TW202233198A - 神經活性類固醇及其組合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供式(
I)化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a、R
15b、R
16、R
17、R
19、R
X、R
Y及t定義於本文中。本文亦提供包含式(
I)化合物之醫藥組合物及使用該等化合物例如治療CNS相關障礙之方法。
Description
腦興奮性定義為動物之喚醒水準，係介於昏迷至驚厥範圍內之連續體，且由多種神經傳遞質調控。一般而言，神經傳遞質負責調控離子穿過神經元膜之電導。在靜止時，神經元膜具有約-70 mV之電位(或膜電壓)，細胞內部相對於細胞外部為負。電位(電壓)係穿過神經元半透膜之離子(K
+、Na
+、Cl
-、有機陰離子)平衡之結果。神經傳遞質儲存在突觸前囊泡中且在神經元動作電位影響下釋放。當釋放至突觸間隙中時，興奮性化學傳遞質(例如乙醯膽鹼)將使膜去極化(電位自-70 mV變成-50 mV)。此效應係由突觸後菸鹼性受體來調介，乙醯膽鹼刺激該等突觸後菸鹼性受體以增加膜對Na
+離子之通透性。還原膜電位刺激呈突觸後動作電位形式之神經元興奮性。
在GABA受體複合物(GRC)之情形下，對腦興奮性之效應係由神經傳遞質γ-胺基丁酸(GABA)來調介。GABA對總體腦興奮性具有顯著影響，此乃因腦中高達40%之神經元使用GABA作為神經傳遞質。GABA藉由調控穿過神經元膜之氯離子之電導來調控個別神經元之興奮性。GABA與其GRC上之識別位點相互作用以促進氯離子沿GRC之電化學梯度向下流動至細胞中。細胞內此陰離子水準之增加導致跨膜電位超極化，從而使神經元對興奮性輸入不太敏感，即降低神經元興奮性。換言之，神經元中之氯離子濃度越高，腦興奮性及喚醒水準越低。
文件中已充分記載，GRC負責調介焦慮、癲癇發作活動及鎮靜。因此，GABA及如GABA起作用或促進GABA之效應之藥物(例如治療有用之巴比妥酸鹽及苯并二氮呯(BZ)，例如Valium®)藉由與GRC上之特定調控位點相互作用產生其治療有用效應。累積證據現已表明，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位點外，GRC含有不同的神經活性類固醇位點。參見例如Lan, N.C.等人，Neurochem. Res. (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可以內源方式出現。最強效之內源神經活性類固醇係3α-羥基-5-還原孕烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕烷-20-酮，其分別係激素類固醇助孕酮及去氧皮質酮之代謝物。該等類固醇代謝物改變腦興奮性之能力參見1986 (Majewska, M. D.等人，
Science232:1004-1007 (1986)；Harrison, N.L.等人，
J Pharmacol. Exp. Ther.241:346-353 (1987))。
業內需要用作腦興奮性調節劑之改良之新化合物以及預防及治療CNS相關疾病之劑。本文所述之化合物、組合物及方法皆係針對此目的。
本文提供經設計例如以用作GABA
A調節劑之化合物。在一些實施例中，設想此類化合物可用作治療CNS相關障礙之治療劑。
本發明提供式
(I-1)化合物
(
I-1)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2、-NR
D1C(=O)R
D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或R
2a及R
2b、R
4a及R
4b或R
11a及R
11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)；R
16及R
17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-NHC(=O)R
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2、-S(=O)
2OR
A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一R
A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環；每一R
A2獨立地係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
3a係未經取代之C
1-6烷基、-CH
2OCH
3或-CH
2OCH
2CH
3；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之吡啶或經取代之苯基，條件係當R
3a係-CH
2OCH
2CH
3且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，R
19係未經取代之甲基。
在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之一者係氫。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之一者係氫。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
7係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
7係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
7係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
7係氫。
在一些實施例中，R
6係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
6係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
6係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
6係氫。
在一些實施例中，R
16係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
16係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
16係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
16係氫。
在一些實施例中，R
17係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
17係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
17係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
17係氫。
在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-5烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
19係氫。在一些實施例中，R
19係-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-4烷基。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-2)化合物
(
I-2)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a係-CH
2OCH
3或未經取代之甲基；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經氰基取代之吡啶。R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a、R
15b、R
16及R
17中之每一者係如式
(I-1)化合物或其任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-3)化合物
(
I-3)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a係-CH
2OCH
3或未經取代之甲基；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經氟取代之吡啶。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-a1)化合物
(I-a1)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-2)化合物係式(
I-a2)化合物
(I-a2)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-3)化合物係式(
I-a3)化合物
(I-a3)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
17係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
17係氫。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
3a係氫、未經取代之C
1-4烷基或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
5係氫。在一些實施例中，R
5係未經取代之甲基。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-b1a)或式(
I-b2a)之化合物：
(
I-b1a)或
(
1-b2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-b1b)或式(
I-b2b)之化合物：
(
I-b1b)或
(
1-b2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a3)化合物係式(
I-b1c)或式(
I-b2c)之化合物：
(
I-b1c)或
(
1-b2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-c1a)或式(
I-c2a)之化合物：
(
I-c1a)或
(
I-c2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-c1b)或式(
I-c2b)之化合物：
(
I-c1b)或
(
I-c2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a3)化合物係式(
I-c1c)或式(
I-c2c)之化合物：
(
I-c1c)或
(
I-c2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-d1a)或式(
I-d2a)之化合物：
(
I-d1a)或
(
I-d2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-d1b)或式(
I-d2b)之化合物：
(
I-d1b)或
(
I-d2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a3)化合物係式(
I-d1c)或式(
I-d2c)之化合物：
(
I-d1c)或
(
I-d2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
X係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
X係氫。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-e1)化合物：
(I-e1)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-e2)化合物：
(I-e2)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-a3)化合物係式(
I-e3)化合物：
(I-e3)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
或
。
其中每一R
D獨立地係氫、鹵素、-NO
2、-CN、-OR
GA、-N(R
GA)
2、-C(=O)R
GA、-C(=O)OR
GA、-C(=O)N(R
GA)
2、-OC(=O)R
GA、-OC(=O)OR
GA、-N(R
GA)C(=O)R
GA、-OC(=O)N(R
GA)
2、-N(R
GA)C(=O)OR
GA、-S(=O)
2R
GA、-S(=O)
2OR
GA、-OS(=O)
2R
GA、-S(=O)
2N(R
GA)
2或-N(R
GA)S(=O)
2R
GA、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；或兩個R
D基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環；每一R
GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或兩個R
GA基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環；且e係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明之另一態樣提供式(
I-4)化合物：
(
I-4)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2、-NR
D1C(=O)R
D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或R
2a及R
2b、R
4a及R
4b或R
11a及R
11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)；R
16及R
17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-NHC(=O)R
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2、-S(=O)
2OR
A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一R
A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環；每一R
A2獨立地係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
3a係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
Y係經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之3-6員單環雜芳基或8-12員二環雜芳基，其中單環或二環雜芳基具有1-5個獨立地選自N、O及S之雜原子；且t係2或3。
在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之一者係氫。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之一者係氫。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
7係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
7係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
7係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
7係氫。
在一些實施例中，R
6係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
6係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
6係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
6係氫。
在一些實施例中，R
16係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
16係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
16係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
16係氫。
在一些實施例中，R
17係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。在一些實施例中，R
17係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
17係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
17係氫。
在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-5烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
19係氫。在一些實施例中，R
19係-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-4烷基。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-a4)化合物
(I-a4)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-b4a)或(
I-b5a)之化合物
或
(
I-b4a) (
I-b5a)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-b4b)或(
I-b5b)之化合物
或
(
I-b4b) (
I-b5b)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R
X係氫或未經取代之甲基。在一些實施例中，R
X係氫。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
其中每一R
D獨立地係氫、鹵素、-NO
2、-CN、-OR
GA、-N(R
GA)
2、-C(=O)R
GA、-C(=O)OR
GA、-C(=O)N(R
GA)
2、-OC(=O)R
GA、-OC(=O)OR
GA、-N(R
GA)C(=O)R
GA、-OC(=O)N(R
GA)
2、-N(R
GA)C(=O)OR
GA、-S(=O)
2R
GA、-S(=O)
2OR
GA、-OS(=O)
2R
GA、-S(=O)
2N(R
GA)
2或-N(R
GA)S(=O)
2R
GA、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，或兩個R
GA與插入原子一起形成具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-5員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一X獨立地係-N=或-C(R
D)=；每一R
GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或兩個R
GA基團與插入原子一起形成具有2-3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員雜環；R
X1係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；且e係0、1、2或3。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
或
其中R
D之每一實例獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基；且e係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
其中每一R獨立地係-CH
3、-CH
2CH
3、-
i-Pr、環丙基或-CN。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，R
Y係
。在一些實施例中，R
Y係
。
本發明之另一態樣提供式(
X)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、或經取代或未經取代之C
1-6烷基-O-C
1-6烷基；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
Y係具有0-2個氮原子之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其中R
Y之3-8員環視情況地經1-3個獨立地選自鹵素、-CN或C
1-6烷基之基團取代；且t係1或2；條件係當t係1、R
3a係-CH
2OCH
2CH
3且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，則R
19係-CH
3。
在一些實施例中，R
2a係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或-CH
3。
在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-3烷基或未經取代之C
1-3烷基-O-C
1-3烷基。在一些實施例中，R
3a係-CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2OCH
3或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之苯基、經氰基或氟取代之吡啶、或經兩個未經取代之甲基取代之吡唑。
本發明之另一態樣提供式(
XI)化合物
(
XI)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係未經取代之C
1-3烷基；R
19係氫或未經取代之C
1-3烷基；且R
Y係
，其中W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中之兩者係-N=，且其餘各者係-C(R')=；且每一R'獨立地係氫或-CN，其中至少一個R'係-CN。
在一些實施例中，R
1係-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
19係氫或-CH
3。
在一些實施例中，W
1及W
2係-N=；W
1及W
3係-N=；W
1及W
4係-N=；W
1及W
5係-N=；或W
2及W
4係-N=。
在一些實施例中，R
Y係
、
、
、
、
、
或
。
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或賦形劑。
本發明之另一態樣提供調節有需要之個體之GABA
A受體之方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所述之任一醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供調節有需要之個體之GABA
A受體介導之CNS相關障礙的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所述之任一醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供治療有需要之個體之CNS相關障礙的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所述之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所述之任一醫藥組合物。
在上文所提及方法之一些實施方案中，CNS相關障礙係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格異常、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。在一些實施方案中，CNS相關障礙係情緒障礙。在一些實施方案中，情緒障礙係抑鬱症。在一些實施方案中，抑鬱症係產後抑鬱症。在一些實施方案中，抑鬱症係重度抑鬱障礙。在一些實施方案中，重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。且在一些實施方案中，重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。
在較佳實施例中，本文所述之化合物選擇性調節GABA
A受體之某些次單元組合物，例如α4β3δ次單元組合物。
相關申請案之交叉參考
本國際PCT申請案主張於2020年6月24日提出申請之美國臨時申請案第63/043,641號之權益。本文件之全文皆以引用方式併入本文中。
如本文通常闡述，本發明提供經設計例如以用作GABA
A受體調節劑之神經活性類固醇。在一個實施例中，本文所述之化合物選擇性調節GABA
A受體之某些次單元組合物，例如α4β3δ次單元組合物。在某些實施例中，設想此類化合物可用作治療CNS相關障礙(例如如本文所述之障礙，例如抑鬱症，例如產後抑鬱症或重度抑鬱障礙)之治療劑。
I. 定義
A. 化學定義
下文更詳細闡述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements) CAS版，
Handbook of Chemistry and Physics，第75版，內封面)來鑑別，且特定官能基通常係如其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性闡述於以下文獻中：Thomas Sorrell,
Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,
March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,
Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構物(例如立體異構物)可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，包括手性高效液相層析(HPLC)以及手性鹽之形成及結晶；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構物。參見例如Jacques等人，
Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人，
Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel,
Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構物之個別異構物形式及替代地呈各種異構物之混合物形式的本文所述化合物。
如本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含化合物之其他鏡像異構物或立體異構物(即呈鏡像異構過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之鏡像異構過量。術語「鏡像異構純」或「純鏡像異構物」表示，化合物包含大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%、大於99.6重量%、大於99.7重量%、大於99.8重量%或大於99.9重量%之鏡像異構物。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構物或立體異構物之總重量。
在本文所提供之組合物中，鏡像異構純化合物可與其他活性或無活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構純R-位置/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構純R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構純R-化合物可例如包含以化合物之總重量計至少約95重量%之R-化合物及至多約5重量%之S-化合物。舉例而言，舉例而言，包含鏡像異構純S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構純S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構純S-化合物可例如包含以化合物之總重量計至少約95重量%之S-化合物及至多約5重量%之R-化合物。在某些實施例中，活性成分可與極少或無賦形劑或載劑一起調配。
術語「非鏡像異構純」表示，化合物包含大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%、大於99.2重量%、大於99.5重量%、大於99.6重量%、大於99.7重量%、大於99.8重量%或大於99.9重量%之單一非鏡像異構物。用於測定非鏡像異構及鏡像異構純度之方法為此項技術中所熟知。非鏡像異構純度可藉由能夠定量地區分化合物與其非鏡像異構物之任一分析方法(例如高效液相層析(HPLC))來測定。
「立體異構物」：亦應理解，具有相同分子式但其原子鍵結之性質或順序不同或其原子之空間排列不同之化合物稱為「異構物」。原子之空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心(例如其與4個不同基團鍵結)時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物之特徵在於其不對稱中心之絕對構形且係由Cahn及Prelog之R及S排序規則或由分子旋轉偏振光平面之方式來闡述並稱為右旋或左旋(即，分別稱為(+)-異構物或(-)-異構物)。手性化合物可以個別鏡像異構物或其混合物形式存在。含有相同比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
冠詞「一」(a及an)可用於本文中且係指該冠詞之一個或一個以上(即至少一個)之文法受詞。舉例而言，「一類似物」意指一種類似物或一種以上之類似物。
在列出值之範圍時，其意欲涵蓋範圍內之每一值及子範圍。舉例而言，「C
1-6烷基」意欲涵蓋C
1烷基、C
2烷基、C
3烷基、C
4烷基、C
5烷基、C
6烷基、C
1-6烷基、C
1-5烷基、C
1-4烷基、C
1-3烷基、C
1-2烷基、C
2-6烷基、C
2-5烷基、C
2-4烷基、C
2-3烷基、C
3-6烷基、C
3-5烷基、C
3-4烷基、C
4-6烷基、C
4-5烷基及C
5-6烷基。
以下術語意欲具有下文所呈現之含義且可用於理解本發明之描述及預期範圍。
「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴基(「C
1-20烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C
1-12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C
1-10烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C
1-9烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C
1-8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C
1-7烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C
1-6烷基」，在本文中亦稱為「低碳烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C
1-5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C
1-4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C
1-3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C
1-2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C
1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C
2-6烷基」)。C
1-6烷基之實例包括甲基(C
1)、乙基(C
2)、正丙基(C
3)、異丙基(C
3)、正丁基(C
4)、第三丁基(C
4)、第二丁基(C
4)、異丁基(C
4)、正戊基(pentyl，C
5)、3-戊基(pentanyl，C
5)、戊基(amyl，C
5)、新戊基(C
5)、3-甲基-2-丁基(C
5)、第三戊基(C
5)及正己基(C
6)。烷基之其他實例包括正庚基(C
7)、正辛基(C
8)及諸如此類。除非另有說明，否則烷基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C
1-10烷基(例如-CH
3)。在某些實施例中，烷基係經取代之C
1-10烷基。常用烷基縮寫包括Me (-CH
3)、Et (-CH
2CH
3)、iPr (-CH(CH
3)
2)、nPr (-CH
2CH
2CH
3)、n-Bu (-CH
2CH
2CH
2CH
3)或i-Bu (-CH
2CH(CH
3)
2)。
「伸烷基」係指其中去除兩個氫以提供二價基團且可為經取代或未經取代之烷基。未經取代之伸烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH
2-)、伸乙基(-CH
2CH
2-)、伸丙基(-CH
2CH
2CH
2-)、伸丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
2-)、伸戊基(-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2-)、伸己基(-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2-)及諸如此類。例示性經取代伸烷基(例如經一或多個烷基(甲基)取代)包括(但不限於)經取代亞甲基(-CH(CH
3)-、(-C(CH
3)
2-)、經取代伸乙基(-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2CH(CH
3)-、-C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2-)、經取代伸丙基(-CH(CH
3)CH
2CH
2-、-CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2CH
2CH(CH
3)-、-C(CH
3)
2CH
2CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(CH
3)
2-)及諸如此類。當提供具體伸烷基之碳之範圍或數量時，應理解範圍或數量係指直鏈碳二價鏈中碳之範圍或數量。伸烷基可經一或多個如本文所述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如1個、2個、3個或4個碳-碳雙鍵)及視情況地一或多個碳-碳三鍵(例如1個、2個、3個或4個碳-碳三鍵)之直鏈或具支鏈烴基(「C
2-20烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何三鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C
2-10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C
2-9烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C
2-8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C
2-7烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C
2-6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C
2-5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C
2-4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C
2-3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C
2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可在內部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C
2-4烯基之實例包括乙烯基(C
2)、1-丙烯基(C
3)、2-丙烯基(C
3)、1-丁烯基(C
4)、2-丁烯基(C
4)、丁二烯基(C
4)及諸如此類。C
2-6烯基之實例包括上文所提及之C
2-4烯基以及戊烯基(C
5)、戊二烯基(C
5)、己烯基(C
6)及諸如此類。烯基之其他實例包括庚烯基(C
7)、辛烯基(C
8)、辛三烯基(C
8)及諸如此類。除非另有說明，否則烯基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C
2-10烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C
2-10烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵(例如1個、2個、3個或4個碳-碳三鍵)及視情況地一或多個碳-碳雙鍵(例如1個、2個、3個或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或具支鏈烴基(「C
2-20炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C
2-10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C
2-9炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C
2-8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C
2-7炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C
2-6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C
2-5炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C
2-4炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C
2-3炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C
2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可在內部(例如中2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C
2-4炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C
2)、1-丙炔基(C
3)、2-丙炔基(C
3)、1-丁炔基(C
4)、2-丁炔基(C
4)及諸如此類。C
2-6烯基之實例包括上文所提及之C
2-4炔基以及戊炔基(C
5)、己炔基(C
6)及諸如此類。炔基之其他實例包括庚炔基(C
7)、辛炔基(C
8)及諸如此類。除非另有說明，否則炔基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C
2-10炔基。在某些實施例中，炔基係經取代之C
2-10炔基。
如本文所用之術語「雜烷基」係指如本文所定義在母體鏈內進一步包含1或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子(例如氧、硫、氮、硼、矽、磷)之烷基，其中一或多個雜原子插在母體碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子插在碳原子與母體分子之間，即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1個、2個、3個或4個雜原子之飽和基團(「雜C
1-10烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至9個碳原子及1個、2個、3個或4個雜原子之飽和基團(「雜C
1-9烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至8個碳原子及1個、2個、3個或4個雜原子之飽和基團(「雜C
1-8烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至7個碳原子及1個、2個、3個或4個雜原子之飽和基團(「雜C
1-7烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至6個碳原子及1個、2個或3個雜原子之基團(「雜C
1-6烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C
1-5烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C
