TW202114700A - 用於治療cns病症之組合物及方法 - Google Patents

用於治療cns病症之組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本文提供一種式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或XI化合物：

Description

用於治療CNS病症之組合物及方法
大腦興奮性經定義為動物覺醒(在昏迷至痙攣範圍內之連續區)程度，且藉由多種神經傳遞素調控。一般而言，神經傳遞素負責調控離子跨越神經元膜之傳導。休息時，神經元膜具有約-70 mV之電位(或膜電壓)，細胞內部相對於細胞外部為負的。電位(電壓)為跨神經元半透膜之離子(K+ 、Na+ 、Cl- 、有機陰離子)平衡的結果。神經傳遞素儲存於突觸前囊泡中且在神經元動作電位影響下釋放。當釋放至突觸間隙時，諸如乙醯膽鹼之興奮性化學傳遞素將引起膜去極化(例如電位自-70 mV變成-50 mV)。此作用藉由突觸後菸鹼受體介導，該等突觸後菸鹼受體藉由乙醯膽鹼刺激以增加對Na+ 離子之膜滲透性。降低之膜電位呈突觸後動作電位形式刺激神經元興奮性。
在GABA受體複合物(GRC)之情況下，對大腦興奮性之作用係由γ-胺基丁酸(GABA)，即神經傳遞素介導。GABA對整體大腦興奮性具有深遠影響，因為大腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞素。GABA藉由調控氯離子跨神經元膜之傳導來調控個體神經元之興奮性。GABA與其在GRC上之識別位點相互作用以促進氯離子沿著GRC之電化學梯度向下流至細胞中。此陰離子含量之胞內增加引起跨膜電位超極化，使得神經元更不易於興奮輸入，亦即，降低神經元興奮性。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，大腦興奮性及覺醒程度愈低。
有文獻充分證明，GRC負責介導焦慮、癲癇發作及鎮靜。因此，GABA及如同GABA起作用或促進GABA作用之藥物(例如治療學上適用的巴比妥酸鹽(barbiturate)及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調控位點相互作用而產生其治療學上適用的作用。累積之證據現指示，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位點以外，GRC含有神經活性類固醇之獨特位點。參見例如Lan, N. C.等人, Neurochem. Res. (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可內源性地存在。最有效的內源性神經活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質酮之代謝物。此等類固醇代謝物改變大腦興奮性之能力於1986年得到公認(Majewska, M. D.等人,Science 232:1004-1007 (1986)；Harrison, N. L.等人,J Pharmacol. Exp. Ther . 241:346-353 (1987))。
需要用作大腦興奮性調節劑以及用於預防及治療CNS相關疾病之藥劑的新穎且改良的化合物。本文所描述之化合物、組合物及方法正是針對此目的。
本文提供設計成例如用作GABA調節劑之化合物。在一些實施例中，預想此類化合物可用作治療CNS相關病症之治療劑。
在一態樣中，本文提供一種式I 化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式II 化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，該式II 化合物為式IIIa 或IIIb 化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式V 化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式VIa 或VIb 化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式VII 化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在另一態樣中，本文提供一種式VIII 化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式IX 化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一態樣中，本文提供一種式X 化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一個態樣中，本文提供本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)的醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物係以治療有效量提供。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在一些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一些實施例中，該化合物係選自由本文中表 1 中鑑別之化合物組成之群。
在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，預期此類化合物具有CNS活性。
因此，在另一態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明之化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該化合物係經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，該化合物係經口投與。在某些實施例中，該化合物係長期投與。在某些實施例中，該化合物係例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年6月27日申請之美國臨時申請案第62/867,618號之權益，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文大體描述，本發明提供例如經設計以充當GABAA 受體調節劑之化合物。在某些實施例中，設想此類化合物可用作治療CNS相關病症(例如，如本文所描述之病症，例如抑鬱症，諸如產後抑鬱症或嚴重抑鬱症)之治療劑。 定義  化學定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics 第75版內封面之元素週期表(CAS版)來鑑別，且特定官能基大體上如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構體，例如立體異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高效液相層析(HPLC)及使對掌性鹽形成及結晶；或較佳的異構體可藉由不對稱合成製備。參見例如Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen,等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel,編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所描述之化合物。
「立體異構體」：亦應理解，具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列方面不同的化合物稱為「異構體」。其原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。不互為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且互為不可重疊之鏡像的異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體之特徵可為其不對稱中心之絕對構形且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所用，純對映異構化合物實質上不含化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即，對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構性純」或「純對映異構體」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之該對映異構體。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量。
在本文提供之組合物中，對映異構性純化合物可與其他活性或非活性成分一起存在。舉例而言，包含對映異構性純R位/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純R化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純R-化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量%之R-化合物及至多約5重量%之S-化合物。舉例而言，包含對映異構性純S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純S-化合物可例如包含以該化合物總重量計至少約95重量%之S-化合物及至多約5重量%之R-化合物。在某些實施例中，活性成分可在幾乎無或無賦形劑或載劑之情況下調配。
術語「非對映異構性純」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之單一非對映異構體。用於測定非對映異構體及對映異構體純度之方法為此項技術中所熟知的。非對映異構體純度可藉由能夠定量地區分化合物與其非對映異構體之任何分析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)測定。
冠詞「一(a/an)」在本文中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)文法對象。舉例而言，「類似物」意謂一個類似物或多於一個類似物。
當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C1-6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
以下術語意欲具有下文提供之含義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
「烷基」係指具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1-20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1-12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1-10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1-9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1-7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」，在本文中亦稱為「低碳數烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)。C1-6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之額外實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及其類似基團。除非另有說明，否則烷基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C1-10 烷基(例如-CH3 )。在某些實施例中，烷基為經取代之C1-10 烷基。常用烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指二個氫經移除以提供二價基團且可經取代或不經取代的烷基。未經取代之伸烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似基團。例示性經取代伸烷基，例如經一或多個烷基(甲基)取代之伸烷基包括(但不限於)經取代之亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )2 -)、經取代之伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代之伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)及其類似基團。當提供用於特定伸烷基之一定範圍或數目之碳時，應理解，該範圍或數目係指直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。伸烷基可經一或多個如本文所描述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)及視情況存在之一或多個碳-碳參鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳參鍵)的直鏈或分支鏈烴基(「C2-20 烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2-10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基)或末端(諸如1-丁烯基)。C2-4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及其類似基團。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及其類似基團。烯基之額外實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及其類似基團。除非另有說明，否則烯基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C2-10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵(例如1、2、3或4個碳-碳參鍵)及視情況存在之一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基(「C2-20 炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2-10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可位於內部(諸如2-丁炔基)或末端(諸如1-丁炔基)。C2-4 炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及其類似基團。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及其類似基團。炔基之額外實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及其類似基團。除非另有說明，否則炔基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C2-10 炔基。
如本文所用之術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其在母鏈中進一步包含1或多個(例如1、2、3或4個)雜原子(例如氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中一或多個雜原子插入母碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子插入碳原子與母分子之間，亦即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係指具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子的基團(「雜C1-6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C1-5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C2-6 烷基」)。除非另有說明，否則雜烷基在各情況下獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C1-10 烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜C1-10 烷基。
「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6、10或14個π電子)之基團，該芳環系統中提供有6至14個環碳原子及零個雜原子(「C6-14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點在芳基環上，且在此等情況下，碳原子數繼續指示芳基環系統中之碳原子數。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、甘菊環(azulene)、苯、
Figure 109121938-004-001-2
(chrysene)、六苯并苯、丙二烯合茀、茀、稠六苯、己二吩(hexaphene)、己二烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、稠八苯(octacene)、辛二吩(octaphene)、辛二烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、戊吩(pentaphene)、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽(pyranthrene)、茹(rubicene)、聯伸三苯及三萘。特定言之，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另有說明，否則芳基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C6-14 芳基。
在某些實施例中，芳基經選自以下之基團中的一或多者取代：鹵基、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、氰基、羥基、C1-8 烷氧基及胺基。
代表性經取代之芳基之實例包括以下
Figure 02_image023
， 其中R56 及R57 中之一者可為氫，且R56 及R57 中之至少一者各獨立地選自C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、4員至10員雜環基、烷醯基、C1-8 烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 、NR58 SO2 R59 、COO烷基、COO芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、SO烷基、SO2 烷基、S芳基、SO芳基、SO2 芳基；或R56 及R57 可接合形成5至8個原子之環狀環(飽和或不飽和)，其視情況含有一或多個選自N、O或S之群的雜原子。R60 及R61 獨立地為氫、C1-8 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環基、C6-10 芳基、經取代之C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或經取代之5員至10員雜芳基。
「稠合芳基」係指其兩種環碳與第二芳基或雜芳基環相同或與碳環基或雜環基環相同的芳基。
「雜芳基」係指5員至10員單環或雙環4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6或10個π電子)之基團，該芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合的環系統，其中連接點在雜芳基環上，且在此等情況下，環成員數目繼續指示雜芳基環系統中環成員之數目。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此等情況下，環成員之數目指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為5員至10員芳環系統，該芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5員至8員芳環系統，該芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員芳環系統，該芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另有說明，否則雜芳基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5員至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5員至14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括(但不限於)氮呯基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括(但不限於)萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image025
其中各Z係選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地為氫、C1-8 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳環系統中具有3至10個環碳原子(「C3-10 碳環基」)及零個雜原子之非芳族環烴基。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3-8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5-10 」碳環基)。例示性C3-6 碳環基包括(但不限於)環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及其類似基團。例示性C3-8 碳環基包括(但不限於)前述C3-6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚烷基(C7 )、雙環[2.2.2]辛烷基(C8 )及其類似基團。例示性C3-10 碳環基包括(但不限於)前述C3-8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H-茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸烷基(C10 )及其類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「碳環基」亦包括其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在碳環基環上，且在此等情況下，碳數繼續指示碳環系統中之碳數。除非另有說明，否則碳環基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C3-10 碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C3-10 碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C3-10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-10 環烷基」)。C5-6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C5 )。C3-6 環烷基之實例包括前述C5-6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3-8 環烷基之實例包括前述C3-6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另有說明，否則環烷基在各情況下獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C3-10 環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C3-10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3員至10員非芳環系統之基團，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3員至10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，價數允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括：其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點在碳環基或雜環基環上；或其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點在雜環基環上，且在此等情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環系統中之環成員之數目。除非另有說明，否則雜環基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3員至10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3員至10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員非芳環系統，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5員至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至8員非芳環系統，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至6員非芳環系統，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜環基」)。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括(但不限於)氮雜環丙烷基(azirdinyl)、氧雜環丙烷基(oxiranyl)、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基及硫雜環丁基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基以及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有四個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)三氮雜環己烷基(triazinanyl)。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括(但不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括(但不限於)氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。與C6 芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環)包括(但不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及其類似基團。與芳基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4至7員非芳環基，例如但不限於嗎啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。特定實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」在用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已由氮、氧或硫雜原子置換。雜可應用於上文所描述之烴基中之任一者，諸如具有1至5個及尤其具有1至3個雜原子的烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環基；芳基，例如雜芳基；環烯基，例如環雜烯基；及其類似基團。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 如本文所定義為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。「烷醯基」為其中R20 為除氫外之基團的醯基。代表性醯基包括(但不限於)甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6-10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-C(O)-(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R21 為經鹵基或羥基取代之C1-8 烷基；或C3-10 環烷基、4員至10員雜環基、C6-10 芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1與4個碳原子。
在某些實施例中，R29 為具有1個或更多個取代基，例如1至5個取代基，且尤其1至3個取代基，尤其1個取代基之基團，該取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6-10 芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環基、鹵素、5員至10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。例示性『經取代烷氧基』包括(但不限於) -O-(CH2 )t (C6-10 芳基)、-O-(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t為0至4之整數，且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。特定例示性『經取代之烷氧基』為-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指式-N(R38 )2 胺基，其中R38 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，其中R38 中之至少一者不為氫。在某些實施例中，各R38 係獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-8 烯基、C3-8 炔基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環基或C3-10 環烷基、或經鹵基或羥基取代之C1-8 烷基、經鹵基或羥基取代之C3 -8 烯基、經鹵基或羥基取代之C3-8 炔基、或-(CH2 )t (C6-10 芳基)、-(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3-10 環烷基)或-(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t為0與8之間的整數，其中之各者經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基；或兩個R38 基團接合形成伸烷基。
例示性「經取代之胺基」包括(但不限於) -NR39 -C1-8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6-10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t為0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地表示H或C1-8 烷基；且存在之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且所在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵基、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。為避免疑問，術語『經取代之胺基』包括如下文所定義之基團烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代之烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、二烷胺基及經取代之二烷胺基。經取代之胺基涵蓋單取代胺基及二取代胺基兩者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵基為氟基或氯基。
「鹵烷基」係指烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵烷基包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及其類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基(thioketo)」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」，不論是否位於術語「視情況」之前，均意謂存在於基團(例如碳或氮原子)上的至少一個氫經容許取代基(例如取代時產生穩定化合物，例如不會自發地經歷諸如重排、環化、消除或其他反應之轉化的化合物的取代基)置換。除非另有指示，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有容許取代基、引起穩定化合物形成之本文所描述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此等組合以得到穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數且引起穩定部分形成之如本文所描述之任何適合取代基。
例示性碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 -14 芳基及5員至14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或碳原子上之兩個成對氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換；
Raa 在各情況下係獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3員至14員雜環基、C6-14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Raa 基團接合形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rbb 在各情況下係獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3員至14員雜環基、C6-14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Rbb 基團接合形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rcc 在各情況下係獨立地選自氫、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3員至14員雜環基、C6-14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Rcc 基團接合形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rdd 在各情況下係獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3員至10員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或兩個成對Rdd 取代基可接合形成=O或=S；
Ree 在各情況下係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3員至10員雜環基及3員至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；
Rff 在各情況下係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3員至10員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基，或兩個Rff 基團接合形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；且
Rgg 在各情況下獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)(C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 -C(=S)N(C1-6 烷基)2 、C(=S)NH(C1-6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)2 (C1-6 烷基)、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3員至10員雜環基、5員至10員雜芳基；或兩個成對Rgg 取代基可接合形成=O或=S；其中X- 為相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為與陽離子四級胺基結合以便維持電子電中性之帶負電基團。例示性相對離子包括鹵化物離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及其類似離子)。
此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式 及申請專利範圍 中。本發明並不意欲以任何方式受取代基之上述例示性清單限制。 其他定義
如本文所用，術語「調節」係指抑制或增強GABAA 受體功能。「調節劑」(例如調節劑化合物)可為例如GABAA 受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之監管機構或除美國外之國家的對應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性之本發明化合物之鹽。詳言之，此類鹽無毒，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子性相對離子。此等陽離子例示為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子。參見例如Berge等人,J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑的無治療活性之化合物。一種用於製造前藥之方法為設計在生理條件下於所靶向之活體內作用位點處水解或裂解而顯現所需分子且隨後產生其治療作用的選定部分。在某些實施例中，前藥藉由個體之酶活性轉化。
在一替代實施例中，本發明提供本文所描述之化合物之前藥，其中前藥包括在C3羥基上之可裂解部分，如本文中描繪之式中所描繪。
「互變異構體」係指作為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸形式及硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
預期投與之「個體」包括(但不限於)人類(亦即，任何年齡之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體為人類(「人類個體」)。在某些實施例中，個體為非人類動物。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基為氧保護基(亦稱為羥基保護基)。氧保護基包括(但不限於) -Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等保護基，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性氧保護基包括(但不限於)甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苯甲基(Bn)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)及甲苯磺酸酯基(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(亦稱為巰基保護基)。硫保護基包括(但不限於) -Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等基團，該文獻以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為胺基保護基(在本文中亦稱為氮保護基)。胺基保護基包括(但不限於) -OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)ORaa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-S(=O)2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3員至14員雜環基、C6-14 芳基及5員至14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。胺基保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等保護基，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性胺基保護基包括(但不限於)醯胺基(例如-C(=O)Raa )，其包括(但不限於)甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基(例如-C(=O)ORaa )，其包括(但不限於)胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸第三丁酯(BOC)及胺基甲酸苯甲酯(Cbz)；磺醯胺基(例如-S(=O)2 Raa )，其包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、甲磺醯胺(Ms)及N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症及病況在本文中可互換地使用。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「治療(treat、treating及treatment)」涵蓋在個體正患有特定疾病、病症或病況時進行的降低疾病、病症或病況之嚴重度，或延遲或減緩疾病、病症或病況之進展的行為(「治療性治療」)，且亦涵蓋在個體開始受指定疾病、病症或病況困擾之前進行的行為。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引起所需生物反應以例如治療CNS相關病症之量，該量足以誘導麻醉或鎮靜。如一般熟習技術者將瞭解，本發明化合物之有效量可視諸如所需生物評估指標、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體年齡、體重、健康狀況及病況之因素而變化。
如本文所用且除非另有說明，否則化合物之「治療有效量」為足以提供治療疾病、病症或病況之治療益處，或延遲或使與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀減至最少的量。化合物之治療有效量意謂治療劑單獨或與其他療法組合提供治療疾病、病症或病況之治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病況的症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
在一替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始受指定疾病、病症或病況困擾之前投與本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。如本文所用，且除非另有說明，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或病況或與疾病、病症或病況相關之一或多個症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂治療劑單獨或與其他藥劑組合提供預防疾病、病症或病況之預防益處的量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。 化合物
應瞭解，本文所描述之式可涉及特定碳原子，諸如C17、C3、C19等。此等涉及的碳原子係根據業界已知且使用之類固醇命名法基於碳原子之位置，如以下所示：
Figure 02_image027
。 舉例而言，C17係指位置17之碳，且C3係指位置3之碳。
在一個態樣中，本文提供一種式I 化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； n為0、1、2或3；且 t為2或3。
在一態樣中，本文提供一種式II 化合物：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R18 為經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3； 其限制條件為當R5 為氫時，R18 不為-CH3 。
在一些實施例中，該式II 化合物為式IIIa 或IIIb 化合物：
Figure 02_image035
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供一種式V 化合物：
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 或R15b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
在一態樣中，本文提供一種式VIa 或VIb 化合物：
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R為2或3； p為2或3；且 n為0、1、2或3。
在一態樣中，本文提供一種式VII 化合物：
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
在一態樣中，本文提供一種式VIII 化合物：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； s為2；且 n為0、1、2或3。
在一態樣中，本文提供一種式IX 化合物：
Figure 02_image045
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
在另一態樣中，本文提供一種式X 化合物：
Figure 02_image047
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image031
表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； q為2；且 n為0、1、2或3。基團 R1a 及 R1b
在一些實施例中，R1a 及R1b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 中之各者獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 中之各者獨立地為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R1a 及R1b 皆為氫。基團 R2a 及 R2b
在一些實施例中，R2a 及R2b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R2a 及R2b 獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 皆為氫。基團 R4a 及 R4b
在一些實施例中，R4a 及R4b 各獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R4a 及R4b 獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R4a 及R4b 皆為氫。基團 R7a 及 R7b
在一些實施例中，R7a 及R7b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R7a 及R7b 獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R7a 及R7b 獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R7a 及R7b 皆為氫。基團 R11a 及 R11b
在一些實施例中，R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R11a 及R11b 獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R11a 及R11b 獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為未經取代之烷基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R11a 及R11b 皆為氫。基團 R12a 及 R12b
在一些實施例中，各R12a 及R12b 獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 或-C(=O)N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R12a 及R12b 獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基或-ORA1 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R12a 及R12b 獨立地為氫、未經取代之C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基或-ORA1 ，其中RA1 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，各R12a 及R12b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R12a 及R12b 皆為氫。基團 R6a 及 R6b
在一些實施例中，各R6a 及R6b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，各R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R6a 及R6b 皆為氫。基團 R15a 及 R15b
在一些實施例中，各R15a 及R15b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R15a 及R15b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各獨立地為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各獨立地為氫或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各獨立地為氫或甲基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R15a 及R15b 皆為氫。基團 R16a 及 R16b
在一些實施例中，各R16a 及R16b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R16a 及R16b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，各R16a 及R16b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，各R16a 及R16b 各獨立地為氫。
在一些實施例中，R16a 及R16b 皆為氫。基團 R3
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R3 為視情況經C1-3 烷氧基取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2 OCH3 或-CH2 OCH2 CH3 。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基或正丙基。
在一些實施例中，R3 為甲基。
在一些實施例中，R3 為乙基。
在一些實施例中，R3 為丙基。基團 R18
在一些實施例中，R18 為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R18 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R18 為經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R18 為未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R18 為甲基。基團 R19
在一些實施例中，R19 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R19 為未經取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R19 為氫。
在一些實施例中，R19 為-CH3 。
在一些實施例中，R19 為氫或甲基。基團 RX 及 / 或基團 RY
在一些實施例中，RX 為鹵基、-OH、-ORQ1 或經取代或未經取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，RX 為-OH。
在一些實施例中，RY 為鹵基或未經取代之烷基。
在一些實施例中，RY 為鹵基或未經取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，RY 為甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，RY 為甲基。
在一些實施例中，RX 為-OH，且RY 為未經取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，RX 為-OH且RY 為甲基。
在一些實施例中，RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環，或經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之C3-7 碳環，或經取代或未經取代之C3-7 雜環。
在一些實施例中，RY 及RX 與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之4員碳環。
在一些實施例中，RY 及RX 與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之4員雜環。
在一些實施例中，4員雜環含有選自N、O及S之雜原子。基團 RQ1
在一些實施例中，RQ1 為未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，RQ1 為甲基。基團 R22
在一些實施例中，R22 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之C3-6 雜環基；其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之C3-6 雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R22 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基；其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 碳環基。
在一些實施例中，R22 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、未經取代之C1-3 烷基、經取代或未經取代之C3-6 雜環基、C1-3 鹵烷基或-ORGA ，其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-3 烷基。
在一些實施例中，R22 位於吡唑基之4位處。
在另一實施例中，R22 位於吡唑基之3位處。
在另一實施例中，R22 位於吡唑基之5位處。
在一些實施例中，R22 為-CN。
在另一實施例中，R22 為位於吡唑基之4位處的-CN。整數 n
在一些實施例中，n為1或2。
在一些實施例中，n為1、2或3。
在一些實施例中，n為0或1。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，n為3。整數 t
在一些實施例中，t為2。在一些實施例中，t為3。整數 r
在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。 整數p
在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。整數 s
在一些實施例中，s為2。整數 q
在一些實施例中，q為2。基團 R5
在一些實施例中，R5 為α 或β 構形之甲基。
在一些實施例中，R5 為呈α 構形之甲基。
在一些實施例中，R5 為β 構形之甲基。
在一些實施例中，R5 為呈α 或β 構形之氫。
在一些實施例中，R5 為呈α 構形之氫。
在一些實施例中，R5 為β 構形之氫。
在一些實施例中，式I 化合物為式I-a 化合物：
Figure 02_image049
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式I 化合物為式I-b 化合物：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式I 化合物為式I-c 或I-d 化合物：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VIa 或VIb 化合物為式VIa-a 或VIb-a 化合物：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VIa 或VIb 化合物為式VIa-b 或VIb-b 化合物：
Figure 02_image059
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VIa 或VIb 化合物為式VIa-c 、VIa-d 、VIb-c 或VIb-d 化合物：
Figure 02_image061
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VIa 或VIb 化合物為式VIa-e 或VIb-e 化合物：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VII 化合物為式VII-a 化合物：
Figure 02_image067
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VII 化合物為式VII-b 化合物：
Figure 02_image069
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，式VII 化合物為式VII-c 化合物：
Figure 02_image071
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物係選自由下表 1 中鑑別之化合物組成之群： 表1.
