JP2019520416A - Ｃ１７、ｃ２０、およびｃ２１置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 - Google Patents

Ｃ１７、ｃ２０、およびｃ２１置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載される。そのような化合物は、特定の実施形態において、ＧＡＢＡ調節因子として作用すると想定される。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物ならびに、例えば、鎮静および／または麻酔の誘導などのための使用方法および処置方法も提供する。１つの局面において、被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置する方法が本明細書中に提供される。

Description

関連出願の引用
本願は、米国出願第６２／３６０，８１３号（２０１６年７月１１日出願）、および米国出願第６２／３６０，８４７号（２０１６年７月１１日出願）、および米国出願第６２／４２４，８０３号（２０１６年１１月１８日出願）に対する優先権を主張する。これらの米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドとの相互作用のための少なくとも１つの別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６ Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１，−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル，−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。
１つの局面において、式（ＩＩ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）または置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲＡ１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換もしくは非置換のメチル、置換もしくは非置換のエチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（ＩＩ−ｃ）において、
Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であるか；あるいはＲ２１ａおよびＲ２１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；ｎは、１、２、および３から選択される整数である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
１つの局面において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、非置換アルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（ＩＶ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ原子を介して連結したヘテロシクリル、アリール、Ｃ原子を介して連結したヘテロアリール、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり；Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＣは、水素またはアルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１，−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル，−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2019520416
 またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの局面において、式（ＩＩ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）または置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲＡ１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換もしくは非置換のメチル、置換もしくは非置換のエチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（ＩＩ−ｃ）において、
Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であるか；あるいはＲ２１ａおよびＲ２１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；ｎは、１、２、および３から選択される整数である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
１つの局面において、式（ＩＩＩ−ａ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、非置換アルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ−ｂ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ原子を介して連結したヘテロシクリル、アリール、Ｃ原子を介して連結したヘテロアリール、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり；Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＣは、水素またはアルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（１−Ａ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（１−Ａ）において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、アリール、またはアルキルであるか、または
ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜１０員複素環を形成し；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；ａは、０または１であり；但し、ａが０である場合のみ、ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜８員複素環を形成することを条件とする。
いくつかの実施形態において、ＲＸおよびＲＹの両方が水素というわけではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−１）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−１）において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、アルキル、シアノ、またはハロであり；ｅは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである。いくつかの実施形態において、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である。いくつかの実施形態において、ｅは、１である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆである。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆであり、ｅは、１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−２）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである。いくつかの実施形態において、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である。いくつかの実施形態において、ｅは、１である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−３）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−３）において、ＲＹ１およびＲＹ２の各々は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール、またはヘテロアリールであり；ｂ＝０、１、２、３である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ１およびＲＹ２の両方が−ＣＨ（ＣＨ３）２というわけではない。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−４）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ１は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくはその組み合わせで置換されたアリール、または０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールであるか、またはＲＸは水素、−ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−５）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−５）において、ＲＹ３の各々の存在例は、アリールまたはヘテロアリールであるか、または２つのＲＹ３基が共に結合して６〜１０員環を形成し；ｃは、０、１、２、または３であり；ｄは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−６）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ｄが２である場合、２つのＲＹ３基が共に結合してアリールを形成する。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−７）または式（１−Ａ−８）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールであるか、またはＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
１つの局面において、式（２−Ａ）
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（２−Ａ）において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１９は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１は、必要に応じて置換されたアルキルであり；Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２、−ＯＲＡ３、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲＡ２およびＲＡ３の各々は、独立して、水素、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素またはアルキルであるか；あるいはＲ１７Ａは、
Figure 2019520416
 であり、ここでＡは、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；Ｒ１７ｂは、水素、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；
但し、Ｒ１７ａがオキサゾリルもしくは
Figure 2019520416
 である場合、Ｒ１７ｂは水素ではないこと、またはＲ１７ａがヘテロシクリルである場合、Ｒ１９は水素であること、またはＲ１７ａが−ＯＲＡ４である場合、Ｒ１９は、水素であること、
を条件とする。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ヘテロアリールであり、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ピリジルであり、Ｒ１９は、水素である。
１つの局面において、式（３−Ａ）
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（３−Ａ）において、Ｒ１９は、水素またはアルキルであり；Ｒ１７ａは、ニトロまたはアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、またはＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはアルコキシであるか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成し；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；Ｒ５は、原子価によって決定されるように、存在しないか、水素であり；但し、Ｒ２、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ４は、アルキルであること、あるいはＲ４、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ２は、アルキルであること、あるいはＲ４が水素である場合、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨもしくはアルコキシであるか、またはＲ２は、−ＯＨもしくはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成することを条件とする。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、メトキシであり、Ｒ２は、メチルである。
１つの局面において、表１中に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も本明細書中に提供される。
１つの局面において、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
１つの局面において、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）、もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
１つの局面において、有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、もしくは式（３−Ａ）の化合物）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または化合物の薬学的組成物の投与を必要とする被験体に投与する方法が本明細書中に提供され、ここで、その被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。いくつかの実施形態において、被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。いくつかの実施形態において、被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する。いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
１つの局面において、被験体において発作を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、被験体において神経変性疾患または障害を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、被験体において運動障害または振顫を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、被験体において気分障害または不安障害を処置する方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を含む。
１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法が本明細書中に提供され、この方法は、この被験体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、もしくは式（３−Ａ）の化合物）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む。
１つの局面において、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）および滅菌希釈剤を含む固体組成物を含むキットが本明細書中に提供される。
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）、式（１−Ａ）、式（２−Ａ）、または式（３−Ａ）の化合物）を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
不斉中心の絶対配置は、当業者に公知の方法を使用して決定され得る。いくつかの実施形態において、化合物の不斉中心の絶対配置は、化合物のＸ線単結晶構造から解明され得る。いくつかの実施形態において、化合物のＸ線結晶構造により解明された不斉中心の絶対配置（ａｂｏｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を、同一または類似の合成方法から得た別の化合物における対応する不斉中心の絶対配置を判断するために使用することができる。いくつかの実施形態において、不斉中心の絶対配置を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法による核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験を使用して決定することができる。
いくつかの実施形態において、既知の絶対配置の不斉中心は、キラル反応物、例えばキラルアミンを用いて化合物に導入され得る。いくつかの実施形態において、既知の絶対配置の不斉中心を、例えば、還元的アミノ化による反応方法を用いて、化合物に導入することができる。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて、１個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2019520416
 ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
Figure 2019520416
 が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、１個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、別段述べられない限り、独立して、または別の置換基の一部として、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」には、１つまたはそれを超えるヒドロキシル基で置換されたアルキル構造が含まれ得る。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または□□□□電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：
Figure 2019520416
 が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
Figure 2019520416
 ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「オキソ」とは、＝Ｏ基をいう。
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリール；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−のことを指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中において窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されており、そしてここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
発明の特定の実施形態の詳細な説明
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、薬学的組成物、および本明細書中に記載の疾患または障害を処置するためのその使用方法が本明細書中に提供される。
化合物
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１，−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、または−ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル，−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2019520416
 またはその薬学的に受容可能な塩である。
１つの局面において、式（ＩＩ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキル（例えば、−ＣＨ３）または置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲＡ１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、置換または非置換のアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルおよびエチル（例えば、置換もしくは非置換のメチル、置換もしくは非置換のエチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2019520416
 は、単結合を表し、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在せず、
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２であるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共に−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は、水素である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（ＩＩ−ｃ）において、
Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であるか；あるいはＲ２１ａおよびＲ２１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；ｎは、１、２、および３から選択される整数である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
Figure 2019520416
 の化合物である。
１つの局面において、式（ＩＩＩ−ａ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、または−Ｎ（ＲＡ１）２であり；Ｒ１９は、非置換アルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（ＩＩＩ−ｂ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１の各々の実例は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＡ１基が結合して複素環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、これらが結合している炭素原子と共にカルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ原子を介して連結したヘテロシクリル、アリール、Ｃ原子を介して連結したヘテロアリール、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−ＳＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、−ＳＯ２ＲＡ２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり；Ｒ１９は、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここでＲＣは、水素またはアルキルであり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（１−Ａ）：
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（１−Ａ）において、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、アリール、またはアルキルであるか、または
ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜１０員複素環を形成し；Ｒ１９は、水素またはアルキル（例えば、非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、−Ｃ（ＲＣ）２ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＣは、水素またはアルキルである））であり；Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；ａは、０または１であり；但し、ａが０である場合のみ、ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜８員複素環を形成することを条件とする。
いくつかの実施形態において、ＲＸおよびＲＹの両方が水素というわけではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−１）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−１）において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、アルキル、シアノ、またはハロであり；ｅは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである。いくつかの実施形態において、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である。いくつかの実施形態において、ｅは、１である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆである。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆであり、ｅは、１である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−２）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである。いくつかの実施形態において、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である。いくつかの実施形態において、ｅは、１である。いくつかの実施形態において、ＲＹ４は、−Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−３）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−３）において、ＲＹ１およびＲＹ２の各々は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール、またはヘテロアリールであり；ｂ＝０、１、２、３である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ１およびＲＹ２の両方が−ＣＨ（ＣＨ３）２というわけではない。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−４）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ１は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくはその組み合わせで置換されたアリール、または０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールであるか、またはＲＸは水素、−ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−５）
Figure 2019520416
 の化合物であり、式（１−Ａ−５）において、ＲＹ３の各々の存在例は、アリールまたはヘテロアリールであるか、または２つのＲＹ３基が共に結合して６〜１０員環を形成し；
ｃは、０、１、２、または３であり；
ｄは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−６）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ｄが２である場合、２つのＲＹ３基が共に結合してアリールを形成する。いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（１−Ａ−７）または式（１−Ａ−８）
Figure 2019520416
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたアリールであるか、またはＲ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
１つの局面において、式（２−Ａ）
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（２−Ａ）において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１９は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１は、必要に応じて置換されたアルキルであり；Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２、−ＯＲＡ３、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲＡ２およびＲＡ３の各々は、独立して、水素、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素またはアルキルであるか；あるいはＲ１７Ａは、
Figure 2019520416
 であり、ここでＡは、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；Ｒ１７ｂは、水素、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；但し、Ｒ１７ａがオキサゾリルもしくは
Figure 2019520416
 である場合、Ｒ１７ｂは水素ではないこと、またはＲ１７ａがヘテロシクリルである場合、Ｒ１９は水素であること、またはＲ１７ａが−ＯＲＡ４である場合、Ｒ１９は、水素であること、
を条件とする。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ヘテロアリールであり、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ピリジルであり、Ｒ１９は、水素である。
１つの局面において、式（３−Ａ）
Figure 2019520416
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（３−Ａ）において、Ｒ１９は、水素またはアルキルであり；Ｒ１７ａは、ニトロまたはアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、またはＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはアルコキシであるか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成し；
Figure 2019520416
 は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
Figure 2019520416
 が二重結合である場合、他方の
Figure 2019520416
 は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；Ｒ５は、原子価によって決定されるように、存在しないか、水素であり；但し、Ｒ２、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ４は、アルキルであること、あるいはＲ４、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ２は、アルキルであること、あるいはＲ４が水素である場合、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨもしくはアルコキシであるか、またはＲ２は、−ＯＨもしくはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成することを条件とする。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、メトキシであり、Ｒ２は、メチルである。
以下の表１に示す化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中にさらに提供される。
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
代替の実施形態
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、１Ｈのジュウテリウムでの置き換え以外の、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素はまた、３Ｈ（Ｔもしくはトリチウム）であり得る；炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得る；酸素は、例えば、１８Ｏであり得る；窒素は、例えば、１５Ｎであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏまたは１５Ｎ）は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または少なくとも９９．９％に相当し得る。
薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「有効成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
使用および処置の方法
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本方法は、てんかん発生を軽減または予防する。
いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害（例えば、うつ病）、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。 ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態）と関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｏ）、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病（例えば、中程度または重度のうつ病）に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害（例えば、てんかん）、運動障害、振顫（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または健康状態）に関連する。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状には、被刺激性、号泣、焦燥感、睡眠困難、極度の疲労（情動的および／または肉体的）、食欲の変化、集中困難、不安および／または心配の増加、乳児および／または胎児から離れたいという感情、ならびに以前楽しかった活動への興味喪失が含まれる。
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する被験体はまた、妊娠中にうつ病またはうつ病の症候を経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。ある実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験するリスクが高い。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｒｉｅｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）およびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０〜４０％が自傷（ｓｅｌｆ ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
術後うつ病は、（例えば、死への直面の結果としての）外科的処置に続くうつ状態を指す。例えば、個体は、持続的な悲しみもしくは空虚感、普段楽しんでいた趣味および活動への喜びまたは興味の喪失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じ得る。
女性の健康状態または健康障害に関連する気分障害は、女性の健康状態または健康障害（例えば、本明細書中に記載のもの）に関連する（例えば、起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
いくつかの実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；９６時間、８４時間、７２時間、６０時間、４８時間、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ））の低下によって測定した場合）を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与１２時間後、２４時間後、４８時間後；２４時間、４８時間、７２時間、９６時間またはそれを超える）でのＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの減少は、重症（例えば、２４またはそれを超えるＨＡＭ−Ｄスコア）から無症状（例えば、７またはそれ未満のＨＡＭ−Ｄスコア）までである。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、約１０〜５２（例えば、１０超、１５超、または２０超；１０〜５２、１２〜５２、１５〜５２、１７〜５２、２０〜５２、２２〜５２）である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、または２０である。いくつかの実施形態において、処置期間終了時点のＨＡＭ−Ｄスコアは、約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である。いくつかの実施形態において、処理期間終了時点のＨＡＭ−Ｄスコアは、１０未満、７未満、５未満、または３未満である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ−Ｄスコアの減少は、ベースラインスコア約２０〜３０（例えば、２２〜２８、２３〜２７、２４〜２７、２５〜２７、２６〜２７）から処置期間終了時点のＨＡＭ−Ｄスコア約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である。いくつかの実施形態において、処理期間終了時点のＨＡＭ−ＤスコアのベースラインＨＡＭ−Ｄスコアに対する減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００倍（ｆｏｌｄ）である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアの、処置期間終了時点のＨＡＭ−Ｄスコアに対する減少率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である。いくつかの実施形態において、治療効果は、処理期間終了時点（例えば、投与１２時間後、２４時間後、４８時間後；２４時間、４８時間、７２時間、９６時間またはそれを超える）でのＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの、少なくとも１０ポイント、１５ポイント、または２０ポイントの減少である。いくつかの実施形態において、治療効果は、プラセボ処置によって得られる治療効果と比較して、処理期間終了時点（例えば、投与１２時間後、２４時間後、４８時間後；２４時間、４８時間、７２時間、９６時間またはそれを超える）でのＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの少なくとも５ポイント、７ポイント、または１０ポイントより高い減少である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；９６時間、８４時間、７２時間、６０時間、４８時間、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定した場合）を提供する。モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、気分障害を有する患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために精神科医が使用する１０項目の診断質問表（外見に表出される悲しみ、言葉で表現された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、倦怠、感情を持てないこと、悲観的思考、および自殺思考に関する）である。０〜６は、正常／症状なしを示し；７〜１９は、軽度のうつ病を示し；２０〜３４は、中程度のうつ病を示し；３４超は、重度のうつ病を示す。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与１２時間後、２４時間後、４８時間後；２４時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間またはそれを超える）でのＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態において、ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少は、重症（例えば、３０またはそれを超えるＭＡＤＲＳスコア）から無症状（例えば、２０またはそれ未満のＭＡＤＲＳスコア）までである。例えば、本明細書中に記載の化合物での処置に由来する総ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化の平均は、約−１５、−２０、−２５、−３０であり、一方、プラセボでの処置に由来する総ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化の平均は、約−１５、−１０、−５である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病質問票（ＥＰＤＳ）の低下によって測定した場合）を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定された改善である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定した場合）を提供する。いくつかの実施形態において、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
いくつかの実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、全般性不安障害７項目尺度（ＧＡＤ−７）の低下によって測定した場合）を提供する。
不安障害
不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
女性の健康障害