1-4烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C
1-3烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C
1-2烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C
1烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C
2-6烷基」)。除非另有說明，否則雜烷基之每一實例獨立地未經取代之(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基係未經取代之雜C
1-10烷基。在某些實施例中，雜烷基係經取代之雜C
1-10烷基。
「芳基」係指在芳族環系統中提供6-14個環碳原子及0個雜原子(「C
6-14芳基」)之單環或多環(例如二環或三環) 4n+2芳族環系統之基團(例如在環狀陣列中共享6個、10個或14個π電子)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C
6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C
10芳基」；例如萘基，例如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C
14芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括以下環系統：其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中基團或連接點處於芳基環上，且在此類情況下，碳原子數仍表示芳基環系統中之碳原子數。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊藍、苯、䓛、蒄、螢蒽、茀、并六苯、己芬、己三烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、二氫茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、五-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、紅花烯、聯伸三苯及三萘。具體而言，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另有說明，否則芳基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代芳基」)。在某些實施例中，芳基係未經取代之C
6-14芳基。在某些實施例中，芳基係經取代之C
6-14芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、C
1-8烷基、C
1-8鹵代烷基、氰基、羥基、C
1-8烷氧基及胺基。
代表性經取代芳基之實例包括以下基團：
其中R
56及R
57中之一者可為氫，且R
56及R
57中之至少一者各自獨立地選自C
1-8烷基、C
1-8鹵代烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C
1-8烷氧基、雜芳基氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR
58COR
59、NR
58SOR
59、NR
58SO
2R
59、COO烷基、COO芳基、CONR
58R
59、CONR
58OR
59、NR
58R
59、SO
2NR
58R
59、S-烷基、SO烷基、SO
2烷基、S芳基、SO芳基、SO
2芳基；或R
56及R
57可連結形成視情況地含有一或多個選自基團N、O或S之雜原子之5至8原子環(飽和或不飽和)。R
60及R
61獨立地係氫、C
1-8烷基、C
1-4鹵代烷基、C
3-10環烷基、4-10員雜環基、C
6-10芳基、經取代之C
6-10芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。
「稠合芳基」係指其與第二芳基或雜芳基環或與碳環基或雜環基環共用兩個環碳之芳基。
「雜芳基」係指在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員單環或二環4n+2芳族環系統之基團(例如在環狀陣列中共享6個或10個π電子)，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，如化合價允許，連接點可為碳原子或氮原子。雜芳基二環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括以下環系統：其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接點處於雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數仍表示雜芳基環系統中之環成員數。「雜芳基」亦包括以下環系統：其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點處於芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數表示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員數。二環雜芳基，其中一個環不含雜原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及諸如此類)，連接點可處於任一環上，即帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基係在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係在芳族環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另有說明，否則雜芳基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基係未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基係經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括(但不限於)氮呯基、氧呯基及硫呯基。例示性5,6-二環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。例示性6,6-二環雜芳基包括(但不限於)萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、呔嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
其中每一Z選自羰基、N、NR
65、O及S；且R
65獨立地係氫、C
1-8烷基、C
3-10環烷基、4-10員雜環基、C
6-10芳基及5-10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C
3-10碳環基」)及0個雜原子之非芳族環狀烴基。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C
3-8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C
3-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C
3-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C
5-10碳環基」)。例示性C
3-6碳環基包括(但不限於)環丙基(C
3)、環丙烯基(C
3)、環丁基(C
4)、環丁烯基(C
4)、環戊基(C
5)、環戊烯基(C
5)、環己基(C
6)、環己烯基(C
6)、環己二烯基(C
6)及諸如此類。例示性C
3-8碳環基包括(但不限於)上文所提及之C
3-6碳環基以及環庚基(C
7)、環庚烯基(C
7)、環庚二烯基(C
7)、環庚三烯基(C
7)、環辛基(C
8)、環辛烯基(C
8)、二環[2.2.1]庚基(C
7)、二環[2.2.2]辛基(C
8)及諸如此類。例示性C
3-10碳環基包括(但不限於)上文所提及之C
3-8碳環基以及環壬基(C
9)、環壬烯基(C
9)、環癸基(C
10)、環癸烯基(C
10)、八氫-1
H-茚基(C
9)、十氫萘基(C
10)、螺[4.5]癸基(C
10)及諸如此類。如前述實例說明，在某些實施例中，碳環基係單環(「單環碳環基」)或含有稠合、橋接或螺環系統(例如二環系統(「二環碳環基」))，且可為飽和或可為部分不飽和。「碳環基」亦包括以下環系統：其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點處於碳環基環上，且在此類情況下，碳數仍表示碳環系統中之碳數。除非另有說明，否則碳環基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代碳環基」)。在某些實施例中，碳環基係未經取代之C
3-10碳環基。在某些實施例中，碳環基係經取代之C
3-10碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」係具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C
3-10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C
3-8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C
3-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C
5-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C
5-10環烷基」)。C
5-6環烷基之實例包括環戊基(C
5)及環己基(C
5)。C
3-6環烷基之實例包括上文所提及之C
5-6環烷基以及環丙基(C
3)及環丁基(C
4)。C
3-8環烷基之實例包括上文所提及之C
3-6環烷基以及環庚基(C
7)及環辛基(C
8)。除非另有說明，否則環烷基之每一實例獨立地係未經取代之(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C
3-10環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C
3-10環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環系統之基團，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，如化合價允許，連接點可為碳原子或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋接或螺環系統(例如二環系統(「二環雜環基」))，且可為飽和或可為部分不飽和。雜環基二環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括以下環系統：其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合，其中連接點處於碳環基或雜環基環上；或以下環系統：其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點處於雜環基環上，且在此類情況下，環成員數仍表示雜環基環系統中之環成員數。除非另有說明，否則雜環基之每一實例獨立地視情況地經取代，即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜環基」)。在某些實施例中，雜環基係未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基係經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括(但不限於)氮丙啶基、環氧乙基、環硫乙烷基。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基及硫雜環丁基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)六氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)六氫吡嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)三嗪烷基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括(但不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括(但不限於)偶氮環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。稠合至C
6芳基環之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-二環雜環)包括(但不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及諸如此類。稠合至芳基環之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-二環雜環)包括(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及諸如此類。
「含氮雜環基」意指含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環狀基團，例如(但不限於)嗎啉、六氫吡啶(例如2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基及4-六氫吡啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、六氫吡嗪及N-烷基六氫吡嗪(例如N-甲基六氫吡嗪)。具體實例包括氮雜環丁烷、六氫吡啶酮及六氫吡嗪酮。
「雜」在用於闡述化合物或存在於化合物上之基團時意指，化合物或基團中之一或多個碳原子已經氮、氧或硫雜原子替代。雜可適用於上文所述之任一烴基，例如烷基(例如雜烷基)、環烷基(例如雜環基)、芳基(例如雜芳基)、環烯基(例如環雜烯基)及具有1至5個、且尤其1至3個雜原子之類似烴基。
「醯基」係指基團-C(O)R
20，其中R
20係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基，如本文所定義。「烷醯基」係醯基，其中R
20係除氫外之基團。代表性醯基包括(但不限於)甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH
3)、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苄基羰基(-C(=O)CH
2Ph)、-C(O)-C
1-C
8烷基、-C(O)-(CH
2)
t(C
6-C
10芳基)、-C(O)-(CH
2)
t(5-10員雜芳基)、-C(O)-(CH
2)
t(C
3-C
10環烷基)及-C(O)-(CH
2)
t(4-10員雜環基)，其中t係0至4之整數。在某些實施例中，R
21係經鹵基或羥基取代之C
1-C
8烷基；或C
3-C
10環烷基、4-10員雜環基、C
6-C
10芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經以下基團取代：未經取代之C
1-C
4烷基、鹵基、未經取代之C
1-C
4烷氧基、未經取代之C
1-C
4鹵代烷基、未經取代之C
1-C
4羥基烷基或未經取代之C
1-C
4鹵代烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR
29，其中R
29係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。具體烷氧基係低碳烷氧基，即具有1至6個碳原子。其他具體烷氧基具有1至4個碳原子。
在某些實施例中，R
29係具有1或多個取代基、例如1至5個取代基且尤其1至3個取代基、尤其1個取代基之基團，該等取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代胺基、C
6-C
10芳基、芳基氧基、羧基、氰基、C
3-C
10環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳基氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)
2-及芳基-S(O)
2-。例示性『經取代烷氧基』包括(但不限於)-O-(CH
2)
t(C
6-C
10芳基)、-O-(CH
2)
t(5-10員雜芳基)、-O-(CH
2)
t(C
3-C
10環烷基)及-O-(CH
2)
t(4-10員雜環基)、其中t係0至4之整數且存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下基團取代：未經取代之C
1-C
4烷基、鹵基、未經取代之C
1-C
4烷氧基、未經取代之C
1-C
4鹵代烷基、未經取代之C
1-C
4羥基烷基或未經取代之C
1-C
4鹵代烷氧基或羥基。具體例示性『經取代烷氧基』係-OCF
3、-OCH
2CF
3、-OCH
2Ph、-OCH
2-環丙基、-OCH
2CH
2OH及-OCH
2CH
2NMe
2。
「胺基」係指基團-NH
2。
「側氧基」係指=O。
「經取代胺基」係指式-N(R
38)
2之胺基，其中R
38係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基團，其中至少一個R
38不為氫。在某些實施例中，每一R
38獨立地選自氫、C
1-8烷基、C
3-8烯基、C
3-8炔基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C
3-10環烷基；或經鹵基或羥基取代之C
1-8烷基；經鹵基或羥基取代之C
3-8烯基；經鹵基或羥基取代之C
3-8炔基或-(CH
2)
t(C
6-C
10芳基)、-(CH
2)
t(5-10員雜芳基)、-(CH
2)
t(C
3-C
10環烷基)或-(CH
2)
t(4-10員雜環基)，其中t係介於0與8之間之整數，其各自經以下基團取代：未經取代之C
1-4烷基、鹵基、未經取代之C
1-4烷氧基、未經取代之C
1-4鹵代烷基、未經取代之C
1-4羥基烷基或未經取代之C
1-4鹵代烷氧基或羥基；或兩個R
38基團連結形成伸烷基。
例示性「經取代胺基」包括(但不限於)-NR
39-C
1-C
8烷基、-NR
39-(CH
2)
t(C
6-C
10芳基)、-NR
39-(CH
2)
t(5-10員雜芳基)、-NR
39-(CH
2)
t(C
3-C
10環烷基)及-NR
39-(CH
2)
t(4-10員雜環基)，其中t係0至4之整數，例如1或2，每一R
39獨立地表示H或C
1-8烷基；且存在之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經未經取代之C
1-4烷基、鹵基、未經取代之C
1-4烷氧基、未經取代之C
1-4鹵代烷基、未經取代之C
1-4羥基烷基或未經取代之C
1-4鹵代烷氧基或羥基取代。為避免疑問，術語『經取代胺基』包括如下文所定義之基團烷基胺基、經取代烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代芳基胺基、二烷基胺基及經取代二烷基胺基。經取代胺基涵蓋單取代胺基及二取代胺基二者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵基係氟或氯。
「鹵代烷基」係指其中烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵代烷基包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及諸如此類。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO
2。
「硫代酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況地經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基、或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」無論是否在術語「視情況地」之前皆意指存在於基團(例如碳原子或氮原子)上之至少一個氫經容許取代基替代，例如在取代時產生穩定化合物之取代基，例如不會例如藉由重排、環化、消除或其他反應自發地經歷轉型之化合物。除非另有指示，否則「經取代」基團在基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任一給定結構中之一個以上之位置經取代時，每一位置之取代基係相同或不同的。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有容許取代基、可形成穩定化合物之本文所述之任一取代基取代。本發明涵蓋任一及所有此類組合以獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(例如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子之化合價且可形成穩定部分之如本文所述之任一適宜取代基。
例示性碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO
2、-N
3、-SO
2H、-SO
3H、-OH、-OR
aa、-ON(R
bb)
2、-N(R
bb)
2、-N(R
bb)
3 +X
-、-N(OR
cc)R
bb、-SH、-SR
aa、-SSR
cc、-C(=O)R
aa、-CO
2H、-CHO、-C(OR
cc)
2、-CO
2R
aa、-OC(=O)R
aa、-OCO
2R
aa、-C(=O)N(R
bb)
2、-OC(=O)N(R
bb)
2、-NR
bbC(=O)R
aa、-NR
bbCO
2R
aa、-NR
bbC(=O)N(R
bb)
2、-C(=NR
bb)R
aa、-C(=NR
bb)OR
aa、-OC(=NR
bb)R
aa、-OC(=NR
bb)OR
aa、-C(=NR
bb)N(R
bb)
2、-OC(=NR
bb)N(R
bb)
2、-NR
bbC(=NR
bb)N(R
bb)
2、-C(=O)NR
bbSO
2R
aa、-NR
bbSO
2R
aa、-SO
2N(R
bb)
2、-SO
2R
aa、-SO
2OR
aa、-OSO
2R
aa、-S(=O)R
aa、-OS(=O)R
aa、-Si(R
aa)
3、-OSi(R
aa)
3、-C(=S)N(R
bb)
2、-C(=O)SR
aa、-C(=S)SR
aa、-SC(=S)SR
aa、-SC(=O)SR
aa、-OC(=O)SR
aa、-SC(=O)OR
aa、-SC(=O)R
aa、-P(=O)
2R
aa、-OP(=O)
2R
aa、-P(=O)(R
aa)
2、-OP(=O)(R
aa)
2、-OP(=O)(OR
cc)
2、-P(=O)
2N(R
bb)
2、-OP(=O)
2N(R
bb)
2、-P(=O)(NR
bb)
2、-OP(=O)(NR
bb)
2、-NR
bbP(=O)(OR
cc)
2、-NR
bbP(=O)(NR
bb)
2、-P(R
cc)
2、-P(R
cc)
3、-OP(R
cc)
2、-OP(R
cc)
3、-B(R
aa)
2、-B(OR
cc)
2、-BR
aa(OR
cc)、C
1-10烷基、C
1-10鹵代烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10碳環基、3-14員雜環基、C
6-14芳基及5-14員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
dd基團取代；或碳原子上之兩個偕氫經基團=O、=S、=NN(R
bb)
2、=NNR
bbC(=O)R
aa、=NNR
bbC(=O)OR
aa、=NNR
bbS(=O)
2R
aa、=NR
bb或=NOR
cc替代；R
aa之每一實例獨立地選自C
1-10烷基、C
1-10鹵代烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10碳環基、3-14員雜環基、C
6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R
aa基團連結形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
dd基團取代；R
bb之每一實例獨立地選自氫、-OH、-OR
aa、-N(R
cc)
2、-CN、-C(=O)R
aa、-C(=O)N(R
cc)
2、-CO
2R
aa、-SO
2R
aa、-C(=NR
cc)OR
aa、-C(=NR
cc)N(R
cc)
2、-SO
2N(R
cc)
2、-SO
2R
cc、-SO
2OR
cc、-SOR
aa、-C(=S)N(R
cc)
2、-C(=O)SR
cc、-C(=S)SR
cc、-P(=O)
2R
aa、-P(=O)(R
aa)
2、-P(=O)
2N(R
cc)
2、-P(=O)(NR
cc)
2、C
1-10烷基、C
1-10鹵代烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10碳環基、3-14員雜環基、C
6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R
bb基團連結形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
dd基團取代；R
cc之每一實例獨立地選自氫、C
1-10烷基、C
1-10鹵代烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10碳環基、3-14員雜環基、C
6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R
cc基團連結形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
dd基團取代；R
dd之每一實例獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-N
3、-SO
2H、-SO
3H、-OH、-OR
ee、-ON(R
ff)
2、-N(R
ff)
2、-N(R
ff)
3 +X
-、-N(OR
ee)R
ff、-SH、-SR
ee、-SSR
ee、-C(=O)R
ee、-CO
2H、-CO
2R
ee、-OC(=O)R
ee、-OCO
2R
ee、-C(=O)N(R
ff)
2、-OC(=O)N(R
ff)
2、-NR
ffC(=O)R
ee、-NR
ffCO
2R
ee、-NR
ffC(=O)N(R
ff)
2、-C(=NR
ff)OR
ee、-OC(=NR
ff)R
ee、-OC(=NR
ff)OR
ee、-C(=NR
ff)N(R
ff)
2、-OC(=NR
ff)N(R
ff)
2、-NR
ffC(=NR
ff)N(R
ff)
2、-NR
ffSO
2R
ee、-SO
2N(R
ff)
2、-SO
2R
ee、-SO
2OR
ee、-OSO
2R
ee、-S(=O)R
ee、-Si(R
ee)
3、-OSi(R
ee)
3、-C(=S)N(R
ff)
2、-C(=O)SR
ee、-C(=S)SR
ee、-SC(=S)SR
ee、-P(=O)
2R
ee、-P(=O)(R
ee)
2、-OP(=O)(R
ee)
2、-OP(=O)(OR
ee)
2、C
1-6烷基、C
1-6鹵代烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10碳環基、3-10員雜環基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
gg基團取代，或兩個偕R
dd取代基可連結形成=O或=S；R
ee之每一實例獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵代烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10碳環基、C
6-10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
gg基團取代；R
ff之每一實例獨立地選自氫、C
1-6烷基、C
1-6鹵代烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10碳環基、3-10員雜環基、C
6-10芳基及5-10員雜芳基，或兩個R
ff基團連結形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
gg基團取代；且R
gg之每一實例獨立地係鹵素、-CN、-NO
2、-N
3、-SO
2H、-SO
3H、-OH、-OC
1-6烷基、-ON(C
1-6烷基)
2、-N(C
1-6烷基)
2、-N(C
1-6烷基)
3 +X
-、-NH(C
1-6烷基)
2 +X
-、-NH
2(C
1-6烷基)
+X
-、-NH
3 +X
-、-N(OC
1-6烷基)(C
1-6烷基)、-N(OH)(C
1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC
1-6烷基、-SS(C
1-6烷基)、-C(=O)(C
1-6烷基)、-CO
2H、-CO
2(C
1-6烷基)、-OC(=O)(C
1-6烷基)、-OCO
2(C
1-6烷基)、-C(=O)NH
2、-C(=O)N(C
1-6烷基)
2、-OC(=O)NH(C
1-6烷基)、-NHC(=O)(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)C(=O)(C
1-6烷基)、-NHCO
2(C
1-6烷基)、-NHC(=O)N(C
1-6烷基)
2、-NHC(=O)NH(C
1-6烷基)、-NHC(=O)NH
2、-C(=NH)O(C
1-6烷基)、-OC(=NH)(C
1-6烷基)、-OC(=NH)OC
1-6烷基、-C(=NH)N(C
1-6烷基)
2、-C(=NH)NH(C
1-6烷基)、-C(=NH)NH
2、-OC(=NH)N(C
1-6烷基)
2、-OC(NH)NH(C
1-6烷基)、-OC(NH)NH
2、-NHC(NH)N(C
1-6烷基)
2、-NHC(=NH)NH
2、-NHSO
2(C
1-6烷基)、-SO
2N(C
1-6烷基)
2、-SO
2NH(C
1-6烷基)、-SO
2NH
2、-SO
2C
1-6烷基、-SO
2OC
1-6烷基、-OSO
2C
1-6烷基、-SOC
1-6烷基、-Si(C
1-6烷基)
3、-OSi(C
1-6烷基)
3-C(=S)N(C
1-6烷基)
2、C(=S)NH(C
1-6烷基)、C(=S)NH
2、-C(=O)S(C
1-6烷基)、-C(=S)SC
1-6烷基、-SC(=S)SC
1-6烷基、-P(=O)
2(C
1-6烷基)、-P(=O)(C
1-6烷基)
2、-OP(=O)(C
1-6烷基)
2、-OP(=O)(OC
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
1-6鹵代烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10碳環基、C
6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕R
gg取代基可連結形成=O或=S；其中X
-係相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」係與陽離子四級胺基締合以維持電子中性之帶負電之基團。例示性相對離子包括鹵離子(例如F
-、Cl
-、Br
-、I
-)、NO
3 -、ClO
4 -、OH
-、H
2PO
4 -、HSO
4 -、磺酸根離子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及諸如此類)及羧酸根離子(例如乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及諸如此類)。
該等及其他例示性取代基更詳細闡述於[實施方式]及[申請專利範圍]中。本發明不欲以任何方式受上述例示性取代基清單的限制。
B. 其他定義
如本文所用之術語「調節」係指抑制或增強GABA
A受體功能。「調節劑」(例如調節劑化合物)可為例如GABA
A受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
如本文所用之「選擇性調節」意指與GABA
A受體之其他次單元組合物相比，某些次單元組合物之更高或更大之調節。
「醫藥學上可接受」意指經聯邦或州政府管理機構或除美國外之國家之相應機構批準或可經批準，或列於美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他公認藥典中用於動物、且更具體而言用於人類中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指為醫藥學上可接受且具有母體化合物之期望藥理學活性之本發明化合物的鹽。具體而言，此類無毒性鹽可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定而言，此類鹽包括：(1)用無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或用有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸係例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸(muconic acid)及諸如此類；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代時或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及諸如此類；且當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及諸如此類。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受之陽離子相對離子。此類陽離子例示為鈉陽離子、鉀陽離子、鈣陽離子、鎂陽離子、銨陽離子、四烷基銨陽離子及諸如此類。參見例如Berge等人，
J. Pharm. Sci.(1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑之治療上無活性之化合物。一種製造前藥之方法係設計在生理條件下在靶向活體內作用位點水解或裂解以顯露期望分子、隨後產生其治療效應之所選部分。在某些實施例中，前藥係藉由個體之酶活性轉化。
在替代實施例中，本發明提供本文所述化合物之前藥，其中前藥包括如本文所繪示式中所繪示之C3羥基上之可裂解部分。
「互變異構物」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之置換中發生變化之化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常為H)之運動達到平衡。舉例而言，烯醇及酮係互變異構物，此乃因其係藉由用酸或鹼處理快速地發生互換。互變異構現象之另一實例係苯基硝基甲烷之酸式及硝基形式，其同樣係藉由用酸或鹼處理來形成。互變異構形式可能與達成所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性相關。
預期投與之「个体」包括(但不限於)人類(即，任何年齡段之男性或女性，例如小兒个体(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人个体(例如青年人、中年人或老年人))及/或非人類動物(例如哺乳動物，例如靈長類動物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒類動物、貓及/或狗)。在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係非人類動物。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基係氧保護基團(亦稱為羥基保護基團)。氧保護基團包括(但不限於)-R
aa、-N(R
bb)
2、-C(=O)SR
aa、-C(=O)R
aa、-CO
2R
aa、-C(=O)N(R
bb)
2、-C(=NR
bb)R
aa、-C(=NR
bb)OR
aa、-C(=NR
bb)N(R
bb)
2、-S(=O)R
aa、-SO
2R
aa、-Si(R
aa)
3、-P(R
cc)
2、-P(R
cc)
3、-P(=O)
2R
aa、-P(=O)(R
aa)
2、-P(=O)(OR
cc)
2、-P(=O)
2N(R
bb)
2及-P(=O)(NR
bb)
2，其中R
aa、R
bb及R
cc係如本文所定義。氧保護基團為此項技術中所熟知且包括
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中所詳細闡述之氧保護基團，該文獻以引用方式併入本文中。
例示性氧保護基團包括(但不限於)甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)及甲苯磺酸鹽(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基係硫保護基團(亦稱為硫醇保護基團)。硫保護基團包括(但不限於)-R
aa、-N(R
bb)
2、-C(=O)SR
aa、-C(=O)R
aa、-CO
2R
aa、-C(=O)N(R
bb)
2、-C(=NR
bb)R
aa、-C(=NR
bb)OR
aa、-C(=NR
bb)N(R
bb)
2、-S(=O)R
aa、-SO
2R
aa、-Si(R
aa)
3、-P(R
cc)
2、-P(R
cc)
3、-P(=O)
2R
aa、-P(=O)(R
aa)
2、-P(=O)(OR
cc)
2、-P(=O)
2N(R
bb)
2、及-P(=O)(NR
bb)
2，其中R
aa、R
bb及R
cc係如本文所定義。硫保護基團為此項技術中所熟知且包括
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中所詳細闡述之硫保護基團，該文獻以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基係胺基保護基團(在本文中亦稱為氮保護基團)。胺基保護基團包括(但不限於)-OH、-OR
aa、-N(R
cc)
2、-C(=O)R
aa、-C(=O)OR
aa、-C(=O)N(R
cc)
2、-S(=O)
2R
aa、-C(=NR
cc)R
aa、-C(=NR
cc)OR
aa、-C(=NR
cc)N(R
cc)
2、-SO
2N(R
cc)
2、-SO
2R
cc、-SO
2OR
cc、-SOR
aa、-C(=S)N(R
cc)
2、-C(=O)SR
cc、-C(=S)SR
cc、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10碳環基、3-14員雜環基、C
6-14芳基及5-14員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0個、1個、2個、3個、4個或5個R
dd基團取代，且其中R
aa、R
bb、R
cc及R
dd係如本文所定義。胺基保護基團為此項技術中所熟知且包括
Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中所詳細闡述之胺基保護基團，該文獻以引用方式併入本文中。
例示性胺基保護基團包括(但不限於)醯胺基團(例如-C(=O)R
aa)，其包括(但不限於)甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基團(例如-C(=O)OR
aa)，其包括(但不限於)胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸第三丁基酯(BOC)及胺基甲酸苄基酯(Cbz)；磺醯胺基團(例如-S(=O)
2R
aa)，其包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、甲磺醯胺(Ms)及N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)。
術語「疾病」、「障礙/病症」及「疾患」在本文中可互換使用。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」涵蓋在个体患有指定疾病、障礙/病症或疾患的同時進行之減輕疾病、障礙/病症或疾患之嚴重程度、或延緩或減緩疾病、障礙/病症或疾患之進展的行為(「治療性治療」)，且亦涵蓋在个体開始罹患指定疾病、障礙/病症或疾患之前進行的行為。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引發期望生物反應、例如以治療CNS相關障礙、足以引起麻醉或鎮靜之量。如熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物之有效量可端視諸如以下之因素而變化：期望生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式以及个体之年齡、體重、健康狀況及疾患。