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
在一個態樣中，本文提供本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)的醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物係以治療有效量提供。
在某些實施例中，如本文所描述之本發明化合物用作GABA 調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，預期此類化合物具有CNS活性。
因此，在一態樣中本文提供一種調節有需要之個體GABAA 之受體的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如本文所描述之請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明之化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該化合物係經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，該化合物係經口投與。在某些實施例中，該化合物係長期投與。在某些實施例中，該化合物係例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
本發明之例示性化合物可使用熟習此項技術者或某些參考文獻已知之方法由以下已知起始物質合成。在一個態樣中，本文提供一種本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)的醫藥學上可接受之鹽。 替代實施例
在一替代性實施例中，本文所描述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，氫可為2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可為(例如)13 C或14 C；氧可為(例如)18 O；氮可為(例如)15 N，等等。在其他實施例中，特定同位素(例如3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可為佔據化合物特定位點的元素之總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。 醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物係以治療有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，該等途徑包括(但不限於)經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。
一般而言，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際上投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重度及其類似者。
當用於預防CNS病症發作時，通常應根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所描述之劑量向處於罹患病況之風險下的個體投與本文所提供之化合物。處於罹患特定病況之風險下的個體通常包括具有該病況之家族病史之彼等個體，或已藉由基因檢測或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等個體。
本文所提供之醫藥組合物亦可長期投與(「長期投藥」)。長期投與係指歷經長時間段，例如歷經3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等投與化合物或其醫藥組合物，或可無限繼續，例如個體生命之剩餘時間。在某些實施例中，長期投與意欲經長時間段在血液中提供恆定含量之化合物，例如在治療窗內。
本發明之醫藥組合物可使用多種給藥方法進一步遞送。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物可以藥團給與，例如以將血液中化合物之濃度提高至有效水準。快速給藥之進行視在整個身體中所需之活性成分的全身性含量而定，例如肌肉內或皮下快速給藥允許活性成分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如經由IV滴)之藥團允許快得多之遞送，其將血液中活性成分之濃度快速提高至有效水準。在其他實施例中，該醫藥組合物可以連續輸注，例如藉由IV滴注投與以在個體體內維持活性成分之穩態濃度。此外，在其他實施例中，醫藥組合物可首先以快速給藥投與，接著連續輸注。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以有助於準確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或固體組合物情況下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此等組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所需給藥形式之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
對於經口給藥，每天一至五個、尤其二至四個、通常三個經口劑量為代表性方案。使用此等給藥模式，各劑量提供約0.01至約20 mg/kg之本文所提供之化合物，其中較佳劑量各提供約0.1至約10 mg/kg且尤其約1至約5 mg/kg。
經皮劑量一般經選擇以提供與使用注射劑量實現之血液含量類似或更低之血液含量，量大體上在約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%且更佳約0.5至約15重量%範圍內。
注射劑量水準在約0.1 mg/kg/hr至至少20 mg/kg/hr範圍內，均歷時約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更大預負載藥團以達至充分穩態水準。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約5公克/天。
適合於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射組合物通常基於可注射無菌生理鹽水或磷酸鹽緩衝生理鹽水或此項技術中已知的其他可注射賦形劑。如前所述，此等組合物中之活性化合物通常為次要組分，常常為約0.05至10重量%，其餘部分為可注射賦形劑及其類似物。
經皮組合物通常調配為含有活性成分之體表軟膏或乳膏。當調配為軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可藉由例如水包油乳膏基劑以乳膏形式調配。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之穩定性之真皮滲透。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本文所提供之範疇內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所描述之用於可經口投與、可注射或可體表投與組合物之組分僅為代表性的。其他物質以及加工技術及其類似物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分中，其以引用的方式併入本文中。
本發明之化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放物質之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences 。
本發明亦係關於本發明之化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該鹽諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似物。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物，例如適合於注射，諸如用於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適合於所需特定劑型，例如注射液的任何及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、防腐劑、潤滑劑及其類似物。醫藥組合物藥劑之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences ,第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
舉例而言，可根據已知技術，使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，諸如無菌可注射水性懸浮液。可採用之例示性賦形劑包括(但不限於)水、無菌生理鹽水或磷酸鹽緩衝生理鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7及8個α-l,4-鍵連之葡萄糖單元組成的α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，視情況在鍵連之糖部分上包含一或多個取代基，包括(但不限於)經取代或未經取代之甲基化、羥基烷基化、醯基化及磺基烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精為磺基烷基醚β-環糊精，例如磺基丁基醚β-環糊精，亦稱為CAPTISOL®。參見例如U.S. 5,376,645。在某些實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精。在一更特定實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精(10-50%於水中)。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑來將可注射組合物滅菌，該滅菌劑呈無菌固體組合物形式，在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
一般而言，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際上投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重、反應、患者症狀之嚴重度及其類似者。
組合物以單位劑型存在以有助於準確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測之安瓿或注射器。在此等組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所需給藥形式之各種媒劑或載劑及加工助劑。
本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物與另一藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上涉及適合於向人類投與之醫藥組合物，但熟習此項技術者應理解，此等組合物一般適合於向所有類型之動物投與。應充分理解，為使組合物適合於向各種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般獸醫藥理學家可用普通實驗即可設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
在一個態樣中，提供一種套組，其包含組合物(例如固體組合物)，該組合物包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物。組合療法
本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可與額外藥劑或療法組合投與。待投與本文所揭示之化合物之個體可患有將受益於另一藥劑或療法之治療的疾病、病症或病況或其症狀。組合療法可藉由投與各自分開調配及投與之兩種或更多種藥劑，或藉由以單一調配物形式投與兩種或更多種藥劑來達成。在一些實施例中，組合療法中之該兩種或更多種藥劑可同時投與。在其他實施例中，組合療法中之該兩種或更多種藥劑係分開投與。舉例而言，第一藥劑(或藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或數週。因此，兩種或更多種藥劑的投與可彼此在數分鐘內，或彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或24小時內，或彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。儘管在多數情況下期望用於組合療法中之兩種或更多種藥劑同時存在於患者體內，但其不必定如此。
組合療法亦可包括使用組分藥劑之不同定序進行的組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序投與一或多次，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與。在下文描述例示性額外藥劑。選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與SSRI組合投與。SSRI包括增加大腦中血清素含量之抗抑鬱劑。例示性SSRI包括(但不限於)西它普蘭(Citalopram；Celexa)、依地普蘭(Escitalopram；Lexapro)、氟西汀(Fluoxetine；Prozac)、氟伏沙明(Fluvoxamine；Luvox)、帕羅西汀(Paroxetine；Paxil)及舍曲林(Sertraline；Zoloft)。去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (NERI)
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與NERI組合投與。例示性NERI包括(但不限於)阿托西汀(Atomoxetine；Strattera)、瑞波西汀(Reboxetine；Edronax、Vestra)、安非他酮(Bupropion；Wellbutrin、Zyban)、度洛西汀(Duloxetine)、地昔帕明(Desipramine；Norpramin)、胺甲達林(Amedalin；UK-3540-1)、達來達林(Daledalin；UK-3557-15)、惡沃西汀(Edivoxetine；LY-2216684)、惡潑西汀(Esreboxetine)、氯他拉明(Lortalamine；LM-1404)、尼索西汀(Nisoxetine；LY-94,939)、他洛普侖(Talopram；tasulopram)(Lu3-010)、他舒普侖(Talsupram；Lu5-005)、坦達明(Tandamine；AY-23,946)及維洛沙嗪(Viloxazine；Vivalan)。抗精神病劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與抗精神病藥劑組合投與。抗精神病劑包括D2拮抗劑，其減少多巴胺路徑中之多巴胺激導性神經傳遞。例示性抗精神病劑包括(但不限於)阿塞那平(Asenapine；Saphris)、阿立哌唑(Aripiprazole；Abilify)、卡利拉嗪(Cariprazine；Vrayar)、氯氮平(Clozapine；Clozaril)、氟哌啶(Droperidol)、氟培拉平(Fluperlapine)、美索噠嗪(Mesoridazine)、半反丁烯二酸喹硫平(Quetiapine Hemifumarate)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、舒必利(Sulpiride)、三甲氧苯醯胺鹽酸鹽、三氟吡啦嗪二鹽酸鹽、魯拉西酮(lurasidone；Latuda)、奧氮平(Olanzapine；Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine；Seroquel)、佐替平(Zotepine)、利培酮(Risperidone；Risperdal)、齊拉西酮(Ziprasidone；Geodon)、美索噠嗪、氯丙嗪鹽酸鹽及氟哌啶醇(Haloperidol；Haldol)。大麻素
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與大麻素組合投與。例示性大麻素包括(但不限於)大麻二酚(Cannabidiol；Epidiolex)、四氫大麻酚酸、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻酚、大麻萜酚(Cannabigerol)、大麻環萜酚(Cannabichromene)、四氫次大麻酚(Tetrahydrocannabivarin)及次大麻二酚(Cannabidivarin)。NMDA 受體拮抗劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與NMDA受體拮抗劑組合投與。NMDA受體拮抗劑為抑制N-甲基-d-天門冬胺酸受體之作用的一類藥物。例示性NMDA拮抗劑包括(但不限於)氯胺酮(Ketamine)、艾氯胺酮(Esketamine)、凱托米酮(Ketobemidone)、芬多普利(Ifendopril)、5,7-二氯犬尿喹啉酸、利可替奈(Licostinel)、美金剛(Memantine)、加維斯替奈(Gavestinel)、苯環己哌啶(Phencyclidine)、右旋美沙芬(Dextromethorphan)、瑞馬西胺(Remacemide)、塞福太(Selfotel)、替來他明(Tiletamine)、右旋丙氧吩(Dextropropoxyphene)、阿替加奈(Aptiganel)、地塞比諾(Dexanabinol)及阿曼他丁(Amantadine)。NMDA受體拮抗劑亦包括類鴉片，諸如美沙酮(Methadone)、右旋丙氧吩(Dextropropoxyphene)、哌替啶(Pethidine)、左啡諾(Levorphanol)、曲馬多(Tramadol)、奈拉美生(Neramexane)及凱托米酮。GABA 受體促效劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與GABA受體促效劑組合投與。GABA受體促效劑為作為針對一或多種GABA受體之促效劑的一類藥物。例示性GABA受體促效劑包括(但不限於)氯巴占(Clobazam)、托吡酯(Topiramate)、毒蠅蕈醇(Muscimol)、普羅加胺(Progabide)、利魯唑(Riluzole)、氯苯胺丁酸(Baclofen)、加巴噴丁(Gabapentin)、喜保寧(Vigabatrin)、丙戊酸、硫加賓(Tiagabine)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、普瑞巴林(Pregabalin)、苯妥英(Phenyloin)、卡馬西平(Carbamazepine)、硫噴妥(Thiopental)、硫戊巴比妥(Thiamylal)、戊巴比妥(Pentobarbital)、司可巴比妥(Secobarbital)、環己烯巴比妥(Hexobarbital)、丁巴比妥(Butobarbital)、異戊巴比妥(Amobarbital)、巴比妥(Barbital)、甲苯巴比妥(Mephobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、普里米酮(Primidone)、咪達唑侖(Midazolam)、三唑侖(Triazolam)、咯偏西泮(Lometazepam)、氟他唑侖(Flutazolam)、硝西泮(Nitrazepam)、氟硝西泮(Fluritrazepam)、尼美西泮(Nimetazepam)、地西泮(Diazepam)、美達西泮(Medazepam)、噁唑侖(Oxazolam)、普拉西泮(Prazeam)、托菲索泮(Tofisopam)、利馬紮封(Rilmazafonoe)、勞拉西泮(Lorazepam)、羥基安定(Temazepam)、奧沙西泮(Oxazepam)、氟達西泮(Fluidazepam)、氯氮卓(Chlordizaepoxide)、氯噁唑侖(Cloxazolam)、氟托西泮(Flutoprazepam)、阿普唑侖(Alprazolam)、艾司唑侖(Estazolam)、溴西泮(Bromazepam)、弗拉西泮(Flurazepam)、氯氮平酸鉀、鹵噁唑侖(Haloxazolam)、氯氟卓乙酯、誇西泮(Qazepam)、可那氮平(Clonazepam)、美沙唑侖(Mexazolam)、依替唑侖(Etizolam)、溴替唑侖(Brotizolam)、氯噻西泮(Clotizaepam)、丙泊酚(Propofol)、磷丙泊酚(Fospropofol)、唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、右佐匹克隆(Exzopiclone)、毒蠅蕈醇、TFQP/加波沙朵(gaboxadol)、異去甲基檳榔次鹼(Isoguvacine)、曲酸胺(Kojic amine)、GABA、高牛磺酸(Homotaurine)、高亞牛磺酸(Homohypotaurine)、反-胺基環戊烷-3-甲酸、反-胺基-4-丁烯酸、b-胍基丙酸、高-b-脯胺酸、異哌啶甲酸、3-((胺基亞胺甲基)硫基)-2-丙烯酸(ZAP A)、咪唑乙酸及哌啶-4-磺酸(P4S)。膽鹼酯酶抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之化合物或組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與膽鹼酯酶抑制劑組合投與。一般而言，膽鹼激導性劑為模擬乙醯膽鹼及/或丁醯膽鹼之作用的化合物。膽鹼酯酶抑制劑為防止乙醯膽鹼分解之一類藥物。例示性膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈哌齊(多奈哌齊；Aricept)、他可林(Tacrine；Cognex)、雷斯替明(Rivastigmine；Exelon、Exelon Patch)、加蘭他敏(Galantamine；Razadyne、Reminyl)、美金剛/多奈哌齊(Namzaric)、安貝氯銨(Ambenonium；Mytelase)、新斯的明(Neostigmine；Bloxiverz)、吡啶斯的明(Pyridostigmine；Mestinon Timespan、Regonol)及加蘭他敏(Galantamine；Razadyne)。
本發明亦涵蓋，尤其在向個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)之前已投與選自由以下組成之群的藥劑：支氣管肌肉/氣管鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，在投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)之前向個體投與額外藥劑，且額外藥劑係選自由以下組成之群：支氣管肌肉/氣管鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)與選自以下之藥劑一起向個體共投與：支氣管肌肉/氣管鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣及抗細菌劑。 使用及治療方法
在一態樣中，設想本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)可用作治療有需要之個體(例如患有雷特氏症候群(Rett syndrome)、X染色體脆折症候群(Fragile X syndrome)或安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關病症(例如睡眠障礙、諸如抑鬱症之情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、癲癇形成、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關之例示性CNS病況包括(但不限於)睡眠障礙[例如失眠症]、情緒障礙[例如抑鬱症(例如嚴重抑鬱症(MDD))、精神抑鬱症(例如輕度抑鬱症)、躁鬱症(例如I及/或II)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、應激反應、創傷後應激障礙(PTSD)、強迫性病症(例如強迫症(OCD))]、精神分裂症譜系障礙[例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙]、痙攣性障礙[例如癲癇症(例如癲癇持續狀態(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知障礙[例如注意力障礙(例如注意力不足過動症(ADHD))、失智症(例如阿茲海默型失智症(Alzheimer's type dementia)、路易氏體型失智症(Lewis body type dementia)、血管型失智症]、運動障礙[例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格障礙[例如反社會人格障礙、強迫型人格障礙]、自閉症譜系障礙(ASD)[例如自閉症、單基因病因自閉症，諸如突觸機能障礙(synaptophathy's)，例如雷特氏症候群、X染色體脆折症候群、安格爾曼氏症候群]、疼痛[例如神經性疼痛、損傷相關之疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、局部缺血、血管畸形]、物質濫用障礙及/或戒斷症候群[例如對鴉片劑、可卡因及/或酒精成癮]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一態樣中，提供一種緩解或預防個體之癲癇發作的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，該方法緩解或預防癲癇形成。
在又一態樣中，提供本發明之化合物與另一藥理學活性劑之組合。本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與或其可與其他藥劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
在另一態樣中，提供一種治療或預防易患或罹患與大腦興奮性相關之病況的個體之大腦興奮性的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明之化合物。
在又一態樣中，提供一種治療或預防個體之壓力或焦慮的方法，其包含向需要此類治療之該個體投與有效量之本發明之化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之失眠症的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種誘導睡眠及實質上維持在正常睡眠中發現之REM睡眠水準的方法，其中不誘導實質反彈性失眠，該方法包含投與有效量之本發明之化合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之經前症候群(PMS)或分娩後抑鬱症(PND)的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物。
在又一態樣中，提供一種治療或預防個體之情緒障礙的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之本發明之化合物。在某些實施例中，該情緒障礙為抑鬱症。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明之化合物來增強認知或治療記憶障礙的方法。在某些實施例中，該病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。在某些實施例中，該病症為雷特氏症候群。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明之化合物來治療注意力障礙的方法。在某些實施例中，該注意力障礙為ADHD。
中樞神經系統(CNS)之發炎(神經發炎)經識別為所有神經病症之特徵。主要發炎性神經病症包括多發性硬化症(其特徵在於針對髓鞘蛋白之免疫介導性反應)及腦膜腦炎(其中感染劑觸發發炎反應)。額外科學證據表明發炎機制在其他神經病況中之潛在作用，該等病況諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、中風及創傷性腦損傷。在一個實施例中，本發明之化合物適用於治療神經發炎。在另一實施例中，本發明之化合物適用於治療神經病況中之發炎，該等病況包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、中風及創傷性腦損傷。
在某些實施例中，該化合物係向個體長期投與。在某些實施例中，該化合物係向個體經口、皮下、肌肉內或靜脈內投與。 神經內分泌病症及功能障礙
本文提供可用於治療神經內分泌病症及功能障礙之方法。如本文所用，「神經內分泌病症」或「神經內分泌功能障礙」係指由直接與大腦相關之人體激素產生失衡引起的多種病況。神經內分泌病症涉及神經系統與內分泌系統之間的相互作用。由於下丘腦及腦下腺為調控激素產生之兩個大腦區域，故例如由創傷性腦損傷引起之對下丘腦或腦下腺之損害可影響激素產生及大腦其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌病症或功能障礙與女性健康病症或病況(例如本文所描述之女性健康病症或病況)相關。在一些實施例中，與女性健康病症或病況相關之神經內分泌病症或功能障礙為多囊性卵巢症候群。
神經內分泌病症之症狀包括(但不限於)行為、情感及睡眠相關之症狀、與生殖功能相關之症狀及體細胞症狀；包括(但不限於)疲乏、記憶力差、焦慮、抑鬱、體重增加或減輕、情緒不穩定、注意力不集中、注意困難、失去性力、不育、閉經、肌肉質量損失、腹部體脂肪增加、血壓低、心跳速率降低、脫髮、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚乾燥。 神經退化性疾病及病症
本文所描述之方法可用於治療神經退化性疾病及病症。術語「神經退化性疾病」包括與神經元結構或功能之進行性喪失或神經元死亡相關的疾病及病症。神經退化性疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏病(包括輕度、中度或重度認知障礙之相關症狀)；肌肉萎縮性側索硬化(ALS)；缺氧性及缺血性損傷；共濟失調及痙攣(包括由於治療及預防由分裂情感性精神障礙或用於治療精神分裂症之藥物引起的癲癇發作)；良性健忘；大腦水腫；小腦共濟失調，包括McLeod神經性棘狀紅血球增多症候群(MLS)；閉合性顱腦損傷；昏迷；挫傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；失智症，包括多發性梗塞性失智症及老年失智症；意識障礙；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物誘發或藥物治療誘發性帕金森氏症(諸如精神安定劑誘發性急性靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森氏症或遲發性運動不能；精神安定劑惡性症候群或藥物治療誘發性姿勢性震顫)；癲癇症；X染色體脆折症候群；Gilles de la Tourette症候群；頭部外傷；聽覺障礙及聽覺喪失；亨廷頓氏病；雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘發性運動困難；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能及運動不能(強直)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底神經節退化、多系統萎縮、帕金森氏症-ALS失智複合症、帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症及進行性核上性麻痹)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症，包括舞蹈症(諸如良性遺傳舞蹈症、藥物誘發性舞蹈症、偏身顫搐、亨廷頓氏病、神經性棘狀紅血球增多症、西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)及症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，諸如複雜型抽搐、簡單型抽搐及症狀性抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及病灶性肌陣攣)、震顫(諸如靜止性震顫、姿勢性震顫及意向震顫)及肌張力障礙(包括軸向肌張力障礙、肌張力障礙性書寫痙攣、偏癱性肌張力障礙、陣發性肌張力障礙及病灶性肌張力障礙，諸如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙及痙攣性發聲障礙及斜頸)；神經元損害，包括眼部損害、眼部視網膜病變或黃斑部變性；神經毒性損傷，其發生於腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、失憶症、低氧症、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後；帕金森氏病；癲癇發作；癲癇持續狀態；中風；耳鳴；血管硬化；及病毒感染誘發性神經退化(例如由後天免疫缺乏症候群(AIDS)及腦病變引起)。神經退化性疾病亦包括(但不限於)神經毒性損傷，其發生在腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、失憶症、低氧症、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後。治療或預防神經退化性疾病之方法亦包括治療或預防神經退化性病症特有之神經元功能喪失。 情緒障礙
本文亦提供用於治療情緒障礙之方法，例如臨床抑鬱症、分娩後抑鬱症或產後抑鬱症、圍產期抑鬱症、非典型抑鬱症、憂鬱型抑鬱症、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱症、季節性情感障礙、輕鬱症、雙重抑鬱症、抑鬱性人格異常、復發性短暫抑鬱症、輕度抑鬱障礙、躁鬱症或躁狂抑鬱症、由慢性醫學病況引起之抑鬱症、耐治療性抑鬱症、難治性抑鬱症、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為。在一些實施例中，本文所描述之方法向患有抑鬱症(例如中度或重度抑鬱症)之個體提供治療作用。在一些實施例中，情緒障礙與本文所描述之疾病或病症(例如神經內分泌疾病及病症、神經退化性疾病及病症(例如癲癇症)、運動障礙、震顫(例如帕金森氏病)、女性健康病症或病況)相關。
臨床抑鬱症 亦稱為嚴重抑鬱症、重度抑鬱症(MDD)、嚴重抑鬱、單極抑鬱、單極病症及復發性抑鬱，且係指特徵為普遍及持久情緒低落，伴隨有較低自尊心及正常娛樂活動之興趣或愉悅感喪失的精神病症。一些患有臨床抑鬱症之人入睡困難，體重減輕且通常感到焦躁及易受刺激。臨床抑鬱症影響個體之感覺、思想及行為，且可產生各種情感及身體問題。患有臨床抑鬱症之個體日常活動可能會出現困難，且個體感覺生命毫無價值。
圍產期抑鬱症 係指妊娠期間之抑鬱症。症狀包括易受刺激、哭泣、感覺不安、難以入睡、極度疲憊(情感及/或身體)、食慾變化、難以集中精力、焦慮及/或憂慮增加、來自嬰兒及/或胎兒之感覺斷開及對先前愉悅之活動失去興趣。
分娩後抑鬱症 (PND) 亦稱為產後抑鬱症 (PPD) ，且係指在分娩之後影響女性之一種臨床抑鬱症類型。症狀可包括悲傷、疲乏、睡眠及飲食習慣變化、性欲降低、哭喊事件、焦慮及易受刺激。在一些實施例中，PND為耐治療性抑鬱症(例如如本文所描述之耐治療性抑鬱症)。在一些實施例中，PND為難治性抑鬱症(例如如本文所描述之難治性抑鬱症)。
在一些實施例中，患有PND之個體在妊娠期間亦經歷抑鬱症或抑鬱症症狀。此抑鬱症在本文中稱為圍產期抑鬱症 。在一實施例中，經歷圍產期抑鬱症之個體經歷PND之風險增加。
非典型抑鬱症 (AD) 之特徵在於情緒反應性(例如反常快感缺乏)及積極性、體重顯著增加或食慾增加。患有AD之患者亦可具有過度睡眠或嗜睡(睡眠過度)、四肢沈重之感覺及由於對所感知人際排斥超敏感而有顯著社交障礙。
憂鬱型抑鬱症 之特徵在於在大部分或所有活動中喪失愉悅感(快感缺乏)、無法對愉悅刺激作出反應、比哀傷或喪失更明顯之憂鬱情緒、體重過度減輕或過度內疚。
精神病性嚴重抑鬱症 (PMD) 或精神病性抑鬱症係指嚴重抑鬱事件，尤其具有憂鬱性，其中個體經歷諸如妄想及幻覺之精神病症狀。
緊張型抑鬱症 係指涉及運動行為障礙及其他症狀之嚴重抑鬱症。個體可變得沈默且麻木，且不能動或展現無目的或古怪動作。
季節性情感障礙 (SAD) 係指其中個體具有在秋季或冬季來到之抑鬱事件之季節性模式的一種季節性抑鬱症類型。
輕郁症 係指與單極抑鬱症相關之病況，其中相同身體及認知問題顯而易見。其並非太重度且往往會持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱症 係指持續至少2年之極其憂鬱情緒(輕鬱症)，且間雜有嚴重抑鬱症時期。
抑鬱性人格異常 (DPD) 係指具有抑鬱特徵之人格障礙。
復發性短暫抑鬱 (RBD) 係指其中個體約每月發生一次抑鬱事件，各事件持續2週或更短時間且通常小於2-3天的病況。
輕度抑鬱症 或輕度抑鬱係指其中至少2種症狀存在2週之抑鬱症。
躁鬱症或躁狂抑鬱症 引起極端情緒波動，其包括情感高漲(躁症或輕躁症)及低落(抑鬱症)。在躁狂症期間，個體可感到或表現得異常快樂、精力充沛或易受刺激。其常常無法作出考慮周到之決定，對結果幾乎不作考慮。睡眠需求通常減少。在抑鬱症期間，可存在哭喊、缺乏與他人之視線接觸，且人生觀負面。在患有該病症之患者中自殺風險較高，20年間超過6%，同時自殘發生率達30%至40%。諸如焦慮症及物質使用障礙之其他精神健康問題通常與躁鬱症相關。
由慢性醫學病況引起之抑鬱症 係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、長期壓力之慢性醫學病況引起的抑鬱症。
耐治療性抑鬱症 係指個體已針對抑鬱症進行治療，但症狀未改善之病況。舉例而言，抗抑鬱劑或心理諮詢(心理療法)未減輕患有耐治療性抑鬱症之個體的抑鬱症症狀。在一些情況下，患有耐治療性抑鬱症之個體改善症狀，但又恢復原狀。難治性抑鬱症 發生在患有抑鬱症之對包括三環抗抑鬱劑、MAOI、SSRI以及雙重及三重吸收抑制劑及/或抗焦慮劑藥物之標準藥理學治療以及非藥理學治療(例如心理療法、電驚厥療法、迷走神經刺激及/或經顱磁刺激)具有抗性的患者中。
手術後抑鬱症 係指在手術程序之後引起(例如由必須對抗個體之死亡引起)的抑鬱感。舉例而言，個體可能持久地感覺悲傷或空虛情緒，在通常喜好的業餘愛好及活動中喪失愉悅感或興趣，或持久地感覺無價值或絕望。
與女性健康之病況或病症有關之情緒障礙 係指與女性健康之病況或病症(例如，如本文所描述)有關(例如由其引起)的情緒障礙(例如抑鬱症)。
自殺傾向、自殺觀念、自殺行為 係指個體自殺之傾向。自殺觀念涉及關於自殺之想法或對自殺異常關注。自殺觀念之範圍變化很大，例如稍縱即逝的想法至深入的想法、詳細計劃、角色扮演、著手未遂。症狀包括討論自殺、獲得進行自殺之方式、退出社交接觸、專注於死亡、對某事感到被困或無望、增加酒精或藥物之使用、進行有風險或自毀之事情、向人們說再見，如同其不會再見一般。
抑鬱症之症狀 包括持久焦慮或悲傷感、感到無助、絕望、悲觀、無價值、精神不振、坐立不安、入睡困難、不眠、易受刺激、疲乏、動作攻擊、缺乏對娛樂活動或業餘愛好之興趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、無積極思想或計劃、睡眠過度、飲食過量、食慾喪失、失眠、自殘、自殺想法及自殺嘗試。症狀之存在、嚴重度、頻率及持續時間可根據情況而變化。抑鬱症症狀及其減輕可由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中，該方法包含藉由已知之抑鬱量表，例如漢彌爾頓抑鬱(Hamilton Depression；HAM-D)量表、臨床總體印象改善量表(Clinical Impression-Improvement Scale；CGI)及蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱等級量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale；MADRS)監測個體。在一些實施例中，治療作用可由個體所展現的漢彌爾頓抑鬱(HAM-D)總分降低判定。HAM-D總分降低可在4、3、2或1天內；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內發生。可評定整個指定治療期內之治療作用。舉例而言，治療作用可藉由在投與本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)後(例如，投與後12、24或48小時；或24、48、72或96小時或更長時間；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4週；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或終身)自HAM-D總分基線之降低來判定。
在一些實施例中，個體患有輕度抑鬱症，例如輕度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有中度抑鬱症，例如中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有重度抑鬱症，例如重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有極重度抑鬱症，例如極重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分(亦即，在用本文所描述之化合物，例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物治療之前)為至少24。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在14與18之間(包括端值)。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在19與22之間(包括端值)。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX、IXa、X或Xa化合物)治療之前，該個體之HAM-D總分大於或等於23。在一些實施例中，基線分數為至少10、15或20。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，個體之HAM-D總分為約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，HAM-D總分小於10、7、5或3。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，HAM-D總分自約20至30 (例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之基線評分降低至約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)之HAM-D總分。在一些實施例中，用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍。在一些實施例中，用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低之百分比為至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療作用經量測為用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之後，HAM-D總分相對於基線HAM-D總分之降低(例如投與後12、24、48小時；或24、48、72、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間)為至少10、15或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由漢彌爾頓抑鬱評分(HAM-D)之降低所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之第一天或第二天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療開始少於或等於14天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療開始少於或等於21天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療開始少於或等於28天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療作用為在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療(例如用本文所描述之化合物，例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物治療，一天一次，持續14天)後HAM-D總分自基線的降低。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之前，個體之HAM-D總分為至少24。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之前，個體之HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療之前，個體之HAM-D總分在14與18之間(包括端值)。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療個體之後，HAM-D總分相對於基線HAM-D總分之降低為至少10。在一些實施例中，用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療個體之後，HAM-D總分相對於基線HAM-D總分之降低為至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療個體相關之HAM-D總分不超過6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所描述之化合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物)治療個體相關之HAM-D總分不超過7。
在一些實施例中，該方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由臨床總體印象改善量表(CGI)之減量所量測)。在一些實施例中，該CNS病症為抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用為在治療期結束(例如投與後14天)時CGI評分自基線的降低。