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠に関する問題（例えば、流産、中絶）、不妊および関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題（例えば、閉経）が挙げられるが、これらに限定されない。
女性に影響を及ぼす婦人科系の健康および障害には、月経および月経不順；尿路の健康（尿失禁および骨盤底障害が挙げられる）；ならびに細菌性腟症、膣炎、子宮類線維、および外陰痛などの障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）は、生理の１〜２週間前に生じる身体症状および情動性症状を指す。症状は多様であるが、出血、気分動揺、乳房の圧痛、大食症、疲労、被刺激性、ざ瘡、およびうつ病が挙げられ得る。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、重症型のＰＭＳである。ＰＭＤＤの症状はＰＭＳに類似しているが、より重篤であり、労働、社会活動、および関係性を妨げ得る。ＰＭＤＤの症状としては、気分動揺、抑うつ気分（ｄｐｒｅｓｓｅｄ ｍｏｏｄ）または絶望感、著しい怒り、対人葛藤の増加、緊張および不安、被刺激性、通常の活動に対する興味の減退、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能感または困惑、睡眠の問題、身体的な問題（例えば、鼓脹、乳房圧痛、腫脹、頭痛、関節痛または筋肉痛）が挙げられる。
妊娠に関する問題としては、受胎前ケアおよび産前ケア、妊娠損失（流産および死産）、早期分娩および早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、母乳栄養、および出生時欠損が挙げられる。
流産は、妊娠２０週以内の自発的な妊娠の終了を指す。
中絶は、妊娠２８週までに行うことができる妊娠の意図的な終了を指す。
不妊および関連障害としては、子宮類線維、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および原発性卵巣機能不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖可能年齢の女性における内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの上昇に起因する一連の症状である。ＰＣＯＳを有する多くの女性は、その卵巣上に多数の小嚢胞が発達する。ＰＣＯＳの症状としては、月経不順または無月経、重い生理、過剰な体毛および顔の毛、ざ瘡、骨盤痛、妊娠困難、および肥厚した暗色の滑らかな皮膚の斑点が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮内膜がんが挙げられる状態に関連し得る。
女性のみに影響を及ぼす他の障害および状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
女性の全体的な健康および健全に関連する問題としては、女性に対する暴力、身体障害および固有の課題を有する女性、骨粗鬆症および骨の健康、ならびに閉経が挙げられる。
閉経は、女性の最後の月経期から１２ヶ月後を指し、月経周期の終了を示す。閉経は、代表的には、４０代または５０代の女性で起こる。閉経ののぼせおよび情動性症状などの身体症状は、睡眠を妨げ得るか、エネルギーを低下させ得るか、不安または悲しみまたは喪失感を引き起こし得る。閉経としては、自然閉経および外科的閉経（手術（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術；がん）などの事象に起因する誘導型閉経である）が挙げられる。閉経は、例えば、放射線、化学療法、または他の薬物療法によって卵巣が大きな損傷を受けた場合に誘導される。
てんかん
本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えばそれらの内容全体が本明細書中に組み込まれるＷＯ２０１３／１１２６０５およびＷＯ／２０１４／０３１７９２に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発生
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん（発作が起こる慢性症状）を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる（例えば、てんかん重積持続状態）。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
本明細書に記載される組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児てんかんと関連する全身発作である。
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。
ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成の実施例は、本明細書中に提供される本発明を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なオキシステロールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ。移動相：Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル。０分後の％Ｂ：４１％、８分後の％Ｂ：７１％、流量：３５ｍＬ／分、検出波長：２２０ｎｍ。
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
ＳＦＣのための例示的な一般方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝超臨界ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０、流量：６０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００ｂａｒ、検出波長＝２２０ｎｍ。
例示的なＬＣＭＳ条件としては、以下が挙げられる：
Figure 2019520416
Figure 2019520416
Figure 2019520416
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用する［３５Ｓ］−ｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ， Ａ．Ｈら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９， ３５， １８９−１９４）。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００ｍＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５ｍＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２ｍＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。ＴＢＰＳ結合アッセイの結果を、表２に示す。
略語
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）；ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ｉ−ＰｒＭｇＣｌ：イソプロピルマグネシウムクロリド；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン；（ｉ−ＰｒＯ）４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド；ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド；Ｍｅ：メチル；ｉ−Ｐｒ：イソ−プロピル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ：フェニル；Ｅｔ：エチル；Ｂｚ：ベンゾイル；ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；ＣｓＦ：フッ化セシウム；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン；ＥｔＭｇＢｒ：エチルマグネシウムブロミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＡｌａＯＨ：アラニン；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル．Ｐｙ：ピリジン；ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＴＭＳＣＦ３：（トリフルオロメチル）トリメチルシラン；Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル；Ｂｕ：ブチル；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４：テトライソプロポキシチタン；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ：水酸化リチウム水和物；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム；ＰＥ：石油エーテル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート。
実施例１．化合物１の合成
Figure 2019520416
 Ａ１の合成は、ＷＯ２０１３／５６１８１Ａ１に開示されている。
工程１（Ａ２）。液体臭素（７．４６ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（６２．３ｍＬ，３Ｍ，１８７ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（１５ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のＡ１（５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿物が形成された。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残っている酸化剤をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃で加熱した。この溶液を塩酸（３Ｎ）で酸性化すると、白色沈殿物が生じた。この固体を濾過によって回収し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧中で乾燥させて、粗生成物を得た。この粗生成物をトルエン（４０ｍＬ）で磨砕して、Ａ２（３．６ｇ，７２％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 2.43-2.38 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.57-1.60 (m, 3H), 1.57-1.40 (m, 7H), 1.39-1.30 (m, 8H), 1.29-1.06 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).
工程２（化合物１） Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、フェニルメチルアミン（５３．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（８ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；勾配５０％〜８０％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製し、凍結乾燥させて、化合物１（７７ｍｇ，６１％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 8H), 1.57-1.30 (m, 6H), 1.25-1.15 (m, 8H), 1.15-1.00 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７９７ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１０、実測値４１０．
実施例２。化合物２の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２３６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ジエチルアミン（５４．７ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応物を水（８ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；勾配５２％〜８２％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製し、凍結乾燥させて、化合物２（１００ｍｇ，５７％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 3.77-3.65 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.15 (m, 8H), 1.15-1.00 (m, 9H), 0.74 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７３９ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ４２ＮＯ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７６、実測値３７６．
実施例３。化合物３の合成
Figure 2019520416
 工程１（化合物３）．Ａ２（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３１４ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５５ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、アニリン（９２．９ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（８ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を用いて２５℃で磨砕して、９０ｍｇの純粋でない生成物を得た。この純粋でない生成物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）から６５℃で再結晶し、２５℃で濾過して生成物を得、これをＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に６５℃で溶解し、減圧中で濃縮して、化合物３（４４ｍｇ，４９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 7H), 1.52-1.23 (m, 15H), 1.20-1.04 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ＿２２０＆２５４、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．
実施例４。化合物４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（６０．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：５７；終了Ｂ：８７；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流量（ｍｌ／分）：２５；注入：８）により精製して生成物の水／ＣＨ３ＣＮ溶液を得、これを減圧中で濃縮して化合物４（１０９ｍｇ，８３％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 5.11-4.83 (m, 1H), 4.40-4.17 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.54-1.36 (m, 5H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.20-1.01 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例５。化合物５の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物５）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ピペリジン（４２．４ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（８ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）を用いて２５℃で磨砕して、化合物５（３４ｍｇ，２８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.40 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 10H), 1.55-1.49 (m, 5H), 1.49-1.18 (m, 10H), 1.18-1.05 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．８９６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ＿ＰＯＳ＿Ｅ．Ｍ、純度１００％、Ｃ２５Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８８、実測値３８８．
実施例６。化合物６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物６）。Ａ２（１５０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２３６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、１，４−オキサゼパン（７５．６ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（８ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ））、勾配：６０〜９０％Ｂ（Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して固体を得た。この固体を水（５ｍＬ）で処理し、８０℃に加温して２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、化合物６（３２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02-3.92 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.51-1.38 (m, 5H), 1.36-1.18(m, 9H), 1.18-1.02(m, 3H), 0.80-0.70 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８６３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２５Ｈ４２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０４、実測値４０４．
実施例７。化合物７の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物７）。Ａ２（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１２５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルアニリン（４２．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ、６１％〜９１％Ｂ；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流量（ｍｌ／分）：２５）により精製して固体を得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）を用いて２５℃で４時間磨砕して、化合物７（１４ｍｇ，１４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.50-1.20 (m, 14H), 1.10-0.75(m, 8H), 0.65-0.50 (m, 1H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１０．
実施例８。化合物８の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物８）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、シクロヘキサンアミン（４９．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋でない生成物を得た。この純粋でない生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）から再結晶（８５℃）して、化合物８（８６ｍｇ，６９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20-5.05 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 12H), 1.54-1.30 (m, 8H), 1.29-1.00 (m, 16H), 0.66 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０２、実測値４０２．
実施例９。化合物９の合成
Figure 2019520416
工程１。（化合物９）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（５６．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これを凍結乾燥させて、化合物９（４４ｍｇ，３４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55-4.45 (m, 0.5H), 3.80-3.70 (m, 0.5H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 15H), 1.49-1.15 (m, 18H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１６、実測値４１６．
実施例１０。化合物１０の合成
Figure 2019520416
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５７．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（４ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。この化合物を凍結乾燥させて固体（８０ｍｇ）を得、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）からさらに再結晶（８５℃）して、化合物１０（６６ｍｇ，５１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85-4.70 (m, 0.5H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1.5H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 10H), 1.59-1.16 (m, 18H),1.15-1.00 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．００５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１８、実測値４１８．
実施例１１。化合物１１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ピリジン−４−イルメチルアミン（５０．６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１１（６８ｍｇ，５３％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.91-1.79(m, 5H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 6H), 1.35-1.23 (m, 8H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４５３ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．
実施例１２。化合物１２の合成
Figure 2019520416
 工程１（化合物１２）
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ピリジン−３−イルメチルアミン（５０．６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１２（６３ｍｇ，４９％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55-8.53 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 5H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 6H), 1.31-1.19 (m, 8H), 1.17-1.02 (m, 4H), 0.68 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０１６ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．
実施例１３。化合物１３の合成
Figure 2019520416
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミン（５７．１ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１３（８１ｍｇ，６１％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59-8.54 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1.4H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 0.6H), 5.00 (d, J = 20 Hz, 0.3H), 4.89 (d, J = 16 Hz, 0.7H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.03 (s, 2.2H), 2.96 (m, 0.8H), 2.81 (t, J = 12 Hz 0.8H), 2.56 (t, J = 12 Hz 0.2H) 2.34-2.26 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.52-1.21 (m, 16H), 1.13-1.11 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４９１ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．
実施例１４。化合物１４の合成
Figure 2019520416
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミン（６４．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１４（３１ｍｇ，２３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.91 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.99-1.73 (m, 5H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 6H), 1.35-1.18 (m, 10H), 1.17-1.025 (m, 3H), 0.74 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３２、実測値４３２．
実施例１５。化合物１５の合成
Figure 2019520416
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で数分間撹拌した後、ピリジン−２−イルメチルアミン（５３．９ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して１１０ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：４０；終了Ｂ：７０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、減圧中で濃縮して、化合物１５（２６ｍｇ，２４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.50 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.64-6.48 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 7H), 1.25-0.99 (m, 5H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６０１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．
実施例１６。化合物１６の合成
Figure 2019520416
Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミン（６０．９ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して１２０ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：４０；終了Ｂ：７０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、濃縮して、化合物１６（６ｍｇ，５％）を固体として得た。化合物のＮＭＲは、回転異性体を示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.44 (m, 2H), 7.66-7.41 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 0.2H), 4.90-4.76 (m, 0.8H), 4.36-4.28 (m, 0.8H), 4.28-4.20 (m, 0.2H), 2.94 (s, 2.4H), 2.85 (s, 0.6 H), 2.75-2.67 (m, 0.8H), 2.67-2.60 (m, 0.2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 9H), 1.51-1.38 (m, 6H), 1.36-1.27 (m, 5H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 3H), 0.83-0.71 (m, 4H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６４７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．
実施例１７。化合物１７の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１７）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、シクロヘキシルメタンアミン（５６．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で処理した。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液）により精製して、粗化合物１７（２３ｍｇ，１８％）を固体として得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶して、化合物１７（９ｍｇ，３９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.77-1.61 (m, 9H), 1.50-1.34 (m, 8H), 1.32-1.20 (m, 9H), 1.19-1.03 (m, 5H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.68 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１９７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１６、実測値４１６．
実施例１８。化合物１８の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１８）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２１３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（６３．２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１８（３９ｍｇ，２９％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 0.6H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 0.4H), 2.31-2.08 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-0.97 (m, 12H), 0.68-0.70 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１７４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．
実施例１９。化合物１９の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１９）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。２−フェニルエタンアミン（３７．８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１９（２１ｍｇ，１６％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 5.25-5.20 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 5H), 1.48-1.32 (m, 7H), 1.30-1.22 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 5H), 0.62 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．３４４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８．４％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例２０。化合物２０の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２０）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（５６．７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物２０（５１ｍｇ，３９％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.47-1.34 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 8H), 1.18-1.04 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０９５ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例２１。化合物２１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２１）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３０℃で３０分間撹拌した後、（Ｓ））−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（６３．２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（８ｍＬ）で処理した。この沈殿物を濾過により回収し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、勾配：５５〜８５％Ｂ、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物２１（４０ｍｇ，３０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 6.02-5.72 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.38-2.11 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 8H), 1.57-1.20 (m, 10H), 1.19-1.01 (s, 7H),0.74 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．
実施例２２。化合物２２の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２２）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．２１３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。３０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（６０．９ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水（８ｍＬ）で処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、勾配：４０〜７０％Ｂ、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物２２（１３ｍｇ，１０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.48 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 5.10-4.70 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 5H), 1.71-1.57 (m, 5H), 1.49-1.19 (m, 5H), 1.19-1.10 (m, 5H), 1.10-0.98 (m, 4H), 0.70 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６６８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．
実施例２３。化合物２３の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２３）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、およびアゼパン（１０８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２４時間撹拌した後、この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、凍結乾燥させて、化合物２３（７８ｍｇ，６２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.70 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 13H), 1.54-1.45 (m, 8H), 1.44-1.05 (m, 13H), 0.76 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値４０２、実測値４０２．
実施例２４。化合物２４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２４）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１２５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、凍結乾燥させて、化合物２４（４８ｍｇ，３７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H) 3.10-3.00 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 12H), 1.50-1.00 (m, 19H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９７％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値４１８、実測値４１８．
実施例２５。化合物２５の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２５） Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３０分間撹拌した後、（Ｒ）−２−メチルピペリジン（６０．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で磨砕して、化合物２５（２３ｍｇ，１８％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.11-3.76 (m, 2H), 3.31-2.99 (m, 1H), 2.77-2.54 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.73-1.53 (m, 10H), 1.51-1.20 (m, 17H), 1.19-1.10 (m, 5H), 0.70-0.65 (m, 3H)
ＬＣＭＳ，Ｒｔ＝１．１１３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９７．６７４％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０２、実測値４０２．
実施例２６。化合物２６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２６）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。１−シクロヘキシル−Ｎ−メチルメタンアミン（６０．４ｍｇ，４９９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）により精製して、化合物２６（７６ｍｇ，５７％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.62-3.49 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 14H), 1.50-1.23 (m, 15H), 1.23-0.81 (m, 9H), 0.73 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４３０．