如本文所用且除非另有說明，否則化合物之「治療有效量」係足以在疾病、障礙/病症或疾患之治療中提供治療益處、或延遲或最小化一或多個與疾病、障礙/病症或疾患相關之症狀的量。化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合之治療劑在疾病、障礙/病症或疾患之治療中提供治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良整體療法、減輕或避免疾病或疾患之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療效能的量。
在替代實施例中，本發明涵蓋投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物，作為個體開始罹患指定疾病、障礙/病症或疾患前之預防。如本文所用且除非另有說明，否則化合物之「預防有效量」係足以預防疾病、障礙/病症或疾患、或一或多個與疾病、障礙/病症或疾患相關之症狀、或預防其復發的量。化合物之預防有效量意指單獨或與其他劑組合之治療劑在疾病、障礙/病症或疾患之預防中提供預防性益處之量。術語「預防有效量」可涵蓋改良整體預防或增強另一預防劑之預防效能之量。
如本文所用之「間歇性給藥方案」係其中因應障礙或其症狀之診斷(例如抑鬱症、重度抑鬱障礙發作、雙極性抑鬱症、焦慮或產後抑鬱症之症狀之診斷)，將本文所揭示之化合物或包含本文所揭示化合物之組合物在有限時間段內投與個體之給藥方案。在一些實施例中，重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。在一些實施例中，重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。在一些實施例中，化合物調配為個別劑量單位，每一單位包含本文所揭示之化合物及一或多種適宜醫藥賦形劑。在一些實施例中，間歇性給藥方案具有複數週(例如約8週)之持續時間。與如本文所定義之慢性投與相比，因應障礙(例如抑鬱症)或其症狀之診斷，化合物之間歇性給藥係在有限時間段(例如約2週至約8週)內進行。在一些實施例中，間歇性給藥係在複數週(例如約2週至約6週)內每天進行一次。在一個實施例中，間歇性給藥具有兩週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與一種以上之間歇性給藥方案，例如在個體之一生中投與兩種或更多種間歇性方案。
如本文所用之術語「視情況地經取代」意指經取代或未經取代。
II. 化合物
本文所述之式可提及特定碳原子，例如C17、C3、C19及諸如此類。該等提及係基於根據工業中已知及使用之類固醇命名之碳原子位置，如下文所顯示：
。
舉例而言，C17係指位置17處之碳且C3係指位置3處之碳。
A. 化合物
本發明提供式(
I)化合物
(
I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2、-NR
D1C(=O)R
D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或R
2a及R
2b、R
4a及R
4b或R
11a及R
11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)；R
16及R
17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-NHC(=O)R
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2、-S(=O)
2OR
A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一R
A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環；每一R
A2獨立地係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
3a係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之3-6員單環雜芳基或8-12員二環雜芳基，其中單環或二環雜芳基具有1-5個獨立地選自N、O及S之雜原子；且t係1、2或3，條件係當t係1、R
3a係-CH
2OCH
2CH
3且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，則R
19係-CH
3。
B. 取代基
1. 基團R
2a及R
2b
在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係氫或經取代或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係氫或-CH
3。在一些實施例中，R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係-CH
3。
在一些實施例中，R
2a係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或經取代或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或-CH
3。在一些實施例中，R
2a係氫。在一些實施例中，R
2a係-CH
3。
在一些實施例中，R
2a及R
2b連結在一起形成側氧基(=O)。
2. 基團R
4a及R
4b
在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
4a及R
4b中之一者係氫。在一些實施例中，R
4a及R
4b皆為氫。
在一些實施例中，R
4a及R
4b連結在一起形成側氧基(=O)。
3. 基團R
11a及R
11b
在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之一者係氫。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之每一者係氫。
在一些實施例中，R
11a及R
11b連結在一起形成側氧基(=O)。
4. 基團R
15a及R
15b及t
在一些實施例中，R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基。在一些實施例中，R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
11a及R
11b中之一者係氫。在一些實施例中，R
15a及R
15b中之每一者係氫。
在一些實施例中，t係1或2。在一些實施例中，t係2或3。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。
5. R
7
在一些實施例中，R
7係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
7係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
7係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
7係氫。
6. R
6
在一些實施例中，R
6係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
6係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
6獨立地係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
6係氫。
7. R
16
在一些實施例中，R
16係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
16係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
16係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
16係氫。
8. R
17
在一些實施例中，R
17係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2或-N(R
D1)
2，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，每一R
17係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C
1-6烷氧基或-OH。在一些實施例中，R
17係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
17係氫。
9. R
19
在一些實施例中，R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-5烷基。在一些實施例中，R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-C
4烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-5烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-C
4烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3、-CH
2CH
3或-CH
2OCH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
19係氫。在一些實施例中，R
19係-CH
2OCH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
19係-CH
3。在一些實施例中，R
19係-CH
2CH
3。
10. R
3a
在一些實施例中，R
3a係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
在一些實施例中，R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係經取代或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之甲基(即，-CH
3)。
在一些實施例中，R
3a係氫、未經取代之C
1-4烷基或-CH
2OCH
2CH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
2OCH
3或未經取代之甲基(即，-CH
3)。在一些實施例中，R
3a係氫、未經取代之C
1-4烷基或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、或經取代或未經取代之C
1-6烷基-O-C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3a係經取代或未經取代之C
1-3烷基、或經取代或未經取代之C
1-3烷基-O-C
1-3烷基。在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-3烷基或未經取代之C
1-3烷基-O-C
1-3烷基。
在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-6烷基、-CH
2OCH
3或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，R
3a係-CH
2CH
3、-CH
3、-CH
2OCH
2CH
3、-CH
2OCH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
2CH
2CH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
2OCH
3。在一些實施例中，R
3a係-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，當t係2時，R
3a係-CH
3或-CH
2OCH
2CH
3。在一些實施例中，當R
2a及R
2b中之一者係氫且另一者係-CH
3時，則R
3a係-CH
3。
在一些實施例中，R
3a係-CH
2OR
1。
11. R
1
在一些實施例中，R
1係經取代或未經取代之C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1係未經取代之C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
1係經取代或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
1係未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
1係-CH
2CH
3或-CH
3。在一些實施例中，R
1係-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
1係-CH
3。
12. R
5
在一些實施例中，R
5係氫或未經取代之甲基。在一些實施例中，R
5係氫。在一些實施例中，R
5係未經取代之甲基。
在一些實施例中，R
5係處於順位之氫。在另一實施例中，R
5係處於反位之氫。在另一實施例中，R
5係處於順位之未經取代之甲基。在一個實施例中，R
5係處於反位之未經取代之甲基。
13. R
X
在一些實施例中，R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
X係氫或未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
X係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
X係氫或未經取代之甲基(即，-CH
3)。在一些實施例中，R
X係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R
X係氫。在一些實施例中，R
X係-CH
3。在一些實施例中，R
X係-CH
2CH
3。
14. R
Y
在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之吡啶或經取代之苯基。在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶或經取代之苯基。在一些實施例中，R
Y係經氰基取代之吡啶。在一些實施例中，R
Y係經氟取代之吡啶。在一些實施例中，R
Y係具有0-2個氮原子之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其中R
Y之3-8員環視情況地經1-3個獨立地選自鹵素、-CN或C
1-6烷基之基團取代。在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之苯基、經氰基或氟取代之吡啶、或經兩個未經取代之甲基取代之吡唑。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
其中每一R
D獨立地係氫、鹵素、-NO
2、-CN、-OR
GA、-N(R
GA)
2、-C(=O)R
GA、-C(=O)OR
GA、-C(=O)N(R
GA)
2、-OC(=O)R
GA、-OC(=O)OR
GA、-N(R
GA)C(=O)R
GA、-OC(=O)N(R
GA)
2、-N(R
GA)C(=O)OR
GA、-S(=O)
2R
GA、-S(=O)
2OR
GA、-OS(=O)
2R
GA、-S(=O)
2N(R
GA)
2或-N(R
GA)S(=O)
2R
GA、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，或兩個R
GA與插入原子一起形成具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-5員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一X獨立地係-N=或-C(R
D)=；每一R
GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或兩個R
GA基團與插入原子一起形成具有2-3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員雜環；R
X1係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；且e係0、1、2或3。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
或
其中R
D之每一實例獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基；且e係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
其中每一R獨立地係-CH
3、-CH
2CH
3、-
i-Pr、環丙基或-CN。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，R
Y係：
。
在一些實施例中，R
Y係：
。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
或
其中每一R
D獨立地係氫、鹵素、-NO
2、-CN、-OR
GA、-N(R
GA)
2、-C(=O)R
GA、-C(=O)OR
GA、-C(=O)N(R
GA)
2、-OC(=O)R
GA、-OC(=O)OR
GA、-N(R
GA)C(=O)R
GA、-OC(=O)N(R
GA)
2、-N(R
GA)C(=O)OR
GA、-S(=O)
2R
GA、-S(=O)
2OR
GA、-OS(=O)
2R
GA、-S(=O)
2N(R
GA)
2或-N(R
GA)S(=O)
2R
GA、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；或兩個R
D基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環；每一R
GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或兩個R
GA基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環；且e係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，R
Y係
，其中W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中之兩者係-N=，且其餘各者係-C(R')=；且每一R'獨立地係氫或-CN，其中至少一個R'係-CN。在一些實施例中，W
1及W
2係-N=；W
1及W
3係-N=；W
1及W
4係-N=；W
1及W
5係-N=；或W
2及W
4係-N=。在一些實施例中，W
1及W
2係-N=。在一些實施例中，W
1及W
3係-N=。在一些實施例中，W
1及W
4係-N=。在一些實施例中，W
1及W
5係-N=。在一些實施例中，W
2及W
4係-N=。
在一些實施例中，W
3係-C(R')=，其中R’係-CN。在一些實施例中，W
4係-C(R')=，其中R’係-CN。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
或
其中R
D之每一實例獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基；且e係0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
其中R
D之每一實例獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基。
在一些實施例中，R
D之每一實例獨立地係鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基或-CN。在一些實施例中，R
D之每一實例獨立地係-F、-CH
3或-CN。在一些實施例中，R
D之每一實例係-F。在一些實施例中，R
D之每一實例係-CH
3。在一些實施例中，R
D之每一實例係-CN。
在一些實施例中，R
Y選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，治療有需要之個體之CNS相關障礙的方法包括向個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CNS相關障礙係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格異常、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。在一些實施例中，CNS相關障礙係抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關障礙係產後抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關障礙係重度抑鬱障礙。在一些實施例中，重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。在一些實施例中，重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。
C. 本發明之其他化合物
本發明之另一態樣提供式
(I-1)化合物
(
I-1)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a、R
15b、R
16、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2、-NR
D1C(=O)R
D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或R
2a及R
2b、R
4a及R
4b或R
11a及R
11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)；R
16及R
17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-NHC(=O)R
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2、-S(=O)
2OR
A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一R
A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環；每一R
A2獨立地係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
3a係未經取代之C
1-6烷基、-CH
2OCH
3或-CH
2OCH
2CH
3；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之吡啶或經取代之苯基，條件係當R
3a係-CH
2OCH
2CH
3且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，R
19係未經取代之甲基。
在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶或經取代之苯基。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-2)化合物
(
I-2)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a、R
15b、R
16、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)或(
I-1)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
3a係-CH
2OCH
3或未經取代之甲基；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經氰基取代之吡啶。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-3)化合物
(
I-3)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a、R
15b、R
16、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)或(
I-2)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
3a係-CH
2OCH
3或未經取代之甲基；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y係經氟取代之吡啶。
在一些實施例中，式
(I-1)化合物係式(
I-a1)化合物
(I-a1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
5、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)或(
I- 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-2)化合物係式(
I-a2)化合物
(I-a2)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
5、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)或(
I- 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-3)化合物係式(
I-a3)化合物
(I-a3)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
5、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)或(
I- 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
17係氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-OH、-OCH
3或-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，R
17係氫。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-4烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
3a係氫、未經取代之C
1-4烷基或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，當化合物係式(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a3)之化合物時，R
5係氫。在一些實施例中，R
5係未經取代之甲基。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-b1a)或式(
I-b2a)之化合物：
(
I-b1a)或
(
1-b2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-b1b)或式(
I-b2b)之化合物：
(
I-b1b)或
(
1-b2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a3)化合物係式(
I-b1c)或式(
I-b2c)之化合物：
(
I-b1c)或
(
1-b2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-c1a)或式(
I-c2a)之化合物：
(
I-c1a)或
(
I-c2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-c1b)或式(
I-c2b)之化合物：
(
I-c1b)或
(
I-c2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a 3)化合物係式(
I-c1c)或式(
I-c2c)之化合物：
(
I-c1c)或
(
I-c2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-d1a)或式(
I-d2a)之化合物：
(
I-d1a)或
(
I-d2a)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-d1b)或式(
I-d2b)之化合物：
(
I-d1b)或
(
I-d2b)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a 3)化合物係式(
I-d1c)或式(
I-d2c)之化合物：
(
I-d1c)或
(
I-d2c)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
17、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)或(
I-a 3)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a1)化合物係式(
I-e1)化合物：
(I-e1)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
19及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)或(
I-d2c)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a2)化合物係式(
I-e2)化合物：
(I-e2)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
19及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)或(
I-d2c)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-a 3)化合物係式(
I-e3)化合物：
(I-e3)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
19及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)或(
I-d2c)之化合物之任一實施例中所定義。
本發明之另一態樣提供式(
I-f)化合物：
(
I-f)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
5、R
6、R
16、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)或(
I-e 3)之化合物之任一實施例中所定義。
本發明之另一態樣提供式(
I-g)化合物
(
I-g)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3a、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)或(
I-f)之化合物之任一實施例中所定義。
本發明之另一態樣提供式(
I-4)化合物
(
I-4)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
4a、R
4b、R
5、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
16、R
17、R
19、R
X、R
Y及t係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)或(
I-g)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
6、R
7、R
11a、R
11b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2、-NR
D1C(=O)R
D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；每一R
D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或R
2a及R
2b、R
4a及R
4b或R
11a及R
11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)；R
16及R
17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-NHC(=O)R
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2、-S(=O)
2OR
A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；每一R
A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環；每一R
A2獨立地係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
3a係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；R
5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R
5係氫或甲基，且當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
Y係經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之3-6員單環雜芳基或8-12員二環雜芳基，其中單環或二環雜芳基具有1-5個獨立地選自N、O及S之雜原子；且t係2或3。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-a4)化合物
(I-a4)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
5、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)或(
I-4)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-b4a)或(
I-b5a)之化合物
或
(
I-b4a) (
I-b5a)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)或(
I-a4)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，式(
I-4)化合物係式(
I-b4b)或(
I-b5b)之化合物
或
(
I-b4b) (
I-b5b)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
2b、R
3a、R
19、R
X及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)之化合物之任一實施例中所定義。
本發明之另一態樣提供式(
X)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2a、R
3a、R
19、R
Y及t係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)或(
I-b5b)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
2a係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、或經取代或未經取代之C
1-6烷基-O-C
1-6烷基；R
19係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
Y係具有0-2個氮原子之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其中R
Y之3-8員環視情況地經1-3個獨立地選自鹵素、-CN或C
1-6烷基之基團取代；且t係1或2；條件係當t係1、R
3a係-CH
2OCH
2CH
3且R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，則R
19係-CH
3。
在一些實施例中，R
2a係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
2a係氫或-CH
3。
在一些實施例中，R
3a係未經取代之C
1-3烷基或未經取代之C
1-3烷基-O-C
1-3烷基。在一些實施例中，R
3a係-CH
3、-CH
2CH
2CH
3、-CH
2OCH
3或-CH
2OCH
2CH
3。
在一些實施例中，R
19係氫或未經取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，R
19係氫、-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之苯基、經氰基或氟取代之吡啶、或經兩個未經取代之甲基取代之吡唑。
本發明之另一態樣提供式(
XI)化合物
(
XI)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
19及R
Y係如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)或(
X)之化合物之任一實施例中所定義。
在一些實施例中，R
1係未經取代之C
1-3烷基；R
19係氫或未經取代之C
1-3烷基；且R
Y係
，其中W
1、W
2、W
3、W
4及W
5中之兩者係-N=，且其餘各者係-C(R')=；且每一R'獨立地係氫或-CN，其中至少一個R'係-CN。
在一些實施例中，R
1係-CH
3或-CH
2CH
3。
在一些實施例中，R
19係氫或-CH
3。
在一些實施例中，W
1及W
2係-N=；W
1及W
3係-N=；W
1及W
4係-N=；W
1及W
5係-N=；或W
2及W
4係-N=。
在一些實施例中，R
Y係
、
、
、
、
、
或
。
本發明之另一態樣提供式(II)化合物：
(
II)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a及R
12b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
15a及R
15b連結形成側氧基(=O)，其中R
15a及R
15b中之一者不為氫；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(
IIa)或式(
IIb)之化合物
(
IIa)或
(
IIb)
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式(
III)化合物
(
III)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a、R
15b及R
17b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基；且t係2或3。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(
IIIa)化合物
(
IIIa)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式(
IVa)或式(
IVb)之化合物：
(
IVa)或
(
IVb)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a、R
15b及R
17b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者各自獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基；且r係2或3。
在一些實施例中，式(
IVa)化合物係式(
IVa-I)化合物：
(
IVa-I)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式(
V)化合物：
(
V)，
或其醫藥學上可接受之鹽；其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
在一些實施例中，式(
V)化合物係式(
Va)或式(
Vb)之化合物：
(
Va)或
(
Vb)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
V)化合物係式(
Vaa)或式(
Vab)之化合物：
(
Vaa)或
(
Vab)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式(
VI)化合物：
(
VI)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
18係經取代之C
1-6烷基或未經取代之C
2-C
6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
在一些實施例中，式(
VI)化合物係式(
VIa)或式(
VIb)之化合物：
(
VIa)或
(
VIb)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
VI)化合物係式(
VIaa)或式(
VIab)之化合物：
(
VIaa)或
(
VIab)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式(
VII)化合物：
(
VII)，
或其醫藥學上可接受之鹽；其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
2a及R
2b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係乙基、經取代之C
1-6烷基、經取代之C