在一些實施例中，該方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱等級量表(MADRS)之減量所量測)。在一些實施例中，該CNS病症為抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用為在治療期結束(例如投與後14天)時MADRS評分自基線的降低。
嚴重抑鬱症之治療作用可藉由個體所展現之蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱等級量表(MADRS)評分之降低來測定。舉例而言，MADRS評分可在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內降低。蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱等級量表(MADRS)為十項診斷問卷(關於面帶悲傷、報告之悲傷、內心緊張、睡眠減少、食慾降低、注意力困難、乏力、感覺無能、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其量測患有情緒障礙之患者之抑鬱事件的嚴重度。
在一些實施例中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由愛丁堡分娩後抑鬱量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale；EPDS)之減量所量測)。在一些實施例中，治療作用為藉由EPDS所量測之改善。
在一些實施例中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由廣泛性焦慮症7項量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale；GAD-7)之減量所量測)。 焦慮症
本文提供用於治療焦慮症(例如廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後應激障礙)之方法。焦慮症 為涵蓋異常及病理性恐懼及焦慮之若干不同形式的覆蓋性術語。當前精神診斷準則識別多種焦慮症。
廣泛性焦慮症 為一種常見慢性病症，其特徵在於持久焦慮，無法集中於任一個目標或情況。患有廣泛性焦慮之彼等個體經歷非特定的持久恐懼及憂慮，且變得過度擔心日常事務。廣泛性焦慮症為影響老年人之最常見焦慮症。
在恐慌症 中，個人遭受強烈恐懼及憂懼之短暫發作，特徵常常為戰慄、搖晃、意識模糊、眩暈、噁心、呼吸困難。此等恐慌發作藉由APA定義為突然出現且在不到十分鐘內達到峰值之恐懼或不適，可持續若干小時且可由壓力、害怕或甚至運動觸發；不過具體病因始終不清楚。除復發性意外恐慌發作之外，診斷恐慌症亦需要該等發作具有慢性後果：憂慮發作之潛在影響、持久害怕將來發作或與發作相關之行為變化顯著。因此，患有恐慌症之個體經歷甚至超出特定恐慌事件之症狀。通常，恐慌患者注意到心跳之正常變化，導致其認為其心臟出問題或其將再具有恐慌發作。在一些情況下，身體功能之感知加強(警覺過度)在恐慌發作期間發生，其中任何所感知之生理變化均解釋為可能威脅生命之疾病(亦即極端疑病症)。
強迫症 為主要特徵在於重複困擾(令人苦惱的持久性及侵入性想法或想像)及強迫(強烈要求進行特定動作或例行習慣)之一種焦慮症類型。OCD想法模式可類似於迷信，至其將信念與實際上不存在之因果關係相連的程度。通常，該過程完全不合邏輯；例如，強迫以某一模式行走可用以緩解對即將發生之傷害的困擾。且在許多情況下，強迫性完全無法解釋，僅為一種完成由緊張觸發之例行習慣的衝動。在少數情況下，OCD患者可僅僅經歷困擾，並無明顯強迫症；極少患者僅經歷強迫症。
單一最大類別之焦慮症為恐懼症 ，其包括由特定刺激或情況觸發恐懼及焦慮的所有情況。患者通常以遇到其害怕之目標來預計恐怖後果，其害怕之目標可為動物、地點、甚至體液之任何東西。
創傷後應激障礙 或PTSD 為一種由創傷經歷造成之焦慮症。創傷後應激反應可由極端情況引起，諸如搏鬥、強姦、劫持事件或甚至嚴重事故。其亦可由長期(慢性)暴露於嚴重應激源引起，例如經受個別鬥爭，但無法應付連續搏鬥之士兵。常見症狀包括閃回、回避行為及抑鬱。 女性健康病症
本文提供用於治療女性健康相關病況或病症之方法。女性健康相關之病況或病症包括(但不限於)婦科健康及病症(例如經前症候群(PMS)、經前焦慮症(PMDD))、妊娠問題 (例如流產、墮胎)、不育及相關病症(例如多囊性卵巢症候群(PCOS))、其他病症及病況以及女性整體健康及保健相關之問題(例如停經)。
影響女性之婦科健康及病症 包括月經及月經不規律；泌尿道健康，包括尿失禁及骨盆底病症；及諸如細菌性陰道炎、陰道炎、子宮肌瘤及外陰疼痛之病症。
經前症候群 (PMS) 係指在女性經期之前一至兩週內出現的身體及情感症狀。症狀變化但可包括出血、情緒波動、乳房觸痛、食物渴求、疲乏、易受刺激、痤瘡及抑鬱。
經前焦慮症 (PMDD) 為PMS之嚴重形式。PMDD之症狀類似於PMS但更嚴重，且可干擾工作、社會活動及關係。PMDD症狀包括情緒波動、抑鬱情緒或絕望感覺、明顯憤怒、人際關係衝突增多、緊張及焦慮、易受刺激、對常見活動之興趣降低、難以集中注意力、疲乏、食慾變化、感覺脫離控制或不堪重負、睡眠問題、身體問題(例如腹脹、乳房觸痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題 包括孕前護理及產前護理、妊娠損失(流產及死胎)、早產及過早出生、嬰兒瘁死症候群(sudden infant death syndrome；SIDS)、哺乳及出生缺陷。
流產 係指在妊娠前20週內自行終止之妊娠。
墮胎 係指故意終止妊娠，其可在妊娠前28週期間進行。
不育及相關病症 包括子宮肌瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS) 係指生殖年齡女性之內分泌系統病症。PCOS為由女性體內雄性激素升高引起之症狀集合。大部分患有PCOS之女性在其卵巢上生長許多小的囊泡。PCOS之症狀包括不規律月經或無月經期、月經過多、身體及面部毛髮過多、痤瘡、骨盆疼痛、難以懷孕及粗糙、變暗、光滑柔軟的皮膚之斑點。PCOS可與包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暫停、心臟病、情緒障礙及子宮內膜癌之病況相關。
僅影響女性之其他病症及病況 包括特納症候群(Turner syndrome)、雷特氏症候群以及卵巢癌及宮頸癌。
與女性總體健康及保健相關之問題 包括針對女性之暴力、有殘疾之女性及其特有難題、骨質疏鬆及骨骼健康以及停經。
停經 係指女性最後一次月經後12個月且標誌著月經週期結束。停經通常在女性40多歲或50多歲時發生。停經之身體症狀，諸如潮熱及情感症狀可能破壞睡眠、導致精力不足或觸發焦慮或感覺悲傷或失落。停經包括自然停經及手術停經，手術停經為一類由諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之事件誘發之停經。當卵巢因例如輻射、化學療法或其他藥物治療而嚴重損害時會誘發停經。 癲癇症
式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物可用於本文所描述之方法中，例如用於治療本文所描述之病症，諸如癲癇症、癲癇持續狀態或癲癇發作。
癲癇症之特徵為以隨時間推移重複之癲癇發作的大腦病症。癲癇症之類型可包括(但不限於)廣泛性癲癇症，例如兒童失神癲癇症、青少年肌陣攣癲癇症、喚醒時癲癇大發作之癲癇症、韋斯特症候群(West syndrome)、倫-加症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；部分性癲癇症，例如兒童之顳葉癲癇症、額葉癲癇症、良性病灶性癲癇症。 癲癇形成
本文所描述之化合物及方法可用以治療或預防癲癇形成。癲癇形成為正常大腦產生癲癇症之漸進過程(癲癇發作發生之慢性病況)。癲癇形成因由初始損傷促成之神經元損害而引起(例如癲癇持續狀態)。 癲癇持續狀態(SE)
癲癇持續狀態(SE)可包括例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、形成性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電。痙攣性癲癇持續狀態之特徵為存在痙攣性癲癇性癲癇發作持續狀態，且可包括早期癲癇持續狀態、形成性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態。早期癲癇持續狀態用一線療法治療。形成性癲癇持續狀態之特徵為癲癇性癲癇發作持續狀態，儘管用一線療法治療仍持續且投與二線療法。難治性癲癇持續狀態之特徵為癲癇性癲癇發作持續狀態，儘管用第一線療法及第二線療法治療仍持續且通常投與全身麻醉劑。超難治性癲癇持續狀態之特徵為癲癇性癲癇發作持續狀態，儘管用一線療法、二線療法及全身麻醉劑治療24小時或更長時間仍持續。
非痙攣性癲癇持續狀態可包括例如病灶性非痙攣性癲癇持續狀態，例如複雜部分非痙攣性癲癇持續狀態、簡單部分非痙攣性癲癇持續狀態、隱微非痙攣性癲癇持續狀態；廣泛性非痙攣性癲癇持續狀態，例如晚發性失神非痙攣性癲癇持續狀態、非典型失神非痙攣性癲癇持續狀態或典型失神非痙攣性癲癇持續狀態。
亦可在癲癇發作之前，向患有CNS病症(例如創傷性腦損傷；癲癇持續狀態，例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、形成性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分性癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電)之個體投與式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。 癲癇發作
癲癇發作為大腦中異常電活動事件後發生之生理發現或行為改變。術語「癲癇發作」通常可與「痙攣」互換使用。痙攣為人的身體快速且不受控制地搖晃。在痙攣期間，人的肌肉反覆收縮及放鬆。
基於行為及大腦活動之類型，將癲癇發作分成兩種較寬廣類別：廣泛性及部分性(亦稱為局部或病灶性)。將癲癇發作進行分類有助於醫生診斷患者是否患有癲癇症。
廣泛性癲癇發作由整個大腦中之電脈衝產生，而部分性癲癇發作(至少起初)由大腦的相對較小部分中之電脈衝產生。產生癲癇發作之大腦的該部分有時稱為病灶。
存在六種類型之廣泛性癲癇發作。最常見且嚴重的且因此最熟知的為廣泛性痙攣，亦稱為大發作型癲癇發作。在此類型之癲癇發作中，患者失去意識且通常虛脫。失去意識後廣泛性身體僵硬(稱為癲癇發作之「強直性」階段)30至60秒，隨後劇烈抽動(「陣攣性」階段)30至60秒，其後患者進入深度睡眠(「發作後」或癲癇發作後階段)。在大發作型癲癇發作期間，可能會出現受傷及事故，諸如咬舌及尿失禁。
失神型癲癇發作導致短暫意識喪失(僅幾秒)，且幾乎無症狀。患者(最常為兒童)通常中斷活動且目直。此等癲癇發作突然開始並結束，且可一日發生若干次。患者通常未意識到其癲癇發作，但其可能意識到「時間流失」。
肌痙攣型癲癇發作由偶發性抽動組成，通常在身體兩側。患者有時將抽動描述為短暫電擊。劇烈時，此等癲癇發作可能導致物體掉落或無意地投擲物體。
陣攣性癲癇發作為重複的節律性抽動，其同時涉及身體兩側。
強直性癲癇發作之特徵為肌肉僵硬。
失張性癲癇發作由肌肉張力之突然及全身性喪失組成，尤其在臂及腿部，其通常導致跌倒。
本文所描述之癲癇發作可包括癲癇性癲癇發作；急性重複癲癇發作；密集型癲癇發作；連續癲癇發作；無間斷癲癇發作；長期性癲癇發作；反覆性癲癇發作；癲癇性癲癇發作持續狀態，例如難治性痙攣性癲癇持續狀態、非痙攣性癲癇性癲癇發作持續狀態；難治性癲癇發作；肌陣攣性癲癇發作；強直性癲癇發作；強直性陣攣性癲癇發作；簡單部分癲癇發作；複雜部分癲癇發作；繼發廣泛性癲癇發作；非典型失神癲癇發作；失神癲癇發作；失張性癲癇發作；良性羅蘭多(Rolandic)癲癇發作；發熱性癲癇發作；情緒性癲癇發作；病灶性癲癇發作；癡笑性癲癇發作；廣泛性發作型癲癇發作；嬰兒痙攣；傑克遜氏癲癇發作(Jacksonian seizure)；大規模雙側肌陣攣癲癇發作；多灶性癲癇發作；新生兒發作型癲癇發作；夜間癲癇發作；枕葉癲癇發作；創傷後癲癇發作；隱微性癲癇發作；西爾萬癲癇發作(Sylvan seizure)；視覺反射癲癇發作；或戒斷癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作為與德拉韋症候群(Dravet Syndrome)、倫-加症候群、結節性硬化症、雷特症候群或PCDH19女嬰兒癲癇症相關之廣泛性癲癇發作。 運動障礙
本文中亦描述用於治療動作障礙之方法。如本文所用，「運動障礙」係指與過動性運動障礙及肌肉控制相關異常相關之多種疾病及病症。例示性運動障礙包括(但不限於)帕金森氏病及帕金森氏症(具體由動作遲緩定義)、肌張力障礙、舞蹈症及亨廷頓氏病、共濟失調、震顫(例如原發性震顫)、肌陣攣及驚跳、抽搐及妥瑞氏症候群、不寧腿症候群、僵人症候群及步態障礙。震顫
本文所描述之方法可用於治療震顫，例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物可用於治療小腦震顫或意向震顫、肌張力障礙性震顫、原發性震顫、直立性震顫、帕金森氏震顫、生理性震顫、心因性震顫或紅核性震顫。震顫包括：遺傳性、退化性及特發性病症，分別諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、帕金森氏病及原發性震顫；代謝疾病(例如甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖)；周邊神經病變(與恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、魯西-利維病(Roussy-Levy)、糖尿病、複雜區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘發(猝睡劑(narcoleptics)、三環化合物、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡鹼、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘酮、甲狀腺激素、長春新鹼)；及精神性病症。臨床震顫可分類為生理震顫、增強型生理震顫、原發性震顫症候群(包括經典原發性震顫、原發直立性震顫以及任務特異性及位置特異性震顫)、肌張力障礙性震顫、帕金森氏震顫、小腦震顫、霍氏震顫(Holmes' tremor)(亦即紅核性震顫)、上顎震顫、神經病性震顫、中毒性或藥物誘發性震顫及心因性震顫。
震顫 為非自主性(有時節律性)的肌肉收縮及鬆弛，其可涉及一或多個身體部分(例如手、臂、眼睛、面部、頭部、聲帶、軀幹、腿部)之振盪或抽搐。
小腦震顫或意向震顫 為在有目的之運動之後發生的肢端緩慢、廣泛的震顫。小腦震顫由因例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化症，一種遺傳性退化性病症)而引起之小腦病變或損害引起。
肌張力障礙性震顫 發生在罹患肌張力障礙(一種持續非自主性肌肉收縮引起扭動及重複動作及/或疼痛以及異常姿勢或位置之運動病症)之個體中。肌張力障礙性震顫可影響體內任何肌肉。肌張力障礙性震顫會不規律地發生且常常可因徹底休息而有所緩解。
原發性震顫 或良性原發性震顫為最常見的震顫類型。原發性震顫可為輕度的且在一些情況下無進展，且可緩慢進展，起始於身體一側，但會在3年內影響兩側。手最常受影響，但頭部、聲音、舌、腿部及軀幹亦可涉及。震顫頻率可隨人變老而降低，但嚴重度可增加。高漲之情緒、壓力、發熱、筋疲力盡或低血糖可觸發震顫及/或增加其嚴重度。症狀一般隨時間推移發展且可均為起始後可見與持久。
直立性震顫 之特徵為在站立之後腿部及軀幹很快發生的快速(例如超過12 Hz)節律性肌肉收縮。大腿及腿部感覺到痙攣且患者可在要求站立在一點時不受控制地搖晃。直立性震顫可發生在患有原發性震顫之患者中。
帕金森氏震顫 由對大腦內控制運動之結構之損害引起。帕金森氏震顫常常為帕金森氏病之前兆且典型地表現為亦可影響下頜、嘴唇、腿部及軀幹的手部「搓丸樣(pill-rolling)」動作。帕金森氏震顫之發作通常在60歲後開始。運動開始於一個肢體中或身體之一側上且可發展以包括另一側。
生理性震顫 可發生在正常個體中且無臨床意義。其可見於所有隨意肌群中。生理性震顫可由某些藥物、戒酒或包括過度活躍之甲狀腺及低血糖之醫學病況引起。震顫之頻率通常為約10 Hz。
心因性震顫 或癔病性震顫可在休息時或在擺姿勢或動態運動期間發生。患有心因性震顫之患者可患有轉化症或另一精神疾病。
紅核性震顫 之特徵為可在休息時、在擺姿勢時及刻意下存在之粗緩震顫。震顫與影響中腦中紅核之病況，經典異常中風相關。
帕金森氏病 影響大腦中產生多巴胺的神經細胞。症狀包括肌肉僵硬、震顫及語音及步態變化。帕金森氏症 之特徵為震顫、動作遲緩、強直及姿勢不穩定。帕金森氏症共有帕金森氏病中發現之症狀，但其為症候群而非進行性神經退化性疾病。
肌張力障礙 為一種運動障礙，其特徵為引起異常(常常為反覆)運動或姿勢的持續性或間斷肌肉收縮。肌張力障礙性運動可為模式化的，帶扭動，且可為震顫樣的。肌張力障礙常由自主行動起始或惡化，並與過度肌肉激活相關。
舞蹈症 為一種神經病症，其特徵為通常影響肩部、髖部及面部的急抽式非自主運動。亨廷頓氏病 為一種引起大腦中神經細胞日益衰弱的遺傳性疾病。症狀包括不受控運動、動作笨拙及平衡問題。亨廷頓氏病可能妨礙步行、講話及吞咽。
共濟失調 係指喪失對整體運動的完全控制，且可影響手指、手、手臂、腿部、身體、語音及眼球運動。
肌陣攣及驚跳 為對突然及出人意料之刺激的反應，刺激可為聲音、觸感、視覺或前庭刺激。
抽搐 為非自主運動，通常突然發作，係短暫、反覆但非節律性的，其通常模仿正常行為且通常發生在正常活動背景中。抽搐可分類為運動或發聲抽搐，運動抽搐與運動相關，而發聲抽搐與聲音相關。抽搐之特徵可為簡單或複雜的。舉例而言，簡單運動抽搐僅涉及受限於特定身體部分的一些肌肉。妥瑞氏症候群 為一種在兒童中發作之遺傳性神經精神異常，其特徵為多種運動抽搐及至少一種發聲抽搐。
不寧腿症候群 為神經感覺運動障礙，其特徵為在休息時有難以克服的移動腿之衝動。
僵人症候群 為一種進行性運動障礙，其特徵為非自主疼痛痙攣及肌肉僵硬，通常涉及下背及腿部。通常產生具有加重之腰椎過度凸出的僵腿式步態。通常觀測到具有脊椎旁軸肌之連續運動單元活動的EMG記錄之特徵性異常。變體包括產生通常會影響遠端腿部及腳之病灶性僵硬的「僵肢症候群」。
步態障礙 係指步行方式或風格之異常，其起因於神經肌肉變化、關節炎變化或其他身體變化。步態係根據負責異常移動之系統而分類，且包括偏癱步態、兩側癱瘓步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森氏步態、舞蹈病狀步態、共濟失調步態及感官步態。 麻醉/鎮靜
麻醉為遺忘、鎮痛、反應性喪失、骨胳肌肉反射喪失、壓力反應減少或同時所有此等之藥理學上誘導且可逆的狀態。此等作用可由單一藥物獲得，該藥物單獨提供作用之正確組合，或間或與藥物(例如安眠藥、鎮靜劑、麻藥、鎮痛劑)組合以實現結果之極特定組合。麻醉允許患者經歷手術及其他程序，而無其否則會經歷之痛苦及疼痛。
鎮靜為藉由投與藥理學藥劑減少易怒或躁動，通常有助於醫療程序或診斷程序。
鎮靜及鎮痛包括在輕微鎮靜(鎮靜劑)至全身麻醉範圍內之意識狀態連續區。
輕微鎮靜 亦稱為鎮靜劑。輕微鎮靜為藥物誘導之狀態，在此期間患者對語音命令反應正常。認知功能及協調可能減弱。換氣及心血管功能通常不受影響。
中度鎮靜 / 鎮痛 (清醒鎮靜 )為藥物誘導之意識抑制，在其期間患者有目的地對單獨或伴隨光觸感刺激之語音命令作出反應。通常無需干預來維持氣管通暢。自發換氣通常係充足的。心血管功能通常得以維持。
深度鎮靜 / 鎮痛 為藥物誘導之意識抑制，在此期間患者無法輕易喚醒，但在重複或疼痛刺激之後會有目的地作出反應(非疼痛性刺激之反射撤回)。獨立換氣功能可能減弱且患者可能需要幫助來維持氣管通暢。自發換氣可能係不足的。心血管功能通常得以維持。
全身麻醉 為藥物誘導之意識喪失，在此期間患者不可喚醒，即使有疼痛刺激。維持獨立換氣功能之能力通常會減弱且通常需要幫助來維持氣管通暢。由於較低自發換氣或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可能需要正壓換氣。心血管功能可能減弱。
重症監護病房(ICU)中之鎮靜允許抑制患者對環境之感知且減少其對外部刺激之反應。其可在護理重症患者時起作用且涵蓋將隨著患者及其疾病療程中之個體變化之症狀控制之較寬範圍。在危急護理中，深度鎮靜已用於促使氣管內導管耐受性及呼吸器同步化，通常利用神經肌肉阻斷劑。
在一些實施例中，在ICU中誘導並維持鎮靜(例如長期鎮靜、持續鎮靜)較長時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可具有長持續時間之作用。ICU中之鎮靜劑可具有短消除半衰期。
程序鎮靜及鎮痛(亦稱為清醒鎮靜)為在具有或不具有鎮痛劑之情況下投與鎮靜劑或解離劑以誘導允許個體進行難以忍受之程序的狀態，同時維持心肺功能之技術。
本文中亦描述改善個體之呼吸道病況之一或多個症狀的方法，其包含向個體投與有效量之本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。
在一個態樣中，本文提供一種治療個體之方法，其中個體展現呼吸道病況之一或多個症狀及/或已診斷患有呼吸道病況，該方法包含向個體投與有效量之本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。
在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療個體之方法，其包含向個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)，其中個體患有呼吸道病況。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可使得呼吸道病況之一或多個症狀之嚴重度減輕，或延遲或減緩呼吸道病況之一或多個症狀之進展。
在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體已用或正用機械換氣或氧氣進行治療。在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體已用或正用機械換氣進行治療。
在一些實施例中，向正用或已用機械換氣治療的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，繼續在用機械換氣治療之個體體內投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，在個體已結束用機械換氣之治療之後繼續投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。
在一些實施例中，向正接受或已接受鎮靜劑治療之個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，鎮靜劑為丙泊酚或苯并二氮呯。
在一些實施例中，本發明包括以足以增加血氧飽和度之量向有需要之個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，血氧飽和度係使用脈動式測氧法來量測。
在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療患者之細胞介素風暴之方法。在一些實施例中，治療細胞介素風暴之方法包含以下步驟：向患者投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀為肺部發炎。在一些實施例中，經歷細胞介素風暴之患者患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。呼吸道病況
在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體遭受呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫包含急性呼吸窘迫。
在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體可展現一或多個選自由以下組成之群的症狀：氣管過度反應、肺組織發炎、肺超敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體可展現肺組織發炎。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物使得患有呼吸道病況之個體的呼吸窘迫之嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體的呼吸窘迫之進展。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體之氣管過度反應之嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體之氣管過度反應的進展。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)使得患有呼吸道病況之個體的肺組織發炎之嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體的肺組織發炎之進展。在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)使得患有呼吸道病況之個體之肺炎的嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體之肺炎的進展。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)使得患有呼吸道病況的個體之肺超敏反應之嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體之肺超敏反應的進展。
在一些實施例中，向展現呼吸道病況之症狀的個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物(例如，式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物，或其醫藥鹽，或包含式I、II、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VII、VIII、IX或X化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)使得患有呼吸道病況之個體之發炎相關肺部疼痛的嚴重度降低，或延遲或減緩患有呼吸道病況之個體之發炎相關肺部疼痛的進展。
在一些實施例中，患有呼吸道病況之個體正經歷或已經歷針對感染、纖維化、纖維化發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或哮喘/哮喘相關之炎症的治療。
在一些實施例中，個體展現哮喘之症狀及/或已診斷患有哮喘。在一些實施例中，個體經歷或已經歷哮喘發作。
在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對纖維化或纖維化發作之治療。在一些實施例中，纖維化為囊性纖維化。
在一些實施例中，呼吸道病況為選自由以下組成之群的疾病或病況之結果及/或與該疾病或病況相關：囊性纖維化、哮喘、煙霧誘發性COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰臟功能不全、由先天性雙側輸精管缺失引起之男性不育症(CBAVD)、輕度肺部疾病、肺部類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管肺部麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血纖維蛋白溶解缺乏症(諸如蛋白C缺乏症)、1型遺傳性血管性水腫、脂質處理缺乏症(諸如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、溶酶體貯積病(諸如I細胞疾病/假胡爾勒氏(pseudo-Hurler))、黏多醣貯積症(mucopolysaccharidoses)、桑德霍夫(Sandhof)/泰-薩氏病(Tay-Sachs)、II型克果納傑氏症(Crigler-Najjar type II)、多內分泌病變(polyendocrinopathy)/高胰島素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化物酶缺乏症(myleoperoxidase deficiency)、原發性副甲狀腺機能亢進(primary hypoparathyroidism)、黑素瘤、CDG 1型醣解症(glycanosis CDG type 1)、先天性甲狀腺機能低下症(congenital hyperthyroidism)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta)、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、中樞性DI、腎源性DI、恰克-馬利-杜斯氏症候群、佩梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病(Pick's disease))、多種聚麩醯胺酸神經病症(諸如亨廷頓氏症、I型脊髓小腦萎縮症、脊髓延髓性肌肉萎縮症、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(dentatorubal pallidoluysian)及強直性肌營養不良(myotonic dystrophy))以及海綿狀腦病，諸如遺傳性庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)(歸因於普恩蛋白處理缺陷)、法布立病(Fabry disease)、史特斯勤-先克症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼病或薛格連氏病(Sjogren's disease)。感染
本發明尤其涵蓋治療患有感染之個體。本發明尤其涵蓋治療患有與感染相關之疾病的個體。在一些實施例中，感染為病毒感染或細菌感染。在一些實施例中，感染為病毒感染。在一些實施例中，感染為細菌感染。
在一些實施例中，病毒感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢坦病毒。在一些實施例中，病毒為冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。
本發明尤其涵蓋治療患有與冠狀病毒相關之疾病的個體。在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病係選自由以下組成之群：2019冠狀病毒病(COVID-19)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)及中東呼吸道症候群(MERS)。在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病係選自由COVID-19組成之群。在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及2012-nCoV。在一些實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在一些實施例中，細菌感染為選自由以下組成之群的細菌之感染：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )。在一些實施例中，金黃色葡萄球菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。 實例
為能更全面地理解本文所描述之本發明，闡述以下實例。提供本申請案中所描述之合成及生物實例來說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。 材料及方法
本文所提供之化合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質來製備。應瞭解，在給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化來判定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。適用於特定官能基之保護基以及適用於保護及去保護之條件的選擇為此項技術中熟知的。舉例而言，諸多保護基以及其引入及移除描述於中T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ,第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
本文所提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括(但不限於)濕磨、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。關於製備本文中已列出之代表性氧化膽固醇(oxysterol)的細節呈現以下流程。本文所提供之化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。可供用於分離/純化本文所提供之對映異構體/非對映異構體之例示性對掌性管柱包括(但不限於) CHIRALPAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
本文報告之 1 H-NMR (例如，用於約0.5至約4 ppm之δ (ppm)之間的區域)應理解為化合物之NMR頻譜的例示性解譯(例如例示性峰值整合)。
LC-ELSD/MS ：(移動相：1.5 ML/4 L TFA/水(溶劑A)及0.75 ML/4 L TFA/乙腈(溶劑B)，使用0.9分鐘內30%-90% (溶劑B)之溶離梯度且在90%保持0.6分鐘，流動速率1.2 ml/min；管柱：Xtimate C18 2.1×30 mm，3 μm；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA及ELSD。縮寫：
PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氫呋喃；PCC：氯鉻酸吡啶；TLC：薄層層析；PCC：氯鉻酸吡啶；t-BuOK：第三丁醇鉀；9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；Pd(t- Bu3 P)2 ：雙(三第三丁基膦)鈀(0)；AcCl：乙醯氯；i- PrMgCl：氯化異丙基鎂；TBSCl：第三丁基(氯)二甲基矽烷；(i -PrO)4 Ti：四異丙醇鈦；BHT：2,6-二第三丁基-4-甲基苯氧化物；Me：甲基；i -Pr：異丙基；t -Bu：第三丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲醯基；BzCl：苯甲醯氯；CsF：氟化銫；DCC：二環己基碳二亞胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；DMP：戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷；EtMgBr：溴化乙基鎂；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙胺酸；Boc：第三丁氧基羰基。Py：吡啶；TBAF：氟化四正丁基銨；THF：四氫呋喃；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：三甲基矽烷基；TMSCF3 ：(三氟甲基)三甲基矽烷；Ts：對甲苯磺醯基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4 ：四異丙氧基鈦；LAH：氫化鋰鋁；LDA：二異丙基胺基鋰；LiOH.H2 O：氫氧化鋰水合物；MAD：甲基鋁雙(2,6-二第三丁基-4-甲基苯氧化物)；MeCN：乙腈；NBS：N-溴丁二醯亞胺；Na2 SO4 ：硫酸鈉；Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：第三丁氧基羰基；MTBE：甲基第三丁基醚；K-selectride：三(第二丁基)硼氫化鉀；9-BBNdimer：9-硼雙環(3.3.1)壬烷(二聚體)；DIPEA：二異丙基乙胺；DMF：二甲基甲醯胺；FA：甲酸；SM：起始物質。實例 1 及 2 ：合成 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -12a- 甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -12a- 甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image087
合成 1.2
在60℃下向(5α)-雌甾烷-3,17-二酮，1.1 (20 g，72.8 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加n-PrMgCl (109 mL，218 mmol，2 M於THF中)。在-60℃下攪拌2 h後，在0℃下將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(400 mL)中且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 0-20%)純化，得到呈固體之1.2 (18.4 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.43 (dd, J = 8.8, 19.3 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.68-1.43 (m, 5H), 1.40-0.89 (m, 17H), 0.87 (s, 3H), 0.79-0.61 (m, 2H)。合成 1.3
在-78℃下向二異丙胺(19.4 mL，0.718 g/mL，139 mmol)於THF (64 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(55.6 mL，2.5 M於己烷中，139 mmol)。在-78℃下攪拌10 min後，在-78℃下將LDA溶液添加至1.2 (11.7 g，36.7 mmol)及重氮乙酸乙酯(20.8 g，183 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌2 h後，將反應物用含乙酸(10.9 g，183 mmol)之THF (50 mL)淬滅，在15℃下攪拌16 h，倒入水(1000 mL)中且用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到呈油狀物之1.3 (20 g)，其按原樣使用。合成 1.4
在15℃下向1.3 (20 g)及DME (200 mL)之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (204 mg，0.462 mmol)。在15℃下攪拌2 h後，濃縮反應混合物，得到呈油狀物之1.4 (20 g)，其按原樣使用。合成 1.5
在15℃下向1.4 (20 g)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加KOH (27.7 g，494 mmol)。在70℃下加熱1 h後，將反應混合物倒入H2 O (200 mL)中且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，100 mL)、飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由flash-combi (0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之1.5 (4.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.62 (dt, J = 6.8, 14.1 Hz, 1H), 2.19 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H), 1.93-1.57 (m, 8H), 1.54-1.12 (m, 12H), 1.12-1.05 (m, 4H), 1.05-0.84 (m, 7H), 0.65 (br dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 2H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C22 H35 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值315.2，實驗值315.2。合成 1.6
在15℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (10.6 g，28.8 mmol)於無水THF (50 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (4.84 g，43.2 mmol)。在45℃下攪拌30 min後，逐滴添加1.5 (4.8 g，14.4 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。在45℃下攪拌16 h後，使反應混合物冷卻，倒入冰水(100 mL)中，攪拌10 min且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(2×200 mL)洗滌，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之1.6 (1.8 g，36.2%)且回收呈固體之起始物質1.5 (1.2 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.15 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.50 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.02-1.59 (m, 9H), 1.41-1.02 (m, 14H), 0.95-0.61 (m, 4H)。合成 1.7
在15℃下向1.6 (1.8 g，5.22 mmol)於THF (50 ml)中之溶液中添加9-BBN二聚體(3.80 g，15.6 mmol)。在50℃下攪拌16 h後，在維持內部溫度低於30℃之同時，使反應混合物冷卻且在0℃下依序用EtOH (6.05 ml，104 mmol，0.789 g/ml)稀釋、用NaOH (20.8 mL，5 M，104 mmol)逐滴稀釋且用H2 O2 (11.7 g，104 mmol，30%於水中)逐滴稀釋。在50℃下攪拌1 h後，用飽和Na2 S2 O3 水溶液(130 mL)淬滅反應混合物。在0℃下再攪拌1 h後，藉由碘化鉀澱粉試紙檢查反應物以確認過量H2 O2 經破壞。用DCM (3×50 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈固體之1.7 (800 mg)。合成 1.8
在25℃下向1.7 (800 mg，2.20 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DMP (1.86 g，4.40 mmol)。在25℃下攪拌1 h後，將混合物用NaHCO3 (50 mL)及Na2 S2 O3 (50 mL，飽和)稀釋且用DCM (2×50 mL)萃取。將合併之有機相用NaHCO3 (100 mL)、Na2 S2 O3 (100 mL，飽和)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之1.8 (740 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.32 (dd, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.92-1.66 (m, 9H), 1.46-1.20 (m, 12H), 1.11-0.67 (m, 14H)。合成 1.8a 及 1.8b
在0℃下向1.8 (5.8 g，16.0 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加MeONa (12.9 g，240 mmol)。在70℃下攪拌16 h後，將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱(0~3%丙酮/DCM)純化殘餘物(200 mg)，得到呈固體之1.8a (69.3 mg，34.8%)及1.8b (16.0 mg，8.04%)。1.8a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.30 (dd, J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86-1.59 (m, 8H), 1.51-1.21 (m, 9H), 1.15-0.89 (m, 14H), 0.87-0.50 (m, 5H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C24 H39 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值343.3，實驗值343.3。1.8b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (br d, J = 12.5 Hz, 7H), 1.51-1.19 (m, 12H), 1.16-0.74 (m, 16H), 0.68-0.51 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C24 H39 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值343.3，實驗值343.3。合成 1.9
在15℃下於N2 下向MePh3 PBr (4.31 g，12.2 mmol)於無水THF (20 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (1.36 g，12.2 mmol)。在40℃下攪拌30 min後，逐滴添加1.8a (2.2 g，6.10 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液。在40℃下攪拌16 h後，使混合物冷卻，倒入冰水(150 mL)中，攪拌10 min且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(2×100 mL)洗滌，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之1.9 (1.9 g，87.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.80 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.76 (br s, 4H), 1.73-1.47 (m, 11H), 1.37-1.18 (m, 7H), 1.13-0.84 (m, 12H), 0.83 (s, 3H), 0.81-0.53 (m, 3H)。合成 1.10