実施例２７。化合物２７の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２７）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（６０．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で磨砕して化合物２７（２８ｍｇ，粗製）を固体として得、これをＨＰＬＣ（方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：９０；勾配時間（分）：９．５；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流量（ｍｌ／分）；２５）によりさらに精製して、化合物２７（１４ｍｇ，１１％）を固体として得た。
HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.87-1.59 (t, 8H), 1.51-1.28 (m, 10H), 1.28-1.00 (m, 11H), 0.58 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．３２７ｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９９％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例２８。化合物２８の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２８）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチルピペリジン（４６．４ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物２８（１８ｍｇ，１４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, t = 80 °C) δ 4.80-4.47 (m, 1H), 4.18-3.83 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 9H), 1.56-1.46 (m, 3H), 1.45-1.18 (m, 11H), 1.17-0.96 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０２、実測値４０２．
実施例２９。化合物２９の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物２９）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４７．３ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して固体を得た。次いで、その粗残渣（１１３ｍｇ）をＭＴＢＥ（８ｍＬ）を用いて１５℃で磨砕して、化合物２９（８０ｍｇ，７１％）を固体として得た。この化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液をクエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／２（３０ｍＬ）に溶解し、減圧中で濃縮してＭｅＣＮのほとんどを除去し、凍結乾燥させて、化合物２９（４２ｍｇ，３３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19-5.08 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 6H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 8H), 1.34-1.23 (m, 8H), 1.19-1.04 (m, 4H), 0.67(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９０２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２５Ｈ４２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０４、実測値４０４．
実施例３０。化合物３０の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３０）。Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）−３−フェニルピロリジン（７３．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）により処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物３０（３１ｍｇ，２２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 4.14-3.68 (m, 2H), 3.59-3.27 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.39-2.16 (m, 2H), 2.11-1.91 (m, 1H), 1.89-1.64 (m, 9H), 1.49-1.31 (m, 9H), 1.29-1.24 (m, 5H), 1.15-1.02 (m, 3H), 0.85-0.78 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０９５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
ＳＦＣ Ｒｔ＝９．５７４ｍｉｎ（１５分間のクロマトグラフィー）、ＩＣ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２，５ＭＬ＿１５ＭＩＮ、９９％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
実施例３１。化合物３１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３１） Ａ２（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、（Ｒ）−３−フェニルピロリジン（７３．４ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（装置：ＢＱ；方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配８０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：９．５）により精製して、化合物３１（８ｍｇ，６％）を固体として得た。
HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 4,04-3.93 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.66-3.28 (m, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 8H), 1.54-1.22 (m, 17H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.79 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０９０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％；Ｃ３０Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
ＳＦＣ Ｒｔ＝１１．２９７ｍｉｎ（１５分間のクロマトグラフィー）、ＩＣ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿２，５ＭＬ＿１５ＭＩＮ、１００％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
実施例３２。化合物３２の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３２）。Ａ２（２００ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この混合物に、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（１２６ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：６４〜８９％Ｂ、条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物３２（５０ｍｇ）を固体として得た。化合物３２をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、勾配：３５％〜３０％、流量（ｍｌ／分）：５０ｍＬ／分、２５℃）によりさらに精製して、化合物３２（３５ｍｇ，１３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.23 (m,5H), 6.18 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82-2.54 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.90-1.61 (m, 7H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.20 (m, 16H), 1.16-1.05 (m, 3H), 0.81 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．
実施例３３。化合物３３および化合物３４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３３および化合物３４）。Ａ２（１ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン（７６４ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物３３（ピーク１、２０７ｍｇ，１４％）および化合物３４（ピーク２、２５０ｍｇ，１７％）を固体として得た。
（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をフラッシュカラム（０〜２５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によりさらに精製して、化合物３４（１５０ｍｇ，）を淡色固体として得た。化合物３４ 不純物をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ ５ｕ）、勾配：２５〜２５％Ｂ（Ａ＝０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＥｔＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分）により再度精製して、化合物３４（５１ｍｇ，３％）を固体として得た。
化合物３３：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.46-5.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93-4.82 (q, J = 7.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 2.22-2.04 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.89-1.62 (m, 10H), 1.49-1.38 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 4H), 1.22-1.03 (m, 5H), 0.92-0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１００ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４３ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６．
ＳＦＣ Ｒｔ＝３．３５０ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＪ−Ｈ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ、１００％ｄｅ．（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％〜４０％のＢで５．５分間および４０％で３分間保持、次いで５％のＢで１．５分間；流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
化合物３３および化合物３４の混合物のＳＦＣ；ピーク１：Ｒｔ＝３．１２１ｍｉｎおよびピーク２：Ｒｔ＝３．３７２ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、条件：ＯＪ−Ｈ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）。勾配：５％〜４０％のＢで５．５分間および４０％で３分間保持、次いで、５％のＢで１．５分間、流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）。
化合物34
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.49-5.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.89-4.81 (q, J = 7.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.88-1.61 (m, 10H), 1.49-1.29 (m, 7H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.22-0.94 (m, 6H), 0.92-0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４３ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６．
ＳＦＣ Ｒｔ＝３．１１６ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＪ−Ｈ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿２．５Ｍ、１００％ｄｅ．（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％〜４０％のＢで５．５分間および４０％で３分間保持、次いで５％のＢで１．５分間；流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
実施例３４。化合物３５の合成
Figure 2019520416
工程１（Ａ３）。Ａ２（１ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（１．３７ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６３ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により直接精製して、Ａ３（７５０ｍｇ，５８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 7H), 1.49-1.27 (m, 10H), 1.26-1.24 (m, 4H), 1.19-1.03 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
工程２（化合物３５）。Ａ３（１００ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（６２．１ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４８．２ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３５（１２５ｍｇ，粗製）を油状物として得た。この粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＡＮ；開始Ｂ：８０；終了Ｂ：１００；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：１；流量（ｍｌ／分）：２５．）により精製して、化合物３５（４ｍｇ，４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３６、実測値４３６．
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.04 (m, 4H), 4.44-4.19 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 2H), 2.37-2.01 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.41-1.23 (m, 13H), 1.08-0.92 (m, 5H), 0.74 (s, 4H).
実施例３５。化合物３６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３６）。Ａ３（１５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（９３ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を、その後、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（７１．７ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３６（１３０ｍｇ，粗製）を油状物として得た。この粗化合物３６（１２５ｍｇ，０．２８６９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（方法 カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ 開始Ｂ：７０；終了Ｂ：１００；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：１；流量（ｍｌ／分）：２５．）により精製して、化合物３６（８ｍｇ，６％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.31 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 5H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 7H), 1.35-1.24 (m, 9H), 1.17-1.06 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３５、実測値４３５．
実施例３６。化合物３７の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３７）。Ａ３（１５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（９３ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（７３．９ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物３７（１３６ｍｇ，粗製）を油状物として得た。この粗化合物３７（１２５ｍｇ，０．２８６９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（方法 カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ 開始Ｂ：７０；終了Ｂ：１００；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：１；流量（ｍｌ／分）：２５．）により精製して、化合物３７（２ｍｇ，２％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０４４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２１、実測値４２１．
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.40 (m, 1H), 7.49-7.42 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 6H), 1.52-1.37 (m, 7H), 1.36-1.21 (m, 9H), 1.19-1.01 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
実施例３７。化合物３８の合成
Figure 2019520416
 Ｂ１の合成は、ＷＯ２０１４／１６９８３３に開示されている。
工程１（化合物３８）。Ｂ１（２００ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アニリン（５６．２ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を飽和ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡色固体を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配４６％〜７６％Ｂ；勾配時間（分）：８）により精製し、凍結乾燥させて、化合物３８（４２．０ｍｇ，２１％）を淡色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.72-4.65(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.00-1.55 (m, 8H), 1.50-1.20(m, 14H), 1.15-0.90 (m, 3H), 0.65(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１０、実測値４１０．
実施例３８。化合物３９の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物３９）。Ｂ１（２００ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（６４．６ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物をＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ，１Ｎ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡色固体を得た。この粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配４６％〜７６％Ｂ；勾配時間（分）：８）により精製して、化合物（５０ｍｇ，アンモニウム塩の残渣を含む）を淡色固体として得た。この生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物３９（２１ｍｇ，１０％）を淡色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 7H), 1.50-1.35(m, 7H), 1.35-1.18 (m, 8H), 1.18-1.00 (m, 3H), 0.67(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例３９。化合物４０の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４０）。Ｂ１（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロアニリン（３３．４ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６．１ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を濃縮して淡色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製して、化合物４０（２５ｍｇ，２３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.86 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 9H), 1.50-1.14 (m, 15H), 1.14-0.96 (m, 3H), 0.63(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ３９ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２８、実測値４２８．
実施例４０。化合物４１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４１）。Ｂ１（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３−フルオロアニリン（３３．４ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６．１ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を濃縮して淡色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製して、化合物４１（７ｍｇ，７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.05 (m, 1H), 6.45-6.33 (m, 2H), 6.30-6.22 (m, 1H), 3.96-3.83(m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.02-1.55 (m, 10H), 1.50-1.14 (m, 14H), 1.14-0.93 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９８８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ３９ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２８、実測値４２８．
実施例４１。化合物４２の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４２）。ジイソプロピルエチルアミン（４２．１ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（６２．７ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｂ１（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を４０℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を濃縮して、生成物を淡黄色油状物（１５０ｍｇ，粗製）として得、これをＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ １０ｕ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；勾配８０％〜９０％Ｂ；勾配時間（分）：８）により精製して、化合物４２（１１ｍｇ，１０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.05 (m, 1H), 6.40-6.20(m, 3H), 4.08-3.98(m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 7H), 1.50-1.35(m, 7H), 1.35-1.20 (m, 8H), 1.20-1.00(m, 3H), 0.67(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１９７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４１ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４２、実測値４４２．
実施例４２。化合物４３の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４３）。Ｂ１（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（３７．６ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６．１ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。この反応物を濃縮して淡色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製して、化合物４３（３０ｍｇ，２７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.86 (m, 2H), 6.58-6.47 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.96-1.51 (m, 9H), 1.51-1.02 (m, 17H), 0.66 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４１ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４２、実測値４４２．
実施例４３。化合物４４の合成
Figure 2019520416
 Ｃ１の合成は、ＷＯ２０１５／１８０６７９に開示されている。
工程１（Ｃ２）。液体臭素（６．５５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（５４．６ｍＬ，３Ｍ，１６４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（１５ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のＣ１（５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿物が形成され、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。残っている酸化剤をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃まで加熱した。この溶液をＨＣｌ（３Ｍ、４０ｍＬ）で酸性化すると、固体が沈殿した。この固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧中で乾燥させて、Ｃ２（５ｇ，粗製）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 7H), 1.41-1.14 (m, 11H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.91 (m, 3H), 0.62 (s, 3H).
工程２（化合物４４）。Ｃ２（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５４．７ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（装置：ＢＱ；方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：８０ 終了Ｂ：１００；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）；２５；注入：８）により精製して、化合物４４（６５．０ｍｇ，５０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.02 (m, 4H), 4.88-4.65 (m, 2H), 4.00-3.65 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 9H), 1.56-0.96 (m, 17H), 0.76-0.72 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
実施例４４。化合物４５および化合物４６の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｄ２）。市販のＤ１（１０ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ローソン試薬（９．４２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣にＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ，飽和）を添加し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、この沈殿物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、Ｄ２（９．５ｇ，８９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (br, 2H), 4.65 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 3.70-3.30 (m, 2H), 2.70-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８１４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０、純度１００％、Ｃ５Ｈ１１Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２−ＣＯ２］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値１３１、実測値１３１．
工程２（Ｄ３）。Ｄ２（５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＨＣＯ３（１７．３ｇ，１７３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（８．９１ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ピリジン（１４．５ｇ，１８４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１８．２ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ，飽和）を添加し、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、フラッシュカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｄ３（３．６ｇ，６２％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (s, 1H), 5.38-5.00 (m, 1H), 3.69-3.37 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.11 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 9H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０５９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０、純度９７．４％（２２０ｎｍ）、Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２６９、実測値２６９．
工程３（Ｄ４）。Ｄ３（３．６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ，４Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａ２ＣＯ３（飽和）でｐＨ＝１０まで塩基性化した。この混合物をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールＤ４（１ｇ，純度９０％，収率４０％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 6.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21-2.04 (br, 1H), 2.00-1.75 (m, 5H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．５４４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、０−３０ＡＢ、純度１００％、Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値１６９、実測値１６９．
工程４（化合物４５および化合物４６の混合物）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール（Ｄ４、１３８ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。２５℃で１０時間撹拌した後、この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物４５および化合物４６のラセミ混合物（２００ｍｇ）を油状物として得、これをさらに精製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９０２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度６５％、Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１５、実測値５１５．
工程５（化合物４５および化合物４６）。化合物４５および化合物４６の純粋でないラセミ混合物（２００ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：４５〜４５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分）により分離して、化合物４５（ピーク１，３３ｍｇ，１６％）および化合物４６（ピーク２，４３ｍｇ，２１％）を固体として得た。
ＳＦＣ ピーク１：Ｒｔ＝５．４０７ｍｉｎおよびピーク２ Ｒｔ＝７．１２６ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ＿３＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ。（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
化合物４５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.67 (m, 1H), 5.49-5.22 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 3H), 2.32-1.90 (m, 6H), 1.88-1.65 (m, 7H), 1.49-1.25 (m, 9H), 1.22-1.19 (m, 3H), 1.18-0.99 (m, 4H), 0.98-0.93 (m, 1H), 0.83 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１５、実測値５１５．
ＳＦＣ Ｒｔ＝５．３９０ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、１００％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
化合物４６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.64 (m, 1H), 5.60-5.35 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.64-3.34 (m, 5H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.89-1.58 (m, 8H), 1.51-1.33 (m, 7H), 1.32-1.02 (m, 10H), 0.74 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１５、実測値５１５．．
ＳＦＣ Ｒｔ＝７．１６６ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９９．８％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
実施例４５。化合物４７の合成
Figure 2019520416
Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（１１４ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。５０℃で１０時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を３％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、５０ｍｇの純粋でない生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ）、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物４７（１２ｍｇ，２４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-6.72 (m, 2H), 6.58-6.48 (m, 1H), 3.61-3.33 (m, 4H), 2.88-2.59 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 9H), 1.52-1.35 (m, 7H), 1.30-1.06 (m, 9H), 0.81 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４５ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
実施例４６。化合物４８および化合物４９の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物４８）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。２５℃で１０時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）および分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物４８（１５０ｍｇ，５５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.65-7.59 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), ,2.21-2.07 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 7H), 1.51-1.32 (m, 9H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 4H), 1.17-1.02 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．７６５ｍｉｎ（７．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９３、実測値４９３．
工程２（Ｅ１）。化合物４８（１２０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１９８ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２３６ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｅ１（１３７ｍｇ，粗製）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 3.54-3.32 (m, 4H),2.22-2.09 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 7H), 1.52-1.41 (m, 6H), 1.38-1.16 (m, 11H), 1.10-0.97 (m, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.11 (s, 9H).
