90mg、45%)を固体として、及びG6(40mg、20%)を固体として得た。
G5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.61-4.44 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 5H), 2.56 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16-2.07 (m,1H), 1.90-1.61 (m, 9H), 1.50-0.97 (m, 16H), 0.61 (s, 3H).構造はHMBCによって確認した。LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C24H39N4O [M-H2O+H]+に対する計算値399,実測値399.
G6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45-3.34 (m, 5H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H),1.87-1.62 (m, 9H), 1.51-1.01 (m, 16H), 0.60 (s, 3H).構造はHMBCによって確認した。LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C24H39N4O [M-H2O+H]+に対する計算値399,実測値399.
G4(200mg、0.48mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(315mg、0.97mmol)及び2H-1,2,3-トリアゾール(66.8mg、0.97mmol)を添加した。85℃で12時間撹拌した後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(DCM中0~30%のEtOAc)により精製して、G7(82mg、41%)を固体として、及びG8(40mg、32%、Rf=0.20、PE/EtOAc=3/1)を固体として得た。
G7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58 (s, 2H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 5H), 2.58 (s, 1H), 2.16-2.05 (m,1H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.59-0.98 (m, 19H), 0.60 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC24H40N3O2 [M+H]+に対する計算値402,実測値402.
G8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 3.45-3.29 (m, 5H), 2.57 (s, 1H),2.09-2.00 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 8H), 1.42-1.01 (m, 15H), 0.60(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H40N3O2[M+H]+に対する計算値402,実測値402.
H1の合成
THF(150mL)中のMePPh3Br(16.6g、46.7mmol)の混合物に、t-BuOK(5.24g、46.7mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、B1(5g,15.6mmol)を添加した。50℃で2時間撹拌した後、25℃の10%NH4Cl水溶液(300mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液を濃縮し、MeOH/H2O(1:1、300mL)でトリチュレーションして、H1(4.8g,97.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.03 (t, J=9.2 Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.75 (s,3H), 1.72-1.59 (m, 5H), 1.50-1.24 (m, 12H), 1.23-0.98 (m, 6H), 0.57 (s, 3H).
H1(4.8g、15.1mmol)のTHF(100mL)溶液に、9-BBN二量体(7.3g、30.2mmol)を添加した。45℃で16時間撹拌した後、15℃でエタノール(10mL)、続いて0℃でNaOH水溶液(30.1mL、5.0M、151mmol)を添加した。次に、過酸化水素(15mL、10M、151mmol)を0℃で滴下した。78℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、水(150mL)を添加した。25℃で20分間撹拌した後、固体を濾過し、水(2×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、H2(4.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.59 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 1H), 1.96 (td, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m,4H), 1.58-1.34 (m, 8H), 1.33-1.14 (m, 12H), 1.09-0.93 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
H2(2g、5.97mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(5.04g、11.9mmol)を少しずつ添加した。25℃で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(200mL)により混合物をクエンチした。水溶液をDCM(2×150mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、H3(1g、50.5%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH9.56 (d, J=3.2 Hz, 0.8H), 9.52 (d, J=3.2 Hz, 0.2H), 2.59-2.17 (m, 2H), 2.04 (s,1H), 1.94-1.80 (m, 5H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.50-1.27 (m, 12H), 1.14-1.03 (m, 8H),0.71-0.66 (m, 3H). .
H3(1g、3mmol)のTHF(20mL)溶液に、TsOH(1.03g、6mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物をH2O(100mL)に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、H4(1g)を得て、そのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH9.56 (d, J=3.2 Hz, 0.4H), 9.52 (d, J=4.8 Hz, 0.6H), 2.59-2.18 (m, 2H), 1.94-1.80(m, 5H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.46-1.24 (m, 12H), 1.12-1.02 (m, 8H), 0.71-0.66 (m,3H).
H4(1g)のMeOH(10mL)溶液に、NaBH4(226mg、6mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl(150mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、H5(1g)を固体として得て、これをそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.79-3.58 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 9H), 1.33-1.17(m, 11H), 1.09-0.92 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
0℃のH5(1g、2.98mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(936mg、3.57mmol)及びNBS(635mg、3.57mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、H6(640mg、54.2%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.63 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 0.6H), 3.50 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 0.4H), 3.41-3.29 (m, 1H),1.95-1.75 (m, 5H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.45-1.23 (m, 14H), 1.11-0.96 (m, 9H), 0.69-0.67(m, 1H).
H6(640mg、1.61mmol)のアセトン(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.58g、4.83mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(224mg、2.41mmol)を添加した。55℃で12時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)に添加し、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、H7及びH8の混合物(500mg)を油として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAKIC AS-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:30%;終了B:30%;流量(ml/分):65)によりジアステレオマー(350mg、0.85mmol)を分離して、H7(156mg、44.6%)及びH8(120mg、34.3%)をいずれも固体として得た。
H7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.49 (dd, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.8, 13.2Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.50-1.25 (m,13H), 1.22-1.00 (m, 7H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100%de、MS ESI C26H39N3O [M+H]+に対する計算値410.3,実測値410.3.
H8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=9.6, 13.6Hz, 1H), 2.07-1.77 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.50-1.25 (m, 13H), 1.21-1.00 (m,7H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:97.08% de、MS ESIC26H39N3O [M+H]+に対する計算値410.3,実測値410.3.
H10の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド(4.2g、19.1mmol)のDMSO(50mL)溶液に、t-BuOK(2.14g、19.1mmol)を添加した。N2下、60℃で1時間撹拌した後、(5α)-エストラン-3,17-ジオン(5g、18.2mmol、CAS:5696-58-2)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、H10(5g、95.4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.67-2.61 (m, 2H), 2.44 (dd, J=8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.00-1.74 (m,6H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.38-0.99 (m, 9H), 0.92-0.71 (m, 5H).
無水MeOH(100mL)に、Na(1.19g、51.9mmol)を25℃で少しずつ添加した。30分後、H10(5g,17.3mmol)を添加した。60℃で16時間撹拌した後、反応物を水(200ml)で希釈し、濃縮して、大半の溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、H11(5.5g、99.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (dd, J=8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96-1.72(m, 6H), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.36-1.19 (m, 5H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.87 (s, 3H),0.80-0.68 (m, 2H).
THF(150mL)中のEtPPh3Br(19.0g、51.3mmol)の混合物に、t-BuOK(5.75g、51.3mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、H11(5.5g、17.1mmol)を50℃未満で少しずつ添加した。40℃で2時間撹拌した後、25℃の10%NH4Cl水溶液(300mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液を濃縮し、MeOH/H2O(1:1、150mL)でトリチュレーションして精製し、H12(5g、88.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.06 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.26-2.13 (m,2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.63 (m, 8H), 1.58-1.36 (m, 4H), 1.27-0.95 (m, 9H),0.87 (s, 3H), 0.78-0.65 (m, 2H).
H12(5g、15.0mmol)のTHF(100mL)溶液に、BH3.Me2S(7.5mL、10M、75.0mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、EtOH(10mL)、続いてNaOH(30mL、5M)及びH2O2(15mL、10M)を滴下した。60℃で1時間撹拌した後、混合物をNa2S2O3(400mL、10%)でクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、H13(5.25g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.86-3.78 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.17-1.96 (m,1H), 1.89-1.66 (m, 7H), 1.52-1.34 (m, 5H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.16-0.83 (m,10H), 0.81-0.56 (m, 5H).
H13(5.25g、14.9mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(12.6g、29.8mmol)を少しずつ添加した。25℃で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(300mL)により混合物をクエンチし、DCM(2×250mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(400mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、H14(4g、77.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.53 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.11 (s,3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 2H),1.29-0.92 (m, 10H), 0.81-0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).
THF(100mL)中のMePPh3Br(12.2g、34.2mmol)の混合物に、t-BuOK(3.83g、34.2mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、H14(4g、11.4mmol)を添加した。50℃で3時間撹拌した後、25℃の10%NH4Cl水溶液(300mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液を濃縮した。MeOH/H2O(1:1、200mL)でトリチュレーションして残渣を精製して、H15(3.5g、88.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.85-1.68(m, , 9H), 1.62-1.34 (m, 4H), 1.26-0.94 (m, 11H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.56 (s, 3H).
H15(3.5g、10.0mmol)のTHF(80mL)溶液に、BH3.Me2S(5.0mL、10M、50.0mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、EtOH(10mL)、続いてNaOH(20mL、5M)及びH2O2(10mL、10M)を滴下した。60℃で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、Na2S2O3(300mL、10%)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、H16(3.1g、85.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH.3.71-3.53(m, 1H), 3.43-3.24 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.81-1.61(m, 5H), 1.54-1.45 (m, 4H), 1.39-1.04 (m, 8H), 1.02-0.73 (m, 10H), 0.88-0.55 (m,5H).
0℃のH16(600mg、1.64mmol)のDCM(8mL)溶液に、PPh3(514mg、1.96mmol)及びNBS(348mg、1.96mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×80mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、H17(700mg、99.8%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.68-3.47 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.03-1.58 (m, 10H), 1.45-1.11(m, 7H), 1.11-0.88 (m, 10H), 0.75-0.62 (m, 5H).
H17(300mg、0.71mmol)のDMF(8mL)溶液に、Cs2CO3(684mg、2.1mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(88.2mg、1.05mmol)を添加した。85℃で4時間撹拌した後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中5~60%のEtOAc)により残渣を精製して、H18(200mg、66.2%)及びH19(90mg、29.8%、Rf=0.1(PE:EtOAc=3:1))をいずれも固体として得た。
H18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.82-4.46 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.53 (s, 3H),2.29-2.07 (m, 1H), 2.04-1.59 (m, 9H), 1.55-1.19 (m, 6H), 1.18-0.88 (m, 8H), 0.88-0.80(m, 3H), 0.77-0.65 (m, 5H).
H19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.63-4.20 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.54 (s, 3H),2.18-1.84 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 6H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.30-0.91 (m, 12H), 0.85-0.79(m, 3H), 0.77-0.64 (m, 5H).
H18(200mg、0.46mmol)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA;開始B:45%;終了B:45%;流量(ml/分):50)によりC21ジアステレオマーに分離して、H20(62mg、31.1%)及びH21(104mg、52.2%)をいずれも固体として得た。これら2つの化合物のC20立体配置は、論文「Chem.Rev.2014,114,6349-6382」に参照されている。H-NMRにおけるC21-β-Meのピークは、C21-α-Meよりも高磁場側である。
H20:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.76 (dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.4, 13.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93-1.62 (m, 7H), 1.59-1.55(m, 2H), 1.47-1.19 (m, 6H), 1.15-0.93 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.76-0.65 (m, 5H);LC-ELSD/MS純度99%;分析SFC:96.46%;MS ESI C25H42N4O2[M+H]+に対する計算値431.3,実測値431.3.
H21:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.52 (dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 7H),1.48-1.36 (m, 2H), 1.26-0.95 (m, 11H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76-0.63 (m, 5H).LC-ELSD/MS純度99%;分析SFC:95.38%;MS ESI C25H42N4O2[M+H]+に対する計算値431.3,実測値431.3.
H19(90mg、0.46mmol)を分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN;開始B:55%;終了B:85%;勾配時間(分):7.5;100%B保持時間(分):2;流量(ml/分):30)によりC21ジアステレオマーに分離して、H22(27mg、30%)及びH23(12mg、13.3%)(P1)をいずれも固体として得た。これら2つの化合物のC20立体配置は、論文「Chem.Rev.2014,114,6349-6382」に参照されている。H-NMRにおけるC21-β-Meのピークは、C21-α-Meよりも高磁場側である。
H22:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.54 (dd, J=4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=11.2, 13.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19(s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.60 (m, 8H), 1.48-1.18(m, 7H), 1.16-0.94 (m, 7H), 0.82 (s, 3H), 0.76-0.64 (m, 5H);LC-ELSD/MS 純度99%;H-NMRに基づくde 100%;MSESI C25H42N4O2 [M+H]+に対する計算値431.3,実測値431.3.
H23:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.28 (dd, J=3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=10.4, 13.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.15-1.79 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 5H), 1.60-1.55 (m, 2H),1.47-1.36 (m, 2H), 1.29-0.95 (m, 11H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76-0.65 (m, 5H);LC-ELSD/MS純度99%;H-NMRに基づくde 100%;MS ESI C25H42N4O2[M+H]+に対する計算値431.3,実測値431.3.
H24の合成
LiCl(12.9g、305mmol、無水)のTHF(600mL、無水)懸濁液をN2下、25℃で撹拌した。30分後、FeCl3(19.4g、120mmol、無水)を添加し、混合物を-30℃に冷却した後、MeMgBr(145mL、3Mジエチルエーテル溶液、436mmol)を-30℃で滴下した。30℃で10分間撹拌した後、H9(20g、72.8mmol)を添加した。-15℃で2時間撹拌した後、クエン酸(500mL、10%水溶液)を添加し、混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、H24(20g、95%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.43 (dd, J=8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.81-1.72 (m,3H), 1.71-1.44 (m, 5H), 1.40-1.16 (m, 8H), 1.15-0.98 (m, 5H), 0.87 (s, 3H), 0.80-0.64(m, 2H)
THF(200mL)中のPPh3EtBr(50.8g、137mmol)の混合物に、t-BuOK(15.3g、137mmol)をN2下、25℃で添加した。40℃で30分間撹拌した後、H24(20g、68.6mmol)を添加した。40℃で3時間撹拌した後、20℃の飽和NH4Cl水溶液(300mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合一した有機溶液を濃縮し、還流しながらMeOH/H2O(1:1、1L)でトリチュレーションして精製し、H25(20g,96.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.05 (m, 1H), 2.43-2.09 (m, 3H), 1.86-1.47 (m, 10H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.38-1.27(m, 2H), 1.22-0.94 (m, 11H), 0.88 (s, 3H), 0.77-0.60 (m, 2H)
H25(20.0g、66.1mmol)の無水THF(200mL)溶液に、9-BBN二量体(48.3g、198mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、0℃でEtOH(37.8mL、660mmol)によりクエンチした。次に、内部温度を30℃未満に維持して、NaOH(水132mL中26.4g、5M、660mmol)、続いてH2O2(66.0mL、10M、660mmol)を非常にゆっくり添加した。50℃で1時間撹拌した後、混合物を飽和Na2S2O3(500mL)に注ぎ、30分間撹拌し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、H26(50g)を得て、これを25℃のメタノール/H2O(1:1)(500mL)で16時間トリチュレーションして精製し、H26(20g、40.3%)を固体として得た。
H26(10g、31.1mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(65.7g、155mmol)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3(500mL、飽和)とNa2S2O3(2×500mL、飽和)の混合溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、フラッシュカラム(PE中15~35%EtOAc)により精製してH27(7g、70.7%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.53 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.23-1.94 (m, 6H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H),1.46-0.91 (m, 15H), 0.77-0.63 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).
THF(25mL)中のMePPh3Br(6.71g、18.8mmol)の混合物に、t-BuOK(2.10g、18.8mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、H27(3.0g、9.4mmol)を添加した。50℃で2時間撹拌した後、25℃の飽和NH4Cl水溶液(50mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、H28(2.2g、74.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s 1H), 4.70 (s, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 10H), 1.60-1.51 (m,3H), 1.37-0.94 (m, 15H), 0.75-0.62 (m, 2H), 0.57 (s, 3H)
H28(2.2g、6.95mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3.Me2S(3.46mL、10M、34.7mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、EtOH(4mL、69.5mmol)、続いてNaOH(水13.9mL中2.77g、69.5mmol)及びH2O2(6.95mL、10M、69.5mmol)を滴下した。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物をNa2SO3(100mL、10%)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、H29(2.7g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.83-3.57 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 7H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.19(s, 10H), 1.12 - 0.91 (m, 11H), 0.68 (s, 5H)
0℃のH29(500mg、1.5mmol)のDCM(8mL)溶液に、PPh3(584mg、2.2mmol)及びNBS(396mg、2.2mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×80mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、H30(400mg、67.5%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.67-3.47 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 11H), 1.38-1.23 (m, 6H), 1.20(s, 3H), 1.16-0.95 (m, 10H), 0.71-0.60 (m, 5H)
H30(400mg、1.0mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(977mg、3.0mmol)及び2H-1,2,3-トリアゾール(103mg、1.5mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中5~90%のEtOAc)により精製して、H31(170mg、44.1%)及びH32(170mg、44.1%)をいずれも固体として得た。
H34:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58 (s, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.04-1.89(m, 2H), 1.79-1.61 (m, 5H), 1.53-1.26 (m, 4H), 1.21-0.90 (m, 15H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.68-0.60 (m, 2H);LCMS30~90AB_2分_E.純度99%以上,MS ESI C24H40N3O[M+H]+に対する計算値386.3,実測値386.3.
H33:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58 (s, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.95-1.72(m, 4H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.39-1.17 (m, 10H), 1.13-0.91 (m,8H), 0.82 (s, 3H), 0.66 (d, J=6.8 Hz, 5H);LCMS30~90AB_2分_E.純度99%以上,MS ESI C24H40N3O[M+H]+に対する計算値386.3,実測値386.3.
H35:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 2.17-2.05 (m,1H), 1.94-1.60 (m, 7H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.40-1.18 (m, 10H), 1.16-0.97 (m, 8H),0.82 (s, 3H), 0.75-0.62 (m, 5H);LCMS30~90AB_2分_E.純度99%以上,MS ESI C24H40N3O[M+H]+に対する計算値386.3,実測値386.3.
H36:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 2.07-1.88 (m,3H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.55-1.24 (m, 5H), 1.21-0.92 (m, 13H), 0.84 (d, J=6.4 Hz,3H), 0.72 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 2H);LCMS30~90AB_2分_E.純度99%以上,MS ESI C24H40N3O[M+H]+に対する計算値386.3,実測値386.3.
J2の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(22.5g、102mmol)のトルエン(50mL)溶液に、AlMe3(25.5mL、51.0mmol、2Mトルエン溶液)を0℃で滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、そのままMAD溶液として使用した。MAD(51.0mmol)に、J1(5g、15.7mmol)のDCM(25mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、ブロモ(エチル)マグネシウム(15.6mL、47.0mmol、3Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。得られた溶液を-70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を10℃未満で飽和クエン酸水溶液(50mL)に注ぎ、続いて氷水(60mL)を加え、さらに10分間撹拌した。水溶液をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%のEtOAc)により精製して、J2(3.7g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.57-2.49 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.73-1.62(m, 3H), 1.61-1.33 (m, 12H), 1.24-0.96 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz,3H), 0.59 (s, 3H).
MePh3PBr(3.07g、8.64mmol)のTHF(25mL)懸濁液に、t-BuOK(967mg、8.64mmol)を添加した。40℃で10分間撹拌した後、混合物を20℃のJ2(1.5g、4.32mmol)のTHF(15mL)溶液にゆっくり滴下した。30分間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和NH4Cl(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、J3(1.2g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.75 (s, 3H),1.73-1.60 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 8H), 1.29-1.14 (m, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.90-0.86(m, 5H), 0.55 (s, 3H).
J3(1.2g、3.48mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3/Me2S(1.73mL、10M、17.4mmol)をN2下、25℃で滴下した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、内部温度を0℃未満に維持して、EtOH(1.60g、34.8mmol)、NaOH(6.95mL、5M、34.8mmol)、次いでゆっくりH2O2(3.47mL、10M、34.8mmol)で処理した。内部温度が上昇しなくなったら、混合物を水(30mL)に注ぎ、30分間撹拌した。懸濁液をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、J4(915mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.80-3.58 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.73-1.57(m, 4H), 1.51-1.33 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 9H), 1.07-0.94 (m, 5H), 0.93 (s, 3H),0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
0℃のJ4(458mg、1.26mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(495mg、1.89mmol)及びNBS(336mg、1.89mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。合一した有機溶液をブライン(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、J5(440mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.66-3.47 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.56-1.43(m, 4H), 1.42-1.24 (m, 11H), 1.23-0.95 (m, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz,3H), 0.66 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
J5(390mg、0.916mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(594mg、1.83mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(170mg、1.83mmol)を添加した。85℃で12時間撹拌した後、反応物を水及びLiCl水溶液(30mL、5%)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中30%のEtOAc)により精製して、J6(286mg、71%)及びJ7(54mg、13%)をいずれも油として得た。
J6:LC-ELSD/MS MS ESI C28H42N3[M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H43N3ONa[M +Na]+に対する計算値460,実測値460.
J7:LC-ELSD/MS MS ESI C28H42N3[M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H43N3ONa[M +Na]+に対する計算値460,実測値460.
SFC(カラム:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.、3um;移動溶液:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:5%~40%Bを2分間、1.2分間40%に保持、その後5%Bを0.8分間;流量:4mL/分)によりJ6(286mg、0.653mmol)を精製して、J9(72.7mg、25.5%)及びJ8(99.3mg、34.8%)を固体として得た。
J8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.8, 13.3 Hz,1H), 3.69 (dd, J = 10.4, 13.3 Hz, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.72-1.57(m, 4H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 9H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.94 (s, 3H),0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H43N3ONa[M+Na]+に対する計算値460,実測値460.SFC 99.91% de.
J9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 4.0, 13.4 Hz,1H), 3.67 (dd, J = 10, 13.4 Hz, 1H), 2.01-1.72 (m, 5H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.43-1.27(m, 8H), 1.24-1.02 (m, 9H), 0.97-0.89 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz,3H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3[M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H43N3ONa[M+Na]+に対する計算値460,実測値460;C28H43N3ONa[M +Na]+ に対する計算値460,実測値460.SFC 100% de.
SFC(カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.、3um;移動溶液:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:5%~40%Bを2分間、1.2分間40%に保持、その後5%Bを0.8分間;流量:4mL/分)によりJ7(54mg、0.123mmol)を精製して、J10(20.8mg、39%)及びJ11(17.2mg、32%)を固体として得た。
J10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz,1H), 3.90 (dd, J = 11.2, 13.2 Hz, 1H), 2.19 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m,4H), 1.73-1.57 (m, 4H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.32-1.08 (m, 10H), 1.05-0.96 (m, 1H),0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H43N3ONa[M +Na]+ に対する計算値460,実測値460.SFC 99.72% de
J11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH= 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.0, 13.4 Hz,1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 13.6 Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.72-1.57(m, 4H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.31-1.07 (m, 10H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.93 (s, 3H),0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420,実測値420;C28H44N3O[M+H]+に対する計算値438,実測値438.SFC 99.93% de.
K1の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(24g、108mmol)のトルエン(30mL)溶液に、窒素下、0℃でAlMe3(2Mトルエン溶液、27mL、54mmol)を滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、そのままMAD溶液として使用した。MAD(トルエン30mL中54mmol)に、A24(5g、18.2mmol)のトルエン(20mL)溶液を-60℃で滴下した。N2下、-60℃で1時間撹拌した後、n-prMgBr(27.3mL、54.6mmol、2M THF溶液)を-60℃で滴下した。-60℃でさらに4時間撹拌した後、反応混合物を10℃未満の飽和クエン酸水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EtOAc=0~20%)により残渣を精製して、K1(3.83g、66.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.49-2.37 (m,1H), 2.31-1.98 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 2H),1.55-1.45 (m, 5H), 1.45-1.27 (m, 10H), 1.27-1.00 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H),0.87 (s, 3H).
THF(50mL)中のEtPPh3Br(26.5g、71.4mmol)の混合物に、t-BuOK(8.01g、71.4mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、K1(3.8g、11.9mmol)を40℃未満で少しずつ添加した。40℃で1時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。合一した有機溶液を真空下で濃縮し、還流しながらMeOH/H2O(1:1、300mL)でトリチュレーションして精製し、K2(4.5)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.10 (d, J=7.2Hz,1H), 2.41-2.09 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 3H),1.50-1.42 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 6H), 1.21-1.00 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.28Hz, 3H),0.87 (s, 3H).
K2(4.5g、13.6mmol)のTHF(50mL)溶液に、9-BBN二量体(9.95g、40.8mmol)を15℃で添加した。40℃で1時間撹拌した後、15℃でエタノール(6.21g、135mmol)、続いて-10℃でNaOH水溶液(27mL、5M、135mmol)を添加し、最後にH2O2(13.5mL、10M、135mmol)を滴下した。80℃で1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3(50mL)で反応をクエンチした。30分間撹拌した後、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10~20%)により精製して、K3(3.2g、67.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.74-3.66 (m,1H), 1.85-1.60 (m, 10H), 1.49-1.29 (m, 13H), 1.22 (d, J=6 Hz, 3H), 1.16-1.00 (m,7H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C23H40O2[M+H-2H2O]+に対する計算値313.3,実測値313.3.
K3(3.1g、8.89mmol)のDCM(30mL)溶液に、デスマーチンペルヨージナン(7.5g,17.7mmol)を25℃で添加した。10分間撹拌した後、25℃の飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、375mL)により混合物をクエンチした。有機溶液を分離し、飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、375mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、K4(4g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.40 (d, J=12.80Hz,1H), 2.11 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 8H), 1.50-1.41 (m, 8H), 1.13-1.02(m, 6H), 0.94-0.91 (m, 3H), 0.62 (s, 3H).
THF(50mL)中のMePPh3Br(12.3g、34.5mmol)の混合物に、t-BuOK(3.87g、34.5mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、K4(4g、11.5mmol)を50℃未満で少しずつ添加した。50℃で1時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(200mL)で抽出した。合一した有機溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0~5%)により精製して、K5(600mg、15.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.84 (s, 1H),4.69 (s, 1H) 2.04-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.75 (s, 3 H), 1.74-1.57 (m,6H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.49-1.28 (m, 10H), 1.23-0.97 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.2Hz,3 H), 0.56 (s, 3H).
K5(600mg、1.74mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3.Me2S(0.87mL、8.7mmol、10M)を0℃で滴下した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、エタノール(800mg、17.4mmol)、続いてNaOH水溶液(1.73mL、17.4mmol、5M)、最後にH2O2(1.73mL、17.4mmol)を添加した。70℃で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(2×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、K6(620mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.58 (m,1H), 3.52-3.29 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.51-1.12 (m, 17H),1.11-0.98 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).
0℃のK6(620mg、1.7mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(668mg、2.55mmol)及びNBS(453mg、2.55mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×80mL)で抽出した。合一した有機溶液を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、K7(385mg、67.5%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.67-3.45 (m,1H), 3.34 (s, 1H), 1.97-1.72 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 7H), 1.49-1.28 (m, 12H), 1.22-1.16(m, 1H), 1.15-1.03 (m, 5H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3 H), 0.68(s, 3 H).
K7(200mg、0.47mmol)のアセトン(5mL)溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(52.5mg、0.56mmol)及びK2CO3(129mg、0.94mmol)を添加した。25℃で14時間撹拌した後、混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中20~50%のEtOAc)により精製して、K8及びK9の混合物(100mg)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:30%、終了B:30%、流量(ml/分):50)によりジアステレオマーを分離して、K8(43mg、43%)及びK9(30mg、30%)を固体として得た。C20-Meのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた。
K8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.75 (s,1H), 7.80 (s, 1H), 4.50 (dd, J=13.2, 4.39Hz, 1H) , 3.66 (dd, J=13.2, 10.00 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 3H),1.41-1.18 (m, 14H), 1.18-1.00 (m, 6 H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.68(d, J=6.4Hz, 3H).
LC-ELSD/MS 30-90AB_2分_E, 純度99%,H-NMRに基づくde 100%;MS ESI C28H43N3O[M+H-H2O]+に対する計算値420.3,実測値420.3.
K9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.79 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.72 (dd, J=13.13, 9.2 Hz, 1 H), 1.87-2.08(m, 3H), 1.59-1.84 (m, 6H), 1.22-1.51 (m, 14H), 1.00-1.20 (m, 7H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).
LC-ELSD/MS 30-90AB_2分_E, 純度99%,純度99%,H-NMRに基づくde 100%;MS ESIC28H43N3O [M+H-H2O]+に対する計算値420.3,実測値420.3.
67の合成
F7(300mg、0.825mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(208mg、2.06mmol)及び4-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド(247mg、1.23mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、得られた無色の溶液を水(3×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮した。フラッシュカラム(PE中30%のEtOAc)により残渣を精製して、67(398mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.00-7.98 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 4.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.8Hz,2H), 3.45-3.38 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.63-1.50(m, 7H), 1.47-1.13 (m, 10H), 1.11-0.83 (m, 8H), 0.56 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C30H44N2O4SNa [M+Na]+に対する計算値551,実測値551.
67(150mg、0.283mmol)のDMF(3mL)溶液に、Cs2CO3(184mg、0.566mmol)を添加した。25℃で20分間撹拌した後、MeI(60.1mg、0.424mmol)を反応混合物に添加した。25℃で16時間撹拌した後、得られた混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機層を水(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:77、終了B:100)により残渣を精製して、68(89mg、58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.94-7.92 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.8Hz, 2H),3.46 (q, J = 9.2Hz, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.85-1.47 (m, 10H),1.44-1.18 (m, 10H), 1.14-0.99 (m, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.64 (d, J = 6.4Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C31H45N2O3S [M+H-H2O]+に対する計算値525,実測値525.
76.1の合成
ブロモ(メトキシメチル)トリフェニル-λ5-ホスファン(3.81g、9.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、tert-ブチルリチウム(7.5mL、9.8mmol、2.5M n-ヘキサン溶液)を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、THF(10mL)中のA3(1g、3.3mmol)を0℃で添加した。15℃で1時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(20mL、10%)で処理し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~13%のEtOAc)により精製して、76.1(840mg、77.0%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.22 (d, J= 12.4 Hz, 0.6H), 5.93 (d, J = 6.4 Hz, 0.4H), 4.67-4.60 (m, 0.6H), 4.27-4.22 (m,0.4H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.80 (br s, 5H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.49-1.21(m, 16H), 1.19-0.91 (m, 7H), 0.59 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
76.1(840g、2.5mmol)のアセトン(15mL)溶液に、TsOH(6.50g、37.8mmol)を15℃で添加した。15℃で10分間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(2×40mL)で抽出した。合一した有機相をNaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、76.2(550mg、27.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9.76 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 5H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.50-1.36 (m, 6H), 1.33-1.23 (m, 8H), 1.17-1.01 (m, 6H), 0.93-0.78 (m,2H), 0.60 (s, 3H).
76.2(550mg、1.7mmol)のアセトン(7.5mL)及び2-メチル-2-ブテン(2mL)の溶液に、NaH2PO4(1.03g、8.6mmol)及びNaClO2(777mg、8.6mmol)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。15℃で2時間撹拌した後、得られた無色の溶液を水(20mL)に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水(50mL)で洗浄し、濃縮して、76.3(390mg、67.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.45-2.34 (m,1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 5H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.26 (s, 19H), 0.60(s, 3H).
76.3(150mg、0.45mmol)のDCM(3mL)溶液に、HATU(340mg、0.9mmol)、TEA(225mg、2.2mmol)、及びアニリン(83.4mg、0.9mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(15mL)に注ぎ、水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15℃のMeCN(5mL)から残渣をトリチュレーションした後、HCl(5ml)及びNaHCO3(5ml)で洗浄して、76(130mg、71.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.50 (br d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 4.8,14.0 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 6H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.50-1.24(m, 14H), 1.18-1.00 (m, 6H), 0.64 (s, 3H).LCMS2分のクロマトグラフィー中のRt=1.189分,30-90AB_2分_E.M(移動相:1.5mL/4LのTFA水溶液(溶媒A)及び0.75mL/4LのTFAアセトニトリル溶液(溶媒B)。0.9分間にわたり溶出勾配30%~90%(溶媒B)を使用し、流量1.2mL/分で0.6分間90%に保持;カラム:Xtimate C18 2.1*30mm、3μm;波長:UV220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD),純度99%,MSESI C27H40NO2 [M+H]+に対する計算値410,実測値410.
77.1の合成
次に、207.1(3.6g、9.92mmol)及び(1R)-1-フェニルエタン-1-アミン(7.21g、59.4mmol)のDCE(40mL)溶液に、N2下、25℃で、NaCNBH3(4.91g、79.3mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、水(50mL)で反応をクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機相を10%HCl(2×100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、77.1(5g)を油として得た。
77.1(2.5g、5.18mmol)のEtOH(50mL)溶液に、Pd-C(乾燥、500mg)及び1滴のNH3H2Oを添加した。H2(50psi)下、50℃で48時間、混合物を撹拌して、懸濁液を得た。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×50mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(DCM中0~5%のMeOH)により精製して、77.2(1.3g、66.6%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.01-1.64 (m, 6H),1.61-1.34 (m, 11H), 1.32-0.97 (m, 15H), 0.93 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
77.2(300mg、0.794mmol)及び5-シアノピリジン-2-スルホニルクロリド(320mg、1.58mmol)のDCM(10mL)溶液に、TEA(801mg、7.94mmol)を15℃で添加し、溶液を得た。15分後、混合物を水(30mL)に注ぎ、20分間撹拌した後、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、77(58mg、13.4%)を固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.96 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 8.15-8.10(m, 1H), 4.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.74 (s,1H), 2.17 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.97-1.59 (m, 5H), 1.51-1.28 (m, 8H), 1.25-0.97(m, 12H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C30H44N3O3S [M+H-H2O]+に対する計算値526.3実測値526.3.
77(100mg、0.184mmol)のDMF(3mL)溶液に、MeI(65.2mg、0.459mmol)及びCs2CO3(120mg、0.367mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、78(22.2mg、21.7%)を固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.95 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.12-8.03(m, 1H), 4.23-3.91 (m, 1H), 3.53 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.82 (s,3H), 2.72 (s, 1H), 2.11 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.76-1.58 (m,4H), 1.38 (br d, J=13.1 Hz, 8H), 1.21 (br t, J=6.9 Hz, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.84 (s,3H), 0.79 (d, J=6.5 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H46N3O3S[M+H-H2O]+に対する計算値540.3 実測値540.3.