在0℃下向1.9 (700 mg，1.95 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (790 Mg，85%，3.90 mmol)。在25℃攪拌1 h後，藉由NaHCO3 (50 mL，飽和水溶液)及Na2 S2 O3 (20 mL，飽和水溶液)淬滅混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之1.10 (340 mg，46.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.77-2.55 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 8H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 8H), 1.06-0.88 (m, 16H), 0.84-0.56 (m, 5H), 0.55-0.54 (m, 1H)。合成 1 及 2
在20℃下向1.10 (340 mg，0.908 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(168 mg，1.81 mmol)及Cs2 CO3 (593 mg，1.81 mmol)。在120℃攪拌2 h後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由閃蒸塔(30~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體之非對映異構體1 及 2 之混合物(350 mg)。藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm，5um) 條件0.1% NH3 H2 O EtOH 開始B 30% 結束B 30% 梯度時間(min) 100% B 保持時間(min) 流動速率(ml/min) 50)分離非對映異構體，得到皆呈固體之2 (208.9 mg)及1 (50.2 mg)。
1 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.36 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.95-1.56 (m, 5H), 1.42-1.35 (m, 6H), 1.28-1.22 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15-1.05 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 8H), 0.88-0.56 (m, 6H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C29 H42 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.4，實驗值432.4。
2 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.52-4.13 (m, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.30 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.91-1.68 (m, 7H), 1.45-1.20 (m, 12H), 1.15-1.03 (m, 2H), 1.00-0.70 (m, 17H), 0.66-0.53 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C29 H42 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.3，實驗值432.3。實例 6 及 7 ：合成 1-((R)-2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基十八氫䓛 -1- 基 )-2- 羥丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((S)-2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基十八氫䓛 -1- 基 )-2- 羥丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image089
合成 6.2
在0℃下於氮氣下向BHT (144 g，654 mmol)於甲苯(165 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (2 M於甲苯中，163 mL，327 mmol)。在25℃下攪拌1 h後，MAD溶液不經進一步純化即使用。在-70℃向MAD (327mmol)溶液中逐滴添加(5β)-雌甾烷-3,17-二酮，6.1 (30 g，109 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。在-70℃於N2 下攪拌1 h後，在-70℃逐滴添加EtMgBr (130 mL，327 mmol，2.5 M於乙醚中)。在-70℃下再攪拌2 h後，在10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(100 mL)中且用DCM (2×40 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 0-20%)純化殘餘物，得到呈固體之6.2 (25g，76%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.50-2.36 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.43-0.97 (m, 12H), 0.92-0.82 (m, 6H)。合成 6.3
在-70℃下向DIPA (34.7 g，343 mmol)於THF (190 mL)中之溶液中添加BuLi (124 mL，2.5 M於己烷中，312 mmol)。在升溫至0℃且攪拌1 h後，在-78℃下將低溫(-70℃) LDA溶液(312 mL，1.0 M，312 mmol)添加至6.2 (19 g，62.4 mmol)及重氮乙酸乙酯(35.5 g，312 mmmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中。在-70℃下攪拌1 h後，將反應混合物用含乙酸(18.7 g，312 mmol)之THF (50 mL)淬滅，升溫至20℃，用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發。藉由閃蒸塔(0-5% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之6.3 (6 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.93-1.54 (m, 9H), 1.50-1.28 (m, 12H), 1.19-0.98 (m, 5H), 0.95-0.81 (m, 6H)。合成 6.4
在25℃下向6.3 (6.0 g，14.3 mmol)於DME (30 mL)中之溶液中添加Rh2 (OAc)4 (94.7 mg，0.2 mmol)。在25℃下攪拌12 h後，濃縮反應混合物，得到呈固體之6.4 (6 g)，其按原樣使用。合成 6.5
向6.4 (6.00 g，15.3 mmol)於MeOH/THF (30 mL/30 mL)中之混合物中添加KOH (8.58 g，153 mmol)。在70℃下攪拌12 h後，用乙酸乙酯(4×80 mL)萃取反應混合物。將合併之有機相用水(80 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(15~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之6.5 (3.9 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.69-2.53 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87-1.58 (m, 10H), 1.54-1.21 (m, 12H), 1.19-0.93 (s, 6H), 0.90-0.79 (m, 3H)。合成 6.6
在15℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (13.5 g，36.5 mmol)於無水THF (100 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (5.47 g，48.8 mmol)。在40℃下攪拌30 min後，逐滴添加6.5 (3.9 g，12.2 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。攪拌16 h後，使混合物冷卻，倒入冰水(150 mL)中，攪拌10 min且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(2×200 mL)洗滌，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(10%-30% 乙醚/PE)純化殘餘物，得到固體6.6 (3.1 g，77%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.52-5.09 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 14H), 1.51-1.19 (m, 10H), 1.12-1.02 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 8H)。合成 6.7
在0℃下向6.6 (3.1 g，9.4 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加BH3 . Me2 S (2.81 mL，28.1 mmol)。在15℃下攪拌12 h後，使反應混合物冷卻且依序在0℃下用EtOH (5.46 ml，93.7 mmol，0.789 g/ml)及用NaOH (18.7 mL，5 M，93.7 mmol)淬滅。隨後緩慢添加H2 O2 (9.38 mL，93.7 mmol，1.13 g/mL，30%於水中)直至內部溫度不再上升且內部溫度維持低於30℃為止。在50℃下再攪拌1 h後，將反應混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(50 mL)淬滅，在0℃下攪拌1 h且用DCM (3×50 mL)萃取。將合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (2×50 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之6.7 (3.26 g)，其按原樣使用。合成 6.8
向6.7 (3.26 g，9.35 mmol)及矽膠(5 g)於DCM (15 mL)中之混合物中逐份添加PCC (3.01 g，14.0 mmol)。在15℃下攪拌1 h後，過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈油狀物之6.8 (3.24 g)。合成 6.8a
在0℃下向6.8 (2 g，5.8 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加MeONa (4.67 g，86.5 mmol)。在70℃下攪拌16 h後，將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (20 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0-20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之6.8a (1.5 g)。合成 6.9
在15℃下於N2 下向MePPh3 Br (3.07 g，8.63 mmol)於THF (12 mL)中之混合物中添加t-BuOK (966 mg，8.63 mmol)。在50℃下攪拌30 min後，在低於50℃下逐份添加含6.8a (1 g，2.88 mmol)之THF (8 mL)。在50℃下攪拌1 h後，將反應混合物在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (2×30 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機相。藉由矽膠層析(EtOAc/PE = 0至15%)純化殘餘物，得到呈固體之6.9 (720 mg，72.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.49-1.39(m, 3H), 1.38-1.23 (m, 6H), 1.22-1.15(m, 2H), 1.14-0.85(m, 10H), 0.84-0.83(m, 3H), 0.82 (s, 3H)。合成 6.10
在15℃下向6.9 (720 mg，2.08 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (893 mg，4.16 mmol，80%)。在15℃下攪拌1 h後，將混合物用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (10 mL，v:v = 1:1)淬滅且用DCM (2×10 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (10 mL，v:v =1:1)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之6.10 (900 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.07-8.04 (m, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 6H), 1.49-1.26 (m, 4H), 1.25-2.60 (m, 5H), 1.20-0.85(m, 10H)。合成 6 及 7
向6.10 (900 mg，2.49 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (2.43 g，7.47 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(579 mg，6.22 mmol)。在130℃下攪拌12 h後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (10 mL)中且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用LiCl (10 mL，5%於水中)、飽和鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之非對映異構體6 及 7 之混合物(670 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.25-4.211 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.51-1.47 (m, 5H), 1.46-1.24 (m, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.00-0.88(m, 6H), 0.87-0.85(m, 6H)。
藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm×30mm，5um)，條件：0.1% NH3 H2 O EtOH，開始B：25%，結束B：25%，流動速率(ml/min)：60)分離非對映異構體(670 mg)，得到呈固體之6 (212.6 mg，31.8%)及7 (55 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm×30mm，5um)，條件：0.1% NH3 H2 O EtOH，開始B：25%，結束B：25%，流動速率(ml/min)：60)進一步純化7 ，得到呈固體之7 (33.5 mg)。
6 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.39-4.20 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 7H), 1.61-1.55 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 7H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.05-0.95 (m, 4H), 0.90-0.85(m, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 [M- 2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418，實驗值418。SFC 99% de。
7 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.73-1.45 (m, 9H), 1.44-1.19 (m, 11H), 1.18-1.00 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 9H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 [M- 2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418，實驗值418。SFC 100% de。實例 8 及 9 ：合成 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -12a- 甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -12a- 甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image091
合成 8.2
在0℃下於氮氣下向BHT (96 g，436 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (2 M於甲苯中，109 mL，218 mmol)。在25℃下攪拌1 h後，MAD溶液不經進一步純化即直接使用。在-70℃下向新近製備之MAD (218 mmol)溶液中逐滴添加6.1 (20 g，72.8 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液。在-70℃於N2 下攪拌1 h後，在-70℃逐滴添加n-PrMgCl (72.5 mL，145 mmol，2 M於乙醚中)。在-70℃下攪拌2 h後，在10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(1000 mL)中且用EtOAc (2×400 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之8.2 (12 g，52%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.44 (dd, J = 8.5, 19.3 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.86-1.59 (m, 6H), 1.54-1.00 (m, 18H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)。合成 8.3
在-78℃下向8.2 (12.0 g，37.6 mmol)及重氮乙酸乙酯(19.7 mL，188 mmol，1.085 g/mL)於THF (800 mL)中之溶液中添加新近製備之LDA (180 mL，1.0 M，180 mmol)。在-78℃下攪拌2 h後，將反應混合物用含乙酸(10.6 mL，188 mmol)之THF (50 mL)淬滅，在15℃下攪拌16 h，倒入水(1000 mL)中且用EtOAc (3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之8.3 (13 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.29-4.19 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.96-1.59 (m, 8H), 1.53-1.28 (m, 17H), 1.17-1.02 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 5H), 0.86 (br d, J = 6.8 Hz, 2H)。合成 8.4
在15℃下向8.3 (13 g，30.0 mmol)及DME (150 mL)之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (132 mg，0.3 mmol)。在15℃下攪拌2 h後，濃縮反應混合物，得到呈油狀之8.4 (13 g)，其按原樣使用。合成 8.5
在15℃下向8.4 (13 g，32.1)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加KOH (18.0 g，321 mmol)。在70℃攪拌1 h後，將反應混合物倒入H2 O (200 mL)中且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，100 mL)、飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之8.5 (8.3 g，78.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.61 (dt, J = 6.8, 13.9 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87-1.49 (m, 13H), 1.48-1.20 (m, 12H), 1.18-1.10 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。合成 8.6
在15℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (27.6 g，74.6 mmol)於無水THF (100 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (11.1 g，99.6 mmol)。在40℃下攪拌30 min後，逐滴添加8.5 (8.3 g，24.9 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。在40℃下攪拌16 或後，使混合物冷卻，倒入冰水(150 mL)中，攪拌10 min且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由在回流下用MeOH/H2 O (1:1，320 mL)濕磨來純化殘餘物，得到呈固體之8.6 (5.3 g，62%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.24-5.00 (m, 1H), 2.50 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.01-1.56 (m, 10H), 1.48-1.16 (m, 14H), 1.05 (s, 3H), 0.92-0.80 (m, 10H)。合成 8.7
在0℃下向8.6 (5.3 g，15.3 mmol)於THF (100 ml)中之溶液中添加BH3 . Me2 S (4.58 mL，45.9 mmol)。在15℃下攪拌16 h後，使反應混合物冷卻(0℃)且依序用EtOH (8.91 ml，203 mmol，0.789 g/ml)、NaOH (30.5 mL，5 M，153 mmol)處理且逐滴緩慢添加H2 O2 (15.3 mL，153 mmol，1.13 g/mL，30%於水中)，直至內部溫度不再上升且內部溫度維持低於30℃為止。在50℃下攪拌1 h後，將反應物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(130 mL)淬滅且在0℃下再攪拌1小時。藉由碘化鉀澱粉試紙檢查反應物以確認過量H2 O2 經破壞(未變成藍色)。用DCM (3×50 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之8.7 (4.3 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 2.47 (br d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 2.29 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 0.6 H), 2.13 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 6H), 1.41-1.14 (m, 13H), 1.11-0.80 (m, 13H)。合成 8.8
在25℃下向PCC (3.70 g，17.2 mmol)及矽膠(4 g)於DCM (20 mL)中之混合物中添加含8.7 (2.5 g，6.89 mmol)之DCM (30 mL)。在25℃下攪拌1 h後，將反應混合物過濾且用DCM (100 mL)洗滌。收集濾液且濃縮，得到呈固體之8.8 (1.93 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 2.47 (br d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 2.29 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 0.6 H), 2.13 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 6H), 1.41-1.14 (m, 13H), 1.11-0.80 (m, 13H)。合成 8.9
在0℃下向8.8 (1.93 g，5.35 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加MeONa (4.33 g，80.2 mmol)。在70℃下攪拌16 h後，將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (10 mL)中且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之8.9 (1.2 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 2.30 (dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.76-1.63 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 7H), 1.40-1.23 (m, 10H), 1.07-0.84 (m, 12H)。合成 8.10
在25℃下於N2 下向MePPh3 Br (9.46 g，26.5 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.96 g，26.5 mmol)。在50℃下攪拌30 min後，在25℃下添加含8.9 (1.2 g，3.32 mmol)之THF (10 mL)。在60℃下攪拌3 h後，使反應混合物冷卻，倒入冰水(50 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之8.10 (1.1 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 4.80 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 1.83 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 12H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 9H), 0.82 (s, 3H)。合成 8.11
在25℃下向8.10 (500 mg，1.39 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (446 mg，2.08 mmol，80%)。在25℃下攪拌2 h後，將混合物用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (40 mL，v:v = 1:1)淬滅且用DCM (2×20 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (50 mL，v:v =1:1)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之8.11 (520 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.70 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 7H), 1.70-1.61 (m, 10H), 1.31 (br d, J = 7.6 Hz, 10H), 0.96-0.88 (m, 14H)。合成 8 及 9
向8.11 (300 mg，0.8008 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (782 mg，2.40 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(186 mg，2.00 mmol)。在130℃下攪拌12 h後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (50 mL)中且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用LiCl (100 mL，5%於水中)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之非對映異構體8 及 9 之混合物(165 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 2.32 (br d, J = 13.2 Hz, 5H), 1.77-1.61 (m, 11H), 1.37-1.28 (m, 10H), 1.00-0.91 (m, 15H)。
藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALCEL OD (250mm×30mm，10um)；條件0.1% NH3 H2 O EtOH；流動速率(ml/min) 70)分離C20非對映異構體，得到呈固體之8 (67.3 mg，32.2%)及9 (11 mg)。藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALCE OD (250mm x 30mm，10 um)；條件0.1% NH3 H2 O EtOH；流動速率(ml/min) 70)進一步純化9 (11 mg)，得到呈固體之9 (6.5 mg)。
8 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (br d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.91-1.64 (m, 6H), 1.55-1.18 (m, 18H), 1.03-0.82 (m, 15H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C29 H42 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.3，實驗值432.3。SFC 98.54% de
9 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH = 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 12H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 5H), 1.18 (s, 1H), 1.16-1.04 (m, 2H), 1.00 (s, 1H), 0.95-0.87 (m, 6H), 0.86-0.71 (m, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C29 H42 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.3，實驗值432.3。SFC 99.02% de。實例 10 及 11 ：合成 1-((S)-2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基十八氫䓛 -1- 基 )-2- 羥丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((R)-2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基十八氫䓛 -1- 基 )-2- 羥丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image093
合成 10.2
在25℃下向1.1 (50 g，182 mmol)於MeOH (600 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(6.26 g，36.4 mmol)。在55℃下攪拌16 h後，用Et3 N (20 mL)稀釋混合物。過濾固體且濃縮濾液，得到呈固體之10.2 (52 g，89.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.73-0.83 (m, 1 H), 0.91 (s, 3 H), 0.98-1.13 (m, 2 H), 1.20-1.56 (m, 16 H), 1.72-1.78 (m, 1 H), 1.80-1.86 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 2.25-2.35 (m, 3 H), 2.38-2.51 (m, 2 H), 3.15 (s, 1 H), 3.21 (s, 1 H), 3.50 (s, 6 H)。合成 10.3
在-78℃下向10.2 (4.5 g，14.0 mmol)及重氮乙酸乙酯(7.35 mL，1.085 g/mL，70.0 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加新近製備之LDA (67.1 mL，1.0 M，67.1 mmol)。在-78℃下攪拌2 h後，用含乙酸(4.00 mL，1.0492 g/mL，70.0 mmol)之THF (100 mL)淬滅反應物。在15℃下攪拌16 h後，將混合物添加至NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (2×125 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之10.3 (3.7 g，60.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.77-4.64 (m, 1H), 4.25 (dq,J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 5H), 1.27-0.96 (m, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.80-0.62 (m, 2H)。合成 10.4
在15℃下向10.3 (57 g，147 mmol)及DME (500 mL)之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (800 mg，1.81 mmol)。在15℃下攪拌2 h後，濃縮反應混合物，得到呈油狀物之10.4 (59.7 g)，其按原樣使用。合成 10.5
在15℃下向10.4 (59.7 g)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加KOH (81.9 g，1460 mmol)。在70℃下攪拌1 h後，將反應混合物倒入H2 O (500 mL)中且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，100 mL)、飽和NaHCO3 (100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之10.5 (30 g，61.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.21 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 3.15 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.98-1.78 (m, 5H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.59-1.13 (m, 8H), 1.10 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-0.82 (m, 5H), 0.78-0.62 (m, 2H)。合成 10.6
在15℃下於N2 下向EtPPh3 Br (99.4 g，268 mmol)於THF (400 mL)中之混合物中添加t-BuOK (30.0 g，268 mmol)。在15℃下攪拌30 min後，添加含10.5 (30 g，89.6 mmol)之THF (100 mL)。在40℃下攪拌1 h後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(400 mL)中且用EtOAc (2×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈殘餘物之10.6 ，其直接用於下一步驟。合成 10.7
向10.6 (31 g，89.4 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加HCl (89.4 mL，1 M，89.4 mmol)。在15℃下攪拌2 h後，將混合物倒入NaHCO3 水溶液(200 mL)中且用EtOAc (2×150 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~3% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之10.7 (14 g，52.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.25-5.07 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 4H), 2.07 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.27-1.08 (m, 9H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.93-0.74 (m, 6H)。合成 10.8
將三甲基氧化鋶碘(10.2 g，46.5 mmol)及t-BuOK (6.81 g，55.8 mmol)於DMSO (60 mL)及THF (20 mL)中之攪拌溶液在40℃下於N2 下加熱1 h。將反應混合物添加至含10.7 (14 g，46.5 mmol)之DMSO (20 mL)中。在40℃下攪拌30 min後，用水(250 mL)稀釋反應物，得到固體。過濾沈澱，減壓乾燥，得到呈固體之10.8 (12.5 g，85.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.32-5.01 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.47-1.21 (m, 4H), 1.12 (br s, 4H), 1.10-1.01 (m, 3H), 0.95 (s, 2H), 0.92-0.64 (m, 5H)。合成 10.9
在-40℃下向CuCN (4.21 g，47.4 mmol)於THF (120 mL)中之懸浮液中添加MeLi (59.2 mL，94.8 mmol，1.6 M)。在-40℃下攪拌1 h後，在-40℃下添加含10.8 (5 g，15.8 mmol)之THF (30 mL)。在25℃下攪拌2 h後，將反應物緩慢倒入10% NH4 Cl (20 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之10.9 (4.5 g，86.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.23-5.05 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.04-1.70 (m, 7H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.39-1.23 (m, 4H), 1.22-0.95 (m, 10H), 0.95-0.83 (m, 8H), 0.83-0.55 (m, 3H)。合成 10.10
在0℃下向10.9 (5.5 g，16.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加BH3 Me2 S (4.97 mL，49.8 mmol，10M)。在20℃下攪拌12 h後，在0℃下用乙醇(20 mL)及NaOH水溶液(33.2 mL，5.0 M)處理所得混合物。隨後在0℃下逐滴添加過氧化氫(19.9 mL，10 M)。攪拌2 h後，將反應物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之10.10 (5.5 g，95.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 1.95-1.73 (m, 5H), 1.72-1.55 (m, 7H), 1.54-1.39 (m, 5H), 1.21-1.04 (m, 7H), 1.04-0.96 (m, 5H), 0.94-0.84 (m, 6H), 0.83-0.55 (m, 5H)。合成 10.11
在25℃下向10.10 (5.5 g，15.7 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加PCC (10.1 g，47.0 mmol)及矽膠(12 g)。在25℃下攪拌1 h後，過濾反應混合物且用DCM (2×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮合併之有機層。藉由閃蒸塔(15-20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之10.11 (4.4 g，81.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.50-2.25 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.36-1.17 (m, 5H), 1.17-0.94 (m, 7H), 0.93-0.92 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 4H), 0.87-0.54 (m, 5H)。合成 10.12
在0℃下向10.11 (1.4 g，4.03 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加MeONa (3.26 g，60.4 mmol)。在70℃下攪拌16 h後，將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之10.12 (1.2 g，86.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.31 (dd,J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88-1.60 (m, 8H), 1.56-1.29 (m, 7H), 1.24-0.95 (m, 8H), 0.95-0.88 (m, 7H), 0.87-0.55 (m, 4H)。合成 10.13
在15℃下於N2 下向MePPh3 Br (6.57 g，18.4 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.06 g，18.4 mmol)。在15℃下攪拌30 min後，添加含10.12 (800 mg，2.30 mmol)之THF(10 mL)。在40℃下攪拌2 h後，將反應混合物倒入NH4 Cl水溶液(150 mL)中且用EtOAc (2×200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(12~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之10.13 (650 mg，82.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.81 (s, 1H), 4.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.56-1.20 (m, 8H), 1.12-0.94 (m, 7H), 0.91 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 0.87-0.83 (m, 4H), 0.82-0.56 (m, 3H)。合成 10.14