工程３（Ｅ２）。Ｅ１（１３７ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９６．６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。０℃のＮ２下で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（５１５ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を０℃のＮ２下でゆっくりと添加した。この温度で１０分間撹拌した後、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＬｉＣｌ（１０ｍＬ，３％ｉ水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｅ２（１４０ｍｇ，粗製）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.57 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.21-6.12 (m, 0.84 H), 5.41-5.28 (m, 0.16 H), 3.55-3.31 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 9H), 1.53-1.39 (m, 8H), 1.36-1.29 (m, 5H), 1.15-1.04 (m, 6H), 0.91-0.75 (m, 3H), 0.10 (s, 9H).
工程４（化合物４９）。Ｅ２（１４０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）中の溶液を、３０℃で３０分間加熱した。この混合物を５０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物４９（１８ｍｇ，１５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.57 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.21-6.12 (m, 0.84 H), 5.41-5.28 (m, 0.16 H), 3.59-3.33 (m, 4H), 2.79-2.56 (m, 5H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 10H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.22-1.17 (m, 4H), 1.16-1.06 (m, 3H), 0.91-0.75 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３２Ｈ４７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０７、実測値５０７．
実施例４７。化合物５０の合成
Figure 2019520416
 工程１（化合物５０）．Ｃ２（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ピペリジン（３４．９ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（装置：ＢＱ；方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：８０；終了Ｂ：１００；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：２５；注入：７）により精製して、化合物５０（７８ｍｇ，６６％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.38 (m, 8H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 12H), 1.50-1.00 (m, 19H), 0.72 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１０４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３２、実測値４３２．
実施例４８。化合物５１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物５１）。Ｃ２（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチルアニリン（４１．０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（７８．７ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配：６０％〜９０％Ｂ；流量：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物５１（２３ｍｇ，１８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 5H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 9H), 0.77 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％（ＨＰＬＣ）、Ｃ２９Ｈ４３ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７２、実測値４７２．
実施例４９。化合物５２の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｃ３）。Ｃ２（１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（１．２ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、Ｃ３（８００ｍｇ，６４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.53 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 8H), 1.50-1.33 (m, 7H), 1.30-1.03 (m, 9H), 0.74 (s, 3H).
工程２（化合物５２）。Ｃ２（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（５６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を、その後、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４３．５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物（９５ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配：８５％Ｂ〜１００％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物５２（１６ｍｇ，１７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.02 (m, 4H), 4.42-4.22 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.22-1.14 (m, 5H), 1.10-0.83 (m, 5H), 0.73 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１９０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
実施例５０。化合物５３の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物５３）。Ｃ３（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（５６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を、その後、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（４４．５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物（９０ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配：７５％Ｂ〜１００％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物５３（１８ｍｇ，２０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.34-1.25 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 4H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.75 (s, 3H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -116.43 (s).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０９４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
実施例５１。化合物５４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物５４）。Ｃ３（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（５６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を、その後、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（４３．２ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物（９３ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配：７５％Ｂ〜１００％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物５４（１２ｍｇ，１３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.40-2.24 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 7H), 1.32-1.18 (m, 6H), 1.18-1.04 (m, 3H), 0.75 (s, 2H), 0.77-0.72 (m, 1H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９、実測値４７９．
実施例５２。化合物５５の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｆ２）。市販のＦ１（２０ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（８．４３ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．９ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４０．５ｇ，４０１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１９時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｆ２（２７ｇ，粗製）を油状物として得た。
工程２（Ｆ３） Ｆ２（１７ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（ｑｕｅｏｕｓ ＨＣｌ）（１５１ｍＬ，３Ｍ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、ブライン（３×４５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｆ３（５．５７ｇ）を油状物として得た。
工程３（Ｆ４）。Ｆ３（５．５７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）およびペルクロロエタン（９．０４ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（５．５１ｍＬ，３８．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｆ４（２．７ｇ，５２％）を白黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.45 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.20-4.95 (m, 3H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H)
工程４（Ｆ５）。Ｆ４（１．３ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（１０ｍＬ，ＡｃＯＨ中３５％）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を添加すると、固体が生成された。この混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の減圧中で乾燥させて、Ｆ５（８００ｍｇ，７７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.05-4.80 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H)
工程５（化合物５５）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール臭化水素酸塩（１８０ｍｇ，０．８２２ｍｍｍｏｌ）を、この反応混合物に２５℃で１８時間添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１−１／１を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５５（２００ｍｇ，）を淡色固体として得た。化合物５５をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配時間：８分）によりさらに精製して、化合物５５（１００ｍｇ，５０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.50 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 1H), 3.93-3.29 (m, 7H), 2.77-2.49 (m, 2H), 2.31-1.99 (m, 5H), 1.84-1.60 (m, 8H), 1.49-1.32 (m, 7H), 1.25-1.17 (m, 6H), 1.16-1.03 (m, 3H), 0.85-0.76 (m, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％；Ｃ２９Ｈ４５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８５、実測値４８５．
ＳＦＣ Ｒｔ＝１．４８８ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿５＿４０＿４ＭＬ＿３ＭＩＮ．Ｍ、１００％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％で０．２分間保持、次いで５％〜４０％のＢで１．４分間および４０％で１．０５分間保持、次いで５％のＢで０．３５分間；流量：４ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
実施例５３。化合物５６および化合物５７の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｇ２）。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５１ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）のメタンアミン（６１１ｍｇ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）中の溶液に、市販の１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（Ｇ１，１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ４（２４８ｍｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注いだ。この反応混合物を濾過し、ＰＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、Ｇ２（４００ｍｇ，３６％）を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２（化合物５６および５７の混合物）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（Ｇ２，１３７ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。その残渣を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物５６および５７の混合物（３００ｍｇ，粗製）を固体として得、これを以下の工程３に記載のようにさらに精製した。
工程３（化合物５６および化合物５７）。化合物５６および５７の混合物（３００ｍｇ，粗製）をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５６（３５ｍｇ，１２％）を固体として得、化合物５７（４６ｍｇ，１５％）を固体として得た。
化合物５６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 5.97-5.85 (m, 0.9H), 5.08-4.99 (m, 0.1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 10H), 1.51-1.05 (m, 17H), 0.96 (t, J=7.28, 3H), 0.94 (s, 0.4H), 0.80 (s, 2.6H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝５．５３１ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度９８％、Ｃ３２Ｈ４９ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．
ＳＦＣ Ｒｔ＝４．２５１ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＤ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９８％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
化合物５７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 0.2H), 7.08-6.96 (m, 1.8H), 5.94-5.75 (m, 0.9H), 5.02-4.94 (m, 0.1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 5H), 2.36-2.10 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.86-1.61 (m, 8H), 1.50-0.97 (m, 18H), 0.95-0.88 (m, 3H), 0.87 (s, 0.4H), 0.80 (s, 2.6H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝５．４８５ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度９８％、Ｃ３２Ｈ４９ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．８９０ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＤ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９９％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
実施例５４。化合物５８および化合物５９の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｈ２）。市販のＨ１（３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＮＨ４（１５．１ｇ，１９６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６．１８ｇ，９８．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で１９時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加すると、固体が生成された。この混合物を濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｈ２（２．１５ｇ，７１％）を白黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２（化合物５８および化合物５９）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミンＨ２（１２５ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。その残渣を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５８（１００ｍｇ，３７％、Ｒｆ＝０．６（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１中））を固体として得、化合物５９（１００ｍｇ，３７％Ｒｆ＝０．５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１中））を固体として得た。
化合物５８（１００ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー、次いで、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保持、次いで、５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）によりさらに２回精製して、化合物５８（２３ｍｇ，収率）を固体として得た。
化合物５９（１００ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間、４０％で２．５分間保持、次いで、５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）により２回精製して、化合物５９（１７ｍｇ，収率）を固体として得た。
化合物５８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 1H), 4.88 (q, J=7.53Hz, 1H), 3.53 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.43 (q, J=9.54, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 9H), 1.51-1.02 (m, 17H), 0.89 (t, J=7.53, 3H), 0.70 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４７ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００、実測値５００．
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．８９０ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＪ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９８％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
化合物５９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.49-5.40 (m, 1H), 4.85 (q, J=7.36Hz, 1H), 3.53 (q, J=6.86Hz, 2H), 3.42 (q, J=9.12Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.49-0.95 (m, 18H), 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.49 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４７ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００、実測値５００．
ＳＦＣ Ｒｔ＝２．６６８ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＯＪ＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９５％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）．
実施例５５。化合物６０の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｉ２）。市販のＩ１（２０ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（８．４３ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．９ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４０．５ｇ，４０１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１９時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｉ２（２０ｇ，７４％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 5H), 5.20-5.00 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 10H), 2.40-1.80 (m, 5H)
工程２（Ｉ３）。Ｉ２（９．９ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（１７６ｍＬ，１Ｍ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１００ｍｇのＩ２から調製した別のバッチと合わせた。反応混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×３００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｉ３（２．４ｇ，粗製）を油状物として得た。
工程３（Ｉ４）。Ｉ３（２．４ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）およびペルクロロエタン（３．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（４．３２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１．６６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｉ４（６３０ｍｇ，３２％）を油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
工程４（Ｉ５）。Ｉ４（５３０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（６ｍＬ，ＡｃＯＨ中３５％）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）を添加すると、固体が生成された。この混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の減圧中で乾燥させて、Ｉ５（４３０ｍｇ，粗製）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H)
工程５（化合物６０） ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。（Ｒ）−２−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール臭化水素酸塩Ｉ５（１８０ｍｇ，０．８２２ｍｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１〜１：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０（１９０ｍｇ）を固体として得た。この生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配時間：８分）によりさらに精製して、化合物６０（９８ｍｇ）を固体として得た。この固体をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、勾配：４５％から、流量（ｍｌ／分）：８０ｍＬ／分、２５℃）により再度精製して、化合物６０（６７ｍｇ，２５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.74-2.42 (m, 2H), 2.30-2.07 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.51-1.32 (m, 8H), 1.28-1.04 (m, 10H), 0.77-0.62 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％；Ｃ２９Ｈ４５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８５、実測値４８５．
ＳＦＣ Ｒｔ＝１．９６１ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ−Ｈ＿３ＵＭ＿４＿５＿４０＿４ＭＬ、１００％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％で０．２分間保持、次いで５％〜４０％のＢで１．４分間および４０％で１．０５分間保持、次いで５％のＢで０．３５分間；流量：４ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）．
実施例５６。化合物６１および化合物６２の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｊ２）。Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（５．３１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のメタンアミン（１４．４ｍＬ，２Ｍ）に添加し、その後、市販のＪ１（２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（５４４ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。固体が出現し、これを濾取した。その濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｊ２（２．９ｇ，不純）を油状物として得、これを直接使用した。
工程２。（化合物６１および化合物６２）。Ｃ２（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンＪ２（１３４ｍｇ，０．８７６ｍｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１−１０／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物６１（５０ｍｇ，Ｒｆ＝０．５０（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１中））および化合物６２（５０ｍｇ，Ｒｆ＝０．４５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１中））を固体として得た。
化合物６１を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、勾配：３５％から、流量（ｍｌ／分）：６０ｍＬ／分、２５℃）によりさらに精製して、化合物６１（２５ｍｇ，９％）を固体として得た。
純粋でない化合物６２（５０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をヘキサン（３ｍＬ）で磨砕して、化合物６２（４０ｍｇ，１４％）を固体として得た。
化合物６１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.17-6.11 (m, 0.9H), 5.28 (s, 0.1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 5H), 2.57 (s, 0.5H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 8H), 1.16-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 0.6H), 0.79 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％；Ｃ３１Ｈ４７ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００、実測値５００．
ＳＦＣ Ｒｔ＝５．１２８ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、ＡＤ＿３＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５ＭＬ、９８．３６％ｄｅ．（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５％〜４０％のＢで５分間および４０％で２．５分間保持、次いで５％のＢで２．５分間 流量：２．５ｍＬ／分 カラム温度：３５℃）
化合物６２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.22 (m, 1.6H), 7.17-7.11 (m, 0.4H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.15-6.09 (m, 0.7H), 5.36-5.28 (m, 0.2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 5H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.67-1.57 (m, 4H), 1.50-1.17 (m, 16H), 1.16-1.04 (m, 3H), 0.82 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％；Ｃ３１Ｈ４７ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００、実測値５００．
実施例５７。化合物６３の合成
Figure 2019520416
 Ｋ１の合成は、ＷＯ２０１６／１２３０５６に開示されている。
工程１（Ｋ２）。Ｋ１（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＢｒ（１２５ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ、水中４０％）およびＢｒ２（５００ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｋ２（１．２ｇ）を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
工程２（化合物６３）。Ｋ２（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（３２．２ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６．１ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配２７％〜５２％Ｂ；流量（ｍｌ／分）：３０）により精製して、化合物６３（４ｍｇ，４％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.52-1.24 (m, 10H), 1.20 (s, 3H),1.13-0.92 (m, 6H), 0.73-0.61 (m, 2H), 0.55 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１４７ｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ４２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例５８．化合物６４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物６４）。Ｋ２（６０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．３ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、アニリン（１８．２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：７０〜１００％Ｂ、条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物６４（１０ｍｇ，１６．１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21(t, J = 8 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 4.70 (brs, 1H), 4.41-3.86 (m, 2H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 7H), 1.47-1.16 (m, 10H), 1.13-0.96 (m, 6H), 0.79-0.64 （m, 5H）.