87.2の合成
NaH(8.00g、60%、200mmol)のDMSO(100mL)溶液に、トリメチルスルホニウムヨージド(40.7g、200mmol)のTHF(100mL)溶液をN2下、0℃で30分間かけて滴下した。得られた混合物を87.1(50g、182mmol)のDMSO(100mL)溶液に添加した。25℃で12時間撹拌した後、得られた懸濁液を氷水(v/v=1/1)(400mL)に注ぎ、20分間撹拌し、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でMeOH(300mL)から残渣をトリチュレーションして、87.2(45g)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 2.67-2.37 (m,2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H),1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.41-1.04 (m, 8H), 0.92-0.82 (m, 3H)
Na(21.5g、935mmol)をMeOH(250mL)に25℃で少しずつ添加した。N2下、25℃で2時間撹拌した後、87.2(45g、156mmol)のMeOH(150mL)溶液を添加した。75℃で12時間撹拌した後、得られた溶液を25℃に冷却し、水(400mL)に注いだ。水相をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、87.3(30g)を油として、C3エピマー(12g、24.0%)を固体として得た。フラッシュカラム(PE及びDCM(1:1)中0~5%のEtOAc)により87.3を再精製して、87.3(9g、30%)を油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.47-3.31 (m,5H), 2.42 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.67(m, 6H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
NaH(2.05g、51.4mmol、油中60%)をTHF(40mL)に撹拌した溶液に、N2下、25℃で10分間かけてエチル2-(ジエトキシホスファニル)(8.73g、39.0mmol)を、続いて87.3(5g、15.6mmol)を添加した。65℃で12時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を氷水(v/v=1/1)(50mL)に注ぎ、20分間撹拌し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、87.4(280mg、4.6%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 6H), 2.82 (dt, J = 3.1,6.0 Hz, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 7H), 1.66-1.56 (m, 5H), 1.36-1.22(m, 9H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.81(s, 3H).
87.4(280mg、0.71mmol)のEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(湿潤、10%、600mg)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(15psi)下、25℃で12時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、87.5(250mg、96%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.35 (dd,J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 9.8, 14.4 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.69-1.56(m, 5H), 1.45-1.34 (m, 6H), 1.27-1.22 (m, 6H), 1.12-1.04 (m, 4H), 0.59 (s, 3H).
87.5(250mg、0.63mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiAlH4(36.2mg、0.95mmol)をN2下、20℃で一度に添加した。20℃で12時間撹拌した後、得られた灰色の懸濁液にH2O(2ml)を添加し、混合物を1M HClで酸性化し、pHを約5にした。水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、87.6(200mg、90%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.46-3.33(m, 6H), 2.76-2.44 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 5H), 1.69-1.52 (m, 7H), 1.46-1.33 (m,7H), 1.16-1.03 (m, 5H), 0.59 (s, 3H).
0℃の87.6(200mg、0.57mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(179mg、0.68mmol)及びNBS(116mg、0.68mmol)を添加した。20℃で12時間撹拌した後、得られた溶液を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、87.7(120mg、51%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.49-3.29 (m, 6H), 2.58 (s, 1H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 9H), 1.45-1.04(m, 14H), 0.59 (s, 3H).
87.7(120mg、0.2902mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(190mg、0.5804mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(54mg、0.5804mmol)を25℃で添加した。85℃で12時間撹拌した後、得られた混合物を25℃に冷却し、水(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、87(48.4mg、39%)を固体として、及び88を得て、これをさらにSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、流量(ml/分):40)により精製して、87(4.1mg、3.3%)を固体として得た。
87:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.43-3.34(m, 5H), 2.59 (brs, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 9H),1.50-1.35 (m, 5H), 1.28-1.18 (m, 3H), 1.09-0.96 (m, 4H), 0.60 (s, 3H).LC-ELS/MS純度99%,MS ESI C26H39N3O2Na [M+Na]+に対する計算値448.3,実測値448.3.
88:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.46-3.34(m, 5H), 2.57 (brs, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 6H),1.49-1.36 (m, 5H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.60 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H40N3O2 [M+H]+に対する計算値426.3,実測値426.3.
89.1の合成
NaH(2.75g、60%、68.8mmol)のTHF(60mL)懸濁液に、(EtO)2P(O)CH2COOEt(15.4g、68.8mmol)を0℃で滴下した。20℃で10分間撹拌した後、89.0(10g、34.4mmol)のTHF(20mL)溶液を20℃で滴下した。70℃で16時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl(200mL、10%水溶液)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%EtOAc)により精製して、89.1(12g、97%)を油として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 18H), 1.20-1.05(m, 4H), 0.82 (s, 3H).
89.1(12g、33.2mmol)のTHF(150mL)溶液に、Pd/C(2g、乾燥、10%)をN2下で添加した。H2(40psi)下、40℃で24時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いでこれをTHF(3×50mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、89.2(11.7g、97.5%)を油として得た。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (dd,J = 5.2, 14.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 10.0, 14.8 Hz, 1H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.70-1.50(m, 3H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 10H), 1.20-0.95 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
LiAlH4(6.0g、158mmol)のTHF(120mL)懸濁液に、89.2(11.1g、30.6mmol)のTHF(30mL)溶液をN2下、0℃で添加した。0℃で10分間撹拌した後、混合物に水/THF(6mL/200mL)を滴下し、続いてNaOH(6mL、10%水溶液)及び水(18mL)添加した。混合物を濾過し、沈殿物をTHF(3×100mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮し、DCM(50mL)でトリチュレーションして、89.3(9g、92%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.55 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.50-1.15 (m, 16H) 1.15-0.90 (m, 6H), 0.59(s, 3H).
0℃の89.3(300mg、0.935mmol)のDCM(8mL)溶液に、PPh3(487mg、1.86mmol)及びNBS(331mg、1.86mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌して溶液を得た後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、89.4(310mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.49-3.41 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.74-1.61(m, 6H), 1.49-1.35 (m, 7H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 1H),1.15-1.02 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
89.4(310mg、0.808mmol)のDMF(5mL)溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(222mg、1.61mmol)及びK2CO3(75.2mg、0.808mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、90(200mg、62.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.79 (s, 1H),7.78 (s, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.72- 1.59 (m, 6H), 1.50 - 1.28 (m, 8H), 1.26 (s, 5H), 1.23 - 1.20 (m, 1H), 1.09 - 0.96(m, 5H), 0.60 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%超,MS ESI C25H37N3O[M-H2O+H]+に対する計算値378.3,実測値378.3.
90.0の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(13.1g、59.6mmol)のトルエン(20mL)溶液に、AlMe3(14.9mL、29.8mmol、2Mトルエン溶液)を0℃で滴下した。25℃で30分間撹拌した後、MAD溶液に、271.2(3g、9.91mmol)の無水トルエン(40mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、n-PrMgCl(14.8mL、29.7mmol、2Mジエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。得られた溶液を-70℃でさらに2時間撹拌して、溶液を得た。反応混合物を10℃未満の飽和クエン酸水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、90.0(1.7g、49%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H),1.50-1.30 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 10H), 0.97-0.77 (m, 11H), 0.61 (s, 3H).
20℃の90.0(1.8g、5.2mmol)及び(1R)-1-フェニルエタン-1-アミン(3.76g、31.1mmol)のDCE(30mL)溶液に、NaBH3CN(2.6g、41.5mmol)を20℃で添加した。懸濁液を50℃で16時間撹拌した。水(50mL)で反応をクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得て、これをフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して90.1(2.7g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.37-7.28 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.89 (q, J=6.4 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H),2.22 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.87-1.50 (m, 10H), 1.49-1.32 (m, 9H), 1.30-1.21 (m, 7H),1.16-1.01 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
90.1(2.7g、5.97mmol)及びPd/C(300mg、10%パラジウム担持炭素、10%含水、乾燥)のMeOH(50mL)溶液(20℃)に対して、50psiの水素下、50℃で16時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、MeOH(3×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、90.2(1.4g、67.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.91-2.77 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 10H), 1.49-1.27 (m, 12H), 1.23-1.04(m, 8H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
N2下、20℃の90.2(100mg、0.3mmol)のDMSO(3mL)溶液に、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(79.6mg、0.6mmol)及びDIPEA(74.3mg、0.6mmol)を添加した。120℃で16時間撹拌した後、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~30%のEtOAc)により精製して、90(88.7mg、68.7%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.89-4.69(m, 1H), 3.95-3.72 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.54-1.21 (m,16H), 1.17-0.98 (m, 8H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100%de.MS ESI C29H44N3O [M+H]+に対する計算値450.3,実測値450.3.
90.2(100mg、0.3mmol)、3-ブロモ-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(145mg、0.6mmol)、BINAP(17.9mg、0.03mmol)、及びt-BuOK(64.5mg、0.6mmol)のトルエン(3mL)溶液に、N2下でPd(OAc)2(6.45mg、0.03mmol)を添加した。マイクロ波下、110℃で18時間、混合物を撹拌して、溶液を得た。水(10mL)を溶液に添加した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~30%のEtOAc)により精製して、91(40.6mg、27.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (d,J=2.4 Hz, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.36 (d, J=3.2 Hz, 6H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.95-1.58 (m, 8H), 1.52-1.20 (m, 17H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 4H), 1.05-0.97(m, 2H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C33H51N4O[M+H]+に対する計算値519.4,実測値519.4.
C3(90mg、0.2105mmol)及びCs2CO3(137mg、0.421mmol)のDMF(3mL)溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(39.1mg、0.421mmol)をN2下、25℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、溶液を25℃に冷却し、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH、流量:40mL/分)により残渣を精製して、92(ピーク1、Rt=1.533分、30mg)を固体として、及び92a(ピーク2、Rt=1.936分、20mg)を固体として得た。HPLC分離(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、勾配:85~100%、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、流量:25mL/分)により92を再精製して、92(7mg)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 7.77(d, J = 18 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.2, 13.2 Hz,1H), 3.46-3.34 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.93-1.73(m, 5H), 1.66 (br s, 1H), 1.55-1.29 (m, 8H), 1.26-0.99 (m, 9H), 0.79 (s, 3H), 0.67(d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H40N3O[M+H-H2O]+に対する計算値422.3,実測値422.3.
93.1の合成
t-BuOK(6.17g、55.0mmol)のTHF(150mL)溶液に、93.0(8g、27.5mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で10分間撹拌した後、ベンゼンスルフィン酸メチル(8.59g、55.0mmol)を添加した。30℃でさらに30分間撹拌した後、混合物をH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(200×3mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、93.1(16g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.74-7.44 (m, 8H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 8.2, 9.9 Hz, 1H), 2.41-2.35(m, 1H), 1.81 (br s, 1H), 1.56-1.30 (m, 15H), 1.23-1.01 (m, 4H), 0.98 (s, 1H), 0.93(s, 2H).
キシレン(200mL)中の93.1(16g、38.5mmol)の混合物に、Na2CO3(61.1g、577mmol)を少しずつ添加した。N2下、140℃で12時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、93.2(4.3g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.55-7.51 (m, 1H), 6.03 (dd, J = 3.1, 5.9 Hz, 1H), 2.37 (br d, J = 10.3 Hz, 1H),1.85 (br s, 5H), 1.72 (br s, 2H), 1.62-1.34 (m, 9H), 1.33-1.23 (m, 6H), 1.08 (s,3H).
ブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(6.14g、84.6ml、42.3mmol、THF中0.5M)のTHF(150mL)溶液に、CuI(8.05g、42.3mmol)をN2下、0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、93.2(3.5g、12.1mmol)を添加した。0℃でさらに3時間撹拌した後、残渣をNH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、93.3(3.8g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.47-2.39 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.96-1.69 (m, 8H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.45-1.43(m, 1H), 1.40-1.31 (m, 3H), 1.30-1.27 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.11 (s, 4H),0.95 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.47 (s, 1H), 0.24-0.03 (m, 2H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C22H33N3O[M-H2O+H]+に対する計算値313.3,実測値313.3.
THF(100mL)中のEtPPh3Br(20.6g、55.5mmol)の混合物に、t-BuOK(6.22g、55.5mmol)をN2下、25℃で添加した。45℃で30分間撹拌した後、93.3(3.7g、11.1mmol)を45℃未満で添加した。45℃でさらに16時間撹拌した後、25℃の10%NH4Cl水溶液(40mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、93.4(3.7g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.18-5.07 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.84 (br d, J = 6.8 Hz,4H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.59-1.30 (m, 12H), 1.29-1.27 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 5H),0.86-0.77 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.40-0.31 (m, 1H), 0.13-0.00 (m, 2H).
93.4(700mg、2.04mmol)の無水THF(15mL)溶液に、BH3.Me2S(1.01ml、10.2mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で12時間撹拌した後、25℃でエタノール(3.09mL、61.2mmol)、0℃でNaOH水溶液(12.2mL、5.0M、61.2mmol)及びH2O2(6.13mL、30%含水、61.2mmol)の滴下により、得られた混合物を順次処理した。50℃で1時間撹拌した後、混合物を冷却し、Na2S2O3(50mL、飽和水溶液)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中15~25%のEtOAc)により精製して、93.5(560mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.82-3.74 (m, 1H), 2.24 (td, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.85 (br d, J= 6.5 Hz, 5H), 1.92-1.58 (m, 1H), 1.92-1.58 (m, 1H), 1.41 (br d, J = 3.3 Hz, 9H),1.28 (s, 5H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.18-1.01 (m, 4H), 0.92-0.78 (m, 4H), 0.57(br dd, J = 3.9, 7.7 Hz, 1H), 0.42-0.32 (m, 1H), 0.16-0.02 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C24H37 [M-2H2O+H]+に対する計算値325.3,実測値325.3.
DCM(30mL)中の93.5(460mg、1.27mmol)の混合物に、DMP(1.61g、3.81mmol)を少しずつ添加した。20℃で30分間撹拌した後、混合物をNaHCO3(20mL)及びNa2S2O3(20mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出した。有機相をNa2S2O3(2×20mL、飽和)、ブライン(30mL、飽和)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、93.6(310mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.44 (dd, J = 8.8, 10.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.02-1.92 (m, 3H), 1.85 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.38 (br s, 12H), 1.29 (s, 4H), 1.17-1.04 (m,2H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.62-0.52 (m, 1H), 0.46-0.35 (m, 1H), 0.17-0.01(m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H37O [M-H2O+H]+に対する計算値341.3実測値341.3.
Ph3PMeBr(3.08g、8.64mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、t-BuOK(969mg、8.64mmol)をN2下、20℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、93.6(310mg、0.864mmol)のTHF(5mL)溶液を得られた懸濁液に滴下した。N2下、50℃で2時間撹拌した後、反応混合物を10%NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合一した有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、93.7(300mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.03-1.79 (m, 7H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.60 (m, 3H),1.51-1.27 (m, 13H), 1.23-0.98 (m, 4H), 0.78 (s, 4H), 0.58 (br s, 1H), 0.45-0.32(m, 1H), 0.17-0.03 (m, 1H), 0.17-0.03 (m, 1H).
93.7(200mg、0.560mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3.Me2S(0.559mL、10M、5.59mmol)を50℃で添加した。16時間撹拌した後、得られた混合物に、エタノール(1.95m)、0℃でNaOH(6.70mL、5M水溶液、33.5mmol)、及び0℃で過酸化水素(3.32mL、10M水溶液、33.5mmol)を滴下した。80℃で1時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を飽和Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、93.8(100mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.81-3.33 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 10H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.39-1.29(m, 5H), 1.28 (s, 4H), 1.07 (br d, J = 6.5 Hz, 7H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90(s, 4H), 0.61-0.52 (m, 1H), 0.43-0.27 (m, 1H), 0.17-0.14 (m, 2H).
93.8(100mg、0.277mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(51.5mg、0.554mmol)のDMF(5mL)溶液に、Ph3P(288mg、1.10mmol)及びDEAD(191mg、1.10mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を氷水(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:45%;終了B:45%)により残渣を精製して、94(30.6mg、25.7%、Rt=1.540分)を固体として、及び93(30.2mg、25.3%、Rt=1.957分)を固体として得た。
93:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.3,13.3 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.85 (br d, J = 7.0 Hz, 4H),1.77-1.59 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 7H), 1.29 (s, 8H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.00 (s,3H), 0.80 (br s, 1H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.58 (br s, 1H), 0.42-0.31 (m, 1H),0.00-0.00 (m, 1H), 0.16-0.08 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3[M-H2O+H]+に対する計算値432.3 実測値432.3.SFC 100% de.
94:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 3.8, 13.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.9,13.4 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 9.2, 13.3 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.84 (br d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.39 (br d, J = 10.8 Hz, 8H), 1.53-1.33 (m, 1H),1.29-1.22 (m, 5H), 1.08 (br d, J = 10.5 Hz, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.5Hz, 4H), 0.59 (td, J = 3.8, 7.9 Hz, 1H), 0.44-0.31 (m, 1H), 0.19-0.07 (m, 2H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C29H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値432.4実測値432.4.SFC 96% de.
95.1の合成
MeMgBr(2.3mL、6.92mmol、3M)のTHF(10mL)溶液に、CuI(988mg、5.19mmol)を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、THF(5mL)中の93.2(500mg、1.73mmol)を0℃で添加した。0℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~25%のEtOAc)により精製して、95.1(360mg、68.4%、35.2mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.62(m, 4.5H), 1.53 - 1.46 (m, 2.5H), 1.44 - 1.31 (m, 7H), 1.28 (s, 5H), 1.24 - 1.20(m, 1H), 1.10 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C20H31O[M-H2O+H]+に対する計算値287.2 実測値287.2.
THF(40mL)中のEtPPh3Br(18.2g、49.2mmol)の混合物に、t-BuOK(5.52g、49.2mmol)をN2下、20℃で添加した。40℃で30分間撹拌した後、THF(30mL)中の95.1(2.5g、8.21mmol)を40℃未満で少しずつ添加した。40℃で16時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(200mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×150mL)で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%の酢酸エチル)により精製して、95.1(3.1g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.18-5.07 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 3H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.91-1.79(m, 3H), 1.66 (s, 7H), 1.61-1.31 (m, 11H), 1.25-1.13 (m, 7H), 1.09 (s, 3H), 0.93(m, 3H).
95.2(2.6g、8.21mmol)の無水THF(30mL)溶液に、9-BBN二量体(4.00g、16.4mmol)をN2下、25℃で添加した。40℃で16時間撹拌した後、得られた混合物に、25℃でエタノール(4.53g、98.5mmol)、続いて0℃でNaOH水溶液(19.7mL、5.0M、98.5mmol)及びH2O2(9.85mL、10M、98.5mmol)を滴下した。80℃で1時間撹拌した後、混合物を冷却し、Na2S2O3(100mL、飽和水溶液)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中15~40%のEtOAc)により精製して、95.3(2.6g、94.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.86-3.65 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.91-1.52 (m, 11H), 1.50-1.37(m, 6H), 1.29-1.24 (m, 8H), 1.19-0.98 (m, 5H), 0.93 (m, 3H), 0.82 (s, 3H).
95.3(2.6g、7.77mmol)のDCM(30mL)溶液に、デスマーチン(6.57g、15.5mmol)を25℃で添加した。25℃で10分間撹拌した後、10℃の飽和NaHCO3水溶液(100mL)で混合物をクエンチした。DCM相を分離し、飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、3×100mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、95.4(1g、38.7%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.49 (dd, J = 8.8, 10.8 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.00 (m,1H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.51-1.29 (m, 9H), 1.28 (s, 4H), 1.25-0.99(m, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C22H36O2[M-H2O+H]+に対する計算値315.3,C22H36O2[M-H2O+H]+に対する実測値315.2.
THF(27mL)中のMePPh3Br(2.24g、6.30mmol)の混合物に、t-BuOK(706mg、6.30mmol)をN2下、20℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、THF(3mL)中の95.4(700mg、2.10mmol)を50℃未満で少しずつ添加した。50℃で16時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(20mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%の酢酸エチル)により精製して、95.5(620mg、89.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.16-1.95 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.76 (s, 3H),1.69-1.58 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 5H), 1.37-1.28 (m, 4H), 1.27 (s, 4H), 1.24-0.99(m, 6H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
95.5(300mg、0.9075mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3・Me2S(544μL、10M、5.44mmol)を25℃で添加した。45℃で16時間撹拌した後、得られた混合物を15℃でエタノール(1.25g、27.2mmol)、0℃でNaOH水溶液(5.43mL、5.0M、27.2mmol)で処理した。次に、過酸化水素(2.71mL、10M、27.2mmol)を0℃で滴下した。78℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、Na2S2O3(20mL、飽和水溶液)を添加した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、95.6(450mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.59 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 1H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.95-1.79(m, 3H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.51-1.36 (m, 5H), 1.27 (s, 4H), 1.24-1.08 (m, 6H),1.05 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz,3H), 0.84 (s, 3H).
95.6(250mg、0.7172mmol)のDCM(5mL)溶液に、N-Me-イミダゾール(87.8mg、1.07mmol)、TEA(144mg、1.43mmol)、及びTsCl(203mg、1.07mmol)を添加した。20℃で1時間撹拌した後、混合物を水(5mL)で洗浄し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、95.7(240mg、66.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H),4.01-3.94 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.88-1.76(m, 4H), 1.73-1.55 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 7H), 1.29-1.23 (m, 6H), 1.23-1.01 (m,6H), 1.00-0.93 (m, 3H), 0.90-0.84 (m, 5H), 0.80-0.71 (m, 3H).
95.7(240mg、0.4773mmol)のDMF(5mL)溶液に、4-シアノ-ピラゾール(53.3mg、0.5727mmol)、KI(79.2mg、0.4773mmol)、及びCs2CO3(465mg、1.43mmol)を添加した。120℃で16時間撹拌した後、混合物を水(5mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラム(PE中0%~55の%EtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);移動相:A:CO2、B:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:40%~40%B、流量(ml/分):60)によりジアステレオマーを分離して、96(51.5mg、21.5%)及び95(65.7mg、27.4%)を固体として得た。
95:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 3.76, 13.30 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.91,13.43 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 4H), 1.73-1.53(m, 6H), 1.51-1.36 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 1.22-1.00 (m, 7H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz,3H), 0.87 (s, 3H),0.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H41N3O[M-H2O+H]+に対する計算値406.3,C27H41N3O[M-H2O+H]+に対する実測値406.3.
96:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 4.5, 13.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4,13.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 1.88 - 1.57 (m, 8H), 1.51 - 1.34 (m, 6H), 1.27(s, 4H), 1.21 - 1.02 (m, 7H), 0.97 - 0.89 (m, 6H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H41N3O [M-H2O+H]+に対する計算値406.3,C27H41N3O[M-H2O+H]+に対する実測値406.3.
150.1の合成
NaH(8.00g、200mmol、油中60%)のDMSO(100mL)溶液に、トリメチルスルホニウムヨージド(40.7g、200mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃で滴下した。N2下、30分間撹拌した後、DMSO(100mL)中の261.1(50g、182mmol)を添加した。25℃でさらに12時間撹拌した後、混合物を氷水(w/w=1/1、400mL)に注ぎ、20分間撹拌し、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を25℃でMeOH(300mL)によりトリチュレーションし、母液を濃縮して、150.1(45g)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 2.67-2.37(m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.72 (m,4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.41-1.04 (m, 8H), 0.92-0.82 (m, 3H)
Na(21.5g、935mmol)をMeOH(250mL)に25℃で少しずつ添加した。N2下、25℃で2時間撹拌した後、MeOH(150mL)中の150.1(45g、156mmol)を添加した。75℃で12時間撹拌した後、混合物を水(400mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、150.2(30g)を油として得た。フラッシュカラム[PE及びDCM(1:1)中0~5%のEtOAc]により150.2(30g)を精製して、150.2(9g、30%)を油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 3.47-3.31(m, 5H), 2.42 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H),1.86-1.67 (m, 6H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85(s, 3H).
EtPPh3Br(30.0g、84.0mmol)のTHF(100mL)懸濁液に、t-BuOK(9.40g、84.0mmol)をN2下、25℃で添加した。1時間撹拌した後、THF(50mL)中の150.2(9g、28.0mmol)を25℃で添加した。40℃で3時間撹拌した後、それぞれ9g及び18gの150.2から調製した2つのバッチと溶液を合一した。混合物をNH4Cl(200mL、水溶液)に注ぎ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でMeOH(300mL)及び水(300mL)から残渣をトリチュレーションして、150.3(30g)を油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 5.17-5.05(m, 1H), 3.46-3.32 (m, 5H), 2.59 (brs, 1H), 2.43-2.12 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H),1.77-1.69 (m, 7H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.23-1.03 (m, 6H), 0.87(s, 3H).
150.3(30g)のTHF(150mL)溶液に、9-BBN二量体(43.9g、180mmol)を25℃で添加した。1時間撹拌した後、0℃でNaOH(108mL、5M水溶液、541mmol)及び0℃で過酸化水素(54.1mL、541mmol)の滴下により、反応混合物を順次処理した。78℃で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(100mL)及び氷水(300mL)でクエンチし、20分間撹拌した後、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でCH3OH(100mL)及び水(500mL)から残渣をトリチュレーションして、150.4(35g)を油として得て、これをフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、150.4(12g)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 3.74-3.66(m, 1H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.60-1.44(m, 6H), 1.35-1.19 (m, 6H), 1.16-1.08 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 1H),0.65 (s, 3H).
150.4(12g)のDCM(100mL)溶液に、DMP(33.1g、78.2mmol)を25℃で一度に添加した。35℃で30分間撹拌した後、NaHCO3(100mL)で残渣を希釈し、濾過した。Na2SO3及びNaHCO3(3:1)の水溶液(100mL)で混合物を洗浄した。水相をDCM(100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、150.5(5g、42%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45-3.34 (m,5H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.63(m, 5H), 1.52-1.33 (m, 5H), 1.31-1.00 (m, 8H), 0.61 (s, 3H).
150.5(2.9g、8.3mmol)のEtOH(30mL)溶液に、Et3N(3.5mL)及びヒドラジン水和物(4.16g、83.2mmol)を25℃で添加した。75℃で12時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、150.6(3g、99%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.91(brs, 2H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 10H),1.50-0.95 (m, 15H), 0.57 (s, 3H).
150.6(3g、8.3mmol)のMeOH(30mL)溶液に、AcOH(990mg、16.5mmol)及びNaBH3CN(5.20g、82.6mmol)を25℃で添加した。75℃で12時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、150.7(3g、99%)を油として得て、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
150.7(3g、8.2mmol)のEtOH(50mL)溶液に、TEA(2.48g、24.6mmol)及び2-(エトキシメチリデン)プロパンジニトリル(1.2g、9.9mmol)を25℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラム(PE中20~40%のEtOAc)により精製して、150.8(3g、82.8%)を固体として得た。分取HPLC(カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5m;調整溶媒:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN;開始B:42;終了B:72;勾配時間(分)7.5;100%B、保持時間(分)2)により150.8(500mg、1.1mmol)を精製して、152(48.8mg、10%)を固体として、及び153(200mg)を固体として得た。さらにSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:50;終了B:50)により153(200mg、0.5mmol)を精製して、153(83.2mg、42%)を固体として得た。
152:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.48 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.55 (s, 1H),2.18 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50-1.15 (m, 11H),1.10-0.75 (m, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H).LC-ELSD/MS 純度99%以上,H-NMRに基づくde 100%;MSESI C26H41N4O2 [M+H]+に対する計算値441.3,実測値441.3.
153:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.51 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.60 (s, 1H),2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.50-0.95 (m, 20H), 0.77(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%以上,H-NMRに基づくde 100%;MS ESI C26H41N4O2[M+H]+に対する計算値441.3,実測値441.3.
150.8(1.5g、3.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(419mg、4.1mmol)を25℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空濃縮して、150及び151(1g)を固体として得た。分取HPLC(カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5um;調整溶媒:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN;開始B:55;終了B:85;勾配時間(分):7.5;100%B保持時間(分):2)によりジアステレオマーを精製して、150及び151(200mg、20%)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:40;終了B:40;勾配時間(分):7.5;100%B保持時間(分):2)によりジアステレオマーを分離して、150(12mg、6%、Rt=1.616分、de=100%)を固体として、及び151(43.7mg、22%、Rt=1.867分、de=99.92%)を固体として得た。
150:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.56 (s, 1H),2.00-1.60 (m, 6H), 1.50-0.95 (m, 18H), 0.90-0.60 (m, 5H), 0.20-0.10 (m, 1H).
LC-ELSD/MS 純度99%以上,分析SFC:100% de;MS ESI C26H40N3O2[M+H]+に対する計算値426.3,実測値426.3.
151:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80-7.75 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.00-1.65(m, 8H), 1.60-1.30 (m, 10H), 1.30-0.95 (m, 9H), 0.76 (s, 3H).
LC-ELSD/MS 純度99%以上,分析SFC:100% de;MS ESI C26H40N3O2[M+H]+に対する計算値426.3,実測値426.3.
154.1の合成
B1(2g、6.3mmol)のエタノール(20mL)溶液に、Et3N(3.5mL)及びヒドラジン水和物(3.13g、62.6mmol)を25℃で添加した。75℃で12時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、154.1(1.8g、87%)を油として得た。
154.1(1.8g、5.4mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaBH3CN(3.39g、54.0mmol)を25℃で添加した。75℃で12時間撹拌した後、溶液を濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、154.2(1.6g、89%)を固体として得た。
154.2(1.6g、4.8mmol)のEtOH(20mL)溶液に、Et3N(1.98mL)及び2-(エトキシメチリデン)プロパンジニトリル(699mg、5.73mmol)を25℃で添加した。85℃で16時間撹拌した後、溶液を濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、154.3(1.6g、81%)を固体として得た。
154:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.48(s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 5H),1.51-1.22 (m, 11H), 1.25-0.76 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.52-0.45 (m, 1H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:100% de.MS ESI C25H39 N4O [M+H]+に対する計算値411.3実測値411.3.
155:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.51(s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.00-1.75 (m,5H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 11H), 1.35-1.00 (m, 12H), 0.78 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:96.3% de.MS ESI C25H39 N4O [M+H]+に対する計算値411.3実測値411.3.
154.3(1g、2.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(300mg、2.9mmol)を25℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中10~30%のEtOAc)により25℃で精製して、154.4(800mg)を固体として得た。さらに分取HPLC(カラムHT C18 Highload 150mm*25mm*5μm、調整溶媒:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-CH3CN、開始B:60、終了B:90)により154.4を精製して、154.4(200mg、25%)を固体として得た。
156:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.81-1.64 (m,4H), 1.50-1.20 (m, 11H), 0.86-0.65 (m, 5H), 0.20-0.12 (m, 1H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100%de.MS ESI C25H38N3O [M+H]+に対する計算値396.3 実測値396.3.
157:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.78-7.74 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 5H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.55-1.24(m, 10H), 1.29-1.00 (m, 14H), 0.77 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de.MS ESIC25H38N3O [M+H]+に対する計算値396.3 実測値396.3.
158.1の合成
THF(100mL)中のEtPPh3Br(38.2g、103mmol)の混合物に、t-BuOK(11.5g、103mmol)をN2下、25℃で添加した。40℃で30分間撹拌した後、A1(10g、34.4mmol)を40℃未満で少しずつ添加した。40℃で1時間撹拌した後、10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。還流しながらMeOH/H2O(1:1、100mL)でトリチュレーションして固体を精製し、158.1(13.7g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.11 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 3H),1.74-1.68 (m, 1H), 1.65 (br d, J=7.2 Hz, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 6H),1.35-1.26 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 4H), 0.87 (s,3H)
158.1(4g、13.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、9-BBN二量体(6.38g、26.4mmol)を0℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、25℃でエタノール(23mL)、0℃でNaOH水溶液(26.4mL、5M、132mmol)、及びH2O2(22.4g、30%、198mmol)の滴下により、反応混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で反応混合物をクエンチし、0℃で10分間撹拌し、水(50mL)で希釈した。懸濁液を25℃で1時間撹拌し、濾過し、水(2×40mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、158.2(3.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.79-3.65 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.50-1.28(m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-0.99 (m, 7H), 0.66 (s, 3H).
158.2(1g、3.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(257mg、3.7mmol)、トリフェニルホスフィン(1.63g、6.2mmol)、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.08g、6.2mmol)を0℃で添加した。25℃で12時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、158(80mg)及び159(40mg)をいずれも油として得た。
158:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.54 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.84-1.60(m, 6H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.23 (m, 9H), 1.22 (s,3H), 1.20-0.95 (m, 5H), 0.76 (s, 3H), 0.70-0.55 (m, 1H), -0.01- -0.09 (m, 1H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C23H38N3O [M+H]+に対する計算値372.3,実測値372.3.
159:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12-4.96 (m, 1H), 2.42-2.12(m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.74-1.59 (m, 5H), 1.52-1.50 (m,1H), 1.43 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.32-1.02 (m, 9H), 0.74 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C23H36N3 [M-H2O+H]+に対する計算値354.3,実測値354.3.
160.1の合成
206.0(1.55g、4.3mmol)のエタノール(5mL)溶液に、Et3N(1.8mL)及びヒドラジン水和物(2.50g、42.6mmol)を25℃で添加した。80℃で12時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、160.1(1.6g)を油として得た。フラッシュカラム(PE中EtOAc=20~50%)により160.1(1.6g)を精製して、160.1(1.4g、87%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.90 (br, s, 2H), 3.52 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J =9.2 Hz, 2H), 2.71 (br, s,1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 14H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-0.95 (m, 7H),0.56 (s, 3H).
160.1(1.4g、3.7mmol)のMeOH(5mL)溶液に、AcOH(445mg、7.4mmol)及びNaBH3CN(2.33g、37.1mmol)を25℃で添加した。75℃で12時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、160.2(1.2g、86%)を油として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
160.2(600mg、1.6mmol)のEtOH(5mL)溶液に、Et3N(479mg、4.7mmol)及び2-(エトキシメチリデン)プロパンジニトリル(230mg、1.9mmol)を25℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラム(PE中20~40%のEtOAc)により精製して、160及び161の混合物(200mg)を固体として得た。分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;調整溶媒:水(10Mm NH4HCO3)-ACN;開始B:50%;終了80%)によりジアステレオマー(200mg)を精製し、160及び161の混合物(50mg)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:Neu-ETOH;開始B:45%;終了45%)によりジアステレオマー(50mg)を分離して、160(8.2mg、16%)及び161(9.8mg、19%)を固体として得た。
160:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.48 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.51 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.29-2.09 (m, 1H), 2.00-1.68 (m, 4H), 1.54-1.30 (m, 11H),1.27-0.78 (m, 13H), 0.69 (s, 3H), 0.53-0.40 (m, 1H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.26%de;MS ESI C27H43N4O2 [M+H]+に対する計算値455.3,実測値455.4.
161:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.51 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.53 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.42 (q,J = 9.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.61 (m,6H), 1.48-1.35 (m, 10H), 1.26-0.96 (m, 12H), 0.77 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:95.96%de;MS ESI C27H43N4O2 [M+H]+に対する計算値455.3,実測値455.3.