向10.13 (450 mg，1.30 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加m-CPBA (527 mg，85%，2.60 mmol)。在0℃下攪拌1 h後，用NaHCO3 (50 mL，飽和水溶液)及Na2 S2 O3 (20 mL，飽和水溶液)淬滅混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈固體之10.14 (360 mg，76.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.77-2.70 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 5H), 1.30-1.23 (m, 9H), 0.94-0.90 (m, 7H), 0.89-0.87 (m, 3H), 0.86-0.59 (m, 8H)。合成 10 及 11
在20℃下向10.14 (360 mg，0.998 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(185 mg，1.99 mmol)及Cs2 CO3 (648 mg，1.99 mmol)。在130℃下攪拌2 h後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(30~65% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之非對映異構體10 及 11 之混合物(200 mg，44.2%產率)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 8H), 1.53-1.39 (m, 7H), 1.17-1.06 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 5H), 0.87-0.83 (m, 5H), 0.78-0.55 (m, 3H)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm×30 mm，5um；條件：0.1% NH3 H2 O EtOH；梯度：25%至25%之B；流動速率60 mL/min；管柱溫度：40℃)分離非對映異構體，得到呈固體之11 (30 mg)及10 (130.5 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm×30 mm，5um；條件：0.1% NH3 H2 O EtOH；梯度：20%至20%之B；流動速率：60mL/min；管柱溫度：40℃)再純化11 ，得到呈固體之11 (16.9 mg)。
10 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.91-1.59 (m, 9H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.33-1.23 (m, 3H), 1.18-1.03 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.95 (m, 5H), 0.91 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 0.87-0.68 (m, 3H), 0.66-0.55 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。SFC ：95% de。
11 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.28 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 9H), 1.52-1.40 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H), 1.11-1.05 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.93 (m, 5H), 0.93-0.89 (m, 4H), 0.78-0.66 (m, 3H), 0.62-0.54 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。SFC ：99% de。實例 12 及 13 ：合成 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -10a,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -10a,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image095
合成 12.1
在-70℃下向含新近製備之MAD (310 mmol)溶液之甲苯(300 mL)中逐滴添加(5β)-雄甾烷-3,17-二酮，12.0 (30 g，104 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。在-70℃下於N2 下攪拌1 h後，在-70℃下逐滴添加n-PrMgCl (130 mL，260 mmol，2 M)。在-70℃下攪拌4 h後，在10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(1000 mL)中且用EtOAc (2×1000 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之12.1 (16 g，47.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.49-2.38 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 10H), 1.38-1.15 (m, 9H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 6H), 0.84 (s, 3H)。合成 12.2
在-70℃下向含新近製備之LDA (150 mmol)溶液之THF (100 mL)中添加12.1 (10 g，30.0 mmol)及重氮乙酸乙酯(19.0 g，150 mmol，90%)於THF (200 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌2 h後，用含乙酸(8.57 mL，150 mmol)之THF (20 mL)淬滅反應物。升溫至室溫過夜後，將反應物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之12.2 (13 g，97.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.75-4.65(m, 1H), 4.25 (q,J =7.2 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 3H), 1.72-1.35 (m, 14H), 1.34-1.24 (m, 7H), 1.23-0.99 (m, 5H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.89 (s, 3H)。合成 12.3
在15℃下向12.2 (13 g，29.1 mmol)於DME (130 mL)中之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (300 mg，0.6787 mmol)。在15℃下攪拌16 h後，將反應物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之12.3 (11 g，90.9%)。合成 12.4
在20℃下向12.3 (11 g，26.2 mmol)於MeOH (110 mL)中之溶液中添加KOH (14.6 g，262 mmol)。在70℃下攪拌3小時後，將反應混合物添加至飽和鹽水(100 mL)中且用DCM (2×200 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (200 mL，1 N)、飽和NaHCO3 (200 mL)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之12.4 (11 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.61 (dt,J =6.8, 14.0 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 6H), 1.67-1.43 (m, 10H), 1.42-1.19 (m, 10H), 1.06 (s, 3H), 0.96-0.90 (m, 6H)。合成 12.5
在20℃下於N2 下向EtPPh3 Br (38.2 g，103 mmol)於THF (160 mL)中之混合物中添加t-BuOK (11.5 g，103 mmol)。在40℃下攪拌30 min後，在40℃下添加12.4 (9.0 g，25.9 mmol)。在40℃下攪拌16 h後，將反應混合物在20℃下用飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。濃縮合併之有機相。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之12.5 (4.2 g，45.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 2.54-2.10 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 7H), 1.67-1.57 (m, 4H), 1.54-1.20 (m, 16H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.96-0.86 (m, 9H)合成 12.6
向12.5 (4.2 g，11.7 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (3.51 mL，10 M，35.1 mmol)。在15℃下攪拌16 h後，在0℃下依序用EtOH (6.73 mL，117 mmol)、NaOH (4.67 g於23.4 mL水中，5 M，117 mmol)及H2 O2 (11.7 mL，10 M，117 mmol)處理反應物。在70℃攪拌2 h後，混合物藉由Na2 SO3 (100 mL，10%)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈固體之12.6 (4.2 g)，其按原樣使用。合成 12.7
向12.6 (4.2 g，11.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DMP (9.41 g，22.2 mmol)。在20℃下攪拌1 h後，藉由NaHCO3 (100 mL，飽和)及Na2 S2 O3 (100 mL，飽和)淬滅混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之12.7 (4.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.50-2.24 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.93-1.64 (m, 7H), 1.54-1.43 (m, 6H), 1.39-1.12 (m, 11H), 1.05-0.82 (m, 14H)合成 12.8
在0℃下向12.7 (3.5 g，9.34 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加MeONa (10.0 g，186 mmol)。在80℃下攪拌16 h後，濃縮反應混合物。將殘餘物用飽和NH4 Cl (100 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之12.8 (2.2 g，63.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.74-1.56 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 6H), 1.39-1.17 (m, 10H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 4H), 0.91-0.89 (m, 6H), 0.89-0.82 (m, 1H)；LC-ELSD/MS ： 純度＞99%，C25 H41 O [M-H2O+H]+ 之MS ESI計算值357.3，實驗值357.3。合成 12.9
在20℃下於N2 下向MePPh3 Br (3.78 g，10.6 mmol)於THF (16 mL)中之混合物中添加t-BuOK (1.18 g，10.6 mmol)。在50℃下攪拌30 min後，在50℃下添加12.8 (1.0 g，2.66 mmol)。在50℃下攪拌16 h後，將反應混合物在20℃下用飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。濃縮合併之有機相。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之12.9 (700 mg，70.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (s, 1H), 4.60 (d,J =2.0 Hz, 1H), 1.87-1.58 (m, 12H), 1.54-1.23 (m, 17H), 1.12-0.97 (m, 3H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。合成 12.10
向12.9 (700 mg，1.87 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (758 mg，3.74 mmol)。在20℃下攪拌1 h後，藉由NaHCO3 (20 mL，飽和)及Na2 S2 O3 (20 mL，飽和)淬滅混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之12.10 (700 mg)，其按原樣使用。合成 12 及 13
在20℃下向12.10 (400 mg，1.02 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(189 mg，2.04 mmol)及Cs2 CO3 (668 mg，2.04 mmol)。在120℃下攪拌48 h後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(5~40% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之非對映異構體12 及 13 之混合物(350 mg，71.2%)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm×30mm，5um)；移動相：A：CO2 B：0.1%NH3 H2 O EtOH；梯度：20%至20%之B，流動速率(ml/min)：60)分離12 及 13 (350 mg，0.7 mmol)，得到呈固體之12 (41.0 mg，11.7%)及13 (98.4 mg，28.1%)。
12 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.33-3.94 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 5H), 1.52-1.20 (m, 15H), 1.18 (s, 3H), 1.13-1.01 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (t,J =7.2 Hz, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.85-0.66 (m, 3H)。LC-ELSD/MS ： 純度＞99%，分析型SFC：97.84% de；C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.4，實驗值446.4。
13 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.39-4.19 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 7H), 1.53-1.41 (m, 7H), 1.40-1.10 (m, 13H), 0.98 (s, 3H), 0.96-0.91 (m, 7H), 0.90-0.85 (m, 4H)；LC-ELSD/MS ： 純度＞99%，分析型SFC：99.64% de；C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.4，實驗值446.4。實例 14 及 15 ： 合成 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image097
合成 14.1
在-70℃下向含新近製備之MAD (519 mmol)溶液之甲苯(1 L)中逐滴添加12.0 (50.0 g，173 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液。在-70℃下於N2 下攪拌1 h後，在-70℃下逐滴添加MeMgBr (173 mL，519 mmol，3 M於乙醚中)。在-70℃下攪拌2 h後，在10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(1000 mL)中且用EtOAc (2×400 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈固體之14.1 (36 g，68%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.48-2.38 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 8H), 1.39-1.14 (m, 10H), 1.12-1.02 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。合成 14.2
在-70℃下向含新近製備之LDA (82.1 mmol)溶液之THF (100 mL)中添加14.1 (6 g，19.7 mmol)及重氮乙酸乙酯(12.4 g，98.4 mmol，90%)於THF (120 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌2 h後，將反應物用含乙酸(5.61 mL，98.4 mmol)之THF (15 mL)淬滅，升溫至20℃，保持16 h，用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之14.2 (8.0 g，97%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.69 (br s, 1H), 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 9H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.14-0.98 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。合成 14.3
在15℃下向14.2 (8.0 g)於DME (100 mL)中之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (211 mg，0.48 mmol)。在30℃下攪拌12 h後，將混合物用H2 O (100 mL)稀釋且用EtOAc (3×60 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之14.3 (7.7 g)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 12.41 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.74-2.27 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.98-1.69 (m, 5H), 1.57-1.35 (m, 8H), 1.32-1.24 (m, 9H), 1.22-1.01 (m, 7H), 0.96-0.90 (m, 3H)。合成 14.4
在15℃下向14.3 (7.7 g，19.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加KOH (6.62 g，118 mmol)。在70℃下攪拌1 h後，將反應混合物倒入飽和鹽水(100 mL)中且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，100 mL)、飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之14.4 (5.8 g，93%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.66-2.55 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H), 1.44-1.31 (m, 5H), 1.30-1.13 (m, 7H), 1.09-0.99 (m, 5H), 0.93 (s, 3H)。合成 14.5
在20℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (40.4 g，109 mmol)於THF (160 mL)中之混合物中添加t-BuOK (12.2 g，21.8 mmol)。在40℃下攪拌1 h後，添加14.4 (5.8 g，18.2 mmol)。在40℃下攪拌2 h後，在20℃下將反應混合物用10% NH4 Cl水溶液(60 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之14.5 (5.3 g，88%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.20-5.09 (m, 1H), 2.55-2.10 (m, 2H), 2.01-1.70 (m, 7H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 7H), 1.31-1.22 (m, 6H), 1.22-1.01 (m, 5H), 1.00-0.82 (m, 7H)。合成 14.6
於N2 下向14.5 (5.3 g，16 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加BH3. Me2 S (4.8 mL，48 mmol，10 M)。在20℃下於N2 下攪拌12 h後，使混合物冷卻至0℃，且添加EtOH (16.5 mL，288 mmol)及NaOH (57.6 mL，5 M，288 mol)。隨後逐滴添加H2 O2 (28.8 mL，10 M，288 mmol)。在70℃下攪拌2 h後，使混合物冷卻，倒入Na2 S2 O3 (500 mL，飽和)中，攪拌30 min，且用EtOAc (2×200 mL)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之14.6 (5.57 g)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 1.97-1.72 (m, 5H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.55-1.34 (m, 8H), 1.31-1.18 (m, 12H), 1.17-0.99 (m, 5H), 0.97-0.85 (m, 8H), 0.79-0.72 (m, 1H)。合成 14.7
在20℃下向14.6 (5.57 g，15.9 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加DMP (13.4 g，31.8 mmol)。在20℃下攪拌1 h後，藉由飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2×100 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之14.7 (4.95 g，90%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.48-2.25 (m, 1H), 2.13 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 5H), 1.63-1.43 (m, 8H), 1.42-1.28 (m, 5H), 1.24-1.14 (m, 5H), 1.08-0.92 (m, 3H), 0.91- 0.83 (m, 7H)。合成 14.8
於N2 下向14.7 (4.95 g，14.2 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中一次性添加MeONa (15.2 g，283 mmol)。在80℃下攪拌48 h後，將混合物用H2 O (60 mL)稀釋且用EtOAc (3×70 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之14.8 (3.9 g)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.32-2.24 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.57-1.32 (m, 9H), 1.31-1.17 (m, 9H), 1.07-0.93 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 7H)。合成 14.9
在20℃下於N2 下向MePPh3 Br (12.3 g，34.6 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加t-BuOK (3.87 g，34.9 mmol)。在50℃下攪拌1 h後，在50℃下添加14.8 (2.0 g，5.8 mmol)。在50℃下攪拌12 h後，將反應混合物在20℃下用10% NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (2×80 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀物之14.9 (1.6 g，81%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 5H), 1.54-1.47 (m, 3H), 1.47-1.36 (m, 5H), 1.30-1.24 (m, 6H), 1.17-0.92 (m, 6H), 0.90 (s, 3H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。合成 14.10
在25℃下於N2 下向14.9 (1.5 g，4.4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1.76 g，8.7 mmol，85%純度)。在25℃下攪拌4 h後，混合物藉由飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機溶液用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之14.10 (1.52 g，97%)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.73-2.62 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 8H), 0.87-0.71 (m, 4H)。合成 14 及 15
於N2 下向14.10 (1.52 g，4.2 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(587 mg，6.3 mmol)及Cs2 CO3 (4.10 g，12.6 mmol)。在130℃下攪拌72 h後，將混合物用H2 O (40 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機相用H2 O (4×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~35% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之非對映異構體14 及 15 之 混合物(0.85 g)。 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.94-7.88 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 10H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 4H), 0.99-0.93 (m, 7H), 0.91-0.85 (m, 5H)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm×30mm，5um)，A；CO2 ；B：0.1% NH3 H2 O EtOH；梯度：30-30%，流動速率：50 mL/min)分離非對映異構體14 及 15 (0.81 g)，得到皆呈固體之14 (112 mg)及15 (351.4 mg)。
14 ： 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.89-7.87 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 5H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.20-1.16 (m, 4H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 5H), 0.89-0.83 (m, 4H), 0.83-0.66 (m, 3H)；LC-ELSD/MS ： 純度99%，分析型SFC：99.74% de；C28 H40 N3 [M -2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。
15 ： 1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 9H), 1.30-1.13 (m, 8H), 1.08- 0.94 (m, 8H), 0.93-0.85 (m, 5H)；LC-ELSD/MS ： 純度99%，分析型SFC：100% de；C28 H40 N3 [M -2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。實例 16 及 17 ： 合成 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -10a,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -10a,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image099
合成 16.2
在-70℃下於N2 下向(3α,5α) 3-羥基-雄甾烷-17-酮，16.1 (10 g，34.4 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加LDA (1 M，160 mL，160 mmol)。在-70℃下攪拌2 h後，在0℃下用含HOAc (10.2 g，171 mmol)之THF (100 mL)淬滅反應混合物。在緩慢升溫至室溫過夜後，將反應物用水(400 mL)稀釋且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發，得到呈固體之16.2 (15 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.82 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 6H), 1.35-1.52 (m, 6H), 1.54-1.73 (m, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.11-2.22 (m, 1H), 3.55-2.60 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.69 (s, 1H)。合成 16.3
在15℃下向16.2 (10 g，24.7 mmol)及DME (200 mL)之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (196 mg，0.4445 mmol)。在15℃下於N2 下攪拌16 h後，濃縮反應混合物，得到呈固體之16.3 (10.5 g)，其不經純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.65-0.88 (m, 4H), 0.93-1.12 (m, 7H), 1.21-1.38 (m, 7H), 1.37-1.28 (m, 6H), 1.64-1.88 (m, 5H), 1.91-2.36 (m, 4H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H)。合成 16.4
向NaOH (2.64 g，66.0 mmol)於H2 O (20 mL)中之溶液中添加含16.3 (5 g，13.2 mmol)之MeOH (100 mL)/THF (30 mL)。在60℃下攪拌16 h後，將反應混合物倒入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用HCl (1 M，100 mL)、飽和NaHCO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由在15℃下用EtOAc/PE (3:1，100 mL)濕磨來純化殘餘物，得到呈固體之16.4 (2.5 g，50%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.62-0.65 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 6H), 1.41-1.63 (m, 9H), 1.72-1.85 (m, 6H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H)。合成 16.5
在25℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (29.1 g，78.6 mmol)於無水THF (25 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (8.8 g，78.6 mmol)。在45℃下攪拌30 min後，逐滴添加16.4 (4 g，13.1 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液。攪拌12 h後，將反應混合物與由4 g16.4 製備之另一批次合併。使合併之混合物冷卻且倒入冰水(600 mL)中，攪拌10 min。用EtOAc (2×400 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×400 mL)洗滌，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之16.5 (9 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.57-0.72 (m, 1H), 0.57-0.73 (m, 1H), 0.77-0.80 (m, 3H), 0.90-0.96 (m, 3H), 0.97-1.01 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 3H), 1.16-1.42 (m, 6H), 1.53-1.62 (m, 5H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 3H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.11-2.33 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 1H), 5.08-5.23 (m, 1H)。合成 16.6
向16.5 (9 g，28.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DMP (24 g，56.8 mmol)。在25℃下攪拌2 h後，在10℃下用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在82℃下用MeCN (210 mL)純化殘餘物，得到呈固體之16.6 (8 g，89.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.69-0.92 (m, 3H), 0.94 (s, 1H), 0.97-1.01 (m, 3H), 1.05-1.19 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 5H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 3H), 1.80-2.12 (m, 5H), 2.13-2.46 (m, 4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.82 (dd,J = 16.44, 2.13 Hz, 1H), 3.27 (br d,J = 16.56 Hz, 1H), 5.10-5.24 (m, 1H)。合成 16.7
向三甲基氧化鋶碘(11.1 g，50.8 mmol)於DMSO (100 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.5 mmol)。在25℃下於N2 下攪拌1.0 h後，添加16.6 (8 g，25.4 mmol)。在60℃下攪拌12 h後，將反應物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用水(2×100 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(PE/EtOAc = 0~30%)純化殘餘物，得到呈固體之16.7 (4 g，47.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.81-0.84 (m, 4H), 0.93 (s, 2H), 0.95-0.98 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 8H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 4H), 1.79-1.94 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H)。合成 16.8
在0℃下向16.7 (4 g，12.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加CuI (1.15 g，6.05 mmol)，隨後添加EtMgBr (12.1 mL，3 M，36.3 mmol)。在0℃下攪拌1 h後，將混合物倒入水(200 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之16.8 (3.2 g，73.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.69-0.74 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.87-0.95 (m, 5H), 1.02-1.17 (m, 5H), 1.18-1.32 (m, 8H), 1.38 (br d,J = 3.26 Hz, 4H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.58 (br t,J = 2.64 Hz, 5H), 1.62-1.70 (m, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.49 (br d,J = 14.05 Hz, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H)。合成 16.9
在25℃下向16.8 (3.2 g，8.92 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (2.67 ml，26.7 mmol)。在45℃下攪拌2 h後，使反應混合物冷卻且在0℃下藉由EtOH (4.10 g，89.2 mmol，0.789 g/ml)淬滅，且隨後緩慢添加NaOH (1.78 mL，5M，8.92 mmol)、H2 O2 (10.1 g，89.2 mmol，1.13 g/mL，30%於水中)直至內部溫度不再上升且內部溫度維持低於30℃為止。在60℃下攪拌1 h後，將反應物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(100 mL)淬滅且在0℃下攪拌1小時。藉由碘化鉀澱粉試紙檢查反應物以確認過量H2 O2 經破壞(未變成藍色)。用DCM (3×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之16.9 (3.5 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.61-0.66 (m, 3H), 0.70 (s, 1H), 0.68-0.72 (m, 1H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 5H), 0.90 (s, 1H), 0.93-1.01 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.27 Hz, 1H), 1.09 (br d,J = 6.53 Hz, 2H), 1.13-1.25 (m, 9H), 1.26 (br s, 1H), 1.31 (br d,J = 3.01 Hz, 4H), 1.39 (br d,J = 3.76 Hz, 2H), 1.45 (br d,J = 11.29 Hz, 2H), 1.47-1.64 (m, 6H), 1.71-1.87 (m, 2H), 2.55 (s, 1H)。合成 16.10
在25℃下向16.9 (3.5 g，9.29 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加矽膠(3.98 g)及PCC (3.98 g，18.5 mmol)。在25℃下攪拌2 h後，經由矽膠墊過濾所得混合物且用DCM (40 mL×5)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液，得到呈油狀物之16.10 (2.5 g，71.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.63 (d,J = 1.00 Hz, 3H), 0.69-0.81 (m, 3H), 0.85 (br d,J = 0.75 Hz, 6H), 1.01-1.11 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.15 Hz, 5H), 1.29-1.33 (m, 4H), 1.35-1.49 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.56-1.81 (m, 4H), 2.06 (d,J = 5.27 Hz, 3H), 2.22 (dd,J = 12.80, 3.26 Hz, 1H), 2.39 (d,J = 5.27 Hz, 1H)。合成 16.10a 及 16.10b
向16.10 (250 mg，0.667 mmol)於MeOH (10 mL，0.667 mmol)中之溶液中一次性添加甲氧基鈉(718 mg，13.3 mmol)。在70℃下攪拌12 h後，使混合物冷卻且在25℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入水(20 mL)中且攪拌20 min。用EtOAc (3×40 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5um；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B：80%；結束B：100%)純化殘餘物，得到呈固體之16.10a (22 mg，8.8%)及16.10b (6.1 mg，2.44%)。
16.10 ： 1 H NMR (400 MHz, CDaCl3 ) δH 0.72 (s, 3H), 0.76-0.88 (m, 3H), 0.90-1.01 (m, 7H), 1.13-1.20 (m, 1H), 1.22 (br d,J = 4.02 Hz, 1H), 1.23-1.26 (m, 3H), 1.28 (br s, 1H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.38-1.44 (m, 5H), 1.45-1.62 (m, 9H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.31 (dd,J = 12.67, 3.14 Hz, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H41 O1 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值357.3，實驗值357.3。