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９５％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１０、実測値４１０．
実施例５９。化合物６５の合成
Figure 2019520416
 Ｌ１の合成は、ＷＯ２０１５／２７２２７に開示されている。
工程１（Ｌ２）。Ｌ１（１．２ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＢｒ（１１０ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ，水中４０％）およびＢｒ２（４４２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｌ２（１．４ｇ）を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
工程２（化合物６５） Ｌ２（１００ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（２８ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６６．４ｍｇ，６５７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６２％〜８７％Ｂ；流量（ｍｌ／分）：３０）により精製して、（化合物６５）（３ｍｇ，３％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21-7.17 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.53-3.50 (s, 1H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.01 (s,3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 5H), 1.26-1.14 (m, 15H),1.00-0.93 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５４ｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９５％、Ｃ３１Ｈ４８ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８２、実測値４８２．
実施例６０。化合物６６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物６６）。ＤＩＰＥＡ（１８．２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、アニリン（２０．３ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を１０℃のＮ２下で添加した。１０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＬ２（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。別のバッチのＤＩＰＥＡ（３６．５ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）およびアニリン（４０．６ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を５０℃に加熱し、この温度でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ（条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ−ＡＣＮ）、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、勾配時間：８分）により精製した。その溶媒を除去して、化合物６６（１９ｍｇ，３７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 2.57 (br t, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.71 (br d, 4H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 5H), 1.23-1.19 (m, 5H), 1.15 (t, 4H), 1.12-1.06 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．３９１ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、純度９７．８％、Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例６１。化合物６７および化合物６８の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｍ２）。Ｍ２（５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．３２ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣＦ３（６．１７ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＴＢＡＦ（５２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、純粋でないＭ２（４．６ｇ）を固体として得た。この粗生成物を２５〜５０℃でＭｅＣＮ（３ｍＬ）から再結晶して、Ｍ２（２．６４ｇ，４０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.08 (m, 1H), 2.40-2.13 (m, 3H), 2.05-1.74 (m, 6H), 1.73-1.42 (m, 12H), 1.30-1.04 (m, 6H), 0.88 (s, 3H).
工程２（Ｍ３）。Ｍ２（１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ二量体（２ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を０℃のＮ２下で添加した。溶液を６５℃で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（６ｍＬ，５Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した。Ｈ２Ｏ２（４ｇ，３５．２ｍｍｏｌ、水中３０％）をゆっくりと添加し、その内部温度を１０℃未満に維持した。この混合物をＮ２下の６０℃で１時間撹拌した。この混合物を３０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｍ３（１．４３ｇ，粗製）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88-3.65 (m, 3H), 1.96-1.76 (m, 6H), 1.73-1.38 (m, 10H), 1.27-1.02 (m, 11H), 0.67 (S, 3H).
工程３（Ｍ４）。Ｍ３（１．４３ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．２３ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、Ｍ４（５７０ｍｇ，４０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.51 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 8H), 1.86-1.44 (m, 13H), 1.81-1.06 (m, 6H), 0.62 (s, 3H).
工程４（Ｍ５）。液体臭素（１．９１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１６．０ｍＬ，３Ｍ，４８．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（４．５ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（６ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）中のＭ４（１．５ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿物が形成された。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。残っている酸化剤をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃まで加熱した。この溶液をＨＣｌ水溶液（３Ｍ、３０ｍＬ）で酸性化すると、固体が沈殿した。この固体を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧中にてトルエン（２×４０ｍＬ）と一緒に乾燥させて、Ｍ５（１．１ｇ，７３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.29 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.85-1.51 (m, 7H), 1.49-1.32 (m, 5H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.12-0.96 (m, 3H), 0.64 (s, 3H).
工程５（化合物６７）。Ｍ５（２００ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、市販の（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１４６ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（装置：ＦＢ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：５８；終了Ｂ：８８；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流量（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製して、化合物６７（１７０ｍｇ，６３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20-5.08 (m ,1H), 2.21-1.89 (m, 5H), 1.86-1.61 (m, 8H), 1.55-1.39 (m, 8H), 1.30-1.04 (m, 7H), 0.55 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０３、実測値５０３．
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．０４ｍｉｎ（１０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０、１００％ｄ．ｅ．
工程６（化合物６８）。化合物６７（１２０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９．５１ｍｇ，６０％、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３３．７ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２０℃で１５分間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物６８（１０ｍｇ，８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.36 (s ,3H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 8H), 1.52-1.02 (m, 15H), 0.82 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４２Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５３１、実測値５３１．
実施例６２。化合物６９および化合物７０の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｎ２）。市販の４−アセチルベンゾニトリルＮ１（１ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２（２０．６ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２Ｍ）中の溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．３０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で２時間撹拌し、５０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、純粋でない化合物（９００ｍｇ，８２％）を油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 3.75-.3.67 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 3H).
工程２。（化合物６９および化合物７０）。Ｍ２（１６０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ、および４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾニトリルＮ２（１３６ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（２×２０ｍＬ，２Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、化合物６９（６０ｍｇ）および化合物７０（３５ｍｇ，１６％）を油状物として得た。
６０ｍｇの化合物６９をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：５０〜５０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分）により分離して、純粋でない化合物６９（３５ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：５０〜５０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分）によりさらに分離して、純粋な化合物６９（１６ｍｇ，７％）を固体として得た。
化合物６９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.57 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 6.22-6.12 (m, 0.9H), 5.37-5.28 (m, 0.1H), 2.78-2.57 (m, 4H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 8H), 1.56-1.41 (m, 8H), 1.37-1.06 (m, 7H), 0.92-0.75 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．５８３ｍｉｎ（７．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１７、実測値５１７．
化合物７０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1.5H), 7.31-7.27 (m, 0.5H), 6.20-6.11 (m, 0.8H), 5.41-5.32 (m, 0.2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.43-2.44 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 3H), 1.85-1.61 (m, 9H), 1.53-1.44 (m, 6H), 1.41-1.24 (m, 4H), 1.24-1.02 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４８９ｍｉｎ（７．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１７、実測値５１７．
実施例６３。化合物７１および７２の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物７１）。Ｍ２（２００ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ）、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物７１（２００ｍｇ，７５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.59 (m, 2H),7.44-7.39 (m, 2H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H),2.08-1.99 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.35-1.05 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２８７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度９９％、Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０３、実測値５０３．
実施例６４。化合物７３の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｏ２）：Ｏ１（５０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．７０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を６５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を２５℃に冷却し、ＴＥＡ（２．１６ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。この沈殿物を濾過により回収し、メタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｏ２（５０ｇ，粗製）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25-3.05 (m, 6H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.49-1.05 (m, 12H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
工程２（Ｏ３）：ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（７３．２ｇ，２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２３．０ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を４５℃に加熱し、１時間撹拌した。Ｏ２（５０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、Ｏ３を含む生成物の混合物（５０ｇ，５００ｍＬ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３（Ｏ４）：Ｏ３を含む混合物（５０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２０７ｍＬ，水中１Ｍ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｏ４（３９ｇ，９０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 8H), 1.00 (s, 3H) 0.90-0.85 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
工程４（Ｏ５）：Ｏ４（２７ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＣｓＦ（２５．９ｇ，１７１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（２４．３ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を添加した。この混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）のＰＥ溶液、０〜１０％）により精製して、Ｏ５（２７ｇ，８２％）および副生成物Ｏ５Ａ（３．５ｇ，１１％）を固体として得た。
Ｏ５：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45-1.09 (m, 10H), 1.01-0.89 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.78-0.68 (m, 1H), 0.56 (s, 3H).
工程５（Ｏ６）。Ｏ５（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、混合物が青色になるまで（約２分間）、−７８℃でオゾン（１ａｔｍ）をバブリングした。混合物が無色になるまで、Ｎ２をさらに５分間バブリングした。この混合物に、Ｍｅ２Ｓ（１．３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で磨砕して、Ｏ６（０．８ｇ，８０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.85-1.52 (m, 10H), 1.47-1.11 (m, 9H), 1.03-0.89 (m, 1H), 0.86-0.76 (m, 4H), 0.61 (s, 3H).
工程６（Ｏ７）。Ｏ６（０．８ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＢｒ（８２．２ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ、水中４０％）およびＢｒ２（３２９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｏ７（０．９ｇ，９４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 10H), 1.45-1.15 (m, 9H), 1.00-0.75 (m, 5H), 0.65 (s, 3H).
工程７（化合物７３）。ＤＩＰＥＡ（２１．４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＮＨ２（２３．８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｏ７（６０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて２５℃で磨砕して化合物７３（２０ｍｇ，粗製）を固体として得、これをＨＰＬＣ（装置：ＢＱ；方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配８０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：９．５）により精製して、化合物７３（９ｍｇ，１５％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz , 2H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.02-3.85 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 9H), 1.46-1.16 (m, 10H) , 1.04-0.92 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 4H), 0.64 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７８、実測値４７８．
実施例６５。化合物７４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物７４）。ＤＩＰＥＡ（２１．４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＮＨＭｅ（２７．３ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｏ３（６０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２０時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて２５℃で磨砕して、化合物７４（２１ｍｇ，粗製）を固体として得た。この粗生成物をＨＰＬＣ（装置：ＢＱ；方法：カラム ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配８０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：９．５）により精製して、化合物７４（８ｍｇ，３８％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 2H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11-3.96 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.86-1.57 (m, 9H), 1.46-1.19 (m, 9H), 1.18-0.89 (m, 2H), 0..85-0.76 (m, 4H), 0.67(s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４１Ｆ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ計算値４９２、実測値４９２
実施例６６。化合物７５の合成
Figure 2019520416
 Ｐ１の合成は、ＷＯ２０１６／１２３０５６に開示されている。
ＤＩＰＥＡ（１８．８ｍｇ，１４６μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（２４．２ｍｇ，２２６μｍｏｌ）を１０℃のＮ２下で添加した。この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、Ｐ１（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮して淡黄色油状物を得、これをＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６３％〜８８％Ｂ；勾配時間（分）：９．５）により精製して、化合物７５（７．００ｍｇ，１３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 3H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.54 (brs, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.33 (m, 12H), 1.33-1.06 (m, 10H), 0.58 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例６７。化合物７６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物７６） Ｐ１（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アニリン（２５．２ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６８．６ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配６６％〜９１％Ｂ；勾配時間（分）：３０）により精製して、化合物７６（１５ｍｇ，１５％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 10H), 1.28-1.15 (m, 10H), 0.58 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０１４ｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．
実施例６８。化合物７７の合成
Figure 2019520416
 Ｑ１の合成は、ＷＯ２０１５／２７２２７Ａ１に開示されている。
Ｑ１（８０ｍｇ，０．１６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２．１ｍｇ，０．４０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１０分間撹拌した。アニリン（３７．５ｍｇ，０．４０３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。２０℃でさらに１２時間撹拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：７８〜８８％Ｂ、条件：水（０．０５％アンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）−ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、化合物７７（３５ｍｇ，４３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.0-3.87 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.29-1.68 (m, 11H), 1.65-1.21 (m, 12H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２７３ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４１Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０８、実測値５０８．
実施例６９。化合物７８の合成
Figure 2019520416
 Ｒ１の合成は、ＷＯ２０１５／２７２２７Ａ１に開示されている。
工程１（Ｒ２）。液体臭素（１．９ｇ，０．６１ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ，４Ｍ，３６ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（０．７５ｍＬ）で希釈し、Ｒ１（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿物が形成された。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残っている酸化剤をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃で加熱した。この溶液を塩酸（３Ｎ）で酸性化すると、白色沈殿物が生じた。この固体を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧中で乾燥させて、Ｒ２（６００ｍｇ，粗製）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 (s, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.32 (m, 17H), 1.27-0.98 (m, 6H), 0.68-0.56 (m, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９７％、Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７、実測値４１７．
工程２（化合物７８）。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＲ２（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８１．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２．３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、アニリン（２１．２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）、条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、勾配：７５〜９５％Ｂ、勾配時間：１３分、１００％Ｂ保持時間：２．５分、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物７８（２１ｍｇ，２９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 7H), 1.51-1.42 (m, 3H), 1.41-1.04 (m, 7H), 0.75 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１０１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９４、実測値４９４．
実施例７０。化合物７９の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物７９）。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＲ２（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で１０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）、条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、勾配：７０〜１００％Ｂ、勾配時間：１３分、１００％Ｂ保持時間：２．５分、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物７９（４６ｍｇ，３７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.08-4.89 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.54-1.18 (m, 10H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４３Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２２、実測値５２２．
実施例７１。化合物８０の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物８０）。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＲ２（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、シクロヘキサンアミン（３７．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）での磨砕により精製して、化合物８０（４９ｍｇ，４０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.07 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 9H), 1.79-1.62 (m, 8H), 1.55-1.33 (m, 8H), 1.29-1.02 (m, 9H), 0.66 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１０７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９７％、Ｃ２８Ｈ４５Ｆ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００、実測値５００．
実施例７２。化合物８１および化合物８２の合成
Figure 2019520416
 Ｓ１の合成は、Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０１３，ｖｏｌ．６２，９ ｐ．２０８６−２０８７に開示されている。
工程１（Ｓ２）。Ｓ１（５．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿，１．５ｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、Ｓ２（４．８０ｇ，９６％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03-3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.40-1.98 (m, 5H), 1.98-1.56 (m, 6H), 1.56-1.05 (m, 12H), 1.01 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
工程２（Ｓ３）。トリメチルスルホニウムヨージド（５．４２ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．０６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下の２５℃で１．０時間撹拌した。この反応混合物に、Ｓ２（４．８０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を添加し、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ３（４．８０ｇ，４８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.86 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.07-1.56 (m, 8H), 1.50-1.05 (m, 11H), 1.05-0.93 (m, 7H), 0.93-0.78 (m, 2H), 0.76 (s, 3H).
工程３（Ｓ４）。無水エタノール（１００ｍＬ）に、Ｎａ（２．９４ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＳ３（４．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、次いで、６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ４（４．８０ｇ，８９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.85 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.08-1.56 (m, 8H), 1.56-1.05 (m, 21H), 1.05-0.78 (m, 5H), 0.73 (s, 3H).
工程４（化合物８１）。Ｓ４（４．８０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（２２．８ｍＬ，Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を２５℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、純粋でない生成物を固体として得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、化合物８１（６００ｍｇ）を淡黄色油状物として得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を用いて２５℃で２時間磨砕して、化合物８１（５００ｍｇ，１０％）を淡黄色油状物として得た。
化合物８１の構造を、ＮＯＥによって確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.49 (q, J = 6.8 Hz, J = 14 Hz, 2H), 3.47-3.36 (q, J = 8.8 Hz, J = 20.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.57-2.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.78 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.55-1.32 (m, 8H), 1.31-1.12 (m, 8H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５９、実測値３５９．
工程５（Ｓ５）。液体臭素（８４８ｍｇ，０．２７１ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（５．３０ｍＬ，４Ｍ，２１．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷（０℃）ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の化合物８１（２００ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿物が形成された。この反応混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。残っている酸化剤をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃で加熱した。この溶液を塩酸水溶液（３Ｎ）で酸性化すると、白色沈殿物が生じた。この固体を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧中で乾燥させて、Ｓ５（３８０ｍｇ，粗製）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.96-1.30 (m, 14H), 1.26-1.10 (m, 11H), 1.03-0.90 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).