160(16mg、0.035mmol)のTHF(2mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(4.34mg、0.042mmol)を15℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、DCM(2×10mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、162(15mg)を油として得た。フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により162(15mg)を再度精製して、162(6.1mg、41%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.51 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dd,J= 9.2Hz, 24.8Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.42(d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.22 (m, 7H), 1.22-1.17 (m, 4H), 1.15-0.71 (m, 7H), 0.71(s, 3H), 0.17-0.10 (m, 1H).LC-ELSD/MS: 純度99%,MS ESI C27H41N3O2[M+H]+に対する計算値440.3,実測値440.3.
161(25mg、0.055mmol)のTHF(2mL)溶液に、t-BuONO(6.80mg、0.066mmol)を15℃で添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、DCM(2×10mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、163(2mg、8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.76 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.53 (q, J= 7.2Hz, 2H), 3.42 (dd, J= 9.6Hz, 19.2Hz,2H), 2.72 (s, 1H), 1.95-1.60 (m, 9H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.49-1.23 (m, 9H), 1.22-1.18(m, 4H), 1.17-1.01 (m, 5H), 0.76 (s, 3H).LC-ELSD/MS: 純度98%,MS ESI C27H41N3O2[M+H]+に対する計算値440.3,実測値440.3.
164.1の合成
B1(2.0g、6.28mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaBH4(355mg、9.4mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、164.1(2g、99%)(10%の21以下のMe異性体を含む)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.78-3.67 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 9H), 1.51-1.30(m, 8H), 1.22 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 9H), 0.75 (s, 3H).
164.1(500mg、1.6mmol)、トリフェニルホスファン(608mg、2.3mmol)、及び2H-1,2,3-トリアゾール(138mg、2.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、DIAD(469mg、2.3mmol)を0℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~45%のEtOAc)により精製して、164(20mg)を得た。さらにSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:40%;終了B:40%)により164(20mg)を精製して、164(4.3mg、22%、P2、Rt=1.926分)を固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 7.55(s, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 2.10 (q, J=9.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.92-1.57(m, 6H), 1.53-1.29 (m, 10H), 1.26 (s, 6H), 1.21-0.98 (m, 7H), 0.78 (s, 3H).LCMS:純度96%,分析SFC:99.82%de.MS ESI C23H37N3O [M+H]+に対する計算値372.3,実測値372.3.
213.1の合成
トリフェニル(プロピル)ホスホニウムブロミド(23.5g、61.1mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、t-BuOK(6.84g、61.1mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で1時間撹拌した後、THF(20mL)中のA33(3.3g、10.2mmol)を混合物に60℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、得られた溶液にNH4Cl(100mL)を添加した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、213.1(5.8g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.00 (t, J= 6.8Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.39-1.95 (m, 5H), 1.85-1.52 (m,10H), 1.49-0.99 (m, 10H), 0.92 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.86 (s, 3H).
213.1(5.8g、16.7mmol)の無水THF(50mL)溶液に、9-BBN二量体(10.1g、41.7mmol)をN2下で添加した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、0℃のEtOH(30mL)でクエンチした。NaOH(16.6mL、5M、83.4mmol)を極めてゆっくり添加した。添加後、内部温度が上昇しなくなるまで、H2O2(16.6mL、166mmol、10M)をゆっくり添加した。70℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×60mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~20%のEtOAc)により精製して、213.2(5.8g、95%)を油として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.53-3.48 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 5H),2.57 (s, 1H), 1.87-1.51 (m, 10H), 1.48-1.30 (m, 8H), 1.27-0.98 (m, 12H), 0.67 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C23H37O [M-2H2O+H]+に対する計算値329実測値329.
213.2(5.7g、15.6mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(13.2g、31.2mmol)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、得られた溶液をNaHCO3(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をNa2S2O3(3×30mL、飽和)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中10%のEtOAc)により精製して、213.3(5.83g)を油として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.42-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 2.52(t, J = 8.8Hz, 1H), 2.40-1.92 (m, 4H), 1.86-1.51 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.29-0.94(m, 9H), 0.59 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C23H37O2[M-H2O+H]+に対する計算値345 実測値345.
トルエン(20mL)中の213.3(1.5g、4.13mmol)、TsOH(39.7mg、0.231mmol)、及び1-フェニルメタンアミン(2.2g、20.6mmol)、及びTi(OCH2CH3)4(4.69g、20.6mmol)の混合物を110℃で16時間撹拌して、無色の溶液を得た。混合物にMeOH(10mL)を添加し、続いてNaBH4(1.25g)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、得られた無色の溶液に水(20mL)を添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中5%~50%のEtOAc)により精製して、2.09gのジアステレオマーを得て、これをSFC{カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*50mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:20%、終了B:20%}により分離し、214(700mg、ピーク2)及び213(450mg、ピーク1)を油として得た。
213:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.36-7.29(m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H),2.50-2.46 (m, 1H), 1.87-1.50 (m, 11H), 1.49-1.21 (m, 10H), 1.20-0.86 (m, 9H), 0.79(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H48NO2 [M+H]+に対する計算値454実測値454.SFC 100% de.
214:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.36-7.29(m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.42-3.36 (m,5H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.86-1.50 (m, 10H), 1.49-1.16 (m, 10H),1.14-0.79 (m, 9H), 0.66 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H48NO2[M+H]+に対する計算値454 実測値454.SFC 96.78% de.
265.1の合成
t-BuOK(833mg、7.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、MePPh3Br(2.65g、7.4mmol)を15℃で添加した。40℃で0.5時間撹拌した後、265.0(900mg、2.5mmol)のTHF(5mL)溶液を反応物に添加した。40℃で16時間撹拌した後、得られた混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、265.1(500mg、62%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.84(s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.70(s, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 8H), 1.68-1.61 (m, 3H), 1.57 (s, 5H),1.46-1.34 (m, 5H), 1.31-1.10 (m, 8H), 0.56 (m, 3H).
265.1(500mg、1.3mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3.Me2S(0.414mL、10M、4.1mmol)を15℃で添加した。45℃で1時間撹拌した後、15℃でエタノール(630mg、13.7mmol)、続いて15℃でNaOH水溶液(2.74mL、5.0M、13.7mmol)及び15℃でH2O2(1.37mL、10M、13.7mmol)を滴下して、得られた混合物を希釈した。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を15℃に冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、265.2(500mg、95%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.61 (m, 1H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.32 (m, 3H), 2.59-2.26 (m, 1H),2.00-1.70 (m, 8H), 1.51-1.33 (m, 10H), 1.15 (m, 3H), 0.98-0.92 (m, 3H), 0.90-0.76(m, 8H), 0.68 (s, 3H).
265.2(200mg、0.5mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(275mg、1.0mmol)及びNBS(186mg、1.0mmol)を0℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、265.3(150mg、0.5mmol、70%)を固体として得た。
265.3(150mg、0.5mmol)のDMF(1mL)溶液に、CsCO3(220mg、0.7mmol)及び2H-1,2,3-トリアゾール(23.4mg、0.2mmol)を0℃で添加した。85℃で12時間撹拌した後、得られた混合物を25℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、265.4及び265.5(120mg)を油として得た。残渣をフラッシュカラム(PE中0~45%のEtOAc)により精製して、265.4(80mg、67%、Rf=0.5、PE/EtOAc=1/1)を固体として、及び265.5(40mg、34%、Rf=0.4、PE/EtOAc=1/1)を固体として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5μm);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:40%;終了B:40%)により265.4(80mg)を分離して、265(5.1mg、6%)を固体として、及び266(23mg、29%)を固体として得た。
265:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.59 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6, 13.2 Hz, 1H),3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.20-1.70 (m,7H), 1.53-1.31 (m, 8H), 1.30-1.15 (m, 8H), 1.15-1.00 (m, 5H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz,3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,H-NMRに基づくde 100%.MS ESI C26H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値412.3,実測値412.3.
266:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.59 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J =10.8, 12.9 Hz, 1H),3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.31-2.15 (m,1H), 1.95-1.61 (m, 8H), 1.54-1.31 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.14-0.99 (m, 5H),0.81 (s, 3H), 0.66 (d, J= 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,H-NMRに基づくde 100%.MS ESI C26H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値412.3,実測値412.3.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5μm);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:40%;終了B:40%)により265.5(40mg)を分離して、267(7.6mg、19%)を固体として、及び268(15mg、38%)を固体として得た。
267:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 3.6, 13.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J =9.6, 13.6Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.09-1.68(m, 7H), 1.51-1.28 (m, 9H), 1.23-0.99 (m, 12H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,H-NMRに基づくde 100%.MS ESI C26H44N3O2[M+H]+に対する計算値430.3,実測値430.3.
268:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.68 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 1H), 3.54-3.52(m, 2H), 3.46-3.40 (q, J = 9.2 Hz), 2.72 (s, 1H), 1.97-1.73 (m, 5H), 1.53-1.32 (m,9H), 1.31-1.17 (m, 8H), 1.16-0.96 (m, 6H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (d, J =6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,H-NMRに基づくde100%.MS ESI C26H44N3O2[M+H]+に対する計算値430.3,実測値430.3.
265.3(150mg、0.5mmol)のDMF(1mL)溶液に、CsCO3(220mg、0.7mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(47.2mg、0.5mmol)を0℃で添加した。85℃で12時間撹拌した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、269.1(153mg)を油として得た。フラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)、次いで分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25 5u);調整溶媒:水(10mM NH4HCO3)-ACN;開始B:70%;終了B:100%)により残渣を精製して、269.1(50mg、50%)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm、5μm);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:30%;終了B:30%)によりジアステレオマーを分離して、269(13.9mg、22%)及び270(12.7mg、34%)を固体として得た。
269:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H),3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.20-2.02 (m,1H), 1.93-1.63 (m, 7H), 1.53-1.29 (m, 8H), 1.27-1.00 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.67(d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de.MS ESI C28H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値436.3,実測値436.3.
270:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.26 (dd, J =3.2, 13.6 Hz, 1H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.10-1.62 (m, 8H),1.52-1.29 (m, 8H), 1.27-0.96 (m, 12H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:92.94% de.MS ESI C28H42N3O [M-H2O+H]+に対する計算値436.3,実測値436.3.
271.2の合成
271.1(3.5g、11.4mmol)のDCM(50mL)溶液に、PCC(4.9g、22.8mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮した。PE/EtOAc=6/1で溶出するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、271.2(2.8g、77%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.50 (m,2H), 2.25-2.01 (m, 9H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 4H),1.43-1.31 (m, 1H), 1.30-1.11 (m, 5H), 0.65 (s, 3H).
N2下、0℃のBHT(12g、54.4mmol)のトルエン(120mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、14mL、28mmol)を滴下した。25℃で1時間撹拌した後、271.2(6g、19.8mmol)のDCM(60mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、EtMgBr(20mL、60mmol、3Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を10℃のクエン酸(600mL、飽和)に注ぎ、DCM(2×800mL)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PEにより残渣をトリチュレーションして、271.3(3.83g、58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.56-2.50 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 9H), 1.50-1.20(m, 12H), 1.19-1.00 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
MePh3PBr(6.4g、18.0mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、t-BuOK(2.01g、18.0mmol)を添加した。40℃で10分間撹拌した後、混合物を271.3(3g、9.02mmol)のTHF(30mL)溶液に20℃で、30分間かけてゆっくり滴下した。添加後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機相を飽和NH4Cl(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、271.4(2.445g、82%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.02-1.53 (m, 13H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.32-1.11 (m,11H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 3H), 0.56 (s, 3H).
271.4(2.44g、7.38mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3/Me2S(2.8g、10M、36.9mmol)をN2下、25℃で滴下した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、0℃でEtOH(3.39g、73.8mmol)、ゆっくりNaOH(14.7mL、5M、73.8mmol)、最後にH2O2(7.38mL、10M、73.8mmol)を滴下して、反応温度が上昇しなくなるまで、順次クエンチした。反応温度を0℃未満に維持されたら、混合物を水(30mL)に注ぎ、30分間撹拌し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、271.5(2.257g、87%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.76-3.71 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 5H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.49-1.32(m, 5H), 1.31-1.20 (m, 9H), 1.16-1.00 (m, 5H), 0.98-0.79 (m, 6H), 0.67 (s, 3H).
0℃の271.5(1.2g、3.44mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(1.35g、5.15mmol)及びNBS(916mg、5.15mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、271.6(1.006g、71%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.61-3.48 (m, 1H), δ 3.39-3.34 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 6H), 1.59-1.51(m, 6H),1.50-120 (m, 13H), 1.19-0.91 (m, 4H), 0.90-0.78 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).
271.6(1g、2.43mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.57g、4.86mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(452mg、4.86mmol)を25℃で添加した。85℃で12時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を水(30mL)及びLiCl水溶液(30mL、5%)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により残渣を精製して、271.7(544mg、53%)及び271.8(163mg、16%)をいずれも油として得た。
271.7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70-7.68 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.61-4.33 (m, 1H), 3.99-3.77 (m, 1H), 2.26-2.09(m, 4H), 2.08-1.78 (m, 4H), 1.77-1.56 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 8H), 1.24-1.20 (m,5H), 1.19-1.00 (m, 5H), 0.99-0.75 (m, 3H), 0.74-0.65 (m, 3H).
271.8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.68-7.67 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 6.77-6.64 (m, 1H), 4.53-4.24 (m, 1H), 3.78-3.66(m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 6H), 1.73-1.56 (m, 6H), 1.50-1.25 (m,9H), 1.24-1.09 (m, 5H), 0.99-0.80 (m, 3H), 0.79-0.76 (m, 3H), 0.74-0.65 (m, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:20%、終了B:20%、流量(ml/分):60、注入:80)により271.7(544mg、1.28mmol)を分離して、271(97.6mg、18%)及び272(182.9mg、33%)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
271:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.40-7.39 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 1.93-1.74(m, 3H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 7H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.24-1.00 (m,8H), 0.99-0.80 (m, 3H), 0.78-0.75 (m, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC27H42N3O [M+H]+に対する計算値424,実測値424.SFC100% de.
272:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.40-7.38 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 11H), 1.24-1.20 (m,2H), 1.19-1.00 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.69-0.66 (m, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H42N3O [M+H]+に対する計算値424,実測値424.SFC 99.84% de.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA、開始B:40%、終了B:40%、流量(ml/分):50、注入:100)により271.8(163mg、0.384mmol)を分離して、273(70mg)を固体として、及び274(53mg)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:15%、終了B:15%;流量(ml/分):60)により273(70mg)を再精製して、273(21.8mg)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:15%、終了B:15%、流量(ml/分):60、注入:45)により274(53mg)を再精製して、274(19.8mg)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
273:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.57-7.56 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.22-2.18(m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 5H), 1.50-1.48 (m,2H), 1.47-1.20 (m, 10H), 1.19-1.00 (m, 5H), 0.95-0.78 (m, 6H), 0.70-0.67 (m, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H42N3O [M+H]+に対する計算値424,実測値424.SFC100% de.
274:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58-7.56 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.11-1.97(m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 5H), 1.50-1.48 (m,3H), 1.47-1.20 (m, 9H), 1.19-1.00 (m, 5H), 0.97-0.76 (m, 6H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C27H42N3O [M+H]+に対する計算値424,実測値424.SFC100% de.
275.1の合成
271.6(333mg、0.81mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(523mg、1.61mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(82.7mg、0.89mmol)を25℃で添加した。85℃で12時間撹拌した後、得られた無色の溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、275.1(200mg、58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80-7.75 (m, 2H), 4.52-4.23 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.03-1.73(m, 5H), 1.72-1.50 (m, 5H), 1.49-1.23 (m, 8H), 1.22-1.00 (m, 8H), 0.95-0.83 (m,4H), 0.82-0.76 (m, 3H), 0.75-0.67 (m, 3H).
SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:35%、終了B:35%、流量(ml/分):50)により275.1(200mg)を分離して、276(68mg、34%、ピーク2、Rt=1.835分)及び275(53mg、27%、ピーク1、Rt=1.529分)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
275:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80-7.75 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.75(m, 3H), 1.74-1.55 (m, 5H), 1.54-1.24 (m, 10H), 1.23-0.98 (m, 7H), 0.95-0.83 (m,3H), 0.82-0.81 (m, 3H),0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.82% de;MS ESI C27H40N3[M+H-H2O]+に対する計算値406,実測値406;C27H41N3ONa[M+Na]+に対する計算値446.3,実測値446.3.
276:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80-7.75 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.90-1.75(m, 5H), 1.74-1.55 (m, 5H), 1.54-1.48 (m, 3H), 1.47-1.25 (m, 6H), 1.24-1.23 (m,3H), 1.22-1.00 (m, 5H), 0.95-0.80 (m, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.69-0.67 (m, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:99.70% de;MS ESI C27H40N3 [M+H-H2O]+に対する計算値406,実測値406;C27H41N3ONa[M+Na]+に対する計算値446.3,実測値446.3.
278.1の合成
MePPh3Br(2.59g、7.95mmol)のTHF(30mL)溶液に、t-BuOK(892mg、7.95mmol)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、THF(10mL)中の207.1(1g、2.65mmol)を25℃で添加した。50℃で3時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(20mL、飽和)で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でMeOH(30mL)及び水(30mL)から残渣をトリチュレーションして、278.1(900mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.88-4.65 (m, 2H), 3.59-3.34 (m, 4H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.85-1.63 (m, 9H), 1.52-1.34(m, 6H), 1.29-1.17 (m, 9H), 1.02-0.89 (m, 7H), 0.63-0.50 (m, 3H).
278.1(900mg、2.40mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3.Me2S(2.15mL、21.5mmol)を25℃で添加した。1時間撹拌した後、0℃でNaOH(1.91g、47.9mmol水溶液)、及び同様に0℃でH2O2(4.79mL、10M水溶液、47.9mmol)により、反応物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、得られた無色の溶液を25℃に冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、278.2(380mg、40%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.78-3.61 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 5H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.62-1.47(m, 5H), 1.44-1.34 (m, 5H), 1.32-1.17 (m, 9H), 1.12-1.00 (m, 4H), 0.97-0.88 (m,6H), 0.66 (s, 3H)
0℃の278.2(330mg、0.8404mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(262mg、1.00mmol)及びNBS(177mg、1.00mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、得られた溶液を水(50mL)に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、278.3(309mg、81%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.63 (br d, J=9.6 Hz, 0.5 H), 3.57-3.26 (m, 5.5H), 2.68 (s, 1H), 1.94-1.65 (m, 6H),1.50 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.41-1.15 (m, 17H), 1.08 (br d, J=5.2 Hz, 4H), 0.98-0.91(m, 4H), 0.66 (s, 3H)
278.3(309mg、0.6805mmol)及びCs2CO3(443mg、1.36mmol)のDMF(3mL)溶液に、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(126mg、1.36mmol)をN2下、25℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、得られた溶液を25℃に冷却し、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により残渣を精製して、278.4(180mg、57%)及び278.5(90mg、28%)をいずれも油として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、勾配:30%、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、流量:60mL/分)により278.4を精製して、278(23mg、ピーク1、Rt=1.618分)及び279(30mg、ピーク2、Rt=2.275分)をいずれも固体として得た。
278:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz,1H), 3.72 (dd, J = 10.0, 13.2 Hz, 1H), 3.59-3.31 (m, 4H), 2.70 (s, 1H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.53-1.30 (m, 10H), 1.23-1.08 (m,8H), 1.02-0.90 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.SFC 100% de
279:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz,1H), 3.68 (dd, J = 10.8, 13.2 Hz, 1H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.19-2.05(m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.70 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.47-1.33(m, 6H), 1.30-1.08 (m, 10H), 1.03-0.92 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.SFC 100% de
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um)、勾配:25%、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、流量:50mL/分)により278.5を精製して、280(5mg、ピーク1、Rt=1.036分)及び281(1.6mg、Rt=1.223分)をいずれも固体として得た。
280:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz,1H), 3.90 (dd, J = 10.8, 13.2 Hz, 2H), 3.59-3.35 (m, 5H), 2.70 (s, 1H), 2.19 (brs, 2H), 2.00-1.76 (m, 5H), 1.70 (br d, J = 14.8 Hz, 4H), 1.48-1.31 (m, 7H), 1.28-1.08(m, 6H), 1.03-0.91 (m, 4H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C29H46N3O2 [M+H]+に対する計算値468,実測値468;C29H45N3O[M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.SFC 100% de
281:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz,1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 13.8 Hz, 1H), 3.58-3.34 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.11 (brd, J = 10.8 Hz, 1H), 2.00-1.76 (m, 5H), 1.70 (br d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.50-1.31(m, 7H), 1.29-1.07 (m, 9H), 1.03-0.89 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450.SFC100% de
282.2の合成
Me3SI(7.95g、39.0mmol)のDMSO(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(935mg、39.0mmol)を添加した。N2下、0℃で30分間撹拌した後、282.1(5g、15.0mmol)のDMSO(20mL)溶液を添加した。N2下、25℃で3時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(100mL、飽和)でクエンチし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、282.2(5g、96.3%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.02-3.85 (m, 1H), 2.78-2.50 (m, 4H), 2.48-2.18 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.12(d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.58-1.27 (m, 8H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.12-1.07(m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.62 (d, J = 10.0 Hz, 3H).
282.2(11g、31.7mmol)のMeOH(100mL)溶液に、MeONa(8.53g、158mmol)を25℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、NH4Cl(60mL、飽和)を添加して混合物をクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中20~40%のEtOAc)により精製して、282.3(3.3g、27.4%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.90 (td, J = 10.4, 15.6 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 6H), 3.16 (s, 1H), 2.80-2.62 (m,1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 8H), 1.57-1.33 (m,7H), 1.21-1.12 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.01-0.86 (m, 4H), 0.84-0.68 (m, 1H), 0.60(d, J = 2.0 Hz, 3H).
THF(80mL)中のMePPh3Br(9.32g、26.1mmol)の混合物に、t-BuOK(2.92g、26.1mmol)をN2下、15℃で添加した。15℃で30分間撹拌した後、THF(20mL)中の282.3(3.3g、8.71mmol)を添加した。40℃で2時間撹拌した後、得られた懸濁液をNH4Cl(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(80mL)中、70℃で30分間還流し、15℃に冷却し、水(80mL)を加え、濾過し、濃縮して、282.4(1.6g、48.7%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.39 (s, 5H), 3.21-3.12 (m, 1H),2.66-2.58 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.72-1.66 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 4H), 1.32-1.28 (m,1H), 1.21-1.09 (m, 4H), 1.06 (s, 2H), 1.01-0.82 (m, 4H), 0.56 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
282.4(600mg、1.59mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3.Me2S(0.477mL、4.77mmol、10M)を0℃で添加した。20℃で12時間撹拌した後、エタノール(10mL)、0℃でNaOH水溶液(3.18mL、5.0M)、次いで0℃で過酸化水素(1.90mL、10M)の滴下により、得られた混合物を順次処理した。添加が完了した後、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、282.5(750mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.96-3.79 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.40-3.34(m, 5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.50 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.96-1.76(m, 3H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 5H), 1.30-1.29 (m,1H), 1.23-1.13 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 5H), 0.98-0.84 (m, 5H), 0.80-0.71 (m, 1H),0.68 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
282.5(750mg、1.90mmol)のDMF(10mL)溶液に、Ph3P(996mg、3.80mmol)、DEAD(212mg、2.28mmol)、及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(598mg、2.28mmol)を0℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、282.6(400mg)を油として得て、これを分取HPLC(Welch Xtimate C18 150×25mm、5μm;調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN;勾配:52%~82%のBを8.5分間、100%を2分間保持;流量:30mL/分)により精製して、283(60mg)及び282(20mg)をいずれも固体として得た。
282:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.41-3.39 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.49 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 (dd,J = 4.8, 12 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.40(br d, J = 16 Hz, 5H), 1.26-1.16 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.89-0.85(m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H37N3[M-2H2O-MeOH]+に対する計算値402.3 実測値402.3.SFC 99.32% de.
283:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H),3.70-3.63 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.19 (dd,J = 4.9, 11.7 Hz, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.89 (br d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.64 (brs, 4H), 1.44-1.32 (m, 5H), 1.29-1.17 (m, 5H), 1.07 (s, 4H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.90-0.86(m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H37N3[M-2H2O-MeOH]+に対する計算値402.3 実測値402.3.SFC 100% de.
285.1及び287.1の合成
265.3(400mg、0.906mmol)のDMF(10mL)溶液に、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(168mg、1.81mmol)及びCs2CO3(589mg、1.81mmol)を25℃で添加した。60℃で4時間撹拌した後、混合物を25℃に冷却し、水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、285.1(50mg、12.1%)を固体として、及び287.1(400mg、97.3%)を油として得た。
285.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.60-7.53 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 0.5H), 4.41-4.34 (m, 0.5H),3.96-3.85 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 1H), 2.25-2.06(m, 1H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.30-1.17 (m,7H), 1.15-0.98 (m, 5H), 0.85-0.79 (m, 3H), 0.74-0.65 (m, 3H).
287.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.43-7.36 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 0.6H), 4.31-4.24 (m, 0.4H), 3.79-3.64(m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.22-2.01 (m,2H), 1.97-1.70 (m, 9H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 5H),1.13-1.03 (m, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.72-0.65 (m, 3H).
SFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose-C 250×30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:45%~45%のB;流量:80mL/分;カラム温度:35℃)により285.1(50mg、0.110mmol)を精製して、285(ピーク1、Rt=1.315分、21.7mg、43.4%)及び286(ピーク2、Rt=2.181分、15.4mg、30.8%)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
285:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58-7.54 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H),1.69-1.57 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 7H), 1.29-1.18 (m, 6H), 1.15-1.02 (m, 5H), 0.82(s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値436.3 実測値436.3.SFC 100% de.
286:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.57 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m,2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.75(m, 3H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 8H), 1.25-1.18 (m, 6H), 1.14-1.01 (m,5H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値436.3 実測値436.3.SFC 99% de.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H 250×30mm、5um;調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:30%~30%のB;流量:60mL/分;カラム温度:35℃)により287.1(400mg、0.909mmol)を精製して、288(ピーク1、Rt=1.449分、67mg、16.2%)及び287(ピーク2、Rt=1.639分、106.6mg、25.7%)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
287:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.57 (s,1H), 6.77 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 3H),1.66-1.61 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 8H), 1.25-1.18 (m, 6H), 1.14-1.01 (m, 5H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値436.3 実測値436.3.SFC 100% de.
288:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58-7.54 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H),1.69-1.57 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 7H), 1.29-1.18 (m, 6H), 1.15-1.02 (m, 5H), 0.82(s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値436.3 実測値436.3.分析SFC 100%de.
265.3(250mg、0.5662mmol)及びCs2CO3(368mg、1.13mmol)のDMF(10mL)溶液に、5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(71.4mg、0.8493mmol)をN2下、15℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、得られた溶液を15℃に冷却し、水(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、ジアステレオマーの混合物(160mg、63%)を得て、これをSFC(調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:40%;終了B:40%;流量(ml/分):80)により分離して、290(ピーク2、30mg、18%、Rt=4.166分)及び289(ピーク1、16.6mg、10%、Rt=2.713分)を固体として得た。
289:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.53 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (td, J = 6.4, 10.0Hz, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.86-1.52 (m, 7H), 1.51-1.29 (m, 6H), 1.28-1.00 (m,12H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度97%,MS ESI C26H43N4O[M-H2O+H]+に対する計算値427.3,実測値427.3.
290:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.75 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 13.2 Hz,1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.15(m, 1H), 1.95-1.72 (m, 5H), 1.71-1.55 (m, 5H), 1.51-1.17 (m, 12H), 1.16-0.98 (m,5H), 0.81 (s, 3H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H43N4O[M-H2O+H]+に対する計算値427.3,実測値427.3.
293.1の合成:
K7(185mg、0.43mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(283mg、0.87mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(73.1mg、0.87mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により残渣を精製して、293.1(100mg、54%)及び293.1a(60mg、32%)をいずれも油として得た。
293.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.80-4.70 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.10(m, 1H), 1.99-1.59 (m, 9H), 1.52-1.22 (m, 12H), 1.20-0.90 (m, 10H), 0.88-0.80 (m,3H), 0.75-0.66 (m, 3H).
293.1a:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.60-4.50 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.4 Hz, 3H),2.08-1.59 (m, 9H), 1.52-1.22 (m, 13H), 1.20-1.02 (m, 7H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.84-0.78(m, 3H), 0.76-0.65 (m, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5μm)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:45%、終了B:45%、流量(ml/分):60)によりジアステレオマー混合物293.1(100mg、0.23mmol)を分離して、293(24mg、24%、Rt=4.068)及び294(39mg、39%、Rt=5.548)をいずれも固体として得た。
293:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.52 (dd, J = 4.0 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20-1.90 (m,3H), 1.89-1.59 (m, 6H), 1.52-1.26 (m, 11H), 1.25-1.02 (m, 10H), 0.98-0.92 (m, 3H),0.91-0.80 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H43N4[M+H-H2O]+に対する計算値411.3,実測値411.3,SFC: 100% de.
294:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.75 (dd, J = 4.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.18 (m,1H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.52-1.28 (m, 13H), 1.26-1.02 (m, 8H), 0.98-0.90 (m, 3H),0.81 (s, 3H), 0.76-0.66 (m, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H43N4[M+H-H2O]+に対する計算値411.3,実測値411.3,SFC: 100% de.
295.1の合成
NaH(2.05g、51.4mmol、鉱油中60%)をTHF(100mL)に撹拌した溶液に、2-(ジエトキシホスファニル)酢酸エチル(12.2g、54.5mmol)を25℃で添加した。N2下、40℃で30分間撹拌した後、295.0(5g、15.6mmol)を添加した。65℃で16時間撹拌した後、得られた混合物を25℃に冷却し、NH4Cl(100mL、飽和)に注いだ。水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、295.1(5g、82%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.52 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H),2.01 (s, 1H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.24-0.95 (m, 5H), 0.82 (s,3H), 0.80-0.65 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H39O4[M+H]+に対する計算値391.3,実測値391.3.
EtOH(100mL)中の295.1(4.8g、12.2mmol)及び湿潤Pd/C(1g、10%)の混合物を、H2下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を濃縮して、295.2(4g、84%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.20-4.05 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.15-1.60 (m,9H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.20-0.90 (m, 9H), 0.80-0.63 (m, 2H), 0.60 (s, 3H).
295.2(3.9g、9.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(376mg、9.9mmol)を25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、HCl(50mL、1M)を混合物に添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をNaHCO3(100mL、飽和)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、295.3(3.4g、98%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.59 (m, 9H),1.50-1.20 (m, 7H), 1.19-0.95 (m, 9H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.59 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C22H37O2 [M-H2O+H]+に対する計算値333.3,実測値333.3.
295.3(800mg、2.3mmol)のDCM(20mL)溶液に、PPh3(1.19g、4.6mmol)及びNBS(811mg、4.6mmol)を0℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、295.4(800mg、85%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.49-3.22 (m, 5H), 3.18 (s, 2H), 1.99-1.59 (m, 10H), 1.50-1.20 (m, 7H), 1.19-0.65(m, 10H), 0.60 (s, 3H).
295.4(300mg、0.73mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(472mg、1.5mmol)及び5-メチル-1,2,3,4-テトラゾール(121mg、1.5mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(2×100mL、4%水溶液)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により残渣を精製して、295(94mg、31%)及び296(77mg、25%)をいずれも固体として得た。
295:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.60-4.40 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H),1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-0.90 (m, 14H), 0.78-0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C24H41N4O2 [M+H]+に対する計算値417.3,実測値417.3.
296:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.14-1.97 (m,2H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-0.90 (m, 14H), 0.78-0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C24H41N4O2 [M+H]+に対する計算値417.3,実測値417.3.
295.4(300mg、0.73mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(472mg、1.5mmol)及び2H-1,2,3-トリアゾール(100mg、1.5mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(2×100mL、4%水溶液)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により残渣を精製して、297(50mg、17%)及び298(65mg、22%)をいずれも固体として得た。
297:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.58 (s, 2H), 4.50-4.31 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H),1.98 (s, 1H), 1.90-1.59 (m, 9H), 1.50-0.85 (m, 14H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.61 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H40N3O2[M+H]+に対する計算値402.3,実測値402.3.
298:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.48-4.25 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.95-1.59 (m,9H), 1.50-0.90 (m, 14H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC24H40N3O2 [M+H]+に対する計算値402.3,実測値402.3.
299.1の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(48.2g、218mmol)のトルエン(300mL)溶液に、AlMe3(54.4mL、109mmol、2Mトルエン溶液)を0℃で滴下した。30℃で30分間撹拌した後、MAD溶液を-70℃に冷却し、261.1(10g、36.4mmol)のDCM(20mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、イソブチルマグネシウムクロリド(54.5mL、109mmol、2M THF溶液)を-70℃で滴下した。-70℃で4時間撹拌した後、反応混合物を10℃の飽和クエン酸水溶液(300mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、生成物299.1(8.2g、67%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.44 (dd, J=8.0, 18.8 Hz, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.86-1.60 (m,8H), 1.56-1.34 (m, 10H), 1.20-1.07 (m, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.90-0.82 (m,6H).
Ph3PEtBr(17.8g、48.0mmol)の無水THF(150mL)懸濁液に、t-BuOK(5.37g、48.0mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、299.1(8g、24.0mmol)の無水THF(50mL)溶液を滴下した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(500mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、299.2(6g、72.6%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.19-5.04 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 10H), 1.52-1.37 (m, 7H), 1.35-1.02(m, 11H), 0.97 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 6H), 0.87 (s, 3H).
299.2(6.0g、17.4mmol)のTHF(70mL)溶液に、9-BBN二量体(4.24g、34.8mmol)を20℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応物を0℃に冷却し、エタノール(19.8ml、347mmol)、ゆっくりNaOH(69.4mL、5M、347mmol)、最後に15℃未満でゆっくりH2O2(34.7mL、347mmol、30%)により順次処理した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃の飽和Na2S2O3水溶液(500mL)に注ぎ、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、生成物299.3(7.2g)を固体として得た。
299.3(7.0g、19.3mmol)のDCM(300mL)溶液に、PCC(12.4g、57.9mmol)及びシリカゲル(14g)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、生成物299.4(3.5g、50.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.87-1.59 (m, 8H), 1.55-1.32(m, 11H), 1.30-1.02 (m, 7H), 0.97 (dd, J=1.2, 6.4 Hz, 6H), 0.61 (s, 3H).