2-6烯基、經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之C
3-C
6碳環基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之芳基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
本發明之另一態樣提供式(
VIII)化合物：
(
VIII)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
2a及R
2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
2a及R
2b連結形成側氧基(=O)，其中至少R
2a及R
2b中之一者不為氫；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
本發明之另一態樣提供式(
IX)化合物：
(
IX)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
11a及R
11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
11a及R
11b連結形成側氧基(=O)，其中至少R
2a及R
2b中之一者不為氫；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
7a、R
7b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
4a及R
4b、R
2a及R
2b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
本發明之另一態樣提供式(
XII)化合物：
(
XII)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中
表示單一或雙鍵，條件係若存在雙鍵，則R
5及R
6a或R
6b中之一者係不存在；R
7a及R
7b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
11a及R
11b連結形成側氧基(=O)，其中R
7a及R
7b中之至少一者不為氫；R
3a係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
5係氫或經取代或未經取代之甲基，或當
係雙鍵時，R
5係不存在；R
6a及R
6b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基，或R
6a及R
6b連結形成側氧基(=O)；R
1a、R
1b、R
2a、R
2b、R
4a、R
4b、R
11a、R
11b、R
12a、R
12b、R
15a及R
15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之雜環基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基、-OR
D1、-OC(=O)R
D1、-NH
2、-N(R
D1)
2或-NR
D1C(=O)R
D1，其中R
D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R
D1基團連結形成經取代或未經取代之雜環；或R
1a及R
1b、R
4a及R
4b、R
11a及R
11b、R
12a及R
12b以及R
15a及R
15b中之任一者連結形成側氧基(=O)；R
16a及R
16b中之每一者獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-OR
A1、-SR
A1、-N(R
A1)
2、-N(R
A1)、-CN(R
A1)
2、-C(O)R
A1、-OC(=O)R
A1、-OC(=O)OR
A1、-OC(=O)SR
A1、-OC(=O)N(R
A1)
2、-SC(=O)R
A2、-SC(=O)OR
A1、-SC(=O)SR
A1、-SC(=O)N(R
A1)
2、-NHC(=O)R
A1、-NHC(=O)OR
A1、-NHC(=O)SR
A1、-NHC(=O)N(R
A1)
2、-OS(=O)
2R
A2、-OS(=O)
2OR
A1、-S-S(=O)
2R
A2、-S-S(=O)
2OR
A1、-S(=O)R
A2、-SO
2R
A2或-S(=O)
2OR
A1，其中R
A1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO
2R
A2、-C(O)R
A2，或兩個R
A1基團連結形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；且R
A2係經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、經取代或未經取代之C
2-6炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R
19係氫、經取代或未經取代之C
1-6烷基、經取代或未經取代之C
2-6烯基、或經取代或未經取代之C
2-6炔基；R
X係氫或經取代或未經取代之C
1-6烷基；且R
Y獨立地係經取代或未經取代之苯基或雜芳基。
D. 一般合成方案
本發明化合物可根據以下一般合成方案來合成。在以下一般方案中，應理解，方案中所用之所有變數具有本文所提供之定義。如一般方案中所用之LG意指「離去基團」且PG意指「保護基團」。一般方案之鏡像異構純化合物係藉由使用立體特異性反應條件或手性拆分使用熟習此項技術者已知及/或本文所提供具體實例中詳述之方法來設想。
遵循方案1，式C化合物(其中R
3a定義於本文中)可藉由以下方式來合成：首先在適當條件(例如Br
2/NaOH或Cl
2/NaOH混合物)下轉型式A化合物之乙醯基以產生式B化合物。然後可使所得式B之羧酸與式R
Y—NH
2(其中R
Y係視情況地經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)之胺偶聯以產生式C化合物。替代地，可使式B化合物與氨偶聯以產生式D化合物。偶聯式B化合物以產生式C或式D化合物可使用任一數量之熟習此項技術者已知之偶聯劑及偶聯條件(例如HATU，使用DMF作為溶劑)來實現。然後可藉由使式D之醯胺氮與式Br—R
XX化合物(其中R
XX係芳基或雜芳基環)偶聯、使用熟習此項技術者已知之催化偶聯條件(例如XantPhos、Cs
2CO
3及二噁烷中之Pd
2(dba)
3之組合)使式D化合物轉化成式C化合物。式A、B、C及D化合物亦可如本文所述經取代。
方案1：
式O化合物可根據方案2及方案3中之一般程序來合成。參考方案2，可藉由(a)與格任亞試劑(Grignard reagent) R
3aMgBr反應自式E (其中R
3a定義於本文中)以一步合成式F化合物(其中R
3a定義於本文中)。此轉型亦可藉由以下方式以兩步實現：(b)使用適當試劑(例如S(CH
3)
3 +I
-及氫化鈉)形成式G之環氧乙烷化合物，且然後(c)使用親核反應物打開環氧乙烷，使得親核反應物在添加至環氧乙烷之亞甲基時一起形成取代基R
3a。使式F化合物在LDA及二偶氮乙酸乙酯之混合物中反應產生式H加成物，其隨後在用試劑(例如DME中之Rh
2(OAc)
4)處理時可經歷分子內反應以產生式I化合物。
方案2：
參考方案3，可使用氫氧化物使式I化合物皂化及去羧以形成式J化合物。可藉由使用適當條件(例如甲基三苯基溴化鏻)在鹼(例如第三丁醇鉀)存在下將式J之酮部分轉化成末端烯烴來合成式K化合物。然後使用諸如9-BBN二聚體、然後NaOH/H
2O
2之條件將式K之末端烯烴羥化以產生式L化合物。用溫和氧化劑(例如戴斯馬丁試劑(Des Martin Reagent))處理式L以產生式M之醛，且隨後用第二氧化劑(例如NaClO
2)處理，產生式N之羧酸。然後可使用任一數量之熟習此項技術者已知之偶聯劑及偶聯條件(例如HATU，使用DMF作為溶劑)使式N化合物與式R
W—NH
2(其中R
W定義於本文中)之胺偶聯以產生式O化合物。式E、F、G、H、I、J、K、L、M、N及O之化合物亦可如本文所述經取代。
方案3：
通式T化合物可根據方案4產生。可使用四丁基氟化銨(TBAF)或諸如此類對式P之第三丁基二甲基矽基(TBS)保護之醇去保護。熟習此項技術者將意識到，此僅係保護及去保護醇官能基(即自式P產生式Q化合物)之許多不同方式之一個實例。用溫和氧化劑(例如戴斯馬丁試劑)氧化醇部分可產生式R之醛。可藉由用例如甲基三苯基溴化膦處理將式R化合物之醛部分轉化成末端烯烴，以產生式S化合物。使用任一數量之熟習此項技術者已知之常用還原技術(例如H
2)在Pd/C觸媒存在下還原式S化合物可產生式T化合物。式P、Q、R、S及T之化合物亦可如本文所述經取代。
方案4：
在一些實施例中，化合物選自由表1中所鑑別之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
表1：本發明之實例化合物。
| 化合物編號 | 結構 |
| 69 |  |
| 70 |  |
| 71 |  |
| 72 |  |
| 73 |  |
| 74 |  |
| 75 |  |
| 76 |  |
| 77 |  |
| 78 |  |
| 79 |  |
| 81 |  |
| 82 |  |
| 83 |  |
| 84 |  |
| 85 |  |
| 86 |  |
| 87 |  |
| 88 |  |
| 89 |  |
| 90 |  |
| 91 |  |
| 92 |  |
| 93 |  |
| 94 |  |
| 95 |  |
| 98 |  |
| 99 |  |
| 100 |  |
| 101 |  |
在一個態樣中，本文提供本文所述化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物係以治療有效量提供。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物用作GABA調節劑，例如以正性或負性方式影響GABAA受體。作為中樞神經系統(CNS)興奮性之調節劑，如由其調節GABAA受體之能力所調介，預期此類化合物具有CNS活性。
因此，在另一態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關障礙之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關障礙係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格異常、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。在某些實施例中，CNS相關障礙係抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關障礙係產後抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關障礙係重度抑鬱障礙。在某些實施例中，重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。在某些實施例中，重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。在某些實施例中，化合物係經口、皮下、靜脈內或肌內投與。在某些實施例中，化合物係經口投與。在某些實施例中，化合物係以慢性方式投與。在某些實施例中，化合物係以連續方式(例如藉由連續靜脈內輸注)投與。
本發明之例示性化合物可使用熟習此項技術者或某些參考文獻已知之方法自以下已知起始材料合成。在一個態樣中，本文提供本文所述化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
III. 替代實施例
在替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，氫可為
2H (D或氘)或
3H (T或氚)；碳可為例如
13C或
14C；氧可為例如
18O；氮可為例如
15N及諸如此類。在其他實施例中，特定同位素(例如
3H、
13C、
14C、
18O或
15N)可代表佔據化合物之特定位點之元素之總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
A. 醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物係以治療有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括(但不限於)口服(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、真皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌內(IM)投與及鼻內投與。
通常，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
當用於預防CNS障礙之發作時，本文所提供之化合物將通常在醫師之建議及監督下、以上文所述之劑量水準投與具有患上疾患之風險之個體。具有患上特定疾患之風險之個體通常包括具有疾患家族史之個體或已藉由遺傳測試或篩選鑑別為尤其易患疾患之個體。
本文所提供之醫藥組合物亦可以慢性方式投與(「慢性投與」)。慢性投與係指在延長時間段內、例如在3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等內投與化合物或其醫藥組合物，或可無限地持續例如達个体之餘生。在某些實施例中，慢性投與意欲在血液中、例如在治療窗內在延長時間段內提供恒定水準之化合物。
本發明之醫藥組合物可進一步使用多種給藥方法來遞送。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物係以濃注形式給予，例如以使血液中化合物之濃度升高至有效水準。濃注劑量之配置端視整個身體中期望之活性成分之全身水準而定，例如肌內或皮下濃注劑量允許活性成分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如經由IV滴袋)之濃注允許更快速地遞送，其使血液中活性成分之濃度快速升高至有效水準。在其他實施例中，醫藥組合物可例如藉由IV滴袋以連續輸注形式投與，以提供个体身體中活性成分之穩態濃度之維持。另外，在其他實施例中，醫藥組合物可首先以濃注劑量投與，然後進行連續輸注。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末形式。然而，更通常地，組合物係以單位劑量形式呈現以有利於準確給藥。術語「單位劑量形式」係指適於作為單一劑量用於人類个体及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料以及適宜醫藥賦形劑。典型單位劑量形式包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或在固體組合物之情形下包括丸劑、錠劑、膠囊或諸如此類。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，且其餘部分係有助於形成期望給藥形式之各種媒劑或賦形劑及處理助劑。
對於口服給藥而言，代表性方案係每天1至5次口服劑量，且尤其為2至4次且通常為3次口服劑量。使用該等給藥模式，各劑量提供約0.01 mg/kg至約20 mg/kg之本文所提供化合物，其中較佳劑量各自提供約0.1 mg/kg至約10 mg/kg且尤其約1 mg/kg至約5 mg/kg之本文所提供化合物。
經皮劑量通常經選擇以提供與使用注射劑量所達成相比相似或更低之血液水準，其量通常介於約0.01重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約10重量%、且更佳約0.5重量%至約15重量%範圍內。
注射劑量水準介於約0.1 mg/kg/小時至至少20 mg/kg/小時範圍內，其皆持續約1小時至約120小時且尤其持續24小時至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更大之預裝載濃注以達成足夠穩態水準。對於40 kg至80 kg之人類患者，預期最大總劑量不超過約5 g/天。
適於口服投與之液體形式可包括具有緩衝劑、懸浮及分散劑、著色劑、矯味劑及諸如此類之適宜水性或非水性媒劑。固體形式可包括例如以下成分中之任一者或具有相似性質之化合物：黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠狀二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、柳酸甲酯或橙類矯味劑。
可注射組合物通常係基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或此項技術中已知之其他可注射賦形劑。如前文所述，此類組合物中之活性化合物通常為次要組分，通常佔約0.05重量%至10重量%，且剩餘部分係可注射賦形劑及諸如此類。
經皮組合物通常調配為含有活性成分之局部軟膏劑或乳霜。當調配為軟膏劑時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶軟膏基底組合。替代地，可使用例如水包油乳霜基底將活性成分調配於乳霜中。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且通常包括其他成分以增強活性成分或調配物之真皮滲透性或穩定性。所有此類已知經皮調配物及成分皆包括在本文所提供之範圍內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲層或多孔膜型貼片或固體基質類貼片來實現。
可經口投與、可注射或可局部投與之組合物的上述組分僅具代表性。其他材料以及處理技術及諸如此類闡釋於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分中，該文獻以引用方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences。
本發明亦係關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽之酸係形成無毒酸加成鹽、即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該鹽係例如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及諸如此類。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，例如適於注射、例如適於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適於期望具體劑量形式(例如注射)之任一及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、防腐劑、潤滑劑及諸如此類。醫藥組合物劑之調配及/或製造中之一般考慮因素可參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
舉例而言，可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性懸浮液。可採用之例示性賦形劑包括(但不限於)水、無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常用環糊精係α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其分別由6個、7個及8個α-1,4-連接之葡萄糖單元組成，視情況地在所連接糖部分上包含一或多個取代基，其包括(但不限於)經取代或未經取代之甲基化、羥烷基化、醯基化及磺烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精係磺烷基醚β-環糊精，例如磺丁基醚β-環糊精，亦稱為CAPTISOL®。參見例如U.S. 5,376,645。在某些實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精。在更具體實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精(10%-50%於水中)。
可注射組合物可例如藉由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
通常，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重、反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
組合物係以單位劑量形式呈現以有利於準確給藥。術語「單位劑量形式」係指適於作為單一劑量用於人類个体及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料以及適宜醫藥賦形劑。典型單位劑量形式包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，且其餘部分係有助於形成期望給藥形式之各種媒劑或載劑及處理助劑。
本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明化合物及另一藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者所明瞭之任何技術來進行，包括例如單獨、依序、同時及交替投與。
儘管對本文所提供醫藥組合物之描述主要係關於適於投與人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應理解，此類組合物通常適於投與所有種類之動物。為使適於投與人類之醫藥組合物適於投與各種動物而對該等組合物進行之修飾為此項技術中所熟知，且普通熟練獸醫藥理學家可使用普通實驗來設計及/或實施此修飾。醫藥組合物之調配及/或製造中之一般考慮因素可參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
在一個態樣中，提供包含組合物(例如固體組合物)之套組，該組合物包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
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I-e2)、(
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I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物。
B. 組合療法
本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
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I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可與另一劑或療法組合投與。欲投與本文所揭示化合物之個體可患有將受益於用另一劑或療法治療之疾病、障礙/病症或疾患或其症狀。組合療法可藉由投與兩種或更多種各自分開調配及投與之劑來達成，或藉由投與兩種或更多種於單一調配物中之劑來達成。在一些實施例中，組合療法中之兩種或更多種劑可同時投與。在其他實施例中，組合療法中之兩種或更多種劑係分開投與。舉例而言，第一種劑(或劑之組合)之投與可在投與第二種劑(或劑之組合)之前數分鐘、數小時、數天或數週進行。因此，兩種或更多種劑可在彼此之數分鐘內或在彼此之1小時、2小時、3小時、6小時、9小時、12小時、15小時、18小時或24小時內或在彼此之1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天內或在彼此之2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週或10週內投與。在一些情形下，可能為甚至更長之間隔。儘管在許多情形下期望組合療法中所用之兩種或更多種劑同時存在於患者之身體內，但此並非必須的。
組合療法亦可包括使用組分劑之不同排序兩次或更多次投與組合中所用之一或多種劑。舉例而言，若劑X及劑Y係以組合使用，則吾人可以任一組合依序投與其一或多次，例如以X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之順序。下文闡述例示性其他劑。
1. 選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
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I-d1b)、(
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I-d2c)、(
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I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種SSRI組合投與。SSRI包括增加腦中之血清素水準之抗抑鬱藥。例示性SSRI包括(但不限於)西酞普蘭(Citalopram，Celexa)、依地普侖(Escitalopram，Lexapro)、氟西汀(Fluoxetine，Prozac)、氟伏沙明(Fluvoxamine，Luvox)、帕羅西汀(Paroxetine，Paxil)及舍曲林(Sertraline，Zoloft)。
2. 去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NERI)
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
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I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
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I-d1a)、(
I-d2a)、(
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I-d1c)、(
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I-e2)、(
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I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
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I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種NERI組合投與。例示性NERI包括(但不限於)阿托莫西汀(Atomoxetine，Strattera)、瑞波西汀(Reboxetine，Edronax、Vestra)、安非他酮(Bupropion，Wellbutrin、Zyban)、度洛西汀(Duloxetine)、地昔帕明(Desipramine，Norpramin)、胺甲達林(Amedalin，UK-3540-1)、達來達林(Daledalin，UK-3557-15)、依地西汀(Edivoxetine，LY-2216684)、依瑞波西汀(Esreboxetine)、氯他拉明(Lortalamine，LM-1404)、尼索西汀(Nisoxetine，LY-94,939)、他洛普崙(Talopram、tasulopram) (Lu 3-010)、他舒普崙(Talsupram，Lu 5-005)、坦達明(Tandamine，AY-23,946)及維洛沙嗪(Viloxazine，Vivalan)。
3. 抗精神病藥
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
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I-c1c)、(
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I-a4)、(
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X)、(
XI)、(
II)、(
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III)、(
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IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
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Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
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XI)、(
II)、(
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III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
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IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種抗精神病劑組合投與。抗精神病藥包括降低多巴胺路徑中之多巴胺神經傳遞之D2拮抗劑。例示性抗精神病藥包括(但不限於)阿塞那平(Asenapine，Saphris)、阿立哌唑(Aripiprazole，Abilify)、卡利拉嗪(Cariprazine，Vrayar)、氯氮平(Clozapine，Clozaril)、氟哌利多(Droperidol)、氟培拉平(Fluperlapine)、美索達嗪(Mesoridazine)、半富馬酸喹硫平(Quetiapine Hemifumarate)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、舒必利(Sulpiride)、鹽酸曲美苄胺(Trimethobenzamide hydrochloride)、二鹽酸三氟拉嗪(Trifluoperazine Dihydrochloride)、魯拉西酮(lurasidone，Latuda)、奧氮平(Olanzapine，Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine，Seroquel)、佐替平(Zotepine)、利培酮(Risperidone，Risperdal)、齊拉西酮(Ziprasidone，Geodon)、甲砜達嗪(Mesotidazine)、鹽酸氯丙嗪(Chlorpromazine hydrochloride)及氟派醇(Haloperidol，Haldol)。
4. 大麻素
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
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I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種大麻素組合投與。例示性大麻素包括(但不限於)大麻二酚(Cannabidiol，Epidiolex)、四氫大麻酚酸、四氫大麻酚、大麻二酚酸、大麻酚、大麻萜酚(Cannabigerol)、大麻環萜酚(Cannabichromene)、四氫次大麻酚(cannabivarin)及次大麻二酚(Cannabidivarin)。
5. NMDA受體拮抗劑
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
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I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
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I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
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III)、(
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IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種NMDA受體拮抗劑組合投與。NMDA受體拮抗劑係抑制N-甲基-d-天冬胺酸鹽受體作用之一類藥物。例示性NMDA拮抗劑包括(但不限於)氯胺酮(Ketamine)、艾司氯胺酮(Esketamine)、凱托米酮(Ketobemidone)、艾芬多普利(Ifendopril)、5,7-二氯犬尿喹酸、利可替奈(Licostinel)、美金剛(Memantine)、加維斯替奈(Gavestinel)、苯環利定(Phencyclidine)、右旋美沙芬(Dextromethorphan)、瑞馬西安(Remacemide)、塞福太(Selfotel)、替來他明(Tiletamine)、右旋丙氧芬(Dextropropoxyphene)、阿替加奈(Aptiganel)、地塞比諾(Dexanabinol)及金剛烷胺(Amantadine)。NMDA受體拮抗劑亦包括類鴉片，例如美沙酮(Methadone)、右旋丙氧芬、哌替啶(Pethidine)、左嗎南(Levorphanol)、特拉嗎竇(Tramadol)、奈拉美生(Neramexane)及凱托米酮。
6. GABA受體促效劑
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
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I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
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I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種GABA受體促效劑組合投與。GABA受體促效劑係對一或多種GABA受體起促效作用之一類藥物。例示性GABA受體促效劑包括(但不限於)氯巴佔(Clobazam)、托吡酯(Topiramate)、蠅蕈醇(Muscimol)、普洛加胺(Progabide)、利魯唑(Riluzole)、巴氯芬(Baclofen)、加巴噴丁(Gabapentin)、胺己烯酸(Vigabatrin)、丙戊酸、噻加賓(Tiagabine)、樂命達錠(Lamotrigine)、普瑞巴林(Pregabalin)、苯妥英(Phenyloin)、卡巴馬平(Carbamazepine)、硫噴妥(Thiopental)、硫阿米妥(Thiamylal)、戊巴比妥(Pentobarbital)、司可巴比妥(Secobarbital)、海索巴比妥(Hexobarbital)、丁巴比妥(Butobarbital)、異戊巴比妥(Amobarbital)、巴比妥(Barbital)、甲苯巴比妥(Mephobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、撲米酮(Primidone)、咪達唑侖(Midazolam)、三唑侖(Triazolam)、氯甲西泮(Lometazepam)、氟他唑崙(Flutazolam)、硝西泮(Nitrazepam)、氟硝西泮(Fluritrazepam)、尼美西泮(Nimetazepam)、地西泮(Diazepam)、美達西泮(Medazepam)、奧沙唑崙(Oxazolam)、環丙安定(Prazeam)、托非索泮(Tofisopam)、利馬扎封(Rilmazafonoe)、氯羥去甲安定(Lorazepam)、替馬西泮(Temazepam)、去甲羥基安定(Oxazepam)、氟地西泮(Fluidazepam)、利眠寧(Chlordizaepoxide)、氯噁唑崙(Cloxazolam)、氟托西泮(Flutoprazepam)、阿普唑侖(Alprazolam)、艾司唑侖(Estazolam)、溴西泮(Bromazepam)、氟西泮(Flurazepam)、氯拉卓酸鉀(Clorazepate Potassium)、鹵沙唑崙(Haloxazolam)、氯氟卓乙酯(Ethyl Loflazepate)、夸西泮(Qazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、美沙唑崙(Mexazolam)、依替唑崙(Etizolam)、溴替唑侖(Brotizolam)、氯噻西泮(Clotizaepam)、丙泊酚(Propofol)、磷丙泊酚(Fospropofol)、唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、艾司佐匹克隆(Exzopiclone)、蠅蕈醇、TFQP/加波沙朵(gaboxadol)、異四氫菸酸(Isoguvacine)、曲酸胺(Kojic amine)、GABA、高牛磺酸、高次牛磺酸、反式-胺基環戊烷-3-甲酸、反式-胺基-4-巴豆酸、b-胍基丙酸、高-b-脯胺酸、異哌啶酸、3-((胺基亞胺基甲基)硫基)-2-丙烯酸(ZAP A)、咪唑乙酸及六氫吡啶-4-磺酸(P4S)。
7. 膽鹼酯酶抑制劑
在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與一或多種膽鹼酯酶抑制劑組合投與。一般而言，膽鹼能藥係模擬乙醯膽鹼及/或丁醯基膽鹼作用之化合物。膽鹼酯酶抑制劑係防止乙醯膽鹼分解之一類藥物。例示性膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈哌齊(Donepizil，Aricept)、塔克寧(Tacrine，Cognex)、利凡斯的明(Rivastigmine，Exelon、Exelon貼片)、加蘭他敏(Galantamine，Razadyne、Reminyl)、美金剛/多奈派齊(Namzaric)、阿伯農(Ambenonium，Mytelase)、新斯的明(Neostigmine，Bloxiverz)、吡啶斯的明(Pyridostigmine，Mestinon Timespan、Regonol)及加蘭他敏(Razadyne)。
本揭示案亦尤其涵蓋將本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
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I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
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I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)投與先前已投與選自由以下組成之群之劑的個體：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒藥、氧、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，另一劑係在投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
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I-b1c)、(
I-b2c)、(
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I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)及選自由以下組成之群之另一劑之前投與個體：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒藥、氧、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
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I-d2a)、(
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I-d2b)、(
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X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
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I-d2a)、(
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I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)係與選自以下之劑共投與個體：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒藥、氧及抗細菌劑。
C. 使用及治療方法