工程６（化合物８２）。Ｓ５（２００ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６６ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（９５．９ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物８２（１００ｍｇ）を固体として得た。化合物８２をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度溶解し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物８２（７８ｍｇ，３１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 5.08-4.88 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.98-1.66 (m, 6H), 1.52-0.98 (m, 17H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ３１Ｈ４８ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８２、実測値４８２．
実施例７３。化合物８３の合成
Figure 2019520416
 Ｔ１の合成は、ＷＯ２０１５／１８０６７９に開示されている。
工程１（化合物８３）。ＤＩＰＥＡ（３７．８ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（４８．４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｔ１（１００ｍｇ，２２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮して淡黄色油状物を得、これをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配８０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：９．５）により精製して、化合物８３（３２．０ｍｇ，３０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (brs, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.53 (m, 7H), 1.53-1.33 (m, 7H), 1.33-1.02 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例７４。化合物８４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物８４）。ＤＩＰＥＡ（３７．８ｍｇ，２９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、アニリン（４２．０ｍｇ，４５２μｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｔ１（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮して淡黄色油状物を得、これをＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配７５％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：８）により精製して、化合物８４（２２．０ｍｇ，２１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.13 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 4.69 (brs, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.85-1.53 (m, 7H), 1.53-1.31 (m, 7H), 1.31-0.98 (m, 10H). 0.84 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９８９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．
実施例７５。化合物８５の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物８５）。Ｔ２（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（１４．４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．３ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この溶液を飽和ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡色固体を得た。この固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配７０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製して、化合物８５（３１．０ｍｇ，５９％）を淡色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.13 (m, 2H), 6.74-6.65 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.30-1.50 (m, 8H), 1.50-1.05 (m, 14H), 1.05-0.70 (m, 3H), 0.70-0.65 (m, 5H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０２９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例７６。化合物８６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物８６）。Ｔ２（５０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アニリン（１２．５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．３ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を２５℃のＮ２下で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌して、黄色溶液を得た。この混合物を飽和ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡色固体を得、これをＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配７０％〜１００％Ｂ；勾配時間（分）：１０）により精製して、化合物８６（７．００ｍｇ，１４％）を淡色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.10 (m, 2H), 6.74-6.65 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.98-1.50 (m, 7H), 1.50-0.92 (m, 15H), 0.90-0.65 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ２９Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．
実施例７７。化合物８７および化合物８８の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｕ２）。市販のデヒドロイソアンドロステロンＵ１（４７ｇ，１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ，１％未満）を添加し、この溶液を３０ｐｓｉの水素下にて２５℃で４８時間水素化した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、Ｕ２（４５ｇ，９１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.54 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.59-1.07 (m, 12H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 6H), 0.74-0.63 (m, 1H).
工程２（Ｕ３）。Ｕ２（１６０ｇ，５５０ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３００ｇ）のＤＣＭ（２Ｌ）中の溶液に、ＰＣＣ（２３７ｇ，１１００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１時間撹拌した。溶液を濾過し、そのフィルターケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液をＰＥ（２Ｌ）で希釈し、シリカゲル（１００ｇ）と一緒に３０分間撹拌した。シリカゲルを濾取し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、Ｕ３（１５０ｇ，粗製）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 2.50-2.20 (m, 4H), 2.25-1.90 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 6H), 1.05-0.90 (m, 4H), 0.89-0.75 (m, 4H).
工程３（Ｕ４）。ＬｉＣｌ（６．１４ｇ，１４５ｍｍｏｌ、無水物）のＴＨＦ（６００ｍＬ，無水物）中の懸濁物を、１０℃のＮ２下で３０分間撹拌した。ＦｅＣｌ３（１２．３ｇ，７６．２ｍｍｏｌ、無水物）を１０℃で添加した。この混合物を−３０℃に冷却した。この混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（９２．３ｍＬ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を−３０℃で滴下により添加した。この混合物を−３０℃で１０分間撹拌した。Ｕ３（２０ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。この混合物を−１５℃で２時間撹拌した。この混合物に、クエン酸（４００ｍＬ，１０％水溶液）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１０〜１／５）により精製して、Ｕ４（１８．５ｇ，８８％）を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.45-2.39 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.61-1.42 (m, 7H), 1.33-1.22 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.08-0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.84-0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H)
工程５（化合物８７）。アニリン（６１ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｕ４（１００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３９．３ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ溶液（ＰＥおよびＮＨ３／Ｈ２Ｏ、ｖ：ｖ＝１００：１中）により精製して、純粋でない化合物８７（２０ｍｇ）を固体として得、これをヘキサン（３ｍＬ）で磨砕した。この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄して、純粋な化合物８７（１２ｍｇ，１０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.07 (m, 2H), 6.66-6.58 (m, 3H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.35-1.23 (m, 5H), 1.21-1.07 (m, 8H), 1.00-0.89 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 7H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．
工程６（化合物８８）。化合物８７（５００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（１５７ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４８６ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜４／１）により精製して、化合物８８（３７ｍｇ，１２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.02-1.62 (m, 5H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 6H), 1.21-1.16 (m, 5H), 1.15-1.04 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．７３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．
実施例７８。化合物８９の合成
Figure 2019520416
 Ｕ４の合成は、ＷＯ２０１６／６１５２７に開示されている。
工程１（化合物８９）。Ｕ４（２００ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロアニリン（１４５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（１１２ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を１５℃のＮ２下で添加した。この混合物を１１０℃で１６時間還流した。１５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（４９．５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物８９（１１ｍｇ，４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87-6.79 (m, 2H), 6.60-6.50 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 5H), 1.21-1.14 (m, 7H), 1.14-1.06 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 1H), 0.84-0.69 (m, 7H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０６６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３９ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４００．
実施例７９。化合物９０の合成
Figure 2019520416
工程１。（化合物９０）。Ｕ４（２００ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１０９ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（５６．４ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（４９．５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物９０（１６ｍｇ，６％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06-7.00 (m, 1H), 6.38-6.28 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 7H), 1.32-1.08 (m, 11H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.83-0.74 (m, 6H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９６．５％、Ｃ２６Ｈ３９ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４００．
実施例８０。化合物９１の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物９１）。Ｕ４（２００ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（１０９ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（５６．４ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（４９．５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９３〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物９１（６ｍｇ，２％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 10H), 1.30-1.06 (m, 11H), 1.05-0.86 (m, 2H), 0.83-0.66 (m, 6H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３９ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４００．
実施例８１。化合物９２、化合物９３および化合物９４の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物９２） Ｕ４（３ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（４．２２ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２．３６ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、１０分間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物９２（２．３ｇ，５９％）を固体として得た。化合物９２（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ、勾配：８５〜１００％、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分）により再度精製して、化合物９２（１３ｍｇ，１３％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H), 1.46-1.10 (m, 15H), 1.07-0.82 (m, 7H), 0.77-0.68 (m, 4H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．７８３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．
工程２（化合物９３）。化合物９２（２．３ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ，水１％未満）を添加した。次いで、この溶液を５０ｐｓｉの水素下にて２５℃で３時間水素化した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、化合物９３（１．５ｇ，８５％）を固体として得た。化合物９３（１００ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物９３（１４ｍｇ，１４％）を固体として固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-2.62 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.40-1.09 (m, 16H), 1.01-0.85 (m, 3H), 0.79-0.71 (m, 4H), 0.62 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４．７４６ｍｉｎ（７．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、純度１００％、Ｃ２０Ｈ３６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３０６、実測値３０６
工程３（化合物９４）。化合物９３（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、塩化ベンゾイル（１８２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃のＮ２下で１５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／１）により精製して、化合物９４（１２０ｍｇ、４５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.74 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 5.95-5.92 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.53-1.23 (m, 13H), 1.2-1.16 (m, 5H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 7H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３５５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１０、実測値４１０．
実施例８２。化合物９５の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物９５）。化合物９３（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９８ｍｇ，１．６３ｍｍｏ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（１３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、化合物９５（６０ｍｇ，２６％収率）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.23 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.42-1.04 (m, 16H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.81-0.73 (m, 4H), 0.67 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８６９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４８、実測値３４８．
実施例８３。化合物９６の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物９６）。化合物９３（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２２９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、Ｖ１（８０ｍｇ，４０％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.63-1.39(m, 11H), 1.38-1.33 (m, 1H),1.23-1.15(m, 8H), 0.95-0.75 (m, 6H), 0.72 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４６、実測値４４６．
工程２（化合物９６）。Ｖ１（４０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８．３ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（１９ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、化合物９６（３２ｍｇ，７８％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.39-1.09 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 7H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８．５％、Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２Ｓ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４２、実測値４４２．
実施例８４。化合物９７および化合物９８の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物９７）。化合物９３（１００ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０５ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７４．９ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、化合物９７（５０ｍｇ，４０％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13-4.11 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.55-1.35 (m, 7H), 1.29-1.09 (m, 11H), 1.05-0.87 (m, 2H), 0.81-0.73 (4H), 0.69 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８６９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８．８％、Ｃ２１Ｈ３６ＮＯ２Ｓ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６６、実測値３６６．
工程２（化合物９８）。化合物９７（４０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４．７ｍｇ，２６０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（２９．５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。そのフィルターケーキを濃縮して、化合物９８（３５ｍｇ，８５％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.60 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.36-1.12 (m, 13H), 1.06-0.89 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 7H).
Ｃ２２Ｈ４０ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９８、実測値３９８．
実施例８５。化合物９９の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｕ５）。Ｕ４（３ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（４．７７ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（２．３６ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、Ｕ５（０．５ｇ，１２％）を固体として得た。
構造を、文献（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２０１１、１０９８−１１０２）と類似の還元的アミノ化に基づいて割り当てた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.64-3.36 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 7H), 1.32-1.04 (m, 12H), 0.98-0.86 (m, 5H), 0.78-0.71 (m, 4H).
工程２（Ｕ６）。Ｕ５（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，１／１）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ，水分１％未満）を２５℃で添加した。この溶液を、５０ｐｓｉの水素下にて２５℃で１６時間水素化した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、Ｕ６（３００ｍｇ，６０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.43 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.63-1.43 (m, 9H), 1.60-1.36 (m, 6H), 1.35-1.11 (m, 5H), 1.03-0.82 (m, 3H), 0.77-0.74 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
工程３（化合物９９）。Ｕ６（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（５８．９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）により精製して、化合物９９（２７ｍｇ，２３％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.90-1.31 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.39-1.15 (m, 13H), 1.10-0.81 (m, 3H), 0.79-0.73 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９９．３％、Ｃ２３Ｈ４０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７８、実測値３７８．
実施例８６。化合物１００の合成
Figure 2019520416
 Ｗ１の合成は、ＷＯ２０１４／１６９８３３に開示されている。
工程１（化合物１００）。Ｗ１（０．２４ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＬｉ（１１ｍＬ，エーテル中１．５Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で４時間撹拌した。冷却後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ，飽和）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜５／１）により精製して、化合物１００（１２０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。この粗物質をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧中で濃縮して、褐色油状物を得た。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、減圧中で濃縮して、化合物１００（８３ｍｇ，２７％）を淡色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.86 (brs, 1H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 10H), 1.13-0.92 (m, 7H), 0.48-0.37 (m, 1H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８．２％、Ｃ２５Ｈ３３［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３３３、実測値３３３．
実施例８７。化合物１０１の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｗ２）。Ｗ１（５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（４．５９ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（９．０９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、Ｗ２（６ｇ，８６％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.40 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.70-0.95 (m, 18H), 0.95-0.60 (m, 1H), 0.95-0.75 (m, 12H), 0.07 (s, 6H).
工程２（Ｗ３）。ＫＨＭＤＳ（９．８８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）に、Ｗ２（２ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。２０℃に加温し、２０℃で３０分間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．６４ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この混合物を２０℃に加温し、２０℃で１７時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液、６０分）により精製して、Ｗ３（１．４７ｇ、５６％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.56 (s, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 7H), 1.55-1.05 (m, 15H), 0.96 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 9H), 0.08 (s, 6H).
工程３（Ｗ４）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５８．８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ，水中２Ｍ）を添加した。この混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｗ４（２３２ｍｇ，粗製）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.91-5.87 (m,1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 5H), 1.37-1.18 (m, 6H), 1.02 (s, 3H), 1.02-0.70 (m, 8H), 0.07 (s, 6H).
工程５（Ｗ５）。Ｗ４（２３２ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（３３２ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、この混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｗ５（１６０ｍｇ，９４％収率（２工程について））を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.91-5.87 (m,1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.52-1.48 (s, 3H), 1.48-1.32(m, 3H), 1.32-1.15 (m, 5H), 1.02 (s, 3H), 0.92-0.82 (m, 3H).
工程６（化合物１０１）。Ｗ５（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿，１０％、０．１ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で０．５時間撹拌して、黒色懸濁物を得た。この混合物を濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１０１（３３ｍｇ，２５％）を固体として得た。
化合物１０１の構造を、Ｘ線結晶学により確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 2.81-2.75 (m,1H), 2.12-2.03 (m, 1H),2.01-1.91 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 4H), 1.41-1.38 (s, 2H), 1.38-1.21 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 2H), 1.05-0.79 (m, 2H), 0.46 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２５Ｈ３５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３３５、実測値３３５．
実施例８８。化合物１０２の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｘ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、ｐ−メチルフェニルボロン酸（６５．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（０．２４ｍＬ，水中２Ｍ）を添加した。この混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｘ１（２４０ｍｇ，不純）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.89-5.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.15(m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.53-1.46 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 7H), 1.21-1.08 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.90-0.81(m, 6H), 0.07 (s, 6H).
工程２（Ｘ２）。Ｘ１（２３２ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（３２２ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、この混合物を１５℃に冷却し、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｘ２（１００ｍｇ，５６％収率（２工程について））を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.87-5.84 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 5H), 1.40-1.12 (m, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H).
工程３（化合物１０２）。Ｘ２（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿，１０％、０．１ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で０．５時間撹拌して、黒色懸濁物を得た。この混合物を濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、化合物１０２（１７ｍｇ，１７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.05 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 5H), 1.71-1.52 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.32-1.15(m, 7H), 1.15-0.90 (m, 3H), 0.46 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９８％、Ｃ２６Ｈ３７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４９、実測値３４９．
実施例８９。化合物１０３の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｙ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５９．３ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．２４１ｍＬ，水中２Ｍ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００６５６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｙ１（２１０ｍｇ，不純）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.45 (d, 2H), 7.31-7.20 (d, 2H), 6.20-6.10 (m, 1H), 2.32-2.20 (s, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 6H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 6H), 1.38-1.12 (m, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 5H), 0.06 (s, 6H).