THF(50mL)中のMePPh3Br(5.9g、16.6mmol)の混合物に、t-BuOK(1.9g、16.6mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、299.4(2g、5.5mmol)を50℃未満で少しずつ添加した。50℃で1時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(200mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(300mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1~5/1)により精製して、299.5(1.7g、85.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 12H), 1.52-1.32 (m,10H), 1.29-1.06 (m, 8H), 0.97 (dd, J=0.8, 6.8 Hz, 6H), 0.57 (s, 3H).
299.5(1g、2.78mmol)のTHF(20mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド(0.84mL、10M 8.34mmol)を添加した。45℃で1時間撹拌した後、15℃でエタノール(1.91g、41.7mmol)、続いて15℃でNaOH水溶液(8.3mL、5.0M、41.7mmol)、最後に15℃でH2O2(4.2mL、10M、41.7mmol)を滴下して、反応混合物を順次希釈した。78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃の飽和Na2S2O3水溶液(500mL)でクエンチし、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認した。混合物を冷却し、水(1000mL)に添加した。混合物を濾過した。フィルターケーキを水(3×500mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、299.6(1g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.60 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 12H), 1.50-1.27 (m, 12H), 1.25-0.98(m, 12H), 0.95-0.77 (m, 3H), 0.68 (s, 3H).
0℃の299.6(500mg、1.32mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(519mg、1.98mmol)及びNBS(352mg、1.98mmol)を添加した。20℃で2時間撹拌して溶液を得た後、反応混合物を水(50mL)に加え、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、299.7(400mg、68.9%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.66-3.47 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.52-1.39(m, 5H), 1.37-1.16 (m, 10H), 1.15-0.99 (m, 8H), 0.97 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 6H), 0.70-0.67(m, 3H).
299.7(400mg、910μmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(101mg、1.09mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(592mg、1.82mmol)をN2下、20℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、生成物299.8(260mg、63.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.49 (dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.96-1.60 (m, 10H), 1.49-1.27 (m,11H), 1.22-1.08 (m, 5H), 1.00-0.95 (m, 6H), 0.83-0.78 (m, 3H), 0.73-0.66 (m, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:25%;終了B:25%)により299.8を分離して、299(121.7mg、48.5%、Rt=3.217分)を固体として、及び300(78.2mg、31.4%、Rt=2.963分)を固体として得た。
299:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.17-2.07 (m,1H), 1.91-1.58 (m, 10H), 1.52-1.31 (m, 12H), 1.26-1.12 (m, 6H), 0.99-0.95 (m, 6H),0.79 (s, 3H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:98.1% de;MS ESI C29H44N3[M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.SFC 100% de.
300:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.26 (dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 2.05-1.90(m, 3H), 1.83-1.60 (m, 8H), 1.49-1.33 (m, 9H), 1.29-1.06 (m, 9H), 0.98-0.95 (m,6H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de;MS ESIC29H44N3 [M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.SFC100% de.
301.1の合成
301.0(90g、229mmol)のDCM(500mL)溶液に、シリカゲル(80g)及びPCC(73.7g、343mmol)を15℃で少しずつ添加した。15℃で0.5時間撹拌した後、混合物を濾過し、フィルターケーキをDCM(100mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮して、301.1(87g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH9.56 (s, 1H), 4.01-3.75 (m, 8H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.67-1.37 (m, 12H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.09-0.80 (m, 4H).
MePPh3Br(145g、408mmol)のTHF(300mL)懸濁液に、t-BuOK(45.7g、408mmol)を15℃で添加した。45℃で0.5時間撹拌した後、301.1(80g、204mmol)のTHF(200mL)溶液を45℃で添加した。45℃で1時間撹拌した後、混合物をPE(300mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、301.2(200g)を油として得た。301.2(600g)をPE(1L)で処理し、16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、301.2(252g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH6.30 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 8H), 2.02-1.73(m, 7H), 1.58-1.35 (m, 13H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.81 (s, 3H).
301.2(100g、257mmol)のTHF(1L)溶液に、12M HCl(107mL、1285mmol)を添加した。15℃で16時間撹拌した後、反応混合物をH2O(800mL)で希釈し、pH=9になるまで固体Na2CO3(200g)で処理し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物(100g)を得た。生成物(200g)をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、生成物301.3(80g、40.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH6.31 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.6 Hz,1H), 2.71 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H),2.17-2.06 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 7H), 1.40-1.26 (m, 4H), 0.87(s, 3H).
THF(1L)中の301.3(80g、266mmol)の混合物に、Pd-C(湿潤、50%、10g)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。30psiの水素で、25℃で16時間水素化した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×200mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物301.4(80g、99.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.68 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.24-2.16(m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 6H), 1.65-1.51 (m,4H), 1.44-1.16 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(40.1g、182mmol)のトルエン(100mL)溶液に、AlMe3(45.6mL、91.2mmol、2Mトルエン溶液)を0℃で滴下した。混合物を20℃で30分間撹拌して、MAD溶液を得た。MAD(145mLトルエン中91.2mmol)溶液に、301.4(9.2g、30.4mmol)のDCM(50mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、n-PrMgCl(45.6mL、91.2mmol、2M THF溶液)を-70℃で滴下した。得られた溶液を-70℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を10℃未満の飽和クエン酸水溶液(300mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、301.5(6.2g、59%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.51-2.37 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 8H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.41-1.18(m, 13H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ph3PEtBr(19.2g、51.9mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に、t-BuOK(5.81g、51.9mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、301.5(6g、17.3mmol)の無水THF(50mL)溶液を滴下した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(300mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、生成物301.6(5.6g、90%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.18-4.95 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 3H), 1.88 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H),1.67-1.59 (m, 6H), 1.54-1.39 (m, 9H), 1.36-1.25 (m, 7H), 1.20-1.13 (m, 3H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.83 (m, 5H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
301.6(5.5g、15.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、N2下で、9-BBN二量体(7.46g、30.6mmol)を添加した。20℃で16時間撹拌した後、エタノール(14.0g、306mmol)、続いてNaOH水溶液(45.8mL、5.0M、229mmol)を0℃で添加した。次に、過酸化水素(25.9g、229mmol、H2O中30%)を0℃で滴下した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、水(200mL)及び飽和Na2SO3水溶液(200mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。MeCN(30mL)から生成物をトリチュレーションして、301.7(6.5g)を固体として得た。
DCM(150mL)中の301.7(6g、15.9mmol)及びシリカゲル(10g)の混合物に、PCC(8.53g、39.7mmol)を少しずつ添加した。20℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、DCM(2×50mL)で溶出した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、301.8(4.2g、70%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H),1.78-1.59 (m, 6H), 1.53-1.10 (m, 20H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.59 (s, 3H).
MePPh3Br(1.14g、3.20mmol)の無水THF(10mL)懸濁液に、t-BuOK(537mg、4.80mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、301.8(600mg、1.60mmol)の無水THF(5mL)溶液を滴下した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(30mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、301.9(580mg、97%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 9H), 1.52-1.34 (m,10H), 1.29-1.13 (m, 11H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54(s, 3H).
301.9(580mg、1.55mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3.Me2S(465μL、4.65mmol、10M)をN2下、20℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、15℃でエタノール(1.42g、31.0mmol)及び0℃でNaOH水溶液(4.64mL、5.0M、23.2mmol)により、得られた混合物を処理した。次に、過酸化水素(2.62g、23.2mmol、H2O中30%)を0℃で滴下した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、水(50mL)及び飽和Na2SO3水溶液(50mL)で希釈した。次に、ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認した(青色に変化しなかった)。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、301.10(600mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.59 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.64-1.58(m, 3H), 1.52-1.25 (m, 17H), 1.19-1.01 (m, 9H), 0.97-0.92 (m, 4H), 0.78 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)
0℃の301.10(600mg、1.53mmol)のDCM(15mL)溶液に、PPh3(600mg、2.29mmol)及びNBS(407mg、2.29mmol)を添加した。20℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、301.11(500mg、72%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.66-3.46 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 9H), 1.40-1.24(m, 12H), 1.20-0.98 (m, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H),0.71-0.61 (m, 3H).
301.11(500mg、1.10mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(112mg、1.21mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(721mg、2.20mmol)をN2下、20℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、生成物301.12(250mg、49%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.84-7.69 (m, 2H), 4.54-4.20 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 1H), 2.03-1.58 (m, 8H), 1.53-1.09(m, 23H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83-0.75 (m, 6H), 0.72-0.65 (m, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:25%;終了B:25%)により301.12(250mg)を分離して、301(58.7mg、23%、Rt=3.254分)及び302(70.3mg、28%、Rt=2.949分)を固体として得た。
301:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.8, 13.6 Hz,1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 8H), 1.53-1.31 (m, 12H), 1.30-1.03 (m, 10H),0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.75 (m, 6H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:97.72% de.MS ESI C30H46N3 [M+H-H2O]+に対する計算値448.4,実測値448.4.SFC100% de.
302:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz,1H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 12H),1.30-1.11 (m, 10H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.75 (m, 6H), 0.69 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:98.04% de.MS ESI C30H46N3 [M+H-H2O]+に対する計算値448.4,実測値448.4.SFC100% de.
303.1の合成
MAD(100mLトルエン中72.8mmol)に、A24(10g、36.4mmol)のDCM(30mL)溶液をN2下、-70℃で滴下した。-70℃で1時間撹拌した後、ブロモ(プロパ-2-エン-1-イル)マグネシウム(36.4mL、36.4mmol、1M)を滴下した。-70℃で3時間撹拌した後、反応混合物を10℃の20%クエン酸水溶液(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラム(PE/EtOAc=30~40%)により残渣を精製して、303.1(8.8g、77%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.96-5.80 (m, 1H), 5.25-5.08 (m, 2H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.00-1.64(m, 7H), 1.55-1.38 (m, 5H), 1.36-1.24 (m, 5H), 1.22-1.02 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
0℃のEt2Zn(37.8mL、1Mヘキサン溶液)のDCM(120mL)溶液に、CF3COOH(3.59g、31.5mmol)をN2下、0.5時間かけて滴下し、続いてCH2I2(10.1g、37.8mmol)を15分間かけて滴下し、最後に303.1(2g、6.31mmol)のDCM(30mL)溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌し、12時間にわたり20℃に温めた後、混合物を別のバッチ(2.0gの303.1から)と合一し、飽和NH4Cl(200mL)に添加した。水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、303.2(2.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.44 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.88-1.59 (m, 8H), 1.52-1.36(m, 6H), 1.35-1.00 (m, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H),0.15-0.05 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C22H33O [M+H-H2O]+に対する計算値313.3,実測値313.3.
EtPh3PBr(10.7g、29.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、t-BuOK(3.25、29.0mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、303.2(2.4g、7.26mmol)のTHF(25mL)溶液を50℃未満で反応物に添加した。50℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(150mL)に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、303.3(2g、81%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.05 (m, 1H), 2.45-2.08 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 9H), 1.60-1.20 (m, 11H), 1.19-1.00(m, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
303.3(2g、5.83mmol)のTHF(30mL)溶液に、9-BBN二量体(4.21g、17.4mmol)を45℃で添加した。16時間撹拌した後、15℃でEtOH(20mL)、0℃でNaOH(23.2mL、5M、116mmol)、最後にH2O2(13.1g、30%、116mmol)により反応混合物を順次処理した。70℃で2時間撹拌した後、反応物を水(150mL)、さらに飽和Na2S2O3(100mL)で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(2×50mL)で洗浄し、濃縮して、303.4(2.05g、98%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.78-3.62 (m, 1H), 1.98-1.58 (m, 10H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.23-1.00 (m, 10H), 0.82-0.70(m, 1H), 0.66 (s, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
303.4(2.1g、5.82mmol)のDCM(40mL)溶液に、DMP(4.91g、11.6mmol)を30℃で添加した。1時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3(200mL)に添加し、DCM(3×50mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、303.5(2g)を油として得た。フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により303.5(1g)を精製して、303.5(450mg、45%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.90-1.60(m, 9H), 1.55-1.30 (m, 9H), 1.28-1.00 (m, 6H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.61 (s, 3H),0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H37O[M+H-H2O]+に対する計算値341.3,実測値341.3.
MePh3PBr(2.97g、8.34mmol)のTHF(20mL)溶液に、t-BuOK(934mg、8.34mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、303.5(1g、2.78mmol)の溶液を50℃未満で反応混合物に添加した。50℃で1時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、303.6(600mg、61%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89-1.59 (m, 13H), 1.52-1.26 (m,9H), 1.25-0.95 (m, 6H), 0.93-0.70 (m, 2H), 0.57 (s, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05(m, 2H).
303.6(600mg、1.68mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3.Me2S(0.5mL、10M THF溶液、5.00mmol)を15℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、15℃でEtOH(10mL)、0℃でNaOH(6.72mL、5M水溶液、33.6mmol)、最後にH2O2(3.80g、30%、33.6mmol)の滴下により、反応混合物を順次処理した。70℃で2時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に添加し、30分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水(2×50mL)、飽和Na2S2O3(100mL)で洗浄し、濃縮して、303.7(550mg、87%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.80-3.60 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 11H), 1.52-1.10 (m, 13H), 1.08-0.75(m, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
303.7(500mg、1.33mmol)のDCM(10mL)溶液に、NBS(473mg、2.66mmol)及びPh3P(697mg、2.66mmol)をN2下、0℃で添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、303.8(450mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.68-3.50 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 9H), 1.52-1.20 (m, 13H), 1.18-0.95(m, 6H), 0.93-0.70 (m, 4H), 0.68 (s, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
303.8(450mg)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(535mg、2.04mmol)及び1H-ピラゾール-4-カーボントリル(189mg、2.04mmol)をN2下、15℃で添加した。80℃で2時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、303.9(240mg、52%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.55-4.22 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.18-2.07 (m,1H), 1.99-1.59 (m, 10H), 1.52-1.28 (m, 10H), 1.23-1.00 (m, 7H), 0.85-0.65 (m, 7H),0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10μm)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:45、終了B:45、流量(ml/分):70)により303.9(240mg、0.53)を分離して、304(rt=1.627分、77.0mg、32%)及び303(rt=2.135分、111.0mg、46%)をいずれも固体として得た。
303:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.16-2.04 (m,1H), 1.95-1.59 (m, 10H), 1.52-1.30 (m, 8H), 1.29-1.00 (m, 9H), 0.79 (s, 3H), 0.78-0.70(m, 1H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:99.88% de.MS ESI C29H42N3 [M+H-H2O]+に対する計算値432.3,実測値432.3.SFC100% de.
304:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.10-1.59 (m,11H), 1.52-1.26 (m, 9H), 1.24-1.00 (m, 8H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78-0.72(m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:97.94%de.MS ESI C29H42N3 [M+H-H2O]+に対する計算値432.3,実測値432.3.SFC100% de.
305.1の合成
N2下、0℃の2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン)(48.0g、218mmol)のトルエン(150mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、54.5mL、109mmol)を滴下した。15℃で30分間撹拌した後、305.0(10g、36.4mmol)のDCM(100mL)溶液を上記の溶液にN2下、-78℃で滴下した。-78℃で30分間撹拌した後、MeMgBr(36.3mL、109mmol、3Mエーテル溶液)を反応混合物に滴下した。-78℃で0.5時間撹拌した後、氷冷したクエン酸水溶液(400mL)に反応混合物を注ぎ、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtAOc)により精製して、305.1(4.1g、39.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.76-1.40(m, 12H), 1.26 (s, 3H), 1.25-1.01 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
MePh3PBr(13.1g、36.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、t-BuOK(4.14g、36.9mmol)を15℃で添加した。50℃で0.5時間撹拌した後、305.1(4.1g、12.3mmol)のTHF(10mL)溶液を50℃未満で反応混合物に添加した。60℃で1時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(100mL、飽和)に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15℃でMeOH/H2O(160mL/160mL)から残渣をトリチュレーションして、305.2(4.0g、98.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84-4.83 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 2.03-1.76 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.70-1.40(m, 11H), 1.25 (s, 3H), 1.23-1.00 (m, 8H), 0.94 (s, 3H), 0.54 (s, 3H).
305.2(2g、6.05mmol)のTHF(50mL)溶液に、BH3.Me2S(3.02mL、10M、30.2mmol)を15℃で添加した。1時間撹拌した後、15℃でEtOH(50mL)、0℃でNaOH(24.2mL、5M水溶液、121mmol)、最後に0℃でH2O2(12.1mL、10M水溶液、121mmol)により、反応物を順次処理した。70℃で2時間撹拌した後、得られた無色の溶液を水(200ml)に注ぎ、15℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、水(2×50mL)で洗浄し、母液をNa2S2O3水溶液(250mL、飽和)でクエンチした。固体をDCM(100mL)に溶解し、Na2S2O3(100ml、飽和)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、305.3(2g、95.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.79-3.58(m, 1H), 3.51-3.31 (m, 1H), 2.01-1.68 (m, 5H), 1.54-1.26 (m, 11H), 1.25 (s, 3H),1.23-1.06 (m, 8H), 1.04-0.94 (m, 6H), 0.92-0.76 (m, 2H), 0.66 (s, 3H)
0℃の305.3(800mg、2.29mol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(899mg、3.43mmol)及びNBS(610mg、3.43mmol)を添加した。15℃で2時間撹拌した後、得られた溶液に水(20mL)を添加し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、305.4(860mg、91.2%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.70-3.40(m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.01-1.60 (m,13H), 1.59-1.40 (m, 4H), 1.39-1.25 (m,3H), 1.24-1.15 (m, 4H), 1.09-0.95 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.90-0.68 (m, 1H), 0.67-0.64(m, 3H).
305.4(860mg、2.09mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.36g、4.18mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(389mg、4.18mmol)を添加した。80℃で20時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(50mL、飽和)に注ぎ、10分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水(2×30ml)で洗浄して、305.5(810mg、91.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.79(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.95-1.60(m, 12H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.20-1.01 (m, 10H), 0.98-0.80 (m,3H), 0.79-0.70 (m, 3H), 0.69-0.65 (m, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA;開始B:30%;終了B:30%)により305.5(810mg、1.91mmol)を分離して、305(348.7mg、43.0%)及び306(203.8mg、25.0%)をいずれも固体として得た。
305:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.80(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 3.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz,1.6 Hz, 1H), 2.20-1.57 (m, 7H), 1.53-1.27 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.96 (m, 9H),0.95 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99%de;MS ESI C27H41N3O [M-H2O+H]+に対する計算値406.3,実測値406.3.
306:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.80(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 3.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.2 Hz,13.2 Hz, 1H), 2.2-1.60 (m, 7H), 1.5-1.3 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.95 (m, 9H),0.94 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.4, 3H), 0.69 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:98% de;MSESI C27H41N3O [M-H2O+H]+に対する計算値406.3,実測値406.3.MSESI C27H41N3O [M+H]+に対する計算値424.3,実測値424.3.
307.1の合成
窒素下、0℃の2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン)(33.5g、152mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、38mL、76mmol)を滴下した。20℃で1時間撹拌した後、305.0(8.0g、25.2mmol)のトルエン(50mL)溶液を上記の溶液にN2下、-70℃で滴下した。-70℃で1時間撹拌した後、得られた混合物に、n-PrMgCl(37.8mL、75.6mmol、2M THF溶液)を滴下した。-70℃で0.5時間撹拌した後、氷冷したクエン酸水溶液(500mL)に反応混合物を注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物の別の溶液と残渣を合一して、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製し、307.1(5.9g、52%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.64 (m, 6H), 1.54-1.36(m, 11H), 1.32-1.00 (m, 9H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
PPh3MeBr(17.4g、48.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、t-BuOK(5.48g、48.9mmol)を添加した。50℃で0.5時間撹拌した後、307.1(5.9g、16.3mmol)のTHF(50mL)溶液を50℃で添加した。50℃で12時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(200mL、飽和)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、307.2(5.2g、89%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 3H), 1.75 (s, 3H),1.73-1.46 (m, 8H), 1.45-0.97 (m, 16H), 0.96-0.90 (m, 6H), 0.54 (s, 3H).
307.2(2.0g、5.57mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3.Me2S(1.67mL、10M、16.7mmol)を0℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、20℃でEtOH(5mL)、NaOH水溶液(16.7mL、5M、83.5mmol)、最後にH2O2(8.35mL、83.5mmol、10M)により反応混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、反応混合物を20℃に冷却し、Na2S2O3(100mL、飽和)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、307.3(2.1g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.73 (dd, J = 3.6, 10.8 Hz, 0.6H), 3.64 (dd, J = 3.3, 10.4 Hz, 0.4H), 3.45 (dd,J = 7.2, 10.8 Hz, 0.6H), 3.35 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 0.4H), 1.98-1.54 (m, 8H), 1.45-1.18(m, 17H), 1.17-1.01 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 8H), 0.66 (s, 3H).
0℃の307.3(500mg、1.32mmol)のDCM(20mL)溶液に、PPh3(519mg、1.98mmol)及びNBS(352mg、1.98mmol)を添加した。20℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、307.4(500mg、86.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.62 (dd, J=3.2, 10.0 Hz, 0.6H), 3.49 (dd, J=3.2, 10.0 Hz, 0.4H), 3.40-3.30 (m,1H), 1.98-1.50 (m, 10H), 1.50-1.15 (m, 15H), 1.15-0.95 (m, 7H), 0.93-0.85 (m, 6H),0.66 (s, 3H).
307.4(500mg、1.13mmol)のDMF(20mL)溶液に、Cs2CO3(736mg、2.26mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(210mg、2.26mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(100mL、3%水溶液)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、307.5を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA;開始B:35%;終了B:35%;流量(ml/分):60)により残渣を精製して、307(181.7mg、35.2%)及び308(141.8mg、27.6%)をいずれも固体として得た。
307:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 2.17-2.04 (m,1H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 13H), 1.29-0.97 (m, 9H),0.97-0.91 (m, 6H), 0.77 (s, 3H), 0.67 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100%de;MS ESI C29H44N3 [M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.
308:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.29-4.21 (m 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.06-1.64 (m, 7H),1.51-1.28 (m, 13H), 1.27-0.96 (m, 9H), 0.96-0.90 (m, 6H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H),0.69 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de;MS ESI C29H44N3[M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.
309.1の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(1.03g、4.68mmol)のトルエン(5mL)溶液に、AlMe3(1.17mL、2.34mmol、2Mトルエン溶液)をN2下、0℃で滴下した。25℃で30分間撹拌した後、新たに調製したMAD(2.34mmol)溶液に、N2下、-70℃で309.0(260mg、0.781mmol)のトルエン(5mL)溶液を滴下した。-70℃で1時間撹拌した後、クロロ(プロピル)マグネシウム(1.17mL、2.34mmol、2M THF溶液)を混合物に滴下した。-70℃で0.5時間撹拌した後、氷冷したクエン酸水溶液(20mL)に反応混合物を注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~60%の酢酸エチル)により精製して、309.1(130mg、44.2%)を固体として得た。さらに分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN;開始B:58%;開始B:88%)により309.1(130mg、0.345mmol)を精製して、309.1(45.2mg、35.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.26 (br s, 1H), 2.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.79(m, 3H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.64 (br dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 1.60 (br d, J = 3.0Hz, 1H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.44 (br dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H),1.37-1.30 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.13(br d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.02 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H40O3 [M-2H2O+H]+に対する計算値341.3実測値341.3.
MePPh3Br(1.37g、3.86mmol)の無水THF(10mL)懸濁液に、t-BuOK(433mg、3.86mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、309.1(730mg、1.93mmol)の無水THF(5mL)溶液を滴下した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、309.2(540mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.21 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78(m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 3H), 1.61 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 1.57-1.79 (m,4H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 5H), 1.23-1.10 (m, 7H), 0.94 (t, J=7.2 Hz,3H), 0.79 (s, 3H).
309.2(540mg、1.44mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3.Me2S(0.719mL、10M、7.19mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、25℃でEtOH(2.50mL、43.1mmol)、0℃でNaOH(8.62mL、5.0M、43.1mmol)、最後にH2O2(4.30mL、43.1mmol、30%水溶液)により反応物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、309.3(460mg)を無色の油として得た。残渣をDCM(10mL)に溶解し、NH4Cl(10%、5×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、309.3(240mg)を固体として得た。
309.3(240mg、0.611mmol)、Ph3P(799mg、3.05mmol)、及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(113mg、1.22mmol)のDMF(10mL)溶液に、DEAD(531mg、0.480mL、3.05mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(30mL)に注いだ。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.04%NH3.H2O)-ACN;開始B:60%;終了B:90%)により残渣を精製して、310(29.2mg)を固体として、及び309(49.2mg)を固体として得た。
309:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.23 (dd, J=13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.73(dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.45-1.25 (m,10H), 1.22 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17-1.04 (m, 5H), 1.01 (d, J=4.0Hz, 1H), 0.96-0.92 (m, 6H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3[M-2H2O+H]+に対する計算値432.3 実測値432.3.
310:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.49 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.67(dd, J=13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 7H), 1.60 (d, J=3.2Hz, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 10H), 1.22 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 1.19(s, 3H), 1.18-1.06 (m, 5H), 1.04 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.89 (m,4H), 0.67 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3[M-2H2O+H]+に対する計算値432.3 実測値432.3.
311.1の合成
トルエン(500mL)中で新たに調製したMAD(109mmol)溶液に、DCM(50mL)中の261.1(10g、36.4mmol)を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、n-BuMgCl(54.5mL、109mmol、2M)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに4時間撹拌した後、反応混合物を10℃の飽和クエン酸水溶液(1000mL)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して生成物を得て、これをフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して311.1(10g、82.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.47-2.38 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.59-1.41(m, 7H), 1.37-1.01 (m, 14H), 0.96-0.89 (m, 3H), 0.86 (s, 3H).
THF(120mL)中のEtPPh3Br(26.7g、72.0mmol)の混合物に、t-BuOK(8.07g、72.0mmol)をN2下、25℃で添加した。40℃で30分間撹拌した後、311.1(12.0g、36.0mmol)を40℃で添加した。40℃で3時間撹拌した後、25℃の飽和NH4Cl水溶液(200mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得て、これをMeOH/H2O(1:1、150mL)でトリチュレーションして精製し、311.2(12g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.22-5.03 (m, 1H), 2.42-2.12 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.57-1.42(m, 8H), 1.36-1.07 (m, 14H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)
N2下の311.2(12g、34.8mmol)のTHF(150mL)溶液に、9-BBN二量体(16.9g、69.6mmol)を15℃で添加した。45℃で16時間撹拌した後、15℃でエタノール(19.8mL、347mmol)、0℃でNaOH水溶液(69.4mL、5.0M、347mmol)、次いで15℃で過酸化水素(34.7mL、10M、347mmol)を滴下して、得られた混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、反応物を15℃に冷却し、水(200mL)及び飽和Na2S2O3水溶液(200mL)に添加した。水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得て、これを20℃のH2O(250mL)でトリチュレーションして精製し、311.3(15.1g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.81-3.53 (m, 1H), 1.97-1.59 (m, 1H), 1.97-1.58 (m, 9H), 1.51- 1.25 (m, 15H), 1.23-1.03(m, 11H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H39[M-2H2O+H]+に対する計算値327.3,実測値327.3.
0℃の311.3(15g、41.3mmol)のDCM(200mL)溶液に、シリカゲル(18g)及びPCC(17.7g、82.6mmol)を添加した。20℃で3時間撹拌した後、反応混合物にPE(100mL)を添加した。得られた混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、フィルターケーキをDCM(400mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、311.4(10g、67.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.83-1.60(m, 7H), 1.49-1.26 (m, 15H), 1.25-1.04 (m, 6H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 3H), 0.61 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C24H39O [M-H2O+H]+に対する計算値343.3,実測値343.3.
THF(30mL)中のMePPh3Br(5.93g、16.6mmol)の混合物に、t-BuOK(1.86g、16.6mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、311.4(3g、8.31mmol)を50℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、25℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得て、これをフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、311.5(1.2g、40.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.85-1.57 (s, 13H), 1.50-1.20 (m, 16H),1.18-1.02 (m, 4H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
311.5(1.2g、3.34mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3Me2S(1.67mL、10M、16.7mmol)を添加した。N2下、25℃で16時間撹拌した後、EtOH(1.91mL、33.4mmol)、NaOH(水6.68mL中1.33g、33.4mmol)、及びH2O2(3.34mL、10M、33.4mmol)を滴下して、反応混合物を順次処理した。70℃で2時間撹拌した後、反応混合物をNa2SO3(100mL、10%)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、311.6(1.2g、96.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.79-3.59 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 1H), 1.99-1.59 (m, 8H), 1.50-1.14 (m, 18H), 1.11-1.01(m, 5H), 0.96 (s, 1H), 0.94 (s, 1H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
0℃の311.6(300mg、0.8mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(312mg、1.2mmol)及びNBS(211mg、1.2mmol)を添加した。20℃で2時間撹拌した後、反応物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、311.7(270mg、77.1%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.42-3.29 (m, 1H), 1.96-1.42 (m, 15H), 1.36-1.23 (m, 13H), 1.14-0.98 (m, 8H), 0.95-0.89(m, 3H), 0.70-0.65 (m, 3H).
311.7(300mg、0.7mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(443mg、1.4mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(126mg、1.4mmol)を添加した。N2下、80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(50mL、3%水溶液)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、311.8(200mg、72.2%)を固体として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:40%;終了B:40%;流量(ml/分):60)によりジアステレオマー混合物311.8(400mg、0.9mmol)を分離して、311(86.5mg、21.6%)及び312(58.2mg、14.5%)をいずれも固体として得た。
311:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50 (dd, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.91-1.57 (m, 9H), 1.49-1.25 (m, 14H), 1.24-1.03 (m, 7H), 0.92 (t, J=6.4Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (d, J=6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de,MSESI C29H44N3 [M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.SFC100% de.
312:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.26 (dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.76 -3.67 (m, 1H), 2.08-1.88(m, 3H), 1.83-1.57 (m, 6H), 1.50-1.21 (m, 15H), 1.20-0.99 (m, 7H), 0.92 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de,MSESI C29H44N3 [M-H2O+H]+に対する計算値434.3,実測値434.3.SFC100% de.
313.1の合成
307.2(1.5g、4.2mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3.Me2S(2.09mL、20.9mmol、10M)を0℃で滴下した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、0℃でエタノール(1.92g、41.8mmol)の滴下、NaOH水溶液(6.26mL、62.6mmol、10M)の滴下、続いて0℃でH2O2(6.26mL、62.6mmol)により順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3水溶液(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、313.1(1.8g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.76-3.69 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.29(m, 11H), 1.28-1.14 (m, 9H), 1.13-1.00 (m, 5H), 0.99-0.85 (m, 8H), 0.66 (s, 3H).
313.1(1.8g、4.77mmol)のDCM(20mL)溶液に、PPh3(1.87g、7.15mmol)及びNBS(1.27g、7.15mmol)を0℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(20mL)に添加し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、313.2(1g、47.8%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.51(m, 8H), 1.49-1.21 (m, 10H), 1.19-1.01 (m, 6H), 1.00-0.84 (m, 8H), 0.66 (s, 3H).
313.2(1g、2.27mmol)のDMF(8mL)溶液に、Cs2CO3(1.47g、4.54mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(381mg、4.54mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~100%のEtOAc)により残渣を精製して、313.3(735mg)及び315.1(287mg)をいずれも無色の油として得た。
313.3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.77-4.50 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.26-2.08 (m, 1H), 2.03-1.78(m, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.56-1.08 (m, 9H), 1.06-1.02 (m, 9H), 1.00-0.90 (m,8H), 0.89-0.80 (m, 5H), 0.75-0.58 (s, 3H).
315.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.56-4.50 (m, 1H), 4.32-3.75 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.54 (s, 3H),2.28-2.16 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 4H), 1.73-1.31 (m, 10H), 1.28-1.01(m, 9H), 1.00-0.90(m, 5H), 0.89-0.80 (m, 3H), 0.75-0.58 (s, 3H).
SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:40%、終了B:40%、流量(ml/分):50)により313.3(735mg)を分離して、313(352.1mg、47.9%)及び314(202.6mg、27.5%)をいずれも固体として得た。
313:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.56-4.50(m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 4H),1.71-1.62 (m, 2H), 1.56-1.08 (m, 11H), 1.06-1.02 (m, 11H), 1.00-0.90 (m, 6H), 0.89-0.80(m, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4[M-H2O+H]+に対する計算値425 実測値425.SFC 100% de.
314:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.56-4.50 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.93-1.79(m, 4H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.57-1.31 (m, 11H), 1.28-1.01(m, 11H), 1.00-0.90 (m,6H), 0.89-0.80 (m, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4[M-H2O+H]+に対する計算値425 実測値425.SFC 100% de.
SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:35%、終了B:35%、流量(ml/分):50)により315.1(287mg)を分離して、315(83.7mg、29.2%)及び316(67.8mg、23.7%)をいずれも固体として得た。
315:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.32-4.27(m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H),1.50-1.25 (m, 12H), 1.24-1.05 (m, 10H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 3H),0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4 [M-H2O+H]+に対する計算値425実測値425.SFC 100% de.
316:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.56-4.49 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19- 2.06 (m, 1H), 1.94-1.79(m, 4H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 13H), 1.28-0.98 (m, 9H), 0.97-0.91 (m,6H), 0.80 (s, 3H), 0.73-0.67 (m, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4[M-H2O+H]+に対する計算値425 実測値425.SFC 100% de.
317.1の合成
THF(40mL)中の317.0(4.0g、13.9mmol)及びPd/C(1.0g、10%パラジウム担持炭素、50%含水、湿潤)の混合物に、臭化水素酸(1mL、40%水溶液)を25℃で添加した。15psiの水素で16時間水素化した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、317.1(5.1g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.58 (t, J=14.4 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.30-2.03 (m, 7H), 1.97-1.88 (m, 1H),1.82-1.59 (m, 7H), 1.55-1.11 (m, 8H), 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3H).
MAD(100mLトルエン中207mmol)に、317.1(10g、34.6mmol)のDCM(50mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、MeMgBr(34.3mL、103mmol、3Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を10℃の飽和クエン酸水溶液(400mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~35%のEtOAc)により精製して、317.2(6.05g、58%)を油として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 2.40(dd, J = 19.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.78-1.60 (m,3H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 5H), 1.36-1.23 (m, 8H), 1.20-1.05 (m, 2H),1.03-0.91 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF(170mL)中のEtPPh3Br(43.8g、118mmol)の混合物に、t-BuOK(13.2g、118mmol)をN2下、20℃で添加した。40℃で1時間撹拌した後、317.2(6.05g、19.8mmol)のTHF(20mL)溶液を40℃で添加した。40℃で36時間撹拌した後、20℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~12%のEtOAc)により精製して、317.3(5.2g、83%)を油として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 5.23-5.15(m, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.71-1.63 (m,5H), 1.56-1.40 (m, 7H), 1.34-1.22 (m, 9H), 1.20-0.92 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz,3H).