在態樣中，設想本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)可用作治療有需要之個體(例如患有雷特氏症候群(Rett syndrome)、X染色體易裂症候群或安格曼症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關障礙(例如睡眠障礙、情緒障礙(例如抑鬱症)、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、癲癇發生、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格異常、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關之例示性CNS疾患包括(但不限於)睡眠障礙[例如失眠]、情緒障礙[例如抑鬱症(例如重度抑鬱障礙(MDD))、輕鬱症(例如輕度抑鬱症)、雙極性障礙(例如I及/或II)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力障礙(PTSD)、強迫性障礙(例如強迫症(OCD))]、精神分裂症譜系障礙[例如精神分裂症、情感型精神分裂症]、痙攣性障礙[例如癲癇(例如癲癇連續狀態(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知障礙[例如注意力障礙(例如注意力缺失過動症(ADHD))、失智症(例如阿茲海默氏型失智症(Alzheimer’s type dementia)、路易氏體型失智症(Lewis body type dementia)、血管型失智症]、運動障礙[例如杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)]、人格障礙[例如反社會人格障礙、強迫性人格障礙]、自閉症譜系障礙(ASD) [例如自閉症、自閉症之單遺傳病因，例如突觸病，例如雷特氏症候群、X染色體易裂症候群、安格曼症候群]、疼痛[例如神經病性疼痛、損傷相關之疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、缺血、血管畸形]、物質濫用障礙及/或停藥症候群[例如對鴉片劑、古柯鹼(cocaine)及/或酒精成癮]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關障礙係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。在某些實施例中，CNS相關障礙係抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關障礙係產後抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關障礙係重度抑鬱障礙。在某些實施例中，重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。在某些實施例中，重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。
在態樣中，提供緩和或預防個體之癲癇發作活動之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物。在一些實施例中，該方法會緩和或預防癲癇發生。
在另一態樣中，提供本發明之化合物及另一藥理學活性劑之組合。本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者所明瞭之任何技術來進行，包括例如單獨、依序、同時及交替投與。
在另一態樣中，提供治療或預防易患或患有與腦興奮性相關之疾患之個體的腦興奮性之方法，其包括向個體投與有效量之本發明化合物。
在另一態樣中，提供治療或預防個體之壓力或焦慮之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在另一態樣中，提供緩和或預防個體之失眠之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在另一態樣中，提供誘導睡眠及實質上維持在正常睡眠中發現之REM睡眠水準的方法，其中並不引起實質反彈性失眠，該方法包括投與有效量之本發明化合物。
在另一態樣中，提供緩和或預防個體之經前症候群(PMS)或出生後抑鬱症(PND)之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物。
在另一態樣中，提供治療或預防個體之情緒障礙之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，情緒障礙係抑鬱症。
在另一態樣中，提供藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來增強認知或治療記憶障礙之方法。在某些實施例中，障礙係阿茲海默氏病。在某些實施例中，障礙係雷特氏症候群。
在另一態樣中，提供藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力障礙之方法。在某些實施例中，注意力障礙係ADHD。
在某些實施例中，化合物係以慢性方式投與個體。在某些實施例中，化合物係經口、皮下、肌內或靜脈內投與個體。
1. 神經內分泌病症及功能障礙
本文提供可用於治療神經內分泌病症及功能障礙之方法。如本文所用之「神經內分泌病症」或「神經內分泌功能障礙」係指由與腦直接相關之身體激素產生之不平衡引起之各種疾患。神經內分泌病症涉及神經系統與內分泌系統之間之相互作用。由於下視丘及垂體腺係腦之兩個調控激素產生之區域，例如創傷性腦損傷對下視丘或垂體腺之損害可影響激素之產生及腦之其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌病症或功能障礙與女性之健康病症或疾患(例如本文所述之女性之健康病症或疾患)相關。在一些實施例中，與女性之健康病症或疾患相關之神經內分泌病症或功能障礙係多囊性卵巢症候群。
神經內分泌病症之症狀包括(但不限於)行為、情緒及睡眠相關症狀、與生殖功能相關之症狀及身體症狀；包括(但不限於)疲勞、記憶力較差、焦慮、抑鬱症、增重或減重、情緒不穩、缺乏專注力、注意力難以集中、脂肪損失、不孕症、無月經、肌肉質量損失、腹部體脂增加、低血壓、心率下降、脫髪、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚乾燥。
2. 神經退化疾病及障礙
本文所述之方法可用於治療神經退化疾病及障礙。術語「神經退化疾病」包括與神經元之結構或功能之進行性損失或神經元死亡相關之疾病及障礙。神經退化疾病及障礙包括(但不限於)阿茲海默氏病(包括輕度、中度或重度認知損害之相關症狀)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)；缺氧及缺血性損傷；共濟失調及驚厥(包括其治療及預防以及由情感型精神分裂症或由用於治療精神分裂症之藥物引起之癲癇發作的預防)；良性健忘；腦水腫；小腦共濟失調，包括McLeod神經棘紅細胞增多症症候群(MLS)；顱內受傷；昏迷；挫傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；失智症，包括多發性梗塞失智症及老年失智症；意識障礙；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物(drug)誘發或藥物(medication)誘發之帕金森症(Parkinsonism，例如抗精神病藥誘發之急性靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森症或遲發性運動障礙、抗精神病藥惡性症候群或藥物誘發之姿勢性顫抖)；癲癇；X染色體易裂症候群；吉累斯·德拉圖雷特氏症候群(Gilles de la Tourette’s syndrome)；頭部創傷；聽覺受損及損失；杭丁頓氏症；雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘發之運動困難；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能及運動不能性(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化症、多系統萎縮、帕金森症-ALS失智症候群、帕金森氏病、腦炎後帕金森症及進行性核上性麻痺)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱相關之障礙，包括舞蹈症(例如良性遺傳性舞蹈症、藥物誘發之舞蹈症、偏身顫搐、杭丁頓氏症、神經棘紅細胞增多症、席登罕氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)及症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，例如複雜性抽搐、單純性抽搐及症狀性抽搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、顫抖(例如休息顫抖、姿勢性顫抖及意向性顫抖)及肌張力障礙(包括軸性肌張力障礙、張力障礙性指痙攣、偏癱性肌張力障礙、陣發性肌張力障礙及局灶性肌張力障礙(例如瞼痙攣)、口下頜肌肌張力障礙及痙攣性發音困難及斜頸)；神經元損害，包括眼睛之眼部損害、視網膜病變或黃斑退化；腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖症、健忘症、低氧症、缺氧症、圍產期窒息及心跳停止後之神經毒性損傷；帕金森氏病；癲癇發作；癲癇連續狀態；中風；耳鳴；管硬化及病毒感染誘發之神經退化(例如由後天性免疫缺失症候群(AIDS)及腦病引起)。神經退化疾病亦包括(但不限於)腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖症、健忘症、低氧症、缺氧症、圍產期窒息及心跳停止後之神經毒性損傷。治療或預防神經退化疾病之方法亦包括治療或預防神經退化障礙特有之神經元功能損失。
3. 情緒障礙
本文亦提供治療情緒障礙之方法，該情緒障礙係例如臨床抑鬱症、出生後抑鬱症或產後抑鬱症、圍產期抑鬱症、非典型抑鬱症、憂鬱型抑鬱症、精神病性重度抑鬱症、緊張性抑鬱症、季節性情感障礙、輕鬱症、雙重抑鬱症、抑鬱性人格障礙、復發性短暫性抑鬱症、輕度抑鬱障礙、雙極性障礙或躁鬱障礙、由慢性醫學疾患引起之抑鬱症、難治性抑鬱症、頑固性抑鬱症、自殺傾向、自殺意念或自殺行為。在一些實施例中，本文所述之方法向患有抑鬱症(例如中度或嚴重抑鬱症)之个体提供治療效應。在一些實施例中，情緒障礙與本文所述之疾病或障礙(例如神經內分泌疾病及病症、神經退化疾病及障礙(例如癲癇)、運動障礙、顫抖(例如帕金森氏病)、女性之健康病症或疾患)相關。
臨床抑鬱症亦稱為重度抑鬱症、重度抑鬱障礙(MDD)、嚴重抑鬱症、單極性抑鬱症、單極性障礙及復發性抑鬱症，且係指特徵在於普遍且持久之情緒低落且伴有低自尊及對平常喜歡之活動喪失興趣或無法體會到快樂之精神障礙。一些患有臨床抑鬱症之個人具有難以入眠、體重下降，並通常感覺到激動且易怒。臨床抑鬱症影響個體之感覺、思想及行為且可導致多種情緒及身體問題。患有臨床抑鬱症之個體可具有進行日常活動之苦惱且使個體感覺到如同生無可戀一般。
圍產期抑鬱症係指妊娠中之抑鬱症。症狀包括易怒、哭泣、感覺到不寧、難以入眠、極度耗竭(情緒及/或身體)、食欲改變、聚焦困難、焦慮及/或擔心增加、與嬰兒及/或胎兒之分離感及對從前令人快樂之活動失去興趣。
出生後抑鬱症 (PND)亦稱為
產後抑鬱症(
PPD)，且係指侵襲分娩後女性之一種類型之臨床抑鬱症。症狀可包括悲傷、疲勞、睡眠及飲食習慣改變、性欲減退、哭泣發作、焦慮及易怒。在一些實施例中，PND係難治性抑鬱症(例如如本文所述之難治性抑鬱症)。在一些實施例中，PND係頑固性抑鬱症(例如如本文所述之頑固性抑鬱症)。
在一些實施例中，患有PND之个体亦在妊娠期間經歷抑鬱症或抑鬱症之症狀。此抑鬱症在本文中亦稱為
圍產期抑鬱症。在實施例中，經歷圍產期抑鬱症之个体具有增加的經歷PND之風險。
非典型抑鬱症 (AD)之特徵在於情緒反應性(例如反常失樂症)及積極性、顯著增重或食欲增加。患有AD之患者亦可因對所感知到之人際排斥過度敏感而具有過度睡眠或嗜眠症(睡眠過度)、肢沉重感及顯著社交缺損。
憂鬱型抑鬱症之特徵在於在大多數或所有活動中失去快樂(失樂症)、對令人快樂之刺激無反應、抑鬱情緒比悲痛或損失更顯著、過度體重損失或過度內疚。
精神病性重度抑鬱症 (PMD)或精神病性抑鬱症係指具體而言具有憂鬱性質之重度抑鬱發作，其中個體經歷諸如幻想及幻覺之精神病性症狀。
緊張性抑鬱症係指涉及動作行為障礙及其他症狀之重度抑鬱症。個體可能變得緘默及木僵，且為不動的或展現無目的或奇特的運動。
季節性情感障礙 (SAD)係指一種類型之季節性抑鬱症，其中個體具有在秋季或冬季到來時之季節性抑鬱發作模式。
輕鬱症係指與單極性抑鬱症相關之疾患，其中相同的身體及認知問題係明顯的。其與重度抑鬱症不同且往往持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱症係指持續至少2年且由重度抑鬱症之各個時段間隔開之相當抑鬱情緒(輕鬱症)。
抑鬱性人格障礙 (DPD)係指具有抑鬱性特徵之人格障礙。
復發性短暫性抑鬱症 (RBD)係指個體約每月一次患抑鬱發作、每次發作持續2週或更短時間且通常短於2-3天之疾患。
輕度抑鬱障礙或輕度抑鬱症係指至少2種症狀存在達2週之抑鬱症。
雙極性障礙或躁鬱障礙引起包括情緒高點(狂躁或輕狂躁)及低點(抑鬱症)之極端情緒波動。在狂躁之各個時段，個體可感覺到或表現出異常開心、有活力或易怒。其通常會做出不計後果的考慮不周的決定。對睡眠之需求通常會減少。在抑鬱症之各個時段中，可存在哭泣、較差與人對視及消極的人生觀。20年來患有該障礙之個體自殺之風險高達6%以上，而30%-40%發生過自殘。諸如焦慮症及物質使用障礙之其他智力健康問題通常與雙極性障礙相關。
由慢性醫學疾患引起之抑鬱症係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、慢性壓力之慢性醫學疾患引起之抑鬱症。
難治性抑鬱症係指個體之抑鬱症已經治療、但症狀未改良之疾患。舉例而言，抗抑鬱藥或心理諮詢(心理療法)無法減輕患有難治性抑鬱症之個體之抑鬱症症狀。在一些情形下，患有難治性抑鬱症之個體症狀得到改良，但會重現。
頑固性抑鬱症發生在患有抑鬱症之患者中，該等患者對標準藥理學治療(包括三環抗抑鬱藥、MAOI、SSRI以及雙重及三重攝取抑制劑及/或抗焦慮藥物)以及非藥理學治療(例如心理療法、電擊痙攣休克療法、迷走神經刺激及/或跨顱磁刺激)有抗性。
術後抑鬱症係指手術程序後之抑鬱感(例如因必須面對某人死亡所致)。舉例而言，個體可持久地感覺到悲傷或空虛、對平常喜歡之愛好及活動失去快樂或興趣或持久的無價值或絕望感。
與女性之健康疾患或病症相關之情緒障礙係指與女性之健康疾患或病症(例如如本文所述)相關(例如源自該疾患或病症)之情緒障礙(例如抑鬱症)。
自殺傾向、自殺意念、自殺行為係指個體犯自殺之傾向。自殺意念與自殺想法或不尋常自殺偏見相關。自殺意念之範圍自例如瞬間想法至廣泛想法、詳細計畫、角色扮演、不完全嘗試極大地變化。症狀包括談及自殺、獲得犯自殺之方法、與世隔絕、被死亡預先佔據、對境遇感覺到被困或絕望、酒精或藥物之使用漸增、做有風險或自毀的事情、與人告別如同永別一般。
抑鬱症之
症狀包括持久的焦慮或悲傷感、無助感、絕望、悲觀、無價值、低活力、不寧、睡眠困難、失眠(sleeplessness)、易怒、疲勞、運動挑戰、對令人快樂之活動或愛好失去興趣、缺乏專注力、失去活力、低自尊、缺少積極想法或計畫、過度睡眠、過食、食欲不振、失眠(insomnia)、自殘、自殺想法及自殺企圖。症狀之存在、嚴重程度、頻率及持續時間可基於個例而變化。抑鬱症之症狀及其緩解可由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中，該方法包括用已知抑鬱症量表(例如漢密爾頓抑鬱症(Hamilton Depression，HAM-D)量表、臨床總體印象改良量表(Clinical Global Impression-Improvement Scale，CGI)及蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱症評級量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS))監測個體。在一些實施例中，治療效應可藉由個體展現之漢密爾頓抑鬱症(HAM-D)總評分之減小來確定。HAM-D總評分之減小可在4天、3天、2天或1天；或96小時、84小時、72小時、60小時、48小時、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內發生。治療效應可在指定治療時段內評價。舉例而言，治療效應可在投與本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)後(例如投與後12小時、24小時或48小時；或24小時、48小時、72小時或96小時或更長時間；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4週；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或一生)藉由HAM-D總評分自基線之減小來確定。
在一些實施例中，個體患有輕度抑鬱障礙，例如輕度重度抑鬱障礙。在一些實施例中，個體患有中度抑鬱障礙，例如中度重度抑鬱障礙。在一些實施例中，個體患有嚴重抑鬱障礙，例如嚴重重度抑鬱障礙。在一些實施例中，個體患有極嚴重抑鬱障礙，例如極嚴重重度抑鬱障礙。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分(即，在用本文所述之化合物、例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物治療之前)係至少24。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分係至少18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分介於14與18之間且包括14及18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分係介於19與22之間且包括19及22。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療之前，個體之HAM-D總評分大於或等於23。在一些實施例中，基線評分係至少10、15或20。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
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XI)、(
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III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
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IVa-I)、(
V)、(
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Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，個體之HAM-D總評分係約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，HAM-D總評分小於10、7、5或3。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，HAM-D總評分之自約20至30 (例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之基線評分減小至約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)之HAM-D總評分。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
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I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
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I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
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I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
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IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，HAM-D總評分比基線HAM-D總評分減小至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、7倍、10倍、25倍、40倍、50倍或100倍。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
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I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，HAM-D總評分比基線HAM-D總評分減小至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療效應量測為，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
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I-b2b)、(
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I-c1a)、(
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I-c2b)、(
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I-e2)、(
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II)、(
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IVa-I)、(
V)、(
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Vb)、(
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Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後，HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分(例如投與後12小時、24小時、48小時；或24小時、48小時、72小時、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間)減小至少10分、15分或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療效應(例如如藉由漢密爾頓抑鬱症評分(HAM-D)之減小所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療之第一天或第二天內提供治療效應(例如如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著之減小所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療小於或等於14天內提供治療效應(例如如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著之減小所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療小於或等於21天內提供治療效應(例如如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著之減小所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
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I-c2b)、(
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X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療小於或等於28天內提供治療效應(例如如藉由HAM-D總評分之統計學上顯著之減小所確定)。在一些實施例中，治療效應係在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
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I-d2b)、(
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X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療後(例如用本文所述之化合物、例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
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I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
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I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物每天一次治療14天)，HAM-D總評分自基線減小。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療之前，個體之HAM-D總評分係至少24。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療之前，個體之HAM-D總評分係至少18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療之前，個體之HAM-D總評分介於14與18之間且包括14及18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物)治療個體後，HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分減小至少10。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
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IX)或(
XII)之化合物)治療個體後，HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分減小至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
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XII)之化合物)治療個體相關之HAM-D總評分不大於6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所述之化合物(例如式(
I)、(
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IX)或(
XII)之化合物)治療個體相關之HAM-D總評分不大於7。
在一些實施例中，該方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療效應(例如如藉由臨床總體印象改良量表(CGI)之減小所量測)。在一些實施例中，CNS障礙係抑鬱障礙，例如重度抑鬱障礙。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在治療時段之第二天內提供治療效應。在一些實施例中，治療效應係在治療時段結束時(例如投與後14天) CGI評分自基線之減小。
在一些實施例中，該方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療效應(例如如藉由蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱症評級量表(MADRS)之減小所量測)。在一些實施例中，CNS障礙係抑鬱障礙，例如重度抑鬱障礙。在一些實施例中，治療抑鬱障礙(例如重度抑鬱障礙)之方法在治療時段之第二天內提供治療效應。在一些實施例中，治療效應係在治療時段結束時(例如投與後14天) MADRS評分自基線之減小。
重度抑鬱障礙之治療效應可藉由個體展現之蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱症評級量表(MADRS)評分之減小來確定。舉例而言，MADRS評分可在4天、3天、2天或1天；或96小時、84小時、72小時、60小時、48小時、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內減小。蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱症評級量表(MADRS)係十項診斷性問卷(關於客觀悲傷、主觀悲傷、內心緊張、睡眠減少、食欲減退、專注困難、乏力、感覺無力、悲觀想法及自殺想法)，精神病醫師使用其來量測患有情緒障礙之患者之抑鬱發作之嚴重程度。
在一些實施例中，該方法在4天、3天、2天、1天；24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內提供治療效應(例如如藉由愛丁堡出生後抑鬱症量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)之減小所量測)。在一些實施例中，治療效應係藉由EPDS量測之改良。
在一些實施例中，該方法在4天、3天、2天、1天；24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內提供治療效應(例如如藉由廣泛性焦慮症7項量表(GAD-7)之減小所量測)。
4. 焦慮症
本文提供治療焦慮症(例如廣泛性焦慮症、驚懼症、強迫症、畏懼症、創傷後壓力障礙)之方法。
焦慮症係涵蓋若干不同形式之異常及病態懼怕及焦慮之廣泛術語。當前精神病學診斷準則識別出眾多種焦慮症。
廣泛性焦慮症係特徵在於並不集中於任一物體或情況之長期焦慮之常見慢性病症。患有廣泛性焦慮症之個體經歷非特定持久懼怕及擔心且變得過度關心日常生活。廣泛性焦慮症係最常侵襲老年人之焦慮症。
在
驚懼症中，個人患有短暫驚恐萬分及憂懼發作，通常以發抖、抖動、慌亂、眩暈、惡心、呼吸困難為特徵。該等驚懼發作由APA定義為突然出現且在小於10分鐘內達到峰值之懼怕或不適，其可持續若干小時且可由壓力、懼怕或甚至運動觸發；但具體病因尚不明瞭。除復發性意外驚懼發作外，驚懼症之診斷亦要求該等發作具有慢性結果：擔心發作之潛在牽涉、將來發作之持久懼怕或與發作相關之行為之顯著變化。因此，患有驚懼症之個體經歷甚至在特定驚懼發作外之症狀。通常，驚懼患者會注意到心跳之正常變化，此使其想到其心臟出現問題或其即將罹患另一驚懼發作。在一些情形下，在驚懼發作期間發生身體功能之高度覺察(過度警覺)，其中任何所感知到之生理變化理解為可能危及生命之疾病(即極端疑病症)。
強迫症係特徵主要在於反復強迫(窘迫、持久及侵入性想法或想象)及強制(渴求實施特定動作或儀式)之一種類型之焦慮症。OCD思維模式可類似於迷信，其程度涉及實際上不存在之使動關係之信念。通常，該過程係完全不合邏輯的；舉例而言，強制以某一模式行走可用於緩和即將來臨之傷害之強迫。且在許多情形下，強制係完全無法解釋的，簡單而言係對完成由神經質觸發之儀式之渴求。在少數情形下，OCD患者可能僅經歷強迫且無明顯強制；極少數患者僅經歷強制。
單一最大類別之焦慮症係
畏懼症，其包括由特定刺激或情況觸發懼怕及焦慮之所有情形。患者通常自遇到其懼怕之物體預期可怕的結果，該物體可為動物至場所至體液中之任何事物。
創傷後壓力障礙或
PTSD係源自創傷經歷之焦慮症。創傷後壓力可源自極端情況，例如戰鬥、強暴、人質情況或甚至嚴重意外。其亦可源自長期(慢性)暴露於重度壓力源，例如持續個體作戰但無法應對連續戰鬥之士兵。常見症狀包括回閃、迴避行為及抑鬱症。
5. 女性之健康病症
本文提供治療與女性健康相關之疾患或病症之方法。與女性健康相關之疾患或病症包括(但不限於)
婦科健康及病症(例如經前症候群(PMS)、經前情緒低落症(PMDD))、
妊娠問題(例如流產、墮胎)、
不孕症及相關病症(例如多囊性卵巢症候群(PCOS))、
其他病症及疾患以及
與女性整體健康及保健相關之問題(例如絕經)。
侵襲女性之
婦科健康及病症包括月經及月經不規律；尿路健康，包括尿失禁及骨盆底病症；及諸如細菌性陰道病、陰道炎、子宮類纖維瘤及陰唇痛症之病症。
經前症候群 (PMS)係指在女性週期前一至兩週出現之身體及情緒症狀。症狀有所變化但可包括出血、情緒波動、乳房壓痛、食物渴望、疲勞、易怒、痤瘡及抑鬱症。
經前情緒低落症 (PMDD)係PMS之重度形式。PMDD之症狀類似於PMS但更嚴重且可干擾工作、社交活動及關係。PMDD症狀包括情緒波動、情緒抑鬱或絕望感、易發怒、人際矛盾增加、緊張及焦慮、易怒、對日常活動之興趣降低、專注困難、疲勞、食欲改變、失控或挫敗、睡眠問題、身體問題(例如氣脹病、乳房壓痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題包括孕前護理及出生前護理、妊娠丟失(流產及死產)、未足月產及早產、嬰兒猝死症候群(SIDS)、母乳哺育及出生缺陷。
流產係指在妊娠之第一個20週內自發結束妊娠。
墮胎係指故意終止妊娠，其可在妊娠之第一個28週期中實施。
不孕症及相關病症包括子宮類纖維瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS)係指生殖年齡女性之內分泌系統病症。PCOS係女性中之雄性激素升高引起之症狀的集合。大多數患有PCOS之女性之卵巢上生長許多小囊腫。PCOS之症狀包括不規律或無月經期、月經過多、多毛症、痤瘡、骨盆痛、妊娠困難及黑棘皮症。PCOS可與包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸中止、心臟病、情緒障礙及子宮內膜癌在內之疾患相關。
僅侵襲女性之
其他病症及疾患包括特納氏症候群(Turner syndrome)、雷特氏症候群以及卵巢癌及子宮頸癌。
與女性整體健康及保健相關之問題包括對女性使用暴力、具有殘疾及其他獨特挑戰之女性、骨質疏鬆症及骨健康以及絕經。
絕經係指女性末次月經期後之12個月且表明月經期結束。絕經通常發生在女性之40多歲或50多歲。絕經之身體症狀(例如潮熱)及情緒症狀可中斷睡眠、降低活力或觸發焦慮或悲傷或迷失感。絕經包括自然絕經及手術絕經，手術絕經係因諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之事件所致之誘導型絕經類型。其係在卵巢受例如輻射、化學療法或其他藥物嚴重損害時誘導。
6. 癲癇
式(
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VI)、(
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VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物可用於本文所述之方法中，例如用於治療本文所述之病症(例如癲癇、癲癇連續狀態或癲癇發作)。
癲癇係特徵在於隨時間重複癲癇發作之腦病症。癲癇之類型可包括(但不限於)全身性癲癇(例如兒童期失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇、覺醒時伴有癲癇大發作之癲癇、韋斯特症候群(West syndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome))、部分性癲癇(例如顳葉癲癇、額葉癲癇、兒童期良性局灶性癲癇)。
7. 癲癇發生
本文所述之化合物及方法可用於治療或預防癲癇發生。癲癇發生係漸進過程，正常腦藉由該過程發展成癲癇(其中出現癲癇發作之慢性疾患)。癲癇發生源自由初始損傷(例如癲癇連續狀態)引起之神經元損壞。
8. 癲癇連續狀態(SE)
癲癇連續狀態(SE)可包括例如痙攣性癲癇連續狀態，例如早期癲癇連續狀態、已確立的癲癇連續狀態、頑固性癲癇連續狀態、超頑固性癲癇連續狀態；非痙攣性癲癇連續狀態，例如全身性癲癇連續狀態、複雜性局部癲癇連續狀態；全身性週期性癲癇樣放電；及週期性一側性癲癇樣放電。痙攣性癲癇連續狀態之特徵在於存在痙攣性癲癇連續狀態癲癇發作，且可包括早期癲癇連續狀態、已確立的癲癇連續狀態、頑固性癲癇連續狀態、超頑固性癲癇連續狀態。早期癲癇連續狀態係用第一線療法來治療。已確立的癲癇連續狀態之特徵在於儘管用第一線療法治療但仍存續、且投與第二線療法之癲癇連續狀態癲癇發作。頑固性癲癇連續狀態之特徵在於儘管用第一線及第二線療法治療但仍存續、且通常投與全身麻醉劑之癲癇連續狀態癲癇發作。超頑固性癲癇連續狀態之特徵在於儘管用第一線療法、第二線療法及全身麻醉劑治療24小時或更長時間但仍存續之癲癇連續狀態癲癇發作。
非痙攣性癲癇連續狀態可包括例如局灶性非痙攣性癲癇連續狀態，例如複雜性局部非痙攣性癲癇連續狀態、單純局部非痙攣性癲癇連續狀態、微小非痙攣性癲癇連續狀態；全身性非痙攣性癲癇連續狀態，例如遲發型失神性非痙攣性癲癇連續狀態、非典型失神性非痙攣性癲癇連續狀態或典型失神性非痙攣性癲癇連續狀態。
式(
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VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物亦可在癲癇發作開始之前作為預防投與患有CNS障礙之個體，該CNS障礙係例如創傷性腦損傷；癲癇連續狀態，例如痙攣性癲癇連續狀態，例如早期癲癇連續狀態、已確立的癲癇連續狀態、頑固性癲癇連續狀態、超頑固性癲癇連續狀態；非痙攣性癲癇連續狀態，例如全身性癲癇連續狀態、複雜性局部癲癇連續狀態；全身性週期性癲癇樣放電；及週期性一側性癲癇樣放電。
9. 癲癇發作
癲癇發作係在腦中之異常電活動發作後發生之行為之體檢發現或變化。術語「癲癇發作」通常可與「驚厥」互換使用。驚厥係人之身體快速且不受控地抖動時。在驚厥期間，人之肌肉重複收縮及放鬆。
基於行為及腦活動之類型，癲癇發作分為兩大類：全身性及局部性(亦稱為局限性或局灶性)。癲癇發作類型之分類有助於醫師診斷患者是否患有癲癇。
全身性癲癇發作係由遍及整個腦之電脈衝產生，而局部癲癇發作係(至少最初)由腦之相對較小部分之電脈衝產生。腦之產生癲癇發作之部分有時稱為病灶。
存在6種類型之全身性癲癇發作。最常見且引人注目的、且因此最熟知之全身性癲癇發作係全身性驚厥，亦稱為癲癇大發作。在此類型之癲癇發作中，患者喪失意識且通常虛脫。意識喪失之後係全身性身體僵化(稱為癲癇發作之「強直」期)達30至60秒，隨後劇烈搖動(「陣攣」期) 30至60秒，此後患者進入深度睡眠(「後發作」或癲癇發作後期)。在癲癇大發作期間，可發生損傷及意外，例如齧舌及尿失禁。
失神性癲癇發作引起短暫意識喪失(僅幾秒)及極少或無症狀。患者、最經常兒童通常中斷活動且發愣。該等癲癇發作突然開始及結束且可一天發生若干次。患者通常不會意識到其正患癲癇發作，只是其可意識到「失去時間」。
肌陣攣發作係由通常身體兩側之偶發性抖動組成。患者有時將抖動闡述為短暫電擊。當劇烈時，該等癲癇發作可引起跛行步態或非自願擲物。
陣攣性癲癇發作係同時涉及身體兩側之反復節律性抖動。
強直性癲癇發作之特徵在於肌肉僵化。
失張性癲癇發作係由具體而言臂及腿之肌肉張力之突然及全面喪失組成，其通常引起跌倒。
本文所述之癲癇發作可包括癲癇性癲癇發作；急性反復性癲癇發作；叢集性癲癇發作；持續性癲癇發作；無間斷癲癇發作；延遲型癲癇發作；復發性癲癇發作；癲癇連續狀態癲癇發作，例如頑固性痙攣性癲癇連續狀態、非痙攣性癲癇連續狀態癲癇發作；頑固性癲癇發作；肌陣攣發作；強直性癲癇發作；強直陣攣性癲癇發作；單純局部癲癇發作；複雜性局部癲癇發作；繼發全身性癲癇發作；非典型失神性癲癇發作；失神性癲癇發作；失張性癲癇發作；良性羅蘭(Rolandic)癲癇發作；熱性癲癇發作；情緒性癲癇發作；局灶性癲癇發作；發笑性癲癇發作；全身發作性癲癇發作；嬰兒痙攣；傑克遜氏癲癇發作(Jacksonian seizure)；大量雙側肌陣攣癲癇發作；多局灶性癲癇發作；新生兒發作型癲癇發作；夜間癲癇發作；枕葉癲癇發作；創傷後癲癇發作；微小癲癇發作；希爾凡癲癇發作(Sylvan seizure)；視覺反射性癲癇發作；或停藥性癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作係與爪費症候群(Dravet Syndrome)、雷葛氏症候群、結節性硬化複合症、雷特氏症候群或PCDH19女性小兒癲癇相關之全身性癲癇發作。
10. 運動障礙
本文亦闡述治療運動障礙之方法。如本文所用之「運動障礙」係指與多動性運動障礙及相關肌肉控制異常相關之各種疾病及障礙。例示性運動障礙包括(但不限於)帕金森氏病及帕金森症(具體定義為運動徐緩)、肌張力障礙、舞蹈症及杭丁頓氏症、共濟失調、顫抖(例如自發性顫抖)、肌陣攣及驚嚇、抽搐及圖雷特症候群、不寧腿症候群、僵體症候群及步態障礙。
顫抖
本文所述之方法可用於治療顫抖，例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
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IX)或(