工程２（Ｙ２）。Ｙ１（２１０ｍｇ，不純）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（３２８ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を８０℃で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｙ２（５６ｍｇ，３２％収率（２工程について））を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.45 (m 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.58-1.39 (m, 7H), 1.39-1.12 (m, 9H), 1.03 (s, 3H).
工程３（化合物１０３）。Ｙ２（５６ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０３（１０ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.40 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 3H), 1.38-1.22 (m, 7H), 1.22-0.95 (m, 5H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.45 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．５７０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５４、実測値３５４．
実施例９０。化合物１０４の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｚ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロニック（６９．１ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．３７２ｍＬ，水中２Ｍ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００７１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｚ１（１４０ｍｇ，８１％）を油状物として得た。
化合物１０４の構造を、Ｘ線結晶学によって確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.12-6.08 (m, 1H), 2.35-2.25 (s, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.87-1.51 (m, 7H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 4H), 1.38-1.12 (m, 7H), 1.00 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 8H), 0.06 (s, 6H).
工程２（Ｚ２）。Ｚ１（１４０ｍｇ，不純）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（１９９ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、Ｚ２（７０ｍｇ，６７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.11-6.05 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 5H), 1.42-1.25 (m, 8H), 1.25-1.15 (m, 2H), 1.00 (s, 3H).
工程３（化合物１０４）。Ｚ２（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０４（３１ｍｇ，３１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 7H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.22-1.08 (m, 3H), 0.51 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５５、実測値３５５．
実施例９１。化合物１０５の合成
Figure 2019520416
工程１（ＡＡ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（７０．９ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．２４１ｍＬ，水中２Ｍ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を添加した。この混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。８０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＡＡ１（１５０ｍｇ，８２％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.60-7.57 (d, 1H), 7.52-7.47 (d, 1H), 7.41-7.33 (t, 1H), 6.03-5.95 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.89-1.59 (m, 7H), 1.59-1.38 (m, 6H), 1.38-1.11 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.91-0.78 (m, 9H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＡＡ２）。ＡＡ１（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２０３ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌して、黒色油状物を得た。水（５ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＡＡ２（８０ｍｇ，７０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.60-7.57 (d, 1H), 7.52-7.47 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 6.03-5.95 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.57-1.32 (m, 5H), 1.32-1.12 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.80 (m, 3H).
工程３（化合物１０５） ＡＡ２（８０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で２０分間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０５（１７ｍｇ，２１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.37-1.19 (m, 6H), 1.19-0.78 (m, 5H), 0.44 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０、実測値３６０．
実施例９２。化合物１０６の合成
Figure 2019520416
工程１（ＢＢ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（６８．５ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．７４ｍＬ，水中２Ｍ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００６５６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。８０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＢＢ１（１５０ｍｇ，８７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.60 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.05-5.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.30-1.14 (m, 7H), 1.00 (s, 3H), 0.92-0.82 (m, 9H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＢＢ２）。ＢＢ１（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２１４ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＢＢ２（８９ｍｇ，７９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.60 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.61-1.39 (m, 6H), 1.39-1.13 (m, 10H), 1.00 (s, 3H).
工程３（化合物１０６）。ＢＢ２（７９ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０６（１０ｍｇ，２１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.40 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 5H), 1.31-1.17 (m, 5H), 1.17-0.90 (m, 3H), 0.47 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６４０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５４、実測値３５４．
実施例９３。化合物１０７の合成
Figure 2019520416
工程１（ＣＣ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０１ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．２４１ｍＬ，水中２Ｍ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）をＮ２下で添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌し、周囲温度に冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＣＣ１（１７０ｍｇ，９７％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87-5.80 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 5H), 1.30-1.09 (m, 8H), 1.04-0.78 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＣＣ２）。ＣＣ１（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２４０ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＣＣ２（７０ｍｇ，５５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87-5.80 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 9H), 1.39-1.09 (m, 8H), 0.92 (s, 3H).
工程３（化合物１０７）。ＣＣ２（７０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０７（３７ｍｇ，５２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.87 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 6H), 1.66-1.51 (m, 5H), 1.50-1.33 (m, 8H), 1.33-1.19 (m, 8H), 1.19-0.98 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３９Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４３、実測値３４３．
実施例９４。化合物１０８の合成
Figure 2019520416
工程１（ＤＤ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．９６６ｍＬ，０．５Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．４ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＤＤ１（１７０ｍｇ，９９％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.52-1.29 (m, 9H), 1.29-1.18 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 0.91-0.80 (m, 8H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＤＤ２）。ＤＤ１（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２４２ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌して、黒色油状物を得た。水（５ｍＬ）をこの油状物に添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＤＤ２（９０ｍｇ，７１％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.40-6.30 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 5H), 1.42-1.32 (m, 5H), 1.32-1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
工程３（化合物１０８）。ＤＤ２（３０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０８（１１ｍｇ，３４％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.01-1.52 (m, 8H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.43-1.29 (m, 6H), 1.29-1.19 (m, 5H), 1.19-0.91 (m, 4H), 0.46 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６５３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５４、実測値３５４．
実施例９５。化合物１０９の合成
Figure 2019520416
工程１（ＥＥ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９３．７ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５ｍｇ）をＮ２下で添加した。８０℃で１５時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＥＥ１（１６０ｍｇ，９５％）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81-5.75 (m, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 2.54-2.37 (m, 4H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.91-1.58 (m, 7H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.31-1.09 (m, 9H), 0.94-0.72 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＥＥ２）。ＥＥ１（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２３３ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、得られた黒色油状物を水（５ｍＬ）で処理し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＥＥ２（９０ｍｇ，７５％）を油状物として得た。
工程３（化合物１０９）。ＥＥ２（９０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，５％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で１５時間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１０９（３３ｍｇ，３６％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-1.80 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 5H), 1.18-1.08 (m, 4H), 1.08-0.91 (m, 4H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.63(s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５６４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２４Ｈ３９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３２７、実測値３２７．
実施例９６。化合物１１０の合成
Figure 2019520416
工程１（ＦＦ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（７０．９ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（０．２４１ｍＬ，水中２Ｍ）を添加した。この反応混合物を８０℃のＮ２下で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＦＦ１（２３０ｍｇ，不純）を油状物として得た。
工程２（ＦＦ２）。ＦＦ１（２３０ｍｇ，不純）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（３０７ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃に加温し、１８時間撹拌して暗黒色油状物を得、これを水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＦＦ２（１０６ｍｇ，７６％収率（２工程について））を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.53 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.12-6.01 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.60-1.13 (m, 16H), 1.03 (s, 3H).
工程３（化合物１１０）。ＦＦ２（３０ｍｇ，０．０７９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿，１０％、４０ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で０．５時間撹拌して黒色懸濁物を得た。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物１１０（１２ｍｇ，４０％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.42-1.38 (m, 4H), 1.37-1.31(m, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.20-1.11 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.44 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度９９％、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０、実測値３６０．
実施例９７。化合物１１１の合成
Figure 2019520416
工程１（ＧＧ１）。Ｗ３（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．２４１ｍＬ，０．４８２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を添加した。この混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージした。８０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＧＧ１（１８０ｍｇ，不純）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.39-1.12 (m, 12H), 0.97-0.81 (m, 7H), 0.06 (s, 6H).
工程２（ＧＧ２）。ＧＧ１（１８０ｍｇ，不純）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＦ（２５５ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌して、黒色油状物を得た。水（５ｍＬ）をこの油状物に添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＧＧ２（１００ｍｇ，７６％（２工程について））を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 7H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 9H), 0.90 (s, 3H).
工程３（化合物１１１）。ＧＧ２（８０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％，湿）をＮ２下で添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下の１５℃で２０分間撹拌して黒色懸濁物を得、これを濾過し、濃縮して化合物１１１（１７ｍｇ，２２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.58-2.41 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.51-1.36 (m, 5H), 1.36-1.23 (m, 6H), 1.23-0.95 (m, 5H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.47 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０７５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２３Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５７、実測値３５７．
実施例９８。化合物１１２の合成
Figure 2019520416
工程１（ＨＨ１）。Ｕ４（２ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４９５ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この混合物を１５℃でさらに４８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、ＨＨ１（１．５ｇ，７５％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.57 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.73-1.31 (m, 12H), 1.30-1.12 (m, 10H), 1.11-0.84 (m, 3H), 0.77-0.74 (m, 3H), 0.73-0.69 (m, 3H).
工程２（化合物１１２）。ＨＨ１（２００ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７７．８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ、６０％）を分割して０℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（１６７ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物１１２（３０ｍｇ，１２％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.51-1.08 (m, 18H), 0.99-0.85 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.74-0.69 (m, 1H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２７Ｈ３９Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７９、実測値３７９．
実施例９９。化合物１１３の合成
Figure 2019520416
工程１（Ｉ２）。Ｉ１（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／黒（５０ｍｇ）、および濃臭化水素酸（０．０２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を１ａｔｍで２４時間水素化し、次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。アセトンからの再結晶によりＩ２（３６７ｍｇ，７３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.58 ( t, 1H, J=14 Hz), 2.45 ( dd, 1H, J=19 Hz, 9 Hz ),0.98 ( s,3H)
工程２（Ｉ３）。室温のＩ２（２７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、その溶媒を減圧中で除去した。この粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物Ｉ３（２８０ｍｇ，８８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.19 ( s,3H),3.13 (s,3H), 2.43 (dd,1H, J=19.2 Hz, 8.8 Hz) ,0.83 ( s,3H ).
工程３（Ｉ４）。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．２６ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁物に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃に１時間加熱し、次いで、Ｉ３（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この溶液を６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧中でエバポレートした。次いで、その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ｉ４を固体として得た（２．１ｇ，６５％）。
工程４（Ｉ５）。Ｉ４（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中でエバポレートした。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ｉ５を固体として得た（７１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ ８３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 0.82 (s, 3H).
工程５（Ｉ６）。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＮａＨ（６０％；８００ｍｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、化合物Ｉ５（８７０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の懸濁物を、滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中でエバポレートした。次いで、その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ｉ６およびそのＣ−３異性体の混合物を固体として得た（６９５ｍｇ，１０％）。
工程６（Ｉ７）。Ｉ６およびそのＣ−３異性体（１２９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧中でエバポレートし、得られた粗残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ｉ７を固体として得た（６２ｍｇ，４８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
工程７（Ｉ８）。Ｉ７（８６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、その後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｉ８を固体として得た（８３ｍｇ，９１％）。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程８（Ｉ９）。Ｉ８（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（３２０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、減圧中でエバポレートし、その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ｉ９を固体として得た（８０ｍｇ，５３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.77 (s, 1H), 2.31 (t, 1H, J =9Hz), , 1.27 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
工程９（化合物１１３）。トリフルオロエチルアミン塩酸塩（９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ２（５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／水混合物（３ｍＬ／０．１ｍＬ）に溶解し、水／氷浴中で冷却した密封シュレンク管内で１時間撹拌した。次いで、この混合物をドライアイス／アセトン浴内で−７８℃にさらに冷却し、１０分間撹拌し、次いで、Ｉ９（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｌ４（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）をこの混合物に添加した。４５分後、得られた混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートした。その粗残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル＝１０：１）により精製して、化合物１１３（１２ｍｇ，９％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.20 (m, 2H), 2.57 (1H,t,J=9Hz), 2.22-2.15 (m,1H), 1.27 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
19FNMR (376.5 MHz, CDCl3), δ (ppm),-62.28
実施例１００。化合物１１４および化合物１１５の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１１４および化合物１１５）。２，４，５−トリメチルオキサゾール（０．３７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ；０．８２ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ９（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中でエバポレートした。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１４（５４ｍｇ，３５％収率）を固体として得、化合物１１５（２２ｍｇ，１６．１％収率）を固体として得た。
化合物１１４
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.0(1H,t,J=7Hz), 3.68 (s, 1H), 2.94 (1H,d,J=13Hz), 2.70(dd,1H,J=16Hz,10Hz), 2.20(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
化合物１１５
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.96(1H,t,J=7Hz), 3.40-3.60(1H,br), 2.82 (1H,d,J=13 Hz), 2.62 (dd,1H,J=16 Hz,9Hz), 2.20(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
実施例１０１。化合物１１６および化合物１１７の合成
Figure 2019520416
工程１（化合物１１６および化合物１１７）。２，４，５−トリメチルチアゾール（０．２１ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．６６ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｉ９（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中でエバポレートし、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１６（４４ｍｇ，３１％収率）を固体として得、化合物１１７（２７ｍｇ，１９％収率）を固体として得た。
化合物１１６
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.10 (bs, 1H), 3.97 (t, 1H, J =8.6Hz), 3.14 (dd, 1H, J =15.3 Hz, J =2.8 Hz), 2.88 (dd, 1H, J =14.8 Hz, J =9.6 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
化合物１１７
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.91 (t, 1H, J =8.4Hz), 3.03 (dd, 1H, J =14.4 Hz, J =1.9 Hz), 2.78 (dd, 1H, J =14.4 Hz, J =7.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
実施例１０２。化合物１１８の合成。
Figure 2019520416
 １Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、化合物１Ａ（３５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。固体を回収し、乾燥させて、化合物１Ｂ（２８０ｍｇ，７６％）をオフホワイトの固体（ｏｆｆ−ｓｏｌｉｄ）として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (br, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.90-1.52 (m, 6H), 1.45-0.94 (m, 12H), 0.87 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.78-0.67 (m, 1H).
工程２：ＫＨＣＯ３（５００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＢＳ（４４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物を室温で０．２５時間撹拌し、化合物１Ｂ（２８０ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。急速に淡緑色に発色し、この反応物を室温で１０時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。大量のガスの発生が観察され、この反応物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物１１８（７０ｍｇ，２４％）をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 8H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
実施例１０３。化合物１１９の合成。
Figure 2019520416
 ２Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３ｍＬ）中の２Ａ（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。この溶液を１２時間で室温にした。水をゆっくりと添加すると、オフホワイトの固体が沈殿した。この固体を濾過し、乾燥するまでエバポレートした。２Ｂ（２００ｍｇ，６４％）を回収した。これを精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR: (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.83-3.80 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 3H), 1.95-1.11 (m, 12H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H).
工程２：Ｋ２ＣＯ３（３３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を、ＮＢＳ（２９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物を室温で１５分間撹拌し、ジオキサン（３ｍＬ）中の２Ｂ（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。急速に淡緑色に発色し、この反応物を室温で１０時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４６．３ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。大量のガスの発生が観察され、この反応物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１１９（７３ｍｇ，３５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.71-3.31 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 5H), 1.54-1.10 (m, 9H), 1.08 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.79-0.76 (m, 1H).