16.10b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.67-0.72 (m, 4H), 0.78-0.86 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 8H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 5H), 1.24-1.31 (m, 5H), 1.36-1.38 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 4H), 1.51 (br d,J = 3.76 Hz, 2H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.46 (d,J = 5.27 Hz, 1H)。LC-ELSD/MS 純度98%，C25 H41 O1 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值357.3，實驗值357.3。合成 16.11
在25℃下向三甲基鋶(108 mg，0.532 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (21.1 mg，0.532 mmol)。於N2 下攪拌1.0 h後，添加16.10a (100 mg，0.266 mmol)。在60℃下攪拌12 h後，將混合物倒入水(10 mL)中，攪拌20 min，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×10 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之16.11 (180 mg)。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈固體之16.12 (60 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.71 (s, 3H), 0.74-0.84 (m, 4H), 0.85-0.97 (m, 8H), 1.13 (br d,J = 12.55 Hz, 3H), 1.22 (s, 5H), 1.27-1.34 (m, 3H), 1.38 (br d,J = 3.51 Hz, 4H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.73 (br d,J = 12.55 Hz, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.82 (br s, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.63 (d,J = 4.77 Hz, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H)。合成 16 及 17
在20℃下向16.11 (60 mg，0.154 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(28.6 mg，0.308 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg，0.308 mmol)。在130℃攪拌12 h後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層分離，濃縮，得到呈固體之非對映異構體16 及 17 之混合物(30 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm，10um)；條件：0.1% NH3 H2 O IPA；開始B：60%；結束B：60%)分離非對映異構體，得到呈固體之16 (5.1 mg，17.0%)及17 (2.6 mg，8.369%)。
16 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.68 (s, 3H), 0.73-0.94 (m, 7H), 0.99 (s, 3H), 1.06-1.28 (m, 14H), 1.35-1.52 (m, 11H), 1.66 (br d,J = 16.06 Hz, 1H), 1.80 (br t,J = 13.80 Hz, 2H), 2.37 (br d,J = 12.05 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.92-4.32 (m, 2H), 7.86 (d,J = 19.58 Hz, 2H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.4，實驗值446.4。SFC 100% de。
17 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.63 (s, 3H), 0.69-0.86 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.01-1.24 (m, 11H), 1.27-1.42 (m, 10H), 1.61-1.84 (m, 4H), 2.25 (br d,J = 12.55 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 4.11-4.34 (m, 2H), 7.64-7.91 (m, 2H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.3，實驗值446.3。實例 18 及 19 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基 -1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環庚并 [a] 環戊并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (18) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基 -1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- 十六氫環庚并 [a] 環戊并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (19)
Figure 02_image101
合成18.2
向18.1 (50.0 g，157 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加吡啶.HCl (3.61 g，31.4 mmol)及乙烷-1,2-二醇(48.7 g，785 mmol)。在135℃下攪拌混合物48小時以藉由迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)移除水。減壓濃縮混合物。自EtOAc (150 mL)濕磨殘餘物，得到產物18.2 (35.0 g，62%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.88-1.61 (m, 6H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.23-1.06 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。 合成18.3
向18.2 (10.0 g，27.7 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(35.2 g，83.1 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物在0℃下用飽和NaHCO3 (500 mL)及飽和Na2 S2 O3 (200 mL)淬滅且攪拌20 min。用DCM (2×200 mL)萃取混合物。將合併之有機層用飽和NaHCO3 (2×200 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物18.3 (11.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.40-5.30 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 2.0, 16.4 Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.81 (s, 3H)。 合成18.4a及18.4b
在-70℃下將低溫(-70℃) LDA溶液(139 mL，1.0 M，139 mmol，新近製備)添加至18.3 (10.0 g，27.8 mmol)及重氮乙酸乙酯(15.8 g，139 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌溶液中。在-70℃下攪拌混合物2 h。隨後添加含乙酸(8.34 g，139 mmol)之THF (40 mL)，隨後使混合物升溫至20℃且攪拌16小時。添加水(300 mL)及PE (200 mL)，分離有機相且用EtOAc (150 mL)萃取水相。將合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物(13 g)，其直接用於下一步驟中。向產物(12 g，25.3 mmol)於DME (100 mL)中之溶液中添加Rh2 (OAc)4 (335 mg，0.76 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到溶液。濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到混合物產物18.4a 及18.4b (6.80 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 12.8-12.6 (m, 0.2H), 5.69-5.44 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 4.04-3.82 (m, 4H), 3.44-3.17 (m, 0.8H), 2.99-2.65 (m, 1H), 2.48-1.96 (m, 4H), 1.85-1.61 (m, 6H), 1.55-1.40 (m, 3H), 1.34-1.14 (m, 12H), 1.02-0.96 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。 合成18.5a及18.5b
向18.4a 及18.4b (6.80 g，15.2 mmol)於MeOH (150 mL)中之混合物中添加H2 O (50 mL)及NaOH (6.08 g，152 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時，得到混合物。濃縮反應混合物。隨後添加H2 O (150 mL)。用EtOAc (3×150 mL)萃取混合物。將合併之有機相用飽和鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-2% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到產物18.5a (1.5 g，26%)及產物18.5b (900 mg，16%)。
18.5a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 4H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.37 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26-1.03 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
18.5b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 4H), 3.25 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.89-1.60 (m, 7H), 1.57-1.39 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.28-1.02 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。 合成18.6
在0℃下於氮氣下向BHT (10.6 g，48.3 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(2 M於甲苯中，12.0 mL，24.1 mmol)。在25℃下攪拌混合物1 h且不經進一步純化即直接用作MAD溶液。在-70℃下向MAD溶液中逐滴添加18.5a (3.0 g，8.0 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液。在-70℃下於N2 下攪拌1 h後，在-70℃下逐滴添加MeMgBr (8.03 mL，24.1 mmol，3 M於乙醚中)。在-70℃下再攪拌所得溶液2 h。在低於10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(100 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到產物。與另一批次(來自300 mg18.5a )一起純化產物。在20℃下自PE (20 mL)濕磨殘餘物，得到18.6 (3.3 g)，其不經進一步純化即使用且直接用於下一步驟。 合成18.7
向18.6 (3.30 g，8.5 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加12 M HCl (3 mL，36.0 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到溶液。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用固體Na2 CO3 (20 g)調節至pH = 9。用EtOAc (3×30 mL)萃取產物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物。藉由閃蒸塔(20~100% EtOAc/PE)純化產物，得到呈固體之18.7 (600 mg)。
18.7 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.40 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 2.53 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.92-1.50 (m, 8H), 1.49-1.32 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 7H), 0.91 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。 合成18.8
在25℃下於N2 下向MePPh3 Br (7.75 g，21.7 mol)於THF (30 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.43 g，21.7 mol)。在50℃下攪拌所得混合物30 min。在保持溫度低於50℃之同時逐份添加化合物18.7 (2.50 g，7.25 mol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時，得到懸浮液。在25℃下用10% NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物。分離有機層。用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。減壓濃縮合併之有機相，得到固體，藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/PE)純化，得到18.8 (2.50 g，99%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.50-5.41 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.55-1.31 (m, 6H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.24-1.05 (m, 5H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 1H)。 合成18.9
向18.8 (300 mg，0.875 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (188 mg，0.875 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物2 h。在20℃下用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到18.9 (350 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.46 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.89 (d,J =4.4 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.32 (d,J =4.8 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 6H), 1.70-1.64 (m, 4H), 0.98 (s, 8H), 0.89 (s, 2H), 0.81 (s, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.58 (s, 5H)。 合成18及19
將18.9 (350 mg，0.98 mmol)、Cs2 CO3 (957 mg，2.92 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(181 mg，1.95 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在120℃下攪拌16小時。將混合物添加至飽和NH4 Cl (50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用LiCl (50 mL，3%於水中)、飽和鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20%丙酮/DCM)純化殘餘物，得到18.10 (70 mg)，藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm×30 mm，10 um))條件：0.1% NH3 H2 O EtOH；開始B：45%；結束B：45%；梯度時間(min)：n/a；100% B保持時間(min)：n/a；流動速率(ml/min)：70)純化，得到18 (40.3 mg，57.6%)及19 (17.3 mg，24.7%)。
18 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.46 (d,J =4.0 Hz, 1H), 4.36 (d,J =13.6 Hz, 1H), 4.09 (d,J =13.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.23-1.00 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。LCMS 純度≥99%，C28 H38 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值416.3，實驗值416.3。
19 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.48 (d,J =4.0 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.16-1.85 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.56-1.35 (m, 8H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.26-1.13 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.92 (d,J =2.4 Hz, 6H)。LCMS 純度≥99%，C28 H38 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值416.3，實驗值416.3。實例 20 及 21 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS) -7- 羥基 -7,12a- 二甲基十八氫環庚 并 [a] 環戊 并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (20) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS) -7- 羥基 -7,12a- 二甲基十八氫環庚 并 [a] 環戊 并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (21)
Figure 02_image103
合成20.2
向20.1 (10 g，36.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，乾燥)及HBr (0.5 mL)。將反應混合物減壓脫氣且用H2 淨化五次。在20℃下於H2 下攪拌混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (5×20 mL)洗滌。濃縮濾液。在20℃下自石油醚(10 mL)濕磨殘餘物，得到20.2 (10.31 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.65 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 6H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.29-1.07 (m, 7H), 0.77 (s, 3H)。 合成20.3
在-70℃下於氮氣下向二異丙胺(27.9 g，276 mmol)於無水THF (110 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，110 mL，276 mmol)。在-70℃下攪拌混合物20 min。在N2 氛圍下向20.2 (20 g，55.4 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(31.4 g，276 mmol)。隨後在-70℃下逐滴添加新近製備之LDA (276 mmol)。在-70℃下攪拌混合物4小時。隨後在-70℃下添加含乙酸(22.0 g，276 mmol)之THF (100 mL)以淬滅反應物。隨後使混合物升溫至25℃且攪拌12 h。添加水(200 mL)。用EtOAc (2×600 mL)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到20.3 (40.0 g)。 合成20.4及20.4a
在25℃下向20.3 (30.0 g)於DME (300 mL)中之溶液中添加Rh2 (OAc)4 (373 mg，0.84 mmol)。在40℃下攪拌反應混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，得到20.4 及 20.4a (30.0 g)。 合成20.5及20.5a
向20.4 及 20.4a (30.0 g，82.7 mmol)於MeOH/THF/H2 O (200 mL/200 mL/50 mL)中之混合物中添加NaOH (33.0 g，827 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取反應混合物。將合併之有機相用水(500 mL)、鹽水(600 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到20.5 及 20.5a (20.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.67 (br s, 1 H), 3.05 (t, J=12.67 Hz, 1 H), 2.37-2.52 (m, 2 H), 1.82-2.14 (m, 6 H), 1.62-1.78 (m, 6 H), 0.94-1.46 (m, 8 H), 0.77 (s, 3 H)。 合成20.6及20.6a
於N2 下向20.5 及 20.5a (20.0 g，68.8 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加DMP (58 g，137 mmol)。在15℃下於N2 下攪拌反應混合物2小時，得到混合物。將混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)中，隨後添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(500 mL)。用DCM (3×200 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到20.6 及 20.6a (14.5 g，73.2%)，藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm×50 mm，10 um) 條件0.1% NH3. H2 O ETOH 開始B 40% 結束B 40% 梯度時間(min) 100% B保持時間(min) 流動速率(ml/min) 200 進樣量500)純化，得到呈固體之20.6a (3.8 g)及呈固體之20.6 (9 g)，藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)再純化，得到20.6 (3.5 g，24.3% )。藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化20.6a ，得到20.6a (3.5 g，13.1 mmol)。
20.6 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.04 (t, J=12.55 Hz, 1 H), 2.35-2.55 (m, 3 H), 1.91-2.17 (m, 5 H), 1.50-1.88 (m, 10 H), 0.99-1.45 (m, 7 H), 0.90 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C19H29O2 [M+H]+之MS ESI計算值289.3，實驗值289.3。
20.6a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.24-2.63 (m, 5 H), 1.88-2.17 (m, 5 H), 1.63-1.86 (m, 6 H), 1.06-1.60 (m, 10 H), 0.90 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C19 H29 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值289.3，實驗值289.3。 合成20.7
在0℃下向2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(15.9 g，72.6 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (18.1 mL，36.3 mmol，2 M於甲苯中)。在25℃下攪拌混合物30 min。在-70℃下將20.6 (3.5 g，12.1 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液逐滴添加至MAD (36.3 mmol)溶液。在-70℃下攪拌1 h後，在-70℃下逐滴添加MeMgBr (12.1 mL，36.3 mmol，3 M於乙醚中)且在-70℃下攪拌1 h。在低於10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥，且減壓蒸發，得到產物。藉由閃蒸塔(10~30% EtOAc/PE)純化產物，得到20.7 (1.8 g)。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)進純化化合物20.7 (200 mg)，得到20.7 (14.3 mg)。20.7 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.44 (dd, J=19.20, 8.16 Hz, 1 H), 1.75-2.16 (m, 8 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 1.41-1.53 (m, 4 H), 0.95-1.40 (m, 13 H), 0.89 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C20 H31 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值287.3，實驗值287.3。
合成20.8
在40℃下於N2 下向t-BuOK (2.19 g，19.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加EtPPh3 Br (7.27 g，19.6 mmol)。在40℃下攪拌混合物30 min，得到溶液。隨後添加含化合物20.7 (2.0 g，6.56 mmol)之THF(10 ml)。在40℃下攪拌混合物30 min，得到溶液。將混合物倒入水(30 mL)中且攪拌20 min。用EtOAc (3×40 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到20.8 (1.60 g，77.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.05-5.24 (m, 1 H), 1.95-2.43 (m, 5 H), 1.61-1.94 (m, 8 H), 1.15-1.53 (m, 15 H), 0.92-1.14 (m, 4 H), 0.89 (s, 3 H)。 合成20.9
於N2 下向20.8 (1.6 g，5.05 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(2.44 g，10.1 mmol)。在50℃下於N2 下攪拌反應混合物2小時，得到混合物且冷卻至0℃。向反應混合物添加乙醇(4.40 mL，75.7 mmol)及NaOH (15.1 mL，5 M，75.7 mmol)。隨後，在15℃下逐滴添加H2 O2 (8.56 g，30%，75.7 mmol)。在50℃攪拌混合物2小時。添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(50 mL)，且在0℃下再攪拌混合物1小時。藉由碘化鉀澱粉試紙檢查反應物以確認過量H2 O2 經破壞。用EtOAc (3×40 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到20.9 (1.0 g)。 合成20.10
於N2 下向20.9 (1.0 g，2.98 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DMP (1.44 g，5.96 mmol)。在15℃下於N2 下攪拌反應混合物2小時，得到混合物。向混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)且添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(50 mL)。用DCM (3×40 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到20.10 (0.8 g，81%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.55 (t,J =8.91 Hz, 1 H), 2.16 (br d,J =9.29 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 1.71-1.92 (m, 4 H), 1.37-1.70 (m, 10 H), 0.87-1.35 (m, 13 H), 0.63 (s, 3 H)。 合成20.11
在50℃下於N2 下向t-BuOK (1.0 g，9.00 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MePPh3 Br (3.21 g，9.00 mmol)。在50℃下攪拌混合物30 min，得到溶液。添加含20.10 (1.0 g，3.00 mmol)之THF(10 ml)。在50℃下攪拌混合物30 min，得到溶液。將混合物倒入水(30 mL)中且攪拌20 min。用EtOAc (3×40 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到20.11 (800 mg，80.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.85 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 1.77-2.05 (m, 6 H), 1.62-1.71 (m, 3 H), 1.35-1.60 (m, 9 H), 1.08-1.33 (m, 12 H), 0.83-1.03 (m, 4 H), 0.58 (s, 3 H)。 合成20.12
在0℃下向20.11 (150 mg，0.4537 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (156 mg，0.9074 mmol，80%)。在25℃下攪拌溶液1 h，得到懸浮液。將混合物用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (40 mL，1:1)淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO3 及Na2 S2 O3 (60 mL，1:1)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到20.12 (220 mg)。 合成20及21
將20.12 (220 mg，0.6348 mmol)、Cs2 CO3 (619 mg，1.90 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(117 mg，1.26 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在130℃下攪拌12小時，得到懸浮液。將混合物倒入飽和NH4 Cl (50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用LiCl (50 mL，5%於水中)、鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱(0~50% EtOAc/PE)純化，得到20 及 21 (300 mg)。藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm×30 mm，5 um) 條件0.1% NH3 H2 O ETOH 開始B 40 結束B 40 梯度時間(min) 100% B保持時間(min) 流動速率(ml/min) 60)純化非對映異構體，得到呈固體之21 (51.2 mg，16%，Rt = 4.210 min)及20 (124.2 mg，39.8%，Rt = 4.855 min)。
21： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.90 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 4.11-4.25 (m, 1 H), 3.93-4.08 (m, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 1.75-2.11 (m, 6 H), 1.64-1.72 (m, 3 H), 1.35-1.52 (m, 5 H), 0.93-1.31 (m, 13 H), 0.89 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C27 H38 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值404.3，實驗值404.3。SFC 100% de。
20： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.94 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.36 (d, J=13.76 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=13.76 Hz, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 1.93-2.06 (m, 2 H), 1.62-1.90 (m, 7 H), 1.36-1.57 (m, 9 H), 1.01-1.33 (m, 12 H), 0.98 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C27 H38 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值404.3，實驗值404.3。SFC 100% de。實例 22 及 23 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基十八氫環庚并 [a] 環戊并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (22) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS) -8- 羥基 -8,10a,12a- 三甲基十八氫環庚并 [a] 環戊并 [f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (23)
Figure 02_image105
合成22.2
於N2 下向22.1 (13 g，41.3 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(23.5 g，206 mmol)，接著在-70℃下添加LDA (206 mmol)。在-70℃下攪拌4 h後，在-70℃下添加乙酸(16.4 g，206 mmol)於THF (100 mL)中之溶液以淬滅反應物。隨後使混合物升溫至25℃，攪拌12 h且用水(200 mL)處理。用二乙醚(2×300 mL)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到22.2 (17 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.88-4.79 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 4H), 3.52-3.28 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.75 (s, 11H), 1.47-1.31 (m, 7H), 0.99-0.63 (m, 7H), 0.55 (s, 3H)。 合成22.3及22.3a
在25℃下向22.2 (17 g，41.0 mmol)於DME (50 mL)中之溶液中添加Rh2 (OAc)4 (271 mg，0.615 mmol)。在40℃下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取反應混合物。將合併之有機相用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到22.3 及 22.3a (16 g)。 合成22.4及22.4a
向22.3 及 22.3a (16 g，5.54 mmol)於MeOH/THF/H2 O (200 mL/100 mL/50 mL)中之混合物中添加NaOH (15.9 g，399 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(4×500 mL)萃取反應混合物。將合併之有機相用水(500 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到產物，藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到22.4 及 22.4a (13 g)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 um)；條件：0.1% NH3 H2 O ETOH；開始B 30% 結束B 30%；流動速率(ml/min)：200)純化22.4 及 22.4a 之混合物，得到22.4 (3.3 g)及22.4a (3.0 g)。
22.4 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.63-2.39 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.75 (s, 10H), 1.41-1.10 (m, 10H), 0.98-0.86 (m, 1H), 0.81 (s, 4H), 0.56 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C23 H37 O [M+H]+ 之MS ESI計算值329.3，實驗值329.3，C23 H35 [M-H2 O+H]+ 計算值311.3，實驗值311.3，
22.4a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.81 (dd, J = 11.2, 15.2 Hz, 1H), 2.53-2.30 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.75 (s, 10H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.88 (s, 4H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.56 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C23 H37 O [M+H]+ 之MS ESI計算值329.3，實驗值329.3，C23 H35 [M-H2 O+H]+ 之計算值311.3，實驗值311.3。 合成22.5 在0℃下向2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(12.8 g，58.4 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (14.6 mL，29.2 mmol，2 M於甲苯中)。在25℃下攪拌混合物30 min且用作MAD溶液。在-70℃下向22.4 (3.2 g，9.74 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加MAD (29.2 mmol)溶液。在-70℃下攪拌1 h後，在-70℃下逐滴添加MeMgBr (9.73 mL，29.2 mmol，3 M於乙醚中)且在-70℃下攪拌1 h。在低於10℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸水溶液(15 mL)中。用EtOAc (3×100 mL)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥且減壓蒸發，得到產物。藉由閃蒸塔(10~30% EtOAc/PE)純化產物，得到22.4 (1.1 g，回收)及22.5 (2.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.90-4.78 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.75 (s, 13H), 1.46-1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 11H), 0.82-0.79 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.55 (s, 3H)。 合成22.6
在15℃下向22.5 (300 mg，0.87 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加m-CPBA (352 mg，85%，1.74 mmol)。在15℃下攪拌1小時以得到溶液後，在15℃下用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到22.6 (300 mg)。 合成22及23
將22.6 (300 mg，0.8319 mmol)、Cs2 CO3 (811 mg，2.49 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(154 mg，1.66 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在130℃下攪拌12小時，得到溶液。將混合物倒入飽和NH4 Cl (50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用LiCl (100 mL，5%於水中)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱(0~30% EtOAc/PE)純化，得到22 及 23 (260 mg)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm，10 um)；條件：0.1% NH3 H2 O IPA；開始B 50% 結束B 50%；流動速率(ml/min) 70)純化22 及 23 (260 mg)，得到23 (50.6 mg，19.5%，Rt = 1.627 min)及22 (72.4 mg，27.9%，Rt = 1.247 min)。