317.3(4.2g、3.15mmol)のTHF(60mL)溶液に、BH3Me2S(3.95mL、39.5mmol、10M)を0℃で添加した。20℃で12時間撹拌した後、15℃でエタノール(13.8mL)、0℃でNaOH水溶液(47.7mL、5.0M)、最後に0℃で過酸化水素(23.7、10M)を滴下して、反応混合物を順次処理した。78℃で1時間撹拌した後、反応混合物を15℃に冷却した。水相を回収し、飽和Na2S2O3水溶液(80mL)で処理した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、317.4(4.6g)を固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 3.88-3.69(m, 1H), 2.32-2.09 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.50-1.24 (m,17H), 1.18-1.03 (m, 5H), 0.99-0.80 (m, 5H).
10℃の317.4(5.6g、16.7mmol)のDCM(200mL)溶液に、DMP(14.1g、33.4mmol)を添加した。20℃で30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及び飽和Na2S2O3(50mL)で混合物を10℃でクエンチした。DCM相を分離し、飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、2×30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、317.5(4.15g、75%)を固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.50-2.42(m, 1H), 2.34-2.17 (m, 5H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.50-1.36 (m,6H), 1.33-1.03 (m, 13H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.62 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
THF(80mL)中のMePPh3Br(17.7g、49.6mmol)の混合物に、t-BuOK(5.55g、49.6mmol)をN2下、20℃で添加した。50℃で1時間撹拌した後、317.5(4.15g、12.4mmol)のTHF(10mL)溶液を50℃で添加した。50℃で12時間撹拌した後、20℃の10%NH4Cl水溶液(50mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~12%のEtOAc)により精製して、317.6(2.85g、70%)を油として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 4.80(s, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H),1.66-1.57 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 7H), 1.30-1.23 (m, 7H), 1.19-0.97 (m, 6H), 0.91-0.81(m, 1H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
317.6(1.0g、3.02mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3Me2S(1.20mL、12.0mmol、10M)を0℃で添加した。20℃で12時間撹拌した後、15℃でエタノール(3.16mL)、0℃でNaOH水溶液(10.8mL、5.0M)、最後に0℃で過酸化水素(5.43mL、10M)を滴下して、得られた混合物を順次処理した。78℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)でクエンチした。水相をEtOAc(2×60mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、317.7(1.0g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.88-3.60 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.68-1.56(m, 4H), 1.50-1.16 (m, 17H), 1.14-1.02 (m, 5H), 0.99-0.82 (m, 7H)
317.7(500mg、1.43mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(561mg、2.14mmol)及びNBS(380mg、2.14mmol)をN2下、0℃で添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~13%のEtOAc)により精製して、317.8(300mg、51%)を固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 3.75-3.48 (m, 1H),3.40-3.31 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 5H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.50-1.22(m, 16H), 1.20-0.99 (m, 9H), 0.94-0.83 (m, 4H).
317.8(360mg、0.87mmol)のDMF(8mL)溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(161mg、1.74mmol)及びCs2CO3(566mg、1.74mmol)をN2下、20℃で添加した。80℃で12時間撹拌した後、混合物をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機相をH2O(2×30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、317.9(300mg)を固体として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.80 (s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.65-4.26 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.90-1.75 (m,4H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.51-1.35 (m, 8H), 1.32-1.20 (m, 8H), 1.14-1.01 (m, 6H),0.98-0.80 (m, 4H), 0.71-0.63 (m, 2H).
SFC(カラム:DuraShell 150*25mm*5um、A;CO2;B:0.1%NH3H2O EtOH;勾配:25~25%、流量:60mL/分)により317.9(300mg)を分離して、317(89.3mg、30%)を固体として、及び318(118.0mg、39%)を固体として得た。
317:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.6,10.4 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.52-1.35(m, 8H), 1.33-1.16 (m, 8H), 1.14-0.84 (m, 9H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:99.78% de;MS ESI C27H40N3 [M-H2O+H]+に対する計算値406.3,実測値406.3;MSESI C27H42N3O [M +H]+に対する計算値424.3,実測値424.3.SFC100% de.
318:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.2,9.6 Hz, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.50-1.32(m, 8H), 1.30-0.95 (m, 13H), 0.93-0.81 (m, 7H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.36% de.MSESI C27H40N3 [M-H2O+H]+に対する計算値406.3,実測値406.3.SFC100% de.
319.1の合成
319.0(30g、98.5mmol)のTHF(200mL)溶液に、KOH(16.5g、295mmol)及びMe2SO4(25.2g、197mmol)を0℃で添加した。N2下、25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、319.1(21.4g、68%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.61-3.58 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.50-2.43 (m,1H), 2.37-1.81 (m, 11H), 1.77-1.05 (m, 7H), 0.89 (s, 3H).
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(42.7g、194mmol)のトルエン(70mL)溶液に、AlMe3(48.5mL、97.1mmol、2Mトルエン溶液)を0℃で滴下した。25℃で30分間撹拌した後、MAD溶液に、319.1(10g、31.4mmol)の無水トルエン(200mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、n-PrMgCl(47mL、94.1mmol、2Mジエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を0℃の飽和クエン酸水溶液(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、319.2(7.4g、65%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.55-3.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96-1.61 (m, 7H), 1.54-1.39 (m, 9H), 1.37-1.15 (m,9H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).
EtPPh3Br(30.2g、81.6mmol)のTHF(150mL)懸濁液に、t-BuOK(9.15g、81.6mmol)をN2下、15℃で添加した。45℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中の319.2(7.4g、20.4mmol)を添加した。45℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合一した有機層を濃縮した。残渣をカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、319.3(8.4g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.13-5.07 (m, 1H), 3.58-3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20-3.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.38-2.12 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.48-1.22(m, 13H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).
319.3(8.4g、22.4mmol)のTHF(150mL)溶液に、9-BBN二量体(21.8g、89.6mmol)をN2下、25℃で添加した。40℃で16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、0℃のEtOH(20.9g、448mmol)でクエンチし、続いてNaOH(89.6mL、5M、448mmol)を非常にゆっくり添加した。添加後、反応温度が上昇しなくなるまで、H2O2(53.7mL、537mmol、10M水溶液)をゆっくり添加し、反応温度を30℃未満に維持した。80℃でさらに2時間撹拌した後、水相をEtOAc(2×350mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3(2×100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、319.4(7.86g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.72-3.65 (m, 1H), 3.56-3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18-3.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.95-1.72 (m, 5H), 1.70-1.49 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 13H), 1.21-1.04(m, 9H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).
319.4(7.36g、18.7mmol)のDCM(150mL)溶液に、DMP(15.8g、37.4mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3(300mL)及びNa2S2O3(300mL)でクエンチした。混合物をDCM(2×300mL)で抽出し、有機層をNa2S2O3(2×100mL、飽和)、ブライン(300mL、飽和)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、319.5(11g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.54-3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19-3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26-1.63 (m, 15H), 1.49-1.08 (m, 15H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz,3H), 0.59 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H41O2[M-H2O+H]+に対する計算値373.3,実測値373.3,C24H37O[M-MeOH-H2O+H]+に対する計算値341.3,実測値341.3.
MePh3BrP(14.6g、40.9mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に、t-BuOK(4.58g、40.9mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、319.5(3.2g、8.19mmol)の無水THF(30mL)溶液を25℃で滴下した。60℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(200mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、319.6(2.8g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.58-3.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18-3.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 7H), 1.59-1.37 (m, 6H), 1.36-1.02(m, 13H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H),0.89-0.83 (m, 4H), 0.54 (s, 3H).
319.6(1g、2.57mmol)のTHF(10ml)溶液に、BH3.Me2S(2.05mL、20.5mmol、10M)を0℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、反応温度が上昇しなくなるまで、0℃のEtOH(718mg、51.3mmol)、非常にゆっくりNaOH(10.2mL、51.3mmol、5M)、最後にゆっくりH2O2(6.15mL、61.6mmol)により順次処理し、反応温度を30℃未満に維持した。80℃でさらに1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、319.7(800mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.60 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18-3.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.97-1.58 (m, 7H), 1.52-1.27 (m, 9H), 1.25-1.02 (m, 12H), 0.95-0.73(m, 8H), 0.66 (s, 3H).
319.7(400mg、0.983mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(123mg、1.47mmol)のTHF(5mL)溶液に、Ph3P(411mg、1.57mmol)及びDEAD(273mg、1.57mmol)を0℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により残渣を精製して、319.8(350mg)及び319.9(100mg)をいずれも油として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA;開始B:40%;終了B:40%)により319.8(350mgl)を分離して、319(ピーク2、149.9mg、Rt=2.912分、43%)及び320(ピーク1、121.3mg、Rt=1.369分、35%)をいずれも固体として得た。
319:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.75-4.70 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.57-3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H),3.20-3.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.91-1.58 (m, 10H),1.53-1.26 (m, 14H), 1.24-1.06 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.71-0.70(d, J = 6.4 Hz, 1H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H47O [M-H2O+H]+に対する計算値455.4,実測値455.4.SFC100% de.
320:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.54-4.50 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.56-3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H),3.18-3.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.04-1.62 (m, 9H),1.52-1.27 (m, 12H), 1.25-1.06 (m, 7H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.85-0.83 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H47O[M-H2O+H]+に対する計算値455.4,実測値455.4.SFC 100% de.
321:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.53-4.49 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.55-3.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H),3.21-3.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 7H),1.53-1.38 (m, 9H), 1.36-1.09 (m, 12H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H),0.71-0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H47O[M-H2O+H]+に対する計算値455.4,実測値455.4.SFC 100% de.
322:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.31-4.26 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.56-3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H),3.19-3.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.10-1.62 (m, 8H), 1.53-1.27 (m, 13H),1.24-1.07 (m, 7H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H47O [M-H2O+H]+に対する計算値455.4,実測値455.4.SFC100% de.
323.2の合成
323.1(600mg、1.74mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3.Me2S(0.87mL、8.7mmol、10M)を0℃で滴下した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、0℃でエタノール(800mg、17.4mmol)、NaOH水溶液(1.73mL、17.4mmol、5M)の滴下、最後に0℃でH2O2(1.73mL、17.4mmol)により順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3水溶液(2×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、323.2(620mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.58 (m,1H), 3.52-3.29 (m, 1H), 2.01-1.71 (m, 5H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.51-1.12 (m, 17H),1.11-0.98 (m, 6H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).
323.1(24g、66.1mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(8.33g、99.1mmol)のDMF(500mL)溶液に、Ph3P(27.5g、105mmol)及びDEAD(18.2g、105mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、323.3(16.2g、57%)及び323.4(10g)をいずれも固体として得た。
25℃でMeOH/H2O=1:1(240mL)から323.4をトリチュレーションし、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×50mm、10um;調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:40%~40%のB;流量:200mL/分;カラム温度:40℃)により分離して、323(1569.1mg、23%)及び324(2304.6mg、33.9%)をいずれも固体として得た。
323:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.33-4.24 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.01-1.91(m, 2H), 1.82-1.61 (m, 6H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.40-1.29 (m,8H), 1.27-1.01 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71(s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H43N4 [M-H2O+H]+に対する計算値411.3実測値411.3 分析SFC 100% de.
324:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.54 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 13.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H),2.20-2.04 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 8H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.41-1.24 (m, 12H), 1.16-1.04(m, 5H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H43N4 [M-H2O+H]+に対する計算値411.3実測値411.3 分析SFC 100%de.
325.1の合成
BHT(26g、118mmol)のトルエン(60mL)溶液に、AlMe3(2Mトルエン溶液、29.7mL、59.4mmol)をN2下、0℃で滴下した。15℃で1時間撹拌した後、MAD(60mLトルエン中59.4mmol)溶液に、301.4(6.0g、19.8mmol)のDCM(10mL)溶液を-70℃で滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、MeMgBr(19.8mL、59.4mmol、3Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに4時間撹拌した後、反応混合物を10℃の飽和20%クエン酸(300mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、325.1(5.6g、88.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.50-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 2.04-1.81 (m, 3 H), 1.81-1.62 (m, 5 H),1.62-1.47 (m, 5 H), 1.46-1.28 (m, 6 H), 1.25 (s, 3 H), 1.24-1.11 (m, 4 H), 0.84(s, 3 H), 0.80 (t, J=7.60 Hz, 3 H).
THF(50mL)中のEtPPh3Br(9.72g、26.2mmol)の混合物に、t-BuOK(2.93g、26.2mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、325.1(5.6g、17.5mmol)を40℃未満で少しずつ添加した。40℃で1時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(200mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(300mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得て、これをフラッシュカラム(PE中5%~20%のEtOAc)により精製して、325.2(4.9g、84.7%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.05 (m, 1 H), 2.41-2.09 (m, 3 H), 2.03-1.89 (m, 1 H), 1.85-1.71 (m, 1 H),1.70-1.59 (m, 6 H), 1.59-1.37 (m, 9 H), 1.37-1.27 (m, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22-1.04(m, 5 H), 0.85 (s, 3 H), 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
325.2(4.9g、14.8mmol)のTHF(50mL)溶液に、9-BBN二量体(10.8g、44.4mmol)を15℃で添加した。40℃で1時間撹拌した後、15℃でエタノール(6.8g、148mmol)、-10℃でNaOH水溶液(29.5mL、5M、148mmol)、最後にH2O2(14.7mL、10M、148mmol)の滴下により、反応物を順次処理した。80℃で1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で反応をクエンチし、30分間撹拌し、EtOAc(100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、325.3(11g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.62 (m, 1 H), 2.03-1.91 (m, 3 H), 1.83-1.71 (m, 5 H), 1.57-1.45 (m, 12 H),1.24 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.18-0.94 (m, 7 H), 0.81-0.76 (m, 3 H),0.64 (s, 3 H).
325.3(5.15g、14.8mmol)のDCM(100mL)溶液に、シリカゲル(10g)及びPCC(6.36g、29.6mmol)を0℃で添加した。15℃で3時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×100mL)で洗浄した。合一した濾液を真空下で濃縮して、固体を得て、これをフラッシュカラム(PE/EtOAc=20/1~4/1)により精製して、325.4(2.8g、54.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.60-2.45 (m, 1 H) 2.28-2.12 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.03-1.91 (m, 2 H), 1.82-1.59(m, 6 H), 1.54-1.28 (m, 10 H), 1.25 (s, 3 H), 1.24-1.03 (m, 6 H), 0.79 (t, J=7.60Hz, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
THF(20mL)中のMePPh3Br(4.5g、12.6mmol)の混合物に、t-BuOK(1.41g、12.6mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、325.4(2.2g、6.34mmol)を50℃未満で少しずつ添加した。50℃で1時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1~5/1)により残渣を精製して、325.5(1.6g、73.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 2.04-1.90 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 2 H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 5 H), 1.53-1.26 (m, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.23-0.82 (m, 8 H), 0.79(t, J=7.60 Hz, 3 H), 0.54 (s, 3 H).
325.5(400mg、1.16mmol)のTHF(10mL)溶液に、BH3Me2S(0.348mL、10M DMS溶液、3.48mmol)を15℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、15℃でEtOH(533mg、11.6mmol)、0℃でNaOH(2.32mL、5M水溶液、11.6mmol)、最後にH2O2(1.2mL、10M、11.6mmol)の滴下により、反応物を順次処理した。80℃で1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で反応混合物をクエンチし、30分間撹拌し、EtOAc(100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、325.6(400mg、95.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.70 (m, 1 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 2.01-1.71 (m, 6 H), 1.70-1.58 (m, 4 H),1.50-1.37 (m, 5 H), 1.34-1.28 (m, 2 H), 1.24 (s, 3 H), 1.22-0.98 (m, 11 H), 0.95(d, J=6.80 Hz, 3 H), 0.79 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 0.66 (s, 3 H).
325.6(400mg、1.1mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(432mg、1.65mmol)及びNBS(293mg、1.65mmol)を0℃で添加した。20℃で2時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に添加し、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、325.7(400mg、85.4%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.66-3.47 (m, 1 H), 3.41-3.28 (m, 1 H), 2.03-1.71 (m, 5 H), 1.71-1.59 (m, 3 H),1.56-1.49 (m, 2 H), 1.48-1.28 (m, 12 H), 1.24 (s, 3 H), 1.23-1.10 (m, 5 H), 1.07(d, J=6.40 Hz, 2 H), 1.00 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 0.79 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 0.67-0.65(m, 3 H).
325.7(200mg、0.47mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(306mg、0.94mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(65.6mg、0.705mmol)を添加した。N2下、80℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(100mL、5%水溶液)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、325.8(200mg、97.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 4.57-4.19 (m, 1 H), 3.78-3.52 (m, 1 H), 2.19-2.05(m, 1 H), 2.04-1.71 (m, 6 H), 1.57-1.32 (m, 11 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22-1.01 (m,9 H), 0.79 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H), 0.64-0.70 (m, 3 H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA、開始B:30%、終了B:30%、流量(ml/分):70)により325.8(200mg、0.46mmol)を分離して、325(60mg、30.1%)を固体として、326(65mg、32.6%)を固体として得た。
325:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.48 (dd, J=13.40, 4.40 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=13.20,10.80 Hz, 1 H), 2.16-2.02 (m, 1 H), 2.00-1.56 (m, 8 H), 1.54-1.43 (m, 2 H), 1.43-1.27(m, 8 H), 1.25 (s, 3 H), 1.24-1.02 (m, 8 H), 0.84-0.74 (m, 6 H), 0.67 (d, J=6.60Hz, 3 H).LC-ELSD/MS 純度99%超,分析SFC:99.28% de;MS ESI C28H42N3[M-H2O+H]+に対する計算値420.3,実測値420.3.SFC 100% de.
326:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.25 (dd, J=13.40, 3.60 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J=13.40,9.60 Hz, 1 H), 2.10-1.86 (m, 4 H), 1.84-1.59 (m, 4 H), 1.55-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.26(m, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22-1.04 (m, 8 H), 0.82-0.75 (m, 6 H), 0.69 (s, 3 H).LC-ELSD/MS純度99%超,分析SFC:100% de;MS ESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420.3,実測値420.3.SFC100% de.
327.1の合成
Me3SI(2.75g、13.5mmol)のTHF(30mL)及びDMSO(30mL)溶液に、NaH(540mg、13.5mmol、60%)をN2下、0℃で少しずつ添加した。0℃で1時間撹拌した後、得られた混合物に309.0(3g、9.02mmol)のDMSO(30mL)溶液を添加した。25℃でさらに2時間撹拌した後、得られた懸濁液を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で水相を抽出した。合一した有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、327.1(1.4g)を油として得た。
327.1(820mg、2.36mmol)のMeOH(15mL)溶液に、MeONa(1.27g、23.6mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、1.4gの327.1から調製した別のバッチと反応混合物を合一し、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NH4Cl水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。530mgの327.2と合一した残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%の酢酸エチル)により精製して、327.2(870mg)を油として得た。
MePh3PBr(6.68g、18.7mmol)の無水THF(50mL)懸濁液に、t-BuOK(2.09g、18.7mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、327.2(710mg、1.87mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴下した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、327.3(290mg)を固体として得た。
327.3(290mg、0.770mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3Me2S(0.384mL、10M、3.84mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、25℃でEtOH(1.33mL、23.0mmol)、0℃でNaOH(4.60mL、5.0M、23.0mmol)、H2O2(2.30mL、23.0mmol、30%水溶液)の滴下により反応物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を水(80mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、327.4(320mg)を油として得た。
327.4(320mg、0.810mmol)のDMF(10mL)溶液に、Ph3P(1.06g、4.05mmol)、DEAD(705mg、0.637mL、4.05mmol)、及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(149mg、1.61mmol)を0℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。
分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.05%NH3H2O)-ACN;開始B:55%;開始B:85%)により325.5を分離して、327(20mg)及び450(60mg)をいずれも固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:45%;終了B:45%;流量(ml/分):50)により327(60mg)を再精製して、327(ピーク3、Rt=4.125分、7mg、11.7%)を固体として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:60%;終了B:60%;流量(ml/分):80)により328(95mg)を再精製して、328(ピーク2、Rt=6.567分、27mg、28.4%)を固体として得た。
327:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H),3.44-3.36 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.65(m, 3H), 1.50-1.22 (m, 7H), 1.18 (s, 4H), 1.17-1.07 (m, 4H), 1.06-1.03 (m, 1H),1.00 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H40N3O[M-2H2O+H]+に対する計算値434.3 実測値434.3.SFC 100% de.
328:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.40 (s, 5H),2.04-1.96 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.48-1.38(m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.18 (s, 4H), 1.13-1.06 (m, 3H), 1.02-0.97 (m, 1H),0.92 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H40N3O[M-2H2O+H]+に対する計算値434.3 実測値434.3.SFC 100% de.
329.1の合成
リチウム(7.27g、915mmol)を、新たに調製した液体アンモニア(500mL)にN2下、-70℃で少しずつ添加した。-70℃で1時間撹拌した後、329.0(50g、183mmol)及びt-ブタノール(27g、366mmol)のTHF(500mL)溶液を-60℃未満で添加した。-70℃で1時間撹拌した後、塩化アンモニウム(500g)を添加し、さらに混合物を25℃に温めた。16時間撹拌した後、反応混合物をH2O(1L)に添加し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合一した有機溶液を1M HCl(2×500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、329.1(97g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.55(m, 1H), 2.50-2.00 (m, 10H), 2.00-1.25 (m, 8H), 1.25-0.60 (m, 9H).
329.1(100g、361mmol)のDCM(1000mL)溶液に、シリカゲル(116g)及びPCC(116g、541mmol)を0℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物にPE(1000mL)を添加した。得られた混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、フィルターケーキをDCM(2000mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、329.2(90g)を油として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.02 (m, 8H), 2.02-1.39 (m, 8H),1.39-0.69 (m, 10H).
329.2(15g、54.6mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-PrMgCl(81.5mL、163mmol、2M THF溶液)をN2下、-60℃で滴下した。-60℃で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。80℃でMeCN(50mL)から残渣をトリチュレーションして、329.3(7g、40.4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.44 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.83-1.71(m, 3H), 1.70-1.44 (m, 5H), 1.43-1.12 (m, 10H), 1.11-0.99 (m, 4H), 0.97-0.90 (m,3H), 0.88 (s, 3H), 0.81-0.66 (m, 2H).
THF(80mL)中のEtPPh3Br(24.3g、65.6mmol)の混合物に、t-BuOK(7.36g、65.6mmol)をN2下、15℃で添加した。30分間撹拌した後、THF(20mL)中の329.3(7g、21.9mmol)を添加した。40℃で1時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(50mL)中、70℃で30分間加熱し、室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ、濾過して、329.4(11g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.24-4.98 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.57(m, 7H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 6H), 1.24-0.96 (m, 9H), 0.95-0.90 (m,3H), 0.88 (s, 3H), 0.78-0.62 (m, 2H).
329.4(6g、18.1mmol)の無水THF(60mL)溶液に、9-BBN二量体(13.2g、54.3mmol)をN2下、15℃で添加した。60℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、EtOH(15mL)、非常にゆっくりNaOH(15mL、5M、75.5mmol)、30℃未満でゆっくりH2O2(22.6mL、226mmol、10M)により順次処理した。60℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中20~25%のEtOAc)により精製して、329.5(6.1g、52.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.86-3.57 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.57-1.48(m, 3H), 1.42-1.25 (m, 7H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17-0.96 (m, 9H), 0.95-0.89(m, 3H), 0.67 (s, 5H).
329.5(6.1g、17.5mmol)のDCM(50mL)溶液に、PCC(11.2g、52.5mmol)及びシリカゲル(15g)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残渣をDCM(2×20mL)で洗浄した。合一した濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中15~20%のEtOAc)により精製して、329.6(3g、49.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 4H), 2.00 (td, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.59 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 10H), 1.15-0.97(m, 6H), 0.96-0.90 (m, 3H), 0.81-0.65 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).
THF(40mL)中のMePPh3Br(9.25g、25.9mmol)の混合物に、t-BuOK(2.9g、25.9mmol)をN2下、15℃で添加した。30分間撹拌した後、THF(10mL)中の329.6(3g、8.65mmol)を添加した。40℃で2時間撹拌した後、混合物をNH4Cl水溶液(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(500mL)中、70℃で30分間加熱し、室温に冷却し、水(300mL)を加え、濾過し、濃縮して、329.7(3g、100%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.76 (s, 7H), 1.71-1.64 (m, 3H),1.64-1.53 (m, 3H), 1.39 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 1.14 (br s, 12H), 0.95-0.88 (m, 3H),0.77-0.62 (m, 2H), 0.58 (s, 3H).
329.7(2.6g、7.54mmol)のTHF(30mL)溶液に、BH3.Me2S(2.26mL、22.6mmol、10M)をN2下、0℃で添加した。20℃で3時間撹拌した後、0℃でエタノール(6.50mL、113mmol)、NaOH水溶液(22.6mL、5.0M、113mmol)、次いで過酸化水素(11.3mL、10M、113mmol)の滴下により、反応混合物を順次処理した。1時間後、Na2S2O3(30mL)で反応をクエンチし、10分間撹拌し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、329.8(3.1g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.79-3.58(m, 1H), 3.54-3.29 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 10H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.38 (d, J =3.6 Hz, 4H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.14-0.97 (m, 9H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.93-0.89 (m, 3H), 0.68 (s, 5H).
329.8(500mg、1.37mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(574mg、2.19mmol)及びNBS(387mg、2.19mmol)をN2下、0℃で添加した。25℃で3時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~3%のEtOAc)により精製して、329.9(560mg、96.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.68-3.47(m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.67-1.47 (m, 7H), 1.38 (d, J = 3.2Hz, 4H), 1.35-1.22 (m, 6H), 1.16-0.99 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 6H), 0.68 (s, 5H).
329.9(560mg、1.31mmol)のDMF(10mL)溶液に、5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(164mg、1.96mmol)及びCs2CO3(2.13g、6.55mmol)をN2下、20℃で添加した。120℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラム(PE中0~100%の酢酸エチル)により精製して、329.10(390mg、69.5%)及び331.1(170mg、30.3%)をいずれも固体として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:60%;終了B:60%;流量(ml/分):80)により329.10(390mg、0.909mmol)を分離して、329(ピーク2、Rt=1.828分、207.5mg、53.2%)を固体として、及び3330(ピーク1、Rt=1.680分、95.6mg、24.5%)を固体として得た。C20の立体化学は、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のEtを含むC18-Meは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
329:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH4.77 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=13.2, 10.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31-2.15(m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.65 (ddd, J=9.2, 6.4, 2.4 Hz, 2H),1.59 (s, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.39 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.31-1.18(m, 3H), 1.18-1.09 (m, 5H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99 (br dd, J=12.4, 5.2 Hz, 2H),0.92 (br s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.71 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.66 (br d, J=3.2 Hz, 1H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H44N4O [M+H]+に対する計算値429.3,実測値429.3.SFC100% de.
330:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH4.53 (dd, J=13.2, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21-2.08(m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (br dd, J=12.8, 2.8 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m, 4H),1.53-1.57 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H),1.23-1.16 (m, 2H), 1.13 (s, 2H), 1.12-1.00 (m, 5H), 0.99-0.95 (m, 1H), 0.92 (brs, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.71-0.63 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C26H44N4O [M+H]+に対する計算値429.3,実測値429.4.SFC100% de.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:20%;終了B:20%;流量(ml/分):60)により331.1(170mg、0.396mmol)を分離して、331(ピーク1、Rt=2.220分、30.9mg、18.2%)を固体として、及び332(ピーク2、Rt=2.354分、62.9mg、37.2%)固体として得た。C20の立体化学は、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のEtを含むC18-Meは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
331: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δH4.29 (dd, J=13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=13.6, 10.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11-1.91(m, 3H), 1.75 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.49-1.42(m, 1H), 1.39 (br d, J=3.2 Hz, 4H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.12 (s,2H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.92 (br s, 3H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 - 0.62 (m,5H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H44N4O [M+H]+に対する計算値429.3,実測値429.4.SFC100% de.
332:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.55 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=13.6, 11.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20-2.07(m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.61-1.50 (m,3H), 1.39 (br d, J=3.6 Hz, 4H), 1.35 (br dd, J=10.0, 3.2 Hz, 2H), 1.32-1.27 (m,2H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.12 (s, 2H), 1.10-0.96 (m, 4H), 0.93(br s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.76-0.64 (m, 5H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H44N4O[M+H]+に対する計算値429.3,実測値429.3.SFC 100% de.
333.2の合成
333.1(51.5g、187mmol)のMeOH(600mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(6.44g、37.4mmol)をN2下、25℃で添加した。55℃で16時間撹拌した後、Et3N(20mL)を添加し、混合物を濾過して、333.2(57g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.49(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.12-2.01 (m,2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H),1.35-1.20 (m, 5H), 1.13-0.95 (m, 5H), 0.87 (s, 1H), 0.80-0.68 (m, 2H).
THF(250mL)中のEtPPh3Br(98.7g、266mmol)の混合物に、t-BuOK(29.8g、266mmol)をN2下、15℃で添加した。15℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中の333.2(28.5g、88.9mmol)を添加した。40℃で2時間撹拌した後、混合物をNH4Cl水溶液(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(500mL)中、70℃で30分間加熱し、室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、333.3(25.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.07(m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.91 (td, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 1.85-1.76 (m, , 2H), 1.71-1.58 (m, 6H),1.57-1.48 (m, 3H), 1.30-1.13 (,m, 6H), 1.11-0.93 (m, 5H), 0.87 (s, 3H), 0.75-0.67(m, 2H).
333.3(51g、153mmol)のTHF(500mL)溶液に、HCl(153mL、1M、153mmol)を15℃で添加した。2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液(400mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、333.4(42g、95.8%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.16-5.08 (m, 1H), 2.42-2.17 (m, 7H), 2.09 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H),1.76-1.63 (m, 6H), 1.59 (s, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 8H), 1.04-0.94(m, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.78-0.69 (m, 1H).
Me3SIO(47.9g、218mmol)のDMSO(300mL)及びTHF(300mL)溶液に、NaH(5.23g、218mmol)をN2下、0℃で添加した。1時間撹拌した後、THF(200mL)中の333.4(42g、146mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水(1000mL)に注ぎ、25℃で3時間撹拌し、濾過して、333.5(48g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-5.07 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 5H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.45-1.35 (m,1H), 1.30-1.10 (m, 8H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.84-0.72 (m, 2H).
CuCN(3.92g、43.8mmol)のTHF(40mL)懸濁液に、MeLi(54.7mL、87.6mmol、1.6M)をN2下、-70℃で添加した。-70℃で1時間撹拌した後、THF(10mL)中の333.6(4.4g、14.6mmol)を-70℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を10%NH4Cl(20mL)にゆっくり注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、333.6(4.4g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.14-5.08 (m,1H), 2.39-2.10 (m, 3H), 1.85-1.39 (m, 10H), 1.39-0.94 (m, 13H), 0.94-0.60 (m, 9H).
333.6(4.4g、13.3mmol)の無水THF(50mL)溶液に、9-BBN二量体(8.03g、33.2mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、反応温度が上昇しなくなるまで、0℃のEtOH(20mL)、非常にゆっくりNaOH(2.66g、13.3mL、5M、66.5mmol)、ゆっくりH2O2(13.3mL、133mmol、10M水溶液)により順次処理し、反応温度を30℃未満に維持した。60℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、Na2S2O3(100mL、飽和水溶液)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム(PE中5%~30%のEtOAc)により精製して、333.7(10g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.74-3.66 (m,1H), 1.96-1.39 (m, 13H), 1.39-1.00 (m, 14H), 1.00-0.85 (m, 5H), 0.75-0.57 (m, 5H).
333.7(1.3g、3.88mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(3.29g、7.76mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層をNa2S2O3(3×30mL、飽和)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム(PE中5%~30%のEtOAc)により精製して、333.8(1.16g、90%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.53 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.21-1.53 (m, 9 H), 1.53-1.10 (m, 10H), 1.10-0.63 (m, 13H), 0.61(s, 3H).
THF(40mL)中のMePPh3Br(2.48g、6.96mmol)の混合物に、t-BuOK(779mg、6.96mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、THF(10mL)中の333.8(1.16g、3.48mmol)を添加した。50℃で18時間撹拌した後、25℃の水(40mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム(PE中2%のEtOAc)により精製して、333.9(620mg、54%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.84(s, 1H), 4.70(s, 1H),2.08-1.57 (m, 10H), 1.57-1.06 (m, 13H), 1.06-0.52 (m, 13H).
333.9(2.9g、8.77mmol)のTHF(25mL)溶液に、BH3Me2S(4.38mL、43.8mmol、10M)をN2下、0℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、EtOH(20mL)、0℃でNaOH(17.5mL、87.7mmol、5M)、最後にH2O2(8.77mL、87.7mmol、10M)の滴下により、反応物を順次処理した。60℃で1時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、333.10(3.2g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.74-3.71(m, 1H), 3.65-3.61 (m, 0.5 H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 0.5H), 1.97-1.57(m, 8H), 1.57-1.38 (m, 8H), 1.38-1.08 (m, 8H), 1.08-0.83 (m, 8H), 0.74-0.58 (m,5H).
0℃の333.10(1g、2.86mmol)のDCM(20mL)溶液に、PPh3(1.12g、4.29mmol)及びNBS(763mg、4.29mmol)をN2下、25℃で添加した。2時間撹拌した後、反応物を水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、333.11(1.2g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.65-3.62(m, 0.6H), 3.52-3.49 (m, 0.4H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.93-1.44 (m, 10H),1.44-1.01 (m, 12H), 1.01-0.59 (m, 14H).
333.11(1.2g、2.91mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.89g、5.82mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(489mg、5.82mmol)をN2下、25℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中0~100%のEtOAc)により精製して、333.12(700mg)及び335.1(300mg)を固体として得た。
333.12:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.77-4.73 (m, 0.6H), 4.53-4.49 (m, 0.4H), 4.31-4.20 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.25-1.39(m, 14H), 1.39-0.91 (m, 13H), 0.91-0.55 (m, 12H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H43N4O[M +H]+に対する計算値415. 実測値415.