実施例１０４。化合物１２０および１２１の合成。
Figure 2019520416
 ３Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０９ｍｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（５ｍＬ）中の３Ａ（８００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨＣｌ（８０ｍＬ，０．５Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、粗生成物３Ｂ（７００ｍｇ，８４％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２：Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液を、ＮＢＳ（１．０５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に添加した。懸濁物を室温で１５分間撹拌し、ジオキサン（３ｍＬ）中の３Ｂ（７００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５２９．３４ｍｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。大量のガスの発生が観察され、この反応物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１２０（４００ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.89-1.53 (m, 4H), 1.51-1.20(m, 8H), 1.17-1.10 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 4H), 0.83-0.79 (m, 1H).
工程３：化合物１２０（２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（６９．５４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１３７．５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して粗生成物３Ｃ（２００ｍｇ，８０％）を得、これをさらに精製せず次の工程で使用した。
工程４：３Ｃ（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＣＣ（２１１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、３Ｄ（１３０ｍｇ，６５％）をオフホワイトの固体として得た。
工程５：３Ｄ（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６０．８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を水で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、エバポレートして粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２１（４１ｍｇ，１８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.57-4.52 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).
実施例１０５。化合物５および６の合成。
Figure 2019520416
 ４Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：４Ａ（２．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を、５滴の発煙Ｈ２ＳＯ４で室温にて処理した。１時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、４Ｂ（８００ｍｇ，３５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.41 (m, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.45-3.454 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 7H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 14H), 1.18-1.12 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 1H).
工程２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５８ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（５ｍＬ）中の４Ｂ（７７０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨＣｌ（８０ｍＬ，０．５Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、粗生成物４Ｃ（７２０ｍｇ，９０％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３：Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を、ジオキサン（３ｍＬ）中のＮＢＳ（１．０ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁物を室温で１５分間撹拌し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｃ（７００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５０８．４６ｍｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。大量のガスの発生が観察され、この反応物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物５（３５０ｍｇ，４８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.40 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.54-1.19 (m, 8H), 1.18-1.15 (m, 7H), 1.12-1.10 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.83-0.79 (m, 1H).
工程４：化合物１２２（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（９３．６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１９６．２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して粗物質４Ｄ（１４７ｍｇ，３８％）を得、これをさらに精製せず次の工程で使用した。
工程５：４Ｄ（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１１２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、４Ｅ（８８ｍｇ，８１％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.92-4.90 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91-1.70 (m, 5H), 1.51-1.20 (m, 6H), 1.18-1.15 (m, 6H), 1.104-1.00 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.68(s, 3H).
工程６：４Ｅ（８８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を水で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、エバポレートして粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物１２３（２８ｍｇ，３４％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.57-4.52 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 5H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 6 H), 1.18-1.15 (m, 8H), 1.33-1.20 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).
実施例１０６。化合物１２４および１２５の合成。
Figure 2019520416
 ５Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：混合物５Ａ（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液に、塩化ベンゾイル（０．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、混合物５Ｂ（０．９ｇ，粗製）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 5.09-5.00 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.20-1.45 (m, 14H), 1.40-0.75 (m, 15H).
混合物５Ｂ（０．９ｇ，粗製）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＬＣによってモニタリングしながら、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。次いで、この混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）により精製して、混合物５Ｃ（０．６ｇ，７３％（２工程で））をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.00 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.08-4.98 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.20-0.65 (m, 31H).
工程２：ＮａＨ（１２０ｍｇ，６０％、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁物に、混合物５Ｄ（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（８５０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を４０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝４０：１）により精製した。次いで、この混合物をＳＦＣに供して、５Ｄ（３５０ｍｇ）および５Ｅ（１００ｍｇ，総収率：７２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (5D): (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.08 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.20-1.40 (m, 13H), 1.37-0.70 (m, 17H).
1H NMR (5E): (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.08 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.08-1.15 (m, 16H), 1.07-0.70 (m, 14H).
工程３ａ：５Ｄ（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３ｇ，７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を３０℃で２日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１２４（６１ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21(t, J=8.4 Hz, 1H), 2.05-1.09 (m, 19H), 0.95-0.83 (m, 8H), 0.77-0.67 (m, 4H).
工程３ｂ：５Ｅ（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３ｇ，７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を３０℃で２日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１２５（１８９ｍｇ，８６％）を固体として得た。
1H NMR (ST-400-135): (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.65 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.75-1.08 (m, 16H), 1.05-0.82 (m, 8H), 0.76-0.64 (m, 4H).
実施例１０７。化合物１２６の合成。
Figure 2019520416
 ６Ａの合成は、ＷＯ２０１５／０１００５４に記載されている。
工程１：６Ａ（０．３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（０．１８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．２７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水を添加し、ペトロールエーテル／酢酸エチル（８：１）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、６Ｂ（０．４ｇ，定量的）を油状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.70-0.70 (m, 32H), 0.13 (s, 6H).
工程２：６Ｂ（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０８ｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、６Ｃ（０．５ｇ，粗生成物）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.55 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.50-1.08 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 22H), 0.11 (s, 6H).
工程３：６Ｃ（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．２ｇ，６０％、５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物にＭｅＩ（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物にＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、６Ｄ（０．５ｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.62 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.50-0.75 (m, 32H), 0.14 (s, 6H).
工程４：６Ｄ（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ペトロールエーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、化合物１２５（１１９ｍｇ，３７％（３工程で））をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.75 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (t, J=8Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.65-1.10 (m, 12H), 1.05-0.90 (m, 11H), 0.83-0.75 (m, 1H).
実施例１０８。化合物１２７の合成。
Figure 2019520416
工程１：７Ａ（５０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．５ｇ，１０％パラジウム炭素、５０％含水）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、濃臭化水素酸（１．０ｍＬ，水中４８％）を添加した。この反応物を、１５ｐｓｉの水素下にて２５℃で１６時間水素化した。この反応を並行して４回行った。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＴＨＦ（１Ｌ×３）およびＤＣＭ（１Ｌ×３）で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、７Ｂ（１９６ｇ，粗製）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.64-2.53 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.30-2.03 (m, 6H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 3H), 1.68-1.48 (m, 5H), 1.47-1.29 (m, 4H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.68 (s, 3H).
工程２：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２４０ｇ，１．０８ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（２７０ｍＬ，５４０ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。トルエン（２００ｍＬ）中の７Ｂ（５０ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を、この溶液に−７０℃で滴下により添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（６３．６ｍｌ，１９０ｍｍｏｌ、エチルエーテル中３Ｍ）を−７０℃で滴下により添加した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）により−７０℃でクエンチした。２５℃で０．５時間撹拌した後、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜３／１で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、７Ｃ（２５ｇ，４７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.40 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 6H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 7H), 1.30-1.02 (m, 11H), 0.86 (s, 3H).
工程３：７Ｃ（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＬｉ（４．２９ｍＬ，１．６Ｍ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間および５０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ，飽和）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜３／１）により精製して、粗化合物１２６（８０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に５０℃で溶解した。水（３ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧中で１５℃で５ｍＬまで濃縮すると、オフホワイトの固体が形成された。この混合物を濾過した。この固体をＭｅＣＮ／水（５ｍＬ，１：１）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、化合物１２６（４９ｍｇ，収率：４７％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-1.60 (m, 7H), 1.57-1.38 (m, 8H), 1.37-1.18 (m, 13H), 1.17-0.99 (m, 3H), 0.85 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８１８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、純度１００％、Ｃ２０Ｈ３１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７１、実測値２７１．
Figure 2019520416
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表２について：ＴＢＰＳ：「Ａ」は１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は１０〜５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｃ」は５０ｎＭ〜１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｄ」は１００ｎＭ〜５００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｅ」は５００ｎＭまたはそれを超えるＩＣ５０を示す。
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連し
ている実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。

Claims (68)

  1. 式（１−Ａ）：
    Figure 2019520416
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（１−Ａ）において、
    Ｒ３は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、アリール、またはアルキルであるか、または
    ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜１０員複素環を形成し；
    Ｒ１９は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ５は、存在しないか、または水素であり；
    Figure 2019520416
     は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
    Figure 2019520416
     が二重結合である場合、他方の
    Figure 2019520416
     は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；
    ａは、０または１であり；
    但し、ａが０である場合のみ、ＲＸおよびＲＹが共に結合して３〜８員複素環を形成することを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物は、式（１−Ａ−１）
    Figure 2019520416
     の化合物である請求項１に記載の化合物であって、式（１−Ａ−１）において、ＲＹ４の各々の実例は独立して、アルキル、シアノ、またはハロであり；
    ｅは、０、１、２、３、４、または５である、化合物。
  3. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである、請求項２に記載の化合物。
  4. ｅは、３である、請求項２に記載の化合物。
  5. ＲＸは、水素である、請求項２に記載の化合物。
  6. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である、請求項２に記載の化合物。
  7. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である、請求項２に記載の化合物。
  8. ｅは、１である、請求項２に記載の化合物。
  9. ＲＹ４は、−Ｆである、請求項２に記載の化合物。
  10. ＲＹ４は、−Ｆであり、ｅは、１である、請求項２に記載の化合物。
  11. 前記化合物は、式（１−Ａ−２）
    Figure 2019520416
     の化合物である、請求項２に記載の化合物。
  12. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ｅは、３である、請求項１１に記載の化合物。
  14. ＲＸは、水素である、請求項１１に記載の化合物。
  15. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、３である、請求項１１に記載の化合物。
  16. ＲＹ４の各々の実例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＮ、または−Ｆであり、ＲＸは、水素であり、ｅは、２である、請求項１１に記載の化合物。
  17. ｅは、１である、請求項１１に記載の化合物。
  18. ＲＹ４は、−Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
  19. 前記化合物は、式（１−Ａ−３）
    Figure 2019520416
     の化合物である請求項１１に記載の化合物であって、式（１−Ａ−３）において、
    ＲＹ１およびＲＹ２の各々は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ｂ＝０、１、２、３である、化合物。
  20. 前記化合物は、式（１−Ａ−４）
    Figure 2019520416
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  21. ＲＹ１は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ３は、Ｍｅ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔである、請求項２０に記載の化合物。
  23. ＲＹ２は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
  24. ＲＹ２は、０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくはその組み合わせで置換されたアリール、または０〜５個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ３で置換されたヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
  25. ＲＸは、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  26. 前記化合物は、式（１−Ａ−５）
    Figure 2019520416
     の化合物である請求項１に記載の化合物であって、
    式（１−Ａ−５）において、ＲＹ３の各々の存在例は、アリールまたはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙ）であり、２つのＲＹ３基が共に結合して６〜１０員環を形成し；
    ｃは、０、１、２、または３であり；
    ｄは、０、１、２、または３である、化合物。
  27. 前記化合物は、式（１−Ａ−６）
    Figure 2019520416
     の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記化合物は、式（１−Ａ−７）または式（１−Ａ−８）
    Figure 2019520416
     の化合物である、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物。
  31. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物の薬学的に受容可能な塩。
  32. 式（２−Ａ）
    Figure 2019520416
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（２−Ａ）において、
    Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１９は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、ここでＲＡ１は、必要に応じて置換されたアルキルであり；
    Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２、−ＯＲＡ３、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲＡ２およびＲＡ３の各々は、独立して、水素、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素またはアルキルであるか；
    あるいはＲ１７Ａは、
    Figure 2019520416
     であり、ここでＡは、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；
    Ｒ１７ｂは、水素、ヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシであり；
    Figure 2019520416
     は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
    Figure 2019520416
     が二重結合である場合、他方の
    Figure 2019520416
     は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；
    但し、
    ｉ．Ｒ１７ａがオキサゾリルもしくは
    Figure 2019520416
     である場合、Ｒ１７ｂは水素ではないこと、または
    ｉｉ．Ｒ１７ａがヘテロシクリルである場合、Ｒ１９は水素であること、または
    ｉｉ．Ｒ１７ａが−ＯＲＡ４である場合、Ｒ１９は、水素であること、
    を条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. Ｒ１７ａは、−ＮＲＡ２ＲＡ３、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＲＡ２である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ１７ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、請求項３２に記載の化合物。
  35. Ｒ１９は、水素である、請求項３２に記載の化合物。
  36. Ｒ１７ａは、ヘテロアリールである、請求項３２に記載の化合物。
  37. Ｒ１７ａは、ヘテロアリールであり、Ｒ１９は、水素である、請求項３２に記載の化合物。
  38. Ｒ１７ａは、ピリジルであり、Ｒ１９は、水素である、請求項３２に記載の化合物。
  39. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物。
  40. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物の薬学的に受容可能な塩。
  41. 式（３−Ａ）
    Figure 2019520416
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（３−Ａ）において、
    Ｒ１９は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ１７ａは、ニトロまたはアルコキシであり；
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、またはＲ１１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはアルコキシであるか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成し、
    Figure 2019520416
     は、単結合または二重結合を表し、ここで一方の
    Figure 2019520416
     が二重結合である場合、他方の
    Figure 2019520416
     は、単結合であり、Ｒ５は存在せず；
    Ｒ５は、原子価によって決定されるように、存在しないか、水素であり；
    但し、
    ｉ．Ｒ２、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ４は、アルキルであること、あるいは
    ｉｉ．Ｒ４、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂが水素である場合、Ｒ２は、アルキルであること、あるいは
    ｉｉｉ．Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨもしくはアルコキシであるか、またはＲ２は、−ＯＨもしくはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成すること、
    を条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  42. Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａは、水素であり、Ｒ１１ｂは、−ＯＨまたはアルコキシである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ４は、水素であり、Ｒ２は、−ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが共に合わさってオキソを形成する、請求項４１に記載の化合物。
  44. Ｒ１７ａは、ニトロである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ１７ａは、アルコキシである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
    Ｒ１７ａは、メトキシであり、Ｒ２は、メチルである、請求項４１に記載の化合物。
  46. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物。
  47. 式：
    Figure 2019520416
    Figure 2019520416
     の化合物の薬学的に受容可能な塩。
  48. 前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
  49. 被験体において鎮静および／または麻酔の誘導で用いる組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
  50. 有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８に記載の薬学的組成物の投与を必要とする被験体に投与する方法であって、ここで、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法。
  51. 前記被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項４９に記載の組成物。
  52. 前記被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項４９に記載の組成物。
  53. 前記化合物は、静脈内投与によって投与される、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
  54. 前記化合物は、慢性的に投与される、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
  55. 前記被験体は、哺乳動物である、請求項４９〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
  56. 前記被験体は、ヒトである、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
  57. 前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
  58. 被験体において発作の処置で用いる組成物であって、前記被験体に有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、組成物。
  59. 被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  60. 被験体において神経内分泌障害または機能不全の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  61. 被験体において神経変性疾患または障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  62. 被験体において運動障害または振顫の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  63. 被験体において気分障害または不安障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  64. ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体において前記ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置で用いる組成物であって、治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物の化合物を含む、組成物。
  65. ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において前記ＣＮＳ関連障害の処置で用いる組成物であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  66. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項６５に記載の方法。
  68. 請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物および滅菌希釈剤を含む固体組成物を含むキット。
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