22 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 8H), 1.44-1.24 (m, 7H), 1.22-0.87 (m, 17H), 0.76 (s, 4H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。SFC 100% de。
23 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 7H), 1.20 (s, 16H), 1.09 (s, 4H), 0.86 (s, 4H), 0.76 (s, 4H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，實驗值418.3。SFC 99% de。實例 24 及 25 ： 1-((R)-2- 羥基 -2- ((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -4,8,12a- 三甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (24) 及 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -4,8,12a- 三甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (25)
Figure 02_image107
合成24.2
在25℃下於N2 下向t-BuOK (3.86 g，34.4 mmol)於THF (110 mL)中之溶液中添加24.1 (5.0 g，17.2 mmol)。在25℃下攪拌混合物10 min。隨後添加苯亞磺酸甲酯(5.37 g，34.4 mmol)。在30℃下攪拌混合物0.5 h。將混合物用H2 O (200 mL)淬滅且用EtOAc (200×3 mL)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到24.2 (8.7 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.70-7.45 (m, 10H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.25 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 7H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 8H), 0.93 (s, 3H)。 合成24.3
向24.2 (8.7 g，20.9 mmol)於二甲苯(110 mL)中之混合物中逐份添加Na2 CO3 (33.1 g，313 mmol)。在130℃下於N2 下攪拌反應混合物12小時。將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到產物24.3 (3.7 g，61.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.52 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.10-5.93 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 7H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 5H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.07 (s, 3H)。 合成24.4
在0℃下向MeMgBr (17.0 mL，51.2 mmol，3 M)於THF (30 mL)中之溶液中添加CuI (7.31 g，38.4 mmol)，且在0℃下攪拌1小時，隨後在0℃下添加含24.3 (3.7 g，12.8 mmol)之THF (40 mL)。在0℃下攪拌3小時後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0%~70% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到24.4 (3.40 g，87.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.54-2.36 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.27 (s, 4H), 1.10 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H)。 合成24.5
在-70℃下將LDA (27.7 mL，55.5 mmol) (2 M於THF中)添加至24.4 (3.4 g，11.1 mmol)及重氮乙酸乙酯(7.03 g，55.5 mmol，90%)於THF (70 mL)中之攪拌溶液中。在-70℃下攪拌混合物2小時。隨後添加含乙酸(3.17 mL，55.5 mmol)之THF (30 mL)且使混合物升溫至20℃後，保持16小時。隨後，添加水(300 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到24.5 (4.64 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.79 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91-1.59 (m, 7H), 1.50-1.29 (m, 9H), 1.26 (s, 5H), 1.24-0.87 (m, 14H), 0.83 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 0.52 (s, 3H)。 合成24.6
在20℃下向24.5 (6.64 g)於DME (100 mL)中之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (121 mg，0.275 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用H2 O (200 mL)處理混合物。用EtOAc (3×150 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到24.6 (4.29 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.23-4.19 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 9H), 1.35-1.28 (m, 11H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.84 (d,J = 7.3 Hz, 2H)。 合成24.7
向24.6 (4.29 g)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加H2 O (130 mL)及KOH (3.66 g，65.3 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時，得到混合物。濃縮反應混合物。隨後添加H2 O (200 mL)。用EtOAc (3×150 mL)萃取混合物。將合併之有機相用飽和鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到24.7 (2.0 g，57.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.85-2.72 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.51-1.27 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H) 合成24.8
在20℃下於N2 下向EtPPh3 Br (7.68 g，20.7 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.32 g，20.7 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物30 min。在低於60℃下逐份添加含24.7 (1.1 g)之THF (20 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物。分離有機層。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，過濾，減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~5%乙酸乙酯/PE)純化殘餘物，得到24.8 (1 g，87.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.34-5.01 (m, 1H), 2.41 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.34-1.96 (m, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 8H), 1.26 (s, 6H), 1.23-1.04 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H)。 合成24.9
向24.8 (2.0 g，6.05 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH3 . Me2 S (2.42 mL，24.2 mmol，10 M)，在25℃下攪拌16小時。在15℃下向所得混合物中添加乙醇(6.05 mL，60.5 mmol，10 M)，接著在0℃下添加NaOH水溶液(12.1 mL，5.0 M，60.5 mmol)。在0℃下逐滴添加過氧化氫(6.05 mL，10 M，60.5 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至15℃且添加Na2 S2 O3 (100 mL，飽和水溶液)。用EtOAc (100 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到24.9 (1.8 g，85.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.17-4.08 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.03-1.74 (m, 5H), 1.72-1.32 (m, 14H), 1.31-1.23 (m, 8H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 5H), 0.90-0.74 (m, 4H)。 合成24.10
在25℃下向24.9 (1.75 g，5.02 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(4.24 g，10.0 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物20 min。在10℃下藉由飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，3×50 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~60%乙酸乙酯/PE)純化殘餘物，得到24.10 (1.1 g，63.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.51-2.44 (m, 1H), 2.26 (dd,J = 2.9, 12.7 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 3H), 2.04-1.73 (m, 6H), 1.70-1.46 (m, 9H), 1.44-1.29 (m, 7H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.20-1.02 (m, 3H), 1.00 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 0.83 (dd,J = 3.1, 7.4 Hz, 3H)。 合成24.11
在0℃下向24.10 (1.1 g，3.17 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加MeONa (3.42 g，63.4 mmol)且在80℃下攪拌反應物16小時。隨後將殘餘物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到24.11 (1.0 g，91.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.26 (dd,J = 3.0, 12.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 10H), 1.27 (s, 6H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.83 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。LC-ELSD/MS 純度：99%，C23 H38 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值329.2，C23 H38 O2 [M-H2 O+H]+ 之實驗值329.3。 合成24.12
在20℃下於N2 下向MePPh3 Br (7.36 g，20.7 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.32 g，20.7 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物30 min。在低於60℃下逐份添加含化合物24.11 (900 mg，2.59 mmol)之THF (10 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(200 mL)淬滅反應混合物。分離有機層。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，過濾，減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~20%乙酸乙酯/PE)純化殘餘物，得到24.12 (770 mg，86.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (s, 1H), 4.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.01-1.59 (m, 12H), 1.55-1.46 (m, 3H), 1.43-1.28 (m, 7H), 1.26 (s, 5H), 1.22-1.15 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成24.13
向24.12 (300 mg，0.8706 mmol)於DCM (5 ml)中之混合物中添加m-CPBA (374 mg，1.74 mmol，80%純度)。在25℃下攪拌混合物12小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)及Na2 S3 O3 (30 mL)且再攪拌混合物5 min。用DCM (3×30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到24.13 (180 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.73 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 6H), 1.26 (s, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.23-1.03 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 3H), 0.80 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。 合成24及25
在25℃下向24.13 (180 mg，0.4991 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(138 mg，1.49 mmol)及Cs2 CO3 (488 mg，1.49 mmol)。在145℃下攪拌混合物48小時。將混合物用水(5 mL)洗滌且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱(0%-70% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到24 (49.6 mg，21.9%)及25 (20 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm×30 mm，5 um)；移動相：A：CO2 B：0.1% NH3 H2 O IPA；梯度：50%至50%之B。流動速率(ml/min)：80)進一步純化化合物25 (20 mg)，得到25 (9.4 mg，4.15 %)。
24： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.49-4.12 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 5H), 1.48-1.31 (m, 7H), 1.27 (s, 7H), 1.11 (s, 3H), 1.07-1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 5H), 0.81 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。LC-ELSD/MS 純度：99%，C28 H43 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，C28 H43 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之實驗值418.4。
25： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.87 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.44 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.52-1.28 (m, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.02-0.83 (m, 5H), 0.79 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 0.70 (d,J = 11.6 Hz, 1H)。LC-ELSD/MS 純度：99%，C28 H43 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.3，C28 H43 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之實驗值418.3。實例 26 及 27 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,3S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -3,4,8,12a- 四甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (26) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,3S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -3,4,8,12a- 四甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (27)
Figure 02_image109
合成26.1
在25℃下於N2 下向t-BuOK (4.64 g，41.4 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加24.7 (6.6 g，20.7 mmol)。在25℃下攪拌混合物10 min。隨後添加苯亞磺酸甲酯(6.46 g，41.4 mmol)。在30℃下攪拌混合物0.5 h。混合物藉由H2 O (100 mL)淬滅且用EtOAc (3×80 mL)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到26.1 (9.16 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.81-7.60 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.28 (dd,J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.85 (dd,J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 1H), 2.45-2.13 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.08 (s, 1H), 1.05-0.90 (m, 3H)。 合成26.2
向26.1 (9.16 g，20.6 mmol)於二甲苯(100 mL)中之混合物中逐份添加Na2 CO3 (32.7 g，309 mmol)。在140℃下於N2 下攪拌反應混合物12小時。將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到26.2 (5.2 g，79.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.86 (dd,J = 5.3, 10.0 Hz, 1H), 5.99-5.79 (m, 1H), 2.76-2.49 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 8H), 1.45-1.30 (m, 8H), 1.28 (s, 4H), 1.13-1.09 (m, 6H), 1.05-0.80 (m, 3H)。 合成26.3
在0℃下向MeMgBr (8.39 mL，25.2 mmol，3 M)於THF (20 mL)中之溶液中添加CuI (3.59 g，18.9 mmol)且在0℃下攪拌1小時，隨後在0℃下添加含26.2 (2.0 g，6.31 mmol)之THF (20 mL)。在0℃下攪拌3小時後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0%~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到26.3 (1.92 g，91.8%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.76 (dd,J = 5.0, 14.3 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.84-1.56 (m, 9H), 1.44-1.30 (m, 9H), 1.27 (s, 4H), 1.17-1.09 (m, 5H), 1.06 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 合成26.4
在20℃下於N2 下向EtPPh3 Br (16.0 g，43.2 mmol)於THF (70 mL)中之混合物中添加t-BuOK (4.84 g，43.2 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物30 min。在低於50℃下逐份添加含化合物26.3 (1.8 g，5.17 mmol)之THF (20 mL)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(200 mL)淬滅反應混合物。分離有機層。用EtOAc (3×150 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0%~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到26.4 (1.5 g，80.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.39-5.16 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 10H), 1.56 (s, 5H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 7H), 1.27 (s, 5H), 1.25-1.17 (m, 3H), 1.06-1.02 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。 合成26.5
向26.4 (500 mg，4.35 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH3 . Me2 S (1.73 mL，17.4 mmol，10 M)，在25℃下攪拌16小時。在15℃下向所得混合物中添加乙醇(4.34 mL，43.4 mmol，10 M)，接著在0℃下添加NaOH水溶液(8.68 mL，5.0 M，43.4 mmol)。在0℃下逐滴添加過氧化氫(4.34 mL，10 M，43.4 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至15℃且添加Na2 S2 O3 (150 mL，飽和水溶液)。用EtOAc (100 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到26.5 (1.3 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.98 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.71-1.55 (m, 8H), 1.51-1.36 (m, 13H), 1.27 (d,J = 3.3 Hz, 11H), 1.20 (d,J = 6.3 Hz, 5H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d,J = 7.3 Hz, 5H), 0.87-0.78 (m, 5H)。 合成26.6
在25℃下向26.5 (1 g，2.75 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(2.33 g，5.50 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物20 min。在10℃下藉由飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，3×50 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~30%乙酸乙酯/PE)純化殘餘物，得到26.6 (740 mg，74.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.54 (dd,J = 6.3, 10.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 10H), 1.49-1.26 (m, 12H), 1.25 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09-0.99 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 0.91-0.87 (m, 3H)。 合成26.7
在0℃下向26.6 (640 mg，1.77 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加MeONa (1.91 g，35.4 mmol)。在80℃下攪拌16小時後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~25%乙酸乙酯/PE)純化殘餘物，得到26.7 (300 mg，47.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.52 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 9H), 1.27 (s, 5H), 1.23-1.14 (m, 3H), 1.03 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 4H), 0.86 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成26.8
在20℃下於N2 下向MePPh3 Br (2.36 g，6.65 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加t-BuOK (746 mg，6.65 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物30 min。在低於80℃下逐份添加含化合物26.7 (300 mg，0.8319 mmol)之THF (5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物。分離有機層。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~20% EA/PE)純化殘餘物，得到26.8 (130 mg，43.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.81 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.55-1.31 (m, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.04 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成26.9
向26.8 (130 mg，0.36 mmol)於DCM (5 ml)中之混合物中添加m-CPBA (156 mg，0.725 mmol，80%純度)。在25℃下攪拌混合物12小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)及Na2 S3 O3 (30 mL)且再攪拌混合物5 min。用DCM (3×30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到26.9 (150 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.75 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.31 (m, 8H), 1.27 (s, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.07 (m, 4H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H), 0.84 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成26及27
在25℃下向26.9 (150 mg，0.4004 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(111 mg，1.20 mmol)及Cs2 CO3 (390 mg，1.20 mmol)。在145℃下攪拌混合物16小時。將混合物用水(5 mL)洗滌且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0%-70% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到26 及 27 之混合物(180 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm×30 mm，5 um)；移動相：A：CO2 B：0.1% NH3 H2 O ETOH；梯度：20%至20%之B。流動速率(ml/min)：70)純化混合物，得到26 (5.1 mg，2.72%)及27 (29.7 mg，15.8%)。
26： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.87 (s, 2H), 4.32-3.94 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 1.95-1.57 (m, 8H), 1.52-1.27 (m, 10H), 1.25 (s, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.96-0.87 (m, 3H), 0.83 (dd,J = 5.1, 7.2 Hz, 5H)。LC-ELSD/MS 純度：99%，C29 H45 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.3，C29 H45 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之實驗值432.4。
27： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.44-4.16 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.93-1.57 (m, 10H), 1.54-1.29 (m, 10H), 1.27 (s, 4H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 4H), 0.84 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。LC-ELSD/MS 純度：99%，C29 H45 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值432.3，C29 H45 N3 O2 [M-2H2 O+H]+ 之實驗值432.3。實例 30 ： 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,3aS,3bR,5aS,7S,8aS,8bS,10aS)-7- 羥基 -8a,10a- 二甲基 -7- 丙基十六氫二環戊并 [a,f] 萘 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (30)
Figure 02_image111
合成30.1
向妊烯醇酮(50 g，157 mmol)於EtOH (250 mL)及THF (250 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 g，＜1%水)。隨後在25℃下於30 psi氫氣下氫化溶液16小時。用來自50 g妊烯醇酮之另3個批次處理反應物。經由矽藻土墊過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到30.1 (188 g，94%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.70-3.50 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.45-1.05 (m, 10H), 1.00-0.50 (m, 9H)。 合成30.2
在0℃下將液態溴(45.0 g，282 mmol)緩慢添加至正攪拌之NaOH水溶液(376 mL，3 M，1129 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物用低溫二噁烷(90 mL)稀釋且緩慢添加至30.1 (30 g，94.1 mmol)於二噁烷(210 mL)及水(90 mL)中之攪拌溶液中。在25℃下攪拌5 h後，用Na2 S2 O3 (300 mL，水溶液)淬滅剩餘氧化試劑且隨後加熱混合物至80℃直至固體物質溶解為止。用HCl (3 M，50 mL)酸化溶液且沈澱出固體。過濾固體且用水(3×100 mL)洗滌，得到固體，減壓乾燥，得到30.2 (28 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.66-3.51 (m, 1H), 2.37 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 6H), 1.16-1.04 (m, 2H), 1.04-0.84 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.73-0.65 (m, 4H)。 合成30.3
將30.2 (28 g，87.3 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(16.9 g，174 mmol)、HATU (39.5 g，104 mmol)及Et3 N (50.4 mL，349 mmol)於無水DCM (350 mL)中之混合物在25℃下攪拌18 h。隨後將混合物用水(200 mL)處理且用DCM (2×400 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到30.3 (24 g，76%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.65-3.52 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.84-1.62 (m, 7H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H), 1.19-1.03 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.73-0.65 (m, 4H)。 合成30.4
用H2 O (140 mL)稀釋濃H2 SO4 (35.1 mL)。添加CrO3 (31.5 g，316 mmol)。將新近製備之試劑添加至30.3 (24 g，66.0 mmol)於AcOH (300 mL)中之溶液中。在70℃下攪拌3 h以得到綠色溶液後，將混合物用水(300 mL)稀釋且用DCM (3×300 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到30.4 (30 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成30.5
向30.4 (30 g)於Ac2 O (250 mL)中之溶液中添加NaOAc (23.9 g，292 mmol)。在130℃下攪拌16 h以得到溶液後，將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(10%~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到30.5 (8 g)。 合成30.6
在25℃下向30.5 (8 g，23.0 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaBH4 (2.61 g，69.0 mmol)。在25℃下攪拌30 min後，將反應物用水(100 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(15%~20% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到30.6 (5.9 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.47-4.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.60-1.43 (m, 7H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.21-1.04 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。 合成30.7
在-78℃下於N2 下向30.6 (5.9 g，16.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加MeMgBr (16.7 mL，50.4 mmol，3 M)。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌1 h。隨後將反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(10%~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到30.7 (4.2 g，82%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.46-4.35 (m, 1H), 2.53 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.02 (m, 5H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.27-1.09 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.88-0.79 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。 合成30.8
向碘化三甲鋶(141 mg，1.84 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加含NaH (73.5 mg，1.84 mmol，60%於油中)之THF (1 mL)且在0℃下於N2 下攪拌1.0 h。隨後在0℃下添加30.7 (222.9 mg，0.73 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液。在25℃下攪拌16小時後，將反應物用水(5 mL)處理且用EtOAc (2×5 mL)萃取。將合併之有機相用水(2×5 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到30.8 (900 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.40-4.39 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 10H), 0.79 (s, 7H) 合成30.9
向30.8 (900 mg，2.82 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-氰基吡唑(1.04 g，11.2 mmol)及Cs2 CO3 (2.75 g，8.46 mmol)。在120℃下於N2 下攪拌16小時後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。濃縮合併之有機層，得到30.9 (200 mg)，藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm×30 mm，10 um)；條件：0.1% NH3H2O ETOH；開始B：35%；結束B：35%)純化，得到(100 mg，50.2%)。在25℃下自MeCN (2 mL)濕磨固體，得到30.9 (84 mg，84.0%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.26-1.14 (m, 4H), 1.11-0.97 (m, 5H), 0.89 (d,J =13.6 Hz, 8H), 0.74-0.66 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H34 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值376.3，實驗值376.3，分析型SFC 100% de。 合成30.10
在20℃下向30.9 (34 mg，0.083 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(70 mg，0.16 mmol)。在20℃下攪拌15 min後，將混合物倒入飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，20 mL)中。用EtOAc (3×10 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 mm×40 mm×3 um，條件：水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN，開始B：51，結束B：81，梯度時間：8 min，100% B保持時間：2.3 min，流動速率：30 mL/min)純化，得到30.10 (5.8 mg，38.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.22-1.82 (m, 7H), 1.81-1.62 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.35-1.15 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H34 N3 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值392.4，實驗值392.4。 合成30