335.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.56-4.52 (m, 0.6H), 4.30-4.26 (m, 0.4H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.17-1.39(m, 14H), 1.39-0.94 (m, 13H), 0.94-0.59 (m, 12H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H43N4O[M +H]+に対する計算値415. 実測値415.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:15%、終了B:15%)により333.12(700mg、1.68mmol)を分離して、333(430mg、62%、Rt=1.786分)及び334(230mg、33%、Rt=1.593分)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
333:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.78-4.73 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.90-1.57(m, 10H), 1.57-1.07 (m, 14H), 1.07-0.62 (m, 14H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H43N4O[M +H]+に対する計算値415, 実測値415.分析SFC 98.46%de.
334:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.54-4.49 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.19-1.90 (m, 3H), 1.76-1.40(m, 10H), 1.40-0.95 (m, 14H), 0.95-0.60 (m, 12H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H43N4O[M +H]+に対する計算値415. 実測値415.分析SFC 99.82%de.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:30%、終了B:30%)により335.1(300mg、0.7235mmol)を分離して、335(170mg、57%、Rt=1.705分)及び336(130mg、43%、Rt=1.574分)を固体として得た。
335:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.56-4.51 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.91-1.52(m, 10H), 1.52-1.03 (m, 14H), 1.03-0.62 (m, 14H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C25H43N4O[M +H]+に対する計算値415 実測値415. 分析SFC 98.04%de.
336:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.30-4.26 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.77-1.56(m, 10H), 1.56-1.11 (m, 10H), 1.11-0.79 (m, 11H), 0.79-0.61 (m, 5H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C25H43N4O [M +H]+に対する計算値415 実測値415.分析SFC 97.44%de.
337.1の合成
BHT(39.6g、179mmol)のトルエン(150mL)溶液に、AlMe3(2Mトルエン溶液、44.7mL、89.5mmol)をN2下、0℃で滴下した。混合物を20℃で1時間撹拌し、さらに精製せずにそのままMAD溶液として使用した。新たに調製したMAD(90mmol)溶液に、337.0(10g、30.0mmol)のDCM(80mL)溶液をN2下、-70℃で滴下した。-70℃で1時間撹拌した後、n-PrMgCl(45mL、90mmol、2Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。-70℃でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を10℃の飽和クエン酸水溶液(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、337.1(2.8g、25%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.97-3.75 (m, 1H), 2.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 5.0,11.8 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.55-1.30(m, 10H), 1.29-1.13 (m, 6H ), 1.06 (s, 3H), 1.00-0.86 (m, 4H), 0.61 (s, 3H).
MePh3PBr(5.28g、14.8mmol)の無水THF(20mL)懸濁液に、t-BuOK(2.91g、26.0mmol)をN2下、15℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、337.1(2.8g、7.43mmol)の無水THF(20mL)溶液を滴下した。16時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、337.2(2g、71.9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.86 (s, 1H),4.70 (s, 1H), 3.85 (br s, 1H), 2.47 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 5.0,11.8 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.74-1.48 (m, 9H), 1.47-1.12(m, 13H), 1.10-0.98 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.55 (s,3H).
337.2(2g、5.33mmol)のDCM(20mL)溶液に、2,6-ジメチルピリジン(2.56g、23.9mmol)及びTBSOTf(5.63g、21.3mmol)をN2下、0℃で滴下した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラム(PE中0~1%のEtOAc)により精製して、337.3(1.8g、56%)を油として得た。
337.3(1.8g、2.98mmol)のTHF(40ml)溶液に、BH3.Me2S(0.894mL、8.94mmol)をN2下、0℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、反応温度が上昇しなくなるまで、NaOH(5.96mL、5M、29.8mmol)、次いでゆっくりH2O2(2.97mL、29.8mmol、1.13g/mL、30%水溶液)により順次処理し、反応温度を30℃未満に維持した。50℃で1時間撹拌した後、反応物を飽和Na2S2O3水溶液(30mL)でクエンチし、0℃でさらに1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、337.4(1.2g)を固体として得た。
337.4(150mg、0.2414mmol)のDMF(5mL)溶液に、Ph3P(101mg、0.3682mmol)、DEAD(67.2mg、0.3862mmol)、及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(33.7mg、0.3621mmol)をN2下、20℃で添加した。16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、337.5(120mg)を固体として得た。
337.5(700mg、1.00mmol)のTHF(10mL)溶液に、HF-Py(5mL、30%Py溶液)をN2下、20℃で添加した。16時間撹拌した後、反応混合物を5%NaOH(30mL)及び水(20mL)で中和した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させた。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製し、さらにSFC(カラムDAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm、10um)、調整溶媒0.1%NH3H2O EtOH、開始B:35、終了B:35、勾配時間(分)、100%B保持時間(分)、流量(ml/分)70)により精製して、338(70mg、11.7%)及び337(100mg、16.7%)を固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
337:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 3.8, 13.5 Hz, 1H), 3.97-3.77 (m, 1H),3.72 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1H), 2.45 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 4.8,11.9 Hz, 1H), 2.07-1.75 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.25 (s, 14H), 1.19-1.03 (m, 8H),0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C29H42N3 [M-2H2O+H]+に対する計算値432.3実測値432.3.SFC: 99%de.
338:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 4.5, 13.3 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.66(dd, J = 10.5, 13.3 Hz, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 4.9, 11.7 Hz, 1H),2.11 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.45-1.24 (m,12H), 1.22-1.01 (m, 9H), 0.94 (br t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (d, J =6.5 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3 [M-2H2O+H]+に対する計算値432.3実測値432.3.SFC: 99%de.
337(100mg、0.2138mmol)のDCM(10mL)溶液に、シリカゲル(100mg)及びPCC(91.9mg、0.4276mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、反応混合物をシリカパッドに通して濾過し、DCM(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、339(31mg、31.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.9,13.3 Hz, 1H), 2.51 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H),2.10 (br s, 1H), 1.75 (br d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.52-1.21 (m, 15H), 1.18 (s, 3H),1.06 (dt, J = 3.5, 14.6 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.70 (d,J = 6.6 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値448.3 実測値448.3.
338(60mg、0.1282mmol)のDCM(10mL)溶液に、シリカ(100mg)及びPCC(55.1mg、0.2564mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、反応混合物をシリカパッドに通して濾過し、DCM(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、340(4.3mg、7.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.1,13.5 Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.41 (br d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 12.1Hz, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 5H), 1.52-1.22 (m, 15H), 1.17 (s, 3H),1.07 (br dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz,3H), 0.66 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H42N3O[M-H2O+H]+に対する計算値448.4 実測値448.4.
341.1の合成
A24(300g、1093mmol)のMeOH(2L)溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(18.7g、109mmol)をN2下、20℃で添加した。65℃で1時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により回収し、メタノール(2×300mL)で洗浄して、341.1(230g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m,2H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 10H),1.30-1.22 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H).
EtPPh3Br(798g、2.15mol)のTHF(1.5L)懸濁液に、t-BuOK(241g、2.15mol)をN2下、20℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、341.1(230g、717mmol)のTHF(500mL)溶液を添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を25℃に冷却し、飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、生成物を得た。固体をメタノール(1L)及び水(1L)に懸濁した。固体を濾過により回収し、フィルターケーキを乾燥させて、341.2(290g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 13H), 1.33-1.05 (m,10H), 0.87 (s, 3H).
341.2(275g、826mmol)のTHF(2L)溶液に、9-BBN二量体(402g、1.65mol)をN2下、20℃で添加した。50℃で2時間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、エタノール(379g、8.26mol)及びNaOH(1.65L、5M、8.26mol)の滴下により順次処理した。添加が完了した後、H2O2(825mL、8.26mol、30%)をゆっくり添加し、反応温度を15℃未満に維持した。75℃で1時間撹拌した後、反応物を飽和Na2S2O3水溶液(260mL)でクエンチし、0℃でさらに1時間撹拌した。混合物を冷却し、水(2L)に添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(3×700mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、341.3(285g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.17-3.09 (m, 6H), 1.96-1.77 (m, 8H), 1.64-1.29 (m, 11H), 1.24-0.91 (m, 10H), 0.63(s, 3H).
341.3(285g、813mmol)のTHF(3L)溶液に、HCl水溶液(1.62L、1.62mol、1M)を20℃で添加した。1時間撹拌した後、混合物を水(700mL)で処理し、DCM(2×500mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、341.4(280g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.75-1.42(m, 10H), 1.40-1.28 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 7H), 0.66 (s, 3H).
341.4(14g、45.9mmol)のトルエン(200mL)溶液に、TsOH(787mg、4.6mmol)及びエタン-1,2-ジオール(28.4g、458mol)をN2下、20℃で添加した。120℃で4時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~10%のEtOAc)により精製して、341.5(8g、50%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58(m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
341.5(10g、28.6mmol)及びHCl水溶液(28.6mL、2M、57.2mmol)のTHF(30mL)溶液を20℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(200mL)に添加した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、341.6(8g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.80-3.70 (m, 1H), 2.59 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.25-2.08 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 2H),1.75-1.30 (m, 13H), 1.28-1.08 (m, 7H), 0.69 (s, 3H).
341.6(3.0g、9.9mmol)の溶液に、THF(30mL)中のブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(59.0mL、29.5mmol、0.5M)をN2下、70℃で添加した。70℃で4時間撹拌した後、混合物を25℃に冷却し、飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~25%のEtOAc)により精製して、混合物341.7A(2.4g、70.3%)及び341.7(700mg、20.5%)をいずれも固体として得た。
341.7A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.60 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.75-1.49 (m, 8H), 1.43-1.28 (m, 5H), 1.24-1.19(m, 4H), 1.17-0.98 (m, 8H), 0.96-0.79 (m, 2H), 0.66 (s, 3H), 0.38-0.26 (m, 4H).
341.7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.77-3.61 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 6H), 1.72-1.36 (m, 14H), 1.34-0.99(m, 18H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.67 (s, 3H), 0.42-0.29 (m, 4H).
341.7(700mg、2.01mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(1.27g、3.01mmol)を20℃で添加した。5分間撹拌した後、混合物をNaHCO3(20mL、飽和)及びNa2S2O3(20mL、飽和)でクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、341.8(300mg、43.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ H 2.64-2.48(m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.84-1.59 (m, 8H),1.37-1.07 (m, 11H), 0.62 (s, 3H), 0.43-0.32 (m, 4H).
THF(6mL)中のMePPh3Br(1.39g、3.9mmol)の混合物に、t-BuOK(437mg、3.90mmol)をN2下、20℃で添加した。40℃で30分間撹拌した後、341.8(450mg、1.30mmol)を40℃で添加した。40℃で3時間撹拌した後、20℃の飽和NH4Cl水溶液(50mL)で混合物をクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相を水(2×50mL))で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、341.9(300mg、67.4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.76 (s, 3H),1.73-1.63 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.37-1.00 (m, 11H), 0.83 (s, 1H), 0.57 (s,3H), 0.43-0.30 (m, 4H).
341.9(300mg、0.9mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3.Me2S(300μL、10M、2.99mmol)をN2下、20℃で添加した。1時間撹拌した後、EtOH(600μL、10.4mmol)、NaOH(水1.75mL中349mg、5M、8.75mmol)、及びH2O2(900μL、10M、9.0mmol)を滴下して、反応物を順次処理した。70℃で2時間撹拌した後、混合物をNa2S2O3(50mL、10%)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、341.10(300mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.81-3.58 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.51-1.37 (m, 7H), 1.33-1.20(m, 8H), 1.14-1.01 (m, 7H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.91-0.79 (m, 3H), 0.69 (s,3H), 0.44-0.29 (m, 4H).
341.10(300mg、0.83mmol)のDCM(5mL)溶液に、N-メチルイミダゾール(101mg、1.24mmol)、TEA(251mg、2.49mmol)、及びTsCl(316mg、1.66mmol)をN2下、20℃で添加した。0.5時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相を水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、341.11(500mg)を油として得た。
341.11(500mg、0.97mmol)のDMF(10mL)溶液に、Cs2CO3(632mg、1.94mmol)、4-シアノ-ピラゾール(180mg、1.94mmol)、及びKI(161mg、0.97mmol)をN2下、20℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×30mL)で希釈し、水(30mL)、LiCl(5%、30mL水溶液)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~30%のEtOAc)により精製して、341.12(220mg、52.0%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.62-4.19 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 1H), 2.19-2.06 (m,1H), 2.03-1.76 (m, 5H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.52-1.28 (m, 10H), 1.22-1.03 (m, 7H),0.87-0.78 (m, 4H), 0.73-0.66 (m, 3H), 0.43-0.29 (m, 4H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);移動相:A:CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH;勾配:40%~40%B、流量(ml/分):60)により341.12(220mg、0.5049mmol)を分離して、341(75.9mg、34.6%)及び342(70mg、31.8%)をいずれも固体として得た。さらにフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により342(70mg、0.1606mmol)を精製して、342(41.9mg、59.5%)を固体として得た。
341:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.18-2.06 (m,1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.52-1.19 (m, 12H),1.16-1.03 (m, 5H), 0.85 (s, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.42-0.33(m, 4H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.82% de,MS ESI C28H40N3[M-H2O+H]+に対する計算値418.3,実測値418.3.
342:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.08-1.75 (m,6H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.52-1.20 (m, 12H), 1.18-1.03 (m, 6H), 0.81 (d, J=6.8 Hz,3H), 0.72 (s, 3H), 0.42-0.29 (m, 4H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100% de,MS ESI C28H40N3[M-H2O+H]+に対する計算値418.3,実測値418.3.
343.1及び343.1Aの合成
341.6(4g、13.1mmol)のTHF(60mL)溶液に、CH2CHMgBr(24.5mL、1.6M、39.3mmol)をN2下、0℃で添加した。15℃で2時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、343.1(1.5g)及び343.1a(800mg、18%)をいずれも固体として得た。
343.1a:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.94 (dd, J = 10.8 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 1.6 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.00 (dd,J = 1.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 9H),1.52-1.30 (m, 6H), 1.28-1.00 (m, 13H), 0.67 (s, 3H).
343.1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH6.12 (dd, J = 10.8 Hz, 17.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 1.2 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 1.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.70-1.59 (m, 3H),1.52-1.25 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-1.00 (m, 8H), 0.66 (s, 3H).
343.1(800mg、2.4mmol)のDCM(20mL)溶液に、イミダゾール(570mg、8.4mmol)及びTBSCl(1.08g、7.2mmol)をN2下、15℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液をNH4Cl(50mL)で洗浄し、水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、343.2(1.2g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH6.12 (dd, J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 9H), 1.52-0.90 (m, 19H), 0.89-0.87 (m,9H), 0.64 (s, 3H), 0.05-0.04 (m, 6H).
343.2(1g、2.2mmol)及びNaHCO3(561mg、6.7mmol)のDCM(30mL)溶液に、m-CPBA(1.35g、85%、6.7mmol)をN2下、20℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合一したDCM相を飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、343.3(550mg、53%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.60 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.10-1.59(m, 9H), 1.52-1.20 (m, 10H), 1.18-0.95 (m, 9H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.65 (s, 3H),0.05-0.04 (m, 6H).
343.3(550mg、1.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiAlH4(134mg、3.5mmol)をN2下、20℃で添加した。1時間撹拌した後、HCl(30mL、1.0M)を混合物に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、343.4(600mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.10-4.00 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 13H), 1.52-1.28 (m, 8H), 1.25-0.95(m, 11H), 0.90-0.87 (m, 9H), 0.64 (s, 3H), 0.05-0.35 (m, 6H).
シュウ酸ジクロリド(244mg、1.9mmol)のDCM(5mL)溶液に、DMSO(301mg、3.9mmol)をN2下、-70℃で添加した。30分間撹拌した後、343.4(450mg、0.97mmol)のDCM(5mL)溶液を添加した。-70℃で30分間撹拌した後、Et3N(979mg、9.7mmol)を-70℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、343.5(280mg、63%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.72-3.60 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 10H), 1.52-0.95 (m, 18H), 0.90-0.87(m, 9H), 0.63 (s, 3H), 0.05-0.04 (m, 6H).
MePh3PBr(1.38g、3.9mmol)のTHF(5mL)溶液に、t-BuOK(434mg、3.9mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で1時間撹拌した後、THF(5mL)中の343.5(300mg、0.65mmol)を15℃未満で添加した。60℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、343.6(240mg、81%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.75-1.59(m, 4H), 1.52-1.20 (m, 11H), 1.18-0.95 (m, 9H), 0.90-0.87 (m, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.04 (m, 6H).
343.6(190mg、0.41mmol)のTHF(5mL)溶液に、Pd/C(50mg、10%水溶液)をH2下、20℃で添加した。16時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、343.7(190mg、100%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.72-3.60 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-1.20 (m, 10H), 1.18-0.95(m, 9H), 0.94-0.87 (m, 15H), 0.63 (s, 3H), 0.05-0.04 (m, 6H).
343.7(240mg、0.52mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(815mg、2.6mmol)をN2下、20℃で添加した。55℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、343.8(150mg、83%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.65 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.22(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-1.00 (m, 7H), 0.90 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 0.8Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
343.8(150mg、0.43mmol)のDCM溶液に、DMP(364mg、0.86mmol)(10mL)を添加した。40℃で1時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3(50mL)に添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、343.9(140mg、94%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.60(m, 9H), 1.50-1.00 (m, 13H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
LC-ELSD/MS 30-90AB_2分_E,純度99%,MS ESI C23H37O[M-H2O+H]+に対する計算値329.3,実測値329.3.
MePh3PBr(667mg、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液に、t-BuOK(209mg、1.9mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で1時間撹拌した後、343.9(130mg、0.38mmol)を50℃未満で添加した。50℃で2時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(50mL)に添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtPAc)により精製して、343.10(100mg、78%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.85-1.59 (m, 12H), 1.52-0.95 (m,15H), 0.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
343.10(100mg、0.29mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3Me2S(0.29mL、10M、2.90mmol)をN2下、20℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、15℃でEtOH(5mL)、0℃でNaOH(4mL、5M、20.0mmol)、最後にH2O2(2.30g、20.3mmol、30%)の滴下により、反応混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(2×50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、343.11(100mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.60 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.52-1.17 (m, 16H), 1.15-0.95(m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
343.11(100mg、0.28mmol)のDCM(10mL)溶液に、NBS(98.1mg、0.55mmol)及びPPh3(144mg、0.55mmol)をN2下、0℃で添加した。20℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)により精製して、343.12(60mg、51%)を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.65-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-1.21(m, 13H), 1.20-0.96 (m, 7H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
343.12(60mg、0.14mmol)の溶液に、Cs2CO3(138mg、0.42mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(39.3mg、0.42mmol)をN2下、20℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、369.13(50mg、81%)を固体として得た。
343:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 4.0 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.8Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.90-1.59 (m, 10H), 1.52-1.00 (m, 15H), 0.90(s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.44%de;MS ESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420.3,実測値420.3.SFC100% de.
344:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 3.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.2Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.15-1.59 (m, 11H), 1.52-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J = 1.6 Hz, 3H),0.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:99.24%de;MS ESI C28H42N3 [M-H2O+H]+に対する計算値420.3,実測値420.3.SFC100% de.
345.1の合成
A1(5g、17.2mmol)のDCM(20mL)溶液に、Ac2O(2.98g、29.2mmol)及びDMAP(2.1g、17.2mmol)を添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)、NaHCO3(10mL、飽和)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、345.1(5.7g、100%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.70 (m, 7H), 1.65-1.56(m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.00 (m, 10H), 0.87 (s, 3H).
345.1(4.7g、14.1mmol)のMeOH(24mL)懸濁液に、Na2CO3(186mg、水1.8mL中1.76mmol)及びアセトンシアノヒドリン(6.18g、72.6mmol)を20℃で添加した。40℃で4時間撹拌した後、水(7.6mL)を40℃で滴下し、さらに20℃で16時間撹拌した。HCl(24mL、0.25M)を混合物に添加し、EtOAc/PE(200mL、1:1)で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、345.2(4.4g、87%、C-17異性体混合物、比率は約3:2)を油として得た。
345.2(1.5g、4.17mmol)のTHF(10mL)溶液に、エトキシエテン(3.0g、41.7mmol)及びTsOH(7.2mg、0.042mmol)を添加した。30℃で2時間撹拌した後、反応物をTEA(2滴)で処理し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~8%のEtOAc)により精製して、345.3(1.6g、89%)を油として得た。
345.3(1.5g、3.5mmol)のTHF(30mL)溶液に、MeLi(21.6mL、1.6M、34.7mmol)を添加した。20℃で4時間撹拌した後、混合物をHCl(40mL、1M)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して345.4を得て、これをフラッシュカラム(PE中20~40%のEtOAc)により精製して、345.4(160mg)を得た。
345:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH,2.66 (s, 1H), 2.35-2.20 (m, 4H), 1.85-1.50 (m, 10H), 1.50-1.30 (m, 9H), 1.25 (s,3H), 1.20-0.95 (m, 4H), 0.93 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C21H31[M+H-2H2O]+に対する計算値299,実測値299.
MePh3PBr(29.4g、83.2mmol)の無水THF(50mL)懸濁液に、t-BuOK(9.33g、83.2mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、345.4(3.5g、10.4mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴下した。16時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、345.5(2.8g、60.4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.97(s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 3.5, 11.6, 14.7 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m,12H), 1.53-1.24 (m, 16H), 1.23-1.01 (m, 4H), 0.64 (s, 3H)
345.5(300mg、0.9021mmol)の無水THF(5mL)溶液に、BH3.Me2S(20.451mL、4.51mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で4時間撹拌した後、0℃でEtOH(828mg、18.0mmol)、及び非常にゆっくりNaOH(3.6mL、5M、18.0mmol)により、混合物を順次処理した。添加後、反応温度が上昇しなくなるまで、H2O2(1.8mL、18.0mmol、10M水溶液)をゆっくり添加し、反応温度を30℃未満に維持した。60℃で2時間撹拌した後、混合物にNa2S2O3(10mL、飽和水溶液)を0℃で添加し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、345.6(200mg、63.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.18 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.34 (brs, 1H), 1.90-1.60 (m, 11H), 1.51-1.23 (m, 13H), 1.17 (d, J = 7.3 Hz, 7H), 0.76 (s,3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C22H35O [M+H-2H2O]+に対する計算値315.3実測値315.3.
0℃の345.6(100mg、0.2852mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(149mg、0.5704mmol)及びNBS(100mg、0.5704mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、345.7(65mg、55.5%)を無色の油として得た。
345.7(200mg、0.4837mmol)のDMF(1mL)溶液に、Cs2CO3(253mg、0.9674mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(90.0mg、0.9674mmol)を添加した。80℃で1時間撹拌した後、それぞれ50mgの380.7から調製した別の4つのバッチと反応物を合一した。混合物を飽和NH4Cl(100mL)に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×50mL)、LiCl(2×50mL、5%水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、345(65mg)を油として、及び346(27.1mg、13.2%)を固体として得た。SFC(カラムDAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm、10um)、調整溶媒0.1%NH3H2O EtOH、開始B:30%、終了B:30%、勾配時間(分)、100%B保持時間(分)、流量(ml/分)60)により345を再精製して、345(36.0mg、55.4%)を固体として得た。
345:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0,13.6 Hz, 1H), 2.56-2.31 (m, 1H), 2.02-1.58 (m, 12H), 1.48-1.05 (m, 16H), 0.91 (s,3H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H36N3[M+H-2H2O]+に対する計算値390.3 実測値390.3.SFC 100% de.
346:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0,13.6 Hz, 1H), 2.56-2.31 (m, 1H), 2.02-1.58 (m, 12H), 1.48-1.05 (m, 16H), 0.91 (s,3H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H38N3O[M+H-H2O]+に対する計算値408.3実測値408.3.SFC 100% de.
347.1の合成
347.0(10g、31.3mmol)のMeOH(60mL)溶液に、Na2CO3(414mg、水4mL中3.91mmol)及びアセトンシアノヒドリン(14.9g、175mmol)をN2下、20℃で添加した。N2下、40℃で4時間撹拌した後、40℃の水(15mL)の滴下により反応物を処理した。N2下、20℃で16時間撹拌した後、混合物をHCl(48mL、0.25M)で処理し、EtOAc/PE(3×100mL、1:1)で抽出した。合一した有機相をNa2S2O3(2×130mL)、ブライン(2×200mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、347.1(9.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.47-2.30(m, 2H), 1.96 (br dd, J = 6.0, 15.1 Hz, 1H), 1.87-1.63 (m, 7H), 1.58-1.23 (m, 16H),1.22-1.02 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 6H).
347.1(9.5g、27.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、エトキシエテン(19.7g、274mmol)及びTsOH(47.1mg、0.2739mmol)を添加した。30℃で2時間撹拌した後、混合物をTEA(2滴)で処理し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~8%EtOAc)により精製して、347.2(15g)を油として得た。
347.2(7.5g、15.3mmol)のTHF(50mL)溶液に、MeLi(47.8mL、1.6M、76.5mmol)をN2下、0℃で添加した。25℃で4時間撹拌した後、混合物をNH4Cl(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、347.3(5g)を固体として得た。347.3(5g)のMeOH(50mL)溶液に、HCl(49.3mL、1M、49.3mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、反応物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2CO3水溶液(50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、347.3(2.5g、70%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.73-2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 9H), 1.52-1.24 (m, 15H), 1.22-1.01(m, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C23H35O[M+H-2H2O]+に対する計算値327.3 実測値327.3.
MePh3PBr(19.5g、55.1mmol)の無水THF(50mL)懸濁液に、t-BuOK(6.18g、55.1mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で30分間撹拌した後、347.3(2.5g、6.89mmol)の無水THF(30mL)溶液を滴下した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、347.4(1.5g、60%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.91(s, 1H), 5.00-4.76 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 6H), 1.78-1.61 (m,6H), 1.53-1.30 (m, 13H), 1.29-1.00 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76-0.61(m, 3H).
347.4(1.5g、4.15mmol)の無水THF(30mL)溶液に、BH3.Me2S(2.07mL、20.7mmol、10M)をN2下、25℃で添加した。25℃で4時間撹拌した後、0℃でEtOH(3.81g、83.0mmol)、次いで非常にゆっくりNaOH(16.6mL、5M、83.0mmol)により、反応物を順次処理した。添加後、反応温度が上昇しなくなるまで、H2O2(8.30mL、83.0mmol、10M水溶液)をゆっくり添加し、反応温度を30℃未満に維持した。60℃で2時間撹拌した後、混合物を0℃のNa2S2O3(50mL、飽和水溶液)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中20~50%のEtOAc)により精製して、347.5(730mg)を固体として得た。
0℃の347.5(300mg、0.7923mmol)のDCM(10mL)溶液に、PPh3(414mg、1.58mmol)及びNBS(278mg、1.58mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、347.6(65mg、18.6%)を固体として得た。
347.6(65mg、0.1472mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、Cs2CO3(77.2mg、0.2944mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(27.4mg、0.2944mmol)を添加した。80℃で1時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。HPLC(カラムYMC Triart C18 150*25mm*5um、調製溶媒:水(10mM NH4HCO3)-ACN、開始B:73%、終了B:100%、勾配時間(分)9.5;流量(ml/分)30)により混合物を精製して、347.7(15mg、22.4%)を固体として得た。
SFC(カラムDAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒0.1%NH3H2O EtOH、開始B35%;終了B35%、勾配時間(分)、100%B保持時間(分)、流量(ml/分)50)により347.7(15mg、0.033mmol)を分離して、348(2mg、13.4%、Rt=分)を固体として、及び347(2.5mg、16.7%)を固体として得た。
347:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 4.1, 13.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0,13.6 Hz, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 1.99-1.66 (m, 10H), 1.47-1.24 (m, 14H), 1.22-1.05(m, 5H), 0.97-0.90 (m, 6H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C28H40N3[M+H-2H2O]+に対する計算値418.3 実測値418.3.SFC 100% de.
348:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 4.3, 14.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5,13.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 5H), 1.52-1.43 (m,9H), 1.38-1.02 (m, 13H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.80 (s, 3H), 0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O [M+H-H2O]+に対する計算値436.3実測値436.3.SFC 100% de.
349.1の合成
329.8(150mg、0.4136mmol)のDMF(2mL)溶液に、Ph3P(173mg、0.6617mmol)、DEAD(115mg、0.6617mmol)、及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(57.7mg、0.6204mmol)を0℃で添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、349.1(200mg)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 7.79(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18-2.06 (m,1H), 1.95-1.70 (m, 5H), 1.67-1.60 (m, 5H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 4H),1.36-1.31 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.22-0.97 (m, 10H), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.93-0.89(m, 3H), 0.83-0.78 (m, 3H), 0.73-0.63 (m, 5H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250mm×30mm、5um;調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:20%~20%B;流量:60mL/分;カラム温度:40℃)により349.1(200mg)を分離して、349(79.0mg、39.6%、Rt=2.418分)を固体として、及び350(33.0mg、16.5%、Rt=2.141分)を固体として得た。
349:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H),2.16-2.05 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.28(m, 7H), 1.27-0.96 (m, 11H), 0.94-0.89 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz,5H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44N3O [M+H]+に対する計算値438.3実測値438.3.SFC 99% de.
350:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H),2.07-1.87 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.38(d, J = 3.6 Hz, 5H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.19-0.94 (m, 11H), 0.93-0.89 (m, 3H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44N3O[M+H]+に対する計算値438.3 実測値438.3.SFC 99% de.
351.1の合成
351.0(30g、99.1mmol)のメタノール(300mL)溶液に、MeONa(32.0g、594mmol)を25℃で添加した。60℃で16時間撹拌した後、混合物を水(600mL)に注ぎ、EtOAc(2×600mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~16%EtOAc)により精製して、351.1(12g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.52-3.33 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.43 (br dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m,1H), 1.98-1.68 (m, 7H), 1.62-1.28 (m, 13H), 0.98-0.93 (m, 3H), 0.89-0.81 (m, 3H).
351.1(9.1g、27.2mmol)のMeOH(50mL)懸濁液に、Na2CO3(3.50mL、3.40mmol、0.97M)及び2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(11.4g、135mmol)を20℃で添加した。40℃で4時間撹拌した後、水(14.6mL)を40℃で滴下した。20℃で16時間撹拌した後、混合物をHCl(50mL、0.25M)でクエンチし、EtOAc/PE(100mL、1:1)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(50mL、飽和)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、351.2(6.24g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.47-3.31 (m, 5H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.15-1.64(m, 9H), 1.56-1.15 (m, 14H), 0.97-0.91 (m, 3H), 0.89-0.79 (m, 3H).
351.2(5.36g、14.8mmol)のTHF(35mL)溶液に、エトキシエテン(10.6g、148mmol)及びTsOH(25.4mg、0.1480mmol)を添加した。30℃で2時間撹拌した後、混合物をTEA(7滴)で処理し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~8%のEtOAc)により精製して、351.3(6.5g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.15-4.97 (m, 2H), 3.81-3.45 (m, 11H), 3.38-3.26 (m, 4H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.20-1.63(m, 12H), 1.42-1.14 (m, 14H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84(d, J = 2.4 Hz, 1H).
351.3(3.3g、6.52mmol)のTHF(45mL)溶液に、MeLi(36.6mL、1.6M、58.6mmol)を0℃で添加した。20℃で4時間撹拌した後、混合物をHCl(40mL、1M)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)により精製して、351.4(1.2g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.48-3.30 (m, 5H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.34-2.17 (m,3H), 2.04 (s, 1H), 1.98-1.64 (m, 7H), 1.55-1.14 (m, 12H), 1.02-0.92 (m, 4H), 0.68(s, 3H).
THF(100mL)中のMePPh3Br(18.0g、50.6mmol)の混合物に、t-BuOK(5.66g、50.6mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、THF(20mL)中の351.4(2.4g、6.33mmol)を25℃で添加した。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、351.5(2.13g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH= 4.97 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44-3.31 (m, 6H),2.57-2.49 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 3.6, 11.6, 14.8 Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 6H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.29-1.05 (m, 5H), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.72 (s, 1H),0.61 (s, 3H).
351.5(1g、2.65mmol)のTHF(35mL)溶液に、BH3Me2S(1.32mL、10M、13.2mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、25℃でEtOH(2.30mL、39.7mmol)、0℃でNaOH(7.94mL、5.0M、39.7mmol)、及びH2O2(3.98mL、39.7mmol、30%水溶液)の滴下により反応物を処理した。70℃で1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(20mL)で反応をクエンチした。0℃でさらに1時間撹拌した後、ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認して(青色に変化しなかった)、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、351.6(673mg)を固体として、及び351.6a(132mg)を油として得た。
351.6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.17 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.57 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 5H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.63 (br d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.49 (br s, 1H), 1.99-1.62 (m, 12H), 1.55-1.30(m, 7H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14-0.99 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 4H), 0.79-0.70(m, 3H).
351.6a:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.23-4.11 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 5H), 2.56 (d, J = 2.8 Hz, 2H),2.37 (dd, J = 3.6, 6.1 Hz, 1H), 1.98-1.63 (m, 9H), 1.52-1.19 (m, 12H), 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.13-0.97 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C24H39O2 [M-2H2O+H]+に対する計算値359.3,実測値359.3,C23H35O[M -MeOH-2H2O+H]+に対する計算値327.3,実測値327.3.
0℃の351.6a(321.5mg、0.8134mmol)のDCM(15mL)溶液に、PPh3(424mg、1.62mmol)及びNBS(288mg、1.62mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、反応物を別の水浴で処理した。混合物を水(40mL)に注ぎ、DCM(3×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、351.7(650mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.78-3.68 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 7H), 2.76 (s, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.18-2.07 (m,1H), 1.97-1.75 (m, 5H), 1.62-1.36 (m, 15H), 1.17-1.14 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 4H),0.77 (s, 3H).
351.7(260mg、0.5862mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(459mg、1.75mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(108mg、1.17mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×50mL)、LiCl(2×50mL、5%水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、351.8(71mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.82-7.79 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.42-3.33(m, 5H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 6H), 1.70-1.37 (m,15H), 1.21-1.08 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.90-0.86 (m, 3H), 0.75-0.70(m, 2H).
SFC(カラム:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O MEOH)により351.8(650mg、1.38mmol)を分離して、351(52.8mg、8.14%、Rt=2.396分)を固体として、及び352(38.0mg、5.86%、Rt=1.992分)を固体として得た。
351:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0,13.4 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.00-1.62 (m,9H), 1.54-1.07 (m, 13H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.73 (d,J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H36N3 [M-CH3OH-2H2O+H]+に対する計算値402.2,実測値402.2.
352:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.6,13.6 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.07-1.62 (m,10H), 1.55-1.13 (m, 12H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 3H), 0.83-0.73 (m, 6H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C28H42N3O2 [M-H2O+H]+に対する計算値452.2,実測値452.2.
355.1の合成
A1(3g、10.3mmol)のトルエン(50mL)溶液に、酢酸アンモニウム(2.38g、30.9mmol)、酢酸(6.18g、103mmol)、及び2-イソシアノ酢酸エチル(2.33g、20.6mmol)をN2下、25℃で添加した。140℃で18時間撹拌した後、反応混合物を20℃のNH4Cl(50mL、飽和)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、355.1(3.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23-3.07 (m, 1H), 3.02-2.68 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 5H),1.68-1.37 (m, 11H), 1.36-1.23 (m, 12H), 1.22-1.10 (m, 3H), 1.01 (s, 3H)
355.1(500mg、1.29mmol)のMeOH(15mL)溶液に、NaBH4(488mg、12.9mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を20℃のNH4Cl(50mL、飽和)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、355.2(433mg、97.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.91 - 3.64(m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.63(m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 6H), 1.34 - 1.17 (m, 8H), 1.15 - 0.98 (m, 5H), 0.82 - 0.69(m, 3H)
355.2(430mg、1.24mmol)のDCM(5mL)溶液に、N-メチルイミダゾール(152mg、1.86mmol)、TEA(375mg、3.72mmol)、及びTsCl(472mg、2.48mmol)を添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3(10mL、飽和)に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機相を水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、355.3(650mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 - 7.79(m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.09 - 3.92(m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.05 - 2.61 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.00- 1.74 (m, 4H), 1.56 - 1.33 (m, 7H), 1.26 (s, 7H), 1.14 - 1.00 (m, 5H), 0.71 (s,3H), 0.24 - 0.05 (m, 1H)
355.3(650mg、1.30mmol)のDMF(15mL)溶液に、Cs2CO3(847mg、2.60mmol)及び4-シアノ-ピラゾール(242mg、2.60mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×30mL)で希釈した。合一した有機溶液を水(30mL)、LiCl(5%、30mL水溶液)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~30%のEtOAc)により精製して、355.4(330mg、60.4%)を固体として得た。
SFC(カラム:cDAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:A:CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH;勾配:55%~55%B、流量(ml/分):80)により355.4(330mg、07845mmol)を分離して、355(138mg)及び356(91mg)をいずれも固体として得た。さらにSFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm、5um);移動相:A:CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH;勾配:45%~45%B、流量(ml/分):50)により355(138mg、0.3281mmol)を精製して、355(93mg、67.8%)を固体として得た。
355:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.04-2.91 (m,1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 3H),1.52-1.36 (m, 7H), 1.26 (s, 7H), 1.20-1.00 (m, 6H), 0.77 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,分析SFC:100%de;MS ESI C26H35N4 [M-H2O+H]+に対する計算値403.3実測値403.3.
356:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.96 (s,1H), 7.86 (s, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.59(m, 8H), 1.53-1.36 (m, 7H), 1.26 (s, 8H), 1.16-1.01 (m, 5H), 0.81 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,分析SFC:100% de;MS ESI C26H35N4 [M-H2O+H]+に対する計算値403.3実測値403.3.
357.2の合成
357.1(1.5g、4.30mmol)の無水THF(30mL)溶液に、CsF(1.62g、10.7mmol)を0℃で添加した。20分間撹拌した後、TMSCF3(1.51g、10.7mmol)を0℃で添加した。1時間撹拌した後、TBAF.3H2O(5.43g、17.2mmol)を添加した。50℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、357.2(1.7g)を固体として得た。
357.2(1.7g、4.06mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(4.28g、10.1mmol)を25℃で添加した。35℃で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3/Na2S2O3(50mL/50mL)で反応混合物をクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(50mL/50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、357.3(1.25g)を固体として得た。
THF(40mL)中のMePPh3Br(10.7g、30.2mmol)の混合物に、t-BuOK(3.38g、30.2mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で1時間撹拌した後、357.3(2.1g、5.04mmol)のTHF(8mL)溶液を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、20℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、357.4(1.7g、82%)を油として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 5.87-5.81(m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.68 (s,1H), 2.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.98-1.59 (m, 10H), 1.51-1.34 (m, 6H), 1.26-1.11(m, 8H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.63 (s, 3H).19FNMR(377MHz, CDCl3)δF -66.89 (s, 3F)
357.4(720mg、1.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3Me2S(6.92mL、6.92mmol、1M THF溶液)を0℃で添加した。50℃で12時間撹拌した後、15℃でエタノール(2.42mL)、0℃でNaOH水溶液(8.3mL、5.0M)、及び0℃で過酸化水素(4.15mL、10M、3.07mmol)の滴下により、反応混合物を順次処理した。78℃で1時間撹拌した後、混合物を15℃に冷却し、飽和Na2S2O3水溶液(100mL)でクエンチした。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認した(青色に変化しなかった)。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、357.5(330mg、44%)を固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 4.03-3.96(m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H),2.80-2.51 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 5H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.51-1.32(m, 8H), 1.23-1.00 (m, 9H), 0.72 (s, 3H)
19FNMR(377MHz, CDCl3) δF -64.17(s, 3F)
357.5(80mg、0.18mmol)のDMP溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(25.8mg、0.28mmol)、DEAD(64.3mg、0.37mmol)、及びPPh3(96.8mg、0.37mmol)を0℃で添加した。15℃で12時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、357(70mg、75%)を固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 7.81(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.92-1.74(m, 4H), 1.73-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.31-1.13 (m, 8H), 1.13-1.06 (m,2H), 0.84 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%;MS ESI C28H39F3N3O[M -H2O+H]+に対する計算値490.3,実測値490.3.
358.1の合成
357.5(370mg、0.86mmol)のDCM(5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(335mg、1.28mmol)及びCBr4(424mg、1.28mmol)を15℃で添加した。40℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、358.1(0.26g、61%)を固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 3.73-3.65(m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.56-2.42 (m,1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.72-1.36 (m, 13H), 1.30-0.99 (m, 10H), 0.71 (s, 3H).19FNMR(377MHz,CDCl3) δF -64.47 (s, 3F)
358.1(130mg、0.26mmol)のDMF(3mL)溶液に、5-メチル-1H-1,2,3,4-テトラゾール(44.1mg、0.52mmol)及びK2HPO4(119mg、0.52mmol)を20℃で添加した。50℃で12時間撹拌した後、混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、358(50mg、38%)を固体として得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δH 4.83-4.73(m, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H),2.71 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.73-1.64 (m,4H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.29-1.13 (m, 8H), 1.12-1.00 (m, 3H),0.83 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%;MS ESI C26H40F3N4O[M -H2O+H]+に対する計算値481.3,実測値481.3.
359.1の合成
Me3SIO(3.12g、14.2mmol)のDMSO(30mL)及びTHF(30mL)溶液に、NaH(340mg、14.2mmol)をN2下、0℃で添加した。1時間撹拌した後、DMSO(30mL)中の359.0(3g、9.53mmol)を添加した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水(200mL)に注いだ。反応混合物を濾過して、359.1(3.3g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.84(s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H),1.75 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 3H), 1.60-1.52 (m, 3H), 1.35-1.12 (m, 8H), 1.00-0.76(m, 8H), 0.57 (s, 3H).
0℃に冷却した、359.1(4.3g、13mmol)のTHF(40mL)及びCuI(371mg、1.95mmol)の溶液に、MeMgBr(13mL、3M、39mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~7%のEtOAc)により精製して、359.2(3.5g、78.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.84(s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 4H),1.59-1.40 (m, 9H), 1.39-1.02 (m, 10H), 1.00-0.78 (m, 7H), 0.74 (s, 3H), 0.56 (s,3H).
359.2(3.5g、10.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、BH3.Me2S(5.04mL、50.4mmol、10M)を0℃で滴下した。25℃で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、エタノール(4.6g、100mmol)、NaOH水溶液(15mL、151mmol、10M)、最後にH2O2(15mL、151mmol)を滴下して順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3水溶液(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、359.3(3.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.68(m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 8H), 1.59-1.30 (m, 7H), 1.29-1.05 (m,10H), 1.04-1.00 (m, 3H), 0.99-0.78 (m, 6H), 0.77-0.68 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
0℃の359.3(3.5g、9.65mmol)のDCM(35mL)溶液に、PPh3(3.77g、14.4mmol)及びNBS(2.56g、14.4mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(35mL)に添加し、DCM(2×35mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(35mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、359.4(2g、48.7%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.65-3.33(m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.74-1.28 (m, 9H), 1.27-1.15 (m, 7H), 1.14-1.00 (m,7H), 0.99-0.78 (m, 8H), 0.77-0.68 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
359.4(700mg、1.64mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(1.06g、3.28mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(275mg、3.28mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl水溶液(5%水溶液、2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~35%のEtOAc)により精製して、359.5(400mg、56.8%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.78-4.20(m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26-1.75 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 10H), 1.45-1.20 (m, 10H),1.20-1.03 (m, 5H), 1.00-0.85 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.69-0.65 (m,3H).
SFC(DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:30%、終了B:30%、流量(ml/分):70)により359.5(567mg、1.32mmol)を分離して、359(304.1mg、53.8%)及び360(184.2mg、32.5%)を固体として得た。
359: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.78-4.73(m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 2H),1.70-1.48 (m, 10H), 1.45-1.20 (m, 10H), 1.20-1.03 (m, 4H), 1.00-0.85 (m, 3H), 0.74(s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.69-0.65 (m, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H45N4O [M+H]+に対する計算値429実測値429.SFC 99%de.
360:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.56-4.24(m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45-1.88 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 10H),1.25-1.00 (m, 12H), 0.88-0.85 (m, 3H), 0.84-0.80 (m, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.71 (s,3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H45N4O [M+H]+に対する計算値429 実測値429.SFC 99%de.
361.0の合成
THF(50mL)中のEtPPh3Br(26.5g、71.4mmol)の混合物に、t-BuOK(8.01g、71.4mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、313.1(3.8g、11.9mmol)を40℃未満で少しずつ添加した。40℃でさらに1時間撹拌して懸濁液を得た後、15℃の10%NH4Cl水溶液(100mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮して、固体を得て、これを還流下でMeOH/H2O(1:1、300mL)によりトリチュレーションして精製し、361.0(4.5g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.10 (d, J=7.2Hz,1H), 2.41-2.09 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 3H),1.50-1.42 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 6H), 1.21-1.00 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.28Hz, 3H),0.87 (s, 3H).
窒素ガス保護下で、250mLの三つ口フラスコに、乾燥THF(100mL)、361.0(5.5g、16.6mmol)、AIBN(1.0g、6.14mmol)、及び(PhS)2(1.41g、6.46mmol)を入れた。65℃で24時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(200mL)に注ぎ、NaClO(150mL)で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、361.1(5.07g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.10-4.96 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.57-1.38 (m, 10H), 1.30-1.00(m, 10H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
(CH2O)n(1.14g、38.2mmol)をDCM(20mL)に撹拌した溶液に、Et2AlCl(63.8mL、63.8mmol、1M)を-78℃で滴下した。N2下で数分間撹拌した後、361.1(5.07g、15.3mmol)を-78℃で添加した。25℃で12時間撹拌した後、0℃の氷水(20mL)で混合物をクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、361.2(2.68g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.46 (br s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.08 (ddd,J = 2.8, 6.4, 14.8 Hz, 1H), 1.89-1.61 (m, 7H), 1.55-1.28 (m, 15H), 1.28-1.14 (m,4H), 1.14-1.10 (m, 3H), 0.98-0.88 (m, 3H), 0.79 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC24H39O1 [M-H2O+H]+に対する計算値343.3,実測値343.3.
0℃の361.2(1.65g、4.57mmol)のDCM(70mL)溶液に、PPh3(2.39g、9.14mmol)及びNBS(1.62g、9.14mmol)を添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、得られた溶液を、1gの361.2から調製した別のバッチと合一して処理した。混合物を水(20mL)に注いだ。水相をDCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、361.3(2.37g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.51-5.38 (m, 1H), 4.81 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.0, 9.8 Hz, 1H),3.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.98 (br d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.59-2.43 (m, 1H), 2.19-2.07(m, 1H), 1.90-1.63 (m, 10H), 1.56-1.43 (m, 9H), 1.42-1.28 (m, 12H), 0.96-0.91 (m,6H), 0.80-0.72 (m, 3H).
361.3(1g、2.36mmol)のDMF(20mL)溶液に、Cs2CO3(1.85g、7.08mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(439mg、4.72mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×10mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中5%~30%のEtOAc)により精製して、361.4(550mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δH 8.36-8.20 (m, 3H), 8.03-7.85(m, 3H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.12-2.05 (m,1H), 1.81-1.35 (m, 10H), 1.35-0.97 (m, 15H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (s,3H).
361.4(550mg、1.26mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3・Me2S(0.63mL、6.3mmol、10M)を0℃で滴下した。25℃で3時間撹拌した後、得られた無色の懸濁液を0℃に冷却し、エタノール(579mg)、NaOH水溶液(2.52mL、5M)、及びH2O2(1.26mL、10M)を0℃で滴下して順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、得られた無色の懸濁液を飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150×25mm×5um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:70、終了B:100)により精製して、361(100mg)を油として得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:40%、終了B:40%)により361(100mg、0.2184mmol)を精製して、361(11mg、92%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 7.49 (s, 1H), 7.30 (s,1H), 4.47 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.68-3.55 (m,3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.87-1.54 (m, 8H), 1.54-1.25 (m, 10H), 1.25-0.90 (m, 9H),0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.69 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C28H48N3O2 [M+H]+に対する計算値458実測値458.
10mLナス型シュレンクフラスコに、CuBr2(1.2mg、0.005462mmol)、361(25mg、0.05462mmol)、及びNMI(1.34mg、0.01638mmol)のDMSO(5mL)溶液を添加した。フラスコを排気し、酸素で3回パージした後、酸素で満たしたバルーンにフラスコを取り付けた。100℃で24時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合一した有機溶液を濃縮し、カラム(EtOAc中10%~60%のPE)により精製して、362(2mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 7.18 (d, J =3.6Hz, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.34-2.24(m, 1H), 1.82-1.56 (m, 10H), 1.56-1.43 (m, 5H), 1.43-1.05 (m, 10H), 1.05-0.85 (m,9H), 0.74 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H44N3O2[M+H]+に対する計算値454 実測値454.
363.1の合成
361.3(1.72g、4.06mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(3.17g、12.1mmol)及び5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(682mg、8.12mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を水(2×50mL)、LiCl(2×50mL、5%水溶液)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、363.1(500mg)を固体として得た。SFC(カラム:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O MEOH)により363.1(500mg、1.17mmol)を精製して、363.1(280mg、56.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.50 (br s, 1H), 4.56 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.6, 13.2 Hz, 1H),2.89 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.07 (br d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.82 (br s, 7H), 1.28(s, 15H), 1.24-1.11 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H),0.80 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C26H41N4 [M-H2O+H]+に対する計算値409.3,実測値409.3.
361.1(200mg、0.4687mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3Me2S(140μL、10M、1.40mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、25℃でEtOH(0.272mL、4.68mmol)、0℃でNaOH(0.936mL、5.0M、4.68mmol)、及びH2O2(116μL、1.17mmol、30%水溶液)により反応混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、反応物を飽和Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、0℃でさらに1時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙で反応を調べ、過剰なH2O2が破壊されたことを確認した(青色に変化しなかった)。水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、363.2(116mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.70 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.2, 13.2 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m,1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (td, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.85-1.62 (m, 10H), 1.55-1.43(m, 7H), 1.42-0.99 (m, 18H), 0.97-0.90 (m, 6H), 0.78 (s, 3H).
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA)により363.2(110mg、0.2473mmol)を精製して、363(72.7mg、66.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.70 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.2, 13.2 Hz, 1H), 4.20 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 7H), 1.54-1.42 (m,6H), 1.40-1.00 (m, 15H), 0.96-0.89 (m, 6H), 0.78 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC26H41N4 [M-2H2O+H]+に対する計算値409.3,実測値409.3.
363(40mg、0.08995mmol)のDCM(3mL)溶液に、DMP(76.2mg、0.1799mmol)を添加した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3:Na2S2O3(v:v=1:1、10mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、364(29.6mg、74.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.67 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H),2.51-2.40 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 7.6, 17.9 Hz, 1H), 1.88-1.62 (m, 8H), 1.53-1.10(m, 17H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H42N4O2Na [M+Na]+に対する計算値465.3,実測値465.3,C26H41N4O [M-H2O+H]+に対する計算値425.4,実測値425.4.
364(110mg、0.248mmol)のTHF(10mL)溶液に、K-セレクトリド(1.24mL、1.24mmol、1M THF溶液)をN2下、-70℃で滴下した。添加後、混合物を20℃までゆっくり温めた。混合物を10%NH4Cl(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合一した有機相を10%NH4Cl(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、365(30.2mg、27.4%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.84 (dd, J = 4.2, 13.1 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.54 (s, 3H),2.39-2.23 (m, 1H), 1.90 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.83-1.56 (m, 6H), 1.51-1.21 (m,14H), 1.20-1.09 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C26H40N4 [M-2H2O+H]+に対する計算値409.3,実測値409.3.
366.1の合成
323.2(300mg、0.827mmol)のDMF(2mL)溶液に、Ph3P(865mg、3.30mmol)、DEAD(574mg、3.30mmol)、及び5-エチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(161mg、1.65mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、366.1(170mg、46.4%)を固体として得た。
SFC(カラム:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.、3um;調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:40%~40%B;流量:2.5mL/分;カラム温度:35℃)により366.1(170mg)を分離して、367(37.9mg、Rt=1.289分)を固体として、及び366(72.7mg、Rt=2.008分)を固体として得た。
366:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.75 (dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.91 (q, J=8Hz, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.93-1.62 (m, 8H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.49-1.44 (m,2H), 1.36 (br t, J=8.0 Hz, 13H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 5H), 0.93 (t,J=7.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (d, J=6.4 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4[M-H2O+H]+に対する計算値425.4,実測値425.4.SFC 99% de.
367:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.53 (dd, J = 13.3 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.2 Hz, 9.6 Hz, 1H,), 2.91(q, J = 8.0 Hz, 2H,), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.61-1.82 ( m, 6H),1.43-1.49 (m, 3H), 1.21-1.41 (m, 14H), 0.98-1.20 (m, 7H), 0.93 t, J = 7.3 Hz, 3H),0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H45N4[M-H2O+H]+に対する計算値425.4,実測値425.4.SFC 99% de
368.1の合成
t-ブタノール(2.5mL)とDMF(3mL)の混合物中のNaH(228mg、油中60%、5.72mmol)の懸濁液をN2下、-25℃で撹拌した。撹拌した懸濁液に、無水THF(10mL)とDMF(1mL)の混合物中の亜リン酸トリエチル(142mg、0.842mmol)及び368.0(1g、2.86mmol)を添加した。-25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸で中和し、DCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、DCM(2×100mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、368.1(600mg)を固体として得て、さらにこれをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;開始B:20%;終了B:20%)により精製して、688.1(180mg、45%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H),3.18 (s, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.89-1.59 (m,10H), 1.49-0.94 (m, 10H), 0.72 (s, 5H).
THF(15mL)中のMePPh3Br(1.76g、4.93mmol)の混合物に、t-BuOK(552mg、4.93mmol)をN2下、25℃で添加した。25℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中の368.1(180mg、0.493mmol)を添加した。60℃で3時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、368.2(140mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.98 (s, 1H),4.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.39 (ddd, J = 3.4, 11.6,14.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 5H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.54-1.34 (m,4H), 1.29-0.94 (m, 9H), 0.81-0.65 (m, 2H), 0.64 (s, 3H).
368.2(140mg、0.386mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3Me2S(0.0772mL、10M、0.772mmol)を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、0℃でEtOH(0.337mL、5.79mmol)、NaOH(1.15mL、5.0M、5.79mmol)、及びH2O2(0.577mL、5.79mmol、30%水溶液)の滴下により反応混合物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機層を飽和Na2S2O3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、368.3(50mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.06-4.00 (m,1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.87-1.61 (m,1H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.29-1.11 (m, 10H), 1.29-1.11 (m, 10H), 1.03-0.98 (m, 3H),0.91-0.84 (m, 2H), 0.76 (s, 5H).
0℃の368.3(50mg、0.131mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(68.7mg、0.262mmol)及びNBS(46.1mg、0.262mmol))を添加した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、368.4(100mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.79-3.58 (m,1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.42 (br s, 1H), 1.31-1.20 (m, 6H), 1.11 (br d,J = 6.3 Hz, 5H), 0.99 (br s, 4H), 0.93-0.83 (m, 4H), 0.81-0.59 (m, 5H), 0.07 (d,J = 1.8 Hz, 7H), 0.14-0.01 (m, 1H).
368.4(100mg、0.225mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(177mg、0.675mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(41.8mg、0.450mmol)を添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機層をLiCl(100mL、5%水溶液)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。SFC(カラム:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.05%NH3H2O)-ACN;開始B:60%;終了B:90%)により残渣を精製して、368(2.5mg、2%)を固体として、及び369(1.1mg、1%)を固体として得た。
368:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.79 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.77-1.69 (m,4H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.29-0.95 (m, 11H), 0.81 (s, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H),0.74-0.66 (m, 2H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H40N3O2 [M-H2O+H]+に対する計算値438.3実測値438.3.
369:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.82-7.72 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s,2H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.04-1.61 (m, 9H), 1.60 (s, 2H), 1.25 (s, 13H), 0.91 (s,3H), 0.74 (br d, J = 6.5 Hz, 4H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C27H40N3O2[M-H2O+H]+に対する計算値438.3 実測値438.3.
400.1の合成
323.1(500mg、1.45mmol)のTHF(15mL)溶液に、9-BBN二量体(529mg、2.17mmol)をN2下、15℃で添加した。75℃で3時間撹拌した後、6-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(625mg、3.42mmol)、CsF(516mg、3.42mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(87.3mg、0.171mmol)を添加した。75℃で16時間撹拌した後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、400.1(600mg)を固体として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:55%、終了B:55%、勾配時間(分)、100%B保持時間(分)、流量(ml/分):80)により400.1(400mg、0.8914mmol)を分離して、400(129.5mg、32.3%、ピーク1、Rt=0.860分)を固体として、及び401(25.6mg、6.41%、ピーク2、Rt=2.286分)を固体として得た。
400:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.50 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 3.2, 13.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J =10.4, 13.6 Hz, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 7H), 1.55-1.26 (m, 14H), 1.25-0.99(m, 7H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C30H43N2 [M-H2O+H]+に対する計算値431.3,実測値431.3.SFC99% de.
401:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.50 (s, 1H), 7.71-7.48 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J =11.2, 13.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.91-1.58 (m, 8H), 1.53-1.19 (m,16H), 1.15-1.00 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.69 (d, J = 6.4Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H43N2 [M-H2O+H]+に対する計算値431.4,実測値431.4.SFC100% de.
N2下、15℃の265.1(300mg、0.831mmol)のTHF(15mL)溶液に、9-BBN二量体(202mg、0.831mmol)を添加した。75℃で3時間撹拌した後、反応混合物を15℃に冷却し、3-ブロモベンゾニトリル(302mg、1.66mmol)、CsF(252mg、1.66mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(42.4mg、83.1mmol)を混合物に添加した。75℃で16時間撹拌した後、反応物を冷却し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4で脱水し、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、固体を得た。SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:55%、終了B:55%、勾配時間(分)、100%B保持時間(分)、流量(ml/分):70)によりジアステレオマーを分離して、402(13.1mg、4%、Rt=2.613分)及び403(95.1mg、28%、Rt=1.596分)をいずれも固体として得た。2つのジアステレオマーは、C21-Meの1HNMRに基づいて割り当てた(C21以下のMeは、C21以上の異性体よりも低磁場側である)。
402:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.49 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (br d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.6 Hz,2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.20 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 2.02 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.92-1.65 (m, 4H), 1.53-1.27 (m, 12H), 1.25-1.08(m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.70 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H45NO2Na[M+Na]+に対する計算値486.3実測値486.3.SFC: 100% de.
403:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.49-7.45 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.42 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 2.9, 13.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.11(dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 7H), 1.52-1.26 (m,8H), 1.24-1.01 (m, 11H), 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C31H45NO2Na[M+Na]+に対する計算値486.3 実測値486.3.SFC:100% de.
404.1の合成
窒素雰囲気下、15℃のB22(500mg、1.44mmol)のTHF(15mL)溶液に、9-BBN二量体(524mg、2.15mmol)を添加した。55℃で3時間撹拌した後、5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(523mg、2.86mmol)、CsF(431mg、2.86mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(72.9mg、0.1430mmol)を混合物に添加した。55℃で16時間撹拌した後、混合物をH2O(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、404.1(85mg)を固体として得た。
LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H41N2O[M-H2O+H]+に対する計算値450.3,実測値450.3.
SFC(カラムDAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);調整溶媒:0.1%NH3H2O IPA)により404.1(480mg、0.9723mmol)を精製して、404(17.6mg、7.04%、Rt=2.394分)及び405(142.1mg、56.8%、Rt=0.842分)をいずれも固体として得た。
404:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.50 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.60 (s,1H), 2.27-2.10 (m, 1H), 1.98 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.91-1.61 (m, 8H), 1.45-1.05(m, 16H), 0.79 (s, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H41N2O[M-H2O+H]+に対する計算値433.3,実測値433.3.
405:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.50 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.93 (dd, J = 3.2, 13.3 Hz,1H), 2.59 (s, 1H), 2.20 (dd, J = 10.4, 13.6 Hz, 1H), 2.11-1.64 (m, 8H), 1.46-0.95(m, 17H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H41N2O[M-H2O+H]+に対する計算値433.3,実測値433.3.
406.1の合成
窒素雰囲気下、15℃のH1(400mg、1.26mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、9-BBN二量体(461mg、1.89mmol)を添加した。75℃で3時間撹拌した後、5-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(461mg、2.52mmol)、CsF(380mg、2.52mmol)、及びPd(t-Bu3P)2(64.3mg、126μmol)を添加した。75℃で16時間撹拌した後、反応物を冷却し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。生成物をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)により精製して、406.1を固体として得た。
SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH IPA;開始B:20%;終了B:30%)により406.1を分離して、406(122.8mg、40.8%、P1、Rt=2.761分)、407(38.2mg、12.7%、P2、Rt=3.092分)をいずれも固体として得た。
406:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.91 (dd,J=2.8, 14.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=10.4, 14.0 Hz, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.88-1.78(m, 3H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 12H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%超,分析SFC:98.36% de;MS ESI C28H41N2O[M+H]+に対する計算値421.3,実測値421.3.
407:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.17 (dd, J=3.6, 13.6Hz, 1H), 2.16 (dd, J=11.2, 13.6 Hz, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.51-1.35 (m, 10H), 1.31-1.15 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.70 (d, J=6.4 Hz,3H)LC-ELSD/MS 純度99%超,分析SFC:96.36% de;MS ESI C28H39N2[M-H2O+H]+に対する計算値403.3,実測値403.3.
487.1の合成
357.1(1.5g、4.30mmol)の無水THF(30mL)溶液に、CsF(1.62g、10.7mmol)を0℃で添加した。20分間撹拌した後、TMSCF3(1.51g、10.7mmol)を0℃で添加した。1時間撹拌した後、TBAF.3H2O(5.43g、17.2mmol)を添加した。50℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、10分間撹拌した。EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、487.1(1.7g)を固体として得た。
487.1(1.7g、4.06mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(4.28g、10.1mmol)を25℃で添加した。35℃で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3/Na2S2O3(50mL/50mL)で反応混合物をクエンチした。有機物を分離し、水溶液をDCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(50mL/50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、487.2(1.25g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.48 (m, 2H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.30-2.90 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 8H),1.50-1.25 (m, 10H), 1.25-0.85 (m, 7H), 0.72 (m, 3H).19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -78.68.LC-ELSD/MS 99%,MS ESI C23H35F3O3Na[M+Na]+に対する計算値439,実測値439.
487.2(600mg、1.44mmol)及びCH3CH2ONa(234mg、3.45mmol)のEtOH(10mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(200mg、2.88mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、487.3(0.58g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.56-3.49 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.85-1.32(m, 9H), 1.26-1.15 (m, 7H), 1.12-0.75 (m, 8H), 0.65 (s, 3H).
THF(10mL)中の487.3(480mg、1.11mmol)の混合物に、LiAlH4(252mg、6.66mmol)を0℃で添加した。還流下で、6時間撹拌した後、混合物を水(100mL)及びNaOH(15%、100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)により残渣を精製して、487.4(300mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.56-3.48 (m,2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.90-2.47 (m, 1H), 1.86-1.55 (m, 11H),1.49-1.33 (m, 6H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.15-1.09 (m, 2H),1.06 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72 (s, 3H).19F NMR (376.5MHz, CDCl3) δF -77.258.
487.4(150mg、0.359mmol)、4-ブロモベンゾニトリル(105mg、0.538mmol)、BINAP(44.6mg、0.0718mmol)、及びCs2CO3(348mg、1.07mmol)のトルエン(6mL)溶液に、Pd(OAc)2(16.1mg、0.0718mmol)をN2下、25℃で添加した。110℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)により精製して、487.5(120mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.43-7.40 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H),3.92-3.86 (m, 1H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.73 (s,1H), 2.17-2.15 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 3H),1.51-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz,4H), 1.17-0.87 (m, 5H), 0.63 (s, 3H).19F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF-72.898.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H 250×30mm I.D.、5um;調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:35%~35%B;流量:50mL/分;カラム温度:40℃)により487.5(120mg、0.225mmol)を分離して、487(56.3mg、47%、ピーク1、Rt=3.648分)を固体として、及び488(10mg、ピーク2、Rt=5.086分)を油として得た。
487:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88(m, 1H), 1.81-1.57 (m, 10H), 1.50-1.33 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J =7.2 Hz, 4H), 1.16-0.90 (m, 4H), 0.63 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H42F3N2O[M-H2O+H]+に対する計算値415.3 実測値415.3.SFC 100% de.19FNMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -72.900.
488:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H),3.56-3.49 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96-1.87 (m,2H), 1.84-1.74 (m, 5H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 6H),1.20 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.52 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC31H42F3N2O [M-H2O+H]+に対する計算値415.3実測値415.3.19F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -74.694.
489.1の合成
A2(9.5g、31.2mmol)、CsF(4.73g、31.2mmol)のTHF(300mL)溶液に、TMSCF3(13.2g、93.5mmol)をN2下、0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、TBAF(40.7g、156mmol)を添加した。20℃で16時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、濃縮して、THFを除去した。残渣をEtOAc(2×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0%~9%のEtOAc)により精製して、489.1(4.0g、94%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.02 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09-1.83 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 8H), 1.51-1.34 (m,8H), 1.26 (s, 3H), 1.14-0.92 (m, 6H), 0.73 (s, 3H).
0℃の489.1(500mg、1.33mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.40g、3.32mmol)を添加した。25℃で16時間撹拌した後、混合物をブライン(15mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合一した有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25℃でCH3CN(20mL)から残渣をトリチュレーションして、489.2(500mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.95 (s, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.51-1.20 (m, 13H),1.09 (br s, 4H), 0.88 (s, 1H), 0.75-0.68 (m, 3H).
489.2(1g、2.68mmol)及びEtONa(558mg、8.04mmol)のEtOH(30mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(372mg、5.36mmol)を25℃で添加した。40℃で24時間撹拌した後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合一した有機溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、489.3(900mg、87%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.80-3.60 (m, 1H), 2.22-1.63 (m, 17H), 1.53-0.96 (m, 10H), 0.81-0.57 (m, 4H).
THF(10mL)中の489.3(900mg、2.32mmol)の混合物に、LiAlH4(527mg、13.9mmol)を25℃で添加した。80℃で6時間撹拌した後、300mgの489.3から調製した別のバッチと反応物を合一して処理した。混合物を水(20mL)及びEtOAc(50mL)で希釈した。次に、混合物をNaOH(20mL、15%)及び水(50mL)で処理した。得られた混合物を濾過し、濃縮した残渣をHCl(20mL、1M)及びEtOAc(20mL)で洗浄した。水相をNaOH(30mL、2M)でpH13に調整し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機層を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、489.4(240mg、30%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.94-3.81 (m, 1H), 3.29-3.00 (m, 1H), 2.23 (td, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.10 (td,J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 10H), 1.68-1.58 (m, 8H), 1.44-1.37 (m, 8H),1.10-1.04 (m, 8H), 0.78 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 0.73 (s, 2H).
489.4(180mg、0.482mmol)、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(141mg、0.723mmol)、BINAP(59.9mg、0.0964mmol)、及びCs2CO3(469mg、1.44mmol)のトルエン(2mL)溶液に、Pd(OAc)2(21.6mg、0.09638mmol)をN2下、25℃で添加した。110℃で16時間撹拌した後、混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、490(59mg)及び489(40mg)をいずれも固体として得た。さらにSFC(カラムDAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH;流量(ml/分):50)により489(39.9mg、0.0816mmol)を精製して、489(20.7mg、52.0%)を固体として得た。さらにSFC(カラムDAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:Neu-ETOH;流量(ml/分):60)により490(59mg、0.120mmol)を精製して、490(19.7mg、33.6%)を固体として得た。
489:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m,1H), 3.88 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.94(br s, 1H), 1.81-1.72 (m, 5H), 1.61 (br d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.51-1.34 (m, 6H),1.32-1.18 (m, 9H), 1.13-0.90 (m, 3H), 0.63 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H38F3N2[M-H2O+H]+に対する計算値471,実測値471;C29H40F3N2O[M+H]+に対する計算値489,実測値489;C29H39F3N2ONa[M+H]+に対する計算値511,実測値511.19F NMR (376.5 MHz, CDCl3)δF -72.917.
490:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.49-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.98-1.74 (m, 7H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.51-1.29 (m, 8H), 1.26 (s, 4H),1.23-0.94 (m, 6H), 0.52 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C29H38F3N2[M-H2O+H]+に対する計算値471,実測値471;C29H40F3N2O[M+H]+に対する計算値489,実測値489;C29H39F3N2ONa[M+H]+に対する計算値511,実測値511.19F NMR (376.5 MHz, CDCl3)δF -74.722.