XII)之化合物可用於治療小腦顫抖或意向性顫抖、張力障礙性顫抖、自發性顫抖、直立性顫抖、帕金森病顫抖、生理性顫抖、心因性顫抖或紅核性顫抖。顫抖包括遺傳性、退化性及特發性障礙，分別例如威爾森氏症(Wilson’s disease)、帕金森氏病及自發性顫抖；代謝疾病(例如甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖症)；外周神經病變(與夏馬杜三氏(Charcot-Marie-Tooth)病、羅-雷二氏(Roussy-Levy)病、糖尿病、複雜性區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘發之病症(發作性睡病藥、三環、鋰、古柯鹼、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡因、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘達隆(amiodarone)、甲狀腺激素、長春新鹼(vincristine))；及心因性病症。臨床顫抖可分類成生理顫抖、增強性生理顫抖、自發性顫抖症候群(包括經典自發性顫抖、原發性直立性顫抖以及任務及位置特異性顫抖)、張力障礙性顫抖、帕金森病顫抖、小腦性顫抖、霍姆斯顫抖(Holmes’ tremor，即紅核性顫抖)、齶顫抖、神經病性顫抖、毒性或藥物誘發之顫抖及心因性顫抖。
顫抖係可涉及一或多個身體部分(例如手、臂、眼睛、面部、頭部、聲帶、軀幹、腿)之顫動或顫搐之不隨意、時常節律性肌肉收縮及放鬆。
小腦性顫抖或
意向性顫抖係在目的性運動後發生之緩慢、寬廣的四肢顫抖。小腦性顫抖係由源自例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化、遺傳性退化病症)之小腦中之病灶或損害引起。
張力障礙性顫抖發生在受肌張力障礙侵襲之个体中，肌張力障礙係持續不隨意肌肉收縮引起扭轉及反復性動作及/或疼痛及異常之姿勢或位置之運動障礙。張力障礙性顫抖可侵襲身體之任一肌肉。張力障礙性顫抖會不規律地發生且通常可藉由全休來減輕。
自發性顫抖或良性自發性顫抖係顫抖之最常見類型。自發性顫抖中之一些可為輕度及非進行性的，且可為緩慢進行性的，在身體之一側開始但在3年內侵襲兩側。手最通常受侵襲，但亦可涉及頭部、聲音、舌、腿及軀幹。顫抖頻率可隨人的年齡而減小，但嚴重程度可增加。高度激動的情緒、壓力、發熱、身體耗竭或低血糖可觸發顫抖及/或增加其嚴重程度。症狀通常隨時間演化且可在發作後可見並存續。
直立性顫抖之特徵在於站立後立即發生之腿及軀幹之快速(例如大於12 Hz)節律性肌肉收縮。在大腿及腿中感覺到痙攣且患者在要求在一地點站立時可不受控地抖動。直立性顫抖可發生在患有自發性顫抖之患者中。
帕金森病顫抖係由腦內控制運動之結構之損害引起。帕帕金森病顫抖通常為帕金森氏病之前體且通常視為手之「滾丸」動作，其亦可侵襲下巴、唇、腿及軀幹。帕金森病顫抖之發作通常在60歲後開始。運動在一肢或身體一側開始且可進展至包括另一側。
生理性顫抖可發生在正常個體中且不具臨床顯著性。其可見於所有隨意肌群中。生理性顫抖可由某些藥物、酒精戒斷或醫學疾患(包括過度活動性甲狀腺及低血糖症)引起。顫抖通常具有約10 Hz之頻率。
心因性顫抖或歇斯底里性顫抖可發生在休息時或姿勢性或動力學運動期間。患有心因性顫抖之患者可患有轉化症或另一精神疾病。
紅核性顫抖之特徵在於粗大緩慢顫抖，其可在休息時、在某姿勢下及故意地出現。顫抖與侵襲中腦之紅核之疾患相關，成為經典不尋常中風。
帕金森氏病侵襲腦中產生多巴胺之神經細胞。症狀包括肌肉僵硬、顫抖以及言語及步態改變。
帕金森症之特徵在於顫抖、運動徐緩、僵硬及姿勢不穩定。帕金森症共有帕金森氏病中所發現之症狀，但係症狀複合體而非進行性神經退化疾病。
肌張力障礙係特徵在於引起異常、通常反復性運動或姿勢之持續或間歇性肌肉收縮之運動障礙。張力障礙性運動可為模式化、扭轉的，且可為顫抖的。肌張力障礙通常由隨意動作起始或加劇且與溢流型肌肉活化相關。
舞蹈症係通常侵襲肩、臀及面部之特徵在於急劇不隨意運動之神經障礙。
杭丁頓氏病係使腦中之神經細胞日漸衰弱之遺傳性疾病。症狀包括不受控運動、笨拙及平衡問題。杭丁頓氏病可妨礙行走、講話及吞咽。
共濟失調係指身體運動之完全控制之損失，且可侵襲指、手、臂、腿、肉體、言語及眼睛運動。
肌陣攣及驚嚇係對突然及意外刺激之反應，其可為聽覺的、觸覺的、視覺的或前庭的。
抽搐係通常發作突然、短暫、反復性、但非節律性之不隨意運動，其通常模仿正常行為且通常發生在正常活動之背景外。抽搐可分類為動作抽搐或發音抽搐，動作抽搐與運動相關，而發音抽搐與聲音相關。抽搐可表徵為單純性或複雜性。舉例而言，單純性動作抽搐僅涉及限於特定身體部分之幾塊肌肉。
圖雷特症候群係在兒童期發作之遺傳性神經精神障礙，其特徵在於多類型動作抽搐及至少一種發音抽搐。
不寧腿症候群係特徵在於在休息時不可遏止地移動腿之神經感覺動作障礙。
僵體症候群係特徵在於不隨意痛性痙攣及肌肉僵硬、通常涉及下背及腿之進行性運動障礙。通常引起具有腰椎過凸之直腿步態。通常觀察到EMG記錄及椎旁軸性肌肉之連續動作單元活動之特徵性異常。變異體包括產生通常侵襲遠端腿及足之局灶性僵硬之「僵肢症候群」。
步態障礙係指行走方式或風格之異常，其源自神經肌肉、關節炎或其他身體變化。步態係根據負責異常移行之系統進行分類，且包括偏癱性步態、雙癱性步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森病步態、舞蹈病樣步態、共濟失調步態及感覺步態。
11. 麻醉/鎮靜
麻醉係藥理學誘導且可逆之健忘、止痛、喪失反應性、喪失骨骼肌反射、壓力反應減小或同時發生所有該等情況之狀態。該等效應可自單獨提供正確效應組合之單一藥物獲得，或偶爾與藥物之組合(例如安眠藥、鎮靜劑、麻醉藥、止痛藥)以達成結果之極特異性組合。麻醉允許患者經歷手術及其他程序而無其原本將經歷之痛苦及疼痛。
鎮靜係藉由投與藥理學劑來減少易怒或激動，通常以有助於醫療程序或診斷程序。
鎮靜及止痛包括介於最小鎮靜(消除焦慮)至全身麻醉範圍內之連續意識狀態。
最小鎮靜亦稱為消除焦慮。最小鎮靜係藥物誘導之狀態，在此期間患者對口頭命令反應正常。認知功能及協調可能受損。通氣及心血管功能通常不受影響。
中度鎮靜 / 止痛 ( 清醒鎮靜 )係藥物誘導之意識抑制，在此期間患者對口頭命令有目的地作出反應，單獨或伴隨有輕度觸覺刺激。通常不需要介入來維持氣道通暢。自發通氣通常係足夠的。心血管功能通常得以維持。
深度鎮靜 / 止痛係藥物誘導之意識抑制，在此期間患者可能不易被喚醒，但在重複或疼痛刺激後有目的地作出反應(而非自疼痛刺激反射性退出)。獨立通氣功能可能受損且患者可能需要輔助來維持氣道通暢。自發通氣可能係不足的。心血管功能通常得以維持。
全身麻醉係藥物誘導之意識喪失，在此期間患者無法喚醒，甚至對疼痛刺激仍無法喚醒。維持獨立通氣功能之能力通常受損且通常需要輔助來維持氣道通暢。由於自發通氣受抑制或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可能需要正壓通氣。心血管功能可能受損。
加護病房(ICU)中之鎮靜可抑制患者對環境之意識且降低其對外部刺激之反應。其可在危重患者之護理中起作用，且涵蓋在患者之間以及在其整個病程中因人而異之廣譜症狀控制。加護中之重度鎮靜通常與神經肌肉阻斷劑一起用於促進氣管內導管耐受性及呼吸機同步化。
在一些實施例中，在ICU中誘導且維持延長時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)之鎮靜(例如長期鎮靜、連續鎮靜)。長期鎮靜劑可具有長作用持續時間。ICU中之鎮靜劑可具有短消除半衰期。
程序性鎮靜及止痛(亦稱為清醒鎮靜)係與或不與止痛藥一起投與鎮靜劑或解離劑以誘導允許個體耐受不愉快之程序、同時維持心肺功能之狀態的技術。
本文亦闡述改善個體之呼吸疾患之一或多個症狀之方法，其包括向個體投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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在一個態樣中，本文提供治療個體之方法，其中個體展現呼吸疾患之一或多個症狀及/或已經診斷患有呼吸疾患，該方法包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。
在一些實施例中，本揭示案涵蓋治療個體之方法，其包括向該個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)，其中個體患有呼吸疾患。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕呼吸疾患之一或多個症狀之嚴重程度，或延緩或減緩呼吸疾患之一或多個症狀之進展。
在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體已用或正用機械通氣或氧治療。在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體已用或正用機械通氣治療。
在一些實施例中，將本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)投與正用或已用機械通氣治療之個體。在一些實施例中，在用機械通氣治療個體之整個過程中持續投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
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VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
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VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。
在一些實施例中，將本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
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I-a1)、(
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I-d2c)、(
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I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
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IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
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Vb)、(
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Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
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I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
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IVb)、(
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V)、(
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Vb)、(
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VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)投與正接受或已接受鎮靜劑治療之個體。在一些實施例中，鎮靜劑係丙泊酚或苯并二氮呯。
在一些實施例中，本揭示案包括向有需要之個體投與足以增加血液中之氧飽和之量的本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
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I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
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Vab)、(
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VIa)、(
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VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
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I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
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I-d2b)、(
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VIa)、(
VIb)、(
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VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，血液中之氧飽和係使用脈搏血氧測定法來量測。
在一些實施例中，本揭示案涵蓋治療患者之細胞介素風暴之方法。在一些實施例中，治療細胞介素風暴之方法包括以下步驟：向患者投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
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I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
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Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
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IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀係肺發炎。在一些實施例中，經歷細胞介素風暴之患者患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
12. 呼吸疾患
在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體患有呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫包括急性呼吸窘迫。
在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體可展現一或多個選自由以下組成之群之症狀：氣道高反應性、肺組織發炎、肺過敏及發炎相關之肺部疼痛。
在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體可展現肺組織發炎。在一些實施例中，肺組織發炎係支氣管炎或支氣管擴張症。在一些實施例中，肺組織發炎係肺炎。在一些實施例中，肺炎係呼吸機相關之肺炎或醫院獲得性肺炎。在一些實施例中，肺炎係呼吸機相關之肺炎。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物可減輕患有呼吸疾患之個體之呼吸窘迫之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之呼吸窘迫之進展。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
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XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
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I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
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I-e 3)、(
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I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
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IIb)、(
III)、(
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IVa)、(
IVb)、(
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V)、(
Va)、(
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Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕患有與冠狀病毒相關之疾病之個體之氣道高反應性之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之氣道高反應性之進展。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
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VII)、(
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IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
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I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
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I-b2b)、(
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I-c1a)、(
I-c2a)、(
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I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
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I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
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I-g)、(
I-4)、(
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I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕患有呼吸疾患之個體之肺組織發炎之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之肺組織發炎之進展。在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
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Vab)、(
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IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
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I-3)、(
I-a1)、(
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I-c1a)、(
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I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
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Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
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VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕患有呼吸疾患之個體之肺炎之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之肺炎之進展。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
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I-c1a)、(
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I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
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I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
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I-4)、(
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I-b4a)、(
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X)、(
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III)、(
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V)、(
Va)、(
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VI)、(
VIa)、(
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VII)、(
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IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
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I-b1b)、(
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I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
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IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕患有呼吸疾患之個體之肺過敏之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之肺過敏之進展。
在一些實施例中，向展現呼吸疾患症狀之個體投與本文所述之化合物或醫藥組合物(例如式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥鹽，或包含式(
I)、(
I-1)、(
I-2)、(
I-3)、(
I-a1)、(
I-a2)、(
I-a 3)、(
I-b1a)、(
I-b2a)、(
I-b1b)、(
I-b2b)、(
I-b1c)、(
I-b2c)、(
I-c1a)、(
I-c2a)、(
I-c1b)、(
I-c2b)、(
I-c1c)、(
I-c2c)、(
I-d1a)、(
I-d2a)、(
I-d1b)、(
I-d2b)、(
I-d1c)、(
I-d2c)、(
I-e1)、(
I-e2)、(
I-e 3)、(
I-f)、(
I-g)、(
I-4)、(
I-a4)、(
I-b4a)、(
I-b5a)、(
I-b4b)、(
I-b5b)、(
X)、(
XI)、(
II)、(
IIa)、(
IIb)、(
III)、(
IIIa)、(
IVa)、(
IVb)、(
IVa-I)、(
V)、(
Va)、(
Vb)、(
Vaa)、(
Vab)、(
VI)、(
VIa)、(
VIb)、(
VIaa)、(
VIab)、(
VII)、(
VIII)、(
IX)或(
XII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物)可減輕患有呼吸疾患之個體之發炎相關之肺部疼痛之嚴重程度，或延緩或減緩患有呼吸疾患之個體之發炎相關之肺部疼痛之進展。
在一些實施例中，患有呼吸疾患之個體正經歷或已經歷感染、纖維化、纖維變性發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或氣喘/氣喘相關之發炎之治療。
在一些實施例中，個體展現氣喘之症狀及/或已經診斷患有氣喘。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷氣喘攻擊。
在一些實施例中，個體正經歷或已經歷纖維化或纖維變性發作之治療。在一些實施例中，纖維化係囊性纖維化。
在一些實施例中，呼吸疾患係選自由以下組成之群之疾病或疾患之結果及/或與其相關：囊性纖維化、氣喘、吸煙誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰臟功能不足、由先天性雙側輸精管缺失(CBAVD)引起之男性不孕症、輕度肺病、肺部類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管肺麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如蛋白C缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體儲積症(例如I細胞疾病/假性赫爾勒病(pseudo-Hurler))、黏多糖症、桑/泰-薩二氏病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克納二氏病(Crigler-Najjar type II)、多內分泌病/高胰島素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化酶缺陷、原發性副甲狀腺低能症、黑色素瘤、1型糖基化CDG、先天性甲狀腺高能症、成骨不全症、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、糖尿病尿崩症(DI)、神經生長性DI、神經性DI、夏-馬杜三氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩梅病(Perlizaeus- Merzbacher disease)、神經退化疾病(例如阿茲海默氏病)、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、匹克氏病、若干聚麩醯胺酸神經障礙(例如杭丁頓氏病)、I型脊髓小腦性失調症、脊髓及延髓肌萎縮症、齒狀紅核蒼白球及肌強直性營養不良以及海綿狀腦病(例如遺傳性庫賈氏病(由於普里昂蛋白加工缺陷))、法布裡病(Fabry disease)、斯-史二氏症候群(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、乾眼病或休格倫氏病(Sjogren's disease)。
13. 感染
本揭示案尤其涵蓋患有感染之個體之治療。本揭示案尤其涵蓋患有與感染相關之疾病之個體之治療。在一些實施例中，感染係病毒感染或細菌感染。在一些實施例中，感染係病毒感染。在一些實施例中，感染係細菌感染。
在一些實施例中，病毒感染係選自由以下組成之群之病毒之感染：冠狀病毒、流行性感冒病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢坦病毒(hantavirus)。在一些實施例中，病毒係冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒選自由SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV組成之群。
本揭示案尤其涵蓋患有與冠狀病毒相關之疾病之個體的治療。在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病選自由冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)、嚴重急性呼吸症候群(SARS)及中東呼吸症候群(Middle East respiratory syndrome，MERS)組成之群。在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病選自由COVID-19組成之群。在一些實施例中，冠狀病毒選自由SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及2012-nCoV組成之群。在一些實施例中，冠狀病毒係SARS-CoV-2。
在一些實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群之細菌之感染：肺炎鏈球菌(
Streptococcus pneumoniae)、肺炎披衣菌(
Chlamydia pneumoniae)、金黃色葡萄球菌(
Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(
Pseudomonas aeruginosa)及流感嗜血桿菌(
Haemophilus influenzae)。在一些實施例中，金黃色葡萄球菌係甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌。
IV. 實例
為可更全面地理解本文所述之本發明，闡釋以下實例。提供本申請案中所述之合成及生物實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範圍。
材料及方法
本文所提供之化合物可使用以下一般方法及程序自可容易獲得之起始材料製備。應瞭解，除非另有說明，否則在給出典型或較佳製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用具體反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化來確定。
另外，如熟習此項技術者將明瞭，習用保護基團可為防止某些官能基經歷不期望反應所必需。適用於特定官能基之保護基團以及適用於保護及去保護之條件的選擇為此項技術中所熟知。舉例而言，多種保護基團及其引入及去除闡述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley, New York, 1991及其中引用之參考文獻中。
本文所提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括((但不限於))重結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。以下方案詳細地呈現本文已列出之代表性氧化固醇之製備。本文所提供之化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始材料及試劑製備。可用於分離/純化本文所提供之鏡像異構物/非鏡像異構物之例示性手性管柱包括(但不限於) ChiralPak® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
本文所報告之
1 H-NMR(例如對於δ (ppm)為約0.5 ppm至約4 ppm之間之區域)應理解為化合物之NMR譜(例如例示性峰積分)之例示性解釋。
LC-ELSD/MS ：(移動相：1.5ML/4L TFA於水中(溶劑A)及0.75ML/4L TFA於乙腈中(溶劑B)，使用溶析梯度30%-90% (溶劑B)，經0.9分鐘，且在90%下保持0.6分鐘，流量為1.2 ml/min；管柱：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 um；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA & ELSD。
縮寫 ：CAN：乙腈；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯；EDCI：鹽酸N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺，PE：石油醚；THF：四氫呋喃；m-CPBA：間氯過氧苯甲酸；NBS：N-溴琥珀醯亞胺；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；FA：甲酸；Me
3SIO：三甲基碘化亞砜；EtMgBr：乙基溴化鎂；BH
3：硼烷；PCC：氯鉻酸吡啶鎓。
實例編號 1 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 69). 
向
A93(77 mg, 0.22 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加5-溴吡嗪-2-甲腈(40.7 mg, 0.22 mmol)、XantPhos (12.8 mg, 0.022 mmol)及Cs
2CO
3(85.0 mg, 0.44 mmol)。將混合物用氮脫氣2 min，然後添加Pd
2(dba)
3(41.1 mg, 0.045 mmol)且將反應混合物在115℃下加熱16小時。將混合物傾倒至水(8 mL)中，然後用EtOAc (2 × 8 mL)萃取。用鹽水(8 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急速管柱(0-75% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
69(25 mg，粗製物)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm*10 µm)；條件0.1% NH
3H
2O EtOH)進一步純化以獲得
69(14.9 mg, 59.8%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.57-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 7H), 1.34 (br s, 19H), 0.95 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
38N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.4。
實例編號 2 ：合成 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡啶 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 70). 
合成 70.2
在0℃下，將溴(2.89 g, 18.1 mmol)緩慢添加至NaOH水溶液(28.6 ml, 2.5 M, 71.6 mmol)中，且將混合物在RT下攪拌30 min。將所得黃色溶液緩慢添加至
70.1(2 g, 5.51 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在RT下再攪拌16小時。添加HCl水溶液(1 M)以將pH調節至6且形成白色沈澱物。將固體過濾且用水(3 × 20 mL)洗滌，然後在真空下乾燥以提供
70.2(1.6 g，粗製物)。
合成 70.3
向
70.2(550 mg, 1.50 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.14 g, 3.0 mmol)及DIPEA (775 mg, 6.00 mmol)。將黃色懸浮液在RT下攪拌20 min，然後添加NH
4Cl (320 mg, 6.00 mmol)。將反應混合物在RT下再攪拌16小時且然後傾倒至水(50 mL)中。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取懸浮液且用水(3 × 50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，並濃縮。藉由急速管柱(30%-100% EtOAc於PE中)純化殘餘物以提供
70.3(340 mg, 62.3%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H5.50-5.15 (m, 2H), 3.40 (s, 5H), 2.26-2.02 (m, 4H), 1.99-1.64 (m, 10H), 1.63-1.33 (m, 10H), 1.26 (br d,
J= 7.0 Hz, 8H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
最終步驟係以與實例69相似之方式實施。
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.53 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.73-2.56 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.05-1.67 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 9H), 1.33-1.15 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
28H
40N
3O
3[M+H]
+之MS ESI計算值466.3，實驗值466.3。
實例編號 3 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡啶 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 71). 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.53 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.69 (s, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 2.05-1.67 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.33-1.02 (m, 7H), 0.73 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
38N
3O
3[M+H]
+之MS ESI計算值452.3，實驗值452.3。
實例編號 4 ：合成 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 72). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 2.03-1.67 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.33-1.15 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值467.3，實驗值467.3。
實例編號 5 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 7 3) . 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.68 (brs, 1H), 2.45-2.21 (m, 2H), 2.03-1.67 (m, 8H), 1.51-1.33 (m, 7H), 1.33-1.05 (m, 7H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
37N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值453.3，實驗值453.3。
實例編號 6 ：合成 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -10,13- 二甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 74). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 2.45-2.21 (m, 2H), 2.03-1.67 (m, 8H), 1.51-1.33 (m, 11H), 1.33-0.95 (m, 10H), 0.95-0.91 (m, 3H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
28H
39N
4O [M-H
2O+H]
+之MS ESI計算值447.3，實驗值447.3。
實例編號 7 ：合成 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 75). 