在-40℃下於N2 下向n-PrMgCl (0.73 ml，1.46 mmol，2 M於乙醚中)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加30.10 (100 mg，0.24 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在-40℃下攪拌2小時後，將混合物倒入NH4 Cl (1 mL)中且用EtOAc (2×5 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到30 (68 mg)，藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm×30 mm，10 um)；條件：0.1% NH3 H2 O ETOH；開始B：25%；結束B：25%)純化，得到(6.6 mg，9.72%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 9H), 1.35-1.13 (m, 8H), 1.09 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.75-0.65 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H40 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值418.4，實驗值418.4，分析型SFC 100% de。實例 31 及 32 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -8-( 甲氧基甲基 )-4,12a- 二甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (31) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -8-( 甲氧基甲基 )-4,12a- 二甲基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (32)
Figure 02_image113
合成31.2
使碘三甲基-4-硫烷(27.1 g，133.0 mmol)及NaH (5.31 g，133.0 mmol，60%)於DMSO (300 mL)中之攪拌溶液在0℃下於N2 下冷卻1 h。在25℃下持續16小時將混合物添加至31.1 (35 g，127.0 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中。將反應物用水(300 mL)處理且用EtOAc (2×200 mL)萃取。將合併之有機相用水(2×200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到31.2 (40 g)。 合成31.3
向含新近製備之MeONa (693.0 mmol)之MeOH (400 mL)中添加31.2 (20 g，69.3 mmol)且在70℃下攪拌所得混合物16小時。用水(200 mL)處理反應物。用EtOAc (2×200 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到31.3 (10 g，47.8%)。H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.41-3.36 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 1.97-1.73 (m, 5H), 1.68-1.33 (m, 10H), 1.32-0.99 (m, 8H), 0.91-0.81 (m, 3H)。 合成31.4
在15℃下於N2 下向t-BuOK (13.2 g，118 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加31.3 (19 g，59.2 mmol)。在15℃下攪拌混合物10 min。隨後添加苯亞磺酸甲酯(14.9 mL，118 mmol)。在30℃下攪拌混合物0.5 h。將混合物用H2 O (500 mL)淬滅且用EtOAc (2×300 mL)萃取。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到31.4 (27 g)。 合成31.5
向31.4 (27 g，60.7 mmol)於二甲苯(300 mL)中之混合物中逐份添加Na2 CO3 (98.2 g，910 mol)。在125℃下於N2 下攪拌12小時後，將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0~30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到31.6 (6.2 g，32.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.52 (br d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 3.1, 5.9 Hz, 1H), 3.47-3.29 (m, 5H), 2.61 (br s, 1H), 2.37 (br d,J = 10.0 Hz, 1H), 1.91-1.58 (m, 11H), 1.53-1.29 (m, 7H), 1.07 (s, 3H)。 合成31.6
在0℃下向MeMgBr (19.4 mL，58.2 mmol，3 M)於THF (40 mL)中之溶液中添加CuI (11.0 g，58.2 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，在0℃下添加含31.5 (6.2 g，19.4 mmol)之THF (40 mL)。在0℃下攪拌3小時後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0%~40% EtOAc/PE)純化，得到31.6 (4.5 g，69.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.46-3.34 (m, 5H), 2.53-2.19 (m, 3H), 1.88-1.56 (m, 10H), 1.53-1.29 (m, 8H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.10 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H)。 合成31.7
在-78℃下向31.6 (4.5 g，13.4 mmol)及重氮乙酸乙酯(6.11 g，53.6 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加新近製備之LDA (53.6 mL，1.0 M，53.6 mmol)。在-78℃下攪拌3 h後，添加含乙酸(3.21 g，53.6 mmol)之THF (50 mL)。隨後在15℃下攪拌所得反應混合物16 h。將混合物倒入水(150 mL)中。用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到31.7 (9.0 g)。 合成31.8
在15℃下向31.7 (9.0 g)於DME (100 mL)中之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (220 mg，0.5 mmol)。在15℃下攪拌12小時後，濃縮混合物，得到31.8 (9 g)。 合成31.9
在15℃下向31.8 (9 g)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加KOH (11.9 g，213 mmol)。在70℃下攪拌1 h後，將反應混合物倒入H2 O (50 mL)中，且用EtOAc (3×30 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到31.9 (2.3 g，30.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.47-3.30 (m, 5H), 2.79 (ddd,J = 7.7, 12.1, 14.4 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.93-1.47 (m, 13H), 1.46-1.28 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 0.99-0.74 (m, 2H)。 合成31.10
在15℃下於N2 下向Ph3 PEtBr (12.2 g，32.9 mmol)於無水THF (80 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (3.69 g，32.9 mmol)且在60℃下攪拌懸浮液30 min。隨後逐滴添加31.9 (2.3 g，6.59 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。在60℃下攪拌16 h後，使混合物冷卻且倒入冰水(100 mL)中並攪拌10 min。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×200 mL)洗滌，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到31.10 (1.9 g，80.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.26-5.03 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 5H), 2.55 (br s, 1H), 2.40 (td,J = 3.4, 14.0 Hz, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.89 (br d,J = 13.8 Hz, 1H), 1.80-1.58 (m, 9H), 1.50-1.13 (m, 11H), 1.09-1.03 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (dd,J = 7.4, 15.7 Hz, 4H)。 合成31.11
在25℃下向31.10 (1.8 g，4.99 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (14.9 mL，14.9 mmol，1 M於THF中)。在50℃下攪拌16小時後，使反應混合物冷卻且在0℃下用EtOH (3.18 mL，2.29 g，49.9 mmol)淬滅，隨後極緩慢地添加NaOH (9.97 mL，5 M，49.9 mmol)。添加後，緩慢添加H2 O2 (4.98 mL，49.9 mmol，10 M於水中)，直至內部溫度不再升高且內部溫度維持低於30℃為止。在50℃下再攪拌混合物1 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到31.11 (1.8 g)。 合成31.12
向31.11 (1.8 g，4.93 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(4.18 g，9.86 mmol)。在25℃下攪拌30 min後，藉由飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅混合物。將DCM相分離且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2×30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到31.12 (1.8 g)。 合成31.12a
在0℃下向31.12 (1.9 g，5.04 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加MeONa (4.08 g，75.6 mmol)。在70℃下攪拌16 h後，將殘餘物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到31.12a (2.1 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.45-3.34 (m, 5H), 2.60 (br s, 1H), 2.28 (dd,J = 2.9, 12.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.61 (m, 9H), 1.48-1.14 (m, 12H), 1.08-0.94 (m, 6H), 0.84 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成31.13
在15℃下於N2 下向MePh3 PBr (3.28 g，9.29 mmol)於無水THF (20 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (1.04 g，9.29 mmol)。在60℃下攪拌30 min，隨後逐滴添加31.12a (350 mg，0.93 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌16 h後，使混合物冷卻且倒入冰水(50 mL)中並攪拌10 min。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到31.13 (280 mg，80.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.80 (s, 1H), 4.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.47-3.23 (m, 5H), 2.55 (br s, 1H), 2.01 (br d,J = 5.0 Hz, 1H), 1.90-1.57 (m, 11H), 1.49-1.14 (m, 10H), 1.11-0.91 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.82 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成31.14
向31.13 (280 mg，0.747 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (125 mg，1.49 mmol)。隨後在0℃下於N2 下將m-CPBA (301 mg，1.49 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌0.5 h後，用飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅混合物，用DCM (2×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層用Na2 S2 O3 (2×20 mL，飽和)、鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到31.14 (200 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.40 (s, 5H), 2.74 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 2.11-1.81 (m, 2H), 1.80-1.47 (m, 13H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.81 (d,J = 7.5 Hz, 3H)。 合成31及32
在20℃下向31.14 (200 mg，0.512 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(94.8 mg，1.02 mmol)及Cs2 CO3 (498 mg，1.53 mmol)。在130℃下攪拌72小時後，向混合物添加水(20 mL)且用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。將有機層分離，濃縮且藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到31 及 32 (140 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm×30 mm，5 um)，條件：0.1% NH3 H2 O ETOH 開始B 35% 結束B 35%，梯度時間(min) 100% B，保持時間(min)，流動速率(ml/min) 60，進樣量60)純化兩種非對映異構體，得到31 (峰1，Rt = 3.513 min，8.1 mg)及32 (峰2，Rt = 3.933 min，56.9 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm×30 mm，5 um)，條件：0.1% NH3 H2 O ETOH 開始B 35% 結束B 35%，梯度時間(min) 100% B，保持時間(min)，流動速率(ml/min) 60，進樣量60)進一步純化化合物31 ，得到31 (峰1，Rt = 1.598 min，4.2 mg)。
311 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.88 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 5H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 9H), 1.20 (s, 5H), 1.11 (s, 3H), 1.06-0.85 (m, 6H), 0.80 (d,J = 7.5 Hz, 3H), 0.76-0.71 (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H38 N3 [M-2H2 O-MeOH+H]+ 之MS ESI計算值416.3，實驗值416.3。SFC 99% de。
321 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.41 (s, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.57-1.54 (m, 7H), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.31-1.15 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (d,J = 7.4 Hz, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H38 N3 [M-2H2 O-CH3 OH+H]+ 之MS ESI計算值416.3，實驗值416.3。SFC 99% de。實例 33 及 34 ： 1-((S)-2- 羥基 -2-((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -4,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (33) 及 1-((R)-2- 羥基 -2-((1S,4R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -4,12a- 二甲基 -8- 丙基十八氫䓛 -1- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (34)
Figure 02_image115
合成33.1
在25℃下於N2 下向t-BuOK (14.6 g，131 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加8.2 (21 g，65.9 mmol)。在25℃下攪拌10 min後，添加苯亞磺酸甲酯(20.4 g，131 mmol)。在30℃下攪拌混合物0.5 h。混合物藉由H2 O (200 mL)淬滅且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到33.1 (40 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.70-7.56 (m, 5H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.35-1.66 (m, 8H), 1.62-1.29 (m, 12H), 1.28-0.93 (m, 11H)。 合成33.2
向33.1 (40 g，90.3 mmol)於二甲苯(200 mL)中之混合物中逐份添加Na2 CO3 (143 g，1.35 mmol)。在130℃下於N2 下攪拌12小時後，將混合物過濾且濃縮，藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到產物33.2 (7.8 g，27%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.53-7.51 (dd,J = 6Hz, 1H), 6.03-6.01 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 10H), 1.49-1.20 (m, 13H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (t,J = 7.6Hz, 3H)。 合成33.3
在0℃下向MeMgBr (24.6 mL，73.8 mmol，3 M)於THF (100 mL)中之溶液中添加CuI (14.0 g，73.8 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，隨後在0℃下添加含33.2 (7.8 g，24.6 mmol)之THF (100 mL)。在0℃下攪拌3小時後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (2×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到33.3 (6.5 g，79.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.50-2.21 (m, 3H), 1.87-1.44 (m, 13H), 1.43-1.14 (m, 11H), 1.10-1.08 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t,J = 7.2Hz, 3H)。 合成33.4
在-78℃下向33.3 (6.5 g，19.5 mmol)及重氮乙酸乙酯(11.1 g，97.5 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中添加新近製備之LDA (48.7 mL，2 M，97.5 mmol)。在-78℃下攪拌2小時後，隨後添加含乙酸(5.85 g，97.5 mmol)之THF (20 mL)。在15℃下攪拌16小時後，將混合物倒入水(1000 mL)中。用EtOAc (3×500 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(1500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到33.4 (13 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.27-4.22 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.99-1.52 (m, 7H), 1.48-1.33 (m, 9H), 1.32-1.06 (m, 14H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.93 (t,J = 7.2Hz, 3H)。 合成33.5
在15℃下向33.4 (13 g)於DME (300 mL)中之溶液中一次性添加Rh2 (OAc)4 (385 mg，0.873 mmol)。在15℃下攪拌12小時後，濃縮混合物，得到33.5 (12.5 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.48-4.11 (m, 2H), 2.31-1.56 (m, 5H), 1.50-1.33 (m, 7H), 1.31-1.17 (m, 15H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.88-0.85 (m, 3H), 0.78-0.76 (m, 2 H)。 合成33.6
向33.5 (12.5 g，29.8 mmol)於MeOH (150 mL)中之混合物中添加KOH (9.98 g，178 mmol)。在70℃下攪拌2小時以得到混合物後，濃縮反應混合物。隨後添加H2 O (300 mL)。用EtOAc (3×200 mL)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0-20% EtOAc/PE)純化，得到33.6 (4.5 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.84-2.75 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 11H), 1.49-1.21 (m, 13H), 1.16 (s, 3H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.93 (t,J = 7.2Hz; 3H)。 合成33.7
在15℃下於N2 下向EtPPh3 Br (10.6 g，28.8 mmol)於無水THF (150 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (3.23 g，28.8 mmol)。在60℃下攪拌30 min後，添加33.6 (2 g，5.77 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌16小時。使混合物冷卻且倒入冰水(200 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到33.7 (1.3 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.18-5.13 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 7H), 1.56-1.41 (m, 6H), 1.40-1.16 (m, 13H), 1.09-0.83 (m, 12H)。 合成33.8
向33.7 (1.3 g，3.62 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (2.17 mL，21.7 mmol，10 M)。在25℃下攪拌16小時後，在15℃下添加乙醇(4.22 mL，72.4 mmol)，隨後在0℃下添加NaOH水溶液(14.4 mL，5.0 M，72.4 mmol)。在0℃下逐滴添加過氧化氫(7.24 mL，10 M，72.4 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至15℃且添加Na2 S2 O3 (100 mL，飽和水溶液)。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮且藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化，得到33.8 (1.4 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.14-4.05 (m, 1H), 2.04-1.41 (m, 15H), 1.40-1.08 (m, 15H), 1.05-0.77 (m, 13H)。 合成33.9
在25℃下向33.8 (1.2 g，3.18 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (2.69 g，6.36 mmol)。在25℃下攪拌30 min後，混合物藉由飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用NaS2 O3 (3×100 mL)洗滌且濃縮。藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到33.9a (800 mg)。在0℃下向33.9a (800 mg，2.13 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加MeONa (1.72 g，31.9 mmol)。在70℃下攪拌16小時後，隨後向混合物添加飽和NH4 Cl (100 mL)。用EtOAc (2×200 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到33.9 (600 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.28-2.24 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 7H), 1.50-1.28 (m, 9H), 1.27-1.00 (m, 8H), 0.99 (s, 3H), 0.95-0.82 (m, 10H)。 合成33.10
在20℃下於N2 下向MePPh3 Br (4.71 g，13.2 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加t-BuOK (1.48 g，13.2 mmol)。在60℃下攪拌30 min後，在低於60℃下逐份添加含33.9 (500 mg，1.33 mmol)之THF (10 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，過濾，減壓濃縮且藉由閃蒸塔(0~5%乙酸乙酯/PE)純化，得到33.10 (380 mg，76.7%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.79 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.668-1.47 (m, 7H), 1.46-1.13 (m, 12H), 1.09-0.89 (m, 11H), 0.88-0.81 (m, 5H)。 合成33.11
在0℃下於N2 下向33.10 (190 mg，0.509 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (84.8 mg，1.01 mmol)且隨後添加m-CPBA (203 mg，1.01 mmol)。在25℃下攪拌0.5 h後，將混合物用飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅且用DCM (2×20 mL)萃取。將有機層用Na2 S2 O3 (2×20 mL)、鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到33.11 (400 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.74-2.64 (m, 2H), 2.04-1.41 (m, 10H), 1.40-1.27 (m, 10H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.02 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.96-0.91 (m, 7H), 0.84-0.75 (m, 5H)。 合成33及34
向33.11 (400 mg，1.02 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(284 mg，3.06 mmol)及Cs2 CO3 (997 mg，3.06 mmol)。在145℃攪拌72小時後，將混合物用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮且藉由管柱(0~20% EtOAc/PE)純化，得到33 及 34 (500 mg)，藉由SFC (管柱DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm×30 mm，5 um)；條件0.1% NH3 H2 O ETOH；開始B 40%；結束B 40%)純化兩次，得到33 (峰1，17.7 mg，Rt = 3.654 min，3.5%)及34 (峰2，82.9 mg，Rt = 4.288 min，16.5%)。
33 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.86 (d,J = 2Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.44 (m, 10H), 1.39-1.13 (m, 15H), 1.10 (s, 3H), 1.00-0.82 (m, 8H), 0.79-0.69 (m, 4H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.4，實驗值446.4。分析型SFC 100% de。
34 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.85-1.59 (m, 7H), 1.58-1.45 (m, 8H), 1.41-1.16 (m, 12H), 1.10 (s, 3H), 1.07-1.03 (m, 1H), 1.01s (s, 3H), 0.93 (t,J = 7.2Hz, 3H), 0.82-0.80 (m, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C30 H44 N3 [M-2H2 O+H]+ 之MS ESI計算值446.4，實驗值446.4。分析型SFC 98% de。 TBPS結合之類固醇抑制
已描述在5 mM GABA存在下使用大鼠腦皮層膜之[35 S]-第三丁基雙環硫代磷酸酯(TBPS)結合分析(Gee等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353；Hawkinson等人, Mol.Pharmacol. 1994,46 , 977-985；Lewin, A.H等人,Mol. Pharmacol . 1989, 35 , 189-194 )。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)(200-250 g)之斷頭術後，快速移除皮質。皮質於10體積之冰冷的0.32 M蔗糖中使用玻璃/鐵氟龍(teflon)均質器均質化且在4℃下於1500× g下離心10 min。所得上清液在4℃下於10,000× g下離心20 min以獲得P2集結粒。使P2集結粒再懸浮於200 mM NaCl/50 mM Na-K磷酸鹽pH 7.4緩衝液中且在4℃下於10,000× g下離心10 min。重複此洗滌程序兩次且使集結粒再懸浮於10體積之緩衝液中。在5 mM GABA存在下，將膜懸浮液之等分試樣(100 mL)與3 nM [35 S]-TBPS及溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試藥物(最終0.5%)之5 mL等分試樣一起培育。用緩衝液培育得到1.0 mL之最終體積。在存在2 mM未標記TBPS且其範圍介於15至25%之情況下測定非特異性結合。在室溫下培育90 min之後，藉由使用細胞收集器(Brandel)經由玻璃纖維過濾器(Schleicher及Schuell第32號)過濾來結束分析且用冰冷緩衝液沖洗三次。藉由液體閃爍光譜測定法量測過濾器結合放射能。使用Prism (GraphPad)進行針對各濃度平均之各藥物之總體資料之非線性曲線擬合。若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料與部分而非完整抑制模型擬合。類似地，若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料與兩種組分而非一種組分之抑制模型擬合。在用於總體資料之相同模型之情況下，針對個別實驗測定產生特定結合之50%抑制(IC50 )及最大抑製程度(Imax )之測試化合物之濃度，且隨後計算個別實驗之平均值±SEM.s。印度防己毒(Picrotoxin)用作此等研究之陽性對照，其已證明穩健地抑制TBPS結合。
篩選或可篩選多種化合物以測定其作為活體外[35 S]-TBPS結合之調節劑之潛能。此等分析根據或可根據上文進行。
在下表 2 中，A表示TBPS IC50 (μM) ＜0.1 μM，B表示TBPS IC50 (μM) 0.1 μM至＜1.0 μM，C表示TBPS IC50 (μM) ≥1.0 μM。表 2.
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一個或超過一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關，則在群組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條請求項中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一請求項之任何請求項可經修改以包括在依附於同一基本請求項之任何其他請求項中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什(Markush)組格式呈現的情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且容許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另有指示或另外自上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另有明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種發佈之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般熟習此項技術者所已知，故其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何請求項排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般熟習此項技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。
Figure 109121938-A0101-11-0002-3

Claims (30)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image131
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； n為0、1、2或3；且 t為2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其中t為2。
  3. 一種式II化合物：
    Figure 03_image134
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R18 為經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3；其限制條件為當R5 為氫時，R18 不為-CH3 。
  4. 如請求項3之化合物，其中該式II 化合物為式IIIa 或式IIIb 化合物：
    Figure 03_image136
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種式V 化合物：
    Figure 03_image138
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 或R15b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
  6. 一種式VIa 或VIb 化合物：
    Figure 03_image140
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； r為2或3； p為2或3；且 n為0、1、2或3。
  7. 如請求項6之化合物，其中p為2。
  8. 如請求項6之化合物，其中r為2。
  9. 一種式VII 化合物：
    Figure 03_image142
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
  10. 一種式VIII 化合物：
    Figure 03_image144
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； s為2；且 n為0、1、2或3。
  11. 一種式IX 化合物：
    Figure 03_image146
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 n為0、1、2或3。
  12. 一種式X 化合物：
    Figure 03_image148
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image031
    表示單鍵或雙鍵，其限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在且R5 不存在； RX 係選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-ORQ1 及經取代或未經取代之烷基，其中RQ1 為經取代或未經取代之烷基； RY 為鹵基或經取代或未經取代之烷基；或 RY 及RX 可與插入原子接合在一起形成經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基； R3 係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基； R22 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中RGA 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基及連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 及R12b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R6a 及R6b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基及經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之各者係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在各情況下係獨立地選自由以下組成之群：氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、連接至氧時之氧保護基、連接至氮時之氮保護基及連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子一起形成經取代或未經取代之雜環； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； q為2；且 n為0、1、2或3。
  13. 如請求項1至8及10至12中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 皆為氫。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 為氫。
  15. 如請求項1至10及12至14中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 皆為氫。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中各R15a 及R15b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R15a 及R15b 獨立地為氫或甲基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R15a 及R15b 皆為氫。
  19. 如請求項1至4及6至18中任一項之化合物，其中R16a 及R16b 皆為氫。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R3 為甲基、乙基或正丙基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中R19 為氫或未經取代之C1-6 烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中RX 為-OH。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中RY 為未經取代之C1-3 烷基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R22 在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基；其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 碳環基。
  26. 如請求項1至3及5至25中任一項之化合物，其中R5 為α 或β 構形之氫。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image150
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    Figure 03_image156
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  29. 一種調節有需要之個體之GABAA 受體的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項28之醫藥組合物。
  30. 一種治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項28之醫藥組合物。
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