491.1の合成
N2下、0℃のBHT(9.2g、41.7mmol)のトルエン(60mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液、10.4mL、20.8mmol)を滴下した。25℃で1時間撹拌した後、-70℃の271.3(2.1g、6.94mmol)のトルエン(10mL)溶液を上記の溶液に滴下した。N2下、-70℃で1時間撹拌した後、EtMgBr(6.93mL、20.8mmol、3Mエチルエーテル溶液)を-70℃で滴下した。70℃で1時間撹拌した後、反応混合物を10℃のクエン酸水溶液(30mL、飽和)に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、491.1(1.76g、76%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.58-2.55 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 10H), 1.59-1.51(m, 8H), 1.50-1.25 (m, 3H), 1.24-1.00 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.6, 3H), 0.63 (s, 3H).
DCE(15mL)中の491.1(1.76g、5.29mmol)と(1R)-1-フェニルエタン-1-アミン(3.84g、31.7mmol)の25℃の溶液に、NaCNBH3(2.65g、42.3mmol)を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を水(15mL)でクエンチし、DCM(2×15mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、491.2(2.54g)を固体として得て、これをフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により再精製して、491.2(2g、79%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.27-7.15 (m, 5H), 4.08-4.01 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.42-2.17(m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 2H),1.95-1.75 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 6H),1.47-1.18 (m, 13H), 1.17-0.96 (m, 6H), 0.95-0.81 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 3H).
491.2(1g、2.28mmol)のEtOH(10mL)溶液に、乾燥Pd-C(800mg、10%)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(50psi)下、50℃で48時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×40mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~100%のEtOAc)により精製して、491.3(308mg、31%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.75-3.70 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 8H), 1.50-1.21(m, 12H), 1.20-1.00 (m, 10H), 0.88 (t, J1 = 7.2, J2 = 7.6,3H), 0.75 (s, 3H).
トルエン(5mL)中の、491.3(300mg、0.899mmol)、5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(327mg、1.79mmol)、BINAP(55.9mg、0.0897mmol)、及びCs2CO3(583mg、1.79mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(20.1mg、0.0895mmol)をN2下、25℃で添加した。120℃で18時間撹拌した後、得られた懸濁液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により2回精製して、491(150mg)を固体として得て、これをさらに分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、調整溶媒:水(10mM NH4HCO3)-ACN、開始B:65%、終了B:95%、勾配時間(分):9.5、100%B保持時間(分):2、流量(ml/分):25)により精製して、491(66.2mg、74%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.94 (d, J = 2.4, 1H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H),3.50-3.83 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 8H), 1.51-1.20 (m, 12H), 1.18-0.91(m, 8H), 0.88 (t, J = 7.2, 3H), 0.62 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C28H42N3O[M+H]+に対する計算値436,実測値436.
492.1の合成
A27(9、25.6mmol)のDCM(100mL)溶液に、PCC(11.0g、51.2mmol)及びシリカゲル(15g)を25℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残渣をDCM(2×100mL)で洗浄した。合一した濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、492.1(3.1g、35%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72-9.66 (m, 1H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.80-1.50 (m,2H), 1.50-1.25 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 12H), 0.90 (s, 1H), 0.75 (s, 3H).
DCE(200mL)中の(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.07g、17.1mmol)、ピリジニウムトルエン-4-スルホナート(179mg、0.715mmol)、及びMgSO4(8.58g、71.5mmol)の混合物に、492.1(5g、14.3mmol)を25℃で添加した。50℃で16時間撹拌した後、混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、492.2(2.54g、39%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.05-1.50 (m, 14H), 1.50-1.20 (m, 9H), 1.20-0.95 (m, 13H), 0.74 (s, 3H).
492.2(700mg、1.54mmol)のTHF(10mL)溶液に、EtMgBr(1.53mL、3M、4.62mmol)をN2下、-78℃で添加した。-78℃で15分間撹拌し、25℃まで30分間温めた後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、492.3(703.7mg)を得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。C20の立体化学は、エルマン反応の機構に基づいて割り当てた。
492.3(703.7mg、1.45mmol)のジオキサン(7mL)溶液に、HCl/ジオキサン(1.08mL、4M、0.165mL)を25℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、106mgの492.3から調製した別のバッチと反応混合物を合一して、飽和NaHCO3に注いだ。得られた混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(DCM中0~20%のMeOH)により精製して、492.4(302.6mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.25-1.50(m, 13H), 1.50-1.10 (m, 14H), 1.10-0.85 (m, 8H), 0.67 (s, 3H).
トルエン(1.5mL)中の492.4(100mg、0.WXR-36mmol)、3-ブロモベンゾニトリル(96.1mg、0.528mmol)、BINAP(49.2mg、0.079mmol)、及び炭酸セシウム(172mg、0.528mmol)の混合物をN2で2分間スパージした後、Pd(OAc)2(17.7mg、0.079mmol)を25℃で添加した。110℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液を、30mgの492.4から調製した別のバッチと合一し、セライトパッドに通して濾過し、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、492(40mg)を油として得た。さらにHPLC(カラムXtimate C18 150*25mm*5um;調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B95、終了B100、勾配時間(分)7、100%B保持時間(分)1、流量(ml/分)25)により494(40.0mg、0.835mmol)を精製して、492(7.00mg、6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.16 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 3.53(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (br s, 1H), 1.97 - 1.61 (m, 9H),1.50-1.30 (m, 11H), 1.30 - 0.96 (m, 11H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MS ESI C31H47N2O2 [M+H]+に対する計算値479.3実測値479.3.
493.2の合成
THF(200mL)中のブロモトリフェニルプロピルホスファン(45.8g、119mmol)の混合物に、t-BuOK(13.3g、19mmol)をN2下、15℃で添加した。50℃で6時間撹拌した後、493.1(10g、29.8mmol)を50℃で少しずつ添加した。50℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液を15℃の10%NH4Cl水溶液(400mL)でクエンチし、EtOAc(300mL)で抽出した。合一した有機相を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、493.2(6g、56%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61-3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.26-1.96(m, 4H), 1.88-1.67 (m, 5H), 1.51-1.41 (m, 4H), 1.30-1.03 (m, 12H), 0.99-0.89 (m,4H), 0.88-0.84 (m, 4H).
493.2(6g、16.6mmol)のTHF(100mL)溶液に、9-BBN二量体(8.10g、33.2mmol)を15℃で添加した。60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、0℃でEtOH(20mL)、NaOH(49.8mL、5M、249mmol)により順次処理した。添加後、内部温度が上昇しなくなるまで、H2O2(33.2mL、332mmol、10M水溶液)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。80℃でさらに2時間撹拌した後、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合一した有機相を飽和Na2S2O3(2×50mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中15%の酢酸エチル)により精製して、493.3(5g、80%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.59-3.36 (m, 5H), 2.72-2.66 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.67-1.52 (m, 7H), 1.49-1.30(m, 8H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.99-0.90 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).
493.3(4g、10.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(8.90g、21.0mmol)を15℃で添加した。45℃で30分間撹拌した後、得られた無色の溶液をNaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合一した有機溶液をNa2S2O3水溶液(50mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、493.4(2.8g、71%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.59-3.34 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H),1.94 (td, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 1.86-1.54 (m, 8H), 1.52-1.34 (m, 7H), 1.30-1.14(m, 7H), 1.08-0.98 (m, 6H), 0.64-0.53 (m, 3H).
493.4(3.2g、8.49mmol)のトルエン(50mL)懸濁液に、TsOH(73.0mg、0.4245mmol)、1-フェニルメタンアミン(4.54g、42.4mmol)、及びTi(OCH(CH3)2)4(12.0g、42.4mmol)を添加した。115℃で16時間撹拌した後、反応物を濃縮した。MeOH(50mL)中の残渣(4.1g、8.80mmol)に、NaBH4(563mg、17.5mmol)を15℃で添加した。15℃で16時間撹拌した後、得られた無色の溶液を水(400mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~35%のEtOAc)により精製して、493.5(0.45g)を油として、及び493.5a(3.35g)を油として得た。
493.5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.39-7.30 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.83 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (br d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.79-2.52 (m, 2H),1.96-1.72 (m, 6H), 1.70-1.56 (m, 7H), 1.46-1.30 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 5H),1.06-0.97 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 3H).
494.5a:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.36-7.31 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H),3.57-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.12(br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.87-1.54 (m, 12H), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.22-0.96 (m, 12H),0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 1H), 0.67 (s, 3H).
493.5(0.4g、0.855mmol)のEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(湿潤、10%、0.4g)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(50psi)下、25℃で12時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×15mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(DCM中0~10%のMeOH)により精製して、493.6(322mg)を固体として得て、これをフラッシュカラム(DCM中0~10%のMeOH)により精製して、493.6(96mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.73 (br s, 1H), 2.68-2.57 (m,1H), 1.99-1.75 (m, 5H), 1.74 (br s, 2H), 1.60 (br dd, J = 13.2, 17.2 Hz, 5H), 1.51-1.31(m, 8H), 1.28-0.99 (m, 12H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.70-0.62 (m, 3H).
5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(139mg、0.762mmol)のトルエン(2mL)溶液に、493.6(96mg、0.254mmol)、Cs2CO3(248mg、0.762mmol)、及びBINAP(31.5mg、0.0508mmol)をN2下で添加した。25℃で20分間撹拌した後、Pd(OAc)2(11.4mg、0.0508mmol)を添加した。110℃で16時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~80%のEtOAc)により精製して、493(30mg)を固体として得て、さらにこれをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:35%、終了B:35%;流量(ml/分):60)により精製して、493(4.3mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H),4.02 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 3H),2.72 (s, 1H), 1.93-1.73 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.52-1.29 (m, 10H), 1.28-1.11(m, 8H), 1.07 (br s, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%,MSESI C30H44N3O[M-H2O+H]+に対する計算値462,実測値471;C30H46N3O2[M+H]+に対する計算値480,実測値480;C30H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値502,実測値502.
492.2の合成
NaH(4.95g、60%、124mmol)のDMSO(100mL)及びTHF(100mL)溶液に、ヨードトリメチル-スルファン(25.3g、124mmol)をN2下、0℃で30分かけて添加した後、494.1(30g、104mmol)のDMSO(100mL)溶液を添加した。25℃でさらに3時間撹拌した後、得られた懸濁液を氷水(500mL)に注ぎ、20分間撹拌し、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、494.2(28g)を油として得た。
EtOH(500mL)にNa(23.6g、594mmol)をN2下、25℃で数回のバッチにわけて添加する。25℃で30分間撹拌した後、494.2(30g,99.1mmol)を25℃で添加した。65℃で16時間撹拌した後、得られた溶液を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、494.3(8.7g、25.2%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.53(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.43 (br dd, J = 8.8, 19.1Hz, 1H), 2.09 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.97-1.59 (m, 6H), 1.57-1.14 (m, 16H), 1.10-0.93(m, 4H), 0.84 (s, 3H).
[トリフェニル(プロピル)-λ-ホスファニル]-λ-ブロモアニド(16.5g、42.9mmol)のTHF(70mL)懸濁液に、t-BuOK(4.80g、42.9mmol)をN2下、25℃で添加した。60℃で1時間撹拌した後、THF(20mL)中の494.3(5g、14.3mmol)を添加した。60℃で16時間撹拌した後、得られた溶液をNH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5%のEtOAc)により精製して、494.4(2.3g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.00(br t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.67 (s, 1H),2.36 (br dd, J = 8.8, 16.6 Hz, 1H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.53-1.27(m, 9H), 1.25-1.10 (m, 7H), 0.96-0.89 (m, 7H), 0.84 (s, 3H).
494.4(2.2g、5.87mmol)のTHF(30mL)溶液に、BH3/Me2S(2.92mL、10M、29.3mmol)をN2下、25℃で滴下した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を冷却し、0℃のEtOH(3.41mL、58.7mmol、0.79g/mL)でクエンチし、NaOH(11.7mL、5M、58.7mmol)を滴下した。添加後、内部温度が上昇しなくなるまで、H2O2(11.7mL、10M、117mmol)をゆっくり添加し、内部温度を0℃未満に維持した。混合物をNa2S2O3水溶液(30mL、飽和)に注ぎ、30分間撹拌し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合一した有機溶液を水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、494.5(2.2g)を油として得た。
494.5(2.20g、5.60mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(4.74g、11.2mmol)を25℃で添加した。25℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3(50mL)及びNa2S2O3(50mL、飽和)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をNaHCO3(100mL)、Na2S2O3(100mL、飽和)、及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、494.6(1.30g、60%)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.53 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.02-1.77 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.49-1.16(m, 15H), 1.07-0.96 (m, 4H), 0.93 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESIC25H41O2 [M-H2O+H]+に対する計算値373.3実測値373.3.
494.6(800mg、2.04mmol)のトルエン(15mL)溶液に、TsOH(17.5mg、0.102mmol)、1-フェニルメタンアミン(1.09g、10.2mmol)、及びTi(OCH2CH3)4(2.32g、10.2mmol)を添加した。110℃で16時間撹拌した後、MeOH(10mL)及び水素化ボランナトリウム(627mg、16.6mmol)を25℃で一度に添加した。25℃で16時間撹拌した後、得られた溶液を水(50mL)に注ぎ、濾過した。水相をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)により精製して、494.7(800mg)を油として得た。
494.7(800mg、1.66mmol)のEtOH(50mL)溶液に、Pd/C(乾燥、400mg)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。H2(50psi)下、25℃で16時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、THF(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、494.8(480mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.12-1.64 (m, 8H),1.64-1.31 (m, 13H), 1.30-1.16 (m, 9H), 1.15-0.84 (m, 7H), 0.72 (s, 3H).
5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(65.1mg、0.356mmol)のトルエン(2mL)溶液に、494.8(200mg、0.510mmol)、Cs2CO3(498mg、1.52mmol)、及びBINAP(62.7mg、0.101mmol)をN2下で添加した。25℃で20分間撹拌した後、Pd(OAc)2(22.6mg、0.101mmol)を添加した。110℃で16時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)により精製して、494(30mg)及び495(50mg、19.9%)をいずれも固体として得た。さらにSFC(カラムDAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm、5um);調整溶媒0.1%NH3H2O ETOH、開始B25%;終了B25%、勾配時間(分);100%B保持時間(分)、流量(ml/分)60)により494(30mg、0.0607mmol)を精製して、494(5.4mg、2%)を固体として得た。
494:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.95 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 8.5Hz, 1H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.30 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),2.76 (s, 1H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 10H), 1.29-1.03 (m, 10H), 1.02-0.93(m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MSESI C31H46N3O [M-H2O+H]+に対する計算値476.3実測値476.3.
495:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.95 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 3.98 (br d, J=9.3 Hz,1H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.47-3.30 (m, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.98-1.56 (m, 9H),1.50-1.05 (m, 19H), 1.01-0.79 (m, 6H), 0.58 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C31H46N3O[M-H2O+H]+に対する計算値476.3 実測値476.3.
213(370mg、0.815mmol)のEtOH(20mL)溶液に、Pd-C(乾燥、200mg)及び1滴のNH3H2Oを添加した。H2(50psi)下、50℃で48時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、496.1(300mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.42-3.36(m, 5H), 2.35 (s, 1H), 2.10-1.51 (m, 12H), 1.50-1.20 (m, 11H), 1.20-0.93 (m, 8H),0.87-0.64 (m, 4H).
496.1(200mg、0.55mmol)、3-ブロモベンゾニトリル(198mg、1.09mmol)、BINAP(34.2mg、0.055mmol)、及びCs2CO3(355mg、1.09mmol)のトルエン(5mL)溶液に、Pd(OAc)2(12.3mg、0.055mmol)をN2下で添加した。120℃で18時間撹拌した後、得られた溶液に水(10mL)を添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム(PE中10%~30%のEtOAc)により精製して、496(73mg)を油として得て、さらにこれをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:30%、終了B:30%)により精製して、496(33.8mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.26(t, J = 8Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.41-3.34(m, 5H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.93-1.50 (m, 12H), 1.50-1.10 (m, 12H),1.10-0.96 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 6H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H45N2O2[M+H]+に対する計算値465 実測値465.
214(625mg、1.37mmol)のEtOH(20mL)溶液に、Pd/C(乾燥、200mg)及び1滴のNH3H2Oを添加した。H2(50psi)下、50℃で48時間撹拌した後、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、497.1(520mg)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.42-3.34(m, 5H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.98-1.51 (m, 10H), 1.50-1.17 (m, 11H),1.16-0.88 (m, 8H), 0.77-0.54 (m, 4H).
497.1(200mg、0.55mmol)、3-ブロモベンゾニトリル(198mg、1.09mmol)、BINAP(34.2mg、0.055mmol)、及びCs2CO3(355mg、1.09mmol)のトルエン(5mL)溶液に、Pd(OAc)2(12.3mg、0.055mmol)をN2下、25℃で添加した。120℃で18時間撹拌した後、得られた溶液を水(10mL)で処理し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相を水(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~30%のEtOAc)により精製して、497(100mg)を油として得て、さらにこれをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm、5um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:35%、終了B:35%)、次いでHPLC分離(カラム:Xtimate C18 150*40mm*10um、調整溶媒:水(0.225%FA)-ACN、開始B:93、終了B:97)により精製して、497(26.2mg、48%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.16(t, J = 8Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.41-3.31(m, 6H), 2.61 (s, 1H), 1.89-1.51 (m, 10H), 1.50-1.25 (m, 9H), 1.21-0.81 (m, 10H),0.60 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%,MS ESI C30H45N2O2[M+H]+に対する計算値465 実測値465.
498.1の合成
THF(80mL)中のMePPh3Br(20g、56.2mmol)の混合物に、t-BuOK(6.30g、56.2mmol)をN2下、25℃で添加した。50℃で30分間撹拌した後、THF(15mL)中の493.4(8.5g、22.5mmol)を50℃で少しずつ添加した。50℃で3時間撹拌した後、15℃の10%NH4Cl水溶液(200mL)で反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により2回精製して、498.1(8g、94.1%、HNMRによるC3エピマー6.6%含有)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH4.87-4.82 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.11-1.97(m, 4H), 1.84-1.55 (m, 8H), 1.49-1.32 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 9H), 1.07-0.97 (m,5H), 0.55 (s, 3H).
498.1(8g、21.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、BH3Me2S(6.39mL、10M、63.9mmol)を0℃で添加した。20℃で3時間撹拌した後、25℃でEtOH(15mL)、0℃でNaOH(42.6mL、5M、213mmol)、ゆっくりH2O2(27.6mL、276mmol、10M)により反応物を順次処理した。70℃で1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合一した有機層をNa2S2O3(100mL、飽和)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、498.2(7.5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.73-3.51 (m, 2H), 3.63-3.38 (m, 5H), 2.04 (s, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.69-1.48(m, 6H), 1.45-1.22 (m, 9H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.14-0.98(m, 5H), 0.94-0.81 (m, 3H), 0.70-0.65 (m, 3H).
498.2(2g、5.09mmol)のDCM(20mL)溶液に、PPh3(1.71g、6.51mmol)及びNBS(1.16g、6.51mmol)を0℃で添加した。25℃で2時間撹拌した後、反応物を水(20mL)に添加し、DCM(2×20mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)により精製して、498.3(1.5g、64.9%、HNMRによるC3エピマー7%含有)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.53 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.42 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.67-1.46(m,9H), 1.45-1.31 (m, 7H), 1.30-1.08 (m, 7H), 0.98-0.78 (m, 7H), 0.70-0.65 (m, 3H).
498.3(1.3g、2.85mmol)及びCs2CO3(1.85g、5.70mmol)のDMF(8mL)溶液に、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(530mg、5.70mmol)をN2下、25℃で添加した。80℃で16時間撹拌した後、反応を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、498.4(1g、HNMRによるC3エピマー8%含有)及び498.5(500mg)をいずれも固体として得た。
498.4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.56 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.69 (s, 1H), 1.94-1.68 (m,9H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.31-1.18 (m, 7H), 1.16-0.95 (m, 8H),0.91-0.81 (m, 1H).LC-ELSD/MS 純度66.5%,MS ESI C29H44N3O[M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450.
498.5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.69 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.75 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.66-6.63 (m,1H), 4.38 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.96(dd, J=10.4, 13.4 Hz, 1H), 3.57-3.40 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 5H), 1.67-1.54 (m, 3H),1.48-1.32 (m, 8H), 1.15-1.00 (m, 7H), 0.85-0.73 (m, 6H), 0.70 (s, 1H).LC-ELSD/MS純度33.5%;MS ESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450.
SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um)、調整溶媒:0.1%NH3H2O ETOH、開始B:40%、終了B:40%、流量(ml/分):70)により498.4(1g、2.13mmol)を分離して、498(Rt=3.387分、580mg、38.9%)及び499(Rt=2.535分、340mg、22.8%)を得た。
498:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH7.42-7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.38 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H),3.95 (dd, J=10.7, 13.4 Hz, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H),1.87-1.70 (m, 5H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.45-1.18 (m, 13H), 1.16-1.00(m, 7H), 0.83-0.73 (m, 6H).LC-ELSD/MS 純度99%;MS ESI C27H38N3[M+H-H2O-EtOH]+に対する計算値404,実測値404;C29H44N3O[M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.分析SFC 100%de
499:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40(s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (dd, J=4.1, 13.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=9.8,13.6 Hz, 1H), 3.56-3.38 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.01 (br s, 1H),1.93-1.86 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 3H), 1.67-1.55 (m, 3H), 1.50-1.32 (m, 9H), 1.27-1.16(m, 5H), 1.15-0.99 (m, 6H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%;MSESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.分析SFC 98% de
500:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.56(s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.46 (dd, J=5.2, 13.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=10.9, 13.6 Hz,1H), 3.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J=9.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.18 (br s, 1H),1.84 (br s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 7H), 1.21 (t, J=7.0Hz, 5H), 1.16-0.96 (m, 7H), 0.86-0.78 (m, 6H).LC-ELSD/MS 純度99%;MS ESI C29H44N3O[M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.分析SFC 100% de
501:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.56(s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.56-3.38(m, 4H), 2.69 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 5H), 1.70-1.59 (m, 7H), 1.59-1.34 (m, 8H),1.31-1.16 (m, 3H), 1.15-0.99 (m, 7H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%;MS ESI C29H44N3O [M+H-H2O]+に対する計算値450,実測値450;C29H45N3O2Na[M+Na]+に対する計算値490,実測値490.分析SFC 100% de
5mM GABAの存在下でのラット脳皮質膜を使用した[35S]-t-ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが記載されている(Gee et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinson et al,Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin,A.H et al.,Mol.Pharmacol.1989,35,189-194)。
SyncroPatch 384PE(Nanion,Germany)自動パッチクランププラットフォームを使用して、α1β2γ2及びα4β3δのサブユニットで構成されるヒトGABAA受容体を安定発現するヒト胎児腎細胞から記録を取得した。140mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mMグルコース、及び0.1%DMSOを含有する細胞外溶液に細胞を含浸した。溶液は、NaOHでpH7.4に維持し、かつ300mOsm/Lに維持した。組換え細胞株の実験には多孔(4X)中抵抗(2~3MΩ)のチップを使用する。採取したら、各実験の開始時にチップに添加するまで、最低振盪速度200rpmのセルホテル内の10℃に設定した細胞外溶液中に細胞を保存する。90mM KCl、50mM KF、1.5mM MgCl2、11.1mM EGTA、及び10mM HEPES、2mM NaATPを含有する、KOHでpH7.2に維持された細胞内溶液を使用して、全細胞パッチクランプ記録を作成した。電流をリーク補正し(P/2リーク補正プロトコルを使用)、5kHzでサンプリングする。-120mVで細胞をクランプした。安定なベースラインを確立した後、速度10μl/秒で最大濃度以下のGABA(α1β2γ2を発現する細胞では3~5μM、α1β2γ2を発現する細胞では10μM)を適用し、直後にGABA+化合物(10μl/秒)を細胞あたり単一化合物濃度で適用した。化合物は、6種の濃度(0.029、0.12、0.47、1.88、7.5、及び30μM)で、濃度あたりn=8~12細胞で試験した。GABA+化合物後のピーク電流振幅をGABA単独後のピーク電流振幅で除算することにより化合物の効果を決定した。EC50値及びEmax値は、各濃度の平均値から決定した。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、反する記載がない限り、または文脈から特に明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。ある群の1つ以上の構成要素間に「または」を含む請求項または記載は、それに反する記載のない限り、または文脈から特に明らかでない限り、1つ、2つ以上、またはすべての群要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する場合に満たされるとみなされる。本発明は、群のちょうど1つの構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。本発明は、群の2つ以上またはすべての構成要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれ以外の方法で関連する実施形態を含む。
Claims (129)
- 式(I):
Lは
(式中、AはC17との結合点を表す)からなる群より選択され;
Xは、-C(O)N(R55a)(R55b)、-N(R55a)(R55b)、-N(R55b)C(O)(R55a)、及びR55cからなる群より選択され;
RYは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロアルキル、または非置換アルキルであり;
R55cは、炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールであり;
R55a及びR55bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、2つのRA1基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
あるいは、R55a及びR55bは、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、及びR12bのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-C(=O)RA1、-C(=O)ORA1、-C(=O)SRA1、-C(=O)N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)N(RA1)2、-OC(=O)SRA1、-OS(=O)2RA1、-OS(=O)2ORA1、-OS(=O)2N(RA1)2、-N(RA1)C(=O)RA1、-N(RA1)C(=NRA1)RA1、-N(RA1)C(=O)ORA1、-N(RA1)C(=O)N(RA1)2、-N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2、-N(RA1)S(=O)2RA1、-N(RA1)S(=O)2ORA1、-N(RA1)S(=O)2N(RA1)2、-SC(=O)RA1、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-S(=O)2RA1、-S(=O)2ORA1、または-S(=O)2N(RA1)2であり、RA1の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、あるいは、R11aとR11bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R12aとR12bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R4aとR4bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R7aとR7bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか;R2aとR2bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか、R1aとR1bが連結されてオキソ(=O)基を形成し;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R5は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R6a及びR6bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aとR6bが連結されてオキソ(=O)基を形成し;
RDは独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、または硫黄保護基(硫黄結合時)から選択され;
R18は、置換または非置換アルキルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
qは、0~5の整数であり;
ただし、化合物は
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(I-I)
R15a、R15b、R16a、及びR16bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORC3、-N(RC3)2、-SRC3、-C(=O)RC3、-C(=O)ORC3、-C(=O)SRC3、-C(=O)N(RC3)2、-OC(=O)RC3、-OC(=O)ORC3、-OC(=O)N(RC3)2、-OC(=O)SRC3、-OS(=O)2RC3、-OS(=O)2ORC3、-OS(=O)2N(RC3)2、-N(RC3)C(=O)RC3、-N(RC3)C(=NRC3)RC3、-N(RC3)C(=O)ORC3、-N(RC3)C(=O)N(RC3)2、-N(RC3)C(=NRC3)N(RC3)2、-N(RC3)S(=O)2RC3、-N(RC3)S(=O)2ORC3、-N(RC3)S(=O)2N(RC3)2、-SC(=O)RC3、-SC(=O)ORC3、-SC(=O)SRC3、-SC(=O)N(RC3)2、-S(=O)2RC3、-S(=O)2ORC3、または-S(=O)2N(RC3)2であり、RC3の各存在が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)、硫黄保護基(硫黄結合時)から選択されるか、R15aとR15bが連結されてオキソ(=O)基を形成するか、R16aとR16bが連結されてオキソ(=O)基を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - Xが、-N(R55b)C(O)(R55a)である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、-N(R55a)(R55b)である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、-C(O)N(R55a)(R55b)である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R55aが、水素またはメチルであり、R55bが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R55a及びR55bが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R55a及びR55bが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R55a及びR55bが、それぞれ独立して、置換カルボシクリル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくともR55aまたはR55bが、水素以外である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R55a及びR55bが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、
であり;
式中:
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~11から選択される整数である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。 - R55a及びR55bが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、
であり;
式中:
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~3から選択される整数である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。 - R55a及びR55bが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、
であり;
式中:
Raの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~5から選択される整数である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。 - R55a及びR55bが、介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R55a及びR55bが、介在原子と一緒になって、
からなる群より選択される、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
式中:
Raの各存在は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~10から選択される整数である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。 - R55a及びR55bが、介在原子と一緒になって、
からなる群より選択される、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
式中:
Raの各存在は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORD4、-N(RD4)2、-C(=O)RD4、-C(=O)ORD4、-C(=O)N(RD4)2、-OC(=O)RD4、-OC(=O)ORD4、-N(RD4)C(=O)RD4、-OC(=O)N(RD4)2、-N(RD4)C(=O)ORD4、-S(=O)2RD4、-S(=O)2ORD4、-OS(=O)2RD4、-S(=O)2N(RD4)2、または-N(RD4)S(=O)2RD4、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C2-6アルケニル、置換もしくは非置換C2-6アルキニル、置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C5-10アリール、置換もしくは非置換5~10員ヘテロアリールであり;
RD4の各存在は、独立して、水素、置換または非置換C1-6アルキル、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C3-6カルボシクリル、置換または非置換3~6員ヘテロシクリル、置換または非置換C5-10アリール、置換または非置換5~10員ヘテロアリール、酸素保護基(酸素結合時)、窒素保護基(窒素結合時)窒素保護基であるか、あるいは2つのRD4基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成し;
pは、0~10から選択される整数である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。 - Xが、R55cである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R55cが、置換もしく非置換フェニル、またはヘテロアリール環に少なくとも1個の窒素を含む炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~11及び28のいずれか1項に記載の化合物。
- R55cが、置換もしくまたは非置換フェニル、またはピリジル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、及びオキサゾリルからなる群より選択される炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~11及び28~29のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、R19に対してシス位置にある水素である、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、R19に対してトランス位置にある水素である、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、R19に対してシス位置にあるメチルである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、R19に対してトランス位置にあるメチルである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。
- R55cが、置換もしくまたは非置換フェニル、またはヘテロアリール環に少なくとも1個の窒素を含む炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項42に記載の化合物。
- R55cが、置換もしく非置換フェニル、またはピリジル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、及びオキサゾリルからなる群より選択される炭素結合置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項42または43に記載の化合物。
- R19が、水素または置換もしくは非置換アルキルである、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、水素または置換C1-6アルキルである、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、-CH2OCH3である、請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、水素または非置換C1-6アルキルである、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、非置換C1-6アルキルである、請求項1~45及び48のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、メチルである、請求項1~45及び48~49のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、エチルである、請求項1~45及び48~49のいずれか1項に記載の化合物。
- R18が、非置換アルキルである、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物。
- R18が、非置換C1-6アルキルである、請求項1~52のいずれか1項に記載の化合物。
- R18が、メチルである、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物。
- R18が、エチルである、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物。
- R18が、置換アルキルである、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物。
- RDが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または置換もしくは非置換カルボシクリルである、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物。
- RDが、それぞれ独立して、水素、オキソ、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換カルボシクリルである、請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物。
- RDが、独立して、水素、オキソ、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはシクロプロピルである、請求項1~58のいずれか1項に記載の化合物。
- R19が、水素、メチル、エチル、またはメトキシメチルである、請求項64に記載の化合物。
- R3aが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、請求項1~68のいずれか1項に記載の方法。
- R3aが、置換または非置換C1-6アルキルである、請求項1~69のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、置換C1-6アルキルである、請求項1~70のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、非置換C1-6アルキルである、請求項1~70のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルである、請求項1~70及び72のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、メチルである、請求項1~70及び72~73のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、-CH2OCH3またはCH2OCH2CH3である、請求項1~71のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、-CH2C3H5である、請求項1~71のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換カルボシクリルである、請求項1~68のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~68のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、置換または非置換カルボシクリルである、請求項1~68及び77~78のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、シクロプロピルである、請求項1~68及び77~79のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORF6、-OC(=O)RF6、-N(RF6)2、または-N(RF6)C(=O)RF6であり、式中、RF6の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、または2つのRF6基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bがいずれも水素である、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aとR4bが連結されてオキソ(=O)基を形成する、請求項1~80のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bが、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bが、独立して、水素または置換アルキルである、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bが、独立して、水素または非置換アルキルである、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bがいずれも水素である、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6aがハロゲンまたはアルキルであり、R6bが水素である、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bがいずれもハロゲンである、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R6a及びR6bがいずれもアルキルである、請求項1~87のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORF6、-OC(=O)RF6、-N(RF6)2、または-N(RF6)C(=O)RF6であり、式中、RF6の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、または2つのRF6基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7a及びR7bがいずれも水素である、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R7aとR7bが連結されてオキソ(=O)基を形成する、請求項1~94のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORF6、-OC(=O)RF6、-N(RF6)2、または-N(RF6)C(=O)RF6であり、式中、RF6の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、または2つのRF6基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bがいずれも水素である、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aとR11bが連結されてオキソ(=O)基を形成する、請求項1~101のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-ORE5、-OC(=O)RE5、-OS(=O)2ORE5、-N(RE5)2、または-N(RE5)C(=O)RE5、-N(RE5)S(=O)2RE5、-N(RE5)S(=O)2ORE5であり、式中、RE5の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRE5基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORF6、-OC(=O)RF6、-N(RF6)2、または-N(RF6)C(=O)RF6であり、式中、RF6の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか、または2つのRF6基が介在原子と一緒になって置換または非置換複素環を形成する、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bが、独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bがいずれも水素である、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R12a及びR12bが連結されてオキソ(=O)基を形成する、請求項1~108のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~115のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~115のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a及びR1bがいずれも水素である、請求項1~117のいずれか1項に記載の化合物。
- R2a及びR2bが、独立して、水素、-OH、または置換もしくは非置換C1-6アルキルである、請求項1~118のいずれか1項に記載の化合物。
- R2a及びR2bのそれぞれが、独立して、水素、-OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、またはC1-6アルコキシハロである、請求項1~118のいずれか1項に記載の化合物。
- R2a及びR2bがいずれも水素である、請求項1~120のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~121のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- CNS関連障害の治療を必要とする対象に請求項1~121のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で投与することを含む、前記対象のCNS関連障害を治療する方法。
- 前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶及び/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、薬物乱用障害及び/または離脱症候群、耳鳴り、またはてんかん重積状態である、請求項123に記載の方法。
- 前記CNS関連障害がうつ病である、請求項123に記載の方法。
- 前記CNS関連障害が産後うつ病である、請求項123に記載の方法。
- 前記CNS関連障害が大うつ病性障害である、請求項123に記載の方法。
- 前記大うつ病性障害が中等度の大うつ病性障害である、請求項127に記載の方法。
- 前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、請求項127に記載の方法。
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