合成 75.2
在0℃下，將溴(848 mg, 0.271 mL, 5.31 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之NaOH水溶液(5.30 mL, 4 M, 21.2 mmol)中，且將溶液在RT下攪拌30 min。用二噁烷(2 mL)稀釋溶液，然後緩慢添加至
75.1(200 mg, 0.531 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(1.5 mL)中之攪拌溶液中。在RT下攪拌16小時後，用飽和Na
2S
2O
3水溶液(1.5 mL)淬滅反應且混合物在80℃下加熱直至固體材料溶解。將溶液冷卻至0℃且用HCl (3 N)酸化以獲得白色沈澱物。將固體過濾且用水(3 × 20 mL)洗滌，然後在真空下乾燥以獲得
75.2(380 mg，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.96-1.30 (m, 14H), 1.26-1.10 (m, 11H), 1.03-0.90 (m, 4H), 0.71 (s, 3H)。
合成 75.3
向
75.2(200 mg, 0.528 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (300 mg, 0.792 mmol)及DIPEA (545 mg, 4.22 mmol)。將黃色懸浮液在RT下攪拌15 min。然後添加NH
4Cl (112 mg, 2.11 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌10小時。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用3% LiCl水溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥有機溶液，過濾，並濃縮以提供
75.3(300 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。
合成 75
將5-溴吡嗪-2-甲腈(146.0 mg, 0.794 mmol)、
75.3(150 mg, 0.397 mmol)、Xantphos (22.9 mg, 0.0397 mmol)及Cs
2CO
3(258 mg, 0.794 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物用氮脫氣2 min。添加Pd
2(dba)
3(36.3 mg, 0.0397 mmol)且將懸浮液在115℃下攪拌16小時。將混合物過濾，且用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由急速管柱(0-50% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得粗
75，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm*5 µm)，條件：0.1% NH
3H
2O EtOH，開始B：45，結束B：45)進一步純化以獲得
75(45.3 mg, 23.7%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.54 (d,
J= 7.03 Hz, 2H), 3.42 (d,
J= 11.54 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.03-1.67 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.33-1.05 (m, 9H)s, 0.94 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
28H
41N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值481.3，實驗值481.3。
實例編號 8 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -5- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 76). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.12 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.54 (q,
J= 6.96 Hz, 2H), 3.43 (q,
J= 9.26 Hz, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H), 1.97-1.56 (m, 12H), 1.51-1.03 (m, 14H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
37N
4O
2[M-H
2O+H]
+之MS ESI計算值449.3，實驗值449.3。
實例編號 9 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 77). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.53 (q,
J= 7.00 Hz, 2H), 3.43 (q,
J= 9.26 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.56 (m, 6H), 1.51-1.25 (m, 11H), 1.25-1.02 (m, 7H), 0.73 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值467.3，實驗值467.3。
實例編號 10 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 78). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.66 (d,
J= 5.77 Hz, 1H), 8.37 (d,
J= 5.77 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.54 (q,
J= 7.00 Hz, 2H), 3.43 (q,
J= 9.26 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.51-1.25 (m, 10H), 1.25-1.02 (m, 8H), 0.72 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值467.3，實驗值467.3。
實例編號 11 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(4- 氰基嘧啶 -2- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 79). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.85 (d,
J= 4.88 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.31 (d,
J= 4.88 Hz, 1H), 3.53 (q,
J= 7.00 Hz, 2H), 3.43 (q,
J= 9.26 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.53-2.25 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.51-1.03 (m, 18H), 0.78 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值467.3，實驗值467.3。
實例編號 12 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 81). 
1 H NMR(400MHz, CDCl
3) δ
H8.26 (dd,
J= 4.0, 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 6H), 1.42-1.33 (m, 8H), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.17-1.03 (m, 3H), 0.95 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
40FN
2O
2[M+H]
+之MS ESI計算值443.3，實驗值443.3。
實例編號 13 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基嘧啶 -2- 基 )-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 82). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.53 (q,
J= 6.96 Hz, 2H), 3.43 (q,
J= 9.26 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.03-1.67 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 11H), 1.33-1.05 (m, 7H), 0.77 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值467.3，實驗值467.3。
實例編號 14 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 8 3) . 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.41 (t,
J=9.2 Hz, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.92-1.53 (m, 12H), 1.50-1.30 (m, 12H), 1.27-1.04 (m, 4H), 0.94 (t,
J=7.2 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.3。
實例編號 15 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 84). 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.90 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 8.58 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 2.39 (t,
J=9.2 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 10H), 1.53-1.32 (m, 11H), 1.31-1.02 (m, 7H), 0.94 (t,
J=7.2 Hz, 1H), 0.73 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.3。
實例編號 16 ：合成 (2S,3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-3- 羥基 -2,3,13- 三甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 85). 
合成 85.2
在0℃下，將溴(0.920 ml, 2.87 g, 18.0 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之NaOH水溶液(24.0 ml, 2.5 M, 60.0 mmol)中。在RT下攪拌30 min後，將黃色溶液緩慢添加至
85.1(2 g, 6.01 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中。在RT下攪拌16小時後，用NaHCO
3水溶液(20 mL)淬滅反應且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以提供
85.2(1.9 g，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H2.45-2.37 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.83-1.56 (m, 10H), 1.56-1.15 (m, 12H), 1.15-0.95 (m, 8H), 0.88 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H)。
合成 85.3
向
85.2(1.9 g, 5.68 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (4.29 g, 11.3 mmol)及DIPEA (3.94 ml, 22.7 mmol)。在RT下攪拌30 min後，添加NH
4Cl (1.21 g, 22.7 mmol)且將混合物再攪拌16小時。用EtOAc (100 mL)稀釋混合物且連續用水(50 mL)、3% LiCl水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥有機溶液，過濾並濃縮。藉由急速管柱(30%-100% EtOAc於PE中)純化殘餘物以提供
85.3(900 mg，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ H5.55-5.19 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 2H), 1.97 (br d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 3H), 1.36-1.22 (m, 5H), 1.21-1.02 (m, 9H), 0.88 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
合成 85
將5-溴吡嗪-2-甲腈(164 mg, 0.898 mmol)、
85.3(150 mg, 0.449 mmol)、XantPhos (25.9 mg, 0.0449 mmol)及Cs
2CO
3(292mg, 0.898 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物用N
2脫氣2 min，然後添加Pd
2(dba)
3(41.1 mg, 0.0449 mmol)。在115℃下攪拌16小時後，將混合物冷卻至RT且用二噁烷(20 mL)稀釋。將懸浮液過濾，並濃縮濾液。藉由急速管柱(0-20% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得粗產物(100 mg，粗製物)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm*5 µm)；條件：0.1% NH
3H
2O IPA；開始B：35%；結束B：35%)進一步純化以提供
85(21.2 mg, 11%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.58 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd,
J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H), 1.98 (br d,
J= 11.3 Hz, 1H), 1.86-1.56 (m, 5H), 1.56-1.26 (m, 11H), 1.26-1.10 (m, 8H), 0.89 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
38N
3O
2[M+H]
+之MS ESI計算值436.3，實驗值436.3。
實例編號 17 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -5- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 86). 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.13 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.03-1.70 (m, 7H), 1.58 (s, 7H), 1.44-1.24 (m, 10H), 1.20-1.04 (m, 3H), 0.95 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
37N
4O
[M-H
2O+H]
+之MS ESI計算值433.3，實驗值433.3。
實例編號 18 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 87). 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.67 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.56 (br s, 9H), 1.41-1.26 (m, 9H), 1.21-1.02 (m, 3H), 0.95 (t,
J= 7.3 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.3。
實例編號 19 ：合成 (2S,3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -2,3,13- 三甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 88). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3)
δ H9.67 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H), 2.04-1.56 (m, 7H), 1.56-1.25 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 11H), 0.88 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
37N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值437.3，實驗值437.3。
實例編號 20 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -5- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 89). 
1 H NMR(400MHz, CDCl
3) δ
H9.11 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 5H), 2.70 (brs, 1H), 2.45-2.18 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.55-1.09 (m, 14H), 0.75 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
35N
4O
2[M-H
2O+H]
+之MS ESI計算值435.3，實驗值435.3。
實例編號 21 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5- 氰基嘧啶 -2- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 90). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.85 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 2.52 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 4H), 1.41-1.24 (m, 10H), 1.19-1.04 (m, 3H), 0.95 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.3。
實例編號 22 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(2- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 91). 
1 H NMR(400MHz, CDCl
3) δ
H8.67 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.48-3.34 (m, 5H), 2.67 (s, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.55-1.19 (m, 12H), 1.19-1.02 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度95%，針對C
26H
37N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值453.3，實驗值453.3。
實例編號 23 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(4- 氰基嘧啶 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 92). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.85 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 6H), 1.59(s, 2H), 1.53-1.35 (m, 7H), 1.32-1.03 (m, 6H), 0.79 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
37N
4O
3[M+H]
+之MS ESI計算值453.3，實驗值453.3。
實例編號 24 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(4- 氰基嘧啶 -2- 基 )-3- 羥基 -13- 甲基 -3- 丙基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 9 3) . 
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.54 (d,
J=4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 (d,
J=4.8 Hz, 1H), 2.48 (t,
J=8.8 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 8H), 1.53-1.32 (m, 12H), 1.30-1.02 (m, 8H), 0.93 (t,
J=7.6 Hz, 1H), 0.78 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
27H
39N
4O
2[M+H]
+之MS ESI計算值451.3，實驗值451.3。
實例編號 25 ： 合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基嘧啶 -4- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基 十六 氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 94). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H8.84 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 8.51 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.49-3.23 (m, 5H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.92 (br d,
J= 12.3 Hz, 1H), 1.85-1.64 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.43-1.14 (m, 10H), 1.13-0.94 (m, 3H), 0.66 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
37N
4O
3[M +H]
+之MS ESI計算值453.3，實驗值453.3。
實例編號 26 ：合成 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(6- 氰基吡嗪 -2- 基 )-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [a] 菲 -17- 甲醯胺 ( 化合物編號 95). 
1H NMR
(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.50-3.32 (m, 5H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.51-1.35 (m, 8H), 1.34-1.03 (m, 7H), 0.76 (s, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
26H
37N
4O
3[M +H]
+之MS ESI計算值453.3，實驗值453.3。
實例編號 27 ：合成 (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- 羥基 -8,12a- 二甲基 -N- 苯基十八氫䓛 -1- 甲醯胺 ( 化合物編號 98). 
合成 98.2
在0℃下，將溴(573 mg, 3.59 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之NaOH水溶液(4.76 mL, 3 M, 14.3 mmol)中。將混合物在RT下攪拌30 min，然後用二噁烷(1.5 mL)稀釋。將所得溶液緩慢添加至
98.1(400 mg, 1.20 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(1.5 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下再攪拌16小時，然後用Na
2S
2O
3水溶液(20 mL)淬滅。將混合物在80℃下加熱直至固體材料溶解。用HCl (3 N, 10 mL)將溶液酸化，獲得黃色沈澱物。將固體過濾且用水(3 × 100 mL)洗滌，然後在真空下乾燥以獲得白色固體，將其藉由急速管柱(0-15% EtOAc於PE中)進一步純化以獲得
98.2(250 mg, 62%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.76-3.74 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.90-1.61 (m, 15H), 1.55-1.28 (m, 8H), 1.26 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92-0.81 (m, 3H)。
合成 98
向
98.2(50 mg, 0.149 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HATU (84.7 mg, 0.223 mmol)及Et
3N (75.3 mg, 0.745 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。添加苯胺(22.1 mg, 0.238 mmol)且將混合物在RT下再攪拌16小時。將反應將混合物傾倒至水(20 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 µm；條件：水(0.05% HCl)-ACN；梯度70%-100%B；梯度時間(min)：10)純化殘餘物以提供
98(11 mg, 18%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H7.51-7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 13H), 1.53-1.28 (m, 7H), 1.27 (s, 3H), 1.25-1.05 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.89 (m, 4H)。
LCMS純度99%，針對C
27H
40NO
2[M+H]
+之MS ESI計算值410.3，實驗值410.3。
實例編號 28 ： 合成 (1S,4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-10a- 乙基 -8- 羥基 -8,12a- 二甲基 -N- 苯基十八氫䓛 -1- 甲醯胺 ( 化合物編號 99). 
合成 99.2
在0℃下，向2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(96 g, 436 mmol)於甲苯(218 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe
3(109 mL, 2 M於甲苯中，218 mmol)。將混合物在RT下攪拌1小時且直接作為MAD溶液使用。將剛剛製備之MAD溶液(325 mL, 218 mmol, 0.67 M)冷卻至-70℃，然後逐滴添加至
99.1(30.0 g, 99.1 mmol，報導於WO2019/126741中)於DCM (100 mL)中之經冷卻(-70℃)且攪拌之溶液中。在-70℃下攪拌1小時後，逐滴添加MeMgBr (72.6 mL, 3M於乙醚中，218 mmol)且將所得溶液在-70℃下再攪拌1小時。將反應混合物傾倒至飽和檸檬酸水溶液(1000 mL)中，然後在10℃以下攪拌10 min。用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取懸浮液且用鹽水(2 × 1000 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，並濃縮。藉由管柱層析(0-30% EtOAc於PE中)純化殘餘物以提供
99.2(25 g，不純)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H2.43 (dd,
J=8.5, 19.3 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.85-1.59 (m, 10H), 1.50-1.15 (m, 14H), 0.84 (s, 3H), 0.81 (t,
J=7.5 Hz, 3H)。
合成 99.3
將冷卻的(-78℃) LDA溶液(172.5 mL, 2 M於己烷/THF中，345 mmol)添加至
99.2(22 g, 69.0 mmol)及二偶氮乙酸乙酯(38.1 mL, 345 mmol)於THF (1000 mL)中之經冷卻(-78℃)且攪拌之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然後用HOAc (39.4 mL, 690 mmol)於THF (200 mL)中之溶液淬滅。將混合物升溫至RT且攪拌16小時。添加水(1000 mL)且用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取懸浮液。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2SO
4乾燥，並濃縮。藉由管柱(0-20% EtOAc於PE中)純化所得黑色油狀物以獲得
99.3(25 g，不純)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H4.28-4.05 (m, 4H), 2.18-1.56 (m, 13H), 1.54-1.01 (m, 17H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (t,
J=7.4 Hz, 3H)。
合成 99.4
向
99.3(25 g, 57.7 mmol)於DME (250 mL)中之溶液中一次性添加Rh
2(OAc)
4(255 mg, 0.577 mmol)。在RT下攪拌18小時後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得
99.4(22 g，粗製物)，其直接用於下一步驟中。
合成 99.5
向
99.4(22 g, 54.3 mmol)於MeOH (220 mL)中之溶液中添加KOH (18.2 g, 325 mmol)。在65℃下攪拌1小時後，將反應物冷卻且傾倒至鹽水(200 mL)中。用DCM (3 × 200 mL)萃取懸浮液並用HCl (1 M, 200 mL)、飽和NaHCO
3(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，然後濃縮。藉由急速管柱(0-20% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
99.5(12 g, 67%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H2.61 (dt,
J=6.9, 14.0 Hz, 1H), 2.19 (br d,
J=15.3 Hz, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.56-1.15 (m, 18H), 1.10-1.00 (m, 4H), 0.79 (t,
J=7.5 Hz, 3H)。
LCMS純度99%，針對C
22H
35O
[M-H
2O+H]
+之MS ESI計算值315.3，實驗值315.3。
合成 99.6
向MePPh
3Br (34.2 g, 96.0 mol)於THF (100 mL)中之溶液中添加t-BuOK (10.7 g, 96.0 mol)。將所得混合物在50℃下攪拌30 min，然後添加小份
99.5(8.00 g, 24.0 mol)。在50℃下再攪拌1小時後，用飽和NH
4Cl水溶液(100 mL)淬滅反應。分離各層，且用EtOAc (50 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，然後濃縮。藉由在回流下與用MeOH/H
2O (1:1, 600 mL)研磨純化殘餘物以獲得
99.6(7.4 g，不純)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H4.57 (d,
J=14.0 Hz, 2H), 2.32 (br d,
J=5.0 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95-1.56 (m, 8H), 1.56-1.14 (m, 19H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.78 (t,
J=7.5 Hz, 3H)。
合成 99.7
向
99.6(7.20 g, 21.7 mmol)於無水THF (80 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(13.1 g, 54.2 mmol)。且將混合物在RT下攪拌1小時。將反應冷卻至0℃，然後用EtOH (7.57 mL, 130 mmol)淬滅。添加NaOH (26 mL, 5M, 130 mmol)且將混合物冷卻至-15℃。逐滴添加H
2O
2(13 mL, 30%於水中，130 mmol)，同時將內部溫度保持在10℃以下。在10℃下攪拌30 min後，將反應混合物升溫至60℃且再攪拌1小時。冷卻至RT後，將混合物傾倒至水(100 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。用鹽水(2 × 100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱(0-30% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
99.7(2.4 g, 32.1%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.84 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.85-1.56 (m, 12H), 1.56-1.00 (m, 19H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。
LCMS純度99%，針對C
23H
37[M-2H
2O+H]
+之MS ESI計算值313.3，實驗值313.3。
合成 99.8
向
99.7(600 mg, 1.72 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁試劑(1.45 g, 3.44 mmol)。在RT下攪拌30 min後，添加NaHCO
3水溶液(10 mL)及Na
2S
2O
3(10 mL)。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得懸浮液。用Na
2S
2O
3水溶液(10 mL)及鹽水(2 × 20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
99.8(620 mg，粗製物)。
合成 99.9
在0℃下，向
99.8(200 mg, 0.577 mmol)於丙酮(10 mL)及2-甲基-2-丁烯(3 mL)中之溶液中逐滴添加NaH
2PO
4(345 mg, 2.88 mmol)及NaClO
2(260 mg, 2.88 mmol)於水(6 mL)中之混合物。在RT下攪拌2小時後，將反應物傾倒至水(20 mL)中且過濾。用水(50 mL)洗滌濾餅以提供
99.9(170 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。
合成 99
向
99.9(150 mg, 0.413 mmol)及DIPEA (158 mg, 1.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (235 mg, 0.619 mmol)。將混合物在RT下攪拌10 min，且添加苯胺(57.6 mg, 0.619 mmol)。在RT下攪拌16小時後，將混合物傾倒至水(20 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(2 × 20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由HPLC (管柱Xtimate C18 150*25 mm*5 µm；條件水(0.225% FA)-ACN，開始B 90；結束B 90，梯度時間(min) 8.5；100%B保持時間(min) 0，流量(ml/min) 25；注射8)純化殘餘物以提供
99(12 mg, 7%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H7.50 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 2.03-1.56 (m, 13H), 1.56-1.05 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 7H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
LCMS純度99%，針對C
29H
44NO
2[M+H]
+之MS ESI計算值438.3，實驗值438.3。
實例編號 29 ：合成 (4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-N-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-8-( 乙氧基甲基 )-10a- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基 十八氫 䓛 -1- 甲醯胺 ( 化合物編號 100) 及 (1S,4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-N-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-8-( 乙氧基甲基 )-10a- 乙基 -8- 羥基 -12a- 甲基 十八氫 䓛 -1- 甲醯胺 ( 化合物編號 101). 
合成 100.2
在0℃下，向三甲基碘化鋶(40.6 g, 199 mmol)於DMSO/THF (150 mL/150 mL)中之懸浮液中添加小份NaH (7.94 g, 199 mmol)。將混合物在RT下攪拌1小時，然後添加至
100.1(62 g, 148 mmol，報導於WO2019/126741中)於DMSO (150 mL/150 mL)中之冷卻(0℃)溶液中。在RT下攪拌16小時後，用水(1000 mL)淬滅混合物，用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。用水(550 mL)、鹽水(550 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
100.2(66 g，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.77-3.53 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20-1.15 (m, 16H), 1.14-1.00 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 14H), 0.04-0.03 (m, 6H)。
合成 100.3
向EtONa (26 g, 650 mmol)於乙醇(500 mL)中之攪拌溶液中添加
100.2(62 g, 143 mmol)。在80℃下攪拌4小時後，在真空下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(600 mL)中，用水(2 × 300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(15% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.3(29 g，不純)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.77 (d,
J= 9.6Hz, 1H), 3.55-3.35 (m, 6H), 2.70 (s, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.95-1.68 (m, 8H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.33-1.05 (m, 8H), 0.96-0.60 (m, 12H), 0.04-0.03 (m, 6H)。
合成 100.4
在-78℃下，向
100.3(19 g, 39.6 mmol)及二偶氮乙酸乙酯(50.1 g, 396 mmol)於THF (600 mL)中之攪拌溶液中添加LDA (198 mL, 2.0 M, 396 mmol)。在-78℃下攪拌3小時後，添加飽和NH
4Cl水溶液(500 mL)且將混合物升溫至RT。用EtOAc (3 × 400 mL)萃取所得懸浮液且用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，並濃縮。藉由急速管柱(10% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.4(12 g, 51%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H4.70 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.77 (d,
J= 9.2Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 5H), 2.77 (s, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.45-1.38 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.22-1.18 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 5H), 0.89-0.88 (m, 9H), 0.80-0.78 (m, 4H), 0.04-0.03 (m, 6H)。
合成 100.5
向
100.4(12 g, 20.2 mmol)於DME (200 mL)中之溶液中添加Rh
2(OAc)
4(200 mg, 0.45 mmol)。在RT下攪拌16小時後，用乙酸乙酯(400 mL)稀釋反應混合物。用水(2 × 300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌深色溶液，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
100.5(10.9 g, 96%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H12.41 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 6H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 13H), 1.48-1.21 (m, 11H), 1.18-1.02 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.04-0.03 (m, 6H)。
合成 100.6
向
100.5(10.9 g, 19.2 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加KOH (6.45 g, 115 mmol)。在70℃攪拌2小時後，用水(200 mL)淬滅反應，然後用DCM (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
100.6(9.8 g，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.75 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.54-3.31 (m, 5H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 6H), 1.60-1.25 (m, 15H), 1.21-1.17 (m, 3H), 1.15-1.05 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.04-0.03 (m, 6H)。
合成 100.7
向
100.6(8.8 g, 17.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，35.6 mL, 35.6 mmol)。在40℃下攪拌16小時後，用飽和NH
4Cl (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱(20%-50% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.7(6.0 g, 89%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.87 (d,
J= 10.4 Hz, 1H), 3.58-3.38 (m, 5H), 2.85-2.53 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.57-1.40 (m, 6H), 1.39-1.16 (m, 7H), 1.15-1.01 (m, 5H)。
合成 100.8
向
100.7(5 g, 13.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加小份戴斯馬丁試劑(8.35 g, 19.7 mmol)。在RT下攪拌30 min後，用飽和NaHCO
3(150 mL)及飽和Na
2S
2O
3(150 mL)之混合物淬滅反應。用DCM (2 × 150 mL)萃取所得懸浮液且用飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(5%-10% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.8(2.2 g, 40%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H9.62 (s, 1H), 3.61-3.36 (m, 4H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 11H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 4H), 1.34-1.00 (m, 10H)。
合成 100.9
向Ph
3PMeBr (1.24 g, 3.49 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (391 mg, 3.49 mmol)。在RT下攪拌30 min後，將黃色溶液逐滴添加至
100.8(1.2 g, 3.18 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。在RT下再攪拌24小時後，用飽和NH
4Cl (20 mL)淬滅反應且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(10%-20% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.9(940 mg, 78.6%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H6.39-6.20 (m, 1H), 5.11-4.94 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.22-1.79 (m, 9H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.36-1.07 (m, 9H), 1.02 (s, 3H)。
合成 100.10
向
100.9(940 mg, 2.50 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (dry, 100 mg)。將混合物脫氣且用H
2吹掃三次，然後在RT下在H
2氣球下攪拌24小時。將反應混合物過濾，且用THF (2 × 10 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之有機層以獲得
100.10(930 mg，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.57-3.50 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.58 (m, 9H), 1.57-1.31 (m, 9H), 1.29-1.11 (m, 8H), 1.11-1.00 (m, 4H), 0.77 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
合成 100.11
向Ph
3PMeBr (1.75 g, 4.92 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (552 mg, 4.92 mmol)。將混合物在RT下攪拌30 min且添加
100.10(930 mg, 2.46 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在45℃下攪拌16小時後，用飽和NH
4Cl (20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析(1%-2% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.11(900 mg, 97.5%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H4.56 (d,
J= 14.4 Hz, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.57-1.31 (m, 8H), 1.30-1.14 (m, 8H), 1.13s-0.89 (m, 6H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
合成 100.12
向
100.11(900 mg, 2.40 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(876 mg, 3.59 mmol)且將混合物逐步加熱至45℃。在45℃下攪拌16小時後，將反應混合物冷卻至0℃，然後連續逐滴添加NaOH水溶液(15%、6.36 mL, 23.9 mmol)及H
2O
2(30%、2.70 mL, 23.9 mmol)。添加後，將混合物在RT下攪拌16小時，然後傾倒至飽和Na
2S
2O
3(20 mL)中。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取懸浮液且用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(10%-30% EtOAc於PE中)純化殘餘物以獲得
100.12(700 mg, 74%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.95-3.81 (m, 1H), 3.72-3.22 (m, 5H), 1.97-1.58 (m, 9H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 5H), 1.29-0.97 (m, 12H), 0.97-0.68 (m, 8H)。
合成 100.13
向
100.12(700 mg, 1.78 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁試劑(1.50 g, 3.56 mmol)。在RT下攪拌30 min後，用飽和NaHCO
3(50 mL)及飽和Na
2S
2O
3(20 mL)之混合物淬滅混合物。用DCM (2 × 30 mL)萃取懸浮液且用飽和鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
100.13(1 g，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H10.15-9.71 (m, 1H), 3.70-3.35 (m, 4H), 2.29-1.80 (m, 5H), 1.79-1.59 (m, 7H), 1.57-1.47 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, 6H), 1.28-1.10 (m, 7H), 1.09-0.83 (m, 6H), 0.81-0.70 (m, 3H)。
合成 100.14
在0℃下，將NaClO
2(1.15 g, 12.8 mmol)及NaH
2PO
3(1.33 g, 12.8 mmol)於水(10 mL)中之溶液逐滴添加至
100.13(1 g, 2.56 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.79 g, 25.6 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液中。在RT下攪拌16小時後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。連續用飽和Na
2S
2O
3(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
100.14(1 g，粗製物)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H3.58-3.49 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 8H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H), 1.34-1.09 (m, 13H), 1.07-0.86 (m, 6H), 0.75 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
合成 101
將
100.14(400 mg, 0.983 mmol)及EDCI (563 mg, 2.94 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在RT下攪拌30 min。添加1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(163 mg, 1.47 mmol)且將混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮以獲得
101(100 mg，粗製物)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm*5 µm)，條件：0.1% NH
3H
2O IPA，開始B：20%，結束B：20，流量(ml/min)：50，注射：150)純化以提供
101(38.7 mg, 7.9%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H7.75-7.49 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98-1.79 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 10H), 1.41-1.30 (m, 4H), 1.28-1.07 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.74-0.60 (m, 3H)。
LC-ELSD/MS純度99%，針對C
30H
50N
3O
3[M+H]
+之MS ESI計算值500.3，實驗值500.4。
合成 100
將
100.14(400 mg, 0.983 mmol)及EDCI (563 mg, 2.94 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在RT下攪拌30 min。添加1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(163 mg, 1.47 mmol)且將混合物在60℃下攪拌18小時。冷卻後，添加水(20 mL)且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取懸浮液。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱(0-100%)純化殘餘物以獲得
100(160 mg，不純)，將其藉由SFC (條件：0.1% NH
3H
2O EtOH，開始B 15%，結束B 15%，流量(ml/min) 60，注射90)進一步純化以獲得
100(26.6 mg, 5.5%)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3) δ
H6.89 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 4H), 2.76 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.76-1.47 (m, 10H), 1.46-1.10 (m, 14H), 1.05-0.86 (m, 6H), 0.74 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
LC-ELSD/MS純度100%，針對C
30H
50N
3O
3[M+H]
+之MS ESI計算值500.3，實驗值500.4。
實例 30 ：分析 類固醇之 TBPS 結合之抑制
已闡述在5 mM GABA存在下使用大鼠腦皮質膜之[
35S]-二環硫代磷酸第三丁基酯(TBPS)結合分析(Gee等人，
J. Pharmacol. Exp. Ther.1987,
241, 346-353；Hawkinson等人，
Mol. Pharmacol.1994,
46, 977-985；Lewin, A.H等人，
Mol. Pharmacol.1989,
35, 189-194)。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat) (200-250 g)之斷頭術後快速地去除皮質。使用玻璃/鐵氟龍(teflon)均質器將皮質在10體積之冰冷0.32 M蔗糖中均質化且在4℃下以1500 ×
g離心10 min。將所得上清液在4℃下以10,000 ×
g離心20 min以獲得P2沈澱物。將P2沈澱物重懸浮於200 mM NaCl/50 mM磷酸Na-K (pH 7.4)緩衝液中且在4℃下以10,000 ×
g離心10 min。將此洗滌程序重複兩次且將沈澱物重懸浮於10體積緩衝液中。將膜懸浮液之等份試樣(100 mL)與3 nM [
35S]-TBPS及測試藥物溶解於二甲亞碸(DMSO)中之5 mL等份試樣(最終0.5%)在5 mM GABA存在下一起培育。使用緩衝液使培育之最終體積為1.0 mL。在2 mM未經標記之TBPS存在下測定非特異性結合且介於15%至25%範圍內。在室溫下培育90 min後，使用細胞收穫器(Brandel)經由玻璃纖維過濾器(Schleicher and Schuell編號32)過濾來終止分析，且用冰冷緩衝液沖洗三次。藉由液體閃爍譜量測過濾器結合之放射性。使用Prism (GraphPad)進行針對每一濃度平均化之每一藥物之總體數據之非線性曲線擬合。若藉由F-測試平方和顯著較低，則將數據擬合至部分而非完全抑制模型。類似地，若藉由F-測試平方和顯著較低，則將數據擬合至兩組分而非單組分抑制模型。使用用於總體數據之相同模型測定個別實驗之產生特異性結合之50%抑制之測試化合物濃度(IC
50)及最大抑制程度(I
max)，且然後計算個別實驗之平均值± SEM.。苦毒素(picrotoxin)用作該等研究之陽性對照，此乃因其已展示穩健地抑制TBPS結合。
多種化合物經篩選或可經篩選以測定其作為活體外[
35S]-TBPS結合之調節劑之潛能。該等分析係根據上文或可根據上文實施。
在下表2中，A指示TBPS IC
50(µM) ＜ 0.1 µM，B指示TBPS IC
50(µM)為0.1 µM至＜ 1 µM，C指示TBPS IC
50(µM) ≥ 1.0 µM。
表2：TBPS分析數據。
等效內容及範圍
在申請專利範圍中，除非上下文明確指示相反含義或其他含義，否則諸如「一(a、an)」及「該」之冠詞可意指一者或一者以上。除非上下文明確指示相反含義或其他含義，否則若一個、一個以上或所有群組成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關，則認為其符合在群組之一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述。本發明包括恰好只有一個群組成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。本發明包括一個以上或所有群組成員存在於、用於或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。
此外，本發明涵蓋所有變化形式、組合及排列，其中將一或多個來自一或多個所列申請專利範圍之限制、要素、分句及描述性術語引入另一申請專利範圍中。舉例而言，依賴於另一申請專利範圍之任一申請專利範圍可經修改以包括一或多個在依賴於相同基礎申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中發現之限制。倘若以清單形式(例如，以馬庫西(Markush)群組格式)呈現要素，則亦揭示每一要素亞組，且可自該群組移除任何要素。應理解，一般而言，若稱本發明或本發明之態樣包含具體要素及/或特徵，則本發明之某些實施例或本發明之態樣係由此類要素及/或特徵組成或基本上由其組成。出於簡潔之目的，在本文中不用同樣的話明確闡釋彼等實施例。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放的且容許包括其他要素或步驟。倘若給定範圍，則包括終點。此外，除非上下文及熟習此項技術者之理解另有指示或其他含義較明顯，否則除非上下文另外明確指示，否則表述為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內的任何特定值或子範圍，精確到該範圍下限單位之十分之一。
本申請案參考各個授權專利、公開專利申請案、雜誌論文及其他出版物，其皆以引用方式併入本文中。若在所併入之任一參考文獻與本說明書之間有衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明在先前技術內之任何具體實施例可明確自任一或多個申請專利範圍中排除。此乃因認為此類實施例為熟習此項技術者已知，即使本文中未明確闡釋排除仍可將其排除。可出於任何原因，無論是否與先前技術之存在相關，自任何申請專利範圍排除本發明之任何具體實施例。
其他實施例
熟習此項技術者僅使用常規實驗即可瞭解或能夠確定本文所述特定實施例之許多等效內容。本文所述本發明實施例之範圍不欲受限於上述說明書，而是如所附申請專利範圍中所闡釋。熟習此項技術者應瞭解，可在不背離如以下申請專利範圍中所定義之本發明精神或範圍的情況下，對本說明作出各種改變及修改。
Claims (140)
- 一種式 (I-1)化合物，( I-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 6、R 7、R 11a、R 11b、R 15a及R 15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2、-N(R D1) 2、-NR D1C(=O)R D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中該單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子； 每一R D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中該單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或 R 2a及R 2b、R 4a及R 4b或R 11a及R 11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)； R 16及R 17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、-OR A1、-SR A1、-N(R A1) 2、-N(R A1)、-CN(R A1) 2、-C(O)R A1、-OC(=O)R A1、-OC(=O)OR A1、-OC(=O)SR A1、-OC(=O)N(R A1) 2、-SC(=O)R A2、-SC(=O)OR A1、-SC(=O)SR A1、-NHC(=O)R A1、-SC(=O)N(R A1) 2、-NHC(=O)OR A1、-NHC(=O)SR A1、-NHC(=O)N(R A1) 2、-OS(=O) 2R A2、-OS(=O) 2OR A1、-S-S(=O) 2R A2、-S-S(=O) 2OR A1、-S(=O)R A2、-SO 2R A2、-S(=O) 2OR A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； 每一R A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO 2R A2、-C(O)R A2，或兩個R A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環； 每一R A2獨立地係經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； R 3a係未經取代之C 1-6烷基、-CH 2OCH 3或-CH 2OCH 2CH 3； R 5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當
係單鍵時，R 5係氫或甲基，且當係雙鍵時，R 5係不存在； R 19係氫或未經取代之C 1-6烷基； R X係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基；且 R Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之吡啶或經取代之苯基，條件係 當R 3a係-CH 2OCH 2CH 3且R Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，R 19係未經取代之甲基。 - 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中每一R D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之一者係氫。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者係氫。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之一者係氫。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者係氫。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之一者係氫。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者係氫。
- 如請求項1至16中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至17中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至19中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫。
- 如請求項1至20中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至23中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫。
- 如請求項1至24中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至26中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至27中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫。
- 如請求項1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項1至30中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫。
- 如請求項1至32中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-5烷基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項1至37中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係未經取代之C 1-6烷基。
- 如請求項1至38中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式 (I-1)化合物係式( I-2)化合物( I-2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3a係-CH 2OCH 3或未經取代之甲基； R 5係氫、未經取代之甲基或不存在；係單鍵或雙鍵，條件係當係單鍵時，R 5係氫或甲基，且當係雙鍵時，R 5係不存在； R 19係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R X係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基；且 R Y係經氰基取代之吡啶。
- 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式 (I-1)化合物係式( I-3)化合物( I-3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3a係-CH 2OCH 3或未經取代之甲基； R 5係氫、未經取代之甲基或不存在；係單鍵或雙鍵，條件係當係單鍵時，R 5係氫或甲基，且當係雙鍵時，R 5係不存在； R 19係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R X係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基；且 R Y係經氟取代之吡啶。
- 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式 (I-1)化合物係式( I-a1)化合物：( I-a1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-2)化合物係式( I-a2)化合物：( I-a2)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項41之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-3)化合物係式( I-a 3)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項42至44中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項42至45中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫。
- 如請求項42至46中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項42至47中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項42至48中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係氫、未經取代之C 1-4烷基或-CH 2OCH 2CH 3。
- 如請求項42至49中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫。
- 如請求項42至49中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係未經取代之甲基。
- 如請求項42之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a1)化合物係式( I-b1a)或式( I-b2a)之化合物：( I-b1a)或
( 1-b2a)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a2)化合物係式( I-b1b)或式( I-b2b)之化合物：( I-b1b)或( 1-b2b)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項44之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a 3)化合物係式( I-b1c)或式( I-b2c)之化合物：( I-b1c)或( 1-b2c)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項42之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a1)化合物係式( I-c1a)或式( I-c2a)之化合物：( I-c1a)或
( I-c2a)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a2)化合物係式( I-c1b)或式( I-c2b)之化合物：( I-c1b)或( I-c2b)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項44之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a 3)化合物係式( I-c1c)或式( I-c2c)之化合物：( I-c1c)或( I-c2c)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項42之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a1)化合物係式( I-d1a)或式( I-d2a)之化合物：( I-d1a)或
( I-d2a)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a2)化合物係式( I-d1b)或式( I-d2b)之化合物：( I-d1b)或( I-d2b)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項44之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a 3)化合物係式( I-d1c)或式( I-d2c)之化合物：( I-d1c)或( I-d2c)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至60中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R X係氫或經取代或未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項1至61中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R X係氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項1至62中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R X係氫。
- 如請求項42之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a1)化合物係式( I-e1)之化合物：( I-e1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a2)化合物係式( I-e2)化合物：( I-e2)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項44之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-a 3)化合物係式( I-e 3)化合物：( I-e 3)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至39、42、52、55、58或64中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、
、
、
、
、
、
或
其中 每一R D獨立地係氫、鹵素、-NO 2、-CN、-OR GA、-N(R GA) 2、-C(=O)R GA、-C(=O)OR GA、-C(=O)N(R GA) 2、-OC(=O)R GA、-OC(=O)OR GA、-N(R GA)C(=O)R GA、-OC(=O)N(R GA) 2、-N(R GA)C(=O)OR GA、-S(=O) 2R GA、-S(=O) 2OR GA、-OS(=O) 2R GA、-S(=O) 2N(R GA) 2或-N(R GA)S(=O) 2R GA、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；或 兩個R D基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環； 每一R GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或 兩個R GA基團與其所連接之原子一起形成具有至多3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和環；且 e係0、1、2、3或4。
- 如請求項67之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 一種式( I-4)化合物，( I-4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 6、R 7、R 11a、R 11b、R 15a及R 15b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2、-N(R D1) 2、-NR D1C(=O)R D1、經取代或未經取代之3-6員單環雜環、或經取代或未經取代之8-12員二環雜環，其中該單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子； 每一R D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)，或兩個R D1基團連結形成經取代或未經取代之3-6員單環雜環或8-12員二環雜環，其中該單環或二環雜環具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子；或 R 2a及R 2b、R 4a及R 4b或R 11a及R 11b中之任一者連結在一起形成側氧基(=O)； R 16及R 17中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、-OR A1、-SR A1、-N(R A1) 2、-N(R A1)、-CN(R A1) 2、-C(O)R A1、-OC(=O)R A1、-OC(=O)OR A1、-OC(=O)SR A1、-OC(=O)N(R A1) 2、-SC(=O)R A2、-SC(=O)OR A1、-SC(=O)SR A1、-NHC(=O)R A1、-SC(=O)N(R A1) 2、-NHC(=O)OR A1、-NHC(=O)SR A1、-NHC(=O)N(R A1) 2、-OS(=O) 2R A2、-OS(=O) 2OR A1、-S-S(=O) 2R A2、-S-S(=O) 2OR A1、-S(=O)R A2、-SO 2R A2、-S(=O) 2OR A1、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； 每一R A1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧原子時)、硫保護基團(當連接至硫原子時)、氮保護基團(當連接至氮原子時)、-SO 2R A2、-C(O)R A2，或兩個R A1基團連結在一起形成具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環雜環； 每一R A2獨立地係經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； R 3a係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； R 5係氫、未經取代之甲基或不存在；
係單鍵或雙鍵，條件係當係單鍵時，R 5係氫或甲基，且當係雙鍵時，R 5係不存在； R 19係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R X係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R Y係經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之3-6員單環雜芳基或8-12員二環雜芳基，其中該單環或二環雜芳基具有1-5個獨立地選自N、O及S之雜原子；且 t係2或3。 - 如請求項69之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中每一R D1獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69或70之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至71中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至72中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之一者係氫。
- 如請求項69至73中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a及R 2b中之每一者係氫。
- 如請求項69至74中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至75中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至76中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至77中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之一者係氫。
- 如請求項69至78中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b中之每一者係氫。
- 如請求項69至79中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至80中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基或視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基。
- 如請求項69至81中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者獨立地係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至82中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之一者係氫。
- 如請求項69至83中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 11a及R 11b中之每一者係氫。
- 如請求項69至84中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至85中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至86中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至87中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係氫。
- 如請求項69至88中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至89中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至90中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至91中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係氫。
- 如請求項69至92中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至93中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至94中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至95中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係氫。
- 如請求項69至96中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、-OR D1、-OC(=O)R D1、-NH 2或-N(R D1) 2，其中R D1之每一實例獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環。
- 如請求項69至97中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷基、視情況地經1-3個鹵素取代之C 1-6烷氧基或-OH。
- 如請求項69至98中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、-OCH 3或-CH(CH 3) 2。
- 如請求項69至99中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 17係氫。
- 如請求項69至100中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-5烷基。
- 如請求項69至101中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項69至102中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項69至103中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫。
- 如請求項69至104中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項69至105中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係未經取代之C 1-6烷基。
- 如請求項69至106中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係未經取代之C 1-4烷基。
- 如請求項69之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-4)化合物係式( I-a4)化合物( I-a4)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項69之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-4)化合物係式( I-b4a)或( I-b5a)之化合物或
( I-b4a) ( I-b5a)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項69之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該式( I-4)化合物係式( I-b4b)或( I-b5b)之化合物或
( I-b4b) ( I-b5b)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項69至110中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R X係氫或未經取代之甲基。
- 如請求項69至111中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R X係氫。
- 如請求項69至112中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
其中 每一R D獨立地係氫、鹵素、-NO 2、-CN、-OR GA、-N(R GA) 2、-C(=O)R GA、-C(=O)OR GA、-C(=O)N(R GA) 2、-OC(=O)R GA、-OC(=O)OR GA、-N(R GA)C(=O)R GA、-OC(=O)N(R GA) 2、-N(R GA)C(=O)OR GA、-S(=O) 2R GA、-S(=O) 2OR GA、-OS(=O) 2R GA、-S(=O) 2N(R GA) 2或-N(R GA)S(=O) 2R GA、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-10員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，或 兩個R GA與插入原子一起形成具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-5員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環； 每一X獨立地係-N=或-C(R D)=； 每一R GA獨立地係氫、經取代或未經取代之C 1-6烷基、經取代或未經取代之C 2-6烯基、經取代或未經取代之C 2-6炔基、具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、氧保護基團(當連接至氧時)、氮保護基團(當連接至氮時)，或 兩個R GA基團與插入原子一起形成具有2-3個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5-6員雜環； R X1係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基、或具有0-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之經取代或未經取代之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環；且 e係0、1、2或3。
- 如請求項113之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、
、
、
、
、
或
其中R D之每一實例獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-6烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基；且 e係0、1、2或3。
- 如請求項113之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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或
； 其中每一R獨立地係-CH 3、-CH 2CH 3、- i-Pr、環丙基或-CN。
- 如請求項113之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y選自：、、、、、、
或。
- 如請求項116之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y係：。
- 如請求項116之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y係：。
- 一種化合物，其選自：
化合物編號 結構 69 
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99 
100 
101 
- 一種式( X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2a係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R 3a係經取代或未經取代之C 1-6烷基、或經取代或未經取代之C 1-6烷基-O-C 1-6烷基； R 19係氫或經取代或未經取代之C 1-6烷基； R Y係具有0-2個氮原子之3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環，其中R Y之該3-8員環視情況地經1-3個獨立地選自鹵素、-CN或C 1-6烷基之基團取代；且 t係1或2； 條件係當t係1、R 3a係-CH 2OCH 2CH 3且R Y係經取代或未經取代之吡嗪基時，則R 19係-CH 3。
- 如請求項120之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a係氫或未經取代之C 1-3烷基。
- 如請求項121之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 2a係氫或-CH 3。
- 如請求項119至122中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係未經取代之C 1-3烷基或未經取代之C 1-3烷基-O-C 1-3烷基。
- 如請求項119至123中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a係-CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2OCH 3或-CH 2OCH 2CH 3。
- 如請求項119至124中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或未經取代之C 1-3烷基。
- 如請求項119至125中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項119至126中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y係經取代或未經取代之吡嗪基、經氰基取代之嘧啶、經取代或未經取代之苯基、經氰基或氟取代之吡啶、或經兩個未經取代之甲基取代之吡唑。
- 一種式( XI)化合物，( XI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1係未經取代之C 1-3烷基； R 19係氫或未經取代之C 1-3烷基；且 環R Y係
，其中W 1、W 2、W 3、W 4及W 5中之兩者係-N=，且其餘各者係-C(R')=；且 每一R'獨立地係氫或-CN，其中至少一個R'係-CN。
- 如請求項128之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-CH 3或-CH 2CH 3。
- 如請求項128或129之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 19係氫或-CH 3。
- 如請求項128至130中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 W 1及W 2係-N=； W 1及W 3係-N=； W 1及W 4係-N=； W 1及W 5係-N=；或 W 2及W 4係-N=。
- 如請求項128至131中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R Y係、
、
、
、
、
或
。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至132中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療有需要之個體之CNS相關障礙的方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至132中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項133之醫藥組合物。
- 如請求項134之方法，其中該CNS相關障礙係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或停藥症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。
- 如請求項135之方法，其中該CNS相關障礙係抑鬱症。
- 如請求項136之方法，其中該抑鬱症係產後抑鬱症。
- 如請求項136之方法，其中該抑鬱症係重度抑鬱障礙。
- 如請求項138之方法，其中該重度抑鬱障礙係中度重度抑鬱障礙。
- 如請求項139之方法，其中該重度抑鬱障礙係嚴重重度抑鬱障礙。
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